KR20060088905A - 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 및 관련 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편 또는 변이체 또는 관련 분자를 포함하는, 비정상적인 BLyS 발현 또는 BLyS의 부적합한 기능과 관련된 질환 또는 장애를 검출하거나 진단하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편 또는 변이체 또는 관련 분자 유효량을 동물에게 투여함을 포함하는, 비정상적인 BLyS 발현 또는 BLyS의 부적합한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하거나 개선시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
BLyS, 항 BLyS 항체, 비정상적인 BLyS 발현, 면역계 질환, 면역결핍
Description
도 1은 면역특이적으로 U937 막에 결합하지만 TNF-알파 또는 BSA에는 결합하지 않거나 교차 반응하지 않는 3개의 scFv, I006E07, I008D05 및 I016F04에 대한 ELISA 결과이다.
도 2는 수용체 억제 분석에서 3개의 scFv, I016H07, I001C09 및 I018D07에 대한 결과이다.
도 3은 사람 BLyS에 결합하고 마우스 BLyS와 교차 반응하지만 TNF 리간드 계열의 기타 항원에 결합하지 않거나 이와 교차 반응하지 않는 능력을 입증하는 2개의 scFv(I022D01 및 I031F02)에 대한 ELISA 결과이다.
도 4는 BLyS 또는 TNF-알파중 하나가 경쟁인자로서 사용되는 경우, U937 세포막에 결합하는 3개의 scFv(I031F09, I050A12 및 I051C04)에 대한 ELISA 결과이다.
도 5는 scFv 항체 I003C02에 대한 동역학적 분석이다. 3nM 내지 825nM로 일련의 희석된 I003C02를 나타낸다. BIA코어 2000 및 BIA평가 3.0 소프트웨어를 사용하여 결합 및 해리 곡선을 작성한다.
도 6은 2개의 scFv 항체(I007F11 및 I050A07)에 대한 전형적인 적정 곡선을 나타낸다. IC50 값이 0.8nM인 비표지된 BLyS가 이의 수용체와 결합하기 위해 경쟁한다. I007F11 및 I050A07에 대한 IC50 값은 각각 7.9nM 및 17.1nM이다. 3회 분석을 실시하고 표준 오차 막대를 나타낸다.
도 7은 면역특이적으로 고정화된 BLyS에 결합하지만 U937 세포막에는 결합하지 않는 3개의 scFv 클론(I074B12, I075F12 및 I075A02)에 대한 ELISA 결과이다.
도 8은 수용체 억제 분석에서 2개의 scFv(I025B09 및 I026C04)에 대한 결과이다.
도 9는 고정화된 사람 BLyS에 결합하고 고정화된 마우스 BLys과 교차반응하지만 TNF 리간드 패밀리의 기타 항원에 결합하지 않거나 이와 교차반응하지 않는 능력을 입증하는 2개의 scFv 클론(I067F05 및 I078D02)에 대한 ELISA 결과이다.
도 7은 또한 대조군으로서 TNFα를 인지하는 파아지 항체를 나타낸다.
도 10은 scFv 항체 I002A01에 대한 동역학적 분석이다. 3nM 내지 1650nM로 희석된 일련의 I002A01을 나타낸다. BIA코어 2000 및 BIA평가 3.0 소프트웨어를 사용하여 결합 및 해리 곡선을 작성한다.
도 11은 2개의 scFv I0068C06 및 I074B12에 대한 전형적인 적정 곡선이다. 억제 상수 50(IC50) 값이 0.66nM인 비표지된 BLyS는 이의 수용체에 결합하기 위해 경쟁한다. I0068C06 및 I074B12에 대한 IC50 값은 각각 61nM 및 13nM이다. 3회 분석을 실시하고 표준 오차 막대를 나타낸다.
도 12는 히스티딘 태그된 BLyS 및 U937 세포막과는 결합하지만 고정화된 비오티닐화된 BLyS에는 결합하지 않는 능력을 입증하는 3개의 클론(I079C01, I081C10 및 I082A02)에 대한 ELISA 결과이다.
도 13은 히스티딘 태그된 BLyS 또는 비오티닐화된 BLyS중 하나를 경쟁인자로서 사용하는 경우, U937 세포막에 결합하는 3개의 scFv(I079B04, I079F08 및 I080B01)에 대한 ELISA 결과이다.
도 14는 8개의 scFv에 대한 전형적인 센서그람(sensorgram)의 해리 부분의 예이다. BLyS를 인지하지 못하는 항-TNFα항체가 대조군으로서 포함된다. 예시된 8개의 scFv중, 표면에 RU가 결합하는 상대적 높은 횟수에 기인한 추가의 연구를 위해 I079F06을 동정하였다.
도 15는 scFv 항체 I082C03에 대해 작성된 결합 곡선의 전형적인 예를 나타낸다. 당해 클론에 대한 해리 속도는 2 x 10-3 S-1인 것으로 계산되었다. scFv의 활성을 100%로 가정하여 I082C03에 대한 친화성은 20nM로서 계산되었다.
도 16은 히스티딘 태그된 BLyS 또는 비오티닐화된 BLyS중 하나가 경쟁인자로서 사용되는 경우, P388 세포막에 결합하는 3개의 scFv(I079B04, I079F08 및 I080B01)에 대한 ELISA 결과이다.
본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 및 관련 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체, 이의 단편 또는 변이체 또는 관련 분자를 포함하는, 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 BLyS 또는 BLyS 수용체의 부적합한 기능과 관련된 질환 또는 장애를 검출하거나 진단하거나 예지하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 항체, 이의 단편 또는 변이체, 또는 관련 분자의 유효량을 동물, 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는, 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 부적합한 BLyS 기능 또는 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하거나 개선시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
B 림프구 자극인자(BLyS)는 생체내 및 시험관내 모두에서 B 세포 증식 및 분화를 유도하는 종양 괴사 인자(TNF) 상위 계열의 일원이다[문헌참조: Moore et al., Science 285:260-263(1999)]. BLyS는 단핵구 특이적 유전자 및 단백질 발현 양상, 이의 특이적 수용체 분포 및 B 림프구에 대한 생물학적 활성에 의해 기타 B 세포 성장 인자 및 분화 인자(예를 들어, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-13, IL-15, CD40L 또는 CD27L(CD70)와 구분될 수 있다. BLyS 발현은 천연 킬러((NK: natural killer)) 세포, T 세포 또는 B 세포에서는 검출되지 않고 골수 기원 세포에 국한되어 있다. 휴지기 단핵구에서 BLyS 발현은 인터페론-감마(IFN-감마)에 의해 상향 조절된다. BLyS를 암호화하는 유전자는 염색체상에 13q34로 맵핑되었다.
BLyS는 285개의 아미노산으로 이루어진 II형 막결합 폴리펩타이드 및 152개 의 아미노산으로 이루어진 가용성 폴리펩타이드로서 발현된다[문헌참조: Moore et al., 1999, 상기참조]. BLyS의 막 결합 형태는 아미노산 잔기 47번 내지 73번 사이에 예상된 막 관통 도메인을 갖고 있다. 가용성 형태의 BLyS의 NH2 말단은 막 결합 형태의 BLyS의 Ala134에서 시작한다. 가용성 재조합 BLyS은 쥐의 비장 B세포의 시험관내 증식을 유도하고 이들 세포의 세포 표면 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌다[문헌참조: Moore et al., 1999, 상기참조]. 마우스에게 가용성 BLyS의 투여는 CD45Rdull, Ly6Dbright(또한 ThB로서 공지됨) B 세포의 비율을 증가시키고 혈청내 IgM 및 IgA의 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌다[문헌참조: Moore et al., 1999, 상기 참조]. 따라서, BLyS는 이의 수용체 분포 및 생물학적 활성 둘다에서 B 세포 향성(tropism)을 나타낸다.
이의 발현 양상 및 생물학적 활성을 기초로 BLyS는 B 세포와 단핵구 또는 이의 분화된 후손 세포간의 시그날을 교환하는데 관여하는 것으로 제안되었다. BLyS 수용체 및 리간드의 제한된 발현 양상은, T-세포 의존성 항원 활성화에서의 CD40 및 CD40L의 조절과 유사한 방식으로, BLyS가 T-세포 독립적인 반응의 조절 인자로서 기능할 수 있다는 것을 제시한다. 이와 같이, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 및 관련 분자는 예를 들어, 자가면역, 신생물 또는 면역 결핍 증후군과 연관된 B 세포 장애의 치료에 사용하기 위한 의학적 용도를 가질 수 있다.
본 발명은 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자 포함)를 포함한다. 특히, 본 발명은 사람 BLyS(서열 3228 및/또는 3229) 또는 사람 단핵구상에 발현된 BLyS, 쥐 BLyS(서열 3230 및/또는 3231) 또는 쥐 단핵구상에 발현된 BLyS, 즉 래트 BLyS(서열 3232, 3233, 3234 및/또는 3235에 나타낸 바와 같은 가용성 형태 또는 막 연합된 형태, 예를 들어, 래트 단핵구의 표면상의 가용성 형태), 원숭이 BLyS(예를 들어, 서열 3236 및/또는 3237의 원숭이 BLyS 폴리펩타이드, 원숭이 BLyS의 가용성 형태 또는 원숭이 단백구상에 발현된 BLyS), 바람직하게는 사람 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편에 면역특이적으로 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자 포함)를 포함한다. 본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자 포함)를 포함하거나 이들의 용도로 이루어진, 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에서 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 BLyS 또는 BLyS 수용체의 부적합한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 검출하거나 진단하거나 예지하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자 포함)로 검출되거나 진단되거나 예지될 수 있는 질환 및 장애는 면역 장애(예를 들어, 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 하시모토 질환 및 면역결핍 증후군), 염증 장애(예를 들어, 천식, 알레르기 장애 및 류마티스 관절염), 감염 질환(예를 들어, AIDS) 및 증식 장애(예를 들어, 백혈병, 암종 및 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 추가로, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자 포함)의 유효량을 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하거나 이들로 이루어진, 당해 동물에서 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 BLyS 또는 BLyS 수용체의 부적합한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하거나 개선시키기 위한 방법 및 이를 위한 조성물을 포함한다. 본 발명의 항체 유효량을 투여함에 의해 예방되거나 치료되거나 개선될 수 있는 질환 및 장애는 면역 장애(예를 들어, 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 하시모토 질환 및 면역결핍 증후군), 염증 장애(예를 들어, 천식, 알레르기 장애 및 류마티스 관절염), 감염 질환(예를 들어, AIDS) 및 증식 장애(예를 들어, 백혈병, 암종 및 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
파아지 디스플레이(phage display) 기술을 사용하여, 본 발명자는 면역특이적으로 가용성 BLyS 에 결합하는 scFv, 면역특이적으로 BLyS의 막 결합 형태에 결합하는 scFv 및 면역특이적으로 BLyS의 가용성 형태 및 막 결합 형태 둘다에 결합하는 scFv를 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 단일쇄 항체 분자("scFv")를 동정하였다. 또한 본 발명은 scFv 및/또는 분자를 암호화하는 핵산 분자가 포함되는 바와 같이, 면역특이적으로 BLyS의 가용성 형태, BLyS의 막 결합 형태 및/또는 BLyS의 가용성 형태 및 막 결합 형태 둘다와 결합하는 scFv의 단편 또는 변이체(예를 들어, 표 1에 언급된 것들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메 인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR을 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함한다.
특히, 본 발명은 하기 표 1에 언급된 바와 같이, 서열 1 - 2128, 바람직하게는 서열 834 - 872, 1570 - 1595 및 1886 - 1908 및 가장 바람직하게하는 서열 1 - 46, 321 - 329, 1563 - 1569 및 1881 -1885로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 scFv에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는 scFv에 관한 것이고 이때 scFv는 하기 표 1에 언급된 바와 같이 서열 1563 - 1569, 바람직하게는 1570 - 1595 및 가장 바람직하게는 1563 - 1569의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 scFv에 관한 것이고 이때 scFv는 하기 표 1에 언급된 바와 같이 서열 1881 - 2128, 바람직하게는 서열 1886 - 1908 및 가장 바람직하게는 서열 1881 - 1885의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 본 발명은 추가로 면역특이적으로 막 결합 형태 및 가용성 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 scFv에 관한 것이고 이때 scFv는 하기 표 1에 언급된 바와 같이, 서열 1 - 1562, 바람직하게는 서열 834 - 872, 및 가장 바람직하게는 서열 1 - 46 및 321 - 329의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS 및/또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 이들 scFv의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자(예를 들어, 표 1에 언급된 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR을 포함)가 또한 이들 scFv 및/또는 분자를 암호화하는 핵산 분자와 마찬가지로 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공하고 이때 항체는 하기 표 1에 언급된 가변 중쇄(VH) 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 표 1에 언급된 가변 경쇄(VL) 도메인의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 양태는 하기 표 1에 언급된 바와 같이, 서열 1 - 46, 321 - 329, 834 - 872, 1563 - 1595, 또는 1881 - 1908에 포함된 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 하기 표 1에 언급된 바와 같은 서열 1 - 46, 321 - 329, 834 - 872, 1563 - 1595, 또는 1881 - 1908에 포함되는 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS, 및/또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 항체의 단편 또는 변이체(예를 들어, 표 1에 언급된 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR을 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 분자가 이들 항체 및/또는 분자를 암호화하는 핵산 분자와 마찬가지로 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단 편에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공하는데 이때 항체는 하기 표 1에 언급된 VH 도메인의 임의의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 표 1에 언급된 VL 도메인의 임의의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv에 포함되는 VH 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 기술된 바와 같이 서열 1- 46, 321 - 329, 834 - 872, 1563 - 1595 또는 1881 - 1908의 scFv 기원의 VH 도메인 및 표 1에 기술된 바와 같이 서열 1 - 46, 321 - 329, 834 - 872, 1563 - 1595 또는 1881 - 1908의 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 기술된 바와 같이 서열 1 - 46, 321 - 329, 834 - 872, 1563 - 1595 또는 1881 - 1908의 단일 scFv 기원의 VH 및 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진다. 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS 및/또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 항체의 단편 또는 변이체(예를 들어, 표 1에 언급된 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR을 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 분자가 또한 이들 항체 및/또는 분자를 암호화하는 핵산 분자와 마찬가지로 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분 자를 포함)를 제공하고 이때 항체는 표 1에 언급된 1개, 2개 또는 3개 이상의 VH 상보성 결정 영역(CDR)(즉, VH CDR1, VH CDR2 또는 VH CDR3)의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 언급된 1개, 2개 또는 3개 이상의 VL CDR(즉, VL CDR1, VL CDR2 또는 VL CDR3)의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VH CDR1중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및/또는 표 1에 언급된 VL CDR1중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VH CDR2중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및/또는 표 1에 언급된 VL CDR2중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VH CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및/또는 표 1에 언급된 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS 및/또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 항체의 단편 또는 변이체(예를 들어, 표 1에 언급된 것중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR을 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 분자가 또한 이들 항체 및/또는 분자를 암호화하는 핵산 분자와 마찬가지로 본 발명에 의해 포함된다.
또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 단편에 결합하는 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이 들로 이루어진 분자를 포함)는 표 1에 언급된 VH CDR1중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드, 표 1에 언급된 VH CDR2중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및/또는 표 1에 언급된 VH CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VL CDR1중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드, 표 1에 언급된 VL CDR2중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및/또는 표 1에 언급된 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 바와 동일한 scFv에 상응하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개이상의 CDR을 포함하거나 이들로 이루어져 있는데 이때, VL 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 동일한 scFv와 상응하거나 VH 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 동일한 scFv에 상응하고 가장 바람직하게는 모든 6개의 CDR이 표 1에 언급된 바와 동일한 scFv에 상응한다. 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS 및/또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 항체의 단편 또는 변이체(예를 들어, 표 1에 언급된 것중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR을 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 분자가 또한 이들 항체 및/또는 분자를 암호화하는 핵산 분자와 마찬가지로 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 134 내지 285로 이루어진 폴리펩타이드)에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함); 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 1 내지 285로 이루어진 폴리펩타이드 또는 단핵구 표면상에 발현되는 BLyS 폴리펩타이드)에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함) 및/또는 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하고, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는, 하나 이상의 scFv에 상응하는 VH 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL 도메인, VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하고, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는, 하나 이상의 scFv에 상응하는 VH 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL 도메인, VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하고, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 하나 이상의 scFv에 상응하는 VH 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL 도메인, VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 기술된 바와 동일한 scFv에 상응하는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어져 있고 이때 항체는 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형 태의 BLyS, 또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합한다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다. 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS 및/또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 항체의 단편 또는 변이체(예를 들어, 표 1에 언급된 것중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인, 또는 VL CDR을 포함)를 포함하는 분자가 또한 이들 항체 및/또는 분자를 암호화하는 핵산 분자와 마찬가지로 본 발명에 의해 포함된다.
본원에 기술된 아미노산 서열의 VH 도메인은 본원에 기술된 아미노산 서열의 VL 도메인 또는 기타 VL 도메인과 조합되어 항체의 항원 결합 부위를 형성하는 VH/VL 쌍을 제공한다. 유사하게, 본원에 기술된 아미노산 서열의 VL 도메인은 본원에 기술된 아미노산 서열의 VH 도메인 또는 기타 VH 도메인과 조합될 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 하나 이상의 CDR은 VH 또는 VL 도메인으로부터 기원할 수 있고 하기에 논의되는 바와 같은 적합한 프레임워크(framework)로 혼입될 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 VH 도메인, VL 도메인 및/또는 CDR을 포함하거나 이들로 이루어진 항체 단편 또는 변이체(유도체 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 제공하고 이때 항체는 면역특이적으로 BLyS(예를 들어, 가용성 BLys 및 막 결합 BLyS)에 결합하고 예를 들어, 하기에 논의된 면역분석법과 같은 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 BLyS로의 면역특이적 결합에 대해 통상적으로 분석될 수 있다. 본 발명의 항체 및 항체 단편 또는 변이체(유도체를 포함)는 예를 들어, 하나 이상의 변형된 서열(아미노산 잔기의 첨가, 결실, 대체 및/또는 삽입)을 포함할 수 있다. 이들 변형은 하나 이상의 프레임워크 영역 및/또는 하나 이상의 CDR에서 이루어질 수 있다. 본 발명의 항체(항체 단편, 변이체 및 이의 유도체를 포함)는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. 본원에 기술된 특정 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 및 VL CDR중 어느 하나의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이들 항체 및 분자(단편, 변이체 및 유도체를 포함)를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 패널(panel) 구성체가 1개 내지 5개, 10개, 15개 또는 20개 이상의 상이한 본 발명의 항체(예를 들어, 완전한 항체, Fabs, F(ab')2 단편, Fd 단편, 디설파이드 결합된 Fv(sdFv), 항이디오타입(항-Id) 항체 및 scFv)에 상응하는 항체(항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)의 패널을 제공한다. 본 발명은 추가로 항체의 혼합물을 제공하고 이때 혼합물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 15개 또는 20개 이상의 상이한 본 발명의 항체(예를 들어, 완전한 항체, Fabs, F(ab')2 단편, Fd 단편, 디설파이드 결합된 Fv(sdFv), 항이디오타입(항-Id) 항체 및 scFv)에 상응한다. 본 발명은 또한 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 15개 또는 20개 이상의 상이한 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 항체 또는 단편 또는 이의 변이체의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 15개 또는 20개 이상의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함) 및 이종성 폴리펩타이드(즉, 항체 또는 항체 도메인과 관련이 없는 폴리펩타이드)를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 이들 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다. 본 발명의 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 15개 또는 20개 이상의 융합 단백질을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 본 발명의 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 15개 또는 20개 이상의 본 발명의 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv와 같은 분자를 포함)를 암호화하는, 일반적으로 분리된 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 핵산 분자로 형질전환된 숙주 세포 및 이의 후손 세포를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 핵산 분자로부터 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 발현시키는 방법을 제공한다. 이들 및 본 발명의 다른 측면이 추가로 하기에 상세하게 기술된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 사용하여, 동물, 바람직하게 는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에서 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 부적합한 BLyS 또는 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 검출하거나 진단하고/하거나 예지하기 위한 조성물 및 이에 대한 방법을 포함한다. 본 발명의 항체를 사용하여 검출되거나 진단되거나 예지될 수 있는 질환 및 장애는 면역 장애(예를 들어, 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 하시모토 질환 및 면역결핍 증후군), 염증 장애(예를 들어, 천식, 알레르기 장애 및 류마티스 관절염), 감염 질환(예를 들어, AIDS) 및 증식 장애(예를 들어, 백혈병, 암종 및 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 고감마글로불린 혈증과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, AIDS, 자가면역 질환 및 몇몇 면역 결핍)를 검출하거나 진단하고/하거나 예지하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 저감마글로불린 혈증과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, 면역결핍증)을 검출하거나 진단하고/하거나 예지하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다.
본 발명은 추가로 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함) 유효량을 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는, 당해 동물에서 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 부적합한 BLyS 또는 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하거나 개선시키기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 하나 이상의 본 발명의 항체 또는 분자 유효량을 투여함에 의해 예방되거나 치료되거나 억제될 수 있는 질환 및 장애는 면역 장 애(예를 들어, 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 하시모토 질환 및 면역결핍 증후군), 염증 장애(예를 들어, 천식, 알레르기 장애 및 류마티스 관절염), 감염 질환(예를 들어, AIDS) 및 증식 장애((예를 들어, 백혈병, 암종 및 림프종)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 고감마글로불린 혈증과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, AIDS, 자가면역 질환 및 몇몇 면역결핍 증후군)을 예방하거나 치료하거나 개선시키기 위한 방법 및 조성물(예를 들어, 길항작용 항-BLyS 항체)을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 저감마글로불린 혈증과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, 면역결핍 증후군)를 예방하거나 치료하거나 개선시키기 위한 방법 및 조성물(예를 들어, 효능작용 항-BLyS 항체)을 포함한다.
본 발명의 항체를 사용하여 검출되거나 진단되거나 예지되거나 모니터될 수 있는 자가면역 장애, 질환 또는 증상은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 신생아 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소 자반증, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 혈구감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질 증후군, 피부염, 글루텐 민감성 장병증, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발 신경병증, 류마티스 심장 질환, 사구체신염(예를 들어, IgA 신장병증), 다발성 경화증, 신경염, 포도막염, 안염, 다발성 내분비병증, 자반증(예를 들어, 헬론크-스코엔라인(Henloch-Scoenlein) 자반증), 라이터(Reiter) 질환, 스티프-맨 증후군, 자가면역 폐 염증, 심근염, IgA 사구체신염, 밀집 침착 질환, 류마티스 심장 질환, 길레인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 자가면역 안구 염증, 자가면역 갑상선염, 갑상선기능저하 증[즉, 하시모토의 갑상선염, 전신 홍반성 낭창, 원판상 낭창, 굿파스퇴르(Goodpasture) 증후군, 천포창, 수용체 자가면역(예를 들어, (a) 그레이브스(Graves) 질환, (b) 중증 근무력증(Myasthenia Gravis) 및 (c) 인슐린 내성, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소 자반증, 류마티스 관절염, 항-콜라겐 항체와의 슐레로 피부염(Schleroderma), 복합 결합 조직 질환, 다발성 근염/피부근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨(Addison) 질환, 불임증, 원발성 사구체신염 및 IgA 신병증과 같은 사구체신염, 수포성 유천포창, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 진성 당뇨병 및 아드레날린 약제 내성(천식 또는 낭성 섬유증과 함께 아드레날린 약제 내성을 포함), 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 기타 내분비선 부전증, 백반, 혈관염, 포스트-MI, 심장절개 증후군, 담마진, 아토피성 피부염, 천식, 염증성 근병증 및 기타 염증성 장애, 육아종성 장애, 퇴행성 장애 및 위축성 장애)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 항체를 사용하여 검출되거나 진단되거나 예지되거나 모니터될 수 있는 면역결핍은 중증 복합 면역결핍증(SCID)-X 연관성, SCID-상염색체성, 아데노신 데아미나제 결핍(ADA 결핍), X-연관성 무감마글로불린혈증(XLA), 브루톤(Bruton) 질환, 선천성 무감마글로불린혈증, X-연관성 유아 무감마글로불린혈증, 후천성 무감마글로불린혈증, 성인 발병 무감마글로불린혈증, 후기 발병 무감마글로불린혈증, 감마글로불린기능부전증, 저감마글로불린 혈증, 유아의 일시적인 저감마글로불린 혈증, 비특정 저감마글로불린 혈증, 무감마글로불린혈증, 공통 가변성 면역결핍증(CVID)(후천성), 위스코트-알드리치 증후군(WAS: Wiskoff-Aldrich Syndrome), IgM 과형성에 따른 X-연관성 면역결핍증, IgM 과형성에 따른 X 무관 면역결핍증, 선택적 IgA 결핍, IgG 서브클래스 결핍(IgA 결핍 존재 또는 부재), 정상적이거나 상승된 Ig에 따른 항체 결핍, 흉선종에 따른 면역결핍, Ig 중쇄 결실, 카파 쇄 결핍, B 세포 림프구 증식 장애(BLPD), 선택적 IgM 면역 결핍, 열성 무감마글로불린혈증(스위스 형), 망상 이상발육, 신생아 호중구감소증, 중증 선천성 백혈구 감소증, 면역결핍에 따른 흉선 림프구 무형성증-무형성증 또는 이형성증, 혈관확장성 운동실조증, 짧은 다리 소인증, X-연관성 림프조직 증식 증후군(XLP), Ig에 따른 네젤로프(Nezelof) 증후군 복합 면역결핍증, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 결핍(PNP), MHC 제II형 결핍(무장막 림프구 증후군) 및 중증 복합 면역결핍증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 즉 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 분자를 말한다. 이와 같이, 용어 항체는 완전한 항체 분자 뿐만 아니라 항체 단편, 및 항체 및 항체 단편의 변이체(유도체 포함)을 포함한다. 본원에서 용어 "항체"에 의해 기술되는 분자의 예는 단일쇄 Fv(scFv), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2, 디설파이드 결합된 Fv(sdFv), Fv 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단일 쇄 Fv" 또는 "scFv"는 항체의 VH 도메인에 연결된 항체의 VL 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 말한다. 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체는 기타 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 바람직하게, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체는 기타 항원과 교차 반응하지 않는다. 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체는 예를 들어, 당해 기술분야에 공지된 면역분석법 또는 기타 기술, 예를 들어, 하기의 실시예에 기술된 면역분석법에 의해 동정될 수 있다.
본 발명의 항체는 상기된 것중 어느 하나의 모노클로날, 다중 특이적, 사람 또는 키메라 항체, 단일쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 항이디오타입(항-Id) 항체(예를 들어, 본 발명의 항체에 대한 항-Id 항체를 포함) 및 에피토프 결합 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 면역글로불린 분자는 임의의 유형의 면역글로불린 분자(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 이의 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 것중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR, 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진다.
"가용성 형태의 BLyS에 결합하는" 본 발명의 항체는 152개의 아미노산으로 이루어진 가용성 형태의 BLyS 단백질(서열 3228의 아미노산 134 내지 285)에 결합하는 항체이다. 본 발명의 특정 양태에서, "가용성 형태의 BLyS에 결합하는" 본 발명의 항체는 막 결합 형태 또는 막 연합 형태의 BLyS에 결합하지 않는다. 가용성 형태의 BLyS로의 결합을 측정하는 분석법은 실시예 8 및 9에 기술된 바와 같이 용액내 수용체 결합 억제 분석 또는 가용성 BLyS의 포획을 포함하지만 이에 제한되 지 않는다.
"막 결합 형태의 BLyS에 결합하는" 본 발명의 항체는 막 연합된(membrane-associated)(절단되지 않은) BLyS 단백질과 결합하는 항체이다. 본 발명의 특정 양태에서, "막 결합 형태의 BLyS"에 결합하는 본 발명의 항체는 가용성 형태의 BLyS에 결합하지 않는다. ELISA에서 HIS 태그된 BLyS(본원에 기술된 바와 같음)로의 결합은 항체가 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는지에 대한 지침이 되지만 막 결합 형태의 BLyS에 대한 특이성을 확실히 입증하는 것으로 오인하지 말아야 한다. 막 결합 BLyS에 대한 항체의 특이성을 확실히 입증할 수 있는 분석법은 실시예 2에 기술된 바와 같은 BLyS를 발현하는 세포막으로의 결합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS" 둘다에 결합하는 본 발명의 항체는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 항체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "변이체"는 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 항 BLyS 항체 또는 이의 항체 단편의 기능과 유사하거나 동일하지만, BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 항 BLyS 항체 또는 이의 항체 단편의 유사하거나 동일한 아미노산 서열을 반드시 포함하거나 또는 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 항 BLyS 항체 또는 이의 항체 단편의 유사하거나 동일한 구조를 반드시 보유하지는 않는 폴리펩타이드를 말한다. 유사한 아미노산을 갖는 변이체는 하기 조건중 하나 이상을 만족시키는 폴리펩타이드를 말한다: (a) 본원에 기술된 바와 같은 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 항-BLyS 항체 또는 이의 항체 단편(표 1에 언급된 것중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VHCDR, VL 도메인 또는 VLCDR을 포함)의 아 미노산 서열과 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70%이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, (b) 본원에 기술된 바와 같이 5개 이상의 아미노산 잔기, 10개 이상의 아미노산 잔기, 15개 이상의 아미노산 잔기, 20개 이상의 아미노산 잔기, 25개 이상의 아미노산 잔기, 30개 이상의 아미노산 잔기, 40개 이상의 아미노산 잔기, 50개 이상의 아미노산 잔기, 60개 이상의 아미노산 잔기, 70개 이상의 아미노산 잔기, 80개 이상의 아미노산 잔기, 90개 이상의 아미노산 잔기, 100개 이상의 아미노산 잔기, 125개 이상의 아미노산 잔기 또는 150개 이상의 아미노산 잔기로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드(예를 들어, 서열 3228), BLyS의 단편, 항-BLyS 항체 또는 이의 항체 단편(표 1에 언급된 것중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VHCDR, VL 도메인 또는 VLCDR을 포함)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 엄중 조건하에서 하이브리드화하는 상보적 서열을 갖는 이들 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 폴리펩타이드, (c) 본원에 기술된 바와 같은 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 항-BLyS 항체 또는 이의 항체 단편(표 1에 언급된 것중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, VHCDR, VL 도메인 또는 VLCDR을 포함)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70%이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 폴리펩타이드. 본원에 기술된 바와 같은 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 항-BLyS 항체 또는 이의 항체 단 편의 구조와 유사한 폴리펩타이드는 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 항-BLyS 항체 또는 이의 항체 단편의 2차 구조, 3차 구조 또는 4차 구조와 유사한 폴리펩타이드를 말한다. 폴리펩타이드의 구조는 X선 결정그래피, 핵 자기 공명 및 결정그래피 전자 현미경을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당해 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 의해 결정할 수 있다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열에 대한 상동성 %를 결정하기 위해, 서열은 최적으로 비교될 수 있도록 정렬된다(예를 들어, 2번째 아미노산 또는 핵산 서열과 최적으로 정렬하기 위해 1번째 아미노산 또는 핵산 서열의 서열중에 갭이 도입될 수 있다). 이어서 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드가 비교된다. 1번째 서열에서의 위치가 2번째 서열중의 상응하는 위치에서 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드로 점유되는 경우, 분자는 당해 위치에서 동일한 것이다. 2개의 서열간의 상동성 %는 서열이 공유하는 동일한 위치의 수에 대한 함수이다(즉, % 상동성 = 일치하는 동일한 위치의 수/전체 위치의 수 x 100). 한 양태에서, 2개의 서열의 길이는 동일하다.
2개의 서열간의 상동성 %의 결정은 당해 분야의 기술자에게 공지된 수학적 알고리듬을 사용하여 성취될 수 있다. 2개의 서열을 비교하기 위한 수학적 알고리듬의 예는 문헌[참조: Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877(1993)]에서 개정된 문헌[참조: Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268(1990)]의 알고리듬이다. 문헌[참조: Altschul et al. J. Mol. Biol. 215:403-410(1990)]의 BLASTn 및 BLASTx 프로그램은 당해 알고리듬을 도입하였다. BLAST 뉴클레오타이드 스크리닝은 BLASTn 프로그램, 스코어=100, 워드길이=12로 수행하여 본 발명의 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 수득할 수 있다. BLAST 단백질 스크리닝은 BLASTx 프로그램, 스코어=50, 워드길이=3으로 수행하여 본 발명의 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적용 갭된(gapped) 정렬체를 수득하기 위해, 갭된 BLAST를 문헌[참조: Altschul et al. Nucleic Acids Res. 25:3389-3402(1997)]에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다. 또한, PSI-BLAST를 사용하여 분자간의 원거리 관계를 규명하는 반복 스크리닝을 수행할 수 있다(Id). BLAST, 갭된 BLAST 및 PSI-BLAST 프로그램을 사용하는 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, BLASTx 및 BLASTn)의 불이행 계수를 사용할 수 있다[인터넷 주소 참조: http://www.ncbi.nlm.nih.gov.].
서열 비교를 위해 사용되는 수학적 알고리듬의 또 다른 예는 문헌[참조: Myers and Miller, CABIOS(1989)]의 알고리듬이다. GCG 서열 정렬 소프트웨어 팩키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버젼 2.0)이 당해 알고리듬을 도입하였다. 당해 기술분야에 공지된 서열 분석을 위한 기타 알고리듬은 문헌[참조: Torellis and Robotti Comput. Appl. Biosci., 10:3 - 5(1994)]에 기술된 바와 같은 ADVANCE 및 ADAM 및 문헌[참조: Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8(1998)]에 기술된 FASTA를 포함한다. FASTA에서 ktup은 검색 속도 및 검색 감도를 설정하는 조절 옵션이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유도체"는 아미노산 잔기가 치환되거나 결실 되거나 첨가되어 변형된 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편 또는 면역특이적으로 변형된 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체를 포함하거나 이들로 이루어진 본 발명의 변형된 폴리펩타이드를 말한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "유도체"는 또한 특정 유형의 분자가 폴리펩타이드에 공유 결합하여 변형된 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편, 면역특이적으로 당해 변형된 BLyS에 결합하는 항체를 말한다. 예를 들어, BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편 또는 항-BLyS 항체는 당화, 아세틸화, 페길화(pegylation), 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 그룹에 의한 유도체화, 세포 리간드 또는 기타 단백질과의 결합에 의해 변형될 수 있다. BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편 또는 항-BLyS 항체의 유도체는 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포밀화, 투니카마이신의 대사적 합성등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당해 기술분야의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 화학적 변형에 의해 변형될 수 있다. 추가로, BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편 또는 항-BLyS 항체의 유도체는 하나 이상의 비전형적인 아미노산을 함유할 수 있다. 폴리펩타이드 유도체는 본원에 기술된 BLyS 폴리펩타이드, BLyS의 단편 또는 항-BLyS 항체와 유사하거나 동일한 기능을 갖고 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피토프"는 동물, 바람직하게는 포유동물내에서 항원 또는 면역원 활성을 갖는 BLyS의 일부를 말한다. 면역원 활성을 갖는 에피토프는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 본원에 기술된 면역분석법에 의해 결정된 바와 같이 항체가 면역특이적으로 결합하는 BLyS의 일부이다. 항원성 에피토프는 근본적으로 면역원성일 필요는 없다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단편"은 BLyS의 아미노산 서열 또는 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항-BLyS 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv와 같은 분자를 포함)의 5개 이상의 아미노산 잔기, 10개 이상의 아미노산 잔기, 15개 이상의 아미노산 잔기, 20개 이상의 아미노산 잔기, 25개 이상의 아미노산 잔기, 30개 이상의 아미노산 잔기, 35개 이상의 아미노산 잔기, 40개 이상의 아미노산 잔기, 45개 이상의 아미노산 잔기, 50개 이상의 아미노산 잔기, 60개 이상의 아미노산 잔기, 70개 이상의 아미노산 잔기, 80개 이상의 아미노산 잔기, 90개 이상의 아미노산 잔기, 100개 이상의 아미노산 잔기, 125개 이상의 아미노산 잔기, 150개 이상의 아미노산 잔기, 175개의 아미노산 잔기, 200개 이상의 아미노산 잔기 또는 250개 이상의 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "융합 단백질"은 본 발명의 항-BLyS 항체 및 이종성 폴리펩타이드(즉, 항체 또는 항체 도메인과 관련이 없는 폴리펩타이드)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염된 특정 대상 세포 및 이러한 세포의 후손 또는 잠재적인 후손세포를 말한다. 후손 세포는 연속되는 세대를 거치면서 또는 핵산 분자가 숙주 세포 게놈으로 통합하여 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 핵산분자로 형질감염된 모세포와 동일하지 않을 수 있다.
본 발명은 면역특이적으로 BLyS 또는 BLyS의 단편 또는 변이체에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 포함한다. 특히, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같은 서열 1 내지 2128중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 항체, 예를 들어, 단일쇄 Fv(scFv)를 제공한다. 특히, 본 발명은 면역특이적으로, 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 단편 또는 변이체 또는 사람 BLyS(서열 3228 및/또는 3229) 또는 사람 단핵구상에서 발현되는 BLyS, 쥐 BLyS(서열 3230 및/또는 3231) 또는 쥐 단핵구상에서 발현된 BLyS, 래트 BLyS(서열 3232, 3233, 3234 및/또는 3235에 주어진 가용성 형태 또는 예를 들어, 래트 단핵구의 표면상의 막 결합 형태) 또는 원숭이 BLyS(예를 들어, 서열 3236 및/또는 3237의 원숭이 BLyS 폴리펩타이드, 원숭이 BLyS의 가용성 형태 또는 원숭이 단핵구상에 발현되는 BLyS)(특이적 항체-항원 결합을 분석하기 위한 당해 기술 분야에 공지된 면역분석법에 의해 결정된 바와 같음)에 결합하는 항체를 포함한다.
서열 3228에 나타낸 폴리펩타이드 서열은 기탁기관[American Type Culture Collection, 10801 Unversity Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209]에 1996년 10월 22일자로 기탁되어 ATCC 기탁번호 제97768호를 부여받은 HNEDU15 클론에 대한 cDNA의 서열 분석 및 해독에 의해 수득되었다. 기탁된 클론은 pBluescript SK(-) 플라스미드[문헌참조: Stratagene, La Jolla, CA]에 포함되어 있다. ATCC 기탁물은 특허 절차에 따른 목적을 위해 미생물 기탁에 대해 국제적으로 공인된 부다페스트 조약에 따라 기탁되었다.
서열 3229에 나타낸 폴리펩타이드 서열은 기탁기관[American Type Culture Collection]에 1998년 12월 10일자로 기탁되어 ATCC 기탁번호 제203518호를 부여받 은 HDPMC52 클론에 대한 cDNA의 서열 분석 및 해독에 의해 수득되었다. 기탁된 클론은 pBluescript SK(-) 플라스미드(문헌참조: Stratagene, La Jolla, CA)에 포함되어 있다. ATCC 기탁물은 특허 절차에 따른 목적을 위해 미생물 기탁에 대해 국제적으로 공인된 부다페스트 조약에 따라 기탁되었다.
