RU2552941C2 - Производство таблетки с помощью пресс-формы с использованием порошковой смеси с водосодержащим материалом - Google Patents

Производство таблетки с помощью пресс-формы с использованием порошковой смеси с водосодержащим материалом Download PDF

Info

Publication number
RU2552941C2
RU2552941C2 RU2012116242/15A RU2012116242A RU2552941C2 RU 2552941 C2 RU2552941 C2 RU 2552941C2 RU 2012116242/15 A RU2012116242/15 A RU 2012116242/15A RU 2012116242 A RU2012116242 A RU 2012116242A RU 2552941 C2 RU2552941 C2 RU 2552941C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablet
powder mixture
radiation
pharmaceutically active
active substance
Prior art date
Application number
RU2012116242/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012116242A (ru
Inventor
Фрэнк Дж. БАНИК
Гарри С. САУДЕН
Джозеф Р. ЛУБЕР
Лео Б. КРИКСУНОВ
Кристофер И. ШИМЧАК
Original Assignee
МакНЕЙЛ-ППС, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. filed Critical МакНЕЙЛ-ППС, ИНК.
Publication of RU2012116242A publication Critical patent/RU2012116242A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2552941C2 publication Critical patent/RU2552941C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C43/04—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds
    • B29C43/06—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds continuously movable in one direction, e.g. mounted on chains, belts
    • B29C43/08—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds continuously movable in one direction, e.g. mounted on chains, belts with circular movement, e.g. mounted on rolls, turntables
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/022—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space whereby the material is subjected to vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/027—Particular press methods or systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
    • B30B11/10—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable intermittently rotated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/02—Dies; Inserts therefor; Mounting thereof; Moulds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/34—Heating or cooling presses or parts thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/08—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation
    • B29C35/0805—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation using electromagnetic radiation
    • B29C2035/0861—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation using electromagnetic radiation using radio frequency

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки путем прессования порошковой смеси в плите пресс-формы с образованием таблетированной формы, при этом порошковая смесь включает фармацевтически активное вещество и гидратированные сахара, а также воздействия на таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации с образованием таблетки. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 пр., 3 табл.