본 발명의 항체에 의해 결합된 BLyS 폴리펩타이드는 단량체 또는 다량체(즉, 이량체, 삼량체, 사량체 및 그 이상의 다량체)일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드의 단량체 및 다량체에 결합하는 항체 및 이의 제법 및 이들을 포함하는 조성물(바람직하게, 약제학적 조성물)에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 단량체, 이량체, 삼량체 또는 사량체와 결합한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 적어도 BLyS의 이량체, 삼량체 또는 사량체와 결합한다.
본 발명의 항체에 의해 결합된 다량체 BLyS는 동종체 또는 이종체일 수 있다. BLyS 동종체는 BLyS 폴리펩타이드(본원에 기술된 바와 같은 BLyS 단편, 변이체 및 융합 단백질을 포함)만을 포함하는 다량체를 말한다. 이들 동종체는 동일하거나 상이한 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 동종 이량체(예를 들어, 동일하거나 상이한 아미노산 서열을 갖는 2개의 BLyS 폴리펩타이드를 포함) 또는 BLyS 동종 삼량체(예를 들어, 동일하거나 상이한 아미노산 서열을 갖는 3개의 BLyS 폴리펩타이드를 포함)와 결합한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS의 동종 삼량체와 결합한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 동종 이량체, 하나 이상의 동종 삼량체 또는 하나 이상의 동종 사량체인 동종 BLyS 다량체와 결합한다.
이종 BLyS 다량체는 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드 뿐만 아니라 이종성 폴리펩타이드(즉, 상이한 단백질의 폴리펩타이드)를 포함하는 다량체를 말한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 이종 이량체, 이종 삼량체 또는 이종 사량체와 결합한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 적어도 이종 이량체, 적어도 이종 삼량체 또는 적어도 이종 사량체인 이종 BLyS 다량체와 결합한다. 고도로 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 폴리펩타이드 및 APRIL 폴리펩타이드[서열 3239: GenBank 승인번호 제AF046888호; PCT 국제 공개 번호 제WO97/33902호; J. Exp. Med. 188(6):1185-1190] 둘다 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하는 이종삼량체와 결합한다. 또 다른 고도로 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 폴리펩타이드(단편 또는 변이체 포함) 및 2개의 APRIL 폴리펩타이드(단편 또는 변이체 포함)를 포함하는 이종 삼량체와 결합한다. 특히, 또 다른 고도로 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 2개의 BLyS 폴리펩타이드(단편 또는 변이체를 포함) 및 하나의 APRIL 폴리펩타이드(단편 또는 변이체 포함)를 포함하는 이종 삼량체와 결합한다. 추가의 비배타적인 양태에서, 본 발명의 항체에 의해 결합된 이종체는 CD40 리간드 폴리펩타이드 서열 또는 이의 생물학적 활성 단편 또는 이의 변이체를 포함한다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 다량체의 각각의 단백질 성분이 성숙한 형태의 BLyS(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 잔기 134 내지 285 또는 서열 3229의 아미노산 잔기 134 내지 266) 또는 이의 단편 또는 변이체로 이루어진 동종, 특히 동종 삼량체 BLyS 폴리펩타이드에 결합한다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 2개의 BLyS 폴리펩타이드 및 하나의 APRIL 폴리펩타이드를 포함하는 이종 삼량체 또는 BLyS 폴리펩타이드 및 2개의 APRIL 폴리펩타이드를 포함하는 이종 삼량체와 같은 이종, 특히 이종 삼량체인 BLyS 폴리펩타이드에 결합하고 이때 BLyS 이종체의 각각의 단백질 성분은 성숙한 BLyS의 세포외 가용성 부분(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 잔기 134 내지 285 또는 서열 3229의 아미노산 잔기 134 내지 266) 또는 이의 단편 또는 이의 변이체, 또는 성숙한 세포외 가용성 부분인 APRIL(예를 들어, 서열 3239의 아미노산 잔기 105 내지 250) 또는 이의 단편 또는 이의 변이체로 이루어진다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 단량체 단백질의 구조적 에피토프와결합한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 다량체, 특히 삼량체 단백질의 구조적 에피토프와 결합한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS가 이종 삼량체를 형성하는 경우 존재할 수 있는 바와 같은 이종성 폴리펩타이드(예를 들어 APRIL 폴리펩타이드(예를 들어, 서열 3239))와 BLyS가 병렬로 위치하여 생성된 구조적 에피토프 또는 BLyS와 이종성 폴리펩타이드사이의 융합 단백질에서 나타나는 구조적 에피토프에 결합한다.
본 발명의 항체와 BLyS 다량체의 결합은 소수성, 친수성, 이온성 및/또는 공유 결합으로 인한 것일 수 있고/있거나 예를 들어, 리포좀 형성에 의해 간접적으로 연결될 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 예를 들어, 동종 이량체 또는 동종 삼량체와 같은 BLyS 다량체는 본 발명의 폴리펩타이드 서로가 용액중에서 접촉하는 경우 형성된다. 또 다른 양태에서, BLyS 이종 다량체는 예를 들어, BLyS 이종 삼량체 또는 BLyS 이종 사량체는 본 발명의 폴리펩타이드가 용액중에서 본 발명의 폴리펩타이드에 대한 항체(본 발명의 융합 단백질중의 이종성 폴리펩타이드 서열에 대한 항체 포함)와 접촉하는 경우 형성된다. 또 다른 양태에서, BLyS 다량체는 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드와의 공유 결합 및/또는 이들 사이의 공유 결합에 의해 형성된다. 상기 공유 결합은 폴리펩타이드 서열중에 함유된 하나 이상의 아미노산 잔기(서열 3228 또는 서열 3229중에 인용된)를 포함할 수 있다. 한 경우에, 공유 결합은 본래(즉, 천연적으로 존재하는)의 폴리펩타이드에서 상호작용하는 폴리펩타이드 서열내에 위치하는 시스테인 잔기간의 가교 결합이다. 또 다른 경우에, 공유 결합은 화학적 또는 재조합 조작에 의한 것이다. 또한, 상기 공유 결합은 BLyS 융합 단백질중의 이종성 폴리펩타이드 서열중에 포함된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 한 예에서, 공유 결합은 융합 단백질중에 포함된 이종성 서열간에 존재한다(예를 들어, 미국 특허 제5,478,925호 참조). 특정 실시예에서, 공유 결합은 BLyS-Fc 융합 단백질중에 포함된 이종성 서열간에 존재한다. 또 다른 특정 예에서, 본 발명의 융합 단백질의 공유 결합은 공유적으로 연합된 다량체(예: 오세테오프로테게린(참조: 국제 공개 번호 제WO 98/49305호, 이의 내용은 전반적으로 본원에 인용된다))를 형성할 수 있는 또 다른 TNF 계열 리간드/수용체 일원으로부터 기원하는 이종성 폴리펩타이드 서열간에 존재한다. 또 다른 특정 예에서, 본 발명의 융합 단백질의 공유 결합은 CD40L 또는 이의 가용성 단편 기원의 이종성 폴리펩타이드 서열간에 있다. 또 다른 양태에서, 2개 또는 BLyS 폴리펩타이드는 합 성 링커(예를 들어, 펩타이드, 탄수화물 또는 가용성 중합체 링커)를 통해 연결된다. 이의 예는 본원에 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,073,627호에 기술된 펩타이드 링커를 포함한다. 펩타이드 링커에 의해 분리된 다중 BLyS 폴리펩타이드를 포함하는 단백질은 통상적인 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 서열 3228의 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드 또는 ATCC 번호 제97768호에 포함된 cDNA 클론에 의해 암호화된 바와 같은 BLyS 폴리펩타이드 또는 상기 폴리펩타이드의 일부(즉, 단편)를 포함하는 폴리펩타이드에 결합한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 서열 3229의 아미노산 서열을 갖거나 ATCC 번호 제203518호에 포함된 cDNA 클론에 의해 암호화된 아미노산 서열을 갖는 분리된 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체 또는 상기 폴리펩타이드의 일부(즉, 단편)를 포함하는 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 항체는 면역특이적으로 ATCC 수탁 번호가 제97768호인 플라스미드내에 함유된 cDNA에 의해 암호화되거나 기탁된 클론내에 함유된 뉴클레오타이드 서열과 엄중 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화하는 핵산에 의해 암화화된 서열 3228의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합한다. 본 발명의 항체는 또한 ATCC 수탁 번호가 제97768호인 플라스미드내에 함유된 cDNA에 의해 암호화되거나 기탁된 클론내에 함유된 뉴클레오타이드 서열에 엄중 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화하는 핵산에 의해 암호화된 서열 3228의 아미노산 서열의 단편에 결합한다.
추가로, 본 발명의 항체는 ATCC 수탁 번호가 제203518호인 플라스미드내에 포함된 cDNA에 의해 암호화되거나 기탁된 클론에 포함된 뉴클레오타이드 서열과 엄중 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화하는 핵산에 의해 암호화된 서열 3229의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합한다. 본 발명의 항체는 또한 ATCC 수탁 번호가 제203518호인 플라스미드에 포함된 cDNA에 의해 암호화되거나 기탁된 클론중에 함유된 뉴클레오타이드 서열과 엄중 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화하는 핵산에 의해 암호화된 서열 3229의 아미노산 서열의 단편에 결합한다.
추가로, 본 발명의 항체는 서열 3230 내지 3237에 포함된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편에 결합한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 기탁된 클론에 의해 포함된 cDNA 또는 기탁된 클론에 포함된 뉴클레오타이드 서열에 엄중 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화하는 핵산에 의해 암호화된 서열 3228에 포함된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드 단편에 면역특이적으로 결합한다. 단백질 단편은 유리된 상태일 수 있거나 단편이 일부 또는 영역을 형성하는 보다 큰 폴리펩타이드내에 포함된 상태일 수 있고, 가장 바람직하게는 단일 연속 영역일 수 있다. 본 발명의 항체에 의해 결합될 수 있는 폴리펩타이드 단편의 대표적인 예는 예를 들어, 서열 3228의 아미노산 잔기 1 내지 50, 51 내지 100, 101 내지 150, 151 내지 200, 201 내지 250 및/또는 251 내지 285을 포함하거나 이들로 이루어진 단편을 포함한다. 더욱이, 폴리펩타이드 단편은 길이가 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 100개 이상, 110개 이상, 120개 이상, 130개 이상, 140개 이상, 150개 이상, 175개 이상 또는 200개 이상의 아미노산일 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228의 아미노산 잔기 1 내지 46, 31 내지 44, 47 내지 72, 73 내지 285, 73 내지 83, 94 내지 102, 148 내지 152, 166 내지 181, 185 내지 209, 210 내지 221, 226 내지 237, 244 내지 249, 253 내지 265 및/또는 277 내지 285를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 단편과 결합한다.
서열 3229의 BLyS 폴리펩타이드 서열에서 발견되지 않는 19개의 아미노산 잔기(즉, 서열 3229의 아미노산 잔기 Val-142 내지 Lys-160)가 삽입된 서열 3228의 BLyS 폴리펩타이드 영역에 표적화된 돌연변이가 BLyS 폴리펩타이드의 관찰된 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있음을 당해 기술분야의 통상적인 기술자는 인지할 것이다. 보다 특히, 돌연변이의 표적이 될 수 있는 BLyS 폴리펩타이드 서열중 부분적이고 비제한적이고 비배타적인 목록은 서열 3228에 나타낸 BLyS 폴리펩타이드 서열의 하기 아미노산 잔기: V-142; T-143; Q-144; D-145; C-146; L-147; Q-148; L-149; I-150; A-151; D-152; S-153; E-154; T-155; P-156; T-157; I-158; Q-159 및 K-160을 포함한다. 따라서, 특정 양태에 있어서, 서열 3228의 V-142 내지 K-160의 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 본 발명의 항체가 고려된다.
폴리펩타이드 단편은 유리된 상태일 수 있거나 단편이 일부 또는 영역을 형 성하는 보다 큰 폴리펩타이드내에 포함되거나 가장 바람직하게는 단일 연속 영역일 수 있다. 본 발명의 항체에 의해 결합될 수 있는 폴리펩타이드 단편의 대표적인 예는 예를 들어, 서열 3228에 기술된 아미노산 서열의 1 내지 15, 16 내지 30, 31 내지 46, 47 내지 55, 56 내지 72, 73 내지 104, 105 내지 163, 163 내지 188, 186 내지 210 및 210 내지 284의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 단편을 포함한다. 본 발명의 항체에 의해 결합될 수 있는 폴리펩타이드 단편의 추가의 대표적인 예는 예를 들어, 서열 3229에 기술된 아미노산 서열의 1 내지 143, 1 내지 150, 47 내지 143, 47 내지 150, 73 내지 143, 73 내지 150, 100 내지 150, 140 내지 145, 142 내지 148, 140 내지 150, 140 내지 200, 140 내지 225 및 140 내지 266의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 단편을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 항체에 의해 결합될 수 있는 폴리펩타이드 단편은 길이가 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 100개 이상, 110개 이상, 120개 이상, 130개 이상, 140개 이상, 150개 이상, 175개 이상 또는 200개 이상의 아미노산일 수 있다. 본원에서 "약"은 특별히 인용된 범위 및 아미노 및 카복시 말단중 하나 또는 둘다에 여러개, 몇개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 정도의 보다 많거나 적은 범위를 의미한다.
추가로 바람직한 양태는 BLyS의 예상되는 세포내 도메인(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 잔기 1 내지 46), BLyS의 예상된 막관통(transmembrane) 도메인(예를 들어, 서열 322의 아미노산 잔기 47 내지 72), BLyS의 예상되는 세포외 도메인(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 잔기 73 내지 285), BLyS의 성숙한 가용성 세 포외 도메인(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 잔기 134 내지 285), BLyS의 예상된 TNF 보존성 도메인(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 191 내지 284)을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 및 BLyS의 예상되는 세포외 도메인과 융합된 예상된 세포내 도메인(서열 3228의 아미노산 잔기 73 내지 285에 융합된 아미노산 잔기 1 내지 46)을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 포함한다.
추가로 바람직한 양태는 BLyS의 예상되는 세포내 도메인(서열 3229의 아미노산 잔기 1 내지 46), BLyS의 예상되는 막관통 도메인(서열 3229의 아미노산 잔기 47 내지 72), BLyS의 예상되는 세포외 도메인(서열 3229의 아미노산 잔기 73 내지 266), BLyS의 예상되는 TNF 보존성 도메인(서열 3229의 아미노산 172 내지 265)를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 단편 및 BLyS의 예상되는 세포외 도메인에 융합된 예상되는 세포내 도메인(서열 3229의 아미노산 잔기 73 내지 266에 융합된 아미노산 잔기 1 내지 46)을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드를 포함한다.
본 발명의 특정 추가의 양태는 서열 3228 및 서열 3229의 BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 베타-주름 쉬트(beta-pleated sheet) 영역을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 포함한다. BLyS의 베타-주름 쉬트를 포함하는 이들 폴리펩타이드 단편은 서열 3228의 아미노산 잔기 Gln-144 내지 Ala-151, Phe-172 내지 Lys-173, Ala-177 내지 Glu-179, Asn-183 내지 Ile-185, Gly-191 내지 Lys-204, His-210 내지 Val-219, Leu-226 내지 Pro-237, Asn-242 내지 Ala-251, Gly-256 내지 Ile-263 및/또는 Val-276 내지 Leu-284를 포함하거나 이들로 이루어진다. 또 다른 비배타적인 양태에서, BLyS의 베타-주름 쉬트를 포함하는 이들 폴리펩타이드 단편은 서열 3229의 아미노산 잔기 Phe-153 내지 Lys-154, Ala-158 내지 Glu-160, Asn-164 내지 Ile-166, Gly-172 내지 Lys-185, His-191 내지 Val-200, Leu-207 내지 Pro-218, Asn-223 내지 Ala-232, Gly-237 내지 Ile-244 및/또는 Val-257 내지 Leu-265를 포함하거나 이들로 이루어진다.
본 발명의 항체가 결합할 수 있는, 부분적이고 비제한적이고 예시적인 폴리펩타이드의 목록은 서열 3228의 본 발명의 아미노산 서열의 조합체, 예를 들어, [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 [Val-142 내지 Lys-160] 융합된 [Gly-161 내지 Gln-198] 융합된 [Val-199 내지 Ala-248] 융합된 [Gly-249 내지 Leu-285] 또는 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Val-142 내지 Lys-160] 융합된 [Gly-161 내지 Gln-198] 융합된 [Val-199 내지 Ala-248] 융합된 [Gly-249 내지 Leu-285] 또는 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 [Val-142 내지 Lys-160] 융합된 [Gly-161 to Gln-198] 융합된 [Gly-249 to Leu-285]를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드를 포함한다. 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 아미노산 서열의 또 다른 조합체는 상기된 조합체와는 다른 순서로 된 폴리펩타이드 단편{예를 들어, 서열 3228의 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 [Val-199 내지 Ala-248] 융합된 [Gly-249 내지 Leu-285] 융합된 [Val-142 to Lys-160]}을 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 아미노산 서열의 또 다른 조합체는 본원에 기술된 바와 같은 이종성 폴리펩타이드 단편 및/또는 본 발명의 또 다른 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편{예를 들어, 서열 3228의 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 [Val-142 내지 Lys-160] 융합된 [Gly-161 내지 Gln-198] 융합된 [Gly-249 내지 Leu-285] 융합된 FLAG 태그, 또는 서열 3228의 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 서열 3228의 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 서열 39의 [Glu-135 내지 Asn-165] 융합된 서열 3228의 [Val-142 내지 Lys-160] 융합된 서열 3228의 [Gly-161 내지 Gln-198] 융합된 [Val-199 to Ala-248] 융합된 [Gly-249 to Leu-285] }을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체가 결합할 수 있는 폴리펩타이드의 부분적이고 비제한적이고 예시적인 목록은 서열 3229의 아미노산 서열 조합체{예를 들어, 서열 3229의 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 [Gly-142 내지 Gln-179] 융합된 [Val-180 내지 Ala-229] 융합된 [Gly-230 내지 Leu-266]; 서열 3229의 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Gly-142 내지 Gln-179] 융합된 [Val-180 내지 Ala-229] 융합된 [Gly-230 to Leu-266]; 또는 서열 3229의 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 [Gly-142 내지 Gln-179] 융합된 [Gly-230 내지 Leu-266]}를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드를 포함한다. 본 발명의 조합된 항체가 결합할 수 있는 기타 아미노산 서열은 상기된 것과는 다른 순서로 된 폴리펩타이드 단편{예를 들어, 서열 3229의 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합 [Val-180 내지 Ala-229] 융합된 [Gly-230 내지 Leu-266] 융합된 [Gly-142 to Gln-179]}을 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 또 다른 조합의 아미노산 서열은 본원에 기술된 바와 같은 이종성 폴리펩타이드 단편 및/또는 본 발명의 기 타 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편{예를 들어, 서열 3229의 [Met-1 내지 Lys-113] 융합된 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 [Gly-142 내지 Gln-179] 융합된 [Gly-230 내지 Leu-266] 융합된 FLAG 태그 (서열 3238), 또는 서열 3229의 [Met-1 to Lys-113] 융합된 [Leu-114 내지 Thr-141] 융합된 서열 39의 [Glu-135 내지 Asn-165] 융합된 서열 3229의 [Gly-142 to Gln-179] 융합된 서열 3229의 [Val-180 to Ala-229] 융합된 서열 3229의 [Gly-230 내지 Leu-266]}을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 폴리펩타이드의 기능성 영역, 예를 들어, 가르니어-랍슨(Garnier-Robson) 알파 영역, 베타 영역, 턴-영역 및 코일 영역, 초우-파스만(Chou-Fasman) 알파 영역, 베타 영역 및 코일 영역, 키테-둘리틀(Kyte-Doolittle) 친수성 영역 및 소수성 영역, 아이젠버그(Eisenberg) 알파 및 베타 양친매성 영역, 카르플러스-슐츠(Karplus-Schulz) 유연성 영역, 에미니(Emini) 표면 형성 영역 및 표 9 및 10에 제시되고 본원에 기술된 바와 같은 높은 항원 지수를 갖는 제임슨-울프(Jameson-Wolf) 영역을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드 단편에 결합하는 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체가 결합하는 폴리펩타이드 단편은 완전한(즉, 완전한 길이) BLyS 폴리펩타이드(예를 들어, 서열 3228 및 3229)의 항원성 부분(즉, 항원 지수가 1.5 이상이고 제임슨-울프 프로그램의 불이행 계수를 사용하여 동정된 바와 같은 4개 이상의 연속 아미노산을 포함)이다.
상기된 바와 같은 서열 3228의 BLyS 폴리펩타이드(표 9) 또는 서열 3229의 BLyS 폴리펩타이드(표 10)의 구조적 또는 기능적 성질을 나타내는 데이타가 불이행 계수로 설정된 DNA *STAR의 다양한 모듈 및 알고리듬을 사용하여 합성된다. 칼럼 I는 알파 나선 영역에 대한 가르니어-랍슨 분석 결과를 나타내고, 칼럼 II는 알파 나선 영역에 대한 초우-파스만 분석 결과를 나타내고, 칼럼 III은 베타 쉬트 영역에 대한 가르니어 랍슨 분석 결과를 나타내고, 칼럼 IV는 베타 쉬트 영역에 대한 초우-파스만 분석 결과를 나타내고, 칼럼 V는 턴 영역에 대한 가르니어-랍슨 분석 결과를 나타내고, 칼럼 VI는 턴 영역에 대한 초우-파스만 분석 결과를 나타내고, 칼럼 VII는 코일 영역에 대한 가르니어-랍슨 분석 결과를 나타내고, 칼럼 VIII는 키트-둘리틀 친수성 플롯을 나타내고, 칼럼 IX는 호프-우즈 소수성 플롯을 나타내고, 칼럼 X는 알파 양친매성 영역에 대한 아이젠버그 분석 결과를 나타내고, 칼럼 XI는 베타 양친매성 영역에 대한 아이젠버그 분석 결과를 나타내고, 칼럼 XII는 유연성 영역에 대한 카르플러스-슐츠 분석 결과를 나타내고, 칼럼 XIII는 제임슨-울프 항원 지수 스코어를 나타내고 칼럼 XIV는 에미니 표면 개연성 플롯을 나타낸다.
바람직한 양태에서, 표 9 및 표 10의 칼럼 VIII, IX, XIII 및 XIV에 제공된 데이타를 사용하여 고도의 항원성 잠재력을 나타내는 서열 3228의 BLyS 폴리펩타이드(표 9) 또는 서열 3229의 BLyS 폴리펩타이드(표 10)의 영역을 결정할 수 있다. 높은 항원성 영역은, 항원 인식이 면역 반응 개시 과정에서 일어날 수 있는 환경에서 폴리펩타이드의 표면에 노출될 가능성이 있는 폴리펩타이드 영역을 나타내는 수치를 선택함에 의해 칼럼 VIII, IX, XIII 및/또는 XIV에 제공된 데이타로부터 결정된다.
표 9 및 10에 제시된 상기된 바람직한 영역은 서열 2에 제시된 아미노산 서 열 분석에 의해 동정된 상기된 유형의 영역을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 표 9 및 10에서 제시한 바와 같이, 상기 바람직한 영역은 가르니어-랍슨 알파 영역, 베타 영역 및 턴 영역, 초우-파스만 알파 영역, 베타 영역 및 턴 영역, 키테-둘리틀 친수성 영역, 아이젠버그 알파 및 베타 양친매성 영역, 카르플러스-슐츠 유연성 영역, 높은 항원 지수를 갖는 제임슨-울프 영역 및 에미니 표면 형성 영역을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 표 9 및 10에 제시된 여러개의 동일하거나 상이한 영역 특성과 같은 여러 구조적 특성(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)을 조합한 BLyS 영역을 포함하는 BLyS 폴리펩타이드 또는 BLyS 폴리펩타이드 단편 및 변이체에 결합한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩타이드의 에피토프 함유 부분을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다. 상기 폴리펩타이드 부분의 에피토프는 본 발명의 폴리펩타이드의 면역원성 또는 항원성 에피토프일 수 있다. "면역원성 에피토프"는 전체 단백질이 면역원인 경우 항체 반응을 유발하는 단백질 부분으로서 정의된다. 한편, 항체가 결합할 수 있는 단백질 분자의 영역은 항원성 에피토프로서 정의된다. 단백질의 면역원성 에피토프의 수는 일반적으로 항원성 에피토프의 수 보다 적다[문헌참조: Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3998-4002(1983)].
항원성 에피토프를 갖는(즉, 항체가 결합할 수 있는 단백질 분자의 영역을 포함하는) 폴리펩타이드의 선별에 대하여, 통상적으로 단백질 서열의 일부와 유사한 비교적 짧은 합성 펩타이드가 부분적으로 모방된 단백질과 반응하는 항혈청을 유발할 수 있다는 것은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다[문헌참조: Sutcliffe, J. G., Shinnick, T.M., Green, N. and Learner, R.A.(1983) "Antibodies that react with predetermined site on proteins", Science, 219: 660-666]. 흔히 단백질의 1차 서열로 나타내는 단백질 반응성 혈청을 유발할 수 있는 펩타이드는 일련의 단순한 화학적 법칙에 의해 특징화될 수 있고 완전한 단백질의 면역유발 영역(즉, 면역원성 에피토프) 또는 아미노 또는 카복실 말단으로 국한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 항원성 에피토프 함유 펩타이드 및 폴리펩타이드는 본 발명의 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 포함하여 항체를 증가시키는데 유용하다[문헌참조: Wilson et al., Cell 37:767-778(1984) at 777].
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS의 항원성 에피토프 함유 펩타이드 및 폴리펩타이드와 결합하고 바람직하게는 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열내에 함유된 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 가장 바람직하게는 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상 및 가장 바람직하게는 약 15개 내지 30개의 아미노산 서열을 포함한다. 면역원성 또는 항원성 에피토프를 포함하는 바람직한 폴리펩타이드는 아미노산 잔기의 길이가 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 30개 이상, 35개 이상, 40개 이상, 45개 이상, 50개 이상, 55개 이상, 60개 이상, 65개 이상, 70개 이상, 75개 이상, 80개 이상, 85개 이상, 90개 이상, 95개 이상 또는 100개 이상이다. 추가의 비제한적인 바람직한 항원성 에피토프는 본원에 기술된 항원성 에피토프 및 이의 일부를 포함한다.
BLyS 특이적 항체를 제조하는데 사용될 수 있고 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 항원성 폴리펩타이드 또는 펩타이드의 비제한적인 예는 서열 3228의 약 Phe-115 내지 약 Leu-147의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3228의 약 Ile-150 내지 약 Tyr-163의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3228의 약 Ser-171 내지 약 Phe-194의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3228의 약 Glu-223 내지 약 Tyr-246의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 도 1A 및 1B(서열 3228)의 약 Ser-271 내지 약 Phe-278의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드를 포함한다. 본원에서, "약"은 특히 인용된 범위 및 아미노 및 카복시 말단중 하나 또는 둘다에 여러개, 몇개, 5개, 4개, 3개, 2개, 1개의 아미노산 잔기 정도가 다소 크거나 적은 범위를 의미한다. 이들 폴리펩타이드 단편이 상기 표 9에 기술된 바와 같이 제임슨-울프 항원 지수의 분석을 통해 BLyS 폴리펩타이드의 항원성 에피토프를 함유한 것으로 결정되었다.
BLyS 특이적 항체를 제조하는데 사용될 수 있고 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 항원성 폴리펩타이드 또는 펩타이드의 비제한적인 예는 서열 3229의 약 Pro-32 내지 약 Leu-47의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3229의 약 Glu-116 내지 약 Ser-143의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3229의 약 Phe-153 내지 약 Tyr-173의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3229의 약 Pro-218 내지 약 Tyr-227의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3229의 약 Ala-232 내지 약 Gln-241의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드, 서열 3229의 약 Ile-244 내지 약 Ala-249의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 및 서열 3229의 약 Ser 252 내지 약 Val-257의 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드를 포함한다. 본원에서, "약"은 특히 인용된 범위 및 아미노 및 카복시 말단중 하나 또는 둘다에 여러개, 몇개, 5개, 4개, 3개, 2개, 1개의 아미노산 잔기 정도가 다소 크거나 적은 범위를 의미한다. 이들 폴리펩타이드 단편이, DNA*STAR 컴퓨터 프로그램의 단백질 성분에 의해 작성된 상기 표 10에 기술된 바와 같이 제임슨-울프 항원 지수의 분석을 통해 BLyS 폴리펩타이드의 항원성 에피토프를 함유한 것으로 결정되었다.
BLyS 에피토프-함유 펩타이드 및 폴리펩타이드는 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다[문헌참조: Houghten, R.A.(1985) General method for the rapid solid-phase synthesis of large numbers of peptides:specificity of antigen-antibody interaction at the level of indivisual amino acids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5131-5135; 이러한 "동시 다발 펩타이드 합성(SMPS)" 방법은 추가로 휴텐 등(Houghten et al.(1986))의 미국 특허 제4,631,211호에 추가로 기술되어 있다].
본 발명은 서열 3228의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드의 에피토프 또는 ATCC 기탁 번호 제97768호에 포함된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되거나 ATCC 기탁번호 제97768호에 포함된 cDNA 서열과 본원에 기술된 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드 서열의 에피토프를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명은 또한, 서열 3229의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드의 에피토프 또는 ATCC 기탁 번호 제203518호에 포함된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되거나 ATCC 기탁번호 제203518호에 포함된 cDNA 서열과 본원에 기술된 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드 서열의 에피토프를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 용어 "에피토프"는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에서 항원성 또는 면역원성 활성을 갖는 폴리펩타이드의 일부를 말한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은 "면역원성 에피토프"는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 기술된 항체의 제조 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 동물에서 항체 반응을 유발하는 단백질의 일부로서 정의된다[문헌참조: Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3998-4002(1983)]. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원성 에피토프"는, 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 본원에 기술된 면역분석법에 의해 결정되는 바와 같이 항체가 면역특이적으로 항원에 결합할 수 있는 단백질의 일부로서 정의된다. 면역특이적 결합은 비특이적 결합을 배제하지만 근본적으로 또 다른 항원과의 교차 반응성을 배제하지는 않는다. 항원성 에피토프는 근본적으로 면역원성일 필요는 없다.
에피토프로서 작용하는 BLyS 폴리펩타이드 단편은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다[문헌참조: Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5131-5135(1985), 추가로 미국 특허 제4,631,211호에 기술되어 있음].
본 발명에서, 본 발명의 항체는 바람직하게 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 보다 바람직하게는 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상 및 가장 바람직하게는 약 15개 내지 약 30개의 아미노산 서열을 포함하는 항원성 에피토프와 결합한다. 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 면역원 또는 항원성 에피토프를 포함하는 바람직한 폴리펩타이드는 아미노산 잔기의 길이가 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 30개 이상, 35개 이상, 40개 이상, 45개 이상, 50개 이상, 55개 이상, 60개 이상, 65개 이상, 70개 이상, 75개 이상, 80개 이상, 85개 이상, 90개 이상, 95개 이상 또는 100개 이상이다. 추가의 비제한적인 바람직한 항원성 에피토프는 본원에 기술된 바와 같은 항원성 에피토프 및 이의 일부를 포함한다. 항원성 에피토프는 예를 들어, 에피토프에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 포함하는 항체를 유발시키는데 유용하다. 바람직한 항원성 에피토프는 본원에 기술된 항원성 에피토프 및 이들 항원성 에피토프의 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상이 조합된 에피토프를 포함한다. 항원성 에피토프는 면역분석에서 표적 분자로서 사용될 수 있다[문헌참조: Wilson et al., Cell 37:767-778(1984); Sutcliffe et al., Science 219:660-666(1983)].
유사하게, 예를 들어, 면역원성 에피토프를 사용하여 당해 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 항체를 유도할 수 있다[문헌참조: Sutcliffe et al., supra; Wilson et al., supra; Chow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:910-914; and Bittle et al., J. Gen. Virol. 66:2347-2354 (1985)]. 바람직한 면역원성 에피토프는 본원에 기술된 면역원성 에피토프 및 이들 면역원성 에피토프의 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상이 임의로 조합된 에피토프를 포함한다. BLyS의 하나 이상의 면역원성 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드는 알부민과 같은 운반체 단백질과 함께 동물 시스템(예를 들어, 토끼 또는 마우스)에 항체 반응을 유발하기 위해 제공될 수 있거나 폴리펩타이드가 충분한 길이를 갖는 경우(약 25개 이상의 아미노산), 폴리펩타이드는 운반체 없이 제공될 수 있다. 그러나, 8 내지 10개 정도의 적은 아미노산을 포함하는 면역원성 에피토프는 변성된 폴리펩타이드(예를 들어, 웨스턴 블롯팅에서)에서 매우 적은 선형 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 유발시키는데 충분한 것으로 나타났다.
에피토프 함유 BLyS 폴리펩타이드를 사용하여 생체내 면역화, 시험관내 면역화 및 파아지 디스플레이 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당해 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 항체를 유도할 수 있다[문헌참조: Sutcliffe et al., supra; Wilson et al., supra, and Bittle et al., J. Gen. Virol., 66:2347-2354 (1985)]. 생체내 면역화를 사용하는 경우, 동물은 유리 펩타이드로 면역화될 수 있지만 항 펩타이드 항체 역가는 펩타이드를 거대분자 운반체(예를 들어, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 또는 파상풍 변성독소)에 커플링시킴으로써 부스팅될 수 있다. 예를 들어, 시스테인 잔기 함유 펩타이드는 말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르(MBS)와 같은 링커를 사용하여 운반체에 커플링될 수 있고 또 다른 펩타이드는 글루타르알데하이드와 같은 하나 이상의 일반적인 연결 제제를 사용하여 운반체에 커플링될 수 있다. 토끼, 래트 및 마우스와 같은 동물은 예를 들어, 약 100㎍의 펩타이드 또는 운반체 단백질 및 면역 반응을 촉진시키는 것으로 공지된 프륜트(Freund)의 애쥬반트 또는 임의의 다른 애쥬반트를 함유하는 에멀젼을 복강내 또는 피내로 주사함으로써 유리되거나 운반체 커플링된 펩타이드로 면역화된다. 고체 표면에 흡착된 유리된 펩타이드를 사용하는 ELISA 분석에 의해 검출될 수 있는 항-펩타이드 항체의 유용한 역가를 제공하기 위해서는 여러 부스터(booster) 주사가 예를 들어, 약 2주 간격으로 필요할 수 있다. 면역화된 동물로부터 혈청내 항-펩타이드 항체의 역가는 예를 들어, 고형 지지체상에 펩타이드의 흡착 및 당해 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 선별된 항체의 용출에 의해 항-펩타이드 항체를 선별하여 증가될 수 있다.
당해 기술 분야의 기술자가 인지하는 바와 같이, 상기 논의된 바와 같은 본 발명의 항체는 또 다른 폴리펩타이드 서열에 융합된 면역원 또는 항원성 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드에 결합할 수 있다. 예를 들어, BLyS 폴리펩타이드는 면역글로불린(IgA, IgE, IgG, IgM) 또는 이의 일부(CH1, CH2, CH3 또는 이의 조합체 및 이의 일부)의 불변 도메인 또는 알부민(재조합 사람 알부민 또는 이의 단편 또는 변이체(문헌참조: 1999년 3월 2일자로 허여된 미국 특허 제5,876,969호, 유럽 특허 제0 413 622호 및 1998년 6월 16일자로 허여된 미국 특허 제5,766,883호; 이들은 본원에 전반적으로 참조문헌으로 인용된다)과 융합시켜 키메라 폴리펩타이드가 될 수 있다. 이러한 융합 단백질은 정제를 용이하게 하고 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이것은 사람 CD4 폴리펩타이드의 첫번째 2개의 도메인 및 포유동물 면역글로불린의 중쇄 또는 경쇄의 불변 영역의 다양한 도메인으로 이루어진 키메라 단백질에서 입증되었다[문헌참조: EP 394,827; Traunecker et al., Nature, 331:84-86(1988)]. 상피 장벽을 통과하여 면역 시스템으로 전달되는 항원의 증가는 FcRn 결합 파트너(예를 들어, IgG 또는 Fc 단편)에 결합된 항원(예를 들어, 인슐린)에서 입증되었다[문헌참조: PCT 공개 공보 제WO 96/22024호 및 제WO 99/04813호). IgG의 부분 디설파이드 결합으로 인한 디설파이드 연결된 이량체 구조를 갖는 IgG 융합 단백질은 또한 단독의 단량체 폴리펩타이드 또는 이의 단편 보다 다른 분자에 결합하고 이를 중화시키는데 효율적인 것으로 밝혀졌다[문헌참조: Fountoulakis et al., J. Biochem., 270:3958-3964(1995)]. 상기 에피토프를 암호화하는 핵산은 또한 에피토프 태그(예를 들어, 헤마글루티닌("HA") 태그 또는 플래그 태그)로서 목적하는 유전자와 재조합되어 발현된 폴리펩타이드를 검출하고 정제하는 것을 도와줄 수 있다. 예를 들어, 얀크네츠(Janknecht et al)에 의해 기술된 시스템은 사람 세포주에서 발현되는 변성되지 않은 융합 단백질의 정제를 용이하게 한다[문헌참조: Janknecht et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8972-897]. 상기 시스템에서, 목적하는 유전자를 백시니아(vaccinia) 재조합 플라스미드에 서브클로닝하여 유전자의 개방 판독 프레임이 6개의 히스티딘 잔기로 이루어진 아미노 말단 태그에 해독적으로 융합되도록 한다. 태그는 융합 단백질에 대한 매트릭스 결합 도메인으로서 작용한다. 재조합 백시니아 바이러스로 감염된 세포로부터의 추출물을 Ni2 + 니트로아세트산-아가로스 칼럼상에 로딩하고 히스티딘 태그된 단백질을 이미다졸 함유 완충액으로 선택적으로 용출시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 이종성 항원(예를 들어, 폴리펩타이드, 탄수화물, 인지질 또는 핵산)과 융합된 BLyS 폴리펩타이드 및/또는 에피토프 함유 단편에 결합한다. 특정 양태에서, 이종성 항원은 면역원이다.
보다 특정 양태에서, 이종성 항원은 HIV의 gp120 또는 이의 단편이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 또 다른 TNF 리간드 계열 일원의 폴리펩타이드 서열과 융합된 BLyS 폴리펩타이드 및/또는 에피토프 함유 단편(또는 생물학적 활성 단편 또는 이의 변이체)과 결합한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 CD40L 폴리펩타이드 서열과 융합된 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드에 결합한다. 바람직한 양태에서, CD40L 폴리펩타이드 서열은 가용성이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 무작위 돌연변이 유발, 에러-유발(error-prone) PCR, 무작위 뉴클레오타이드 삽입 또는 재조합하기 전 또 다른 방법에 의해 합성된 돌연변이 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 이종성 분자의 하나 이상의 성분, 모티프, 절편, 일부, 도메인 및 단편 등과 재조합된 BLyS의 하나 이상의 성분, 모티프, 절편, 일부, 도메인 및 단편 등과 결합한다. 바람직한 양태에서, 이종성 분자는 예를 들어, TNF-알파, 임파독소-알파 (LT-알파, TNF-베타로서도 공지됨), LT-베타 (복합 이종 삼량체 LT-알파2-베타에 존재), OPGL, FasL, CD27L, CD30L, CD40L, 4-1BBL, DcR3, OX40L, TNF-감마 (문헌참조: 국제 공개 공보 제WO 96/14328호), AIM-I (문헌참조: 국제 공개 공보 제WO 97/33899호), AIM-II (국제 공개 공보 제WO 97/34911호), APRIL (문헌참조: J. Exp. Med. 188(6):1185-1190), 엔도킨-알파 (국제 공개 공보 제WO 98/07880호), OPG, OX40, 및 신경 성장 인자(NGF), 및 가용성 형태의 Fas, CD30, CD27, CD40 및 4-IBB, TR2 (국제 공개 공보 제WO 96/34095호), DR3 (국제 공개 공보 제WO 97/33904호), DR4 (국제 공개 공보 제WO 98/32856호), TR5 (국제 공개 공보 제WO 98/30693호), TR6 (국제 공개 공보 제WO 98/30694호), TR7 (국제 공개 공보 제WO 98/41629호), TRANK, TR9 (국제 공개 공보 제WO 98/56892호), TR10 (국제 공개 공보 제WO 98/54202호),312C2 (국제 공개 공보 제WO 98/06842호), TR12, CAD 및 v-FLIP이다. 추가의 양태에서, 이종성 분자는 TNF 계열의 임의의 일원이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 가용성 APRIL 폴리펩타이드(예를 들어, 서열 3239의 아미노산 잔기 105 내지 250) 또는 생물학적 활성 단편 또는 이의 변이체와 융합된 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드(생물학적 활성 단편 또는 이의 변이체)와 결합한다.
BLyS 폴리펩타이드의 특성을 개질시키거나 변화시키기 위해 단백질 공학을 사용할 수 있다. 당해 기술분야의 기술자에게 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 신규 돌연변이 단백질 또는 단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실, 첨가 또는 융합 단백질을 포함하는 뮤테인(mutein)을 제조할 수 있다. 이러한 변형된 폴리펩타이드는 예를 들어, 활성 증진 또는 안정성 증가를 나타낼 수 있다. 추가로, 이들은 적어도 특정 정제 조건 및 저장 조건하에서 상응하는 천연 폴리펩타이드보다 고수율로 정제될 수 있고 보다 우수한 용해도를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 분비 단백질의 세포외 도메인 또는 성숙한 형태의 분비 단백질을 포함하는 많은 단백질에 있어서, 생물학적 활성의 실질적인 상실 없이 하나 이상의 아미노산이 N-말단 또는 C-말단으로부터 결실될 수 있다는 것은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Ron et al., J. Biol. Chem., 268:2984-2988(1993)]은 변형된 KGF 단백질이 3개, 8개 또는 27개의 아미노 말단 아미노산 잔기가 결실되었다 하더라도 헤파린 결합 활성을 갖는 다는 것을 보고하였다. 따라서, 본 발명의 항체는 단백질 공학에 의해 합성된 BLyS 폴리펩타이드 돌연변이체 또는 이의 변이체와 결합할 수 있다.
본 경우에, 본 발명의 단백질은 TNF 폴리펩타이드 계열의 일원이기 때문에, 서열 3228의 191번 위치의 Gly(G) 잔기 미만의 N-말단 아미노산이 결실되어도 예를 들어, 림프구(예를 들어, B 세포) 증식, 분화 및/또는 활성화를 자극하는 능력 및 적당한 표적 세포에 대한 세포독성과 같은 몇몇 생물학적 활성을 보유할 수 있다. Gly(G) 잔기를 포함하여 추가로 N-말단이 결실된 폴리펩타이드는 TNF 관련 폴리펩타이드에서 당해 잔기가 생물학적 활성에 요구되는 보존성 도메인이 처음 부분에 있는 것으로 공지되어 있기 때문에 생물학적 활성을 보유할 것으로 예상할 수 없을 것이다. 그러나, 단백질 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실되어 단백질의 하나 이상의 생물학적 기능이 변형되거나 상실된다 하더라도 또 다른 기능 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전한 단백질 또는 세포외 도메인을 인지하는 항체를 유도하고/하거나 결합하는 짧아진 단백질의 능력은 일반적으로 완전한 단백질 또는 단백질의 세포외 도메인의 대다수의 잔기보다 적은 잔기가 N-말단으로부터 제거되는 경우에 여전히 보유된다. 완전한 단백질의 N-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 이러한 면역학적 활성을 보유하고 있는지의 여부는 본원에 기술된 통상적인 방법 및 기타 당해 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 191번 위치에 있는 글라이신(아미노산 말단으로부터 Gly-191 잔기) 잔기 미만까지 서열 3228의 BLyS의 아미노산 서열의 아미노 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3228의 잔기 n1-285(여기서, n1은 서열 3228의 아미노산 서열중 아미노산 잔기 2 내지 190의 아미노산 위치의 범위에 대한 정수이다)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 서열 3228의 2-285, 3-285, 4-285, 5-285, 6-285, 7-285, 8-285, 9-285, 10-285, 11-285, 12-285, 13-285, 14-285, 15-285, 16-285, 17-285, 18-285, 19-285, 20-285, 21-285, 22-285, 23-285, 24-285, 25-285, 26-285, 27-285, 28-285, 29-285, 30-285, 31-285, 32-285, 33-285, 34-285, 35-285, 36-285, 37-285, 38-285, 39-285, 40-285, 41-285, 42-285, 43-285, 44-285, 45-285, 46-285, 47-285, 48-285, 49-285, 50-285, 51-285, 52-285, 53-285, 54-285, 55-285, 56-285, 57-285, 58-285, 59-285, 60-285, 61-285, 62-285, 63-285, 64-285, 65-285, 66-285, 67-285, 68-285, 69-285, 70-285, 71-285, 72-285, 73-285, 74-285, 75-285, 76-285, 77-285, 78-285, 79-285, 80-285, 81-285, 82-285, 83-285, 84-285, 85-285, 86-285, 87-285, 88-285, 89-285, 90-285, 91-285, 92-285, 93-285, 94-285, 95-285, 96-285, 97-285, 98-285, 99-285, 100-285, 101-285, 102-285, 103-285, 104-285, 105-285, 106-285, 107-285, 108-285, 109-285, 110-285, 111-285, 112-285, 113-285, 114-285, 115-285, 116-285, 117-285, 118-285, 119-285, 120-285, 121-285, 122-285, 123-285, 124-285, 125-285, 126-285, 127-285, 128-285, 129-285, 130-285, 131-285, 132-285, 133-285, 134-285, 135-285, 136-285, 137-285, 138-285, 139-285, 140-285, 141-285, 142-285, 143-285, 144-285, 145-285, 146-285, 147-285, 148-285, 149-285, 150-285, 151-285, 152-285, 153-285, 154-285, 155-285, 156-285, 157-285, 158-285, 159-285, 160-285, 161-285, 162-285, 163-285, 164-285, 165-285, 166-285, 167-285, 168-285, 169-285, 170-285, 171-285, 172-285, 173-285, 174-285, 175-285, 176-285, 177-285, 178-285, 179-285, 180-285, 181-285, 182-285, 183-285, 184-285, 185-285, 186-285, 187-285, 188-285, 189-285 및 190-285 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
추가로, 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 도메인 자체가 생물학적 활성을 유도할 수 있기 때문에 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 영역(서열 3228의 위치 Gln-73 내지 Leu-285에 해당)으로부터 N-말단 및 C-말단 아미노산 잔기가 결실되어도 예를 들어, 리간드 결합, 림프구(예를 들어, B 세포) 증식, 분화 및/또는 활성화의 자극 및 세포 복제 조절 또는 표적 세포 활성의 조절과 같은 몇몇 생물학적 활성을 보유할 수 있다. 그러나, BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 도메인의 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실되어 폴리펩타이드의 하나 이상의 기능이 변형되거나 상실된다 하더라도 또 다른 기능 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전하거나 성숙한 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 세포외 도메인을 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 폴리펩타이드의 능력은 완전하거나 성숙한 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 세포외 도메인의 주요 잔기보다 적은 잔기 N-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 완전한 폴리펩타이드의 N-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 이러한 면역학적 활성을 보유할 것인지의 여부는 본원에 기술된 통상적인 방법 및 당해 분야에 공지되는 또 다른 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 위치 280번에 있는 글라이신 잔기 미만까지 서열 3228에 나타낸 BLyS의 아미노산 서열의 아미노 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3228의 잔기 n2-285(여기서, n2는 서열 3228중의 아미노산 잔기 73-280의 아미노산 위치의 범위에 대한 정수이고 73은 BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 도메인의 N-말단으로부터의 첫번째 잔기 위치이다)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 보다 특히, 특정 양태에서, 본 발명은 서열 3228의 Q-73 내지 L-285; G-74 내지 L-285; D-75 내지 L-285; L-76 내지 L-285; A-77 내지 L-285; S-78 내지 L-285; L-79 내지 L-285; R-80 내지 L-285; A-81 내지 L-285; E-82 내지 L-285; L-83 내지 L-285; Q-84 내지 L-285; G-85 내지 L-285; H-86 내지 L-285; H-87 내지 L-285; A-88 내지 L-285; E-89 내지 L-285; K-90 내지 L-285; L-91 내지 L-285; P-92 내지 L-285; A-93 내지 L-285; G-94 내지 L-285; A-95 내지 L-285; G-96 내지 L-285; A-97 내지 L-285; P-98 내지 L-285; K-99 내지 L-285; A-100 내지 L-285; G-101 내지 L-285; L-102 내지 L-285; E-103 내지 L-285; E-104 내지 L-285; A-105 내지 L-285; P-106 내지 L-285; A-107 내지 L-285; V-108 내지 L-285; T-109 내지 L-285; A-110 내지 L-285; G-111 내지 L-285; L-112 내지 L-285; K-113 내지 L-285; I-114 내지 L-285; F-115 내지 L-285; E-116 내지 L-285; P-117 내지 L-285; P-118 내지 L-285; A-119 내지 L-285; P-120 내지 L-285; G-121 내지 L-285; E-122 내지 L-285; G-123 내지 L-285; N-124 내지 L-285; S-125 내지 L-285; S-126 내지 L-285; Q-127 내지 L-285; N-128 내지 L-285; S-129 내지 L-285; R-130 내지 L-285; N-131 내지 L-285; K-132 내지 L-285; R-133 내지 L-285; A-134 내지 L-285; V-135 내지 L-285; Q-136 내지 L-285; G-137 내지 L-285; P-138 내지 L-285; E-139 내지 L-285; E-140 내지 L-285; T-141 내지 L-285; V-142 내지 L-285; T-143 내지 L-285; Q-144 내지 L-285; D-145 내지 L-285; C-146 내지 L-285; L-147 내지 L-285; Q-148 내지 L-285; L-149 내지 L-285; I-150 내지 L-285; A-151 내지 L-285; D-152 내지 L-285; S-153 내지 L-285; E-154 내지 L-285; T-155 내지 L-285; P-156 내지 L-285; T-157 내지 L-285; I-158 내지 L-285; Q-159 내지 L-285; K-160 내지 L-285; G-161 내지 L-285; S-162 내지 L-285; Y-163 내지 L-285; T-164 내지 L-285; F-165 내지 L-285; V-166 내지 L-285; P-167 내지 L-285; W-168 내지 L-285; L-169 내지 L-285; L-170 내지 L-285; S-171 내지 L-285; F-172 내지 L-285; K-173 내지 L-285; R-174 내지 L-285; G-175 내지 L-285; S-176 내지 L-285; A-177 내지 L-285; L-178 내지 L-285; E-179 내지 L-285; E-180 내지 L-285; K-181 내지 L-285; E-182 내지 L-285; N-183 내지 L-285; K-184 내지 L-285; I-185 내지 L-285; L-186 내지 L-285; V-187 내지 L-285; K-188 내지 L-285; E-189 내지 L-285; T-190 내지 L-285; G-191 내지 L-285; Y-192 내지 L-285; F-193 내지 L-285; F-194 내지 L-285; I-195 내지 L-285; Y-196 내지 L-285; G-197 내지 L-285; Q-198 내지 L-285; V-199 내지 L-285; L-200 내지 L-285; Y-201 내지 L-285; T-202 내지 L-285; D-203 내지 L-285; K-204 내지 L-285; T-205 내지 L-285; Y-206 내지 L-285; A-207 내지 L-285; M-208 내지 L-285; G-209 내지 L-285; H-210 내지 L-285; L-211 내지 L-285; I-212 내지 L-285; Q-213 내지 L-285; R-214 내지 L-285; K-215 내지 L-285; K-216 내지 L-285; V-217 내지 L-285; H-218 내지 L-285; V-219 내지 L-285; F-220 내지 L-285; G-221 내지 L-285; D-222 내지 L-285; E-223 내지 L-285; L-224 내지 L-285; S-225 내지 L-285; L-226 내지 L-285; V-227 내지 L-285; T-228 내지 L-285; L-229 내지 L-285; F-230 내지 L-285; R-231 내지 L-285; C-232 내지 L-285; I-233 내지 L-285; Q-234 내지 L-285; N-235 내지 L-285; M-236 내지 L-285; P-237 내지 L-285; E-238 내지 L-285; T-239 내지 L-285; L-240 내지 L-285; P-241 내지 L-285; N-242 내지 L-285; N-243 내지 L-285; S-244 내지 L-285; C-245 내지 L-285; Y-246 내지 L-285; S-247 내지 L-285; A-248 내지 L-285; G-249 내지 L-285; I-250 내지 L-285; A-251 내지 L-285; K-252 내지 L-285; L-253 내지 L-285; E-254 내지 L-285; E-255 내지 L-285; G-256 내지 L-285; D-257 내지 L-285; E-258 내지 L-285; L-259 내지 L-285; Q-260 내지 L-285; L-261 내지 L-285; A-262 내지 L-285; I-263 내지 L-285; P-264 내지 L-285; R-265 내지 L-285; E-266 내지 L-285; N-267 내지 L-285; A-268 내지 L-285; Q-269 내지 L-285; I-270 내지 L-285; S-271 내지 L-285; L-272 내지 L-285; D-273 내지 L-285; G-274 내지 L-285; D-275 내지 L-285; V-276 내지 L-285; T-277 내지 L-285; F-278 내지 L-285; F-279 내지 L-285 및 G-280 내지 L-285 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다.
본 발명의 고도로 바람직한 양태는 서열 3228의 134 내지 285번 위치의 아미노산 잔기를 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 80% 이상, 85% 이상 및 90% 이상 동일하고 보다 바람직하게는 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100%동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태는 서열 3228의 134 내지 285번 위치에 있는 아미노산 잔기를 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다. 본 발명의 보다 바람직한 양태는 서열 3228의 134 내지 285번 위치에 있는 아미노산 잔기를 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다. 본 발명의 보다 바람직한 양태는 서열 3228의 134 내지 285번 위치의 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 96% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다.
추가로, 본 발명의 보다 바람직한 양태는 서열 3228의 134 내지 285번 위치의 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 97% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 보다 바람직한 양태는 서열 3228의 134 내지 285번 위치에 있는 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 98% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 보다 바람직한 양태는 서열 3228의 134 내지 285번 위치에 있는 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 하기의 서열 3228의 N 말단이 결실된 폴리펩타이드 단편, 즉, 아미노산 잔기 Ala-71 내지 Leu-285, 아미노산 잔기 Ala-81 내지 Leu-285, 아미노산 잔기 Leu-112 내지 Leu-285, 아미노산 잔기 Ala-134 내지 Leu-285, 아미노산 잔기 Leu-147 내지 Leu-285, 및 아미노산 잔기 Gly-161 내지 Leu-285중 하나를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합한다.
유사하게, C-말단이 결실된 생물학적으로 기능성인 폴리펩타이드에 대한 많은 예가 공지되어 있다. 예를 들어, 인터페론 감마는 단백질의 카복시 말단으로부터 8 내지 10개의 아미노산 잔기가 결실됨으로써 활성이 10배 이상 높은 것으로 나타난다[문헌참조: Dobeli et al., J. Biotechnology 7:199-216(1998)]. 본 단백질은 TNF 폴리펩타이드 계열의 일원이기 때문에, 284번 위치에 있는 류신 잔기 미만의 C-말단 아미노산이 결실되더라도 모든 생물학적 활성은 아닐지라도 예를 들어, 리간드 결합, 림프구(예를 들어, B 세포) 증식, 분화 및/또는 활성화를 자극하는 능력 및 세포 복제의 조절과 같은 대부분의 생물학적 활성을 보유할 것으로 예상된다. 약 10개 이하의 추가의 C-말단 잔기(즉, 274번 위치에 있는 글라이신 잔기 미만)가 결실된 폴리펩타이드는 또한 수용체 결합과 같은 몇몇 활성을 보유할 수 있지만 당해 폴리펩타이드는 서열 3228의 약 Leu-284까지 연장되는 보존된 TNF 도메인 부분이 없다. 그러나, 단백질의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실되어 단백질의 하나 이상의 생물학적 기능이 변형되거나 상실된다 하더라도, 또 다른 기능 활성은 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전하거나 성숙한 단백질을 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 단백질의 능력은 일반적으로 완전하거나 성숙한 단백질의 주요 잔기 보다 적은 잔기가 C-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 완전한 단백질의 C-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 당해 면역학적 활성을 보유하고 있는지의 여부는 본원에 기술된 통상적인 방법 및 당해 분야에 공지된 다른 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 274번 위치의 글라이신 잔기(Gly-274)까지 서열 3228의 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 카복시 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3228중의 아미노산 서열의 1-m1 잔기(여기서, m1은 서열 3228중의 아미노산 잔기 274 내지 284의 아미노산 잔기 범위에 대한 정수이다)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 서열 3228의 1-274, 1-275, 1-276, 1-277, 1-278, 1-279, 1-280, 1-281, 1-282, 1-283 및 1-284 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 아미노 말단 및 카복실 말단 둘다로부터 하나 이상의 아미노산이 결실된 BLyS 폴리펩타이드[일반적으로 서열 3228의 잔기 n1-m1(여기서, n1 및 m1은 상기 정의된 바와 같은 정수이다)을 갖는 것으로서 기술될 수 있다]를 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 또한 ATCC 기탁번호 제97768호내 포함된 기탁된 cDNA 클론에 의해 암호화된 완전한 BLyS 아미노산 서열의 일부[이것은 완전한 아미노산 서열의 아미노 말단으로부터 1 내지 190개의 아미노산 또는 C-말단으로부터의 1 내지 11개의 아미노산(또는 N-말단 및 C-말단의 결실이 임의로 조합된)을 제외한다]를 포함하거나 이들로 이루어진, 기탁된 플라스미드내 cDNA 클론에 의해 암호화된 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다.
유사하게, 서열 3228의 79번 위치에 있는 류신 잔기 미만까지 BLyS의 예상되는 세포외 도메인의 C-말단 아미노산 잔기가 결실되더라도 예를 들어, 리간드 결합, 림프구(예를 들어, B 세포) 증식, 분화 및/또는 활성화의 자극 및 세포 복제의 조절 또는 표적 세포 활성의 조절과 같은 몇몇 생물학적 활성을 보유할 수 있다. 서열 3228의 Leu-79를 포함하여 C-말단이 추가로 결실된 폴리펩타이드는 생물학적 활성을 보유할 것으로 예상되지 않는다.
그러나, 폴리펩타이드의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실되어 폴리펩타이드의 하나 이상의 생물학적 기능이 변형되거나 상실된다 하더라도 또 다른 기능 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 폴리펩타이드의 완전한 형태 또한 성숙한 형태 또는 세포외 형태를 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 폴리펩타이드의 능력은 폴리펩타이드의 완전한 형태, 성숙한 형태 또는 세포외 형태의 주요 잔기 보다 적은 잔기가 C-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 예상되는 세포외 도메인의 C-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 이러한 면역학적 활성을 보유하는지의 여부는 본원에 기술된 통상적인 방법 및 당해 분야에 공지된 또 다른 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 서열 3228의 79번 위치에 있는 류신 잔기 미만 까지, 서열 3228에 나타낸 BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 도메인의 아미노산 서열의 카복시 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3228의 아미노산 서열의 잔기 73-m2(여기서, m2은 서열 3228의 아미노산 서열중 아미노산 잔기 79 내지 285의 아미노산 위치의 범위에 대한 정수이고 78번 잔기는 BLyS 폴리펩타이드(서열 3228에 기술됨)의 예상되는 세포외 도메인의 C-말단의 첫번째 잔기의 위치이다)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 보다 특히, 특정 양태에서, 본 발명은 서열 3228의 Q-73 내지 Leu-285; Q-73 내지 L-284; Q-73 내지 K-283; Q-73 내지 L-282; Q-73 내지 A-281; Q-73 내지 G-280; Q-73 내지 F-279; Q-73 내지 F-278; Q-73 내지 T-277; Q-73 내지 V-276; Q-73 내지 D-275; Q-73 내지 G-274; Q-73 내지 D-273; Q-73 내지 L-272; Q-73 내지 S-271; Q-73 내지 I-270; Q-73 내지 Q-269; Q-73 내지 A-268; Q-73 내지 N-267; Q-73 내지 E-266; Q-73 내지 R-265; Q-73 내지 P-264; Q-73 내지 I-263; Q-73 내지 A-262; Q-73 내지 L-261; Q-73 내지 Q-260; Q-73 내지 L-259; Q-73 내지 E-258; Q-73 내지 D-257; Q-73 내지 G-256; Q-73 내지 E-255; Q-73 내지 E-254; Q-73 내지 L-253; Q-73 내지 K-252; Q-73 내지 A-251; Q-73 내지 I-250; Q-73 내지 G-249; Q-73 내지 A-248; Q-73 내지 S-247; Q-73 내지 Y-246; Q-73 내지 C-245; Q-73 내지 S-244; Q-73 내지 N-243; Q-73 내지 N-242; Q-73 내지 P-241; Q-73 내지 L-240; Q-73 내지 T-239; Q-73 내지 E-238; Q-73 내지 P-237; Q-73 내지 M-236; Q-73 내지 N-235; Q-73 내지 Q-234; Q-73 내지 I-233; Q-73 내지 C-232; Q-73 내지 R-231; Q-73 내지 F-230; Q-73 내지 L-229; Q-73 내지 T-228; Q-73 내지 V-227; Q-73 내지 L-226; Q-73 내지 S-225; Q-73 내지 L-224; Q-73 내지 E-223; Q-73 내지 D-222; Q-73 내지 G-221; Q-73 내지 F-220; Q-73 내지 V-219; Q-73 내지 H-218; Q-73 내지 V-217; Q-73 내지 K-216; Q-73 내지 K-215; Q-73 내지 R-214; Q-73 내지 Q-213; Q-73 내지 I-212; Q-73 내지 L-211; Q-73 내지 H-210; Q-73 내지 G-209; Q-73 내지 M-208; Q-73 내지 A-207; Q-73 내지 Y-206; Q-73 내지 T-205; Q-73 내지 K-204; Q-73 내지 D-203; Q-73 내지 T-202; Q-73 내지 Y-201; Q-73 내지 L-200; Q-73 내지 V-199; Q-73 내지 Q-198; Q-73 내지 G-197; Q-73 내지 Y-196; Q-73 내지 I-195; Q-73 내지 F-194; Q-73 내지 F-193; Q-73 내지 Y-192; Q-73 내지 G-191; Q-73 내지 T-190; Q-73 내지 E-189; Q-73 내지 K-188; Q-73 내지 V-187; Q-73 내지 L-186; Q-73 내지 I-185; Q-73 내지 K-184; Q-73 내지 N-183; Q-73 내지 E-182; Q-73 내지 K-181; Q-73 내지 E-180; Q-73 내지 E-179; Q-73 내지 L-178; Q-73 내지 A-177; Q-73 내지 S-176; Q-73 내지 G-175; Q-73 내지 R-174; Q-73 내지 K-173; Q-73 내지 F-172; Q-73 내지 S-171; Q-73 내지 L-170; Q-73 내지 L-169; Q-73 내지 W-168; Q-73 내지 P-167; Q-73 내지 V-166; Q-73 내지 F-165; Q-73 내지 T-164; Q-73 내지 Y-163; Q-73 내지 S-162; Q-73 내지 G-161; Q-73 내지 K-160; Q-73 내지 Q-159; Q-73 내지 I-158; Q-73 내지 T-157; Q-73 내지 P-156; Q-73 내지 T-155; Q-73 내지 E-154; Q-73 내지 S-153; Q-73 내지 D-152; Q-73 내지 A-151; Q-73 내지 I-150; Q-73 내지 L-149; Q-73 내지 Q-148; Q-73 내지 L-147; Q-73 내지 C-146; Q-73 내지 D-145; Q-73 내지 Q-144; Q-73 내지 T-143; Q-73 내지 V-142; Q-73 내지 T-141; Q-73 내지 E-140; Q-73 내지 E-139; Q-73 내지 P-138; Q-73 내지 G-137; Q-73 내지 Q-136; Q-73 내지 V-135; Q-73 내지 A-134; Q-73 내지 R-133; Q-73 내지 K-132; Q-73 내지 N-131; Q-73 내지 R-130; Q-73 내지 S-129; Q-73 내지 N-128; Q-73 내지 Q-127; Q-73 내지 S-126; Q-73 내지 S-125; Q-73 내지 N-124; Q-73 내지 G-123; Q-73 내지 E-122; Q-73 내지 G-121; Q-73 내지 P-120; Q-73 내지 A-119; Q-73 내지 P-118; Q-73 내지 P-117; Q-73 내지 E-116; Q-73 내지 F-115; Q-73 내지 I-114; Q-73 내지 K-113; Q-73 내지 L-112; Q-73 내지 G-111; Q-73 내지 A-110; Q-73 내지 T-109; Q-73 내지 V-108; Q-73 내지 A-107; Q-73 내지 P-106; Q-73 내지 A-105; Q-73 내지 E-104; Q-73 내지 E-103; Q-73 내지 L-102; Q-73 내지 G-101; Q-73 내지 A-100; Q-73 내지 K-99; Q-73 내지 P-98; Q-73 내지 A-97; Q-73 내지 G-96; Q-73 내지 A-95; Q-73 내지 G-94; Q-73 내지 A-93; Q-73 내지 P-92; Q-73 내지 L-91; Q-73 내지 K-90; Q-73 내지 E-89; Q-73 내지 A-88; Q-73 내지 H-87; Q-73 내지 H-86; Q-73 내지 G-85; Q-73 내지 Q-84; Q-73 내지 L-83; Q-73 내지 E-82; Q-73 내지 A-81; Q-73 내지 R-80 및 Q-73 내지 L-79 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BLyS의 예상되는 세포외 도메인의 아미노 및 카복실 말단 둘다로부터 하나 이상의 아미노산이 결실된 폴리펩타이드[여기서, 서열 3228의 잔기 n2-m2(여기서, n2 및 m2은 상기된 바와 같은 정수이다)를 갖는 것으로서 일반적으로 기술될 수 있다]와 결합하는 항체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 ATCC 기탁번호 제97768호인 기탁물에 포함된 cDNA 플라스미드에 의해 암호화된 아미노산 서열의 전체 세포외 도메인중 ATCC 기탁번호 제97768호인 기탁물에 포함된 cDNA 플라스미드에 의해 암호화된 BLyS 아미노산 서열중 세포외 도메인의 일부(이것은 ATCC 기탁번호 제97768호인 기탁물에 포함된 cDNA 플라스미드에 의해 암호화된 아미노산 서열의 세포외 도메인의 아미노 말단으로부터 1 내지 약 206개의 아미노산, 또는 ATCC 기탁번호 제97768호인 기탁물에 포함된 cDNA 플라스미드에 의해 암호화된 아미노산 서열의 세포외 도메인의 카복시 말단으로부터 1 내지 약 206개의 아미노산 또는 아미노 말단 및 카복시 말단의 결실이 조합된 것을 제외한다)로 이루어진 폴리펩타이드와 결합한다.
상기 언급된 바와 같이, 폴리펩타이드의 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산 결실되어 폴리펩타이드의 하나 이상의 기능 활성(예를 들어, 생물학적 활성)이 변형되거나 상실되었다 하더라도 또 다른 기능 또는 생물학적 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전한 길이 또는 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 세포외 도메인을 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 BLyS 뮤테인의 능력은 일반적으로 완전한 길이 또는 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인의 주요 잔기 보다 적은 잔기 N-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 완전한 폴리펩타이드의 N-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 당해 면역학적 활성을 보유하고 있는지의 여부는 본원에 기술된 방법 및 또한 당해 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 큰수의 N-말단 아미노산 잔기가 결실된 BLyS 뮤테인이 몇몇 기능(예를 들어, 생물학적 또는 면역학적) 활성을 보유할 수 있다는 것은 불가능하지는 않다. 사실, 6개의 BLyS 아미노산 잔기 정도의 적은 잔기로 구성된 펩타이드가 흔히 면역반응을 유발할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 서열 3228의 280번 위치에 있는 글라이신 잔기 미만까지, 서열 3228의 예상되는 완전한 길이의 BLyS 아미노산 서열의 아미노산 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드 및 당해 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3228의 서열 잔기 n3-285(여기서, n3은 서열 3228의 아미노산 서열중 아미노산 잔기 1 내지 280의 아미노산 위치 범위에 대한 정수이다)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 서열 3228의 D-2 내지 L-285; D-3 내지 L-285; S-4 내지 L-285; T-5 내지 L-285; E-6 내지 L-285; R-7 내지 L-285; E-8 내지 L-285; Q-9 내지 L-285; S-10 내지 L-285; R-11 내지 L-285; L-12 내지 L-285; T-13 내지 L-285; S-14 내지 L-285; C-15 내지 L-285; L-16 내지 L-285; K-17 내지 L-285; K-18 내지 L-285; R-19 내지 L-285; E-20 내지 L-285; E-21 내지 L-285; M-22 내지 L-285; K-23 내지 L-285; L-24 내지 L-285; K-25 내지 L-285; E-26 내지 L-285; C-27 내지 L-285; V-28 내지 L-285; S-29 내지 L-285; I-30 내지 L-285; L-31 내지 L-285; P-32 내지 L-285; R-33 내지 L-285; K-34 내지 L-285; E-35 내지 L-285; S-36 내지 L-285; P-37 내지 L-285; S-38 내지 L-285; V-39 내지 L-285; R-40 내지 L-285; S-41 내지 L-285; S-42 내지 L-285; K-43 내지 L-285; D-44 내지 L-285; G-45 내지 L-285; K-46 내지 L-285; L-47 내지 L-285; L-48 내지 L-285; A-49 내지 L-285; A-50 내지 L-285; T-51 내지 L-285; L-52 내지 L-285; L-53 내지 L-285; L-54 내지 L-285; A-55 내지 L-285; L-56 내지 L-285; L-57 내지 L-285; S-58 내지 L-285; C-59 내지 L-285; C-60 내지 L-285; L-61 내지 L-285; T-62 내지 L-285; V-63 내지 L-285; V-64 내지 L-285; S-65 내지 L-285; F-66 내지 L-285; Y-67 내지 L-285; Q-68 내지 L-285; V-69 내지 L-285; A-70 내지 L-285; A-71 내지 L-285; L-72 내지 L-285; Q-73 내지 L-285; G-74 내지 L-285; D-75 내지 L-285; L-76 내지 L-285; A-77 내지 L-285; S-78 내지 L-285; L-79 내지 L-285; R-80 내지 L-285; A-81 내지 L-285; E-82 내지 L-285; L-83 내지 L-285; Q-84 내지 L-285; G-85 내지 L-285; H-86 내지 L-285; H-87 내지 L-285; A-88 내지 L-285; E-89 내지 L-285; K-90 내지 L-285; L-91 내지 L-285; P-92 내지 L-285; A-93 내지 L-285; G-94 내지 L-285; A-95 내지 L-285; G-96 내지 L-285; A-97 내지 L-285; P-98 내지 L-285; K-99 내지 L-285; A-100 내지 L-285; G-101 내지 L-285; L-102 내지 L-285; E-103 내지 L-285; E-104 내지 L-285; A-105 내지 L-285; P-106 내지 L-285; A-107 내지 L-285; V-108 내지 L-285; T-109 내지 L-285; A-110 내지 L-285; G-111 내지 L-285; L-112 내지 L-285; K-113 내지 L-285; I-114 내지 L-285; F-115 내지 L-285; E-116 내지 L-285; P-117 내지 L-285; P-118 내지 L-285; A-119 내지 L-285; P-120 내지 L-285; G-121 내지 L-285; E-122 내지 L-285; G-123 내지 L-285; N-124 내지 L-285; S-125 내지 L-285; S-126 내지 L-285; Q-127 내지 L-285; N-128 내지 L-285; S-129 내지 L-285; R-130 내지 L-285; N-131 내지 L-285; K-132 내지 L-285; R-133 내지 L-285; A-134 내지 L-285; V-135 내지 L-285; Q-136 내지 L-285; G-137 내지 L-285; P-138 내지 L-285; E-139 내지 L-285; E-140 내지 L-285; T-141 내지 L-285; V-142 내지 L-285; T-143 내지 L-285; Q-144 내지 L-285; D-145 내지 L-285; C-146 내지 L-285; L-147 내지 L-285; Q-148 내지 L-285; L-149 내지 L-285; I-150 내지 L-285; A-151 내지 L-285; D-152 내지 L-285; S-153 내지 L-285; E-154 내지 L-285; T-155 내지 L-285; P-156 내지 L-285; T-157 내지 L-285; I-158 내지 L-285; Q-159 내지 L-285; K-160 내지 L-285; G-161 내지 L-285; S-162 내지 L-285; Y-163 내지 L-285; T-164 내지 L-285; F-165 내지 L-285; V-166 내지 L-285; P-167 내지 L-285; W-168 내지 L-285; L-169 내지 L-285; L-170 내지 L-285; S-171 내지 L-285; F-172 내지 L-285; K-173 내지 L-285; R-174 내지 L-285; G-175 내지 L-285; S-176 내지 L-285; A-177 내지 L-285; L-178 내지 L-285; E-179 내지 L-285; E-180 내지 L-285; K-181 내지 L-285; E-182 내지 L-285; N-183 내지 L-285; K-184 내지 L-285; I-185 내지 L-285; L-186 내지 L-285; V-187 내지 L-285; K-188 내지 L-285; E-189 내지 L-285; T-190 내지 L-285; G-191 내지 L-285; Y-192 내지 L-285; F-193 내지 L-285; F-194 내지 L-285; I-195 내지 L-285; Y-196 내지 L-285; G-197 내지 L-285; Q-198 내지 L-285; V-199 내지 L-285; L-200 내지 L-285; Y-201 내지 L-285; T-202 내지 L-285; D-203 내지 L-285; K-204 내지 L-285; T-205 내지 L-285; Y-206 내지 L-285; A-207 내지 L-285; M-208 내지 L-285; G-209 내지 L-285; H-210 내지 L-285; L-211 내지 L-285; I-212 내지 L-285; Q-213 내지 L-285; R-214 내지 L-285; K-215 내지 L-285; K-216 내지 L-285; V-217 내지 L-285; H-218 내지 L-285; V-219 내지 L-285; F-220 내지 L-285; G-221 내지 L-285; D-222 내지 L-285; E-223 내지 L-285; L-224 내지 L-285; S-225 내지 L-285; L-226 내지 L-285; V-227 내지 L-285; T-228 내지 L-285; L-229 내지 L-285; F-230 내지 L-285; R-231 내지 L-285; C-232 내지 L-285; I-233 내지 L-285; Q-234 내지 L-285; N-235 내지 L-285; M-236 내지 L-285; P-237 내지 L-285; E-238 내지 L-285; T-239 내지 L-285; L-240 내지 L-285; P-241 내지 L-285; N-242 내지 L-285; N-243 내지 L-285; S-244 내지 L-285; C-245 내지 L-285; Y-246 내지 L-285; S-247 내지 L-285; A-248 내지 L-285; G-249 내지 L-285; I-250 내지 L-285; A-251 내지 L-285; K-252 내지 L-285; L-253 내지 L-285; E-254 내지 L-285; E-255 내지 L-285; G-256 내지 L-285; D-257 내지 L-285; E-258 내지 L-285; L-259 내지 L-285; Q-260 내지 L-285; L-261 내지 L-285; A-262 내지 L-285; I-263 내지 L-285; P-264 내지 L-285; R-265 내지 L-285; E-266 내지 L-285; N-267 내지 L-285; A-268 내지 L-285; Q-269 내지 L-285; I-270 내지 L-285; S-271 내지 L-285; L-272 내지 L-285; D-273 내지 L-285; G-274 내지 L-285; D-275 내지 L-285; V-276 내지 L-285; T-277 내지 L-285; F-278 내지 L-285; F-279 내지 L-285 및 G-280 내지 L-285 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 단백질의 C 말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실되어 단백질의 하나 이상의 기능 활성(예를 들어, 생물학적 활성)이 변형되거 상실된다 하더라도 또 다른 기능 활성은 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전하거나 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인을 인지하는 항체를 유도하고/학거나 이와 결합하는 짧아진 BLyS 뮤테인의 능력은 완전하거나 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인의 주요 잔기보다 적은 잔기가 C-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 완전한 폴리펩타이드의 C-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 당해 면역학적 활성을 보유하는지의 여부는 본원에 기술된 방법 및 당해 분야에 공지된 또 다른 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 큰수의 C-말단 아미노산 잔기가 결실된 BLyS 뮤테인이 몇몇 기능(예를 들어, 생물학적 또는 면역학적) 활성을 보유할 수 있다는 것은 불가능하지 않다. 사실, 6개의 BLyS 아미노산 잔기정도의 적은 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드가 흔히 면역 반응을 유발할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 또 다른 양태에서, 6번 위치에 있는 글루탐산 잔기 미만까지, 서열 3228의 BLyS의 아미노산 서열의 카복시 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드 및 당해 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3228의 잔기 1-m3(여기서, m3은 서열 3228의 아미노산 서열중 아미노산 잔기 6 내지 284의 아미노산 위치 범위에 대한 정수이다)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 서열 3228의 M-1 내지 L-284; M-1 내지 K-283; M-1 내지 L-282; M-1 내지 A-281; M-1 내지 G-280; M-1 내지 F-279; M-1 내지 F-278; M-1 내지 T-277; M-1 내지 V-276; M-1 내지 D-275; M-1 내지 G-274; M-1 내지 D-273; M-1 내지 L-272; M-1 내지 S-271; M-1 내지 I-270; M-1 내지 Q-269; M-1 내지 A-268; M-1 내지 N-267; M-1 내지 E-266; M-1 내지 R-265; M-1 내지 P-264; M-1 내지 I-263; M-1 내지 A-262; M-1 내지 L-261; M-1 내지 Q-260; M-1 내지 L-259; M-1 내지 E-258; M-1 내지 D-257; M-1 내지 G-256; M-1 내지 E-255; M-1 내지 E-254; M-1 내지 L-253; M-1 내지 K-252; M-1 내지 A-251; M-1 내지 I-250; M-1 내지 G-249; M-1 내지 A-248; M-1 내지 S-247; M-1 내지 Y-246; M-1 내지 C-245; M-1 내지 S-244; M-1 내지 N-243; M-1 내지 N-242; M-1 내지 P-241; M-1 내지 L-240; M-1 내지 T-239; M-1 내지 E-238; M-1 내지 P-237; M-1 내지 M-236; M-1 내지 N-235; M-1 내지 Q-234; M-1 내지 I-233; M-1 내지 C-232; M-1 내지 R-231; M-1 내지 F-230; M-1 내지 L-229; M-1 내지 T-228; M-1 내지 V-227; M-1 내지 L-226; M-1 내지 S-225; M-1 내지 L-224; M-1 내지 E-223; M-1 내지 D-222; M-1 내지 G-221; M-1 내지 F-220; M-1 내지 V-219; M-1 내지 H-218; M-1 내지 V-217; M-1 내지 K-216; M-1 내지 K-215; M-1 내지 R-214; M-1 내지 Q-213; M-1 내지 I-212; M-1 내지 L-211; M-1 내지 H-210; M-1 내지 G-209; M-1 내지 M-208; M-1 내지 A-207; M-1 내지 Y-206; M-1 내지 T-205; M-1 내지 K-204; M-1 내지 D-203; M-1 내지 T-202; M-1 내지 Y-201; M-1 내지 L-200; M-1 내지 V-199; M-1 내지 Q-198; M-1 내지 G-197; M-1 내지 Y-196; M-1 내지 I-195; M-1 내지 F-194; M-1 내지 F-193; M-1 내지 Y-192; M-1 내지 G-191; M-1 내지 T-190; M-1 내지 E-189; M-1 내지 K-188; M-1 내지 V-187; M-1 내지 L-186; M-1 내지 I-185; M-1 내지 K-184; M-1 내지 N-183; M-1 내지 E-182; M-1 내지 K-181; M-1 내지 E-180; M-1 내지 E-179; M-1 내지 L-178; M-1 내지 A-177; M-1 내지 S-176; M-1 내지 G-175; M-1 내지 R-174; M-1 내지 K-173; M-1 내지 F-172; M-1 내지 S-171; M-1 내지 L-170; M-1 내지 L-169; M-1 내지 W-168; M-1 내지 P-167; M-1 내지 V-166; M-1 내지 F-165; M-1 내지 T-164; M-1 내지 Y-163; M-1 내지 S-162; M-1 내지 G-161; M-1 내지 K-160; M-1 내지 Q-159; M-1 내지 I-158; M-1 내지 T-157; M-1 내지 P-156; M-1 내지 T-155; M-1 내지 E-154; M-1 내지 S-153; M-1 내지 D-152; M-1 내지 A-151; M-1 내지 I-150; M-1 내지 L-149; M-1 내지 Q-148; M-1 내지 L-147; M-1 내지 C-146; M-1 내지 D-145; M-1 내지 Q-144; M-1 내지 T-143; M-1 내지 V-142; M-1 내지 T-141; M-1 내지 E-140; M-1 내지 E-139; M-1 내지 P-138; M-1 내지 G-137; M-1 내지 Q-136; M-1 내지 V-135; M-1 내지 A-134; M-1 내지 R-133; M-1 내지 K-132; M-1 내지 N-131; M-1 내지 R-130; M-1 내지 S-129; M-1 내지 N-128; M-1 내지 Q-127; M-1 내지 S-126; M-1 내지 S-125; M-1 내지 N-124; M-1 내지 G-123; M-1 내지 E-122; M-1 내지 G-121; M-1 내지 P-120; M-1 내지 A-119; M-1 내지 P-118; M-1 내지 P-117; M-1 내지 E-116; M-1 내지 F-115; M-1 내지 I-114; M-1 내지 K-113; M-1 내지 L-112; M-1 내지 G-111; M-1 내지 A-110; M-1 내지 T-109; M-1 내지 V-108; M-1 내지 A-107; M-1 내지 P-106; M-1 내지 A-105; M-1 내지 E-104; M-1 내지 E-103; M-1 내지 L-102; M-1 내지 G-101; M-1 내지 A-100; M-1 내지 K-99; M-1 내지 P-98; M-1 내지 A-97; M-1 내지 G-96; M-1 내지 A-95; M-1 내지 G-94; M-1 내지 A-93; M-1 내지 P-92; M-1 내지 L-91; M-1 내지 K-90; M-1 내지 E-89; M-1 내지 A-88; M-1 내지 H-87; M-1 내지 H-86; M-1 내지 G-85; M-1 내지 Q-84; M-1 내지 L-83; M-1 내지 E-82; M-1 내지 A-81; M-1 내지 R-80; M-1 내지 L-79; M-1 내지 S-78; M-1 내지 A-77; M-1 내지 L-76; M-1 내지 D-75; M-1 내지 G-74; M-1 내지 Q-73; M-1 내지 L-72; M-1 내지 A-71; M-1 내지 A-70; M-1 내지 V-69; M-1 내지 Q-68; M-1 내지 Y-67; M-1 내지 F-66; M-1 내지 S-65; M-1 내지 V-64; M-1 내지 V-63; M-1 내지 T-62; M-1 내지 L-61; M-1 내지 C-60; M-1 내지 C-59; M-1 내지 S-58; M-1 내지 L-57; M-1 내지 L-56; M-1 내지 A-55; M-1 내지 L-54; M-1 내지 L-53; M-1 내지 L-52; M-1 내지 T-51; M-1 내지 A-50; M-1 내지 A-49; M-1 내지 L-48; M-1 내지 L-47; M-1 내지 K-46; M-1 내지 G-45; M-1 내지 D-44; M-1 내지 K-43; M-1 내지 S-42; M-1 내지 S-41; M-1 내지 R-40; M-1 내지 V-39; M-1 내지 S-38; M-1 내지 P-37; M-1 내지 S-36; M-1 내지 E-35; M-1 내지 K-34; M-1 내지 R-33; M-1 내지 P-32; M-1 내지 L-31; M-1 내지 I-30; M-1 내지 S-29; M-1 내지 V-28; M-1 내지 C-27; M-1 내지 E-26; M-1 내지 K-25; M-1 내지 L-24; M-1 내지 K-23; M-1 내지 M-22; M-1 내지 E-21; M-1 내지 E-20; M-1 내지 R-19; M-1 내지 K-18; M-1 내지 K-17; M-1 내지 L-16; M-1 내지 C-15; M-1 내지 S-14; M-1 내지 T-13; M-1 내지 L-12; M-1 내지 R-11; M-1 내지 S-10; M-1 내지 Q-9; M-1 내지 E-8; M-1 내지 R-7 및 M-1 내지 E-6 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BLyS 아미노 및 카복실 말단 둘다로부터 하나 이상의 아미노산이 결실된 폴리펩타이드[서열 3228의 잔기 n3-m3(여기서, n2 및 m3은 상기 정의된 바와 같은 정수이다)를 갖는 것으로서 일반적으로 기술될 수 있다]와 결합하는 항체를 제공한다.