Description

Перекрестные ссылки на смежные изобретения
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61/245315, поданной 24 сентября 2009 года, предварительной заявки США № 61/255582, поданной 28 октября 2009 года, предварительной заявки США № 61/314629, поданной 17 марта 2010 года, и предварительной заявки США № 61/358167, поданной 24 июня 2010 года. Полное содержание вышеуказанных заявок на патент США для любых целей включено в текст настоящего документа путем ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Фармацевтические препараты, предназначенные для перорального введения, как правило, имеют форму таблеток. Таблетки глотают целиком, разжевывают или рассасывают в полости рта. Мягкие таблетки, которые разжевывают или рассасывают в полости рта, часто используют в тех случаях, когда назначение таблеток для глотания целиком нецелесообразно. В случае с жевательными таблетками жевание способствует распаду составляющих таблетку частиц и может повысить скорость всасывания в пищеварительном тракте. Мягкие таблетки также имеют преимущество в тех случаях, когда желательно обеспечить доступ к фармацевтически активному веществу при местном введении в полость рта или горло для обеспечения местного воздействия и (или) системного всасывания. Мягкие таблетки также используют для облегчения введения препаратов детям и пациентам пожилого возраста. Мягкие таблетки для рассасывания в полости рта до проглатывания особенно предпочтительны при назначении детям в качестве лекарственной формы, удовлетворяющей их требованиям.
В целом, мягкие таблетки изготавливают путем прессования смеси порошкообразных ингредиентов, и они, как правило, содержат фармацевтически активное вещество, ароматизатор и (или) связующие вещества. Порошковую смесь, как правило, подают в полость формы таблеточного пресса, и формируют таблетку путем приложения давления. Твердость изготавливаемой таблетки напрямую зависит от используемого при прессовании давления и совместимости ингредиентов в композиции. Более мягкую таблетку, которую легче раскусить, можно изготовить путем применения более низкого давления. Изготавливаемая таблетка является более мягкой, но также более хрупкой и ломкой, и, что весьма неблагоприятно, ее производство включает сложные и дорогостоящие технологические этапы. Примеры мягких таблеток для рассасывания в полости рта без жевания описаны в патентах США №№ 5464632, 5223264, 5178878, 6589554 и 6224905.
Существует потребность в приятных с эстетической точки зрения жевательных таблетках и таблетках для рассасывания в полости рта, изготавливаемых с помощью таблеточных машин с прессом, обычно используемых для производства плотных и твердых таблеток для проглатывания. При использовании низкой силы сжатия такие машины обычно формируют очень хрупкие таблетки, обладающие недостаточной прочностью при упаковке, транспортировке и хранении. Настоящее изобретение относится к раскрытию технологического процесса изготовления таблеток, например, жевательных таблеток или таблеток для рассасывания в полости рта, путем нагрева (например, радиочастотного нагрева) водосодержащего материала, при котором возможно использование высокоскоростных таблеточных машин.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки путем прессования порошковой смеси в плите пресс-формы с образованием таблетированной формы, при этом порошковая смесь включает фармацевтически активное вещество и водосодержащий материал, а также воздействия на таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации с образованием таблетки. В одном варианте осуществления излучение представляет собой радиочастотное («РЧ») излучение.
Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из текста подробного описания изобретения и его формулы.
Краткое описание чертежей
На ФИГ. 1A-F представлены изображения в поперечном сечении сбоку варианта осуществления изобретения, на которых показан процесс производства таблетки 4a из порошковой смеси 4 в плите пресс-формы 2.
На ФИГ. 2A-H представлены изображения в поперечном сечении сбоку варианта осуществления изобретения, на которых показан процесс производства двухслойной таблетки 12 из порошковых смесей 10 и 11 в плите пресс-формы 2.
На ФИГ. 3A-G представлены изображения в поперечном сечении сбоку варианта осуществления изобретения, на которых показан процесс производства таблетки 40, содержащей предварительно полученные вставки 30 и 31, из порошковой смеси 20 в плите пресс-формы 2.
На ФИГ. 4A и 4B представлен вид в перспективе станка с делительно-поворотным столом 195.
На ФИГ. 5A и 5B представлен вид сверху станка с делительно-поворотным столом 195 в положении останова.
На ФИГ. 6A и 6B представлен вид в разрезе нижнего формовочного узла 110 в положении, соответствующем началу производственного цикла.
На ФИГ. 7 представлен вид в разрезе станка с делительно-поворотным столом и РЧ-блоком 195 до прессования порошковой смеси 101.
На ФИГ. 8 представлен вид в разрезе станка с делительно-поворотным столом и РЧ-блоком 195, на котором показан процесс производства таблеток 101a.
На ФИГ. 9 представлен вид в разрезе блока выталкивания таблеток 160 до выталкивания таблеток 101a.
На ФИГ. 10 представлен вид в разрезе блока выталкивания таблеток 160 после выталкивания таблеток 101a в блистер 190.
На ФИГ. 11A-D представлены изображения в поперечном сечении альтернативных вариантов осуществления формовочных устройств и плиты пресс-формы.
На ФИГ. 12 A-D представлены изображения в поперечном сечении альтернативных вариантов осуществления формовочных устройств и плиты пресс-формы.
На ФИГ. 13A представлен вид в поперечном сечении формовочных устройств, имеющих волнообразную поверхность.
На ФИГ. 13B представлен вид в перспективе формовочных устройств, имеющих волнообразную поверхность.
На ФИГ. 14 представлен вид в поперечном сечении формовочных устройств, имеющих выступы на поверхности.
Подробное описание изобретения
Предполагается, что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в максимальном объеме. Следующие конкретные варианты осуществления изобретения могут быть рассмотрены лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают сущность настоящей заявки на изобретение.
Если не указано иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют такие же значения, как и в той области знаний, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие указанные в настоящем документе источники включены в него путем ссылки. Все используемые в настоящем документе процентные отношения, если не указано иное, указаны по весу.
Как указано выше, в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки путем прессования порошковой смеси в плите пресс-формы с образованием таблетированной формы, при этом порошковая смесь включает фармацевтически активное вещество и водосодержащий материал, а также воздействия на таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации с образованием таблетки.
Порошковая смесь
Как указано выше, таблетку изготавливают путем прессования порошковой смеси, содержащей фармацевтически активное вещество (рассмотренное в настоящем документе), водосодержащий материал (рассмотренный в настоящем документе) и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Носитель содержит одно или несколько соответствующих вспомогательных веществ для образования таблеток. Примеры соответствующих вспомогательных веществ включают, помимо прочего, наполнители, адсорбенты, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, суперразрыхлители, вкусоароматические добавки, антиоксиданты, консерванты, загустители, а также их смеси. В одной и той же частице порошковой смеси могут присутствовать один или несколько из вышеописанных ингредиентов.
Допустимые наполнители включают, помимо прочего, углеводы (как указано в настоящем документе) и нерастворимые в воде пластически деформируемые материалы (например, микрокристаллическая целлюлоза или другие производные целлюлозы), а также их смеси.
Допустимые адсорбенты включают, помимо прочего, водонерастворимые адсорбенты, такие как дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (например, представленная на рынке под маркой PROSOLV производства PenWest Pharmaceuticals, г. Паттерсон, штат Нью-Йорк), магния алюмометасиликат (например, представленный на рынке под маркой NEUSILIN (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., г. Роббинсвилль, штат Нью-Джерси)), глина, кремнезем, бентонит, цеолиты, силикат магния, гидроталькит, вигум, а также их смеси.
Примеры допустимых разрыхлителей включают, помимо прочего, натриевую соль гликолята крахмала, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Примеры допустимых смазывающих веществ включают, помимо прочего, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные восковые вещества и их смеси.
Примеры допустимых скользящих веществ включают, помимо прочего, коллоидный диоксид кремния.
К примерам подсластителей относятся, помимо прочего, синтетические или натуральные сахара; искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, аспартам, ацесульфам, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалкон, алитам, миракулин, монеллин и стевиозид; сахарные спирты, такие как сорбит, маннит, глицерин, лактит, мальтит и ксилит; сахара, выделенные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахароза), декстроза (также называемая глюкозой), фруктоза (также называемая левулозой) и лактоза (также называемая молочным сахаром); изомальт, а также их соли и смеси.
Примеры суперразрыхлителей включают, помимо прочего, кроскармеллозу натрия, натриевую соль гликолята крахмала, а также поперечно-сшитый повидон (кросповидон). В одном из вариантов осуществления таблетка содержит до приблизительно 5% вес. таких суперразрыхлителей.
Примеры вкусоароматических добавок включают, помимо прочего, эфирные масла, в том числе дистиллированные, экстрагированные растворителями или холодным прессованием измельченные цветы, листья, очищенные или превращенные в волокнистую массу целые фрукты, содержащие смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включающие либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических соединений, смешанных для имитации естественных запахов фруктов (например, клубники, малины и черной смородины); искусственные и природные запахи пива и алкогольных напитков, например, коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина, табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выдавленный из промытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм, побеги мяты, перечная мята, винтергрен, корица, какао, ваниль, лакрица, ментол, эвкалипт, анисовое семя, орехи, например, арахис, кокос, лесной орех, каштан, грецкий орех и орех колы, миндаль, изюм; пудра, мука или части растительных материалов, включая части растения табака, например, рода Nicotiana, в количествах, незначительно повышающих уровень никотина, а также имбирь.
Примеры антиоксидантов включают, помимо прочего, токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, а также их смеси.
Примеры консервантов включают, помимо прочего, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, оксиянтарную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту, а также их смеси.
Примеры загустителей включают, помимо прочего, пектин, полиэтиленоксид и каррагинан, а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения загустители используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% вес.
В одном варианте осуществления изобретения порошковая смесь имеет средний размер частиц менее 500 микрон, например от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон, например от приблизительно 50 микрон до 300 микрон. В частности, частицы такого размера используют при прямом прессовании.
В одном варианте осуществления изобретения таблетка может быть изготовлена из порошковой смеси, по существу не содержащей гидратированных полимеров. В настоящем документе термин «по существу не содержит» подразумевает содержание менее 5%, например, менее 1%, например, менее 0,1%, например, полное отсутствие (0%). Такая композиция предпочтительна для поддержания профиля растворения с немедленным высвобождением, благодаря чему возможно максимально снизить затраты на обработку и материал и обеспечить оптимальную физическую и химическую стабильность таблетки.
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка по существу не содержит водонерастворимых наполнителей для прямого прессования. Нерастворимые в воде наполнители включают, помимо прочего, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу для прямого прессования, целлюлозы, нерастворимые в воде целлюлозы, крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы. Как описано в настоящем варианте осуществления изобретения, формулировка «по существу не содержит» означает содержание менее 2%, например, менее 1% или полное отсутствие.
Водосодержащий материал
Порошковая смесь или таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере один водосодержащий материал. К примерам водосодержащих материалов относятся, в том числе, материалы, в которых вода является химически связанной с материалом (например, гидратированная соль или гидратированный сахар), материалы, в которых вода адсорбирована или абсорбирована (например, пористый материал, такой как оксид кремния и микрогубки), а также материалы, содержащие инкапсулированную воду (например, капсулы, заполненные жидкостью).
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере одну гидратированную соль. Примеры гидратированных солей включают, помимо прочего, гидрат сульфата натрия, гидрат карбоната натрия, гидрат хлорида кальция, гидрат гидрофосфата натрия, а также их смеси. В одном варианте осуществления гидратированная соль обладает молекулярным весом в диапазоне от приблизительно 150 до приблизительно 400 дальтон, например, от приблизительно 200 до приблизительно 350 дальтон.
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере один гидратированный сахар. К примерам гидратированных сахаров относится, помимо прочего, моногидрат декстрозы.
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере один материал, в котором вода адсорбирована или абсорбирована. К примерам таких материалов относятся, в том числе, пирогенные диоксиды кремния; коллоидные диоксиды кремния, например, коллоидная двуокись кремия; силикаты, например, силикат кальция, силикат алюминия, метасиликат магния-алюминия (например, материал NEUSILIN, US-2 производства Fuji Chemical Ltd) и силикат магния; глины; цеолиты; и вигум.
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере одну заполненную жидкостью капсулу. В еще одном варианте осуществления вода высвобождается из капсулы при ее разрыве, причем данный разрыв вызван применением излучения.
Водосодержащий(ие) материал(ы) может (могут) составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 70 процентов порошковой смеси/таблетки, например, от приблизительно 1 до приблизительно 50 процентов, например, от приблизительно 1 до приблизительно 30 процентов, например, от приблизительно 2 до приблизительно 10 процентов от порошковой смеси/таблетки.
Углеводы
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере один углевод. Углевод может (i) при контакте с водой, высвобождающейся из водосодержащего материала, участвовать в соединении порошковой смеси в таблетку, (ii) повышать растворимость и улучшать вкус таблетки, (iii) способствовать распределению водосодержащего материала по более широкой площади поверхности, а также (iv) разбавлять фармацевтически активное вещество и смягчать его действие. К примерам углеводов относятся, помимо прочего, водорастворимые сжигаемые углеводы, например сахара (например, декстроза, сахароза, мальтоза, изомальт и лактоза), крахмалы (например, кукурузный крахмал), сахарные спирты (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит, лактит и ксилит) и гидролизаты крахмала (например, декстрины и мальтодекстрины).
Углевод(ы) может (могут) составлять от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов порошковой смеси/таблетки, например, от приблизительно 20 до приблизительно 90 процентов, или от приблизительно 40 до приблизительно 80 процентов от порошковой смеси/таблетки. В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка по существу не содержит (например, совсем не содержит) реагирующего с водой связующего вещества или плавкого связующего вещества, и углевод сплавляет лекарственную форму при облучении (например, РЧ-облучении). В данном варианте осуществления термин «по существу не содержит» обозначает содержание менее 0,1 процента, например, 0%.
Связующий материал, реагирующий с водой
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, содержит по меньшей мере один связующий материал, реагирующий с водой. Под связующим материалом, реагирующим с водой, понимается материал, реагирующий или гидратирующий при контакте с водой (например, высвобождающейся из водосодержащего материала при облучении) и способствующий соединению порошковой смеси в таблетку. К примерам таких материалов относятся, в том числе, гидратируемые полимеры и гидроколлоиды. К допустимым гидратируемым полимерам относятся, в том числе, крахмал, модифицированный крахмал, метилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. К допустимым гидроколлоидам относятся, в том числе, желатин, геллановая камедь, каррагинан и пектин.
Плавкое связующее вещество
В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере одно плавкое связующее вещество. В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество имеет температуру плавления от приблизительно 40°C до приблизительно 140°C, например, от приблизительно 55°C до приблизительно 100°C. Размягчение или расплавление плавкого связующего вещества (веществ) приводит к спеканию таблетированной формы благодаря связыванию размягченного или расплавленного связующего вещества с фармацевтически активным веществом и (или) другими ингредиентами в прессованной порошковой смеси.
В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество представляет собой связующее вещество, расплавляемое РЧ-излучением. Под связующим веществом, расплавляемым РЧ-излучением, понимается твердое связующее вещество, способное размягчаться или плавиться под воздействием РЧ-излучения. Связующее вещество, расплавляемое РЧ-излучением, как правило, является полярным и может снова застывать или затвердевать при охлаждении.
В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество представляет собой связующее вещество, не расплавляемое РЧ-излучением. В таком варианте осуществления порошковая смесь содержит вспомогательное вещество, которое нагревается под воздействием РЧ-излучения (например, полярное вспомогательное вещество), и образующееся в результате этого тепло может размягчить или расплавить плавкое связующее вещество. К примерам подобных вспомогательных веществ относятся, помимо прочего, полярные жидкости, например, вода и глицерин; порошкообразные металлы и соли металлов, например, порошковое железо, хлорид натрия, гидроксид алюминия и гидроксид магния; стеариновая кислота; и стеарат натрия.
К примерам допустимых плавких связующих веществ относятся жиры, например кокосовое масло, гидрогенизированное растительное масло, например косточковое пальмовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло и соевое масло; моно-, ди- и триглицериды; фосфолипиды; цетиловый спирт; воски, например карнаубский воск, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск; водорастворимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль, поликапролактон, GlycoWax-932, глицериды лауроил-макрогола-32 и глицериды стеароил-макрогола-32; полиэтиленоксиды и эфиры сахарозы.
В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество представляет собой расплавляемое РЧ-излучением связующее вещество, а расплавляемое РЧ-излучением связующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), например, ПЭГ-4000. Особенно предпочтительным расплавляемым РЧ-излучением связующим веществом является ПЭГ, содержащий по меньшей мере 95% вес. частиц ПЭГ размером менее 100 микрон (измеряется традиционными способами, например, по рассеянию света или лазерного излучения или по гранулометрическому анализу), с молекулярной массой от 3000 до 8000 дальтон.
В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество является гидратированным. В еще одном варианте осуществления при облучении плавкое связующее вещество высвобождает в порошковую смесь воду. В одном варианте осуществления гидратированное плавкое связующее вещество содержит до 60 процентов, например, до приблизительно 50 процентов воды по весу.
Связующее(ие) вещество(а) может (могут) составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 70 процентов вес. порошковой смеси/таблетки, например, от приблизительно 1 до приблизительно 50 процентов, например, от приблизительно 10 до приблизительно 30 процентов от порошковой смеси/таблетки.
Фармацевтически активное вещество
Порошковая смесь или таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество. Под термином «фармацевтически активное вещество» подразумевается вещество (например, соединение), разрешенное или одобренное Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Европейским агентством по лекарственным средствам или любым из правопреемников в качестве средства для перорального применения при лечении патологического состояния или заболевания. Допустимые фармацевтически активные вещества включают, помимо прочего, обезболивающие, противовоспалительные, жаропонижающие и антигистаминные средства, антибиотики (например, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые средства), антидепрессанты, противодиабетические, спазмолитические, средства, подавляющие аппетит, бронходилататоры, сердечно-сосудистые лекарственные средства (например, статины), средства для лечения центральной нервной системы, средства от кашля, деконгестанты, диуретики, отхаркивающие средства, средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитические средства, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимулирующие средства, никотинсодержащие средства и успокоительные средства.
Примеры средств, применяемых для лечения желудочно-кишечного тракта, включают, помимо прочего, антациды, такие как алюминийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат дигидроксиалюминия натрия и фосфат алюминия), бикарбонатсодержащие фармацевтически активные вещества, висмутсодержащие фармацевтически активные вещества (например, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута и субнитрат висмута), кальцийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, магалдрат, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния и трисиликат магния), фосфатсодержащие фармацевтически активные вещества (например, фосфат алюминия или фосфат кальция), калийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, бикарбонат калия), натрийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, бикарбонат натрия) и силикаты, слабительные препараты, такие как размягчающие стул слабительные средства (например, докузат) и слабительные стимулирующего действия (например, бисакодил); антагонисты H2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин и низатидин; ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, декслансопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол и лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукральфат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики, активные в отношении H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как субсалицилат висмута, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат, обезболивающие средства, такие как мезаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, включающие, помимо прочего, молочнокислые бактерии, лактазу, рацекадотрил; ветрогонные препараты, такие как полидиметилсилоксаны (например, диметикон и симетикон, включая описанные в патентах США №№ 4906478, 5275822 и 6103260); их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы (например, эфиры).
Примеры соответствующих обезболивающих, противовоспалительных и жаропонижающих средств включают, помимо прочего, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен) и ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб, ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин, производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и флуфенамовая кислота, производные бифенилкарбодиловой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам, их изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
Примеры антигистаминных средств и деконгестантов включают, помимо прочего, бромофенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгексадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, эбастин, оксатамид, ксиломеазолин, лоратидин, дезлоратидин и цетиризин, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
Примеры средств от кашля и отхаркивающих средств включают, помимо прочего, дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
Примеры мышечных релаксантов включают, помимо прочего, циклобензаприн, хлорзоксазон, метаксалон, орфенадрин и метокарбамол, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
Примеры стимулирующих средств включают, помимо прочего, кофеин.
Примеры седативных средств включают, помимо прочего, снотворные средства, такие как антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), эсзопиклон и золпидем, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
Примеры средств, подавляющих аппетит, включают, помимо прочего, фенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
Примеры анестетиков (например, при лечении боли в горле) включают, помимо прочего, диклонин, бензокаин и пектин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
Примеры соответствующих статинов включают, помимо прочего, аторвастин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество, добавляемое в таблетку, выбирают из фенилэфрина, декстрометорфана, псевдоэфидрина, ацетаминофена, цетиризина, аспирина, никотина, ранитидина, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона, хлорфенирамина, метокарбомала, хлорфедианола, аскорбиновой кислоты, пектина, диклонина, бензокаина, ментола, их фармацевтически приемлемых солей и пролекарственных форм.
Как указано выше, фармацевтически активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, помимо прочего, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, помимо прочего, соли алюминия, бензатина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, магния, меглумина, калия, прокаина, натрия и цинка.
Как указано выше, фармацевтически активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также присутствовать в форме пролекарств фармацевтически активных веществ. Как правило, такие пролекарства являются функциональными производными фармацевтически активного вещества, которые легко преобразуются in vivo в соответствующее фармацевтически активное вещество. Общепринятые процедуры отбора и получения пригодных производных пролекарств описаны, например, в работе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. В дополнение к солям настоящая заявка на изобретение предполагает использование эфиров, амидов и других защищенных или производных форм описанных соединений.
В случаях, когда фармацевтически активные вещества в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях, когда фармацевтически активные вещества обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы фармацевтически активных веществ могут существовать в виде полиморфных модификаций, которые, как предполагается, также охватывает настоящее изобретение. В дополнение к вышесказанному, некоторые из фармацевтически активных веществ могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также охватывают настоящее изобретение.
В одном из примеров осуществления изобретения фармацевтически активное вещество (или вещества) присутствует в таблетке в терапевтически эффективном количестве, которое представляет собой количество, вызывающее желаемый терапевтический эффект при пероральном применении, и может быть легко определено специалистом в данной области. Как известно специалистам, при определении таких количеств необходимо принимать во внимание вводимое фармацевтически активное вещество, его характеристики биодоступности, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также иные факторы.
Фармацевтически активное вещество может быть представлено в различных формах. Например, фармацевтически активное вещество может быть диспергировано на молекулярном уровне, например, расплавлено внутри таблетки, или может находиться в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Если фармацевтически активное вещество представлено в форме частиц (покрытых либо не покрытых оболочкой), то, как правило, средний размер частиц варьируется в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 2000 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения такие частицы представляют собой кристаллы со средним размером частиц от приблизительно 1 до приблизительно 300 микрон. В другом варианте осуществления изобретения частицы представляют собой гранулы или пеллеты со средним размером частиц от приблизительно 50 до приблизительно 2000 микрон, например, от приблизительно 50 до приблизительно 1000 микрон или от приблизительно 100 до приблизительно 800 микрон.
Перед нанесением маскирующей вкус оболочки фармацевтически активное вещество может иметь чисто кристаллическую или гранулированную форму. Технологию гранулирования можно использовать для улучшения характеристик сыпучести или размера частиц фармацевтически активного вещества для облегчения его прессования или последующего покрытия оболочкой. Допустимые связующие вещества, используемые в технологии гранулирования, включают, помимо прочего, крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Частицы, включающие фармацевтически активное(ые) вещество(а), могут быть получены при помощи совместного гранулирования фармацевтически активного(ых) вещества (веществ) с соответствующими частицами субстрата с помощью любого известного специалистам способа гранулирования. К примерам такого способа гранулирования относятся, помимо прочего, влажное гранулирование с большими сдвиговыми усилиями и гранулирование в псевдоожиженном слое, например, ротационное гранулирование в псевдоожиженном слое.
Если фармацевтически активное вещество имеет неприятный вкус, то, как известно специалистам, это фармацевтически активное вещество можно покрыть маскирующей вкус оболочкой. Примеры соответствующих маскирующих вкус оболочек описаны в патенте США № 4851226, в патенте США № 5075114 и в патенте США № 5489436. Также можно использовать предложенные на рынке фармацевтически активные вещества с замаскированным вкусом. Например, частицы ацетаминофена, инкапсулированные в оболочку из этилцеллюлозы или других полимеров путем коацервации, можно использовать в рамках настоящего изобретения. Инкапсулированный путем коацервации ацетаминофен может быть приобретен в компании Eurand America, Inc. (г. Вандалия, штат Огайо) или Circa Inc. (г. Дейтон, штат Огайо).
В одном варианте осуществления таблетка содержит покрытые оболочкой частицы, обеспечивающие модифицированное высвобождение (то есть частицы, содержащие по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которое обеспечивает модифицированное высвобождение такого вещества). Используемый в настоящем документе термин «модифицированное высвобождение» следует применять по отношению к измененному высвобождению или растворению активного вещества в растворяющей среде, такой как жидкая среда желудочно-кишечного тракта. Типы модифицированного высвобождения включают, помимо прочего, замедленное или отсроченное высвобождение. Как правило, таблетки с модифицированным высвобождением изготавливают для того, чтобы сделать фармацевтически активное вещество доступным в течение продолжительного периода времени после их приема, что позволяет снизить частоту приема в сравнении с приемом того же самого фармацевтически активного вещества (веществ) в традиционной таблетке. Таблетки с модифицированным высвобождением также позволяют использовать комбинации активных веществ, в которых продолжительность действия одного фармацевтически активного вещества может отличаться от продолжительности действия другого фармацевтически активного вещества. В одном из вариантов осуществления изобретения таблетка содержит одно фармацевтически активное вещество с немедленным высвобождением, а также дополнительное активное вещество или вторую часть того же самого активного вещества с модифицированным высвобождением.
Примеры разбухающих, размываемых гидрофильных материалов для использования в качестве вспомогательного вещества, модифицирующего высвобождение для использования в модифицирующей высвобождение оболочке, включают набухающие в воде производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины и желирующие крахмалы. Примеры разбухающих в воде производных целлюлозы включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу. Примеры полиалкиленгликолей включают полиэтиленгликоль. Примеры допустимых термопластичных полиалкиленоксидов включают полиэтиленоксид. Примеры акриловых полимеров включают сополимер калия и метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, а также гомополимеры и сополимеры с высокой молекулярной массой поперечно-сшитой акриловой кислоты.
Допустимые pH-зависимые полимеры для использования в качестве модифицирующих высвобождение вспомогательных веществ в модифицирующей высвобождение оболочке включают кишечнорастворимые производные целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы; натуральные смолы, такие как шеллак и зеин; кишечнорастворимые ацетатпроизводные, такие как поливинилацетат-фталат, ацетат-фталат целлюлозы и ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы; кишечнорастворимые акрилатпроизводные, например полимеры на основе полиметакрилата, такие как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2 (поставляемые компанией Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT S) и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1 (поставляемые компанией Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT L).
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически активное вещество покрывают комбинацией нерастворимого в воде и образующего пленку полимера (такого как, помимо прочего, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) и растворимого в воде полимера (такого как, помимо прочего, повидон, полиметакриловые сополимеры, поставляемые компанией Rohm America под торговым наименованием Eudragit E-100, и гидроксипропилцеллюлоза). В данном варианте осуществления изобретения соотношение нерастворимого в воде и образующего пленку полимера с водорастворимым полимером составляет от приблизительно 50 до приблизительно 95% водонерастворимого полимера и от приблизительно 5 до приблизительно 50% водорастворимого полимера, при этом весовое соотношение частиц, покрытых маскирующей вкус оболочкой, составляет от приблизительно 5 до приблизительно 40%. В одном варианте осуществления покрытие, используемое в имеющей покрытие частице фармацевтически активного вещества, по существу не содержит материала с температурой плавления ниже 85°C (например, полиэтиленгликоля) во избежание нарушения целостности покрытия на этапе РЧ-нагрева.
В одном варианте осуществления изобретения одно или более фармацевтически активных веществ или часть фармацевтически активного вещества могут быть связаны с ионообменной смолой для маскировки вкуса фармацевтически активного вещества или доставки активного вещества путем модифицированного высвобождения.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически активное вещество может растворяться при вступлении в контакт с жидкой средой, такой как вода, кислота желудочного сока, кишечный сок и т.п. В одном варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного вещества, входящего в состав таблетки, соответствуют спецификациям Фармакопеи США (USP) на таблетки, содержащие фармацевтически активное вещество с немедленным высвобождением. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 5,8 при использовании устройства USP 2 (с лопастями) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в таблетке, высвобождается в течение 30 минут после приема, а для таблеток ибупрофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 7,2 при использовании устройства USP 2 (с лопастями) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в таблетке, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема. См. USP 24, 2000 Version, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного вещества модифицированы - например, контролируются, поддерживаются, расширяются, замедляются, пролонгируются, задерживаются и т.п.
В одном варианте осуществления размер частиц фармацевтически активного вещества способствует образованию большего количества пустот в таблетке, при этом для частиц фармацевтически активного вещества большего размера, соответственно, требуется меньше водосодержащего материала. В одном варианте осуществления средний размер частиц углевода составляет более 100 микрон, фармацевтически активное вещество или фармацевтически активное(ые) вещество(а) с покрытием составляет(ют) более 50% вес. порошковой смеси/таблетки и содержание водосодержащего материала составляет от приблизительно 2% до приблизительно 30% вес. порошковой смеси/таблетки. В одном варианте осуществления, в котором средний размер частиц порошковой смеси составляет от приблизительно 100 до приблизительно 300 микрон, содержание водосодержащего материала составляет от приблизительно 2% до приблизительно 15% вес. порошковой смеси/таблетки.
Температура плавления фармацевтически активного вещества может влиять на температуру на этапе нагревания, а также на используемый тип водосодержащего материала. В одном варианте осуществления температура дегидратации водосодержащего материала меньше температуры плавления фармацевтически активного вещества. В другом варианте осуществления температура плавления фармацевтически активного вещества равна или ниже температуры дегидратации водосодержащего материала. В одном варианте осуществления температура нагревания превышает температуру дегидратации и плавления водосодержащего материала, но не достигает температуры плавления фармацевтически активного вещества. В одном варианте осуществления, где фармацевтически активным веществом является ибупрофен, водосодержащий материал нагревают до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 60°C. В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество представляет собой связующий материал, реагирующий с водой.
В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество имеет форму частицы, покрытой связующим материалом, реагирующим с водой.
Чувствительность фармацевтически активного вещества к РЧ-излучению (например, расплавлению или разрушению) может оказывать влияние на тип излучения и (или) температуру на этапе нагревания, а также на тип используемого водосодержащего соединения.
В одном варианте осуществления технологическая обработка таблетки не включает этап влажного гранулирования или гранулирования из расплава. В данном варианте осуществления материалы смешивают непосредственно перед нагревом. В одном варианте осуществления материалы смешивают и спрессовывают непосредственно перед нагревом.
Получение таблетированной формы
В одном варианте осуществления порошковую смесь подают в таблеточную пресс-форму устройства, и к ней прилагают давление для образования таблетированной формы (например, путем слабого прессования, такого как трамбовка). Для этого можно использовать любое соответствующее устройство прессования, включая, помимо прочего, традиционный цельный или ротационный таблеточный пресс. В одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетированная форма может быть получена путем прессования при помощи ротационного таблеточного пресса (например, пресса производства Fette America Inc., (г. Рокуэй, штат Нью-Джерси) или Manesty Machines LTD (г. Ливерпуль, Великобритания)). В одном варианте осуществления таблетированную форму нагревают после извлечения из таблеточного пресса. В другом варианте осуществления таблетированную форму нагревают внутри таблеточного пресса.
В одном варианте осуществления для получения требуемой характеристики таблетки для рассасывания в полости рта ее конструкция может быть высокопористой с использованием минимального количества связующего вещества и (или) с низкой плотностью. В результате подобные таблетки получаются хрупкими и мягкими. В предпочтительном варианте осуществления, чтобы добиться рассасывания таблетки в полости рта (низкой плотности), желательно применять минимальную силу трамбовки/прессования. Результаты экспериментов показали, что при прессовании с низкой нагрузкой без применения РЧ-излучения получаются очень хрупкие таблетки, не выдерживающие нагрузок при манипуляциях с материалом во время производственного процесса.
В большинстве термодинамических технологических процессов или устройств источник тепла и отвод тепла представляют собой отдельные устройства или этапы, при этом необходимо переносить материал из одного устройства в другое. В процессе производства таблеток, составляющих предмет настоящего изобретения, для получения связующего эффекта необходимо подвести к таблетке энергию, а затем отвести ее от продукта для его отверждения и приобретения прочности, необходимой для манипуляций, связанных с упаковкой и использованием. Одним из уникальных и непредвиденных свойств одного варианта осуществления производственного процесса, составляющего предмет настоящего изобретения, является то, что источник тепла и теплоотвод - это части одного устройства. Фактически в ранних экспериментах металлическое формовочное устройство (например, пуансон пресс-формы), нагретое до комнатной температуры, отводило столько тепла от обрабатываемой таблетированной формы (вследствие высокой теплопроводности), что поверхность изготавливаемой таблетки была неприемлемой из-за неравномерного расплавления порошковой смеси. Изготовленная таблетка имела хорошо сформированное ядро, но на поверхности присутствовал в свободном состоянии плохо сформованный порошок, не имевший соединения с остальной частью таблетки. Для устранения теплопотери в одном варианте осуществления к формовочным устройствам подвели нагрев для надлежащего спекания как на поверхности, так и в центре таблетки.
Для использования этого уникального теплового эффекта можно также подобрать порошковые смеси с определенными тепловыми свойствами, теплопроводностью и удельной теплоемкостью так, чтобы частицы порошковой смеси служили теплоотводами. В типичной композиции таблеток для рассасывания в полости рта связующие вещества могут составлять менее 10% смеси. Остальные 90% материалов служат теплоотводом и быстро отводят тепло после отключения источника излучения (например, РЧ-излучения) В результате желательно, чтобы общее время технологической обработки могло составлять всего несколько секунд, и чтобы исключить необходимость переноса таблетки с плиты пресс-формы в ходе критически важного процесса трамбовки и нагрева. Следовательно, плита пресс-формы может работать как устройство для обработки материала, а также как термоформовочное устройство. Это особенно благоприятно с точки зрения успешного производства хрупких таблеток для рассасывания в полости рта.
В одном варианте осуществления на этапе прессования (например, трамбовки) перед применением излучения (например, РЧ-излучения) применяют меньшую нагрузку прессования, чем необходимо для прессования жевательной таблетки или таблетки для проглатывания. В одном варианте осуществления нагрузка при прессовании составляет менее приблизительно 6,895 МПа (1000 фунтов на кв. дюйм) (например, менее приблизительно 3,45 МПа (500 фунтов на кв. дюйм), например, менее 1,38 МПа (200 фунтов на кв. дюйм), например, менее 0,34 МПа (50 фунтов на дюйм)). В одном варианте осуществления облучение применяют, когда порошковая смесь находится под указанной нагрузкой.
В одном варианте осуществления этап прессования происходит дискретно при одновременном прессовании одного набора таблеток, после чего происходит переход к другому блоку поворотного стола. В одном варианте осуществления этап прессования происходит на одном блоке поворотного стола, а применение излучения (например, РЧ-излучения) происходит на другом блоке поворотного стола. В другом варианте осуществления предусмотрен третий блок поворотного стола, в котором происходит выталкивание одной или множества таблеток, при этом нижнее формовочное устройство поднимается через пресс-форму к поверхности. В другом варианте осуществления для прессования в верхнюю часть верхних формовочных устройств добавляют пневматический или гидравлический цилиндр. В одном варианте осуществления множество таблеток выталкивают одновременно и по отдельности с поверхности блока поворотного стола и удаляют снимающей рейкой.
В другом варианте осуществления таблетированная форма может быть получена при использовании способов и устройств прессования, описанных в публикации заявки на патент США № 20040156902. В частности, для изготовления таблетированной формы используют ротационный прессующий модуль, имеющий зону наполнения, поставки, прессования, выпуска и очистки в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм. Затем пресс-формы прессующего модуля могут быть наполнены при помощи вакуума. Рядом с каждой пресс-формой или внутри нее устанавливают фильтр. Зона очистки прессующего модуля включает необязательную систему для регенерации порошковой смеси, которая извлекает избыточную порошковую смесь из фильтров и возвращает ее в пресс-формы. В одном варианте осуществления источник излучения (например, источник РЧ-излучения) проходит через штамповочный стол ротационного пресса в соответствующий электрод, находящийся в формовочном устройстве или формовочной полости. В одном варианте осуществления штамповочный стол изготовлен из непроводящего материала.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения часть таблетированной формы может быть выполнена способом влажного гранулирования, который предполагает смешивание и гранулирование вспомогательных веществ и влажного связующего вещества в растворе или дисперсной форме (например, крахмальной пасты на водной основе или раствора поливинилпирролидона). Соответствующее устройство для влажного гранулирования включает мешалки с малыми сдвиговыми усилиями (например, планетарные мешалки), мешалки с большими сдвиговыми усилиями и псевдоожиженные слои (в том числе ротационные псевдоожиженные слои). Полученный гранулированный материал может быть высушен и необязательно всухую смешан с дополнительными ингредиентами (например, вспомогательными веществами, такими как водосодержащее соединение, описанное в настоящем изобретении, смазывающими веществами, красителями и т.п.). Затем полученную сухую смесь можно использовать для прессования описанными в настоящем документе способами. Способы прямого прессования и влажного гранулирования известны специалистам в данной области.