추가로, 서열 3229의 BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 도메인은 그 자체가 기능 활성(예를 들어, 생물학적 활성)을 유발할 수 있기 때문에, 서열 3229의 위치 Gln-73 내지 Leu-266에서 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 영역으로부터 N- 및 C-말단 아미노산 잔기가 결실되어도 예를 들어, 리간드 결합, 림프구(예를 들어, B 세포) 증식, 분화 및/또는 활성화의 자극, 세포 복제의 조절, 표적 세포 활성 및/또는 면역원성의 조절과 같은 몇몇 기능 활성을 보유할 수 있다. 그러나, BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 도메인의 N 말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실되어 폴리펩타이드의 하나 이상의 기능 활성이 변형되거나 상실된다 하더라도 또 다른 기능 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전하거나 성숙한 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인을 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 폴리펩타이드의 능력은 완전하거나 성숙한 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인의 주요 잔기 보다 적은 잔기가 N-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 완전한 폴리펩타이드의 N-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 당해 면역학적 활성을 보유하는지의 여부는 본원에 기술된 통상적인 방법 및 당해 기술분야에 공지된 또 다른 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 261번 위치에 있는 글라이신 잔기 미만까지, 서열 3229의 BLyS 의 아미노산 서열의 아미노 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3229의 잔기 n4-266(여기서, n4는 서열 3229의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 73 내지 261의 아미노산 위치 범위에 대한 정수이고 261은 BLyS 폴리펩타이드의 예상되는 세포외 도메인의 N 말단으로부터의 첫번째 잔기 위치이다)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드(서열 3229에 나타냄)와 결합하는 항체를 제공한다.
보다 특히, 특정 양태에서, 본 발명은 서열 3229의 Q-73 내지 L-266; G-74 내지 L-266; D-75 내지 L-266; L-76 내지 L-266; A-77 내지 L-266; S-78 내지 L-266; L-79 내지 L-266; R-80 내지 L-266; A-81 내지 L-266; E-82 내지 L-266; L-83 내지 L-266; Q-84 내지 L-266; G-85 내지 L-266; H-86 내지 L-266; H-87 내지 L-266; A-88 내지 L-266; E-89 내지 L-266; K-90 내지 L-266; L-91 내지 L-266; P-92 내지 L-266; A-93 내지 L-266; G-94 내지 L-266; A-95 내지 L-266; G-96 내지 L-266; A-97 내지 L-266; P-98 내지 L-266; K-99 내지 L-266; A-100 내지 L-266; G-101 내지 L-266; L-102 내지 L-266; E-103 내지 L-266; E-104 내지 L-266; A-105 내지 L-266; P-106 내지 L-266; A-107 내지 L-266; V-108 내지 L-266; T-109 내지 L-266; A-110 내지 L-266; G-111 내지 L-266; L-112 내지 L-266; K-113 내지 L-266; I-114 내지 L-266; F-115 내지 L-266; E-116 내지 L-266; P-117 내지 L-266; P-118 내지 L-266; A-119 내지 L-266; P-120 내지 L-266; G-121 내지 L-266; E-122 내지 L-266; G-123 내지 L-266; N-124 내지 L-266; S-125 내지 L-266; S-126 내지 L-266; Q-127 내지 L-266; N-128 내지 L-266; S-129 내지 L-266; R-130 내지 L-266; N-131 내지 L-266; K-132 내지 L-266; R-133 내지 L-266; A-134 내지 L-266; V-135 내지 L-266; Q-136 내지 L-266; G-137 내지 L-266; P-138 내지 L-266; E-139 내지 L-266; E-140 내지 L-266; T-141 내지 L-266; G-142 내지 L-266; S-143 내지 L-266; Y-144 내지 L-266; T-145 내지 L-266; F-146 내지 L-266; V-147 내지 L-266; P-148 내지 L-266; W-149 내지 L-266; L-150 내지 L-266; L-151 내지 L-266; S-152 내지 L-266; F-153 내지 L-266; K-154 내지 L-266; R-155 내지 L-266; G-156 내지 L-266; S-157 내지 L-266; A-158 내지 L-266; L-159 내지 L-266; E-160 내지 L-266; E-161 내지 L-266; K-162 내지 L-266; E-163 내지 L-266; N-164 내지 L-266; K-165 내지 L-266; I-166 내지 L-266; L-167 내지 L-266; V-168 내지 L-266; K-169 내지 L-266; E-170 내지 L-266; T-171 내지 L-266; G-172 내지 L-266; Y-173 내지 L-266; F-174 내지 L-266; F-175 내지 L-266; I-176 내지 L-266; Y-177 내지 L-266; G-178 내지 L-266; Q-179 내지 L-266; V-180 내지 L-266; L-181 내지 L-266; Y-182 내지 L-266; T-183 내지 L-266; D-184 내지 L-266; K-185 내지 L-266; T-186 내지 L-266; Y-187 내지 L-266; A-188 내지 L-266; M-189 내지 L-266; G-190 내지 L-266; H-191 내지 L-266; L-192 내지 L-266; I-193 내지 L-266; Q-194 내지 L-266; R-195 내지 L-266; K-196 내지 L-266; K-197 내지 L-266; V-198 내지 L-266; H-199 내지 L-266; V-200 내지 L-266; F-201 내지 L-266; G-202 내지 L-266; D-203 내지 L-266; E-204 내지 L-266; L-205 내지 L-266; S-206 내지 L-266; L-207 내지 L-266; V-208 내지 L-266; T-209 내지 L-266; L-210 내지 L-266; F-211 내지 L-266; R-212 내지 L-266; C-213 내지 L-266; I-214 내지 L-266; Q-215 내지 L-266; N-216 내지 L-266; M-217 내지 L-266; P-218 내지 L-266; E-219 내지 L-266; T-220 내지 L-266; L-221 내지 L-266; P-222 내지 L-266; N-223 내지 L-266; N-224 내지 L-266; S-225 내지 L-266; C-226 내지 L-266; Y-227 내지 L-266; S-228 내지 L-266; A-229 내지 L-266; G-230 내지 L-266; I-231 내지 L-266; A-232 내지 L-266; K-233 내지 L-266; L-234 내지 L-266; E-235 내지 L-266; E-236 내지 L-266; G-237 내지 L-266; D-238 내지 L-266; E-239 내지 L-266; L-240 내지 L-266; Q-241 내지 L-266; L-242 내지 L-266; A-243 내지 L-266; I-244 내지 L-266; P-245 내지 L-266; R-246 내지 L-266; E-247 내지 L-266; N-248 내지 L-266; A-249 내지 L-266; Q-250 내지 L-266; I-251 내지 L-266; S-252 내지 L-266; L-253 내지 L-266; D-254 내지 L-266; G-255 내지 L-266; D-256 내지 L-266; V-257 내지 L-266; T-258 내지 L-266; F-259 내지 L-266; F-260 내지 L-266 및 G-261 내지 L-266 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
유사하게, 서열 3229의 79번 위치에 있는 류신 잔기 미만의 BLyS의 예상되는 세포외 도메인의 C-말단 아미노산 잔기가 결실된다 하더라도 예를 들어, 리간드 결합, 림프구(예를 들어, B 세포) 증식, 분화 및/또는 활성화를 자극하는 능력, 세포 복제 조절, 표적 세포 활성의 조절 및/또는 면역원성과 같은 몇몇 기능 활성을 보유할 수 있다. 서열 3229의 Leu-79를 포함하여 추가로 C-말단이 결실된 폴리펩타이드가 생물학적 활성을 보유할 것으로 예상되지 않는다.
그러나, 폴리펩타이드의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실되어 폴리펩타이드의 하나 이상의 기능 활성(예를 들어, 생물학적 활성)이 변형되거나 상실된다 하더라도 또 다른 기능 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전한 형태 또는 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인 형태를 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 폴리펩타이드의 능력은 완전하거나 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인의 주요 잔기 보다 적은 잔기가 C-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 예상되는 세포외 도메인의 C-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 당해 면역학적 활성을 보유하는지의 여부는 본원에 기술된 통상적인 방법 및 당해 기술 분야에 공지된 또 다른 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 서열 3229의 79번 위치에 있는 류신 잔기 미만 까지, 서열 3229의 BLyS의 예상되는 세포외 도메인의 아미노산 서열의 카복시 말단으로부터 하나 이상의 잔기를 갖는 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3229의 아미노산 서열의 잔기 73-m4(여기서, m4는 서열 3229의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 79 내지 265의 아미노산 위치 범위에 대한 정수이다) 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다.
보다 특히, 특정 양태에서, 본 발명은 서열 3229의 Q-73 내지 L-265; Q-73 내지 K-264; Q-73 내지 L-263; Q-73 내지 A-262; Q-73 내지 G-261; Q-73 내지 F-260; Q-73 내지 F-259; Q-73 내지 T-258; Q-73 내지 V-257; Q-73 내지 D-256; Q-73 내지 G-255; Q-73 내지 D-254; Q-73 내지 L-253; Q-73 내지 S-252; Q-73 내지 I-251; Q-73 내지 Q-250; Q-73 내지 A-249; Q-73 내지 N-248; Q-73 내지 E-247; Q-73 내지 R-246; Q-73 내지 P-245; Q-73 내지 I-244; Q-73 내지 A-243; Q-73 내지 L-242; Q-73 내지 Q-241; Q-73 내지 L-240; Q-73 내지 E-239; Q-73 내지 D-238; Q-73 내지 G-237; Q-73 내지 E-236; Q-73 내지 E-235; Q-73 내지 L-234; Q-73 내지 K-233; Q-73 내지 A-232; Q-73 내지 I-231; Q-73 내지 G-230; Q-73 내지 A-229; Q-73 내지 S-228; Q-73 내지 Y-227; Q-73 내지 C-226; Q-73 내지 S-225; Q-73 내지 N-224; Q-73 내지 N-223; Q-73 내지 P-222; Q-73 내지 L-221; Q-73 내지 T-220; Q-73 내지 E-219; Q-73 내지 P-218; Q-73 내지 M-217; Q-73 내지 N-216; Q-73 내지 Q-215; Q-73 내지 I-214; Q-73 내지 C-213; Q-73 내지 R-212; Q-73 내지 F-211; Q-73 내지 L-210; Q-73 내지 T-209; Q-73 내지 V-208; Q-73 내지 L-207; Q-73 내지 S-206; Q-73 내지 L-205; Q-73 내지 E-204; Q-73 내지 D-203; Q-73 내지 G-202; Q-73 내지 F-201; Q-73 내지 V-200; Q-73 내지 H-199; Q-73 내지 V-198; Q-73 내지 K-197; Q-73 내지 K-196; Q-73 내지 R-195; Q-73 내지 Q-194; Q-73 내지 I-193; Q-73 내지 L-192; Q-73 내지 H-191; Q-73 내지 G-190; Q-73 내지 Q-7389; Q-73 내지 A-188; Q-73 내지 Y-187; Q-73 내지 T-186; Q-73 내지 K-185; Q-73 내지 D-184; Q-73 내지 T-183; Q-73 내지 Y-182; Q-73 내지 L-181; Q-73 내지 V-180; Q-73 내지 Q-179; Q-73 내지 G-178; Q-73 내지 Y-177; Q-73 내지 I-176; Q-73 내지 F-175; Q-73 내지 F-174; Q-73 내지 Y-173; Q-73 내지 G-172; Q-73 내지 T-171; Q-73 내지 E-170; Q-73 내지 K-169; Q-73 내지 V-168; Q-73 내지 L-167; Q-73 내지 I-166; Q-73 내지 K-165; Q-73 내지 N-164; Q-73 내지 E-163; Q-73 내지 K-162; Q-73 내지 E-161; Q-73 내지 E-160; Q-73 내지 L-159; Q-73 내지 A-158; Q-73 내지 S-157; Q-73 내지 G-156; Q-73 내지 R-155; Q-73 내지 K-154; Q-73 내지 F-153; Q-73 내지 S-152; Q-73 내지 L-151; Q-73 내지 L-150; Q-73 내지 W-149; Q-73 내지 P-148; Q-73 내지 V-147; Q-73 내지 F-146; Q-73 내지 T-145; Q-73 내지 Y-144; Q-73 내지 S-143; Q-73 내지 G-142; Q-73 내지 T-141; Q-73 내지 E-140; Q-73 내지 E-139; Q-73 내지 P-138; Q-73 내지 G-137; Q-73 내지 Q-136; Q-73 내지 V-135; Q-73 내지 A-134; Q-73 내지 R-133; Q-73 내지 K-132; Q-73 내지 N-131; Q-73 내지 R-130; Q-73 내지 S-129; Q-73 내지 N-128; Q-73 내지 Q-127; Q-73 내지 S-126; Q-73 내지 S-125; Q-73 내지 N-124; Q-73 내지 G-123; Q-73 내지 E-122; Q-73 내지 G-121; Q-73 내지 P-120; Q-73 내지 A-119; Q-73 내지 P-118; Q-73 내지 P-117; Q-73 내지 E-116; Q-73 내지 F-115; Q-73 내지 I-114; Q-73 내지 K-113; Q-73 내지 L-112; Q-73 내지 G-111; Q-73 내지 A-110; Q-73 내지 T-109; Q-73 내지 V-108; Q-73 내지 A-107; Q-73 내지 P-106; Q-73 내지 A-105; Q-73 내지 E-104; Q-73 내지 E-103; Q-73 내지 L-102; Q-73 내지 G-101; Q-73 내지 A-100; Q-73 내지 K-99; Q-73 내지 P-98; Q-73 내지 A-97; Q-73 내지 G-96; Q-73 내지 A-95; Q-73 내지 G-94; Q-73 내지 A-93; Q-73 내지 P-92; Q-73 내지 L-91; Q-73 내지 K-90; Q-73 내지 E-89; Q-73 내지 A-88; Q-73 내지 H-87; Q-73 내지 H-86; Q-73 내지 G-85; Q-73 내지 Q-84; Q-73 내지 L-83; Q-73 내지 E-82; Q-73 내지 A-81; Q-73 내지 R-80; Q-73 내지 L-79 및 Q-73 내지 S-78 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BLyS의 예상되는 세포외 도메인의 아미노 말단 및 카복실 말단 둘다로부터 하나 이상의 아미노산이 결실된 폴리펩타이드[서열 3229의 잔기 n4-m4(여기서, n4 및 m4는 상기 정의된 바와 같은 정수이다)를 갖는 것으로서 기술될 수 있다]를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 ATCC 기탁번호 제203518호인 기탁물에 포함된 cDNA 클론에 의해 암호화된 아미노산 서열의 전체 세포외 도메인중 ATCC 기탁번호 제203518호인 기탁물에 포함된 cDNA 클론에 의해 암호화된 BLyS 아미노산 서열의 세포외 도메인의 일부(이것은 ATCC 기탁번호 제203518호인 기탁물에 포함된 cDNA 클론에 의해 암호화된 아미노산 서열의 세포외 도메인의 아미노 말단으로부터 1 내지 약 260개의 아미노산, 또는 ATCC 기탁번호 제203518호인 기탁물에 포함된 cDNA 클론에 의해 암호화된 아미노산 서열의 세포외 도메인의 카복시 말단으로부터 1 내지 약 187개의 아미노산 또는 아미노 말단 및 카복시 말단의 결실이 조합된 것을 제외한다)로 이루어진 폴리펩타이드와 결합한다.
상기 언급된 바와 같이, 폴리펩타이드의 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산 결실되어 폴리펩타이드의 하나 이상의 기능 활성(예를 들어, 생물학적 활성)이 변형되거나 상실되었다 하더라도 또 다른 기능 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전한 길이 또는 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 세포외 도메인을 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 BLyS 폴리펩타이드의 능력은 일반적으로 완전한 길이 또는 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인의 주요 잔기 보다 적은 잔기가 N-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 완전한 폴리펩타이드의 N-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 당해 면역학적 활성을 보유하고 있는지의 여부는 본원에 기술된 방법 및 또한 당해 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 큰수의 N-말단 아미노산 잔기가 결실된 BLyS 뮤테인이 몇몇 기능(예를 들어, 면역학적) 활성을 보유할 수 있다는 것은 불가능하지는 않다. 사실, 6개의 BLyS 아미노산 잔기 정도의 적은 잔기로 구성된 펩타이드가 흔히 면역반응을 유발할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 서열 3229의 261번 위치에 있는 글라이신 잔기 미만까지, 서열 3229의 예상되는 완전한 길이의 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 아미노산 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드 및 당해 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3229의 서열 잔기 n5-266(여기서, n5는 서열 3229의 아미노산 서열중 아미노산 잔기 1 내지 261의 아미노산 위치 범위에 대한 정수이다)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 서열 3229의 D-2 내지 L-266; D-3 내지 L-266; S-4 내지 L-266; T-5 내지 L-266; E-6 내지 L-266; R-7 내지 L-266; E-8 내지 L-266; Q-9 내지 L-266; S-10 내지 L-266; R-11 내지 L-266; L-12 내지 L-266; T-13 내지 L-266; S-14 내지 L-266; C-15 내지 L-266; L-16 내지 L-266; K-17 내지 L-266; K-18 내지 L-266; R-19 내지 L-266; E-20 내지 L-266; E-21 내지 L-266; M-22 내지 L-266; K-23 내지 L-266; L-24 내지 L-266; K-25 내지 L-266; E-26 내지 L-266; C-27 내지 L-266; V-28 내지 L-266; S-29 내지 L-266; I-30 내지 L-266; L-31 내지 L-266; P-32 내지 L-266; R-33 내지 L-266; K-34 내지 L-266; E-35 내지 L-266; S-36 내지 L-266; P-37 내지 L-266; S-38 내지 L-266; V-39 내지 L-266; R-40 내지 L-266; S-41 내지 L-266; S-42 내지 L-266; K-43 내지 L-266; D-44 내지 L-266; G-45 내지 L-266; K-46 내지 L-266; L-47 내지 L-266; L-48 내지 L-266; A-49 내지 L-266; A-50 내지 L-266; T-51 내지 L-266; L-52 내지 L-266; L-53 내지 L-266; L-54 내지 L-266; A-55 내지 L-266; L-56 내지 L-266; L-57 내지 L-266; S-58 내지 L-266; C-59 내지 L-266; C-60 내지 L-266; L-61 내지 L-266; T-62 내지 L-266; V-63 내지 L-266; V-64 내지 L-266; S-65 내지 L-266; F-66 내지 L-266; Y-67 내지 L-266; Q-68 내지 L-266; V-69 내지 L-266; A-70 내지 L-266; A-71 내지 L-266; L-72 내지 L-266; Q-73 내지 L-266; G-74 내지 L-266; D-75 내지 L-266; L-76 내지 L-266; A-77 내지 L-266; S-78 내지 L-266; L-79 내지 L-266; R-80 내지 L-266; A-81 내지 L-266; E-82 내지 L-266; L-83 내지 L-266; Q-84 내지 L-266; G-85 내지 L-266; H-86 내지 L-266; H-87 내지 L-266; A-88 내지 L-266; E-89 내지 L-266; K-90 내지 L-266; L-91 내지 L-266; P-92 내지 L-266; A-93 내지 L-266; G-94 내지 L-266; A-95 내지 L-266; G-96 내지 L-266; A-97 내지 L-266; P-98 내지 L-266; K-99 내지 L-266; A-100 내지 L-266; G-101 내지 L-266; L-102 내지 L-266; E-103 내지 L-266; E-104 내지 L-266; A-105 내지 L-266; P-106 내지 L-266; A-107 내지 L-266; V-108 내지 L-266; T-109 내지 L-266; A-110 내지 L-266; G-111 내지 L-266; L-112 내지 L-266; K-113 내지 L-266; I-114 내지 L-266; F-115 내지 L-266; E-116 내지 L-266; P-117 내지 L-266; P-118 내지 L-266; A-119 내지 L-266; P-120 내지 L-266; G-121 내지 L-266; E-122 내지 L-266; G-123 내지 L-266; N-124 내지 L-266; S-125 내지 L-266; S-126 내지 L-266; Q-127 내지 L-266; N-128 내지 L-266; S-129 내지 L-266; R-130 내지 L-266; N-131 내지 L-266; K-132 내지 L-266; R-133 내지 L-266; A-134 내지 L-266; V-135 내지 L-266; Q-136 내지 L-266; G-137 내지 L-266; P-138 내지 L-266; E-139 내지 L-266; E-140 내지 L-266; T-141 내지 L-266; G-142 내지 L-266; S-143 내지 L-266; Y-144 내지 L-266; T-145 내지 L-266; F-146 내지 L-266; V-147 내지 L-266; P-148 내지 L-266; W-149 내지 L-266; L-150 내지 L-266; L-151 내지 L-266; S-152 내지 L-266; F-153 내지 L-266; K-154 내지 L-266; R-155 내지 L-266; G-156 내지 L-266; S-157 내지 L-266; A-158 내지 L-266; L-159 내지 L-266; E-160 내지 L-266; E-161 내지 L-266; K-162 내지 L-266; E-163 내지 L-266; N-164 내지 L-266; K-165 내지 L-266; I-166 내지 L-266; L-167 내지 L-266; V-168 내지 L-266; K-169 내지 L-266; E-170 내지 L-266; T-171 내지 L-266; G-172 내지 L-266; Y-173 내지 L-266; F-174 내지 L-266; F-175 내지 L-266; I-176 내지 L-266; Y-177 내지 L-266; G-178 내지 L-266; Q-179 내지 L-266; V-180 내지 L-266; L-181 내지 L-266; Y-182 내지 L-266; T-183 내지 L-266; D-184 내지 L-266; K-185 내지 L-266; T-186 내지 L-266; Y-187 내지 L-266; A-188 내지 L-266; M-189 내지 L-266; G-190 내지 L-266; H-191 내지 L-266; L-192 내지 L-266; I-193 내지 L-266; Q-194 내지 L-266; R-195 내지 L-266; K-196 내지 L-266; K-197 내지 L-266; V-198 내지 L-266; H-199 내지 L-266; V-200 내지 L-266; F-201 내지 L-266; G-202 내지 L-266; D-203 내지 L-266; E-204 내지 L-266; L-205 내지 L-266; S-206 내지 L-266; L-207 내지 L-266; V-208 내지 L-266; T-209 내지 L-266; L-210 내지 L-266; F-211 내지 L-266; R-212 내지 L-266; C-213 내지 L-266; I-214 내지 L-266; Q-215 내지 L-266; N-216 내지 L-266; M-217 내지 L-266; P-218 내지 L-266; E-219 내지 L-266; T-220 내지 L-266; L-221 내지 L-266; P-222 내지 L-266; N-223 내지 L-266; N-224 내지 L-266; S-225 내지 L-266; C-226 내지 L-266; Y-227 내지 L-266; S-228 내지 L-266; A-229 내지 L-266; G-230 내지 L-266; I-231 내지 L-266; A-232 내지 L-266; K-233 내지 L-266; L-234 내지 L-266; E-235 내지 L-266; E-236 내지 L-266; G-237 내지 L-266; D-238 내지 L-266; E-239 내지 L-266; L-240 내지 L-266; Q-241 내지 L-266; L-242 내지 L-266; A-243 내지 L-266; I-244 내지 L-266; P-245 내지 L-266; R-246 내지 L-266; E-247 내지 L-266; N-248 내지 L-266; A-249 내지 L-266; Q-250 내지 L-266; I-251 내지 L-266; S-252 내지 L-266; L-253 내지 L-266; D-254 내지 L-266; G-255 내지 L-266; D-256 내지 L-266; V-257 내지 L-266; T-258 내지 L-266; F-259 내지 L-266; F-260 내지 L-266 및 G-261 내지 L-266 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 단백질의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산 결실되어 단백질의 하나 이상의 기능 활성(예를 들어, 생물학적 활성)이 변형되거나 상실된다 하더라도 또 다른 기능 활성이 여전히 보유될 수 있다. 따라서, 완전하거나 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 세포외 도메인을 인지하는 항체를 유도하고/하거나 이와 결합하는 짧아진 BLyS 뮤테인의 능력은 일반적으로 완전하거나 성숙한 형태의 폴리펩타이드 또는 이의 세포외 도메인의 주요 잔기 보다 적은 잔기가 C-말단으로부터 제거되는 경우 보유된다. 완전한 폴리펩타이드의 C-말단 잔기가 없는 특정 폴리펩타이드가 당해 면역학적 활성을 보유하고 있는지의 여부는 본원에 기술된 방법 및 또한 당해 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 큰수의 C-말단 아미노산 잔기가 결실된 BLyS 뮤테인이 몇몇 기능(예를 들어, 면역원성) 활성을 보유할 수 있다는 것은 불가능하지는 않다. 사실, 6개의 BLyS 아미노산 잔기 정도의 적은 잔기로 구성된 펩타이드가 흔히 면역반응을 유발할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 6번 위치에 있는 글루탐산 잔기 미만까지, 서열 3229의 BLyS의 아미노산 서열의 카복시 말단으로부터 하나 이상의 잔기가 결실된 폴리펩타이드 및 당해 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 서열 3229의 서열 잔기 1-m5(여기서, m5는 서열 3229의 아미노산 서열중 아미노산 잔기 6 내지 265의 아미노산 위치 범위에 대한 정수이다)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 서열 3229의 M-1 내지 L-265; M-1 내지 K-264; M-1 내지 L-263; M-1 내지 A-262; M-1 내지 G-261; M-1 내지 F-260; M-1 내지 F-259; M-1 내지 T-258; M-1 내지 V-257; M-1 내지 D-256; M-1 내지 G-255; M-1 내지 D-254; M-1 내지 L-253; M-1 내지 S-252; M-1 내지 I-251; M-1 내지 Q-250; M-1 내지 A-249; M-1 내지 N-248; M-1 내지 E-247; M-1 내지 R-246; M-1 내지 P-245; M-1 내지 I-244; M-1 내지 A-243; M-1 내지 L-242; M-1 내지 Q-241; M-1 내지 L-240; M-1 내지 E-239; M-1 내지 D-238; M-1 내지 G-237; M-1 내지 E-236; M-1 내지 E-235; M-1 내지 L-234; M-1 내지 K-233; M-1 내지 A-232; M-1 내지 I-231; M-1 내지 G-230; M-1 내지 A-229; M-1 내지 S-228; M-1 내지 Y-227; M-1 내지 C-226; M-1 내지 S-225; M-1 내지 N-224; M-1 내지 N-223; M-1 내지 P-222; M-1 내지 L-221; M-1 내지 T-220; M-1 내지 E-219; M-1 내지 P-218; M-1 내지 M-217; M-1 내지 N-216; M-1 내지 Q-215; M-1 내지 I-214; M-1 내지 C-213; M-1 내지 R-212; M-1 내지 F-211; M-1 내지 L-210; M-1 내지 T-209; M-1 내지 V-208; M-1 내지 L-207; M-1 내지 S-206; M-1 내지 L-205; M-1 내지 E-204; M-1 내지 D-203; M-1 내지 G-202; M-1 내지 F-201; M-1 내지 V-200; M-1 내지 H-199; M-1 내지 V-198; M-1 내지 K-197; M-1 내지 K-196; M-1 내지 R-195; M-1 내지 Q-194; M-1 내지 I-193; M-1 내지 L-192; M-1 내지 H-191; M-1 내지 G-190; M-1 내지 M-189; M-1 내지 A-188; M-1 내지 Y-187; M-1 내지 T-186; M-1 내지 K-185; M-1 내지 D-184; M-1 내지 T-183; M-1 내지 Y-182; M-1 내지 L-181; M-1 내지 V-180; M-1 내지 Q-179; M-1 내지 G-178; M-1 내지 Y-177; M-1 내지 I-176; M-1 내지 F-175; M-1 내지 F-174; M-1 내지 Y-173; M-1 내지 G-172; M-1 내지 T-171; M-1 내지 E-170; M-1 내지 K-169; M-1 내지 V-168; M-1 내지 L-167; M-1 내지 I-166; M-1 내지 K-165; M-1 내지 N-164; M-1 내지 E-163; M-1 내지 K-162; M-1 내지 E-161; M-1 내지 E-160; M-1 내지 L-159; M-1 내지 A-158; M-1 내지 S-157; M-1 내지 G-156; M-1 내지 R-155; M-1 내지 K-154; M-1 내지 F-153; M-1 내지 S-152; M-1 내지 L-151; M-1 내지 L-150; M-1 내지 W-149; M-1 내지 P-148; M-1 내지 V-147; M-1 내지 F-146; M-1 내지 T-145; M-1 내지 Y-144; M-1 내지 S-143; M-1 내지 G-142; M-1 내지 T-141; M-1 내지 E-140; M-1 내지 E-139; M-1 내지 P-138; M-1 내지 G-137; M-1 내지 Q-136; M-1 내지 V-135; M-1 내지 A-134; M-1 내지 R-133; M-1 내지 K-132; M-1 내지 N-131; M-1 내지 R-130; M-1 내지 S-129; M-1 내지 N-128; M-1 내지 Q-127; M-1 내지 S-126; M-1 내지 S-125; M-1 내지 N-124; M-1 내지 G-123; M-1 내지 E-122; M-1 내지 G-121; M-1 내지 P-120; M-1 내지 A-119; M-1 내지 P-118; M-1 내지 P-117; M-1 내지 E-116; M-1 내지 F-115; M-1 내지 I-114; M-1 내지 K-113; M-1 내지 L-112; M-1 내지 G-111; M-1 내지 A-110; M-1 내지 T-109; M-1 내지 V-108; M-1 내지 A-107; M-1 내지 P-106; M-1 내지 A-105; M-1 내지 E-104; M-1 내지 E-103; M-1 내지 L-102; M-1 내지 G-101; M-1 내지 A-100; M-1 내지 K-99; M-1 내지 P-98; M-1 내지 A-97; M-1 내지 G-96; M-1 내지 A-95; M-1 내지 G-94; M-1 내지 A-93; M-1 내지 P-92; M-1 내지 L-91; M-1 내지 K-90; M-1 내지 E-89; M-1 내지 A-88; M-1 내지 H-87; M-1 내지 H-86; M-1 내지 G-85; M-1 내지 Q-84; M-1 내지 L-83; M-1 내지 E-82; M-1 내지 A-81; M-1 내지 R-80; M-1 내지 L-79; M-1 내지 S-78; M-1 내지 A-77; M-1 내지 L-76; M-1 내지 D-75; M-1 내지 G-74; M-1 내지 Q-73; M-1 내지 L-72; M-1 내지 A-71; M-1 내지 A-70; M-1 내지 V-69; M-1 내지 Q-68; M-1 내지 Y-67; M-1 내지 F-66; M-1 내지 S-65; M-1 내지 V-64; M-1 내지 V-63; M-1 내지 T-62; M-1 내지 L-61; M-1 내지 C-60; M-1 내지 C-59; M-1 내지 S-58; M-1 내지 L-57; M-1 내지 L-56; M-1 내지 A-55; M-1 내지 L-54; M-1 내지 L-53; M-1 내지 L-52; M-1 내지 T-51; M-1 내지 A-50; M-1 내지 A-49; M-1 내지 L-48; M-1 내지 L-47; M-1 내지 K-46; M-1 내지 G-45; M-1 내지 D-44; M-1 내지 K-43; M-1 내지 S-42; M-1 내지 S-41; M-1 내지 R-40; M-1 내지 V-39; M-1 내지 S-38; M-1 내지 P-37; M-1 내지 S-36; M-1 내지 E-35; M-1 내지 K-34; M-1 내지 R-33; M-1 내지 P-32; M-1 내지 L-31; M-1 내지 I-30; M-1 내지 S-29; M-1 내지 V-28; M-1 내지 C-27; M-1 내지 E-26; M-1 내지 K-25; M-1 내지 L-24; M-1 내지 K-23; M-1 내지 M-22; M-1 내지 E-21; M-1 내지 E-20; M-1 내지 R-19; M-1 내지 K-18; M-1 내지 K-17; M-1 내지 L-16; M-1 내지 C-15; M-1 내지 S-14; M-1 내지 T-13; M-1 내지 L-12; M-1 내지 R-11; M-1 내지 S-10; M-1 내지 Q-9; M-1 내지 E-8; M-1 내지 R-7 및 M-1 내지 E-6 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BLyS 폴리펩타이드의 아미노 말단 및 카복실 말단 둘다로부터 하나 이상의 아미노산이 결실된 폴리펩타이드[서열 3229의 잔기 n5-m5(여기서, n5 및 m5는 상기된 바와 같은 정수이다)를 갖는 것으로서 일반적으로 기술될 수 있다]와 결합하는 항체를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 서열 3228의 아미노산 잔기의 위치에 상응하는 서열 3228의 잔기 134-m6(여기서, m6은 140 내지 285의 정수이다)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열 3228의 A-134 내지 Leu-285; A-134 내지 L-284; A-134 내지 K-283; A-134 내지 L-282; A-134 내지 A-281; A-134 내지 G-280; A-134 내지 F-279; A-134 내지 F-278; A-134 내지 T-277; A-134 내지 V-276; A-134 내지 D-275; A-134 내지 G-274; A-134 내지 D-273; A-134 내지 L-272; A-134 내지 S-271; A-134 내지 I-270; A-134 내지 Q-269; A-134 내지 A-268; A-134 내지 N-267; A-134 내지 E-266; A-134 내지 R-265; A-134 내지 P-264; A-134 내지 I-263; A-134 내지 A-262; A-134 내지 L-261; A-134 내지 Q-260; A-134 내지 L-259; A-134 내지 E-258; A-134 내지 D-257; A-134 내지 G-256; A-134 내지 E-255; A-134 내지 E-254; A-134 내지 L-253; A-134 내지 K-252; A-134 내지 A-251; A-134 내지 I-250; A-134 내지 G-249; A-134 내지 A-248; A-134 내지 S-247; A-134 내지 Y-246; A-134 내지 C-245; A-134 내지 S-244; A-134 내지 N-243; A-134 내지 N-242; A-134 내지 P-241; A-134 내지 L-240; A-134 내지 T-239; A-134 내지 E-238; A-134 내지 P-237; A-134 내지 M-236; A-134 내지 N-235; A-134 내지 Q-234; A-134 내지 I-233; A-134 내지 C-232; A-134 내지 R-231; A-134 내지 F-230; A-134 내지 L-229; A-134 내지 T-228; A-134 내지 V-227; A-134 내지 L-226; A-134 내지 S-225; A-134 내지 L-224; A-134 내지 E-223; A-134 내지 D-222; A-134 내지 G-221; A-134 내지 F-220; A-134 내지 V-219; A-134 내지 H-218; A-134 내지 V-217; A-134 내지 K-216; A-134 내지 K-215; A-134 내지 R-214; A-134 내지 Q-213; A-134 내지 I-212; A-134 내지 L-211; A-134 내지 H-210; A-134 내지 G-209; A-134 내지 M-208; A-134 내지 A-207; A-134 내지 Y-206; A-134 내지 T-205; A-134 내지 K-204; A-134 내지 D-203; A-134 내지 T-202; A-134 내지 Y-201; A-134 내지 L-200; A-134 내지 V-199; A-134 내지 Q-198; A-134 내지 G-197; A-134 내지 Y-196; A-134 내지 I-195; A-134 내지 F-194; A-134 내지 F-193; A-134 내지 Y-192; A-134 내지 G-191; A-134 내지 T-190; A-134 내지 E-189; A-134 내지 K-188; A-134 내지 V-187; A-134 내지 L-186; A-134 내지 I-185; A-134 내지 K-184; A-134 내지 N-183; A-134 내지 E-182; A-134 내지 K-181; A-134 내지 E-180; A-134 내지 E-179; A-134 내지 L-178; A-134 내지 A-177; A-134 내지 S-176; A-134 내지 G-175; A-134 내지 R-174; A-134 내지 K-173; A-134 내지 F-172; A-134 내지 S-171; A-134 내지 L-170; A-134 내지 L-169; A-134 내지 W-168; A-134 내지 P-167; A-134 내지 V-166; A-134 내지 F-165; A-134 내지 T-164; A-134 내지 Y-163; A-134 내지 S-162; A-134 내지 G-161; A-134 내지 K-160; A-134 내지 Q-159; A-134 내지 I-158; A-134 내지 T-157; A-134 내지 P-156; A-134 내지 T-155; A-134 내지 E-154; A-134 내지 S-153; A-134 내지 D-152; A-134 내지 A-151; A-134 내지 I-150; A-134 내지 L-149; A-134 내지 Q-148; A-134 내지 L-147; A-134 내지 C-146; A-134 내지 D-145; A-134 내지 Q-144; A-134 내지 T-143; A-134 내지 V-142; A-134 내지 T-141 및 A-134 내지 E-140 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228의 M-1 내지 C-15; D-2 내지 L-16; D-3 내지 K-17; S-4 내지 K-18; T-5 내지 R-19; E-6 내지 E-20; R-7 내지 E-21; E-8 내지 M-22; Q-9 내지 K-23; S-10 내지 L-24; R-11 내지 K-25; L-12 내지 E-26; T-13 내지 C-27; S-14 내지 V-28; C-15 내지 S-29; L-16 내지 I-30; K-17 내지 L-31; K-18 내지 P-32; R-19 내지 R-33; E-20 내지 K-34; E-21 내지 E-35; M-22 내지 S-36; K-23 내지 P-37; L-24 내지 S-38; K-25 내지 V-39; E-26 내지 R-40; C-27 내지 S-41; V-28 내지 S-42; S-29 내지 K-43; I-30 내지 D-44; L-31 내지 G-45; P-32 내지 K-46; R-33 내지 L-47; K-34 내지 L-48; E-35 내지 A-49; S-36 내지 A-50; P-37 내지 T-51; S-38 내지 L-52; V-39 내지 L-53; R-40 내지 L-54; S-41 내지 A-55; S-42 내지 L-56; K-43 내지 L-57; D-44 내지 S-58; G-45 내지 C-59; K-46 내지 C-60; L-47 내지 L-61; L-48 내지 T-62; A-49 내지 V-63; A-50 내지 V-64; T-51 내지 S-65; L-52 내지 F-66; L-53 내지 Y-67; L-54 내지 Q-68; A-55 내지 V-69; L-56 내지 A-70; L-57 내지 A-71; S-58 내지 L-72; C-59 내지 Q-73; C-60 내지 G-74; L-61 내지 D-75; T-62 내지 L-76; V-63 내지 A-77; V-64 내지 S-78; S-65 내지 L-79; F-66 내지 R-80; Y-67 내지 A-81; Q-68 내지 E-82; V-69 내지 L-83; A-70 내지 Q-84; A-71 내지 G-85; L-72 내지 H-86; Q-73 내지 H-87; G-74 내지 A-88; D-75 내지 E-89; L-76 내지 K-90; A-77 내지 L-91; S-78 내지 P-92; L-79 내지 A-93; R-80 내지 G-94; A-81 내지 A-95; E-82 내지 G-96; L-83 내지 A-97; Q-84 내지 P-98; G-85 내지 K-99; H-86 내지 A-100; H-87 내지 G-101; A-88 내지 L-102; E-89 내지 E-103; K-90 내지 E-104; L-91 내지 A-105; P-92 내지 P-106; A-93 내지 A-107; G-94 내지 V-108; A-95 내지 T-109; G-96 내지 A-110; A-97 내지 G-111; P-98 내지 L-112; K-99 내지 K-113; A-100 내지 I-114; G-101 내지 F-115; L-102 내지 E-116; E-103 내지 P-117; E-104 내지 P-118; A-105 내지 A-119; P-106 내지 P-120; A-107 내지 G-121; V-108 내지 E-122; T-109 내지 G-123; A-110 내지 N-124; G-111 내지 S-125; L-112 내지 S-126; K-113 내지 Q-127; I-114 내지 N-128; F-115 내지 S-129; E-116 내지 R-130; P-117 내지 N-131; P-118 내지 K-132; A-119 내지 R-133; P-120 내지 A-134; G-121 내지 V-135; E-122 내지 Q-136; G-123 내지 G-137; N-124 내지 P-138; S-125 내지 E-139; S-126 내지 E-140; Q-127 내지 T-141; N-128 내지 V-142; S-129 내지 T-143; R-130 내지 Q-144; N-131 내지 D-145; K-132 내지 C-146; R-133 내지 L-147; A-134 내지 Q-148; V-135 내지 L-149; Q-136 내지 I-150; G-137 내지 A-151; P-138 내지 D-152; E-139 내지 S-153; E-140 내지 E-154; T-141 내지 T-155; V-142 내지 P-156; T-143 내지 T-157; Q-144 내지 I-158; D-145 내지 Q-159; C-146 내지 K-160; L-147 내지 G-161; Q-148 내지 S-162; L-149 내지 Y-163; I-150 내지 T-164; A-151 내지 F-165; D-152 내지 V-166; S-153 내지 P-167; E-154 내지 W-168; T-155 내지 L-169; P-156 내지 L-170; T-157 내지 S-171; I-158 내지 F-172; Q-159 내지 K-173; K-160 내지 R-174; G-161 내지 G-175; S-162 내지 S-176; Y-163 내지 A-177; T-164 내지 L-178; F-165 내지 E-179; V-166 내지 E-180; P-167 내지 K-181; W-168 내지 E-182; L-169 내지 N-183; L-170 내지 K-184; S-171 내지 I-185; F-172 내지 L-186; K-173 내지 V-187; R-174 내지 K-188; G-175 내지 E-189; S-176 내지 T-190; A-177 내지 G-191; L-178 