В одном варианте осуществления таблетированную форму получают с применением способов и устройств прессования, описанных в опубликованном патенте США № 6767200. В частности, для образования таблетированной формы используют ротационный прессующий модуль, имеющий зону наполнения, прессования и выталкивания в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм, как показано на ФИГ. 6 настоящего документа. Пресс-формы прессующего модуля предпочтительно наполняют при помощи вакуума. Рядом с каждой пресс-формой или внутри нее устанавливают фильтр.
Таблетированная форма может иметь одну из множества различных форм. Например, таблетированная форма может быть выполнена в виде многогранника, такого как куб, пирамида, призма и т.п., или может иметь геометрию трехмерной фигуры с неплоскими поверхностями, такой как конус, усеченный конус, треугольник, цилиндр, сфера, тор и т.п. В некоторых вариантах осуществления таблетированная форма имеет одну или несколько больших граней. Например, поверхность таблетированной формы, как правило, имеет противоположные верхнюю и нижнюю стороны, образованные в результате контакта с верхней и нижней поверхностями формовочного устройства (например, пуансонами пресс-формы) в устройстве прессования. В таких вариантах осуществления поверхность таблетированной формы обычно имеет «пояс», расположенный между верхней и нижней сторонами и выполненный в результате контакта со стенками пресс-формы в устройстве прессования. Таблетированная форма или таблетка также может быть многослойной. Заявители обнаружили, что острые края устройства, используемого для изготовления таблеток, могут способствовать образованию дуг. Следовательно, более закругленные кромки могут являться предпочтительным вариантом.
В одном варианте осуществления способ производства таблетированной формы по существу не предполагает использование растворителей. В данном варианте осуществления порошковая смесь по существу не содержит растворителей, и производственный процесс (например, процесс заполнения пресс-формы) также по существу не связан с использованием растворителей. К растворителям могут относиться, помимо прочего, вода, органические растворители, например, помимо прочего, спирты, хлорсодержащие растворители, гексаны или ацетон; или газообразные растворители, например, помимо прочего, азот, диоксид углерода или надкритические жидкости.
В одном варианте осуществления применяется этап вибрационного воздействия (например, добавляемый после введения порошковой смеси, но до нагревания или плавления, для удаления воздуха из порошковой смеси). В одном варианте осуществления используется вибрация с частотой от приблизительно 1 Гц до приблизительно 50 кГц и межпиковой амплитудой от 1 микрона до 5 мм, что способствует стабилизации текучей порошковой смеси в полости плиты пресс-формы (формовочной полости).
В одном варианте осуществления, как показано на ФИГ. 1A-1F, отмеренный объем порошковой смеси 4 засыпают в плиту пресс-формы 2, изготовленную из тефлона (или аналогичного материала, обладающего изоляционными свойствами в отношении электрического тока и РЧ-излучения, например, керамики или ультравысокомолекулярного пластика). Плита пресс-формы 2 имеет формовочную полость 5 с внутренней стенкой 6, верхнее отверстие 7 на верхней поверхности плиты пресс-формы 2 (через которое порошковая смесь 4 и верхнее формовочное устройство 1 входят в формовочную полость 5), нижнее отверстие 8 на противоположной поверхности плиты пресс-формы 2 (через которое порошковая смесь 4 и нижнее формовочное устройство 3 входят в формовочную полость 5). Порошковая смесь 4 может под действием силы тяжести или механическим способом подаваться из дозатора (не показан). Металлическое электропроводящее нижнее формовочное устройство 3 входит в плиту пресс-формы и удерживает порошковую смесь 4 в плите пресс-формы 2. Аналогичное металлическое электропроводящее верхнее формовочное устройство 1 располагается над плитой пресс-формы 2, как показано на ФИГ. 1B. Затем формовочные устройства 1 и 3, плиту пресс-формы 2 и порошковую смесь 4 перемещают в блок прессования и РЧ-нагрева, как показано на ФИГ. 1C, для формирования таблетированной формы 4a.
Данный нагревательный блок представляет собой РЧ-генератор 7, генерирующий высоковольтное, высокочастотное излучение. Генератор 7 имеет электрическое соединение с подвижной верхней РЧ-электродной пластиной 8 и подвижной нижней РЧ-электродной пластиной 6. Как показано на ФИГ. 1C, в этом положении порошковую смесь 4 подвергают прессованию между верхним формовочным устройством 1 и нижним формовочным устройством 3 с помощью давления, прилагаемого верхней РЧ-электродной пластиной 8 и нижней электродной пластиной 6, с образованием таблетированной формы 4a. Затем таблетированную форму 4a подвергают воздействию РЧ-излучения с помощью РЧ-генератора 7, нагревающего водосодержащее соединение в таблетированной форме 4a. После отключения РЧ-излучения таблетированная форма 4a остывает, образуя таблетку 4b. В одном варианте осуществления, показанном на ФИГ. 1D, таблетку 4b выталкивают верхним формовочным устройством 1 из плиты пресс-формы 2 в блистер 8, используемый для упаковки таблетки 4b. В альтернативном варианте осуществления, показанном на ФИГ. 1E, таблетку 4b выталкивают из плиты пресс-формы 2 нижним формовочным устройством 3 и направляют в отводной лоток стационарной съемной рейкой (не показана). На ФИГ. 1F представлено трехмерное изображение формовочных устройств 1 и 4, плиты пресс-формы 2 и таблетки 4b.
На ФИГ. 2A-2H представлен альтернативный вариант осуществления изобретения, на котором представлен способ изготовления многослойной таблетки. Сначала засыпают порошковую смесь 10 в плиту пресс-формы 2, как показано на ФИГ. 2A. Порошковую смесь 10 трамбуют или перемещают вглубь плиты пресс-формы 2 при помощи верхнего формовочного устройства 1, как показано на ФИГ. 2B, для образования таблетированной формы 10a. Затем поверх таблетированной формы 10а засыпают порошковую смесь 11. После этого формовочные устройства 1 и 3, плиту пресс-формы 2, таблетированную форму 10а и порошковую смесь 11 перемещают в блок прессования и РЧ-нагрева, как показано на ФИГ. 2E. РЧ-нагревание производят как описано выше на ФИГ. 1C, и изготавливают многослойную таблетку 12, как показано на ФИГ. 2F и 2G. Хотя на фигуре показана двухслойная таблетка, можно ввести несколько дополнительных слоев, добавляя дополнительные порошковые смеси на плиту пресс-формы 2.
На ФИГ. 3A-3G представлен другой вариант осуществления изобретения, в котором в таблетированную форму 20а вводят предварительно полученные вставки 30 и 31, как показано на ФИГ. 3A-3D. Затем формовочные устройства 1 и 3, плиту пресс-формы 2, таблетированную форму 20 и предварительно полученные вставки 30 и 31 перемещают в блок прессования и РЧ-нагрева, как показано на ФИГ. 3E. РЧ-нагревание производят, как описано выше на ФИГ. 1C, и изготавливают многокомпонентную таблетку 40, как показано на ФИГ. 2F и 2G.
На ФИГ. 4A и 4B представлены два изображения станка с делительно-поворотным столом 195, разработанного для производства больших количеств таблеток. В частности, представленное устройство выполнено с возможностью производства хрупких таблеток с минимальным риском их повреждения во время производственного процесса. Данный вариант осуществления настоящего изобретения включает делительный стол 170, имеющий четыре набора плит пресс-форм 175 с шестнадцатью отверстиями в каждой, дозатор порошка 100, РЧ-генератор 150, корпус машины 140, подвижные узлы РЧ-электрода 120 и 130, нижний формовочный узел 110, верхний формовочный узел 210, блок выталкивания таблеток 160, систему привода делительного устройства 180, блистерное упаковочное полотно 190 и рулон материала для запечатывания блистеров 191.
На фиг. 5A представлен вид сверху устройства в положении останова. На фиг. 5B представлен вид сверху устройства в момент, когда делительный стол 170 осуществляет поворот между блоками в направлении A. На фиг. 6A представлен вид в разрезе нижнего формовочного узла 110 в положении, соответствующем началу производственного цикла. Нижние формовочные устройства 111, изготовленные из электропроводящего металлического материала, например, из латуни или нержавеющей стали, зафиксированы в опорной пластине 112 (изготовленной, например, из алюминия или стали). Нагревательный блок 117 прикреплен к опорной пластине 112 и содержит каналы для жидкой среды 117b. Циркуляцию нагревательной (или необязательно охлаждающей) жидкой среды в нагревательном блоке 117 обеспечивают через соединение с гибкими шлангами 119a и 119b, которые образуют линию подачи и отвода. Нагревание также может осуществляться с помощью патронных электрических нагревательных элементов или иными подходящими способами (не показано). К опорной пластине прикреплен опорный ролик 114 и линейный подшипник 113. К делительному столу 170 прикреплен направляющий вал 116. Опорная пластина и формовочные устройства 111 могут перемещаться вверх или вниз в соответствии с профилем барабанного кулачка 115, по которому прокатывается опорный ролик 114. Также показана плита пресс-формы 171, изготовленная из электро- и РЧ-изоляционного материала, например, тефлона, ультравысокомолекулярного пластика или керамики. Это необходимо для предотвращения короткого замыкания в случае размещения электропроводящих формовочных устройств в радиочастотном электрическом поле на последующих этапах. Формовочная полость 171a на данном этапе технологического процесса показана пустой.
На фиг. 6B представлено поперечное сечение блока дозатора порошка 100 устройства. В данном блоке порошковая смесь 101 под действием силы тяжести подается в плиту пресс-формы 171. Путем поднятия или опускания подвижного кулачкового сегмента 118 в направлении B можно регулировать объем формовочной полости 171a, меняя расстояние, на которое нижние формовочные устройства 111 входят в плиту пресс-формы 171. Такая возможность регулировки объема позволяет выбрать точную дозу порошковой смеси для изготовления таблетки желаемой массы. Когда делительный стол отходит от блока дозатора порошка, кромка дозатора 102 соскребает порошок с плиты пресс-формы 171, формируя ровную поверхность относительно поверхности плиты пресс-формы 171.
На фиг. 7 представлен вид в разрезе блока РЧ-излучения устройства. РЧ-генератор 150 на данной фигуре показан символически. В одном варианте осуществления РЧ-генератор 150 представляет собой генератор свободных колебаний. Как правило, он состоит из мощной вакуумной лампы (например, триода) и источника питания постоянного тока от 1000 до 8000 вольт, подключенного между катодом и пластиной (анодом). Колебательный контур подает синусоидальный сигнал на управляющую сетку и электроды, в результате чего генерируется высоковольтное поле необходимой частоты (как правило, от 13,56 МГц до 27,12 МГц). Примером такого РЧ-генератора 150 является генератор COSMOS модели C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк). В другом варианте осуществления РЧ-облучение производится системой с сопротивлением 50 Ом, состоящей из генератора колебаний заданной формы, подающего радиочастотный сигнал на усилители мощности, подключенные к электродам, и нагрузки в виде цепи согласования полного сопротивления.
На фиг. 7 представлен нижний подвижный РЧ-электрод 121, выполненный с возможностью перемещения в направлении D. На фигуре он показан в нижнем положении. Линейное движение осуществляется приводом линейного перемещения, который, как правило, представлен пневмоцилиндрами или сервомоторами. На фиг. 7 представлены два пневмоцилиндра. Корпуса пневмоцилиндров 141 и 142 оказывают давление на направляющие штанги 144 и 143. К направляющим штангам прикреплены движущиеся плиты 132 и 122, на которые можно в изоляции от электричества монтировать электродные пластины 131 и 121. РЧ-генератор 150 соединен с электродными пластинами 131 и 121 с помощью проводов 185 и 184. Подвижный верхний узел РЧ-электрода 130, выполненный с возможностью перемещения в направлении C, показан в верхнем положении. Верхние формовочные устройства 133, опорная пластина 134 и нагревательный блок 135 прикреплены к подвижной РЧ-электродной пластине 131 и, следовательно, двигаются вместе с ней вверх и вниз. Порошковая смесь 101 находится в плите пресс-формы 171.
На фиг. 8 представлен вид в разрезе того же блока РЧ-излучения, но РЧ-электроды 131 и 121 показаны напротив соответствующих формовочных узлов 133 и 111 для прессования и РЧ-облучения порошковой смеси 101 для образования таблетки 101a. После прекращения РЧ-облучения отводят подвижные РЧ-электродные пластины и перемещают делительную пластину 170, плиту пресс-формы 171 и нижний формовочный узел 110 на следующий блок.
На фиг. 9 представлен вид в разрезе блока выталкивания таблеток 160. Выталкивающие шпильки 161 прикреплены к подвижной плите 162 (подвижной в направлении E), приводимой в движение приводным узлом 163 (который может быть, например, линейным сервомотором, пневмоцилиндром или другим подходящим приводом). Приводной стержень 166 соединен с подвижной плитой 162. Линейный подшипник 164 и направляющая штанга 165 придают жесткость и опору приводной плите 162 и предотвращают разрушительные боковые нагрузки, создаваемые при выталкивающем действии привода 163. Под плитой пресс-формы 171 показана блистерная упаковка 190.
На фиг. 10 представлен вид в разрезе того же узла после проталкивания готовых таблеток 101a с помощью выталкивающих шпилек 161 через плиту пресс-формы 171. Непосредственное попадание таблетки в блистер позволяет избежать разрушения таблетки, вероятность которого существует при использовании традиционных способов, таких как подача или сброс таблеток в транспортировочные емкости.
В одном варианте осуществления перед введением сыпучей порошковой смеси в формовочную полость добавляют смазывающее вещество. Смазывающее вещество может быть жидким или твердым. Допустимые смазывающие вещества включают, помимо прочего, твердые смазывающие вещества, такие как стеарат магния, крахмал, стеарат кальция, стеарат алюминия и стеариновая кислота; или жидкие смазывающие вещества, включающие, помимо прочего, симетикон, лецитин, растительное, оливковое или минеральное масло. В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество добавляют в процентном соотношении к весу таблетки менее 5%, например, менее 2% или, например, менее 0,5%. В некоторых вариантах осуществления присутствие гидрофобного смазывающего вещества может быть неблагоприятным и приводить к ухудшению рассасывания или растворения таблетки. В одном варианте осуществления таблетка по существу не содержит гидрофобного смазывающего вещества. К гидрофобным смазывающим веществам относятся стеарат магния, стеарат кальция и стеарат алюминия.
Нагревание таблетированной формы с образованием таблетки
В ходе технологического процесса для нагревания водосодержащего соединения можно использовать различные формы излучения. К допустимым источникам излучения относятся, в том числе, конвекция, радиочастотное излучение, микроволновое излучение, УФ-излучение, инфракрасное, индукционное, лазерное излучение и ультразвук. В одном варианте осуществления используется радиочастотное излучение. Радиочастотным нагреванием, как правило, называется нагревание электромагнитным полем с частотой от приблизительно 1 МГц до приблизительно 100 МГц. В одном варианте осуществления настоящего изобретения РЧ-излучение имеет частоту в диапазоне от приблизительно 1 МГц до приблизительно 100 МГц (например, от приблизительно 5 МГц до 50 МГц, например, от приблизительно 10 МГц до приблизительно 30 МГц). Генераторы РЧ-излучения хорошо известны специалистам в данной области техники. К примерам допустимых РЧ-генераторов относятся, помимо прочего, генератор COSMOS модели C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк).
Излучение (например, РЧ-излучение) используют для нагревания водосодержащего соединения. Твердость и (или) тип таблетки (таблетка для рассасывания в полости рта или мягкая жевательная таблетка) может зависеть от степени прессования, типа и количества водосодержащего соединения и количества излучения.
В одном варианте осуществления при применении РЧ-излучения верхнее и нижнее формовочные устройства являются электродами (например, их подключают к источнику РЧ-излучения в рабочем состоянии), через которые осуществляется подача РЧ-излучения к таблетированной форме. В одном варианте осуществления предусмотрен непосредственный контакт между по меньшей мере одним РЧ-электродом (например, формовочным устройством) и таблетированной формой. В другом варианте осуществления не предусмотрен непосредственный контакт между по меньшей мере одним РЧ-электродом (например, формовочным устройством) и таблетированной формой. В одном варианте осуществления РЧ-электроды непосредственно соприкасаются с поверхностью таблетированной формы в процессе РЧ-облучения. В другом варианте осуществления РЧ-электроды не соприкасаются (например, находятся на расстоянии от приблизительно 1 мм до приблизительно 1 см от поверхности таблетированной формы) в процессе РЧ-облучения.
В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют в момент образования таблетированной формы. В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют сразу же после образования таблетированной формы. В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют после извлечения таблетированной формы из пресс-формы.
В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют в течение времени, достаточного для нагрева по существу всего (например, по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%, например, всего) водосодержащего материала в указанной таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации. В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют в течение времени, достаточного для нагрева только части (например, менее 75%, например, менее 50%, например, менее 25%) водосодержащего материала в таблетированной форме, например, только на одном участке таблетированной формы, например, снаружи таблетированной формы.
В альтернативных вариантах осуществления изобретения формовочные устройства могут быть выполнены с возможностью локализованного нагрева, а также могут быть выполнены с возможностью придания определенной формы электрическому полю, образующемуся между устройствами. На фиг. 11A представлена одна из таких конфигураций. РЧ-генератор 200 подключают к пластинам РЧ-электродов 201 и 202. Формовочные устройства 205 и 204 выполнены из электропроводящего материала и имеют накладки 207 и 208, изготовленные из электро- и РЧ-изоляционного материала, например, керамики, тефлона, полиэтилена или полиэтилена высокой плотности. Плита пресс-формы 203 также изготовлена из электро- и РЧ-изоляционного материала. Такая конфигурация позволяет создать большее расстояние между проводящими формовочными устройствами для ослабления электрического поля, что является предпочтительным для изготовления тонких таблеток без риска образования электрической дуги, которая может повредить продукт и оборудование. На фиг. 11B представлена аналогичная конфигурация, но с формовочными устройствами 210 и 211, имеющими, соответственно, углубления со вставками 213 и 212, изготовленными из электро- и РЧ-изоляционного материала. При такой геометрии в процессе производства таблетки в зоне расположения вставок 213 и 212 нагрев будет меньше, поскольку электрическое поле ослабевает из-за увеличения расстояния между проводящими зонами 211 и 210. Фиг. 11C аналогична фиг. 11B, только геометрия в этом случае обратная, и при производстве таблеток нагрев будет больше в центральной части, поскольку вставки 216 и 217 находятся на периферии соответствующих формовочных устройств 214 и 215. На фиг. 11D представлен другой вариант осуществления, в котором плита пресс-формы состоит из электропроводящего компонента 221 и электроизоляционного компонента 222 и изготовлена из электро- и РЧ-изоляционного материала. Формовочные устройства 219 и 218 являются электропроводящими, но формовочное устройство 218 дополнительно содержит второй электроизоляционный компонент 220, расположенный вокруг поверхности верхнего формовочного устройства 218, соприкасающегося с таблетированной формой 206. Такая конфигурация создает электрическое поле и соответствующие зоны нагрева, преимущественно относящиеся к электропроводящим зонам плиты пресс-формы.
Фиг. 12A аналогична фиг. 11D, за исключением того, что плита пресс-формы 233 в данном варианте осуществления полностью выполнена из электропроводящего материала. На фиг. 12B и 12C представлены два варианта осуществления, в которых плита пресс-формы содержит соответствующие электропроводящие центральные части 245 и 254 и соответствующие внешние части 244/246 и 252/253, изготовленные из электро- и РЧ-изоляционного материала. На фиг. 12B дополнительно показан изоляционный компонент 220, расположенный вокруг поверхности нижнего формовочного устройства 219. На фиг. 12D представлен еще один вариант осуществления, в котором формовочные устройства 263 и 262 изготовлены из электро- и РЧ-изоляционного материала. Части плиты пресс-формы 264 и 265 изготовлены из электро- и РЧ-изоляционного материала, но две соответствующие электропроводящие части 267 и 266 подключены к цепи РЧ-генератора 200. При такой конфигурации электрическое поле воздействует в горизонтальном направлении поперек таблетированной формы 206.
Как указано выше, расстояние между электропроводящими частями формовочного устройства сильно влияет на напряженность поля и нагревательный эффект. Для изготовления таблетки с равномерным прогревом и структурой желательно, чтобы формовочные устройства были равноудалены друг от друга. На фиг. 13A и 13B представлена такая конфигурация. В данном варианте осуществления показаны волнообразные формовочные устройства 270 и 273, позволяющие формировать в плите пресс-формы 271 таблетку 272 уникального вида. Профили поверхностей формовочных устройств равноудалены друг от друга на расстояние X.
На фиг. 14 представлен вариант осуществления, в котором для изготовления таблетки 282 применяют неравномерный нагрев. В данном варианте осуществления изготавливают таблетку с твердыми и мягкими зонами. Формовочные устройства 280 и 281 выполнены с выступами на поверхности, создающими поле высокой напряженности (и больший нагрев) там, где они находятся ближе друг к другу (расстояние Z), и поле более слабой напряженности (и меньший нагрев) там, где они расположены дальше друг от друга (расстояние Y).