내지 Y-192; E-179 내지 F-193; E-180 내지 F-194; K-181 내지 I-195; E-182 내지 Y-196; N-183 내지 G-197; K-184 내지 Q-198; I-185 내지 V-199; L-186 내지 L-200; V-187 내지 Y-201; K-188 내지 T-202; E-189 내지 D-203; T-190 내지 K-204; G-191 내지 T-205; Y-192 내지 Y-206; F-193 내지 A-207; F-194 내지 M-208; I-195 내지 G-209; Y-196 내지 H-210; G-197 내지 L-211; Q-198 내지 I-212; V-199 내지 Q-213; L-200 내지 R-214; Y-201 내지 K-215; T-202 내지 K-216; D-203 내지 V-217; K-204 내지 H-218; T-205 내지 V-219; Y-206 내지 F-220; A-207 내지 G-221; M-208 내지 D-222; G-209 내지 E-223; H-210 내지 L-224; L-211 내지 S-225; I-212 내지 L-226; Q-213 내지 V-227; R-214 내지 T-228; K-215 내지 L-229; K-216 내지 F-230; V-217 내지 R-231; H-218 내지 C-232; V-219 내지 I-233; F-220 내지 Q-234; G-221 내지 N-235; D-222 내지 M-236; E-223 내지 P-237; L-224 내지 E-238; S-225 내지 T-239; L-226 내지 L-240; V-227 내지 P-241; T-228 내지 N-242; L-229 내지 N-243; F-230 내지 S-244; R-231 내지 C-245; C-232 내지 Y-246; I-233 내지 S-247; Q-234 내지 A-248; N-235 내지 G-249; M-236 내지 I-250; P-237 내지 A-251; E-238 내지 K-252; T-239 내지 L-253; L-240 내지 E-254; P-241 내지 E-255; N-242 내지 G-256; N-243 내지 D-257; S-244 내지 E-258; C-245 내지 L-259; Y-246 내지 Q-260; S-247 내지 L-261; A-248 내지 A-262; G-249 내지 I-263; I-250 내지 P-264; A-251 내지 R-265; K-252 내지 E-266; L-253 내지 N-267; E-254 내지 A-268; E-255 내지 Q-269; G-256 내지 I-270; D-257 내지 S-271; E-258 내지 L-272; L-259 내지 D-273; Q-260 내지 G-274; L-261 내지 D-275; A-262 내지 V-276; I-263 내지 T-277; P-264 내지 F-278; R-265 내지 F-279; E-266 내지 G-280; N-267 내지 A-281; A-268 내지 L-282; Q-269 내지 K-283; I-270 내지 L-284 및 S-271 내지 L-285 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 단편과 결합할 수 있다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3229의 M-1 내지 C-15; D-2 내지 L-16; D-3 내지 K-17; S-4 내지 K-18; T-5 내지 R-19; E-6 내지 E-20; R-7 내지 E-21; E-8 내지 M-22; Q-9 내지 K-23; S-10 내지 L-24; R-11 내지 K-25; L-12 내지 E-26; T-13 내지 C-27; S-14 내지 V-28; C-15 내지 S-29; L-16 내지 I-30; K-17 내지 L-31; K-18 내지 P-32; R-19 내지 R-33; E-20 내지 K-34; E-21 내지 E-35; M-22 내지 S-36; K-23 내지 P-37; L-24 내지 S-38; K-25 내지 V-39; E-26 내지 R-40; C-27 내지 S-41; V-28 내지 S-42; S-29 내지 K-43; I-30 내지 D-44; L-31 내지 G-45; P-32 내지 K-46; R-33 내지 L-47; K-34 내지 L-48; E-35 내지 A-49; S-36 내지 A-50; P-37 내지 T-51; S-38 내지 L-52; V-39 내지 L-53; R-40 내지 L-54; S-41 내지 A-55; S-42 내지 L-56; K-43 내지 L-57; D-44 내지 S-58; G-45 내지 C-59; K-46 내지 C-60; L-47 내지 L-61; L-48 내지 T-62; A-49 내지 V-63; A-50 내지 V-64; T-51 내지 S-65; L-52 내지 F-66; L-53 내지 Y-67; L-54 내지 Q-68; A-55 내지 V-69; L-56 내지 A-70; L-57 내지 A-71; S-58 내지 L-72; C-59 내지 Q-73; C-60 내지 G-74; L-61 내지 D-75; T-62 내지 L-76; V-63 내지 A-77; V-64 내지 S-78; S-65 내지 L-79; F-66 내지 R-80; Y-67 내지 A-81; Q-68 내지 E-82; V-69 내지 L-83; A-70 내지 Q-84; A-71 내지 G-85; L-72 내지 H-86; Q-73 내지 H-87; G-74 내지 A-88; D-75 내지 E-89; L-76 내지 K-90; A-77 내지 L-91; S-78 내지 P-92; L-79 내지 A-93; R-80 내지 G-94; A-81 내지 A-95; E-82 내지 G-96; L-83 내지 A-97; Q-84 내지 P-98; G-85 내지 K-99; H-86 내지 A-100; H-87 내지 G-101; A-88 내지 L-102; E-89 내지 E-103; K-90 내지 E-104; L-91 내지 A-105; P-92 내지 P-106; A-93 내지 A-107; G-94 내지 V-108; A-95 내지 T-109; G-96 내지 A-110; A-97 내지 G-111; P-98 내지 L-112; K-99 내지 K-113; A-100 내지 I-114; G-101 내지 F-115; L-102 내지 E-116; E-103 내지 P-117; E-104 내지 P-118; A-105 내지 A-119; P-106 내지 P-120; A-107 내지 G-121; V-108 내지 E-122; T-109 내지 G-123; A-110 내지 N-124; G-111 내지 S-125; L-112 내지 S-126; K-113 내지 Q-127; I-114 내지 N-128; F-115 내지 S-129; E-116 내지 R-130; P-117 내지 N-131; P-118 내지 K-132; A-119 내지 R-133; P-120 내지 A-134; G-121 내지 V-135; E-122 내지 Q-136; G-123 내지 G-137; N-124 내지 P-138; S-125 내지 E-139; S-126 내지 E-140; Q-127 내지 T-141; N-128 내지 G-142; S-129 내지 S-143; R-130 내지 Y-144; N-131 내지 T-145; K-132 내지 F-146; R-133 내지 V-147; A-134 내지 P-148; V-135 내지 W-149; Q-136 내지 L-150; G-137 내지 L-151; P-138 내지 S-152; E-139 내지 F-153; E-140 내지 K-154; T-141 내지 R-155; G-142 내지 G-156; S-143 내지 S-157; Y-144 내지 A-158; T-145 내지 L-159; F-146 내지 E-160; V-147 내지 E-161; P-148 내지 K-162; W-149 내지 E-163; L-150 내지 N-164; L-151 내지 K-165; S-152 내지 I-166; F-153 내지 L-167; K-154 내지 V-168; R-155 내지 K-169; G-156 내지 E-170; S-157 내지 T-171; A-158 내지 G-172; L-159 내지 Y-173; E-160 내지 F-174; E-161 내지 F-175; K-162 내지 I-176; E-163 내지 Y-177; N-164 내지 G-178; K-165 내지 Q-179; I-166 내지 V-180; L-167 내지 L-181; V-168 내지 Y-182; K-169 내지 T-183; E-170 내지 D-184; T-171 내지 K-185; G-172 내지 T-186; Y-173 내지 Y-187; F-174 내지 A-188; F-175 내지 M-189; I-176 내지 G-190; Y-177 내지 H-191; G-178 내지 L-192; Q-179 내지 I-193; V-180 내지 Q-194; L-181 내지 R-195; Y-182 내지 K-196; T-183 내지 K-197; D-184 내지 V-198; K-185 내지 H-199; T-186 내지 V-200; Y-187 내지 F-201; A-188 내지 G-202; M-189 내지 D-203; G-190 내지 E-204; H-191 내지 L-205; L-192 내지 S-206; I-193 내지 L-207; Q-194 내지 V-208; R-195 내지 T-209; K-196 내지 L-210; K-197 내지 F-211; V-198 내지 R-212; H-199 내지 C-213; V-200 내지 I-214; F-201 내지 Q-215; G-202 내지 N-216; D-203 내지 M-217; E-204 내지 P-218; L-205 내지 E-219; S-206 내지 T-220; L-207 내지 L-221; V-208 내지 P-222; T-209 내지 N-223; L-210 내지 N-224; F-211 내지 S-225; R-212 내지 C-226; C-213 내지 Y-227; I-214 내지 S-228; Q-215 내지 A-229; N-216 내지 G-230; M-217 내지 I-231; P-218 내지 A-232; E-219 내지 K-233; T-220 내지 L-234; L-221 내지 E-235; P-222 내지 E-236; N-223 내지 G-237; N-224 내지 D-238; S-225 내지 E-239; C-226 내지 L-240; Y-227 내지 Q-241; S-228 내지 L-242; A-229 내지 A-243; G-230 내지 I-244; I-231 내지 P-245; A-232 내지 R-246; K-233 내지 E-247; L-234 내지 N-248; E-235 내지 A-249; E-236 내지 Q-250; G-237 내지 I-251; D-238 내지 S-252; E-239 내지 L-253; L-240 내지 D-254; Q-241 내지 G-255; L-242 내지 D-256; A-243 내지 V-257; I-244 내지 T-258; P-245 내지 F-259; R-246 내지 F-260; E-247 내지 G-261; N-248 내지 A-262; A-249 내지 L-263; Q-250 내지 K-264; I-251 내지 L-265 및 S-252 내지 L-266 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 단편과 결합할 수 있다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 38의 M-1 내지 F-15; D-2 내지 C-16; E-3 내지 S-17; S-4 내지 E-18; A-5 내지 K-19; K-6 내지 G-20; T-7 내지 E-21; L-8 내지 D-22; P-9 내지 M-23; P-10 내지 K-24; P-11 내지 V-25; C-12 내지 G-26; L-13 내지 Y-27; C-14 내지 D-28; F-15 내지 P-29; C-16 내지 I-30; S-17 내지 T-31; E-18 내지 P-32; K-19 내지 Q-33; G-20 내지 K-34; E-21 내지 E-35; D-22 내지 E-36; M-23 내지 G-37; K-24 내지 A-38; V-25 내지 W-39; G-26 내지 F-40; Y-27 내지 G-41; D-28 내지 I-42; P-29 내지 C-43; I-30 내지 R-44; T-31 내지 D-45; P-32 내지 G-46; Q-33 내지 R-47; K-34 내지 L-48; E-35 내지 L-49; E-36 내지 A-50; G-37 내지 A-51; A-38 내지 T-52; W-39 내지 L-53; F-40 내지 L-54; G-41 내지 L-55; I-42 내지 A-56; C-43 내지 L-57; R-44 내지 L-58; D-45 내지 S-59; G-46 내지 S-60; R-47 내지 S-61; L-48 내지 F-62; L-49 내지 T-63; A-50 내지 A-64; A-51 내지 M-65; T-52 내지 S-66; L-53 내지 L-67; L-54 내지 Y-68; L-55 내지 Q-69; A-56 내지 L-70; L-57 내지 A-71; L-58 내지 A-72; S-59 내지 L-73; S-60 내지 Q-74; S-61 내지 A-75; F-62 내지 D-76; T-63 내지 L-77; A-64 내지 M-78; M-65 내지 N-79; S-66 내지 L-80; L-67 내지 R-81; Y-68 내지 M-82; Q-69 내지 E-83; L-70 내지 L-84; A-71 내지 Q-85; A-72 내지 S-86; L-73 내지 Y-87; Q-74 내지 R-88; A-75 내지 G-89; D-76 내지 S-90; L-77 내지 A-91; M-78 내지 T-92; N-79 내지 P-93; L-80 내지 A-94; R-81 내지 A-95; M-82 내지 A-96; E-83 내지 G-97; L-84 내지 A-98; Q-85 내지 P-99; S-86 내지 E-100; Y-87 내지 L-101; R-88 내지 T-102; G-89 내지 A-103; S-90 내지 G-104; A-91 내지 V-105; T-92 내지 K-106; P-93 내지 L-107; A-94 내지 L-108; A-95 내지 T-109; A-96 내지 P-110; G-97 내지 A-111; A-98 내지 A-112; P-99 내지 P-113; E-100 내지 R-114; L-101 내지 P-115; T-102 내지 H-116; A-103 내지 N-117; G-104 내지 S-118; V-105 내지 S-119; K-106 내지 R-120; L-107 내지 G-121; L-108 내지 H-122; T-109 내지 R-123; P-110 내지 N-124; A-111 내지 R-125; A-112 내지 R-126; P-113 내지 A-127; R-114 내지 F-128; P-115 내지 Q-129; H-116 내지 G-130; N-117 내지 P-131; S-118 내지 E-132; S-119 내지 E-133; R-120 내지 T-134; G-121 내지 E-135; H-122 내지 Q-136; R-123 내지 D-137; N-124 내지 V-138; R-125 내지 D-139; R-126 내지 L-140; A-127 내지 S-141; F-128 내지 A-142; Q-129 내지 P-143; G-130 내지 P-144; P-131 내지 A-145; E-132 내지 P-146; E-133 내지 C-147; T-134 내지 L-148; E-135 내지 P-149; Q-136 내지 G-150; D-137 내지 C-151; V-138 내지 R-152; D-139 내지 H-153; L-140 내지 S-154; S-141 내지 Q-155; A-142 내지 H-156; P-143 내지 D-157; P-144 내지 D-158; A-145 내지 N-159; P-146 내지 G-160; C-147 내지 M-161; L-148 내지 N-162; P-149 내지 L-163; G-150 내지 R-164; C-151 내지 N-165; R-152 내지 I-166; H-153 내지 I-167; S-154 내지 Q-168; Q-155 내지 D-169; H-156 내지 C-170; D-157 내지 L-171; D-158 내지 Q-172; N-159 내지 L-173; G-160 내지 I-174; M-161 내지 A-175; N-162 내지 D-176; L-163 내지 S-177; R-164 내지 D-178; N-165 내지 T-179; I-166 내지 P-180; I-167 내지 A-181; Q-168 내지 L-182; D-169 내지 E-183; C-170 내지 E-184; L-171 내지 K-185; Q-172 내지 E-186; L-173 내지 N-187; I-174 내지 K-188; A-175 내지 I-189; D-176 내지 V-190; S-177 내지 V-191; D-178 내지 R-192; T-179 내지 Q-193; P-180 내지 T-194; A-181 내지 G-195; L-182 내지 Y-196; E-183 내지 F-197; E-184 내지 F-198; K-185 내지 I-199; E-186 내지 Y-200; N-187 내지 S-201; K-188 내지 Q-202; I-189 내지 V-203; V-190 내지 L-204; V-191 내지 Y-205; R-192 내지 T-206; Q-193 내지 D-207; T-194 내지 P-208; G-195 내지 I-209; Y-196 내지 F-210; F-197 내지 A-211; F-198 내지 M-212; I-199 내지 G-213; Y-200 내지 H-214; S-201 내지 V-215; Q-202 내지 I-216; V-203 내지 Q-217; L-204 내지 R-218; Y-205 내지 K-219; T-206 내지 K-220; D-207 내지 V-221; P-208 내지 H-222; I-209 내지 V-223; F-210 내지 F-224; A-211 내지 G-225; M-212 내지 D-226; G-213 내지 E-227; H-214 내지 L-228; V-215 내지 S-229; I-216 내지 L-230; Q-217 내지 V-231; R-218 내지 T-232; K-219 내지 L-233; K-220 내지 F-234; V-221 내지 R-235; H-222 내지 C-236; V-223 내지 I-237; F-224 내지 Q-238; G-225 내지 N-239; D-226 내지 M-240; E-227 내지 P-241; L-228 내지 K-242; S-229 내지 T-243; L-230 내지 L-244; V-231 내지 P-245; T-232 내지 N-246; L-233 내지 N-247; F-234 내지 S-248; R-235 내지 C-249; C-236 내지 Y-250; I-237 내지 S-251; Q-238 내지 A-252; N-239 내지 G-253; M-240 내지 I-254; P-241 내지 A-255; K-242 내지 R-256; T-243 내지 L-257; L-244 내지 E-258; P-245 내지 E-259; N-246 내지 G-260; N-247 내지 D-261; S-248 내지 E-262; C-249 내지 I-263; Y-250 내지 Q-264; S-251 내지 L-265; A-252 내지 A-266; G-253 내지 I-267; I-254 내지 P-268; A-255 내지 R-269; R-256 내지 E-270; L-257 내지 N-271; E-258 내지 A-272; E-259 내지 Q-273; G-260 내지 I-274; D-261 내지 S-275; E-262 내지 R-276; I-263 내지 N-277; Q-264 내지 G-278; L-265 내지 D-279; A-266 내지 D-280; I-267 내지 T-281; P-268 내지 F-282; R-269 내지 F-283; E-270 내지 G-284; N-271 내지 A-285; A-272 내지 L-286; Q-273 내지 K-287; I-274 내지 L-288 및 S-275 내지 L-289 잔기들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 단편과 결합할 수 있다. 본 발명은 또한 상기된 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 잔기의 연속 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체에 관한 것이다.
당해 분야의 기술자는 폴리펩타이드의 구조 또는 기능에 상당한 효과를 미치지 않으면서 BLyS 폴리펩타이드의 몇몇 아미노산 서열이 다양할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 서열중의 이러한 차이를 고려하는 경우, 폴리펩타이드상에 활성을 결정하는 임계 영역이 있음을 주지해야한다.
따라서, 본 발명은 추가로 BLyS 폴리펩타이드 기능 활성(예를 들어, 생물학적 활성)을 나타내거나 본원에 기술된 폴리펩타이드 단편과 같은 BLyS 폴리펩타이드의 영역을 포함하는 BLyS 폴리펩타이드의 변이체와 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 돌연변이는 당해 기술분야에 공지된 통상적인 규칙에 따라 선택된 활성에 거의 영향을 미치지 않는 결실, 삽입, 역위, 반복 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 표현형의 변화없이 아미노산을 치환하는 방법에 관한 지침은 문헌[참조:Bowie, J. U. et al., "Deciphering the Message in Protein Sequences: Tolerance to Amino Acid Substitutions, "Science 27:1306-1310(1990)]에 기재되어 있고 여기서 저자는 아미노산 서열의 변화에 따른 내성을 연구하기 위한 2개의 주요 방법을 지적하고 있다. 첫번째 방법은 진화 과정에 의존하고 이때 돌연변이는 자연 선택에 의해 수용되거나 제외된다. 두번째 방법은 유전공학을 사용하여 클로닝된 유전자의 특정 위치에 아미노산 변화를 도입하고 선별 또는 스크리닝하여 기능을 유지하는 서열을 동정하는 것이다.
저자가 진술한 바와 같이, 이들 연구는 단백질이 놀랍게도 아미노산 치환에 대해 내성이 있음을 밝혔다. 저자는 추가로, 아미노산 변화는 단백질의 특정 위치에서 허용될 가능성이 있음을 지적한다. 예를 들어, 함몰되어 있는 대부분의 아미노산 잔기는 비극성 측쇄를 요구하는 반면에 표면 측쇄는 일반적으로 거의 일정한 특징이 없다. 또 다른 당해 표현형적으로 변화가 없는 치환 방법은 본원에 참조문헌으로서 인용되는 문헌[참조: Bowie, J. U. et al., supra]에 기술되어 있다. 전형적으로 보존적 치환으로서 간주되는 것은 지방족 아미노산인 Ala, Val, Leu 및 Ile중에서 서로가 대체되는 것이고, 하이드록실 잔기를 갖는 Ser 및 Thr이 상호 교환되는 것이고 산성 잔기를 갖는 Asp와 Glu가 교환되는 것이고, 아미드 잔기를 갖는 Asn과 Gln이 치환되는 것이고 염기성 잔기를 갖는 Lys와 Arg가 교환되는 것이고 방향족 잔기를 갖는 Phe, Tyr이 대체하는 것이다.
따라서, 본 발명의 항체는 서열 3228의 폴리펩타이드의 단편, 유도체 또는 동족체, 또는 기탁된 cDNA 플라스미드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 예를 들어, (i) 하나 이상의 아미노산 잔기가 보존성 또는 비보존성 아미노산 잔기(바람직하게는 보존성 아미노산 잔기)로 치환되고 당해 치환된 아미노산 잔기가 유전자 코드에 의해 암호화된 것이거나 아닐 수 있는 폴리펩타이드, 또는 (ii) 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환 그룹을 포함하는 폴리펩타이드 또는 (iii) 폴리펩타이드의 세포외 도메인이 또 다른 화합물, 예를 들어, 폴리펩타이드의 반감기를 증가시키기 위한 화합물(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합된 폴리펩타이드, 또는 (iv) 추가의 아미노산이 폴리펩타이드의 세포외 도메인, 예를 들어, IgG Fc 융합 영역 펩타이드 또는 리더 서열 또는 분비 서열 또는 폴리펩타이드 또는 프로단백질 서열의 세포외 도메인의 정제를 위해 사용되는 서열과 융합된 폴리펩타이드의 단편, 유도체 또는 동족체와 결합할 수 있다.
본 발명의 항체는 서열 3229의 폴리펩타이드의 단편, 유도체 또는 동족체, 또는 기탁된 cDNA 플라스미드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 예를 들어, (i) 하나 이상의 아미노산 잔기가 보존성 또는 비보존성 아미노산 잔기(바람직하게는 보존성 아미노산 잔기)로 치환되고 당해 치환된 아미노산 잔기가 유전자 코드에 의해 암호화된 것이거나 아닐 수 있는 폴리펩타이드, 또는 (ii) 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환 그룹을 포함하는 폴리펩타이드 또는 (iii) 폴리펩타이드의 세포외 도메인이 또 다른 화합물, 예를 들어, 폴리펩타이드의 반감기를 증가시키기 위한 화합물(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합된 폴리펩타이드, 또는 (iv) 추가의 아미노산이 폴리펩타이드의 세포외 도메인, 예를 들어, 또 다른 TNF 리간드 계열 일원(예를 들어, CD40 리간드)의 생물학적으로 활성인 가용성 단편, IgG Fc 융합 영역 펩타이드 또는 리더 서열 또는 분비 서열 또는 폴리펩타이드 또는 프로단백질 서열의 세포외 도메인의 정제를 위해 사용되는 서열과 융합된 폴리펩타이드의 단편, 유도체 또는 동족체와 결합할 수 있다. 당해 단편, 유도체 및 동족체는 본원의 교시로부터 당해 기술분야의 기술자의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 항체는 천연 돌연변이 또는 인공 조작에 의해 하나 이상의 아미노산이 치환되거나 결실되거나 첨가된 BLyS 폴리펩타이드와 결합할 수 있다. 지적된 바와 같이, 변화는 바람직하게 성질이 최소로 변화되는 것으로서 예를 들어, 보존성 아미노산 치환은 단백질의 폴딩 또는 활성에 상당한 영향을 미치지 않는다(표 13 참조).
방향족 | 페닐알라닌 트립토판 타이로신 |
소수성 | 류신 이소류신 발린 |
극성 | 글루타민 아스파라긴 |
염기성 | 아르기닌 라이신 히스티딘 |
산성 | 아스파르트산 글루탐산 |
소형 | 알라닌 세린 트레오닌 메티오닌 글라이신 |
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 포함하지만 50개 이하의 보존성 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 40개 이하의 보존성 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 30개 이하의 보존성 아미노산 치환 및 보다 바람직하게는 20개 이하의 보존성 치환을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합한다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 포함하지만 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개의 보존성 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드에 결합한다.
예를 들어, BLyS의 아미노산 위치별 부위 지시된 변화는 특정 아미노산을 보존성 치환체로 대체함에 의해 성취될 수 있다. 본 발명의 항체는 하기의 치환 돌연변이를 포함하는, 서열 3228의 폴리펩타이드의 보존성 치환 돌연변이를 포함하는 BLyS 아미노산 서열에 결합할 수 있다: M1이 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; D2가 E로 대체됨; D3가 E로 대체됨; S4가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; T5가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; E6이 D로 대체됨; R7이 H 또는 K로 대체됨; E8이 D로 대체됨; Q9가 N으로 대체됨; S10이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; R11이 H 또는 K로 대체됨; L12가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; T13이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; S14가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L16이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K17이 H 또는 R로 대체됨; K18이 H 또는 R로 대체됨; R19가 H 또는 K로 대체됨; E20이 D로 대체됨; E21이 D로 대체됨; M22가 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; K23이 H 또는 R로 대체됨; L24가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K25가 H 또는 R로 대체됨; E26이 D로 대체됨; V28이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; S29가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; I30이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L31이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; R33이 H 또는 K로 대체됨; K34가 H 또는 R로 대체됨; E35가 D로 대체됨; S36이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; S38이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; V39가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; R40이 H 또는 K로 대체됨; S41이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; S42가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; K43이 H 또는 R로 대체됨; D44가 E로 대체됨; G45가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; K46이 H 또는 R로 대체됨; L47이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L48이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A49가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A50이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; T51이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; L52가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L53이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L54가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A55가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L56이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L57이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; S58이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L61이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; T62가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; V63가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; V64가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; S65가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; F66이 W 또는 Y로 대체됨; Y67이 F 또는 W로 대체됨; Q68이 N로 대체됨; V69가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; A70이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A71이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L72가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q73이 N로 대체됨; G74가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D75가 E로 대체됨; L76이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A77이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S78이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L79가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; R80이 H 또는 K로 대체됨; A81이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E82가 D로 대체됨; L83이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q84가 N로 대체됨; G85가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; H86이 K 또는 R로 대체됨; H87이 K 또는 R로 대체됨; A88이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E89가 D로 대체됨; K90이 H 또는 R로 대체됨; L91이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A93이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G94가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A95가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G96이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A97이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; K99가 H 또는 R로 대체됨; A100이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G101이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L102가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; E103이 D로 대체됨; E104가 D로 대체됨; A105가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A107이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; V108이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; T109가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; A110이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G111이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L112가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K113이 H 또는 R로 대체됨; I114가 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; F115가 W 또는 Y로 대체됨; E116이 D로 대체됨; A119가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G121이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E122가 D로 대체됨; G123이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; N124가 Q로 대체됨; S125가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; S126이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; Q127이 N로 대체됨; N128이 Q로 대체됨; S129가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; R130이 H 또는 K로 대체됨; N131이 Q로 대체됨; K132가 H 또는 R로 대체됨; R133이 H 또는 K로 대체됨; A134가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; V135가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; Q136이 N로 대체됨; G137이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E139가 D로 대체됨; E140이 D로 대체됨; T141이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; V142가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; T143이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; Q144가 N로 대체됨; D145가 E로 대체됨; L147이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q148이 N로 대체됨; L149가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; I150이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A151이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D152가 E로 대체됨; S153이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; E154가 D로 대체됨; T155가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; T157이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; I158이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q159가 N로 대체됨; K160이 H 또는 R로 대체됨; G161이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S162가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; Y163이 F 또는 W로 대체됨; T164가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; F165가 W 또는 Y로 대체됨; V166이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; W168이 F 또는 Y로 대체됨; L169가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L170이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; S171이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; F172가 W 또는 Y로 대체됨; K173이 H 또는 R로 대체됨; R174가 H 또는 K로 대체됨; G175가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S176이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; A177이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L178이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; E179가 D로 대체됨; E180이 D로 대체됨; K181이 H 또는 R로 대체됨; E182가 D로 대체됨; N183이 Q로 대체됨; K184가 H 또는 R로 대체됨; I185이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L186이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; V187이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; K188이 H 또는 R로 대체됨; E189가 D로 대체됨; T190이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; G191이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Y192가 F 또는 W로 대체됨; F193이 W 또는 Y로 대체됨; F194가 W 또는 Y로 대체됨; I195가 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Y196이 F 또는 W로 대체됨; G197이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q198이 N로 대체됨; V199가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; L200이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Y201이 F 또는 W로 대체됨; T202가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; D203이 E로 대체됨; K204가 H 또는 R로 대체됨; T205가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; Y206이 F 또는 W로 대체됨; A207이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; M208이 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; G209가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; H210이 K 또는 R로 대체됨; L211이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; I212가 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q213이 N로 대체됨; R214가 H 또는 K로 대체됨; K215가 H 또는 R로 대체됨; K216이 H 또는 R로 대체됨; V217이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; H218이 K 또는 R로 대체됨; V219가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; F220이 W 또는 Y로 대체됨; G221이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D222가 E로 대체됨; E223이 D로 대체됨; L224가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; S225가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L226이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; V227이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; T228이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; L229가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; F230이 W 또는 Y로 대체됨; R231이 H 또는 K로 대체됨; I233이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q234가 N로 대체됨; N235이 Q로 대체됨; M236이 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; E238이 D로 대체됨; T239가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; L240이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; N242가 Q로 대체됨; N243이 Q로 대체됨; S244가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; Y246이 F 또는 W로 대체됨; S247이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; A248이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G249가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; I250이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A251이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; K252가 H 또는 R로 대체됨; L253이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; E254가 D로 대체됨; E255가 D로 대체됨; G256이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D257이 E로 대체됨; E258이 D로 대체됨; L259가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q260이 N로 대체됨; L261이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A262가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; I263이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; R265가 H 또는 K로 대체됨; E266이 D로 대체됨; N267이 Q로 대체됨; A268이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q269가 N로 대체됨; I270이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S271이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L272가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; D273이 E로 대체됨; G274가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D275가 E로 대체됨; V276이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; T277이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; F278이 W 또는 Y로 대체됨; F279가 W 또는 Y로 대체됨; G280이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A281이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L282가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K283이 H 또는 R로 대체됨; L284가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨 및/또는 L285가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨.