В одном варианте осуществления для уменьшения липкости таблетку охлаждают внутри формовочной полости до охлаждения и (или) затвердевания связующего вещества. Охлаждение может быть пассивным (например, при комнатной температуре) или активным (например, при помощи циркулирующего охлаждающего вещества). При использовании охлаждения при помощи циркулирующего охлаждающего вещества, охлаждающее вещество может необязательно циркулировать по каналам в формовочных устройствах (например, пуансонах или плите пуансона) и (или) пресс-форме или плите пресс-формы (например, как описано выше на ФИГ. 6A и 6B). В одном варианте осуществления в технологическом процессе используют плиту пресс-формы, имеющую множество полостей, и верхнюю и нижнюю плиты пуансона, имеющие множество верхних и нижних пуансонов для одновременного формования множества таблеток, при этом плиты активно охлаждают.
В одном варианте осуществления предусмотрена одна порошковая смесь, из которой получают таблетированную форму, которую затем нагревают под действием РЧ-излучения. В другом варианте осуществления таблетку изготавливают по меньшей мере из двух порошковых смесей, при этом по меньшей мере одну порошковую смесь отверждают под действием РЧ-излучения, и по меньшей мере одну композицию не отверждают под действием РЧ-излучения. В процессе отвердевания под действием РЧ-излучения в такой таблетированной форме образуют две или более зон с разной степенью отверждения. В одном варианте осуществления периферийная область таблетированной формы отверждается, а центральная область таблетированной формы не отверждается. Изменение центра РЧ-нагрева и формы РЧ-электродов способствует концентрации тепла, подводимого к таблетированной форме, для создания более мягких или более твердых областей в готовой таблетке.
В одном варианте осуществления РЧ-излучение сочетают со вторым источником тепла, включая, помимо прочего, инфракрасный, индукционный или конвекционный нагрев. В одном варианте осуществления введение второго источника нагрева особенно применимо, если в порошковой смеси присутствует вторичное, не расплавляемое РЧ-излучением связующее вещество.
В одном варианте осуществления порошковая смесь герметично закрыта внутри камеры в ходе этапа облучения для обеспечения локализации и распределения воды по порошковой смеси. В одном варианте такого осуществления герметичная камера состоит из пресс-формы и по меньшей мере одного источника тепла (например, РЧ-электрода). В одном варианте осуществления при вскрытии герметичной камеры расплавленную таблетку впоследствии высушивают для удаления воды. Высушивание может осуществляться с помощью указанного источника излучения или иного источника тепла.
В одном варианте осуществления при производстве таблетки используют микроволновое излучение (например, вместо радиочастотного излучения). Микроволновым нагреванием, как правило, называется нагревание электромагнитным полем с частотой от приблизительно 100 МГц до приблизительно 300 ГГц. В одном варианте осуществления настоящего изобретения микроволновое излучение находится в диапазоне частот от приблизительно 500 МГц до приблизительно 100 ГГц (например, от приблизительно 1 ГГц до 50 ГГц, например, от приблизительно 1 ГГц до приблизительно 10 ГГц). Микроволновое излучение используют для нагрева водосодержащего материала. В данном варианте осуществления в устройстве, используемом для изготовления таблетки, используют источник микроволнового излучения и микроволновые электроды.
Вставки в таблетированной форме
В одном варианте осуществления перед облучением в таблетированную форму вводят вставку. Примерами могут быть твердые прессованные формы или шарики с жидким содержимым. Введение такой вставки показано на фиг. 3A-3G.
В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество имеет форму гелевого шарика с жидким или полужидким наполнением. Гелевый(ые) шарик(и) вводят в состав порошковой смеси. В одном варианте осуществления таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, имеет дополнительное свойство: при ее производстве не используется этап сильного прессования, что позволяет использовать деформируемые частицы или шарики с жидким или полужидким наполнением, поскольку из-за использования более низкого давления они не будут разрываться на этапе прессования. Стенки таких шариков могут содержать гелеобразующие вещества, такие как желатин, геллановая камедь, ксантановая камедь, агар, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, полимеры или полисахариды, включая, помимо прочего, альгинат натрия, альгинат кальция, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу и пуллулан, полиэтиленоксид, а также крахмалы. Стенки шариков могут дополнительно содержать пластификатор, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат и трибутилцитрат. Фармакологически активное вещество может быть растворено, суспендировано или диспергировано в материале наполнителя, например, помимо прочего, в кукурузном сиропе с высоким содержанием фруктозы, сахарах, глицерине, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле или в маслах, например, помимо прочего, в растительном, оливковом или минеральном масле.
В одном варианте осуществления при применении РЧ-излучения вставка по существу не содержит ингредиентов, поглощающих РЧ-излучение, и в этом случае применение РЧ-излучения не приводит к существенному нагреванию самой вставки. В других вариантах осуществления вставка содержит ингредиенты, нагревающиеся под действием РЧ-излучения, и, следовательно, такие вставки можно использовать для размягчения или расплавления водосодержащего материала и (или) плавкого связующего вещества.
Многослойная таблетка
В некоторых вариантах осуществления таблетка включает по меньшей мере два слоя, например, с разными типами и (или) концентрациями водосодержащего материала и (или) других ингредиентов или разными концентрациями фармацевтически активных веществ. Такой вариант осуществления представлен на ФИГ. 2A-2D. В одном варианте осуществления таблетка включает два слоя, один из которых рассасывается в полости рта, а другой предназначен для жевания или глотания. В одном варианте осуществления один слой содержит водосодержащий материал, а другой слой не содержит водосодержащего материала. В одном варианте осуществления один слой подвергают прессованию при более высоком давлении, чем другой слой. В одном варианте осуществления оба слоя содержат одинаковое количество водосодержащего материала, но разное количество фармацевтически активных веществ и (или) других вспомогательных веществ. В одном варианте осуществления все свойства двух слоев идентичны, за исключением того, что они имеют разный цвет.
Шипучая пара
В одном варианте осуществления порошковая смесь дополнительно содержит одну или несколько шипучих пар. В одном варианте осуществления шипучая пара содержит одно вещество из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и одно вещество, выбранное из группы, состоящей из лимонной кислоты, оксиянтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и альгиновой кислоты.
В одном варианте осуществления общее содержание шипучей(их) пары (пар) в порошковой смеси или таблетке составляет от приблизительно 2 до приблизительно 20% вес., например, от приблизительно 2 до приблизительно 10% вес. от общего веса порошковой смеси или таблетки.
Таблетка для рассасывания в полости рта
В одном варианте осуществления изобретения таблетка выполнена с возможностью рассасывания в полости рта в течение менее приблизительно 60 секунд после ее помещения на язык, например, менее приблизительно 45 секунд, например, менее приблизительно 30 секунд, например, менее приблизительно 15 секунд.
В одном варианте осуществления таблетка соответствует требованиям, предъявляемым к таблеткам для рассасывания в полости рта, как определено в проекте руководства Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, опубликованном в апреле 2007 года. В одном варианте осуществления таблетка соответствует двойному определению таблеток для рассасывания в полости рта, включая следующие критерии: 1) твердая таблетка содержит лекарственные вещества и быстро рассасывается при помещении на язык, как правило, в течение нескольких секунд, 2) может рассматриваться как твердая лекарственная форма для перорального применения, которая быстро рассасывается в полости рта, при этом время ее рассасывания in vitro составляет приблизительно 30 секунд или менее при проведении анализа путем тестирования на рассасывание, установленного в Фармакопее США (USP) для конкретного(ых) лекарственного(ых) препарата(ов).
Дополнительная съедобная часть
В одном варианте осуществления таблетка используется с другой съедобной лекарственной формой. В одном варианте осуществления эта съедобная лекарственная форма представляет собой карамель или прессованное кольцо, удерживающее порошковую смесь на этапе прессования и (или) нагрева.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внешняя форма из карамели может быть выполнена с использованием универсальной линии для производства карамели с начинкой или леденцовой карамели, включающей последовательное вытягивание карамельной массы, ее раскатывание, последующее разрезание и штамповку при помощи специальных форм. Карамельная часть содержит один или несколько сахаров, выбранных из группы, состоящей из изомальта, сахарозы, декстрозы, кукурузного сиропа, лактитола и ликазина. В одном варианте осуществления карамельная часть содержит по меньшей мере 50% (например, по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 90%) вес. такого(их) сахара(ов).
В одном варианте осуществления внешняя съедобная форма содержит фармацевтически активное вещество, а находящаяся внутри таблетка содержит вторую часть такого же фармацевтически активного вещество, что и во внешней съедобной форме. В одном варианте осуществления внешняя съедобная форма содержит фармацевтически активное вещество, а находящаяся внутри таблетка содержит иное фармацевтически активное вещество, чем во внешней съедобной форме. В одном варианте осуществления внешняя съедобная форма рассасывается по меньшей мере в 10 раз быстрее, например, по меньшей мере в 20 раз быстрее, чем внутренняя таблетка. Первая и вторая части могут быть одинаковыми или разными.
В одном варианте осуществления таблетка, состоящая из внешней съедобной формы и внутренней таблетки, имеет покрытие немедленного высвобождения из сахаров или пленочное покрытие. В одном варианте осуществления при производстве таблетки этап, следующий после сплавления (нагревания) и последующего охлаждения таблетки, должен включать этап, на котором таблетку покрывают пленочной или сахарной оболочкой с использованием поддона для нанесения оболочки.
Твердость/плотность таблетированной формы/таблетки
В одном варианте осуществления таблетку изготавливают таким образом, что она является относительно мягкой (например, способной рассасываться в полости рта или жеваться). В одном варианте осуществления твердость таблетки предпочтительно составляет менее приблизительно 29 Н/см2 (3 тыс. фунтов на кв. см (тыс. ф/см2)) (например, менее приблизительно 20 (2 тыс. ф/см2), например, менее приблизительно 9,8 Н/см2 (1 тыс. ф/см2)).
В данной области термин «твердость» обозначает разрушающую нагрузку в диаметральном направлении, измеряемую с помощью традиционных фармацевтических анализаторов твердости, например, с помощью прибора Schleuniger. Для сравнения значений для таблеток различных размеров необходимо нормализовать разрушающую нагрузку к площади излома. Данное нормализованное значение, выраженное в Н/см2 (тыс. ф/см2), иногда в данной области называют пределом прочности таблетки. Общее описание процесса оценки твердости таблетки можно найти в публикации Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Volume 2, 2.sup.nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, стр. 213-217, 327-329.
Более предпочтительная оценка твердости таблетки, составляющей предмет настоящего изобретения, основана на использовании анализатора текстуры TA-XT2i, оснащенного зондом с плоским торцом диаметром 7 миллиметров и настроенного на измерение силы сжатия и формирование отчета о результатах в граммах. Зонд совершает движения со скоростью 0,05 мм в секунду на глубину 2 мм. Регистрируют максимальное значение силы сжатия. В одном варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, составили менее 10000 грамм (например, менее приблизительно 1000 грамм, например, менее приблизительно 700 грамм). В одном варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, находились в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 6000 грамм, например, от приблизительно 100 до приблизительно 1000 грамм, например, от приблизительно 75 до приблизительно 700 грамм с погрешностью ±50 грамм. В другом варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток составили менее 700 грамм.
В одном варианте осуществления плотность таблетки составляет менее приблизительно 2 г/куб. см (например, менее приблизительно 0,9 г/куб. см, например, менее приблизительно 0,8 г/куб. см, например, менее приблизительно 0,7 г/куб. см). В одном варианте осуществления разница в плотности порошкового материала после прессования составила менее приблизительно 40 процентов (например, менее приблизительно 25 процентов, например, менее приблизительно 15 процентов).
Покрытия таблеток
В одном варианте осуществления таблетка имеет дополнительное наружное покрытие (например, светопроницаемое покрытие, такое как прозрачное покрытие), способствующее снижению хрупкости таблетки. Допустимые материалы для светопроницаемых покрытий включают, помимо прочего, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, смеси и сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, а также смеси указанных веществ. Таблетки, составляющие предмет настоящего изобретения, могут содержать покрытие, составляющее от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 процентов или от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 процентов от общего веса таблетки.
Обработка поверхности таблетки
В одном варианте осуществления поверхность таблетированной формы и (или) таблетки дополнительно обрабатывали путем применения энергии (например, конвекционного, инфракрасного или РЧ-воздействия) для размягчения или расплавления материала на поверхности таблетки, а затем охлаждали активно или пассивно, чтобы сделать текстуру поверхности еще более гладкой, усилить глянцевый блеск поверхности таблетки, снизить хрупкость таблетки и (или) нанести маркировку для идентификации. В одном варианте осуществления поверхность таблетки дополнительно облучали инфракрасным излучением, при этом большая часть (по меньшей мере 50 процентов, например, по меньшей мере 90 процентов, например, по меньшей мере 99 процентов) инфракрасного излучения приходилась на длину волн в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров, например, от приблизительно 0,8 до приблизительно 3,5 микрометров (например, с использованием фильтра с определенной длиной волны). В одном варианте осуществления источником инфракрасного излучения служила кварцевая лампа с параболическим рефлектором (например, для усиления излучения) и фильтром для удаления нежелательных частот. К примерам подобных источников энергии относится устройство SPOT IR 4150 (производства компании Research, Inc., г. Иден-Прери, штат Миннесота).
Применение таблетки
Для введения фармацевтически активного вещества могут быть использованы глотательные, жевательные таблетки или таблетки для рассасывания в полости рта.
В одном из примеров осуществления настоящего изобретения заявляется способ лечения патологического состояния, а именно способ, включающий пероральное применение вышеописанной таблетки, в котором такая таблетка включает дозу фармацевтически активного вещества, эффективную для лечения данного патологического состояния. Примеры таких состояний включают, помимо прочего, боль (например, головные боли, мигрени, боли в горле, спазмы, боли в спине и миалгии), жар, воспаление, патологические состояния верхних дыхательных путей (например, кашель и заложенность), инфекции (такие как бактериальные и вирусные инфекции), депрессию, сахарный диабет, ожирение, патологии сердечно-сосудистой системы (такие состояния, как повышение уровня холестерина, триглицеридов и артериального давления), патологические состояния желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, диарея, синдром раздраженного кишечника и повышенное газообразование), нарушения сна, остеопороз и никотиновую зависимость.
В одном варианте осуществления описан способ лечения заболевания верхних дыхательных путей, в котором фармацевтически активное вещество выбрано из группы, состоящей из фенилэфрина, цетиризина, лоратидина, фексофенадина, дифенгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, клофедианола и псевдоэфедрина.
В данном варианте осуществления «стандартная доза», как правило, сопровождается указаниями по дозировке, в которых пациенту рекомендуется принимать фармацевтически активное вещество в количестве, составляющем множество стандартных доз, например, в зависимости от возраста или веса пациента. Как правило, фармацевтически активное вещество входит в объем стандартной дозы в количестве, достаточном для оказания терапевтического эффекта для пациента, соответствующего указанным минимальным параметрам. Так, подходящие объемы стандартной дозы могут включать одну таблетку.
Примеры
Некоторые конкретные варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются следующими примерами. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными рамками данных примеров.
ПРИМЕР 1
Получение порошковой смеси, содержащей ацетаминофен
Порошковую смесь с ацетаминофеном для изготовления таблетки для рассасывания в полости рта, содержащую ингредиенты, представленные в таблице 1, получают следующим способом:
Таблица 1
Композиция порошковой смеси с покрытым ацетаминофеном
Ингредиент г/партия мг/таблетка
Моногидрат декстрозы 6,14 552,78
Мальтодекстрин 0,6 54
Сукралоза NF 0,06 5,4
D&C желтый № 10 Al Lake 0,01 0,54
Покрытый ацетаминофен (91%)* 1,94 174,78
Перечная мята 0,1 9
Натрий фосфорнокислый двузамещенный семиводный USP** 0,75 67,5
Полиэтиленоксид NF 0,4 36
Итого 10 900
* Производства компании Eurand, г. Видалия, штат Огайо.
** Na2HPO4·7H2O. Производства компании Dow Corporation, г. Мидленд, штат Мичиган.
Каждый ингредиент просеивают через сито 30 меш, помещают все ингредиенты вместе в пластиковую бутыль объемом 500 куб. см и перемешивают путем вращения от донышка к крышке в течение 5 минут.
ПРИМЕР 2
Производство таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей ацетаминофен
Часть порошковой смеси из примера 1 помещали в формовочную полость (диаметром 1,27 см (1/2 дюйма)) плиты пресс-формы, изготовленной из тефлона (электроизоляционный материал). Затем порошковую смесь утрамбовали между верхней и нижней металлическими формовочными устройствами с плоским торцом, в результате чего она приобрела форму, соответствующую поверхностям формовочных устройств. Значение давления при трамбовке, как правило, находилось в диапазоне от 0,069 (10) до приблизительно 0,34 МПа (50 фунтов на кв. дюйм). После этого формовочные устройства, плиту пресс-формы и таблетированную форму поместили между верхним РЧ-электродом и нижним РЧ-электродом, подключенным к нагревательному РЧ-модулю, содержащему РЧ-генератор COSMOS модели C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк) с выходной мощностью 4 кВт, частотой 27 МГц и вакуумным конденсатором 140. Формовочные устройства нагревали циркулирующей водой при температуре 57°C. Верхний РЧ-электрод ввели в контакт с верхним формовочным устройством, а нижний РЧ-электрод ввели в контакт с нижним формовочным устройством. Нагревательный РЧ-модуль включали на время от 2 до 5 секунд. Затем изготовленную таблетку выталкивали из плиты пресс-формы с помощью нижнего формовочного устройства.
ПРИМЕР 3
Получение внешней съедобной кольцевидной части с расплавленной внутренней частью таблетки для рассасывания в полости рта
(a) Получение внешней съедобной кольцевидной части
Все материалы, указанные ниже в таблице 2, вручную просеивали через сито 30 меш. Полтора (1,5) кг полученной смеси помещали в V-образный миксер емкостью 4 кварты и перемешивали в течение 5 минут.
Таблица 2
Ингредиенты Весовой процент
(по весу)		 Вес (мг)
Сорбит 5 50
Сжимаемая сахароза* * 92,75 927,5
Ментол 1 10
Ароматизатор перечной мяты 0,5 5
Стеарат магния 0,75 7,5
ИТОГО 100 1000
* Производства компании Domino Specialty Ingredients, г. Балтимор, штат Мэриленд.
Четыреста грамм (400 г) полученной смеси извлекали из миксера и подвергали компрессионной обработке при помощи ротационного таблеточного пресса, при скорости вращения 60 оборотов в минуту с использованием 1,91 см (3/4 дюйма) устройства для кольцевидных таблеток для получения плоских колец, имеющих пустые центральные части размером ½ дюйма и весом 1000 мг, твердость в пределах не менее 147 Н/см2 (15 тыс. фунтов/см2) и толщина приблизительно 0,508 см (0,20 дюймов).
(b) Получение внутренней части таблетки для рассасывания в полости рта
Порошковую смесь с лоратадином немедленного высвобождения для изготовления таблетки для рассасывания в полости рта, содержащую ингредиенты, перечисленные в таблице 3, получают следующим образом:
Таблица 3
Гранулированная смесь г/партия мг/таблетка
Моногидрат декстрозы 86,67 433,3
Гидрат гидрофосфата натрия 9,62 48,1
Сукралоза USP 0,6 3
Ароматизатор 1,12 5,6
Лоратадин 2 10
Итого 100 500
Моногидрат декстрозы, сукралозу и ароматизатор просеяли через сито 30 меш, поместили в пластиковую бутыль объемом 500 куб. см и перемешивали путем вращения от донышка к крышке в течение 5 минут. Добавляли лоратадин и гидрат гидрофосфата натрия и перемешивали путем вращения от донышка к крышке в течение еще 3 минут.
(c) Получение внешней съедобной кольцевидной части с расплавленной внутренней частью таблетки для рассасывания в полости рта
Полученную на этапе (b) порошковую смесь далее извлекли из миксера. Полученные на этапе (a) внешние съедобные кольцевидные части по отдельности поместили в формовочную полость плиты пресс-формы, как описано в примере 2. Далее порошковую смесь, полученную на этапе (b), поместили в центральную часть кольцевидных частей и аккуратно утрамбовали под нагрузкой 45,4 кг (100 фунтов) для получения лекарственной формы с общим весом 1500 мг. Далее верхнее формовочное устройство поместили на расстоянии приблизительно 1 см над поверхностью лекарственной формы и активировали РЧ-электроды на период времени от 2 до 5 секунд, как описано в примере 2. Затем изготовленную таблетку выталкивали из плиты пресс-формы с помощью нижнего формовочного устройства.
Предполагается, что хотя изобретение описано подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает сферу использования изобретения, которую определяет область, указанная в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации определяются указанными пунктами формулы изобретения.