또 다른 양태에서, BLyS의 아미노산 위치별 부위 지시된 변화는 특정 아미노산을 보존성 치환체로 대체함으로써 성취될 수 있다. 본 발명의 항체는 다음을 포함하는 서열 3229의 폴리펩타이드의 보존성 치환 돌연변이를 포함하는 BLyS 아미노산 서열과 결합할 수 있다: M1이 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; D2가 E로 대체됨; D3이 E로 대체됨; S4가 A, G, I, L, T, M또는 V로 대체됨; T5가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; E6이 D로 대체됨; R7이 H 또는 K로 대체됨; E8이 D로 대체됨; Q9가 N로 대체됨; S10이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; R11이 H 또는 K로 대체됨; L12가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; T13이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; S14가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L16이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K17이 H 또는 R로 대체됨; K18이 H 또는 R로 대체됨; R19가 H 또는 K로 대체됨; E20이 D로 대체됨; E21이 D로 대체됨; M22가 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; K23이 H 또는 R로 대체됨; L24가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K25가 H 또는 R로 대체됨; E26이 D로 대체됨; V28이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; S29가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; I30이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L31이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; R33이 H 또는 K로 대체됨; K34가 H 또는 R로 대체됨; E35가 D로 대체됨; S36이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; S38이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; V39가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; R40이 H 또는 K로 대체됨; S41이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; S42가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; K43이 H 또는 R로 대체됨; D44가 E로 대체됨; G45가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; K46이 H 또는 R로 대체됨; L47이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L48이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A49가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A50이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; T51이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; L52가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L53이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L54가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A55가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L56이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L57이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; S58이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L61이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; T62가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; V63이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; V64가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; S65가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; F66이 W 또는 Y로 대체됨; Y67이 F 또는 W로 대체됨; Q68이 N로 대체됨; V69가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; A70이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A71이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L72가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q73이 N로 대체됨; G74가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D75가 E로 대체됨; L76이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A77이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S78이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L79가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; R80이 H 또는 K로 대체됨; A81이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E82가 D로 대체됨; L83이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q84가 N로 대체됨; G85가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; H86이 K 또는 R로 대체됨; H87이 K 또는 R로 대체됨; A88이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E89가 D로 대체됨; K90이 H 또는 R로 대체됨; L91이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A93이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G94가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A95가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G96이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A97이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; K99가 H 또는 R로 대체됨; A100이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G101이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L102가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; E103이 D로 대체됨; E104가 D로 대체됨; A105가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A107이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; V108이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; T109가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; A110이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G111이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L112가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K113이 H 또는 R로 대체됨; I114가 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; F115가 W 또는 Y로 대체됨; E116이 D로 대체됨; A119가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G121이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E122가 D로 대체됨; G123이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; N124가 Q로 대체됨; S125가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; S126이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; Q127이 N로 대체됨; N128이 Q로 대체됨; S129가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; R130이 H 또는 K로 대체됨; N131이 Q로 대체됨; K132가 H 또는 R로 대체됨; R133이 H 또는 K로 대체됨; A134가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; V135가 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; Q136이 N로 대체됨; G137이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; E139가 D로 대체됨; E140이 D로 대체됨; T141이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; G142가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S143이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; Y144가 F 또는 W로 대체됨; T145가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; F146이 W 또는 Y로 대체됨; V147이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; W149가 F 또는 Y로 대체됨; L150이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; L151이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; S152가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; F153이 W 또는 Y로 대체됨; K154가 H 또는 R로 대체됨; R155가 H 또는 K로 대체됨; G156이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S157이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; A158이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L159가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; E160이 D로 대체됨; E161이 D로 대체됨; K162가 H 또는 R로 대체됨; E163이 D로 대체됨; N164가 Q로 대체됨; K165가 H 또는 R로 대체됨; I166이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L167이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; V168이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; K169가 H 또는 R로 대체됨; E170이 D로 대체됨; T171이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; G172가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Y173이 F 또는 W로 대체됨; F174가 W 또는 Y로 대체됨; F175가 W 또는 Y로 대체됨; I176이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Y177이 F 또는 W로 대체됨; G178이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q179가 N로 대체됨; V180이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; L181이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Y182가 F 또는 W로 대체됨; T183이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; D184가 E로 대체됨; K185가 H 또는 R로 대체됨; T186이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; Y187이 F 또는 W로 대체됨; A188이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; M189가 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; G190이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; H191이 K 또는 R로 대체됨; L192가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; I193이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q194가 N로 대체됨; R195가 H 또는 K로 대체됨; K196이 H 또는 R로 대체됨; K197이 H 또는 R로 대체됨; V198이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; H199가 K 또는 R로 대체됨; V200이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; F201이 W 또는 Y로 대체됨; G202가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D203이 E로 대체됨; E204가 D로 대체됨; L205가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; S206이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L207이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; V208이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; T209가 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; L210이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; F211이 W 또는 Y로 대체됨; R212가 H 또는 K로 대체됨; I214가 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q215가 N로 대체됨; N216이 Q로 대체됨; M217이 A, G, I, L, S, T 또는 V로 대체됨; E219가 D로 대체됨; T220이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; L221이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; N223이 Q로 대체됨; N224가 Q로 대체됨; S225가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; Y227이 F 또는 W로 대체됨; S228이 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; A229가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; G230이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; I231이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; A232가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; K233이 H 또는 R로 대체됨; L234가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; E235가 D로 대체됨; E236이 D로 대체됨; G237이 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D238이 E로 대체됨; E239가 D로 대체됨; L240이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q241이 N로 대체됨; L242가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; A243이 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; I244가 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; R246이 H 또는 K로 대체됨; E247이 D로 대체됨; N248이 Q로 대체됨; A249가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; Q250이 N로 대체됨; I251이 A, G, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; S252가 A, G, I, L, T, M 또는 V로 대체됨; L253이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; D254가 E로 대체됨; G255가 A, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; D256이 E로 대체됨; V257이 A, G, I, L, S, T 또는 M로 대체됨; T258이 A, G, I, L, S, M 또는 V로 대체됨; F259가 W 또는 Y로 대체됨; F260이 W 또는 Y로 대체됨; G261이 M 또는 V로 대체됨; A262가 G, I, L, S, T, M 또는 V로 대체됨; L263이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; K264가 H 또는 R로 대체됨; L265가 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨; 및/또는 L266이 A, G, I, S, T, M 또는 V로 대체됨.
또 다른 양태에서, BLyS의 아미노산 위치별 부위 지시된 변화는 특정 아미노산이 보존성 치환체로 대체됨으로써 성취될 수 있다. 본 발명의 항체는 서열 3230 내지 서열 3237중 어느 하나의 폴리펩타이드의 보존성 치환 돌연변이를 포함하는 BLyS 아미노산 서열과 결합할 수 있다.
기능에 필수적인 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산은 부위 지시된 돌연변이 유발 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이 유발과 같은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 동정될 수 있다[문헌참조: Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085(1989)]. 후자 방법은 분자내 잔기마다 단일 알라닌 돌연변이를 도입하는 것이다. 수득한 돌연변이 분자는 이어서 리간드 결합 및 림프구(예를 들어, B 세포) 자극 능력, 예를 들어 증식, 분화 및/또는 활성화와 같은 기능 활성에 대해 시험된다. 따라서, 본 발명의 항체는 기능에 필수적인 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산과 결합할 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 기능에 필수적인 BLyS 폴리펩타이드내 아미노산과 결합하여 BLyS 폴리펩타이드 기능을 억제한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 기능에 필수적인 BLyS 폴리펩타이드의 아미노산과 결합하여 BLyS 폴리펩타이드 기능을 증진시킨다.
특히 관심이 되는 것은 하전된 아미노산을, 고도로 바람직한 개선된 특징(예를 들어, 응집 저하)을 갖는 단백질을 생성할 수 있는 또 다른 하전된 또는 중성 아미노산으로 치환하는 것이다. 응집은 활성을 저하시킬 뿐만 아니라 약제를 제형화하는 경우 문제가 될 수 있는데 이것은 응집체가 면역원성일 수 있기 때문이다[문헌참조: Pinckard et al., Clin . Exp . Immunol . 2:331-340 (1967); Robbins et al., Diabetes 36: 838-845 (1987); Cleland et al., Crit . Rev. Therapeutic Drug Carrier Systems 10:307-377 (1993)].
또 다른 양태에서, 본 발명은 서열 3228에 제공된 아미노산 서열의 비 보존성 치환체를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 제공한다. 예를 들어, 서열 3228에 제공된 BLyS 단백질 서열의 비 보존성 치환은 다음을 포함한다: M1이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D2가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D3이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S4가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T5가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E6이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R7이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E8이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q9가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S10이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R11이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L12가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T13이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S14가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C15가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; L16이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K17이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K18이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R19가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E20이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E21이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; M22가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K23이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L24가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K25가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E26이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C27이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; V28이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S29가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I30이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L31이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P32가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; R33이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K34가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E35가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S36이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P37이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; S38이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V39가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R40이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S41이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S42가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K43이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D44가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G45가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K46이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L47이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L48이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A49가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A50이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T51이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L52가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L53이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L54가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A55가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L56이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L57이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S58이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C59가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; C60이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; L61이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T62가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V63이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V64가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S65가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F66이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; Y67이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; Q68이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V69가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A70이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A71이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L72가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q73이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G74가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D75가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L76이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A77이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S78이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L79가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R80이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A81이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E82가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L83이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q84가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G85가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H86이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H87이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A88이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E89가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K90이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L91이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P92가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; A93이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G94가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A95가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G96이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A97이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P98이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; K99가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A100이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G101이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L102가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E103이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E104가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A105가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P106이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; A107이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V108이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T109가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A110이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G111이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L112가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K113이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I114가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F115가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; E116이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P117이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; P118이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; A119가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P120이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; G121이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E122가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G123이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N124가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S125가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S126이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q127이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N128이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S129가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R130이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N131이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K132가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R133이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A134가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V135가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q136이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G137이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P138이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; E139가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E140이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T141이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V142가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T143이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q144가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D145가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C146이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; L147이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q148이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L149가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I150이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A151이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D152가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S153이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E154가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T155가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P156이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; T157이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I158이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q159가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K160이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G161이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S162가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y163이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; T164가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F165가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; V166이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P167이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; W168이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; L169가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L170이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S171이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F172가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; K173이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R174가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G175가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S176이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A177이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L178이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E179가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E180이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K181이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E182가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N183이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K184가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I185가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L186이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V187이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K188이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E189가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T190이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G191이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y192가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; F193이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; F194가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; I195가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y196이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; G197이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q198이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V199가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L200이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y201이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; T202가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D203이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K204가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T205가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y206이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; A207이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; M208이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G209가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H210이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L211이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I212가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q213이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R214가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K215가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K216이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V217이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H218이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V219가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F220이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; G221이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D222가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E223이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L224가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S225가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L226이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V227이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T228이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L229가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F230이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; R231이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C232가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; I233이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q234가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N235가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; M236이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P237이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; E238이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T239가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L240이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P241이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; N242가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N243이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S244가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C245가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; Y246이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; S247이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A248이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G249가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I250이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A251이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K252가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L253이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E254가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E255가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G256이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D257이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E258이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L259가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q260이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L261이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A262가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I263이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P264가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; R265가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E266이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N267이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A268이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q269가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I270이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S271이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L272가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D273이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G274가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D275가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V276이 P 또는 C로 대체됨; T277이 N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F278이 N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; F279가 L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; G280이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A281이 N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L282가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K283이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L284가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨 및/또는 L285가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30 및 50)이 상기된 바와 같은 치환된 아미노산(보존성 또는 비보존성)으로 대체된 BLyS 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 다음을 포함하는 서열 3229에 제시된 서열의 비 보존성 치환체를 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다: M1이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D2가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D3이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S4가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T5가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E6이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R7이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E8이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q9가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S10이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R11이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L12가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T13이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S14가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C15가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; L16이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K17이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K18이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R19가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E20이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E21이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; M22가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K23이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L24가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K25가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E26이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C27이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; V28이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S29가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I30이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L31이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P32가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; R33이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K34가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E35가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S36이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P37이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; S38이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V39가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R40이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S41이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S42가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K43이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D44가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G45가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K46이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L47이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L48이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A49가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A50이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T51이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L52가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L53이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L54가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A55가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L56이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L57이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S58이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C59가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; C60이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; L61이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T62가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V63이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V64가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S65가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F66이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; Y67이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; Q68이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V69가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A70이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A71이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L72가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q73이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G74가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D75가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L76이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A77이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S78이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L79가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R80이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A81이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E82가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L83이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q84가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G85가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H86이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H87이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A88이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E89가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K90이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L91이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P92가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; A93이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G94가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A95가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G96이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A97이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P98이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; K99가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A100이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G101이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L102가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E103이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E104가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A105가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P106이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; A107이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V108이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T109가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A110이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G111이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L112가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K113이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I114가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F115가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; E116이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P117이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; P118이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; A119가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P120이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; G121이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E122가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G123이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N124가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S125가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S126이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q127이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N128이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S129가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R130이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N131이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K132가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R133이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A134가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V135가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q136이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G137이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P138이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; E139가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E140이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T141이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G142가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S143이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y144가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; T145가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F146이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; V147이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P148이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; W149가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; L150이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L151이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S152가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F153이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; K154가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R155가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G156이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S157이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A158이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L159가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E160이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E161이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K162가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E163이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N164가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K165가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I166이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L167이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V168이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K169가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E170이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T171이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G172가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y173이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; F174가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; F175가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; I176이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y177이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; G178이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q179가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V180이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L181이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y182가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; T183이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D184가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K185가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T186이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Y187이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; A188이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; M189가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G190이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H191이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L192가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I193이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q194가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; R195가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K196이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K197이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V198이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; H199가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V200이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F201이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; G202가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D203이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E204가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L205가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S206이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L207이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V208이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T209가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L210이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F211이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; R212가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C213이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; I214가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q215가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N216이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; M217이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P218이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; E219가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T220이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L221이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P222가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; N223이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N224가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S225가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; C226이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 P로 대체됨; Y227이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; S228이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A229가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G230이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I231이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A232가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K233이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L234가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E235가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E236이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G237이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D238이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E239가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L240이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q241이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L242가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A243이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I244가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; P245가 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y 또는 C로 대체됨; R246이 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; E247이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; N248이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A249가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; Q250이 D, E, H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; I251이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; S252가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L253이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D254가 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; G255가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; D256이 H, K, R, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; V257이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; T258이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; F259가 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; F260이 D, E, H, K, R, N, Q, A, G, I, L, S, T, M, V, P 또는 C로 대체됨; G261이 N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; A262가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; L263이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨; K264가 D, E, A, G, I, L, S, T, M, V, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨;L265가 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨 및/또는 L266이 D, E, H, K, R, N, Q, F, W, Y, P 또는 C로 대체됨.
또 다른 양태에서, BLyS의 아미노산 위치별 부위 지시된 변화는 특정 아미노산을 비 보존성 치환체로 대체함으로써 성취될 수 있다. 본 발명의 항체는 서열 3230 내지 3237중 어느 하나의 폴리펩타이드의 비 보존성 치환을 포함하는 BLyS 아미노산 서열과 결합할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30 및 50개)이 상기된 바와 같이 치환된 아미노산(보존성 또는 비존성)으로 대체된다.
아미노산의 대체는 또한 세포 표면 수용체에 대한 리간드의 결합 특이성을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Ostade et al., Nature 361-268(1993)]은 TNF-알파가 2개의 공지된 유형의 TNF 수용체중 하나에만 선택적으로 결합하도록 하는 특정 돌연변이를 기술하고 있다. BLyS 는 TNF 폴리펩타이드 계열의 일원이기때문에 TNF-알파와 유사한 돌연변이가 BLyS 폴리펩타이드에서 유사한 효과를 나타낼 가능성이 있다.
리간드 수용체 결합을 위해 중요한 부위는 또한 결정화, 핵 자기 공명 또는 광친화성 표지와 같은 구조 분석에 의해 결정될 수 있다[문헌참조: Smith et al., J. Mol. Biol. 224:899-904(1992) and de Vos et al. Science 255:306-312(1992)].
BLyS는 TNF-관련 단백질 계열의 일원이기때문에, TNF 보존 영역, 예를 들어, 서열 3228의 Gly-191 내지 Leu-284의 위치 또는 서열 3229의 Gly-172 내지 Leu-265에서 아미노산을 암호화하는 서열이 돌연변이될 수 있고 돌연변이는 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체의 기능적 활성(예를 들어, 생물학적 활성)을 완전히 제거하기 보다는 이를 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 TNF 보존 도메인에 돌연변이를 갖는 BLyS 폴리펩타이드와 결합할 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 TNF 보존 영역에 돌연변이를 갖는 BLyS 폴리펩타이드에 결합하여 BLyS의 길항제로서 작용할 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 TNF 보존 영역에 돌연변이를 갖는 BLyS 폴리펩타이드에 결합하여 BLyS의 효능제로서 작용할 수 있다.
당해 분야의 기술자에게 공지된 재조합 DNA 기술(예를 들어, DNA 셔플링, 상기 참조)을 사용하여 단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실, 첨가 또는 융합 단백질을 포함하는 신규 돌연변이 단백질 또는 뮤테인을 제조할 수 있다. 상기 변형된 폴리펩타이드는 예를 들어, 증진된 활성 또는 증가된 안정성을 나타낼 수 있다. 추가로, 이들은 고수율로 정제될 수 있고 적어도 특정 정제 및 저장 조건하에서, 상응하는 천연 폴리펩타이드보다 우수한 용해도를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한 숙주 세포에서 BLyS 폴리펩타이드의 발현이 보다 적합해지고 이의 발현량이 증진되도록 하는, 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실되거나 첨가되거나 치환된 BLyS 유도체 및 동족체에 결합하는 항체를 포함한다. 예를 들어, 시스테인 잔기는 결실되거나 또 다른 아미노산 잔기로 치환되어 디설파이드 브릿지가 제거될 수 있고 N-연결 당화 부위를 변형시키거나 제거하여 예를 들어, N-연결 부위의 당화가 극도로 일어나는 것으로 공지된 효모 숙주로부터 보다 용이하게 회수되고 정제되는 동종성 생성물의 발현을 성취할 수 있다. 당해 목적을 위해, 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드내 임의의 하나 이상의 당화 인식 서열상에 첫번째 또는 두번째 아미노산 위치중 하나 또는 둘다에서 다양한 아미노산의 치환 및/또는 임의의 하나 이상의 당해 인식 서열의 두번째 아미노산의 결실은 변형된 트리펩타이드 서열에서 BLyS의 당화를 막는다[문헌참조: Miyajimo et al., EMBO J5(6):1193-1197]. 비제한적인 예를 들면, 244번 위치의 세린이 단독으로 알라닌으로 돌연변이되거나 242번 위치의 아스파라긴이 글루타민으로 돌연변이되는 것과 조합된 돌연변이는 피체아 파스토리스(Pichea pastoris) 효모에서 발현되는 경우 BLyS의 성숙한 가용성 형태(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 134 내지 285)의 당화를 막는다. 단지 242번 위치에서 아스파라긴이 글루타민으로 돌연변이된 BLyS 폴리펩타이드 돌연변이는 피체아 파스토리스에서 발현되는 경우 여전히 당화된다. 이러한 돌연변이체에서, 당화 반응은 244번 세린에서 O-연결된 당화 부위의 활성화 또는 노출로 인한 것일 수 있다. 당화에 영향를 주는 유사한 돌연변이가 서열 3229의 BLyS 폴리펩타이드에서 성취될 수 있는데 즉, 서열 3229의 223번 아스파라긴이 글루타민으로 치환되고/되거나 224번 세린이 알라닌으로 치환되는 경우이다. 추가로, 본 발명의 폴리펩타이드의 하나 이상의 아미노산 잔기(예를 들어, 아르기닌 및 라이신 잔기)가 결실되거나 또 다른 잔기로 치환되어 프로테아제, 예를 들어, 푸린 또는 켁신에 의한 목적하지 않은 가공을 배제할 수 있다. 당해 돌연변이의 한가지 가능한 결과는 본 발명의 BLyS 폴리펩타이드가 절단되지 않고 세포 표면으로부터 방출되지 않는 다는 것이다. 따라서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실되거나 첨가되거나 치환된 BLyS 유도체 및 동족체와 결합할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 세포 표면으로부터 방출될 수 없는 BLyS 유도체, 변이체 또는 동족체와 결합할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228에 나타낸 BLyS 서열의 132번 Lys 및/또는 133번 Arg가 또 다른 아미노산 잔기로 돌연변이되거나 모두 결실되어 BLyS 발현 세포로부터 가용성 형태의 BLyS의 방출이 되지 않거나 감소된 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 보다 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228에 나타낸 BLyS 서열의 132번 Lys가 132번 Ala로 돌연변이된 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 또 다른 비제한적인 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228에 나타낸 BLyS 서열의 133번 Arg가 133번 Ala로 돌연변이된 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 이들은 단백질을 돌연변이시키고/시키거나 예를 들어, 생체외 치료 또는 유전자 치료에서 가공된 세포 표면상에 유지된 BLyS 폴리펩타이드 발현 세포를 가공하는데 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228에 나타낸 BLyS 서열의 Cys-146이 또 다른 아미노산 잔기로 돌연변이되거나 함께 결실되어 발현 시스템에서 발현되는 경우, 돌연변이 BLyS 폴리펩타이드의 올리고머화를 막거나 감소시키는데 일조하는 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 146번 Cys가 세린 아미노산 잔기로 대체된 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228에 나타낸 BLyS 서열의 232번 Cys가 또 다른 아미노산 잔기로 돌연변이되거나 함께 결실되어 예를 들어, 발현 시스템에서 발현되는 경우, 돌연변이 BLyS 폴리펩타이드의 올리고머화를 막거나 감소시키는데 일조하는 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 232번 Cys가 세린 아미노산 잔기로 대체된 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 이들 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 또한 본 발명에 포함된다.
여전히 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 3228에 나타낸 BLyS 서열의 245번 Cys가 또 다른 아미노산 잔기로 돌연변이되거나 함께 결실되어 예를 들어, 발현 시스템에서 발현되는 경우, 돌연변이 BLyS 폴리펩타이드의 올리고머화를 막거나 감소시키는데 일조하는 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 245번 Cys가 세린 아미노산 잔기로 대체된 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 이들 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 폴리펩타이드는 바람직하게 분리된 형태로 제공되고 바람직하게는 상당히 정제된다. 재조합으로 제조된 BLyS 폴리펩타이드는 스미쓰 및 죤슨[문헌참조: Gene 67:31-40]이 기술한 1단계 방법으로 상당히 정제될 수 있다.
본 발명의 항체는, 기탁된 cDNA에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 세포내, 막관통 및 세포외 도메인, 기탁된 cDNA에 의해 암호화된 성숙한 가용성 폴리펩타이드, 단백질의 세포내 도메인 및 막관통 도메인을 제외한 세포외 도메인, 서열 3228의 완전한 폴리펩타이드, 서열 3228의 성숙한 가용성 폴리펩타이드, 예를 들어, 서열 3228의 134번 내지 285번 아미노산, 서열 3228의 세포외 도메인, 세포내 및 막관통 도메인을 제외한 서열 3228의 73번 내지 285번 아미노산 잔기 뿐만 아니라 상기된 것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상 및 보다 바람직하게는 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는, 기탁된 cDNA(ATCC 기탁번호 제97768호)에 의해 암호화된 완전한 폴리펩타이드를 포함하는 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 이들 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 항체는, 기탁된 cDNA(ATCC 기탁번호 제203518호)에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 세포내, 막관통 및 세포외 도메인, 기탁된 cDNA에 의해 암호화된 성숙한 가용성 폴리펩타이드, 단백질의 세포내 도메인 및 막관통 도메인을 제외한 세포외 도메인, 서열 3229의 완전한 폴리펩타이드, 서열 3229의 성숙한 가용성 폴리펩타이드, 예를 들어, 서열 3229의 134번 내지 266번 아미노산 잔기, 서열 3229의 세포외 도메인, 세포내 및 막관통 도메인을 제외한 서열 3229의 73번 내지 266번 아미노산 잔기 뿐만 아니라 상기된 것과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상 및 보다 바람직하게는 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는, 기탁된 cDNA에 의해 암호화된 완전한 폴리펩타이드를 포함하는 BLyS 폴리펩타이드와 결합한다. 이들 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 추가의 항체는 기탁된 cDNA(ATCC 기탁번호 제97768호)에 의해 암호화된 폴리펩타이드 또는 서열 3228의 폴리펩타이드와 80% 이상, 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상 또는 95% 이상 상동성이고, 보다 바람직하게는 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동성인 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드와 결합하고 30개 이상의 아미노산 및 보다 바람직하게는 50개 이상의 아미노산을 갖는 당해 폴리펩타이드의 일부와 결합하는 항체가 포함된다.
본 발명의 추가의 항체는 기탁된 cDNA(ATCC 기탁번호 제203518호)에 의해 암호화된 폴리펩타이드 또는 서열 3229의 폴리펩타이드와 80% 이상, 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상 또는 95% 이상 상동성이고, 보다 바람직하게는 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동성인 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드와 결합하고 30개 이상의 아미노산 및 보다 바람직하게는 50개 이상의 아미노산을 갖는 당해 폴리펩타이드의 일부와 결합하는 항체가 포함된다. 이들 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
2개의 폴리펩타이드에 대한 % 상동성은 상동성을 결정하기 위해 베스트피트(Bestfit) 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive, Madison, WI 53711) 및 불이행 셋팅을 사용한 2개의 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 비교하여 생성된 상동성 스코어를 의미한다. 베스트피트는 스미쓰 및 워터맨(문헌참조: Advances in Applied Mathematics 2:482-489, 1981)의 국부 상동성 알고리듬을 사용하여 2개의 서열간의 가장 유사한 절편을 모색한다.
예를 들어, BLyS 폴리펩타이드의 표준 아미노산 서열과 95% 상동성인 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 서열이 BLyS 폴리펩타이드의 표준 아미노산의 각 100개의 아미노산당 5개 이하의 아미노산이 변경된 것을 제외하고는 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 표준 서열과 동일함을 의미한다. 다른 말로, 표준 아미노산 서열과 95% 이상 상동성인 아미노산 서열의 폴리펩타이드를 수득하기 위해서는, 표준 서열중에 5% 이하의 아미노산 잔기가 결실되거나 또 다른 아미노산으로 치환될 수 있거나 표준 서열의 총 아미노산 잔기중 5% 이하의 아미노산 수가 표준 서열로 삽입될 수 있다. 이들 표준 서열은 표준 아미노산 서열의 아미노 또는 카복시 말단 위치에서 또는 말단 위치 사이의 어느 위치에서도 일어날 수 있거나 표준 서열 또는 표준 서열내 하나 이상의 연속 그룹내의 잔기중에서 각각 별개로 상호 분산될 수 있다.
실질적인 과제로서, 어느 특정 폴리펩타이드가 예를 들어, 서열 3228의 아미노산 서열, 기탁된 cDNA 클론 HNEDU15(ATCC 기탁번호 제97768호)에 의해 암호화된 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 서열 3229의 아미노산 서열, 기탁된 cDNA 클론 HDPMC52(ATCC 기탁번호 제203518호)에 의해 암호화된 아미노산 서열 또는 이의 단편과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성인지의 여부는 베스트피트 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive, Madison, WI 53711)과 같은 공지된 컴퓨터 프로그램을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 특정 서열이 예를 들어, 본 발명에 따른 표준 서열과 95%의 상동성을 나타내는지의 여부를 결정하기 위해 베스트피트 또는 임의의 또 다른 서열 정렬 프로그램을 사용하는 경우, 상동성 %가 총 길이의 표준 아미노산 서열에 대해 계산되고 표준 서열의 총 아미노산 잔기 수의 5% 이하의 차이가 허용되도록 변수가 설정된다.
특정 양태에서, 포괄 서열 정렬로서도 언급되는, 표준(조회) 서열(본 발명의 서열) 및 대상 서열간의 상동성은 문헌[참조: Brutlag et al. Comp. App. Biosci. 6:237-245(1990)]의 알고리듬을 기초로 한 FASTDB 컴퓨터 프로그램을 사용하여 결정한다. FASTDB 아미노산 정렬에 사용되는 바람직한 계수는 다음과 같다: 매트릭스 = PAM 0, k-터플(tuple) = 2, 불일치 페널티 = 1, 연결 페널티 = 20, 무작위 그룹 길이 = 0, 컷오프 스코어 = 1, 윈도우 크기 = 서열 길이, 갭 페널티 = 5, 갭 사이즈 페널티 = 0.05, 윈도우 크기 = 500 또는 짧다 하더라도 대상 아미노산 서열의 길이. 당해 양태에 따르면, 대상 서열이 내부 결실 때문이 아니라 N- 또는 C- 말단 결실로 인해 조회 서열보다 짧은 경우, FASTDB 프로그램은, 포괄 % 상동성을 계산하는 경우 대상 서열의 N- 말단 및 C-말단 절단을 고려하지 않는다는 사실을 염두에 두고 수동으로 교정하여 결과를 산출한다. 조회 서열과 상대적으로 N-말단 및 C-말단에서 절단된 대상 서열에 대해, % 상동성은 조회 서열 총 염기의 %로서 상응하는 대상 잔기와 일치하지 않고 정렬되지 않는 대상 서열의 N-말단 및 C-말단인 조회 서열의 총 잔기수를 계산하여 교정한다. 잔기가 일치하는지/정렬되는지의 결정은 FASTDB 서열 정렬에 대한 결과로서 결정한다. 이어서, 당해 %를 특정 계수를 사용하는 상기 FASTDB 프로그램에 의해 계산된 상동성 %로부터 공제하여 최종 상동성 % 스코어에 도달한다. 상기 최종 % 상동성 스코어는 당해 양태를 목적으로 사용되는 것이다. 수동적으로 상동성 % 스코어를 조정할 목적으로 조회 서열과 일치하지 않거나 정렬되지 않는, 대상 서열의 N-말단 및 C-말단에 대한 잔기만을 고려한다. 즉, 조회 잔기만이 대상 서열의 가장 멀리 있는 N-말단 및 C-말단 잔기를 벗어나 위치해 있다. 예를 들어, 90개의 아미노산 잔기 대상 서열을 100개의 잔기 조회 서열과 정렬시켜 상동성 %를 결정한다. 대상 서열의 N 말단이 결실됨에 따라서 FASTDB 정렬은 N-말단에서 첫번째 10개의 잔기와 일치/정렬되지 않음을 보여준다. 10개의 쌍을 이루지 않은 잔기가 서열의 10%(일치되지 않는 N-말단 및 C-말단 잔기 수/조회 서열내 총 잔기수)를 차지함으로써 10%를 FASTDB 프로그램에 의해 계산된 상동성 % 스코어로부터 공제한다. 잔여 90개의 잔기가 완전히 일치하는 경우 최종 상동성 %는 90%가 될 것이다. 또 다른 예에서, 90개의 잔기 대상 서열을 100개의 잔기 조회 서열과 비교한다. 이번의 결실은 내부 결실이고 따라서 대상 서열의 N-말단 또는 C-말단에 있는 잔기 모두가 조회 잔기와 일치/정렬된다. 이 경우에서, FASTDB에 의해 계산된 상동성 %가 수동적으로 교정되지 않는다. FASTDB 정렬에서 나타나는 바와 같이, 조회 서열과 일치/정렬되지 않는 대상 서열의 C-말단 및 N-말단을 벗어난 위치의 잔기만이 수동적으로 재차 교정된다. 당해 양태의 목적을 위해 어떠한 다른 수동적 교정을 하지 않는다.
면역특이적으로
BLyS
폴리펩타이드에
결합하는 항체
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS 폴리펩타이드에 결합하는 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 포함하고 이때 항체는 표 1에 언급된 scFv의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인 모두 또는 일부를 포함하거나 이들로 이루어져 있다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)의 사용을 포함하는, 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에게서 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 비적당한 BLyS 또는 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 검출하고 진단하고/하거나 예지하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 본 발명의 항체로 검출되거나 진단되거나 예지될 수 있는 질환 및 장애는 면역 질환(예를 들어, 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 하시모토 질환 및 면역결핍 증후군), 감염 질환(예를 들어, AIDS) 및 증식 장애(예를 들어, 백혈병, 암종 및 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 항체(이의 항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하는 분자를 포함) 유효량을 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는, 당해 동물의 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 부적당한 BLyS 또는 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나, 치료하거나 개선시키기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 분자의 유효량을 투여함에 의해 예방되거나 치료되거나 억제될 수 있는 질환 및 장애는 면역 장애(예를 들어, 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 하시모토 질환 및 면역 결핍 증후군), 염증 장애(예를 들어, 천식, 알레르기 장애 및 류마티스 관절염), 감염 질환(예를 들어, AIDS) 및 증식 장애(예를 들어, 백혈병, 암종 및 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항-
BLyS
항체
본 발명의 항체는 부분적으로 파아지 디스플레이 기술을 사용하여 밝혀졌다. 파아지 입자의 표면상에 나타나는 단일쇄 항체 분자("scFv)를 스크리닝하여 막 결합 형태 및 가용성 형태의 BLyS를 포함하는 BLyS에 면역특이적으로 결합하는 scFv를 동정한다. 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 scFv, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv 및 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 scFv를 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 것으로 동정된 scFv 및 이의 일부를 포함한다. 특히, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 서열 1 내지 2128의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 scFv를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 scFv는 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. scFv는 가용성 BLyS와 결합하는 scFv(예를 들어, 서열 1563 내지 1880의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 scFv), 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 scFv(예를 들어, 서열 1881 내지 2128의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 scFv) 및 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 scFv(예를 들어, 서열 1 내지 1562의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 scFv)를 포함한다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 이들 scFv의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 scFv, 분자, 단편 및/또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 한 양태에서, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 scFv는 표 1에 언급된 VH 도메인중 어느 하나 및 표 1에 언급된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 scFv는 표 1에 언급된 VH CDR중 임의의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 언급된 VL CDR중 임의의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 포함한다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는, 표 1에 언급된 scFv의 항체 단편 또는 변형을 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 scFv, 분자 및/또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
(표 1은 청구의 범위 직전의 명세서 말미에 있다)
본 발명의 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 언급된 바와 같이 서열 1563 내지 1880의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 서열 1570 내지 1595의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 심지어 보다 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 서열 1563 내지 1569의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 언급된 바와 같이 서열 1881 내지 2128의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 서열 1886 내지 1908의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 심지어 보다 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 서열 1881 내지 1885의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 scFv는 표 1에 언급된 바와 같이 서열 1 내지 1562의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 scFv는 서열 834 내지 872의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 scFv는 서열 1 내지 46 또는 321 내지 329의 아미노산 서열중 어느 하나를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS 및/또는 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 이들 scFv의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자가 이들 scFv, 분자, 단편 및/또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 VH 도메인중 어느 하나 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880중 VH CDR의 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열 및 /또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 VL CDR의 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 VH CDR 3중 어느 하나의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 면역특이적으로 BLyS, 바람직하게는 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 이들 scFv의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 scFv, 분자, 단편 및/또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 VH 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 VH CDR중 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 VL CDR의 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 VH CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 면역특이적으로 BLyS, 바람직하게는 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 이들 scFv의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 scFv, 분자, 단편 및/또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 VH 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 VH CDR중 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 VL CDR의 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH 도메인 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 scFv는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 VH CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 본 발명의 scFv는 표 1에 언급된 것과 상이한 scFv 기원의 VH CDR 및 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 면역특이적으로 BLyS, 바람직하게는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 이들 scFv 또는 분자의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 scFv, 분자, 단편 및/또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편과 결합하는 항체(이의 항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공한다. 특히, 본 발명은 표 1에 언급된 scFv에 상응하는 항체를 제공하는데 당해 scFv는 통상적으로 예를 들어, scFv의 VH 및/또는 VL 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 불변 도메인 서열을 포함하는 발현 벡터에 삽입하여 면역글로불린 분자로 전환될 수 있고 하기 실시예 20에 보다 상세하게 기술된 바와 같이 면역글로불린 분자를 발현하도록 유전자 조작될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 서열에 포함된 VH 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공한다. 본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편에 결합하는 항체를 제공하고 이때 항체는 표 1에 언급된 서열에 포함된 VH CDR중 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 BLyS 또는 BLyS 단편과 결합하는 이들 항체 또는 항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 항체, 분자, 단편 및/또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 한 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 표 1에 언급된 VH CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 특히, 본 발명은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885에 포함된 VH CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체를 제공한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885에 포함된 VH CDR2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885에 포함된 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 여전히 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908에 포함된 VH CDR1의 아미노산 서열, 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908에 포함된 VH CDR2의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908에 포함된 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv 기원의 VH CDR을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 이들 항체의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자가 이들 항체, 분자, 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편과 결합하는 항체(이의 항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공한다. 특히, 본 발명은 표 1에 언급된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편에 결합하는 항체를 제공하고 이때 항체는 표 1에 언급된 서열에 포함된 VL CDR중 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 이들 항체의 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 항체, 분자, 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 한 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 표 1에 언급된 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 특히, 본 발명은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885에 포함된 VL CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체를 제공한다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885에 포함된 VL CDR2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885에 포함된 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 여전히 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908에 포함된 VL CDR1의 아미노산 서열, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908에 포함된 VL CDR2의 아미노산 서열 및 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908에 포함된 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv 기원의 VL CDR을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 이들 항체의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자가 이들 항체, 분자, 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편과 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공하고 이때 항체는 표 1에 언급된 scFv중 하나의 VL 도메인 또는 기타 VL 도메인과 조합된 표 1에 언급된 scFv중 하나의 VH 도메인을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 본 발명은 추가로, 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편과 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공하고 이때 항체는 표 1에 언급된 scFv중 하나의 VH 도메인 또는 기타 VH 도메인과 조합된 표 1에 언급된 scFv중 하나의 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편과 결합하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH 도메인의 아미노산 서열 및 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv 기원의 VH 및 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 이들 항체의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 항체, 분자, 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편과 결합하는 항체(항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공하고 이때 항체는 표 1에 언급된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개 이상의 VH CDR 및 1개, 2개 또는 3개 이상의 VL CDR을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 특히, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편과 결합하는 항체를 제공하고 이때 항체는 표 1에 언급된 VH CDR 및 VL CDR중 VH CDR1 및 VL CDR1, VH CDR1 및 VL CDR2, VH CDR1 및 VL CDR3, VH CDR2 및 VL CDR1, VH CDR2 및 VL CDR2, VH CDR2 및 VL CDR3, VH CDR3 및 VH CDR1, VH CDR3 및 VL CDR2, VH CDR3 및 VL CDR3 또는 임의의 조합체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 이들 조합체중 하나 이상은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv로부터 기원한 것이다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 이들 항체의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 항체, 분자, 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 VH CDRX(여기서 X는 1, 2 또는 3이다) 및 VL CDRY(여기서, Y는 1, 2 또는 3이다)가 동일한 특이성을 갖는 scFv로 부터 기원하는(즉, 가용성 BLyS와 결합하는 scFv 기원, 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv 기원 또는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다와 결합하는 scFv 기원) 항체를 제공한다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 이들 항체의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자는 또한 이들 항체, 분자, 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 분자와 같이 본 발명에 의해 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부위, 즉, 면역특이적으로 항원과 결합하는 항원 결합 부위를 포함한 분자를 말한다. 이와 같이, 용어 "항체"는 전체 항체 분자 뿐만 아니라 항체 단편, 항체의 변이체 및 항체 단편을 포함한다. 본 발명의 항체는 모노클로날, 다중 특이적, 사람 또는 키메라 항체, 단일쇄 항체, 단일쇄 Fv(scFv), Fab 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, 디설파이드 결합 Fv(sdFv), 항이디오타입(항-Id) 항체(예를 들어, 본 발명의 항체에 대한 항-Id 항체를 포함) 및 상기된 것중 어느 하나의 에피토프 결합 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 아미노산 서열의 일부의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 서열에 포함된 임의의 서열의 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 본 발명의 항체는 또한 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함한다.
가장 바람직하게, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 사람 BLyS와 결합하는 전체 항체 또는 항체 단편이다. 면역특이적으로 사람 BLyS와 결합하는 항체의 항체 단편은 Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd 단편, 단일쇄 Fv(scFv), 단일쇄 항체, 디설파이드 결합 Fv(sdFv), VL 또는 VH 도메인 및 상기된 것중 어느 하나의 에피토프 결합 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단일쇄 항체를 포함하는 BLyS-결합 항체 단편은 단독의 가변성 영역 또는 힌지 영역, CH1, CH2 및 CH3 도메인의 전체 또는 일부와 조합된 가변 영역을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있고 당해 폴리펩타이드는 표 1에 언급된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 CDR, 바람직하게는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908의 VH CDR3 및/또는 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 가장 바람직하게, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 기원의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 CDR을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 본 발명의 항체는 조류 및 포유동물을 포함하는 임의의 동물 기원일 수 있다. 바람직하게, 항체는 사람, 쥐(예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니아 피그, 낙타, 말 또는 닭의 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은 "사람" 항체는 사람 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체 및 사람 면역글로불린 라이브러리 및 사람 항체를 생산하도록 유전자적으로 조작된 이종 마우스 및 기타 유기체로부터 분리된 항체를 포함한다. 사람 항체 및 사람 모노클로날 항체를 생산하기 위한 여러 기술 및 이러한 항체를 생산하기 위한 프로토콜을 보다 상세하게 논의하기 위해, PCT 공개공보 제WO 98/24893호; 제WO 92/01047호, 제WO 96/34096호; 제WO 96/33735호; 유럽 특허 번호 제0 598 877호, 미국 특허 번호 제5,413,923호, 제5,625,126호, 제5,633,425호, 제5,569,825호, 제5,661,016호, 제5,545,806호, 제5,814,318호, 제5,885,793호, 제5,916,771호 및 제5,939,598호, 및 Lonberg and Huszar, Int. Rev. Immunol. 13:65-93(1995)]을 전반적으로 본원에 참조문헌으로서 인용한다. 사람 항체 또는 "사람화된" 키메라 모노클로날 항체는 본원에 기술되거나 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 제조하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 본원에 전반적으로 인용되는 하기 문헌을 참조한다: Morrison, Science 229:1202 (1985); Oi et al., BioTechniques 4:214 (1986); Cabilly et al., U.S. Patent No. 4,816,567; Taniguchi et al., EP 171496; Morrison et al., EP 173494; Neuberger et al., WO 8601533; Robinson et al., WO 8702671; Boulianne et al., Nature 312:643 (1984); Neuberger et al., Nature 314:268 (1985). 추가로, 제조회사[예를 들어, Abgenix, Inc(Freemont, CA) 및 Genpharm(San Jose, CA)]가 관여하여 상기된 것과 유사한 기술을 사용하여 선택된 항원에 대해 지시된 사람 항체를 제공할 수 있다.
본 발명의 항체는 1가, 2가, 3가 또는 다가일 수 있다. 예를 들어, 1가의 scFv는 화학적으로 또는 또 다른 단백질 또는 물질과 연합하여 다량체화될 수 있다. 헥사히스티딘 태그 또는 플래그 태그와 융합되는 scFv는 Ni-NTA 아가로스(Qiagen) 또는 항-플래그 항체(Stratagene, Inc)를 사용하여 다량체화될 수 있다.
본 발명의 항체는 일특이적, 이특이적, 삼특이적 또는 그 이상의 다중 특이적일 수 있다. 다중 특이적 항체는 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 및 이종 폴리펩타이드 또는 고형 지지재와 같은 이종 에피토프 둘다에 특이적일 수 있다. 문헌[참조: PCT 공개공보 제WO 93/17715호; 제WO 92/08802호; 제WO 91/00360호; 제WO 92/05793호; Tutt, et al., J. Immunol. 147:60-69(1991); 미국 특허 제4,474,893호, 제4,714,681호, 제4,925,648호, 제5,573,920호, 제5,601,819호, Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553(1992)]을 참조한다.
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 면역특이적으로 쥐 BLyS(예를 들어, 사람 BLyS(서열 3228 및/또는 3229)의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드) 또는 사람 단핵구상에 발현되는 BLyS, 쥐의 BLyS(서열 3230 및/또는 3231) 또는 쥐의 단핵구상에 발현되는 BLyS, 래트 BLyS(서열 3232, 3233, 3234 및/또는 3235에 나타낸 가용성 형태 또는 래트 단핵구 표면상의 막 연합 형태) 또는 원숭이 BLyS(예를 들어, 서열 3236 및/또는 3237의 원숭이 BLyS 폴리펩타이드, 가용성 형태의 원숭이 BLyS 또는 원숭이 단핵구상에 발현되는 BLyS)와 결합할 수 있고 바람직하게 본 발명의 항체는 면역특이적으로 사람 BLyS와 결합한다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 사람 및 원숭이 BLyS와 결합한다. 또한 바람직하게, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 사람 BLyS 및 쥐의 BLyS와 결합한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 사람 BLyS 및 쥐의 BLyS에 결합하고 쥐의 BLyS 보다 사람 BLyS에 보다 친화적으로 결합한다.
본 발명의 항체는 또한 이의 교차 반응성 관점에서 기술되거나 명시될 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드의 또 다른 유사체, 오르톨로그(ortholog) 또는 동족체와 결합하지 않는 항체가 포함된다. 또한 본 발명의 폴리펩타이드와 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 65% 이상, 60% 이상, 55% 이상 및 50% 이상(당해 기술 분야에 공지되어 있고 본원에 기술된 방법을 사용하여 계산됨)이 상동성인 폴리펩타이드와 결합하는 항체가 본 발명에 포함된다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 APRIL(서열 3239; GenBank 승인 번호 제AF046888호; J. Exp. Med. 188(6):1185-1190; PCT 공개공보 제WO97/33902호)과 교차반응한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 사람 단백질 및 이의 상응하는 에피토프의 쥐, 래트 및/또는 토끼의 동족체와 교차 반응한다. 본 발명의 폴리펩타이드와 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하 및 50% 이하(당해 기술 분야에 공지되어 있고 본원에 기술된 방법을 사용하여 계산됨)가 상동성인 폴리펩타이드와 결합하지 않는 항체가 또한 본 발명에 포함된다. 특정 양태에서, 상기된 교차 반응성은 임의의 단일 특이적 항원성 또는 면역원성 폴리펩타이드 또는 본원에 기술된 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상이 조합된 특정 항원성 및/또는 면역원성 폴리펩타이드에 대한 것이다. 추가로, 본 발명은 하이브리드화 조건(본원에 기술된 바와 같음)하에서 본 발명의 폴리뉴클레오타이드와 하이브리드화하는 폴리뉴클레오타이드가 암호화하는 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 임의의 다른 항원과 교차반응하지 않는다. 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 TRAIL, APRIL, 엔도킨-알파, TNF-알파, TNF-베타, Fas-L 또는 LIGHT와 교차반응하지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 암호화하는 일반적으로 분리된 핵산 분자를 제공한다. 한 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VH 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VH CDR1중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1을 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VH CDR2중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VH CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 VH 도메인 및/또는 VH CDR의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 암호화한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VL CDR1중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VL CDR2중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 VL 도메인 및/또는 VL CDR의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화하는 핵산이 본 발명에 의해 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 VH 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 표 1에 언급된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 암호화한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 1에 언급된 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VL CDR1, VH CDR2, VL CDR2, VH CDR3, VL CDR3 또는 이의 조합체를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화한다. 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 VL 및/또는 도메인 및/또는 VHCDR 및/또는 VLCDR의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 암호화하는 핵산이 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 및 VL CDR의 변이체(유도체를 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 항체를 제공하는 것이고 이때 당해 항체는 면역특이적으로 BLyS와 결합한다. 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 예를 들어, 아미노산을 치환시키는 부위 지시된 돌연변이 유발 및 PCR 매개 돌연변이 유발을 포함하는 본 발명의 분자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열내에 돌연변이를 도입할 수 있다. 바람직하게, 변이체(유도체를 포함)는 표준 VH 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VL 도메인, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3와 비교하여 50개 이하의 아미노산 치환체, 40개 이하의 아미노산 치환체, 30개 이하의 아미노산 치환체, 25개 이하의 아미노산 치환체, 20개 이하의 아미노산 치환체, 15개 이하의 아미노산 치환체, 10개 이하의 아미노산 치환체, 5개 이하의 아미노산 치환체, 4개 이하의 아미노산 치환체, 3개 이하의 아미노산 치환체, 2개 이하의 아미노산 치환체를 암호화한다. 특정 양태에서, 변이체는 VHCDR3의 치환체를 암호화한다. 바람직한 양태에서, 변이체는 하나 이상의 예상되는 비필수 아미노산 잔기에서 보존성 아미노산 치환을 갖는다. "보존성 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사하게 하전된 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사하게 하전된 측쇄를 갖는 계열의 아미노산 잔기는 당해 기술 분야에 정의되어 있다. 이들 계열은 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분기된 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 또한, 돌연변이는 암호화 서열의 전체 또는 일부분을 따라 포화 돌연변이 유발과 같이 무작위로 도입될 수 있고 수득한 돌연변이체는 활성(예를 들어, BLyS와 결합하는 능력)을 보유한 돌연변이체를 동정하기 위해 생물학적 활성에 대해 스크리닝될 수 있다. 돌연변이 유발후 암호화된 단백질은 통상적으로 통상적으로 발현될 수 있고 암호화된 단백질의 기능적 및/또는 생물학적 활성(예를 들어, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 능력)은 본원에 기술된 기술을 사용하거나 당해 분야에 통상적으로 공지된 변형된 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 항체는 임의의 유형의 분자 항체에 공유 결합하여 변형된 유도체(즉, 변이체)를 포함하고 이때 공유 결합은 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체의 능력에는 영향을 미치지 않는다. 예를 들어, 제한되지 않으면서, 본 발명의 유도체는 예를 들어 당화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 그룹, 단백질 분해 절단, 세포 리간드 또는 기타 단백질과의 결합에 의한 유도체화에 의해 변형된 항체를 포함한다. 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포밀화, 투니카마이신의 대사적 합성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 많은 화학적 변형이 수행될 수 있다. 추가로, 유도체는 하나 이상의 비필수 아미노산을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 엄중 조건하에서, 예를 들어, 약 45℃에서 6 x 염화나트륨/나트륨 시트레이트(SSC)에서 필터 결합 DNA와 하이브리드화시킴에 이어서 약 50 내지 65℃에서 0.2 x SSC/0.1% SDS중에서 1회 이상 세척하는 조건, 고도의 엄중 조건하에서, 예를 들어, 약 45℃에서 6 x SSC에서 필터 결합 핵산과 하이브리드화 시킴에 이어서 약 68℃에서 0.1 x SSC/0.2% SDS에서 1회 이상 세척하는 조건 또는 당해 분야의 기술자에게 공지된 또 다른 기타 엄중 하이브리드화 조건[문헌참조: Ausubel, F.M. et al., eds. , 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3]하에서 표 1에 언급된 VH 또는 VL 도메인중 하나를 암호화하는 서열과 상보적인 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열이 암호화하는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체는 엄중 조건, 예를 들어, 상기된 조건하에 하이브리드화되는 조건, 또는 당해 분야의 기술자에게 공지된 기타 엄중 하이브리드화 조건하에서 표 1에 언급된 VH CDR 또는 VL DCR중 하나를 암호화하는 서열에 상보적인 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열이 암호화하는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체는 상기된 조건하에서 하이브리드화하는 조건 또는 당해 분야의 기술자에게 공지된 기타 어중 하이브리드화 조건하에서 표 1에 언급된 VH CDR3중 하나를 암호화하는 서열과 상보적인 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열이 암호화하는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 표 1에 언급된 VH 도메인중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VH CDR중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VH CDR3중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다.
또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 표 1에 언급된 VL 도메인중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VL CDR중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 VL CDR3중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 또한 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 BLyS 폴리펩타이드(예를 들어, 가용성 형태의 BLyS 및/또는 막 결합 형태의 BLyS)의 변이체에 대한 이의 결합 친화성 관점에서 기술되거나 명시될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 5 X 10-2 M, 10-2 M, 5 X l0-3 M, l0-3 M, 5 X 10-4 M, 10-4 M, 5 X 10-5 M 또는 10-5 M 이하의 해리 상수 또는 KD로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 보다 특히, 본 발명의 항체는 5 X 10-6 M, 10-6 M, 5 X 10-7 M, 10-7 M, 5 X 10-8 M 또는 10-8 M 이하의 해리 상수 또는 KD로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 심지어 보다 바람직하게는, 본 발명의 항체는 5 X l0-9 M, l0-9 M, 5 X 10-10 M, 10-10 M, 5 X 10-11 M, 10-11 M, 5 X 10-12 M, 10-12 M, 5 X -13 M, l0-13 M, 5 X 10-14 M, 10-14 M, 5 X l0-15 M 또는 l0-15 M 이하의 해리 상수 또는 KD로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 본 발명은 각각의 별도로 명시된 값 사이의 범위중 어느 한 범위내 있는 해리 상수 또는 KD로 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 5 X 10-2 초-1, 10-2 초-1, 5 X l0-3 초-1 또는 l0-3 초-1 이하의 해리 속도(Koff)로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 항체는 5 X 10-4 초-1, 10-4 초-1, 5 X 10-5 초-1 또는 10-5 초-1 5 X 10-6 초-1, 10-6 초-1, 5 X 10-7 초-1 또는 10-7 초-1 이하의 해리 속도(Koff)로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 본 발명은 각각의 별도로 인용된 값 사이의 범위중 하나에 있는 해리 상수(Koff)로 BLyS와 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 103 M-1 초-1, 5 X 103 M-1 초-1, 104 M-1 초-1 또는 5 X 104 M-1 초-1 이하의 결합 속도(Kon)로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 보다 특히, 본 발명의 항체는 105 M-1 초-1, 5 X 105 M-1 초-1, 106 M-1 초-1 또는 5 X 106 M-1 초-1 또는 107 M-1 초-1 이하의 결합 속도로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 본 발명은 각각의 별도로 인용된 값 사이의 범위중 한 범위내에 있는 결합 속도(Kon)로 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 하나 이상의 항체와 하나 이상의 동일한 생물학적 특징을 갖는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 포함한다. "생물학적 특징"은 예를 들어, BLyS(예를 들어, 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS, 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS) 및/또는 BLyS의 항원성 및/또는 에피토프 영역과 결합하는 능력, 실질적으로 BLyS/BLyS 수용체(예를 들어, TACI-GenBank 승인 번호 제AAC51790호 및/또는 BCMA-GenBank 승인번호 제NP 00183호)를 실질적으로 차단시키는 능력 또는 BLyS 매개된 생물학적 활성(예를 들어, B 세포 증식 및 면역글로불린 생산의 자극)을 차단시키는 능력과 같은 항체의 시험관내 또는 생체내 활성 또는 성질을 의미한다. 임의로, 본 발명의 항체는 특히 본원에 언급된 하나 이상의 항체와 동일한 에피토프와 결합한다. 당해 에피토프 결합은 통상적으로 당해 기술분야에 공지된 분석법을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함) 또는 이의 단편 또는 변이체를 제공하고 당해 항체는 표 1에 언급된 scFv의 일부(즉, VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 또는 VL CDR3)를 포함하거나 이들로 이루어져 있고 보다 바람직하게는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908에 포함된 아미노산 서열을 갖고 심지어 보다 바람직하게는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885에 포함된 아미노산 서열을 갖는다. BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체는 이의 수용체(예를 들어, TACI 및 BCMA)와 결합하여 B 세포 증식을 자극하고/하거나, B 세포에 의한 면역글로불린 분비를 자극하고/하거나 일련의 BLyS 수용체 시그날 전달 반응을 자극하는 BLyS의 능력을 감소시키거나 제거하는 항체를 의미한다. 한 양태에서, BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908 중의 VH CDR 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL CDR 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 예를 들어, 하기 실시예 21 및 22에 기술된 분석법과 같은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정되는 바와 같이 BLyS 매개 B 세포 증식을 억제(즉, 감소시키거나 제거하는)하는 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공하고 당해 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595, 1886 내지 1908의 아미노산 서열을 갖고 심지어 보다 바람직하게는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569, 1881 내지 1885의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 일부(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 또는 VL CDR3) 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 한 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 억제하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 억제하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 억제하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 억제하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체를 제공하고 이때 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595 또는 1886 내지 1908의 이미노산 서열 및 바람직하게는 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569 또는 1881 내지 1885의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 일부(즉, VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 또는 VL CDR3)또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체란 BLyS의 수용체(예를 들어, TACI 또는 BCMA)와 결합하여 B 세포 증식을 자극하고/하거나 B 세포에 의한 면역글로불린 분비를 자극하고/하거나 일련의 BLyS 수용체 시그날 전달 반응을 자극하는 BLyS의 능력을 증가시키는 항체를 의미한다. 한 양태에서, BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH CDR 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL CDR 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 예를 들어, 하기 실시예 21 및 22에 기술된 분석법과 같은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정되는 바와 같이 BLyS 매개 B 세포 증식을 자극하는 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 제공하고 당해 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 834 내지 872, 1570 내지 1595, 1886 내지 1908의 아미노산 서열을 갖고 심지어 보다 바람직하게는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1569, 1881 내지 1885의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 일부(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 또는 VL CDR3) 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 한 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 자극하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 자극하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 자극하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, BLyS 매개 B 세포 증식을 자극하는 항체는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 834 내지 872, 1563 내지 1595 또는 1881 내지 1908에 포함된 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS 및 이종 폴리펩타이드와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 포함하거나 이들로 이루어진 융합 단백질을 제공한다. 바람직하게, 항체가 융합되는 이종 폴리펩타이드는 B 세포 기능에 유용하거나 B 세포에 대한 항체를 표적화하는데 유용하다. 또 다른 바람직한 양태에서, 항체가 융합하는 이종성 폴리펩타이드는 단핵구 세포 기능에 유용하거나 단핵구에 대한 항체를 표적화하는데 유용하다. 또 다른 양태에서, 항체가 융합하는 이종 폴리펩타이드는 알부민[재조합 사람 혈청 알부민 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌참조: 본원에 전반적으로 참조문헌으로서 인용된 1999년 3월 2일자로 특허 허여된 미국 특허 제5,876,969호, 유럽 특허 제0 413 622호 및 1998년 6월 16일자로 특허 허여된 미국 특허 제5,766,883호)]. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(이의 단편 또는 변이체를 포함)은 성숙한 형태의 사람 혈청 알부민[즉, 본원에 전반적으로 참조문헌으로서 인용된 유럽 특허 제0 322 094호의 도 1 및 2에 나타낸 사람 혈청 알부민의 아미노산 1 내지 585]과 융합된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(이의 단편 또는 변이체를 포함)는 사람 혈청 알부민의 아미노산 잔기 1 내지 x(여기서, x는 1 내지 585의 정수이다)를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 단편과 융합되고 알부민 단편은 사람 혈청 알부민 활성을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(이의 단편 또는 변이체를 포함)는 본원에 전반적으로 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제5,766,883호에 기술된 바와 같이 사람 혈청 알부민의 아미노산 잔기 1 내지 z(여기서, z는 369 내지 419의 정수이다)를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩타이드 단편과 융합된다. 본 발명의 항체(이의 단편 또는 변이체를 포함)는 이종 단백질(예를 들어, 면역글로불린 Fc 폴리펩타이드 또는 사람 혈청 알부민 폴리펩타이드)의 N 말단 또는 C 말단중 하나와 융합될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 융합 단백질은 표 1에 언급된 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열 또는 표 1에 언급된 임의의 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체 또는 이종 폴리펩타이드 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 융합 단백질은 표 1에 언급된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VH CDR의 아미노산 서열 또는 표 1에 언급된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체 및 이종성 폴리펩타이드 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직한 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어져 있고 당해 융합 단백질은 면역특이적으로 BLyS와 결합한다. 또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열 및 표 1에 언급된 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체 및 이종 폴리펩타이드 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직하게, 융합 단백질의 VH 및 VL 도메인은 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv에 상응한다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 융합 단백질은 표 1에 언급된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VH CDR의 아미노산 서열 및 표 1에 언급된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체 및 이종 폴리펩타이드 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직하게는, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 VHCDR 또는 VLCDR은 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv에 상응한다. 이들 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함), 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체 및 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다와 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 한 양태에서, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체(유도체를 포함)를 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 바람직하게, 항체의 VH 및 VL 도메인은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv와 상응한다. 또 다른 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VH CDR의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 항체가 제공된다. 바람직하게, 항체의 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 VH 및 VL CDR은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv와 상응한다. 바람직한 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR3의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 아상의 VL CDR3d의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 항체가 제공된다. 바람직하게, 항체의 VHCDR3 및 VLCDR3은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv와 상응한다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)가 제공된다. 바람직하게 항체의 VH 및 VL 도메인은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv에 상응한다. 또 다른 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VH CDR의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체가 제공된다. 바람직하게, 항체의 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 VH 및 VL CDR은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv에 상응한다. 바람직한 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR3의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체가 제공된다. 바람직하게, 항체의 VHCDR3 및 VLCDR3은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv에 상응한다. 이들 항체를 암호화하는 핵산 분자가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)가 제공된다. 바람직하게 항체의 VH 및 VL 도메인은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv에 상응한다. 또 다른 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VH CDR의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 1개, 2개 또는 3개 이상의 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체가 제공된다. 바람직하게, 항체의 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 VH 및 VL CDR은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv에 상응한다. 바람직한 양태에서, 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR3의 아미노산 서열 및/또는 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진, 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체가 제공된다. 바람직하게, 항체의 VHCDR3 및 VLCDR3은 표 1에 기술된 것과 동일한 scFv에 상응한다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)의 혼합물을 제공하고 이때 혼합물은 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 상이한 본 발명의 항체를 갖는다. 특히, 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS 및/또는 막 결합 형태 및 가용성 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 상이한 항체의 혼합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 2개 이상, 바람직하게는 4개 이상, 6개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 12개 이상, 15개 이상, 20개 이상 또는 25개 이상의 상이한 항체의 혼합물을 제공하고 여기서, 1개 이상, 2개 이상, 4개 이상, 6개 이상 또는 10개 이상의 혼합물의 항체는 본 발명의 항체이다. 특정 양태에서, 혼합물의 각각의 항체는 본 발명의 항체이다.
본 발명은 또한 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)의 패널을 제공하고 여기서 패널은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 상이한 본 발명의 항체를 갖는다. 특히, 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS, 막 결합 형태의 BLyS 및/또는 막 결합 형태 및 가용성 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 상이한 항체의 패널을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 BLyS에 대해 상이한 친화성, BLyS에 대해 상이한 특이성 또는 기타 해리 속도를 갖는 항체의 패널을 제공한다. 본 발명은 10개 이상, 바람직하게는 25개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 125개 이상, 150개 이상, 175개 이상, 200개 이상, 250개 이상, 300개 이상, 350개 이상, 400개 이상, 450개 이상, 500개 이상, 550개 이상, 600개 이상, 650개 이상, 700개 이상, 750개 이상, 800개 이상, 850개 이상, 900개 이상, 950개 이상 또는 1000개 이상의 항체의 패널을 제공한다. 항체의 패널은 예를 들어 ELISA와 같은 분석을 위한 96웰 플레이트에 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다.
하나 이상의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)를 포함하는 조성물을 제공하는 본 발명의 다른 양태가 하기에 열거된다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1563 내지 1880에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다.
하나 이상의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)를 포함하는 조성물을 제공하는 본 발명의 다른 양태가 하기에 열거된다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1881 내지 2128에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다.
하나 이상의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)를 포함하는 조성물을 제공하는 본 발명의 다른 양태가 하기에 열거된다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 서열 1 내지 1562에 포함된 임의의 하나 이상의 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 표 1에 기술된 바와 같은 임의의 하나 이상의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체 및 표 1에 기술된 바와 같은 임의의 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체[여기서, VH 및 VL 도메인은 동일한 특이성을 갖는 scFv(즉, 가용성 BLyS에 결합하는 scFv(서열 1563 내지 1880)) 기원이거나 막 결합 형태의 BLyS(서열 1881 내지 2128)에 결합하는 scFv 기원이거나 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS(서열 1 내지 1562) 둘다에 결합하는 scFv 기원이다]를 포함하거나 이들로 이루어진 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 VH CDRX(여기서, X는 1, 2 또는 3이다) 및 VL CDRY(Y는 1, 2 또는 3이다)가 동일한 특이성을 갖는 scFv(즉, 가용성 BLyS와 결합하는 scFv(서열 1563 내지 1880))기원이거나 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 scFv(서열 1881 내지 2128) 기원이거나 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 결합하는 scFv(서열 1 내지 1562) 기원인 항체를 제공한다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 융합 단백질을 포함한다.
하기에 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 단독으로 또는 또 다른 조성물과 배합하여 사용될 수 있다. 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 분자를 포함)는 추가로 N 말단 또는 C 말단에서 이종 폴리펩타이드와 융합될 수 있거나 폴리펩타이드 또는 기타 조성물에 화학적으로 결합(공유적 및 비공유적 결합을 포함)될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 검출 분석에서 표지로서 유용한 분자 및 이종 폴리펩타이드, 약물, 라디오누클리드 또는 독소와 같은 효능인자 분자에 재조합적으로 융합되거나 결합될 수 있다[문헌참조: PCT 공개 공보 제WO 92/08495호, 제WO 91/14438호; 제WO 89/12624호, 미국 특허 제5,314,995호 및 유럽 특허 제396,387호].
본 발명의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)는 생체내 및 시험관내 진단 및 치료 방법을 포함하는, BLyS를 정제하고 검출하는 방법 및 본 발명의 폴리펩타이드를 막 결합 형태의 BLyS 또는 BLyS 수용체를 발현하는 세포로 표적화시키는 방법에 비제한적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체는 정량적으로 및 정성적으로 생물학적 샘플에서 BLyS의 농도를 측정하기 위한 면역검정법에 사용된다[문헌참조: Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); 본원에 전반적으로 참조문헌으로서 인용됨].
항체를 제조하는 방법
본 발명의 항체(본 발명의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)는 항체의 합성을 위한 당해 분야에 공지된 임의의 방법, 특히, 화학적 합성법 또는 바람직하게는 재조합 발현 기술에 의해 제조될 수 있다.
표 1에 기술된 단일쇄 Fv는 당해 분야에 공지된 파아지 디스플레이 방법을 사용하여 제조된다. 추가로, 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 다른 scFv는 당해 분야에 공지된 파아지 디스플레이 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 파아지 디스플레이 방법에서, 기능성 항체 도메인은 이들을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 갖는 파아지 입자의 표면상에 디스플레이된다. 특히, VH 및 VL 도메인을 암호화하는 DNA 서열은 동물 cDNA 라이브러리(예를 들어, 림프 조직의 사람 또는 마우스 cDNA 라이브러리) 또는 합성 cDNA 라이브러리로부터 증폭된다. VH 및 VL 도메인을 암호화하는 DNA는 PCR에 의해 scFv 링커에 의해 함께 연결되고 파아지미드 벡터(예를 들어, pCANTAB 6 또는 pComb 3 HSS)에 클로닝된다. 벡터를 이 콜리에 전기천공시키고 이 콜리를 헬퍼 파아지로 감염시킨다. 이들 방법에 사용되는 파아지는 전형적으로 fd 및 M13을 포함하는 필라멘트형 파아지이고 VH 및 VL 도메인은 통상적으로 파아지 유전자 III 또는 유전자 VIII중 하나에 재조합적으로 융합된다. 목적하는 항원(즉, BLyS 또는 이의 단편)에 결합하는 항원 결합 도메인을 발현하는 파아지는 예를 들어, 표지된 항원 또는 고형 표면 또는 비드에 결합되거나 포획된 항원을 사용하여, 항원으로 선별되거나 동정될 수 있다. 본 발명의 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 파아지 디스플레이 방법의 예는 문헌[참조:Brinkman et al., J. Immunol. Methods 182:41-50 (1995); Ames et al., J. Immunol. Methods 184:177-186 (1995); Kettleborough et al., Eur. J. Immunol. 24:952-958 (1994); Persic et al., Gene 187 9-18 (1997); Burton et al., Advances in Immunology 57:191-280(1994); PCT 출원 번호 제PCT/GB91/O1 134호; PCT 공개 공보 제WO 90/02809호; 제WO 91/10737호; 제WO 92/01047호; 제WO 92/18619호; 제WO 93/1 1236호; 제WO 95/15982호; 제WO 95/20401호; 제WO97/13844호 및 미국 특허 제5,698,426호; 제5,223,409호; 제5,403,484호; 제5,580,717호; 제5,427,908호; 제5,750,753호; 제5,821,047호; 제5,571,698호; 제5,427,908호; 제5,516,637호; 제5,780,225호; 제5,658,727호; 제5,733,743호 및 제5,969,108호; 이러한 문헌 각각은 전반적으로 본원에 참조로서 인용된다]에 기술된 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 참조문헌에 기술된 바와 같이, 파아지 선별후 파아지 기원의 항체 암호화 영역을 분리하고 이를 사용하여 사람 항체 또는 임의의 다른 목적하는 항원 결합 단편을 포함한 전체 항체를 제조할 수 있고 하기에 기술된 바와 같은 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 및 세균을 포함하는 임의의 목적하는 숙주에서 발현된다. Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 생산하는 기술은 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는 문헌[참조:PCT 공개공보 제WO 92/22324호; Mullinax et al., BioTechniques 12(6):864-869 (1992); Sawai et al., AJRI 34:26-34 (1995); and Better et al., Science 240:1041-1043 (1988) ]에 기술된 방법과 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 사용될 수 있다.
*완전한 항체를 제조하기 위해, VH 또는 VL 뉴클레오타이드 서열, 제한 부위 및 제한 부위를 보호하기 위한 플랭킹 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 사용하여 scFv 클론내 VH 또는 VL 서열을 증폭시킬 수 있다. 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 클로닝 기술을 사용하여 PCR 증폭된 VH 도메인을 VH 불변 영역, 예를 들어, 사람 감마 4 불변 영역에 클로닝시킬 수 있고 PCR 증폭된 VL 도메인을 VL 불변 영역, 예를 들어, 사람 카파 또는 람다 불변 영역을 발현하는 벡터에 클로닝시킬 수 있다. 바람직하게, VH 또는 VL 도메인 발현용 벡터는 선택된 발현 시스템내 경쇄 및 중쇄의 발현을 지시하는데 적합한 프로모터, 분리 시그날, 면역글로불린 가변 도메인, 면역글로불린 불변 도메인 및 네오마이신과 같은 선별 마커를 포함한다. VH 및 VL 도메인을 또한 필수 불변 영역을 발현하는 하나의 벡터에 클로닝시킬 수 있다. 이어서 중쇄 전환 벡터 및 경쇄 전환 벡터를 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 세포주에 동시 형질감염시켜 완전한 길이의 항체(예: IgG)를 발현하는 안정하거나 일시적인 세포주를 작제한다.
본 발명의 scFv의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체를 발현하는 세포주를 표 2에 기재된 날짜에 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)("ATCC")에 기탁하였고 표 2에 나타낸 ATCC 기탁 번호를 부여받았다. ATCC는 소재지(10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA)에 위치하고 있다. ATCC 기탁은 특허 절차를 목적으로 미생물의 기탁을 국제적으로 공인하는 부다페스트 조약에 따라 이루어졌다.
세포주 | 상응하는 scFv | 서열 번호 | ATCC 기탁 번호 | ATCC 기탁 일자 |
NSO-B11-15 | I050B11-15 | 24 | PTA-3238 | 2001년 3월 27일 |
NSO-항-BLyS-6D08-18 | I006D08 | 2 | PTA-3239 | 2001년 3월 27일 |
NSO-항-BLyS-116A01-60 | I116A01 | 327 | PTA-3240 | 2001년 3월 27일 |
IO26C04K | I026C04-K | 1563 | PTA-3241 | 2001년 3월 27일 |
I050A12 | I050A12 | 12 | PTA-3242 | 2001년 3월 27일 |
I050-B11 | I050B11 | 9 | PTA-3243 | 2001년 3월 27일 |
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 scFv의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 세포주 NSO-B11-15에 의해 발현되는 항체이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 세포주 NSO-항-BLyS-6D08-18에 의해 발현되는 항체이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 세포주 NSO-항-BLyS-116A01-60에 의해 발현되는 항체이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 세포주 IO26C04K에 의해 발현되는 항체이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 세포주 I050A12에 의해 발현되는 항체이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 세포주 NSO-B11에 의해 발현되는 항체이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이, BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 1% 내지 10%까지 감소시키는 항체를 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 1% 내지 10%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 10% 내지 20%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 20% 내지 30%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 30% 내지 40%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 40% 내지 50%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 50% 내지 60%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 60% 내지 70%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 70% 내지 80%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 80% 내지 90%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1에 언급된 바와 같이 BLyS 폴리펩타이드에 대한 scFv의 단편(예를 들어, VH 도메인, VL 도메인, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 또는 VLCDR3) 또는 변이체를 포함하는 항체의 결합을 경쟁 억제 분석에서 90% 내지 100%까지 감소시키는 항체를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 ATCC 기탁번호 제PTA-3238호인 세포주에 의해 생산되는, BLyS 폴리펩타이드에 대한 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 ATCC 기탁번호 제PTA-3239호인 세포주에 의해 생산되는, BLyS 폴리펩타이드에 대한 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 ATCC 기탁번호 제PTA-3240호인 세포주에 의해 생산되는, BLyS 폴리펩타이드에 대한 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 ATCC 기탁번호 제PTA-3241호인 세포주에 의해 생산되는, BLyS 폴리펩타이드에 대한 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 ATCC 기탁번호 제PTA-3242호인 세포주에 의해 생산되는, BLyS 폴리펩타이드에 대한 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 ATCC 기탁번호 제PTA-3243호인 세포주에 의해 생산되는, BLyS 폴리펩타이드에 대한 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 제공한다.
사람에게 항체를 생체내에서 사용하고 시험관내 검출 분석을 포함하는 몇몇 용도를 위해, 사람 또는 키메라 항체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 완전한 사람 항체는 특히 사람 환자의 치료를 위해 바람직하다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 번호 제4,444,887호 및 제4,716,111호; 및 PCT 공개 공보 제WO 98/46645호, 제WO 98/50433호, 제WO 98/24893호, 제WO98/16654호, 제WO 96/34096호, 제WO 96/33735호 및 제WO 91/10741호]. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 본 발명의 사람 scFv 및 또 다른 면역글로불린 분자, 바람직하게는 사람 면역글로불린 분자 기원의 프레임워크 영역에 상응하는 하나 이상의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 즉정 양태에서, 본 발명의 항체는 본 발명의 사람 scFv 및 또 다른 면역글로불린 분자, 바람직하게는 사람 면역글로불린 분자 기원의 프레임워크 영역에 상응하는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 양태에서, 표 1에 언급된 하나 이상의 사람 scFv 또는 이의 단편 또는 변이체 및 사람 면역글로불린 분자 기원의 프레임워크 영역( 및, 임의로 표 1의 scFv로부터 기원하지 않는 CDR)에 상응하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 VL CDR 또는 VH CDR을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 표 1에 언급된 것과 동일한 scFv 또는 상이한 scFv 또는 이의 단편 또는 변이체 및 사람 면역글로불린 기원의 프레임워크 영역에 상응하는 VH CDR3, VL CDR3 또는 둘다를 포함한다.
키메라 항체는 예를 들어, 사람 항체로부터 기원하는 가변 영역 및 사람외 면역글로불린 불변 영역을 갖는 항체와 같이 항체의 상이한 부분이 상이한 면역글로불린 분자로부터 기원하는 분자이다. 키메라 항체를 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는, Morrison, Science 229:1202 (1985); Oi et al., BioTechniques 4:214 (1986); Gillies et al., J. Immunol. Methods 125:191-202 (1989); 미국 특허 번호 제5,807,715호; 제4,816,567호; 및 제4,816,397호]. 사람 기원의 하나 이상의 CDR 및 사람외 면역글로불린 분자 기원의 프레임워크 영역(예를 들어, 개 또는 고양이 면역글로불린 분자로 기원하는 프레임워크 영역)을 포함하는 키메라 항체는 예를 들어, CDR-이식(문헌참조:EP 239,400; PCT 공개 공보 제WO 91/09967호; 미국 특허 제5,225,539호; 제5,530,101호 및 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 표면조작(resurfacing)[문헌참조: EP 592,106; EP 519,596; Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994); Roguska et al., PNAS 91:969-973 (1994)], 및 쇄 셔플링 (문헌참조: 미국 특허 제5,565,332호)을 포함하는 당해 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 양태에서, 키메라 항체는 표 1에 언급된 VH CDR3 또는 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 사람 CDR3 또는 이의 변이체 및 사람외 프레임워크 영역 또는 표 1에 기술된 상응하는 scFv내 프레임워크와는 상이한 사람 프레임워크 영역을 포함한다. 흔히, 프레임워크 영역내 프레임워크 잔기를 CDR 공여 항체 기원의 상응하는 잔기로 치환하여 항원 결합을 변화, 바람직하게는 개선시킨다. 이들 프레임워크 치환은 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어, CDR과 프레임워크 잔기의 상호작용을 모델링하여 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 동정하는 방법 및 서열을 비교하여 특정 위치에서 특정 프레임워크 잔기를 동정하는 방법에 의해 동정된다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는 Queen et al., U.S. Patent No. 5,585,089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)].