Claims (21)

1. Способ изготовления таблетки, включающий этапы, на которых спрессовывают порошковую смесь в плите пресс-формы для образования таблетированной формы, причем указанная порошковая смесь содержит фармацевтически активное вещество и гидратированные сахара, и воздействуют на указанную таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в указанной таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации для образования указанной таблетки.
2. Способ по п. 1, в котором указанное излучение представляет собой радиочастотное излучение.
3. Способ по п. 1, в котором указанная порошковая смесь дополнительно содержит один или более углеводов.
4. Способ по п. 1, в котором указанная порошковая смесь содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 процентов по весу указанного фармацевтически активного вещества и от приблизительно 1 до приблизительно 30 процентов по весу указанного водосодержащего материала.
5. Способ по п. 3, в котором указанная порошковая смесь содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 процентов по весу указанного фармацевтически активного вещества, от приблизительно 1 до приблизительно 30 процентов по весу указанного водосодержащего материала и от приблизительно 30 до приблизительно 95 процентов по весу указанного одного или более углеводов.
6. Способ по п. 1, в котором указанный водосодержащий материал представляет собой гидратированную соль.
7. Способ по п. 3, в котором указанные один или более углеводов выбраны из группы, состоящей из моногидрата декстрозы, маннита, эритрита, декстрозы, лактозы, сорбита, изомальта, сахарозы, декстратов и мальтодекстринов.
8. Способ по п. 1, в котором указанное радиочастотное излучение применяют к указанной таблетированной форме в указанной плите пресс-формы.
9. Способ по п. 1, в котором указанную порошковую смесь спрессовывают с силой менее 0,3 килоньютон.
10. Способ по п. 1, в котором указанное радиочастотное излучение имеет частоту от приблизительно 1 МГц до 100 МГц.
11. Способ по п. 1, в котором средний размер частиц указанной порошковой смеси составляет менее 500 микрон.
12. Способ по п. 1, в котором рассасывание указанной таблетки в полости рта при помещении на язык занимает менее приблизительно 30 секунд.
13. Способ по п. 1, в котором твердость указанной таблетки составляет менее 700 грамм по результатам, полученным с помощью анализатора текстуры TA-XT2i, оснащенного зондом с плоским торцом диаметром 7 миллиметров.
14. Способ по п. 1, в котором плотность указанной таблетки составляет менее 0,8 г/куб. см.
15. Способ по п. 1, содержащий следующие этапы, на которых:
(i) вводят указанную порошковую смесь в формовочную полость в указанной плите пресс-формы;
(ii) спрессовывают указанную порошковую смесь путем введения по меньшей мере одного формовочного устройства в указанную плиту пресс-формы с достаточным усилием для образования таблетированной формы;
(iii) применение указанного излучения к указанной таблетированной форме в указанной формовочной полости для образования указанной таблетки; и
(iv) извлечение указанной таблетки из указанной формовочной полости.
16. Способ по п. 4, дополнительно содержащий этап, на котором охлаждают указанную таблетку в указанной пресс-форме перед извлечением указанной таблетки из указанной пресс-формы.
17. Способ по п. 2, в котором указанное излучение представляет собой радиочастотное излучение, и по меньшей мере одно указанное формовочное устройство испускает указанное радиочастотное излучение на указанную таблетированную форму.
18. Способ по п. 2, в котором указанное излучение представляет собой радиочастотное излучение, и плита пресс-формы испускает указанное радиочастотное излучение на указанную таблетированную форму.
19. Способ по п. 1, в котором указанное излучение представляет собой радиочастотное излучение, при этом указанную порошковую смесь спрессовывают с использованием верхнего формовочного устройства и нижнего формовочного устройства, и по меньшей мере одно из указанных верхнего формовочного устройства или нижнего формовочного устройства испускает указанное радиочастотное излучение на указанную таблетированную форму.
20. Способ по п. 1, в котором поверхность указанной таблетки дополнительно подвергается инфракрасному облучению, при этом большинство длин волн указанного инфракрасного излучения находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров.
21. Жевательная таблетка или таблетка для рассасывания в полости рта, изготовленная в соответствии со способом по п. 1.
RU2012116242/15A 2009-09-24 2010-09-23 Производство таблетки с помощью пресс-формы с использованием порошковой смеси с водосодержащим материалом RU2552941C2 (ru)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24531509P 2009-09-24 2009-09-24
US61/245,315 2009-09-24
US25558209P 2009-10-28 2009-10-28
US61/255,582 2009-10-28
US31462910P 2010-03-17 2010-03-17
US61/314,629 2010-03-17
US35816710P 2010-06-24 2010-06-24
US61/358,167 2010-06-24
US12/887,552 US9610224B2 (en) 2009-09-24 2010-09-22 Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US12/887,552 2010-09-22
PCT/US2010/049915 WO2011038064A2 (en) 2009-09-24 2010-09-23 Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012116242A RU2012116242A (ru) 2013-10-27
RU2552941C2 true RU2552941C2 (ru) 2015-06-10

Family

ID=43755944

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116242/15A RU2552941C2 (ru) 2009-09-24 2010-09-23 Производство таблетки с помощью пресс-формы с использованием порошковой смеси с водосодержащим материалом
RU2012116335/15A RU2012116335A (ru) 2009-09-24 2010-09-23 Таблетки, преобразуемые в ротовой полости
RU2012116360/02A RU2532752C2 (ru) 2009-09-24 2010-09-23 Машина для производства лекарственных форм с использованием радиочастотного излучения
RU2012116358/15A RU2545989C2 (ru) 2009-09-24 2010-09-23 Производство таблетки с помощью пресс-формы с использованием радиочастотного излучения и плавкого связующего вещества

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116335/15A RU2012116335A (ru) 2009-09-24 2010-09-23 Таблетки, преобразуемые в ротовой полости
RU2012116360/02A RU2532752C2 (ru) 2009-09-24 2010-09-23 Машина для производства лекарственных форм с использованием радиочастотного излучения
RU2012116358/15A RU2545989C2 (ru) 2009-09-24 2010-09-23 Производство таблетки с помощью пресс-формы с использованием радиочастотного излучения и плавкого связующего вещества

Country Status (13)

Country Link
US (10) US8871263B2 (ru)
EP (7) EP2480215B1 (ru)
KR (4) KR101746487B1 (ru)
CN (8) CN102665692B (ru)
AU (5) AU2010298253B2 (ru)
BR (5) BR112012007408A2 (ru)
CA (7) CA2775110A1 (ru)
ES (5) ES2643122T3 (ru)
HK (6) HK1171955A1 (ru)
MX (4) MX2012003551A (ru)
NO (2) NO2480201T3 (ru)
RU (4) RU2552941C2 (ru)
WO (7) WO2011038077A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005123407A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Ackley Machine Corporation Methods and systems for inspection and/or identification of pellet-shaped articles
US9149472B2 (en) 2004-08-31 2015-10-06 Jack William Schultz Controlled release compositions for treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
ES2633449T3 (es) * 2007-10-31 2017-09-21 Johnson & Johnson Consumer Inc. Forma de dosis oralmente desintegrable
CL2009001025A1 (es) 2008-05-01 2010-09-24 Smithkline Beecham Corp Composicion de pastilla para chupar que comprende: a) un granulo patron con al menos: un agente tampon alcalino, un modificador de la disolucion y una carga, b) un principio activo de nicotina definido extragranular y al menos un agente tampon alcalino; procedimiento de preparacion; util para eliminar o reducir el uso de tabaco.
JP5294742B2 (ja) 2008-07-14 2013-09-18 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 機器の間のアクセスを管理する装置及び方法
US8871263B2 (en) * 2009-09-24 2014-10-28 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing radiofrequency energy and meltable binder
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
DK2501234T3 (en) 2009-11-20 2017-12-04 Tonix Pharma Holdings Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SYMPTOMS CONNECTED WITH POSTTRAUMATIC LOAD RESPONSE USING CYCLOBENZAPRINE
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
US11998516B2 (en) 2011-03-07 2024-06-04 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine
US9226891B2 (en) * 2011-10-28 2016-01-05 Vitalis Llc Anti-flush compositions
EP2594732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-22 Services Pétroliers Schlumberger Heat dissipation in downhole equipment
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) * 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US20130295174A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region
SMP201200046B1 (it) * 2012-10-24 2015-07-09 Caffemotive Srl Un metodo per la produzione di una compressa di unprodotto macinato in polvere per l'estrazione di bevande nonchè compressa ottenibile con tale metodo
US20150360334A1 (en) * 2013-01-30 2015-12-17 Joseph Company International, Inc. Compaction apparatus and method for heat exchange unit
CN103085313A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 海城市天亿康制药有限公司 一种用于压片机上的肾形片剂冲具及使用方法
US10130120B2 (en) 2013-03-15 2018-11-20 Altria Client Services Llc Use of pectin or other anionic polymers in the stabilization and controlled release of nicotine in oral sensorial tobacco products or nicotine containing non-tobacco oral sensorial products
CN105142730B (zh) * 2013-03-15 2019-04-16 通尼克斯制药有限公司 环苯扎林盐酸盐和阿米替林盐酸盐的低共熔混合物配制剂
US20140294990A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Timothy P. O'Connor Throat gargle tablet and method of use thereof
DE102013211305A1 (de) 2013-06-17 2014-12-18 Horst Zerhoch Tablettenpresse und Verfahren zum Herstellen einer Tablette
CA2928899C (en) * 2013-11-04 2021-02-16 Jack William SCHULTZ Treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
CN104309154B (zh) * 2013-12-17 2017-06-16 深圳市华创精科生物技术有限公司 一种双冲回转式压片机
RU2559544C2 (ru) * 2013-12-30 2015-08-10 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт молочной промышленности Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВНИМИ Россельхозакадемии) Способ производства сухих таблетированных продуктов на молочной основе общего и функционального назначения
WO2015105992A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Mcneil-Ppc, Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
DE102014108502A1 (de) * 2014-06-17 2015-12-17 Gelita Ag Zusammensetzung in Form von kompaktierten Partikeln und deren Verwendung
WO2016044796A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Seth Lederman Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride
GR1008733B (el) * 2014-11-19 2016-04-05 ΑΜΕΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΕΣ ΙΚΕ με δ.τ. "AMEN TECHNOLOGIES" Μια επιτραπεζια συσκευη για συνθεση και πυροσυσσωματωση κονεων ως μεσο για την μελετη και παραγωγη νεων ενεργειακων υλικων
US10022329B2 (en) * 2015-03-18 2018-07-17 Frederick Marius Carbohydrate tablet and method of fabrication
US9801825B2 (en) 2015-03-18 2017-10-31 Frederick S. Marius Carbohydrate tablet and method of fabrication
US9440381B1 (en) * 2015-06-12 2016-09-13 Kamal Shaham Manually operated tablet press
AU2016310470A1 (en) * 2015-08-21 2018-02-22 Aprecia Pharmaceuticals LLC Three-dimensional printing system and equipment assembly
CN108712900A (zh) 2015-12-19 2018-10-26 第时间美国泛型药物有限公司 软咀嚼片剂药物制剂
US20190022013A1 (en) 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
DE102016100690A1 (de) * 2016-01-18 2017-07-20 Kurtz Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Partikelschaumstoffteils
CN105599341B (zh) * 2016-04-10 2017-11-24 鲍菊芳 一种粉料成型机
EP3544585A1 (en) 2016-11-28 2019-10-02 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making a coated dosage form
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3634387B1 (en) 2017-05-22 2024-01-17 Johnson & Johnson Consumer Inc. Lozenge dosage form
CN107740330B (zh) * 2017-11-08 2018-08-28 苏州交通工程集团有限公司 一种城市道路便携式夯实装置
SG11202004799TA (en) 2017-12-11 2020-06-29 Tonix Pharma Holdings Ltd Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions
EP3862281B1 (en) 2018-01-05 2024-03-27 Intercontinental Great Brands LLC Packaging a comestible like chewing gum, without conditioning
US11096896B2 (en) * 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Tablet dosage form for buccal absorption of active ingredients
CN109010049B (zh) * 2018-06-22 2021-03-02 苏州黄河制药有限公司 柳氮磺吡啶制片方法
IT201800006618A1 (it) * 2018-06-25 2019-12-25 Apparato per la produzione automatizzata di compresse di prodotti alimentari per l'estrazione a caldo di bevande
KR102086994B1 (ko) * 2018-07-18 2020-04-23 비타민하우스(주) 천연 활택제와 천연 결합제를 포함하는 정제 타정용 첨가제 조성물 및 이를 이용하여 타정된 정제
JP7165025B2 (ja) * 2018-10-23 2022-11-02 株式会社明治 フラクトオリゴ糖配合油脂およびその製造方法ならびにフラクトオリゴ糖配合油性菓子およびその製造方法
EP3650212B1 (de) * 2018-11-12 2024-04-03 PrivMed X AB Verfahren zum automatisierten herstellen von individualisierten tabletten und tablettenpresse zur automatisierten herstellung von individualisierten tabletten
CN109676996B (zh) * 2018-12-28 2023-12-15 洛阳维尔健生物工程有限公司 一种生产咀嚼片用的压片干燥一体机
USD941457S1 (en) 2020-04-07 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD941985S1 (en) 2020-04-07 2022-01-25 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
IT202000012685A1 (it) * 2020-05-28 2021-11-28 Perfetti Van Melle Spa Metodo per la realizzazione di un prodotto compresso
CN111840078A (zh) * 2020-06-22 2020-10-30 湖南康易达绿茵科技有限公司 一种解毒抗应激补钙片的制备方法及设备
CN111840077A (zh) * 2020-06-22 2020-10-30 湖南康易达绿茵科技有限公司 一种有机酸片剂制备方法及生产设备
USD942609S1 (en) 2020-08-11 2022-02-01 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD941458S1 (en) 2020-08-11 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
CN112973573A (zh) * 2021-03-16 2021-06-18 江西诺邦生物科技有限公司 一种消毒剂生产用脱水制粒装置
CN113509389B (zh) * 2021-04-14 2023-11-24 广州市雅博生物科技有限公司 一种用于生物工程的药片压制成形设备
US20220354785A1 (en) * 2021-04-22 2022-11-10 Nicoventures Trading Limited Oral lozenge products
CN113244181B (zh) * 2021-04-28 2023-05-26 浙江工业大学 一种采用大光斑加热熔融配方粉末快速制备片剂的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5967006A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Hitachi Ltd タブレツト成形機
EP0416791A2 (en) * 1989-09-08 1991-03-13 General Motors Corporation Method and apparatus for compression moulding with dielectric heating

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2183053A (en) 1936-12-03 1939-12-12 Atlantic Coast Fisheries Co Vitamin preparation and method of making same
BE536822A (ru) 1954-03-25
US2887437A (en) * 1956-08-22 1959-05-19 Pfizer & Co C Palatable vitamin tablet containing an amino acid
US3071470A (en) * 1959-12-24 1963-01-01 Bishop Lee Porter Method for preparing soluble coffee wafers
GB1097207A (en) 1964-08-24 1967-12-29 Collett & Co As Process for the preparation of sustained action tablets
US3337116A (en) 1965-06-09 1967-08-22 Container Corp Snap lock arrangement
NL6808619A (ru) * 1968-06-19 1969-12-23
US3586066A (en) 1969-05-09 1971-06-22 Vogt Clarence W Method of filling flexible containers
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
CA1063935A (en) * 1975-04-21 1979-10-09 Frederick G. Wheeler Antacid tablets and processes for their preparation
US4230693A (en) 1975-04-21 1980-10-28 Armour-Dial, Inc. Antacid tablets and processes for their preparation
US4158411A (en) * 1976-05-10 1979-06-19 Hall Douglas C Dispensing package
DE2742572B1 (de) 1977-09-22 1979-03-29 Fette Wilhelm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Tabletten und Tablettenpresse
US4268465A (en) 1978-01-27 1981-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Method of accelerating the cooling of polymeric articles
US4268238A (en) 1978-03-13 1981-05-19 Clint, Inc. Flow molding
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4260596A (en) 1979-08-13 1981-04-07 Bristol-Myers Company Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same
SU925673A2 (ru) 1980-09-02 1982-05-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Роторный таблеточный пресс
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
EP0070127A3 (en) 1981-07-10 1983-08-17 Beecham Group Plc Tablets
US4398634A (en) 1981-11-12 1983-08-16 Wrapade Machine Company, Inc. Child-proof package system
SU1021637A1 (ru) * 1982-01-21 1983-06-07 Ленинградский Опытный Машиностроительный Завод "Металлист" Роторна таблеточна машина
US4994260A (en) 1982-05-28 1991-02-19 Astra Lakemedel Aktiebolag Pharmaceutical mixture
GB2137470B (en) 1983-04-08 1986-11-26 Meiji Seika Kaisha Fleecy confectionery producing machine
US4508740A (en) 1983-07-11 1985-04-02 General Foods Corporation Tabletted beverage composition containing dipeptide sweetener and process therefore
DE3331589A1 (de) * 1983-09-01 1985-03-21 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Herstellung von granulaten durch anwendung einer tablettiermaschine
US4609543A (en) * 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4758439A (en) 1984-06-11 1988-07-19 Godfrey Science & Design, Inc. Flavor of zinc supplements for oral use
US4590075A (en) 1984-08-27 1986-05-20 Warner-Lambert Company Elastomer encapsulation of flavors and sweeteners, long lasting flavored chewing gum compositions based thereon and process of preparation
US4684534A (en) 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
US4642903A (en) 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
JPH0830005B2 (ja) 1985-09-25 1996-03-27 ゲルゲリイ、ゲルハルト 崩壊性錠剤とその製造方法
JPH0649482B2 (ja) 1985-12-12 1994-06-29 ポ−ラ化成工業株式会社 粉末充▲填▼方法及び装置
JPS62205009A (ja) 1986-03-05 1987-09-09 Kanebo Ltd 受皿入り多色固形化粧料の製造方法
IE58401B1 (en) 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4762719A (en) 1986-08-07 1988-08-09 Mark Forester Powder filled cough product
US4828845A (en) 1986-12-16 1989-05-09 Warner-Lambert Company Xylitol coated comestible and method of preparation
US4824681A (en) 1986-12-19 1989-04-25 Warner-Lambert Company Encapsulated sweetener composition for use with chewing gum and edible products
US4777050A (en) 1987-03-23 1988-10-11 Schering Corporation Controlled-release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine and dexbrompheniramine
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4979720A (en) 1987-11-30 1990-12-25 Jeffrey Robinson Injection mold having interchangeable inscription plates
US4857331A (en) 1988-03-31 1989-08-15 Warner-Lambert Company Sugarless pectin delivery system
SU1632629A1 (ru) 1988-06-03 1991-03-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Пресс-форма дл прессовани заготовок из порошка
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US4981240A (en) * 1988-07-21 1991-01-01 Missalla Manfred F Nut dispenser
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US4906478A (en) * 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US4984240A (en) * 1988-12-22 1991-01-08 Codex Corporation Distributed switching architecture for communication module redundancy
US5082436A (en) 1989-07-14 1992-01-21 General Electric Company Apparatus for deforming thermoplastic material using RF heating
NZ234587A (en) * 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
US5139407A (en) 1989-09-01 1992-08-18 General Electric Company Apparatus for reducing thermoplastic material compression mold cycle time
CA2024304C (en) 1989-09-15 1996-12-10 Norwin Ced Derby Vacuum fill system
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5013557A (en) * 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
US5106594A (en) 1990-03-30 1992-04-21 Stericycle, Inc. Apparatus for processing medical waste
US5275822A (en) * 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
US5064656A (en) 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US5215756A (en) * 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
US5558880A (en) 1989-12-22 1996-09-24 Janssen Pharmaceutica Inc. Pharmaceutical and other dosage forms
JP2519112B2 (ja) * 1990-01-06 1996-07-31 富士ゼロックス株式会社 離型性に優れた定着用弾性ロ―ル
DE4005328A1 (de) 1990-02-20 1991-08-22 Technics Plasma Gmbh Verfahren zur konditionierung eines pulvers und vorrichtung dafuer
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5134260A (en) * 1990-06-27 1992-07-28 Carnegie-Mellon University Method and apparatus for inductively heating powders or powder compacts for consolidation
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5046618A (en) * 1990-11-19 1991-09-10 R. P. Scherer Corporation Child-resistant blister pack
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
JP2948317B2 (ja) * 1991-05-28 1999-09-13 マクニール―ピーピーシー・インコーポレーテツド 噛める薬物投与用組成物
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
US5326570A (en) 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5236636A (en) * 1991-10-07 1993-08-17 Ford Motor Company In-mold plasma treatment
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
US5304055A (en) * 1991-11-27 1994-04-19 Nabisco, Inc. Apparatus and methods for the production of three-dimensional food products
MX9300110A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.
CA2117351C (en) * 1992-01-13 1998-03-03 Julian Belknap Lo Preparation of tablets of increased strength
ATE216577T1 (de) 1992-01-29 2002-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche tablette und ihre herstellung
US5654003A (en) 1992-03-05 1997-08-05 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making tablets and tablets made therefrom
CA2095776C (en) 1992-05-12 2007-07-10 Richard C. Fuisz Rapidly dispersable compositions containing polydextrose
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
US5720874A (en) * 1993-05-14 1998-02-24 Infinitex Corporation Ultrafiltration assembly having centrifugal pump and eductor
AU691195B2 (en) * 1993-07-09 1998-05-14 R.P. Scherer Corporation Method for making freeze dried drug dosage forms
ZA945944B (en) 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
US5662849A (en) 1993-09-10 1997-09-02 Fulsz Technologies Ltd. Method and apparatus for forming compression dosage units within the product package
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US6183778B1 (en) * 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
AU8010494A (en) 1993-09-29 1995-04-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Melt granulation with dielectric heating
NL9400040A (nl) * 1994-01-10 1995-08-01 Suiker Unie Werkwijze voor het bereiden van polysaccharidederivaten.
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
JPH1133084A (ja) 1994-02-10 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
TW466119B (en) 1994-02-28 2001-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US5672364A (en) * 1994-07-07 1997-09-30 Sankyo Seisakusho Co. & Eisai Co., Ltd. Apparatus for manufacturing tablets
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5636210A (en) * 1995-08-02 1997-06-03 Agrawal; Jagannath P. Asynchronous transfer mode packet switch
DE19702026A1 (de) 1996-01-25 1997-07-31 Henkel Kgaa Poröses Formteil zur Herstellung eines wäßrigen Bindemittelsystems
EP0893992B1 (en) * 1996-04-16 2004-03-03 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
CA2257303C (en) 1996-06-17 2006-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Biconvex rapidly disintegrating dosage forms
AU713462B2 (en) 1996-07-12 1999-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same
US6491900B2 (en) 1996-08-20 2002-12-10 American Dental Association Health Foundation Anti-carious candies and confections
IT1286212B1 (it) 1996-09-11 1998-07-08 Mg 2 Spa Metodo e macchina per la produzione di pastiglie di polvere medicinale
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5939091A (en) 1997-05-20 1999-08-17 Warner Lambert Company Method for making fast-melt tablets
EP0890358B1 (de) 1997-07-10 2005-02-09 Dr. Gergely & Co. Lösliche, gummihaltige, dragierte Kautablette
US6103260A (en) * 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US5886081A (en) * 1997-08-05 1999-03-23 Rockwell Science Center, Inc. Efficient dielectrically heatable compound and method
JP2001518503A (ja) 1997-10-02 2001-10-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−（２−エチル−２ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの粒状調合物
US6612826B1 (en) 1997-10-15 2003-09-02 Iap Research, Inc. System for consolidating powders
EP1058538B9 (en) * 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
US6589554B1 (en) 1998-03-16 2003-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
AU3731699A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Orally disintegrable tablets
DE19831520A1 (de) * 1998-07-14 2000-01-20 Schaeffler Waelzlager Ohg Elektromagnetischer Ventiltrieb
DK1104291T3 (da) 1998-07-17 2006-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pelleter med en kerne, som er coatet med et antisvampemiddel og en polymer
US6358060B2 (en) 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
JP2000095674A (ja) 1998-09-22 2000-04-04 Sato Pharmaceutical Co Ltd 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置
US6060078A (en) * 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US7815937B2 (en) * 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
DE69939748D1 (de) 1998-11-02 2008-11-27 Elan Pharma Int Ltd Multipartikuläre zusammensetzung von methylphenidat mit modifizierter freisetzung
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030161879A1 (en) * 1999-06-29 2003-08-28 Shinji Ohmori Tablets quickly disintegrating in mouth
US6284270B1 (en) * 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
US6649888B2 (en) 1999-09-23 2003-11-18 Codaco, Inc. Radio frequency (RF) heating system
US6258391B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Application of high pressure carbon dioxide for accelerated manufacture of hard cheese
US6258381B1 (en) 2000-02-11 2001-07-10 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet and process for making the same
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
DE10029201A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
TWI354568B (en) 2000-09-20 2011-12-21 Jagotec Ag Insoluble drug particle compositions with improved
DE60138722D1 (de) 2000-09-22 2009-06-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Orale zubereitungen mit vorteilhaften zerfallseigenschaften
IN192750B (ru) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
US6814978B2 (en) 2000-12-29 2004-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Process for preparing a soft tablet
CA2440040A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Gumlink A/S One-step process for preparing chewing gum
GB0110846D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Phoqus Ltd Tablets with coloured patterns
US6483978B1 (en) * 2001-06-08 2002-11-19 Photon-X, Inc. Compact optical amplifier module
US7132072B2 (en) * 2001-09-26 2006-11-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Method for producing multi-cored molded article
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
US20030228368A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 David Wynn Edible solid composition and dosage form
US6767200B2 (en) 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US7323192B2 (en) 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
CN1638740A (zh) 2001-09-28 2005-07-13 麦克内尔-Ppc股份有限公司 释出得到修饰的剂型
ES2445041T3 (es) 2002-01-16 2014-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Método para la preparación de telmisartán amorfo
WO2003061399A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 De Abhijit Chewing gum composition and a process for preparing the same
US20040247746A1 (en) * 2002-02-11 2004-12-09 Edizone, Lc Delivery units of thick orally soluble polymer
US7993674B2 (en) 2002-02-13 2011-08-09 Weibel Michael K Drug dose-form and method of manufacture
US6753009B2 (en) * 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
GB0208587D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Stanelco Fibre Optics Ltd Capsules
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US7070825B2 (en) * 2002-09-10 2006-07-04 Abbott Laboratories Infant formula
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
DE10253479A1 (de) * 2002-11-16 2004-06-03 Henkel Kgaa Befüllte Muldentabletten und Verfahren zu ihrer Herstellung II
WO2004047810A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Purdue Research Foundation Mannose-based fast dissolving tablets
RU2342953C2 (ru) 2003-02-24 2009-01-10 Фармасьютикал Продакшенз, Инк. Трансмукозная система доставки лекарственных средств
CA2524806C (en) * 2003-05-07 2011-07-12 Akina, Inc. Highly plastic granules for making fast melting tablets
KR100473422B1 (ko) 2003-06-12 2005-03-14 박원봉 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물
GB0322358D0 (en) 2003-09-24 2003-10-22 Bioprogress Technology Ltd Improvements in powder compaction and enrobing
US20090220642A1 (en) * 2003-11-21 2009-09-03 Cadbury Adams Usa Llc Compressible gum based delivery systems for the release of ingredients
DE102004008804A1 (de) 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
JP4582497B2 (ja) * 2004-02-27 2010-11-17 株式会社ダイヤメット 粉末成形体の成形方法
US20070196477A1 (en) 2004-04-30 2007-08-23 Withiam Michael C Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates
KR101340946B1 (ko) 2004-08-04 2013-12-13 알자 코포레이션 오름차 0차 방출 패턴을 나타내는 약물의 서방성 조성물,상기 조성물을 제조하는 방법
EP1632135A1 (en) 2004-08-18 2006-03-08 Nestec S.A. Inert, glassy matrices for the stabilization of aroma in soluble coffee
DE102004052308B4 (de) 2004-10-12 2013-04-04 Divapharma-Knufinke Arzneimittelwerk Gmbh Octenidinhaltige Lutschtabletten gegen entzündliche Erkrankungen des Mund- und Rachenraums
TWI354559B (en) 2004-12-27 2011-12-21 Yaizu Suisankagaku Ind Co Ltd Oral disintegrative n-acetylglucosamine tablet and
EP1895992A4 (en) 2005-05-23 2012-03-28 Kraft Foods Global Brands Llc PHARMACEUTICAL SYSTEMS COMPRISING COMPRESSIBLE KAUGUMMIBASIS FOR INGREDIENT RELIEF
ES2380952T3 (es) * 2005-10-11 2012-05-21 Bayer Consumer Care Ag Mezcla de sales de hierro y cobre que enmascaran el sabor metálico.
US20070184111A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Pharmavite Llc Hybrid tablet
AU2007224586A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Stable lozenge compositions providing rapid release of nicotine
AU2007245265A1 (en) 2006-05-02 2007-11-08 Panacea Biotec Ltd Transmucosal composition
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20080008742A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Chewy products and methods for making the same
WO2008015221A2 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Ethypharm Multilayer orally disintegrating tablet
MX2009003376A (es) * 2006-09-28 2009-04-08 Bayer Consumer Care Ag Mezcla de sales de hierro y cobre que enmascaran el sabor metalico.
RU2336171C2 (ru) * 2006-11-24 2008-10-20 Сергей Евгеньевич Варламов Установка для изготовления таблеток
US20080286340A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered nicotine containing products
CN101686942B (zh) * 2007-06-27 2012-09-26 韩美药品株式会社 用于快速制备用于口服的崩解剂的方法及其产品
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
WO2009022670A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 速崩壊性錠剤
US20090060983A1 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
BRPI0816890A2 (pt) 2007-09-18 2015-03-24 Niconovum Ab Composição de goma de mascar, uso de uma combinação de nicotina-celulose, maltitol e uma base de goma, e, método para a preparação de uma composição de goma de mascar
ES2633449T3 (es) 2007-10-31 2017-09-21 Johnson & Johnson Consumer Inc. Forma de dosis oralmente desintegrable
DK2229158T3 (en) 2007-12-20 2016-12-12 Fertin Pharma As Compressed chewing gum tablet
US9119820B2 (en) 2008-06-13 2015-09-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Tablet quickly disintegrating in the oral cavity and method for producing the same
GB0821186D0 (en) 2008-11-19 2008-12-24 Intrinsiq Materials Global Ltd Gum compositions
US8871263B2 (en) 2009-09-24 2014-10-28 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing radiofrequency energy and meltable binder
WO2012039788A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070286A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US8313768B2 (en) * 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110319492A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US20130295174A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5967006A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Hitachi Ltd タブレツト成形機
EP0416791A2 (en) * 1989-09-08 1991-03-13 General Motors Corporation Method and apparatus for compression moulding with dielectric heating

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Ограничение излучения от промышленного, научного и медицинского (НПМ) оборудования"ю Рекомендация МСЭ-R SMю 1056-1, Прил. 1, 1994-2007. Малышев В.И. Инфракрасное излучение. Большая советская энциклопедия. 1969-1978 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
US20130178501A1 (en) 2013-07-11
US20120022170A1 (en) 2012-01-26
CN102665692B (zh) 2015-05-20
KR101746487B1 (ko) 2017-06-13
ES2667845T3 (es) 2018-05-14
HK1176862A1 (zh) 2013-08-09
MX2012003550A (es) 2012-09-07
HK1171965A1 (zh) 2013-04-12
CA2775047C (en) 2017-01-24
WO2011038070A1 (en) 2011-03-31
EP2480215A1 (en) 2012-08-01
AU2010308458B2 (en) 2015-07-16
HK1171986A1 (en) 2013-04-12
CN102639120B (zh) 2014-09-10
CA2775054A1 (en) 2011-03-31
WO2011049706A1 (en) 2011-04-28
ES2643122T3 (es) 2017-11-21
CN102639121B (zh) 2015-08-19
AU2010308458A8 (en) 2012-08-09
EP2480201A2 (en) 2012-08-01
KR20120079837A (ko) 2012-07-13
KR101742013B1 (ko) 2017-05-31
RU2012116358A (ru) 2013-10-27
CN102762197A (zh) 2012-10-31
CN102639119A (zh) 2012-08-15
WO2011049706A8 (en) 2012-07-12
BR112012007412A2 (pt) 2016-12-06
US9107807B2 (en) 2015-08-18
AU2010298272B2 (en) 2014-07-10
US8784781B2 (en) 2014-07-22
ES2699195T3 (es) 2019-02-07
EP2480404B1 (en) 2021-07-21
US8343533B2 (en) 2013-01-01
WO2011038064A3 (en) 2011-05-19
US20150001767A1 (en) 2015-01-01
RU2532752C2 (ru) 2014-11-10
BR112012007423A2 (pt) 2016-12-06
AU2010298253B2 (en) 2014-07-17
WO2011038094A1 (en) 2011-03-31
KR20120087137A (ko) 2012-08-06
WO2011049706A9 (en) 2011-07-28
EP2480217B1 (en) 2017-08-02
CA2775293A1 (en) 2011-03-31
CA2775126C (en) 2017-11-14
CN102639120A (zh) 2012-08-15
KR20120079835A (ko) 2012-07-13
CA2775054C (en) 2017-06-13
CA2775110A1 (en) 2011-04-28
CA2775113A1 (en) 2011-03-31
AU2010298253A1 (en) 2012-04-19
EP2480215B1 (en) 2018-03-14
EP2480404A1 (en) 2012-08-01
US20110068511A1 (en) 2011-03-24
US20110070170A1 (en) 2011-03-24
MX2012003552A (es) 2012-09-07
RU2012116360A (ru) 2013-10-27
US8865204B2 (en) 2014-10-21
EP2480214A1 (en) 2012-08-01
EP2480216A1 (en) 2012-08-01
NO2480201T3 (ru) 2018-01-20
WO2011038058A1 (en) 2011-03-31
WO2011038077A1 (en) 2011-03-31
AU2010298289B2 (en) 2015-02-12
ES2642106T3 (es) 2017-11-15
AU2010298272A1 (en) 2012-04-19
MX2012003551A (es) 2012-08-03
BR112012007400A2 (pt) 2016-12-06
US20110070301A1 (en) 2011-03-24
HK1171964A1 (en) 2013-04-12
CN102762197B (zh) 2015-09-09
EP2480217A1 (en) 2012-08-01
CN105055349A (zh) 2015-11-18
RU2545989C2 (ru) 2015-04-10
US20110071185A1 (en) 2011-03-24
CN102639121A (zh) 2012-08-15
CA2774968C (en) 2017-11-21
CA2774968A1 (en) 2011-03-31
BR112012007408A2 (pt) 2016-12-06
HK1174262A1 (en) 2013-06-07
HK1171955A1 (zh) 2013-04-12
AU2010298259B2 (en) 2014-07-31
NO2480215T3 (ru) 2018-08-11
CN102639316B (zh) 2015-05-13
US20110071184A1 (en) 2011-03-24
CN102639316A (zh) 2012-08-15
BR112012007424A2 (pt) 2016-12-06
CN102639110B (zh) 2014-07-23
CN102665692A (zh) 2012-09-12
CN102639110A (zh) 2012-08-15
WO2011038064A2 (en) 2011-03-31
RU2012116335A (ru) 2013-10-27
EP2480213A1 (en) 2012-08-01
AU2010298259A1 (en) 2012-04-19
ES2642626T3 (es) 2017-11-17
EP2480216B1 (en) 2017-08-23
CA2775113C (en) 2017-03-21
EP2480201B1 (en) 2017-08-23
US20110071183A1 (en) 2011-03-24
US20150224057A1 (en) 2015-08-13
WO2011038101A1 (en) 2011-03-31
CA2775293C (en) 2017-04-04
RU2012116242A (ru) 2013-10-27
KR20120104187A (ko) 2012-09-20
US8871263B2 (en) 2014-10-28
CA2775126A1 (en) 2011-03-31
AU2010308458A1 (en) 2012-04-19
MX2012003549A (es) 2012-09-07
AU2010298289A1 (en) 2012-04-19
US9610224B2 (en) 2017-04-04
KR101739786B1 (ko) 2017-05-25
EP2480213B1 (en) 2017-08-23
US8807979B2 (en) 2014-08-19
EP2480214B1 (en) 2017-08-23
CA2775047A1 (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2552941C2 (ru) Производство таблетки с помощью пресс-формы с использованием порошковой смеси с водосодержащим материалом
RU2578950C2 (ru) Многослойная таблетка для рассасывания в полости рта и ее изготовление
US20170035656A1 (en) Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110319492A1 (en) Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
WO2012039788A1 (en) Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
CA2810837A1 (en) Manufacture of tablets from energy-applied powder blend