추가로, 본 발명의 항체는 이어서 당해 분야의 기술자에게 널리 공지된 기술을 사용하여, BLyS 폴리펩타이드를 모방하는 항-이디오타입 항체를 제조하는데 사용될 수 있다[문헌참조: Greenspan & Bona, FASEB J. 7(5):437-444 (1993); and Nissinoff, J. Immunol. 147(8):2429-2438 (1991)]. 예를 들어, BLyS와 결합하고 BLyS의 이의 수용체로의 결합을 경쟁적으로 억제(예를 들어, 하기 기술된 바와 같은 당해 기술 분야에 널리 공지된 분석에 의해 결정됨)하는 본 발명의 항체를 사용하여 BLyS 리간드/수용체 결합 도메인을 모방하여 BLyS 수용체(예를 들어, TACI, BCMA 및 TR20)에 결합함으로써 이를 중화시키는 항 이디오타입을 제조할 수 있다. 이러한 중화 항-이디오타입(항-이디오타입의 Fab 단편과 같은 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)을 치료 섭생에 사용하여 BLyS를 중화시킬 수 있다. 예를 들어, 당해 항-이디오타입 항체를 BLyS 리간드/수용체에 결합시켜 이로써 BLyS 매개 생물학적 활성을 차단할 수 있다. 또한, BLyS 결합 도메인을 모방하는 항-이디오타입은 BLyS 수용체와 결합하여 BLyS 수용체 매개 시그날 전달(예를 들어, 활성화 T 세포(NF-AT)의 핵 인자, 핵 인자-카파 B(NF-카파 B) 및/또는 AP-1의 활성화)을 유도할 수 있다. 이러한 효능적인 항-이디오타입(항-이디오타입의 효능성 Fab 단편 포함)은 치료학적 섭생에 사용되어 BLyS 수용체 매개 시그날 전달을 유도하거나 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 당해 항-이디오타입 항체가 BLyS 리간드/수용체와 결합함으로써 BLyS 매개 생물학적 활성(예를 들어, B 세포 증식 및/또는 면역글로불린 생산)을 자극할 수 있다.
본 발명의 항체 분자(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)가 화학적으로 합성되거나 재조합적으로 발현되는 경우, 면역글로불린 분자, 보다 일반적으로, 단백질 분자의 정제를 위해 당해 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성, 특히, 단백질 A와 같은 특정 항원에 대한 친화성 및 크기 배척 크로마토그래피) 또는 단백질 정제를 위한 또 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 추가로, 본 발명의 항체는 본원에 기술되어 있거나 당해 분야에 공지된 이종 폴리펩타이드 서열과 융합되어 정제를 용이하게 할 수 있다.
항체를 암호화하는
폴리뉴클레오타이드
본 발명은 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 본 발명은 또한 상기된 바와 같은 높은 엄중 하이브리드화 조건, 또는 중간 또는 낮은 엄중 하이브리드화 조건하에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 갖는 핵산과 상보적인 폴리뉴클레오타이드와 하이브리드화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있고 폴리뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드 서열을 결정할 수 있다. scFv 항체 및 VH 도메인, VL 도메인 및 CDR의 아미노산 서열은 표 1에 기술된 바와 같이 공지되어 있기때문에, 이들 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있는데 즉, 특정 아미노산을 암호화하는 것으로 공지된 뉴클레오타이드 코돈을 조합하는 방식으로 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 서열을 결정한다. 항체를 암호화하는 당해 폴리뉴클레오타이드는 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오타이드로부터 조합될 수 있는데[문헌참조: Kutmeier et al., BioTechniques 17:242(1994)] 이것은 간략하게, 항체를 암호화하는 서열의 일부를 포함한 올리뉴클레오타이드를 오버랩핑하고 이를 어닐링하여 연결시킨 다음 연결된 올리고뉴클레오타이드를 PCR로 증폭시킴을 포함한다.
또한, 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 적합한 공급원의 핵산으로부터 제조될 수 있다. 특정 항체를 암호화하는 핵산을 함유한 클론이 유용하지 못하지만 항체 분자의 서열이 공지되어 있는 경우, 면역글로불린을 암호화하는 핵산을 화학적으로 합성하거나 서열의 3'말단 및 5'말단과 하이브리드화 할 수 있는 합성 프라이머를 사용하는 PCR 증폭 또는 예를 들어, 항체를 암호화하는 cDNA 라이브러리로부터 cDNA 클론을 동정하기 위해 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용한 클로닝에 의해 적합한 공급원(예를 들어, 항체 cDNA 라이브러리 또는 이로부터 제조된 cDNA 라이브러리 또는 항체를 발현하는 임의의 조직 또는 세포, 예를 들어, 본 발명의 항체를 발현하도록 선택된 하이브리도마 세포로부터 분리된 핵산, 바람직하게는 폴리 A + RNA)으로부터 수득할 수 있다. 이어서 PCR에 의해 제조되는 증폭된 핵산은 당해 분야에 널리 공지된 임의의 방법을 사용하여 복제 가능한 클로닝 벡터로 클로닝될 수 있다.
항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)의 뉴클레오타이드 서열이 일단 결정된 경우, 항체의 뉴클레오타이드 서열은 뉴클레오타이드 서열을 조작하기 위한 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어, 재조합 DNA 기술, 부위 지시된 돌연변이 유발, PCR등[예를 들어, 문헌(참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는, Sambrook et al., 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY and Ausubel et al., eds., 1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY)에 기술된 기술]에 의해 조작되어 상이한 아미노산 서열, 예를 들어, 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 포함하는 항체가 제조될 수 있다.
특정 양태에서, 표 1에 언급된 하나 이상의 VH 및 VL 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체는 당해 기술 분야에 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 프레임워크 영역내에 삽입된다. 특정 양태에서, 표 1에 언급된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 CDR 또는 이의 단편 또는 변이체가 당해 기술 분야에 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 프레임워크 영역내에 삽입된다. 프레임워크 영역은 천연적으로 존재하거나 보존성 프레임워크 영역일 수 있고 바람직하게는 사람 프레임워크 영역[예를 들어, 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는, 사람 프레임워크 영역을 열거한 문헌(Chothia et al., J. Mol. Biol. 278: 457-479 (1998) )을 참조한다]일 수 있다. 바람직하게, 프레임워크 영역 및 CDR의 조합에 의해 생성된 폴리뉴클레오타이드는 BLyS에 특이적으로 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 암호화한다. 바람직하게는 상기 논의된 바와 같이, 하나 이사의 아미노산이 치환된 항체 또는 항체 단편의 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 프레임워크 영역내에서 제조될 수 있고 바람직하게는 아미노산 치환이 항체의 항원으로의 결합을 개선시킨다. 추가로, 당해 방법을 또한 쇄 상호 디설파이드 결합에 관여하는 하나 이상의 가변 영역 시스테인 잔기를 아미노산 치환 또는 결실시켜 하나 이상의 쇄 상호 디설파이드 결합이 결여된 항체 분자, 또는 항체의 단편 또는 변이체를 제조할 수 있다. 다르게 변형된 폴리뉴클레오타이드가 본 발명에 의해 포함되고 당해 기술 분야의 통상적인 기술 범위내에 포함된다.
항체의 재조합 발현
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체(예를 들어, 본 발명의 항체의 중쇄 또는 경쇄 또는 이의 일부 또는 본 발명의 단일쇄 항체)를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자)의 재조합 발현을 위해서는 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 발현 벡터를 작제할 필요가 있다. 본 발명의 항체 분자(예를 들어, 완전한 항체, 항체의 중쇄 또는 경쇄, 또는 이의 일부(바람직하게는 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하지만 반드시 포함하지는 않는다))가 수득된 경우, 항체 분자 제조용 벡터가 당해 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용한 재조합 DNA 기술에 의해 작제될 수 있다. 따라서, 항체 암호화 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 발현시킴에 의해 단백질을 제조하는 방법이 본원에 기술되어 있다. 당해 분야의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 항체 암호화 서열 및 적절한 전사 및 해독 조절 시그날을 포함하는 발현 벡터를 작제할 수 있다. 이들 방법은 예를 들어, 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술 및 생체내 유전자 재조합을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 항체 분자(예를 들어, 완전한 항체, 항체의 중쇄 또는 경쇄, 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 또는 이의 일부 또는 중쇄 또는 경쇄 CDR, 단일쇄 Fv, 또는 이의 단편 또는 변이체)를 암호화하는, 작동적으로 프로모터에 연결된 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 복제 가능한 벡터를 제공한다. 당해 벡터는 항체 분자의 불변 영역을 포함할 수 있고(문헌 참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는 PCT 공개 공보 제WO 86/05807; PCT 공개 공보 제WO 89/01036, 및 미국 특허 제5,122,464호) 항체의 가변 도메인은 전체 중쇄, 전체 경쇄 또는 전체 중쇄 또는 경쇄 모두의 발현을 위한 벡터로 클로닝될 수 있다.
발현 벡터(들)는 통상적인 기술에 의해 숙주 세포로 전달되고 이어서 형질 감염된 세포는 통상적인 기술에 의해 배양되어 본 발명의 항체가 생산된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 항체(예를 들어, 완전한 항체, 이의 중쇄 또는 경쇄, 또는 이의 일부, 또는 본 발명의 단일쇄 항체 또는 이의 단편 또는 변이체)를 암호화하는, 이종 프로모터에 작동적으로 연결된 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 바람직한 양태에서, 완전한 항체 분자를 발현하기 위해, 중쇄 및 경쇄 둘다를 암호화하는 벡터가 하기에 상세히 기술된 바와 같이 전체 면역글로불린 분자의 발현을 위해 숙주세포에서 동시 발현될 수 있다.
다양한 숙주 발현 벡터 시스템을 사용하여 본 발명의 항체 분자를 발현할 수 있다. 당해 숙주 발현 시스템은 목적하는 암호화 서열이 제조될 수 있고 이어서 정제될 수 있는 비히클을 제공할 뿐만 아니라 적합한 뉴클레오타이드 암호화 서열로 형질전환되거나 형질감염되는 경우, 동일계에서 본 발명의 항체 분자를 발현할 수 있는 세포를 제공한다. 이들은 항체 암호화 서열을 포함하는 재조합 박테리오파아지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 세균(예: 이. 콜리, 비. 서브틸리리스(B. subtilis)와 같은 미생물; 항체 암호화 서열을 포함하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예를 들어, 사카로마이세스(Saccharomyces), 피치아(Pichia)); 항체 암호화 서열을 포함하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 바쿨로바이러스(baculovirus))로 감염된 곤충 세포계; 항체 암호화 서열을 포함하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라우어 모자이크 바이러스(cauliflower mosaic virus), CaMV(담배 모자이크 바이러스), TMV)로 감염되거나 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포계 또는 포유동물 세포의 게놈으로 부터 유래된 프로모터(예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 아데노바이러스 레이트 프로모터(adenovirus late promoter), 백시니아 바이러스(vacinia virus) 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 작제물을 포함하는 포유동물 세포계(예를 들어, COS, CHO, BHK, 293, 3T3 세포)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 에스케리치아 콜리와 같은 세균 세포 및 보다 바람직하게는, 특히 완전한 재조합 항체 분자를 발현하기 위한 진핵 세포가 재조합 항체 분자를 발현시키는데 사용된다. 예를 들어, 사람 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus) 기원의 주요 인터메디에이트 어얼리 유전자 프로모터 요소와 같은 벡터와 연계된 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)와 같은 포유동물 세포가 항체를 위해 효과적인 발현 시스템이다[문헌참조: Foecking et al., Gene 45:101(1986); Cockett et al., Bio/Techology 8:2(1990)].
세균 시스템에서, 다수의 발현 벡터가 발현될 항체 분자의 의도되는 용도에 따라 유리하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 분자의 약제학적 조성물을 제형화하기 위한 다량의 당해 단백질이 제조되어야만 하는 경우, 용이하게 정제되는 고농도의 융합 단백질 생성물의 발현을 지시하는 벡터가 바람직할 수 있다. 당해 벡터는 이. 콜리 발현 벡터 pUR278(문헌참조: Ruther et al., EMBO 1.2:1791(1983))(여기서, 항체 암호화 서열은 각각 lac Z 암호화 영역 프레임내의 벡터로 연결되어 융합 단백질이 제조된다) 및 pIN 벡터(문헌참조: Inouye & Inouye, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109 (1985); Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 24:5503-5509 (1989)등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 pGEX 벡터를 사용하여 글루타치온 5-트랜스퍼라제(GST)와의 융합 단백질로서 외래 폴리펩타이드를 발현시킬 수 있다. 일반적으로, 당해 융합 단백질은 가용성이고 글루타치온 아가로스 매트릭스에 흡착시켜 결합시킴에 이어서 유리된 글루타치온의 존재하에 용출시킴으로써 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. pGEX 벡터는 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 디자인되어 클로닝된 표적 유전자 생성물이 GST 잔기로부터 방출될 수 있도록 한다.
곤충 시스템에서, 오토그라파 칼리포르니카 뉴클레어 폴리헤드로시스 바이러스(Autographa californica nuclear polyhedrosis virus)(AcNPV)를 벡터로서 사용하여 외래 유전자를 발현시킬 수 있다. 바이러스를 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포에서 번식시킨다. 항체 암호화 서열을 각각 바이러스의 비 필수 영역(예를 들어, 폴리헤드린 유전자)에 클로닝하고 AcNPV 프로모터(예를 들어, 폴리헤드린 프로모터)의 조절을 받도록 할 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서, 다수의 바이러스계 발현 시스템을 사용할 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로서 사용되는 경우에, 목적하는 항체 암호화 서열을 아데노바이러스 전사/해독 조절 복합체, 예를 들어, 레이트 프로모터 및 3개의 분리된 리더 서열에 연결시킬 수 있다. 이어서 당해 키메라 유전자는 시험관내 또는 생체내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈으로 삽입될 수 있다. 바이러스 게놈의 비필수 영역(예를 들어, 영역 E1 또는 E3)으로 삽입시킴으로써 재조합 바이러스는 감염된 숙주내에서 생존할 수 있고 항체 분자를 발현시킬 수 있다[문헌참조: Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 1:355-359(1984)]. 특이적 개시 시그날이 또한 삽입된 항체 암호화 서열의 효율적인 해독을 위해 필요할 수 있다. 이들 시그날은 ATG 개시 코돈 및 인접 서열을 포함한다. 추가로, 개시 코돈은 목적하는 암호화 서열의 판독 프레임내에 위치하여 전체 삽입체가 확실히 해독될 수 있어야만 한다. 이들 외래 해독 조절 시그날 및 개시 코돈은 합성 및 천연 둘다 일 수 있거나 다양한 기원일 수 있다. 발현 효율은 적절한 전사 인핸서 요소, 전사 종결인자등을 포함시켜 증진될 수 있다[문헌참조: Bittner et al., Methods in Enzymol. 153:51-544(1987)].
추가로, 특정 목적하는 양상으로 삽입된 서열의 발현을 조절하거나 유전자 생성물을 변형시키고 가공하는 숙주 세포 균주가 선택될 수 있다. 당해 단백질 생성물의 변형(예를 들어, 당화) 및 가공(예를 들어, 절단)은 단백질의 기능을 위해 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 생성물의 해독후 가공 및 변형에 있어서 특징적이고 특이적인 기작을 갖고 있다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템을 선택하여 발현되는 외래 단백질의 변형 및 가공을 정확히 할 수 있도록 보장할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 1차 전사체를 적절히 가공하고 유전자 생성물을 당화시키고 인산화시키는 세포 기작을 소유한 진핵 숙주 세포가 사용될 수 있다. 당해 포유동물 숙주 세포는 CHO, VERY, BHK, Hela, COS, NSO, MDCK, 293, 3T3, W138, 및 특히, 유방암 세포주(예를 들어, BT483, Hs578T, HTB2, BT2O 및 T47D), 및 정상적인 포유동물 선 세포주(예를 들어, CRL7O3O 및 HsS78Bst)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
장기적인 고수율의 재조합 단백질의 생산을 위해, 안정한 발현이 바람직하다. 예를 들어, 안정하게 항체를 발현하는 세포주를 가공할 수 있다. 숙주 세포를 바이러스 복제 오리진을 함유하는 발현 벡터를 사용하여 형질전환시키기 보다는 차라리 적절한 발현 조절 요소(예를 들어, 프로모터, 인핸서 서열, 전사 종결 인자, 폴리아데닐화 부위) 및 선별 마커에 의해 조절되는 DNA로 형질전환시킬 수 있다. 외래 DNA를 도입한 후, 가공된 세포를 집적 배지에서 1일 또는 2일 동안 성장할 수 있도록 방치함에 이어서 선택 배지로 전환시킬 수 있다. 재조합 플라스미드내 선별 마커는 선별을 위해 내성을 부여하고 세포가 안정하게 플라스미드를 이의 염색체내로 통합될 수 있도록 하고 성장하여 클론될 수 있고 세포주로 번식할 수 있는 포시(foci)를 형성한다. 당해 방법은 항체 분자를 발현하는 세포주를 가공하는데 유리하게 사용할 수 있다. 당해 가공된 세포주는 특히 직간접적으로 항체 분자와 작용하는 조성물의 스크리닝 및 평가에 유용할 수 있다.
헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘 키나제(문헌참조: Wigler et al., Cell:223(1977)), 하이포산틴구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(문헌참조: Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202(1992)) 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(문헌참조: Lowy et al., Cell 22:8 17(1980)) 유전자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 선별 시스템이 사용될 수 있고 이들은 각각 tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에 사용될 수 있다. 또한 항대사물 내성이 하기의 유전자들을 선별하기 위해 사용될 수 있다: 메토트렉세이트에 내성을 부여하는 dhfr( 문헌참조: Wigler et al., Natl. Acad. Sci. USA 77:357 (1980); O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527 (1981)); 마이코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt (문헌참조: Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072 (1981)); 아미노글리코사이드 G-418에 대한 내성을 부여하는 neo(문헌참조: Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu and Wu, Biotherapy 3:87-95 (1991); Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596 (1993); Mulligan, Science 260:926-932 (1993); and Morgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem. 62: 191-217 (1993); TIB TECH 11(5):l55-2 15 (May, 1993)) 및 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro (문헌참조: Santerre et al., Gene 30:147 (1984)). 재조합 DNA 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법은 통상적으로 목적하는 재조합 클론을 선별하는데 적용될 수 있고 당해 방법은 예를 들어, 문헌[참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는 Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993); Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990); and in Chapters 12 and 13, Dracopoli et al. (eds), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994); Colberre-Garapin et al., J. Mol. Biol. 150:1 (1981)]에 기술되어 있다.
항체 분자의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가될 수 있다[문헌참조: Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol.3. (Academic Press, New York, 1987)]. 항체 발현 벡터 시스템내 마커가 증폭 가능한 경우, 숙주 세포 배양물에 존재하는 억제제의 농도가 증가하는 경우 마커 유전자의 카피수가 증가할 것이다. 증폭된 영역이 항체의 암호화 서열과 연관되어 있기때문에 또한 항체의 생산이 증가할 것이다[문헌참조: Crouse et al., Mol. Cell. Biol. 3:257(1983)].
숙주 세포는 본 발명의 2개의 발현 벡터로 동시 형질감염될 수 있는데 제1 벡터는 중쇄 유래 폴리펩타이드를 암호화하고 있고 제2 벡터는 경쇄 유래 폴리펩타이드를 암호화하고 있다. 2개의 벡터는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드가 균등하게 발현될 수 있도록 하는 동일한 선별 마커를 포함할 수 있다. 또한, 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘다를 암호화하고 발현시킬 수 있는 단일 벡터가 사용될 수 있다. 당해 상황에서, 경쇄는 바람직하게 중쇄 앞에 위치하여 독성 유리된 중쇄가 과발현되는 것을 회피한다[문헌참조: Proudfoot, Nature 322:52 (1986); Kohler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2 197 (1980)]. 중쇄 및 경쇄에 대한 암호화 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다.
본 발명의 항체 분자가 제조합 발현에 의해 제조될 수 있는 경우, 면역글로불린 분자의 정제를 위해 또는 보다 일반적으로는 단백질의 정제를 위해 당해 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A의 특이적 항원에 대한 친화성 및 크기 배척 칼럼 크로마토그래피), 원심분리, 용해도 차이 또는 임의의 기타 단백질 정제를 위한 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 추가로, 본 발명의 항체는 본원에 기술되거나 당해 분야에 공지된 이종 폴리펩타이드 서열과 융합하여 정제가 용이하게 될 수 있다.
항체 특징 규명
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)는 다양한 방법으로 특징화될 수 있다. 특히, 본 발명의 항체 및 관련 분자는 본원에 기술된 기술 또는 당해 분야에 공지된 통상적인 기술을 변형시킨 기술을 사용하여 BLyS 또는 BLyS의 단편(예를 들어, 가용성 형태 또는 막 결합 형태의 BLyS)과 면역특이적으로 결합하는 능력에 대해 분석될 수 있다. 본 발명의 조성물이 면역특이적으로 결합할 수 있는 BLyS 또는 이의 단편은 사람 BLyS(서열 3228 및/또는 3229) 또는 사람 단핵구상에 발현되는 BLyS, 쥐의 BLyS(서열 3230 및/또는 3231) 또는 쥐의 단핵구상에서 발현되는 BLyS, 래트 BLyS(서열 3232, 3233, 3234 및/또는 3235에 나타낸 가용성 형태 또는 예를 들어, 래트 단핵구 표면상의 막 연합 형태) 또는 원숭이 BLyS(예를 들어, 서열 3236 및/또는 3237의 원숭이 BLyS 폴리펩타이드, 가용성 형태의 원숭이 BLyS 또는 원숭이 단핵구상에 발현되는 BLyS) 또는 이의 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 면역특이적으로 BLyS 또는 이의 단편과 결합하는 본 발명의 항체의 능력에 대한 분석은 용액중에서(문헌참조: Houghten, Bio/Techniques 13:412-421(1992)), 비드상에서 (문헌참조: Lam, Nature 354:82-84 (1991)), 칩상에서(문헌참조: Fodor, Nature 364:555-556 (1993)), 세균상에서 (문헌참조:, 미국 특허 제5,223,409호), 포자상에서 (문헌참조: 미국 특허 제5,571,698호; 제5,403,484호; 및 제5,223,409호), 플라스미드상에서 (문헌참조: Cull et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869 (1992)) 또는 파아지상에서[문헌참조: Scott and Smith, Science 249:386-390 (1990); Devlin, Science 249:404-406 (1990); Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378-6382 (1990); and Felici, J. Mol. Biol. 222:301-310 (1991)] (각각의 이들 문헌은 전반적으로 본원에 참조로서 인용된다) 수행될 수 있다. 이어서 면역특이적으로 BLyS 또는 이의 단편과 결합하는 것으로 동정된 항체는 본원에 기술된 통상적인 변형된 기술 또는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 BLyS 또는 이의 단편에 대한 이의 특이성 및 친화성에 대해 분석될 수 있다.
본 발명의 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 BLyS와의 면역특이적 결합 및 기타 항원과의 교차 반응성에 대해 분석될 수 있다. 특히, 가용성 형태 또는 막 결합 형태의 BLyS와 면역특이적으로 결합하는 항체의 능력 및 항체, 단편 또는 변이체의 특정 종(예를 들어, 쥐, 원숭이 또는 사람, 바람직하게는 사람) 기원의 BLyS 폴리펩타이드에 대한 특이성이 본원에 기술된 통상적인 변형된 기술 또는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
면역특이적 결합 및 교차 반응성을 분석하는데 사용될 수 있는 면역분석법은 웨스턴 블롯, 방사능면역분석법, ELISA(효소 결합된 면역흡착 분석법), "샌드위치" 면역분석법, 면역침강 분석법, 침강 반응, 겔 확산 침강 반응, 면역확산 분석법, 응집 분석법, 보체 고정 분석법, 면역방사능측정 분석법, 형광성 면역분석법 및 단백질 A 면역분석법등과 같은 기술을 사용하는 경쟁 분석 시스템 및 비경쟁 분석 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당해 분석법은 통상적인 것이고 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는 Ausubel et al, eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York]. 예시적인 면역분석법은 하기에 간략하게 기술된다(하지만 이를 제한하고자 함은 아니다).
면역침강 프로토콜은 일반적으로, 세포 집단을 단백질 포스파타제 및/또는 프로테아제 억제제(예를 들어, EDTA, PMSF, 아프로티닌, 나트륨 바나데이트)가 보충된 RIPA 완충액(1% NP-40 또는 트리톤 X-100, 1% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 0.15M NaCl, 0.01M 인산나트륨, pH 7.2, 1% 트라실롤)과 같은 용해 완충액중에서 용해시키고 목적하는 항체를 세포 용해물에 첨가하고 40℃에서 일정 시간(예를 들어, 1내지 4시간)동안 항온처리하고 단백질 A 및/또는 단백질 G 세파로스 비드를 세포 용해물에 첨가하고 40℃에서 약 1시간 이상동안 항온처리하고 비드를 용해 완충액중에서 세척하고 비드를 SDS/샘플 완충액중에 재현탁시킴을 포함한다. 특정 항원을 면역침전시키기 위한 목적하는 항체의 능력은 예를 들어, 웨스턴 블롯 분석법에 의해 평가될 수 있다. 당해 분야의 기술자는 항체의 항원으로의 결합을 증진시키고 주변배경(예를 들어, 세파로스 비드를 사용한 세포 용해물의 사전 세정)을 감소시키기 위해 변형될 수 있는 계수에 대해 인지할 것이다. 면역침강 프로토콜에 관한 추가의 논의는 문헌[참조: Ausubel et al, eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York at 10.16.1]을 참조한다.
웨스턴 블롯 분석법은 일반적으로 단백질 샘플을 제조하고 폴리아크릴아미드 겔(예를 들어, 항원 분자량에 따른 8% 내지 20% SDS-PAGE)중에서 단백질 샘플을 전기영동하고 단백질 샘플을 폴리아크릴아미드 겔로부터 니트로셀룰로스, PVDF 또는 나일론과 같은 막으로 이동시키고 차단 용액(예를 들어, 3% BSA가 첨가된 PBS 또는 비지방유)중에서 막을 차단하고 세척 완충액(예를 들어, PBS-트윈 20)중에서 막을 세척하고 차단 완충액중에 희석된 1차 항체(목적하는 항체)로 막을 차단하고 세척 완충액중에서 막을 세척하고 차단 완충액중에서 희석된 효소 기질(예를 들어, 고추냉이 퍼옥시다제 또는 알칼린 포스파타제) 또는 반응성 분자(예를 들어, 32P 또는 125I)와 결합된 2차 항체로 막을 차단하고 세척 완충액중에서 막을 세척하고 항원의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 당해 분야의 기술자는 검출된 시그날을 증가시키고 주변 배경 노이즈를 감소시키도록 변형될 수 있는 계수에 대해 인지할 수 있다. 웨스턴 블롯 프로토콜에 관한 추가의 논의는 문헌[참조: Ausubel et al, eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York at 10.8.1.]을 참조한다.
ELISA는 항원을 준비하고, 96웰 미세적정 플레이트를 항원으로 피복하고, 웰에 결합하지 않는 항원을 세척하고 효소 기질(예를 들어, 고추냉이 퍼옥시다제 또는 알킬린 포스파타제)와 같은 검출 가능한 화합물에 결합된 목적하는 항체를 웰에 첨가하고 일정 시간동안 항온처리하고 결합되지 않은 항체 또는 비특이적 결합 항체를 세척하고 항원 피복 웰에 특이적으로 결합된 항체의 존재를 검출하는 것을 포함한다. ELISA에서, 목적하는 항체는 검출 가능한 화합물에 결합되지 말아야 하고 그 대신 검출 가능한 화합물에 결합된 제2 항체(목적하는 항체를 인지하는)가 웰에 첨가될 수 있다. 추가로, 웰을 항원으로 피복하는 대신, 항체를 웰에 피복시킬 수 있다. 이 경우에, 검출 가능한 분자는 효소 기질(예를 들어, 고추냉이 퍼옥시다제 또는 알칼린 포스파타제)과 같은 검출 가능한 화합물에 결합된 항원일 수 있다. 당해 분야의 기술자는 검출된 시그날을 증가시키도록 변형될 수 있는 계수 및 당해 분야에 공지된 또 다른 변법에 대해 인지할 것이다. ELISA에 관한 추가의 논의는 문헌[참조:Ausubel et al, eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York at 11.2.1.]을 참조한다.
항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 또는 기타 분자를 포함)의 항원으로의 결합 친화성 및 항체-항원 반응의 해리 속도는 경쟁 결합 분석법에 의해 결정될 수 있다. 경쟁 결합 분석의 한 예는 증가량의 비표지된 항원의 존재하에 목적하는 항체로 표지된 항원(예를 들어, 3H 또는 125I)의 항온처리 및 표지된 항원에 결합된 항체의 검출을 포함하는 방사능면역분석법이다. BLyS에 대한 본 발명의 항체의 친화성 및 결합 해리 속도는 샤카르트 플롯 분석에 의한 데이타로부터 결정될 수 있다. 제2 항체와의 경쟁은 또한 방사능면역분석법을 사용하여 결정될 수 있다. 이 경우에, BLyS는 증가량의 비표지된 제2 항-BLyS 항체의 존재하에 표지된 화합물(예를 들어, 3H 또는 125I)로 결합된 본 발명의 항체를 사용하여 항온처리한다.
바람직한 양태에서, BIA코어 동역학 분석을 사용하여 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 또는 기타 분자를 포함)의 BLyS 또는 이의 단편으로의 결합 및 해리 속도를 결정한다. BIA코어 동역학 분석은 하기 실시예 6, 12, 17 및 18에 상세히 기술된 바와 같이 표면상에 고정화된 항체를 사용하여 BLyS의 결합 및 칩으로부터의 해리를 분석함을 포함한다.
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자)는 또한 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 BLyS의 BLyS 수용체(예를 들어, TACI 및 BCMA)로의 결합을 억제하거나 증가시키거나 상당히 변화시키지 않는 능력에 대해 분석될 수 있다. 예를 들어, BLyS에 대한 수용체(예를 들어, IM9, REH, ARH-77 세포, Namalwa 및 RPMI-8226 B 세포 종양 주 및 말초 CD20+B 세포)를 발현하는 세포를 항체의 존재 및 부재하에 BLyS와 접촉시킬 수 있고 세포로의 BLyS의 결합을 억제하거나 증가시키거나 상당히 변화시키지 않는 항체의 능력을 측정할 수 있다. 세포에 결합하는 BLyS는 예를 들어, 유동 세포측정기 또는 섬광 분석법에 의해 측정될 수 있다. BLyS 또는 항체를 검출 가능한 화합물, 예를 들어, 방사능 활성 표지(예를 들어, 32P, 35S 및 125I) 또는 형광 표지(예를 들어, 플루오르세인 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프트알데하이드 및 플루오레스크아민)으로 표지시켜 BLyS와 BLyS 수용체 및/또는 BLyS와 본 발명의 항체간의 상호작용을 검출할 수 있다. 또한, BLyS의 BLyS 수용체로의 결합을 억제하거나 증가시키거나 상당히 변화시키지 않는 항체의 능력은 무세포 분석법에서 결정될 수 있다. 예를 들어, 천연 또는 재조합 BLyS(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 134 내지 285의 아미노산 서열을 갖는) 또는 이의 단편을 항체와 접촉시킬 수 있고 BLyS의 BLyS 수용체로의 결합을 억제하거나 증가시키거나 상당히 변화시키지 않는 항체의 능력을 결정할 수 있다. 바람직하게, 항체는 고형 지지체상에 고정화되고 BLyS 또는 BLyS 단편은 검출 가능한 화합물로 표지시킨다. 또한, BLyS 또는 BLyS 단편을 고형 지지체상에 고정화하고 항체를 검출 가능한 화합물로 표지시킨다. BLyS는 부분적으로 또는 완전히 정제(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 다른 폴리펩타이드가 없는)되거나 세포 용해물의 일부일 수 있다. 추가로, BLyS 폴리펩타이드는 BLyS 또는 이의 생물학적 활성 부분 및 면역글로불린 Fc 또는 글루타치온-S-트랜스퍼라제와 같은 도메인을 포함하는 융합 단백질일 수 있다. 예를 들어, TACI의 1 내지 154번 아미노산 잔기(GenBank 승인번호 제AAC51790호) 또는 BCMA의 1 내지 48번 아미노산 잔기(GenBank 승인번호 제NP001183호)가 IgG 분자의 Fc 영역에 융합될 수 있고 무세포 분석법에 사용하여 BLyS의 BLyS 수용체로의 결합을 억제하거나 증가시키거나 상당히 변화시키지 않는 본 발명의 항체의 능력을 결정할 수 있다. 또한, BLyS는 당해 분야의 기술자에게 널리 공지된 기술(비오티닐화 키트, Pierce Chemicals; Rockford, IL)을 사용하여 비오티닐화될 수 있다.
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 또는 다른 분자를 포함)는 또한 당해 분야의 기술자에게 널리 공지된 기술을 사용하여 BLyS 유도된 B 세포 증식을 억제하거나 자극하거나 상당히 변화시키지 않는 이의 능력에 대해 분석될 수 있다. 예를 들어, B-세포 증식은 3H-티미딘 혼입 분석 및 트리판 블루 세포 계수에 의해 분석될 수 있다[문헌참조: Moore et al., Science 285:260 내지 263(1999)]. 추가로, 본 발명의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체는 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 세포 시그날 전달 분자 및 전사 인자(예: 칼슘 조절인자 및 사이클로필린 리간드(CAML)), 칼시네우린, 활성화된 T 세포 전사 인자(NF-AT)의 핵 인자, 핵 인자-카파 B(NF-카파 B) 및 AP-1의 BLyS 유도 활성화를 차단하거나 자극하거나 상당히 변화시키지 않는 이의 능력에 대해 분석될 수 있다[문헌참조: von Bulow and Bram, Science 278:138-141(1997)]. 예를 들어, NF-AT 활성은 전기이동 겔 전이 분석법, NF-AT에 의해 조절되는 것으로 공지된 단백질의 발현(예를 들어, IL-2 발현)을 검출하거나 리포터 유전자(예를 들어, 루시페라제, 베타-갈락토시다제 또는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(CAT)와 같은 검출 가능한 마커를 암호화하는 핵산과 작동적으로 연결된 NF-AT 조절 요소)의 유도를 검출하거나 세포 반응(예를 들어, 세포 분화 또는 세포 증식)을 검출함에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 항체, 또는 이의 단편 또는 변이체가 또한 BLyS 활성을 중화시키거나 증진시키거나 상당히 변화시키지 않는 이의 능력에 대해 분석될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편 또는 변이체는 통상적으로 BLyS에 대한 수용체를 발현하는 세포와 결합하는 BLyS을 억제하는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다[하기 실시예 3 참조].
면역특이적으로 가용성
BLyS
와 결합하는 항체에 대한 선별 및 스크리닝
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 다른 분자를 포함)는 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 항체를 동정하기 위한 다양한 분석에서 스크리닝될 수 있다. 한 특정 분석에서, 비오티닐화된 용액중의 가용성 형태의 BLyS와 결합하는 항체가 스트렙트아비딘으로 피복된 자성 비드상에 포획된다. 당해 분석법은 BLyS를 중화하고/하거나 결합하는 본 발명의 항체를 동정하는데 적용될 수 있다. 추가로, 항체는 본원에 기술되어 있거나 당해 기술 분야에 공지된 중화 분석법에서 분석될 수 있다[하기 실시예 3 참조]. 예를 들어, 항체는 가용성 BLyS(예를 들어, 비오티닐화된 BLyS)의 IM9 세포로의 결합을 억제하는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 당해 분석에서, 표지된 가용성 BLyS(예를 들어, 비오티닐화된 BLyS)를 후보 항-BLyS 항체와 항온처리하여 BLyS-항-BLyS 항체 복합체를 형성시킨다. 항온처리후 BLyS-항-BLyS 항체 샘플의 적정액을 IM9 세포에 가한다. 가용성 BLyS의 결합은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 비오티닐화된 BLyS의 IM9 세포로의 결합은 스트렙트아비딘-델피아를 첨가한 후 형광계수기를 사용하여 검출될 수 있다. BLyS를 중화하는 항체가 결합되지 않는 경우, 세포에 결합된 비오티닐화된 BLyS를 검출한다. 따라서, IM-9 세포에 결합하는 생(bio)BLyS의 양을 감소시키는(BLyS가 관련없는 항체 또는 항체의 부재하에 예비 항온처리된 대조군 샘플과 상대적으로) 항체는 가용성 형태의 BLyS와 결합하고 중화시키는 항체로서 동정된다. 또 다른 분석에서, 항체는 비오티닐화된 가용성 BLyS와 결합하지만 막 결합 형태의 BLyS, 예를 들어, U937 세포 기원의 막상의 BLyS와는 결합하지 않는 항체에 대해 ELISA를 사용하여 스크리닝된다[하기 실시예 2 및 9 참조], 이들 분석에서, 가용성 BLyS(예를 들어, 비오티닐화된 BLyS) 및 막 결합 BLyS(예를 들어, U937 막상에 있는)를 별도의 샘플에서 동일한 항체로 항온처리하고 가용성 BLyS(비오티닐화된 BLyS)에는 결합하지만 막 결합 형태의 BLyS(예를 들어 U937 막상에 있는)와는 결합하지 않는 항체는 포획하고 동정한다.
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 다른 분자를 포함)는 APRIL, 엔도킨-알파, VEGI, TRAIL, TNF-알파, TNF-베타, Fas-L, LIGHT 및 PBS(하기 실시예 4 참조)와 교차 반응하지 않는 항체를 동정하는데 시험될 수 있다. 또한 항체는 예를 들어, BIA코어 분석법을 사용하여 BLyS에 의한 이의 친화성에 대해 시험될 수 있다[하기 실시예 6, 12, 17 및 18]. 항체는 또한 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 BLyS 유도 면역글로불린 생산 및/또는 B-세포 증식을 자극하거나 억제하거나 변화시키지 않는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 예를 들어, 사람 B-세포, BLyS 및 항체는 96웰 플레이트에서 함께 항온처리될 수 있고 3H-티미딘 혼입량이 섬광 계수기를 사용하여 측정될 수 있다.
면역특이적으로 막 결합
BLyS
에 결합하는 항체에 대한 선별 및 스크리닝
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 다른 분자를 포함)는 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 항체를 동정하기위한 다양한 분석에서 스크리닝될 수 있다. 하나의 특정 분석에서, U937 막상의 BLyS 또는 고정화된 히스티딘 태그된 BLyS에 결합하는 항체가 포획된다. 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 항체를 시험하는데 유용할 수 있는 BLyS를 발현하는 기타 세포주는 K-562, HL-60 및 THP-1 세포를 포함한다. 또 다른 분석에서, U937 막상의 BLyS 또는 히스티딘 태그된 BLyS에 결합하는 항체(또는 항체 단편 또는 변이체)에 대한 ELISA를 사용하여 항체가 스크리닝된다. 당해 분석에서, 항체는 U937 막 또는 히스티딘 태그된 BLyS로 피복된 96웰 플레이트에 첨가되고 U937 막 또는 히스티딘 태그된 BLyS에 결합하는 항체 또는 항체 단편 또는 변이체가 포획된다. 또 다른 분석에서, 비오티닐화된 BLyS(가용성 BLyS)와 결합하지 않지만 막 결합 BLyS, 예를 들어, U937 세포 기원의 막상에 결합하는 항체에 대한 ELISA를 사용하여 항체가 스크리닝된다[하기 실시예 2 참조]. 이들 분석에서, 가용성 BLyS(예를 들어, 비오티닐화된 BLyS) 및 막 결합 BLyS(예를 들어, U937 막상의)를 별도의 샘플중에서 동일한 항체(또는 항체 단편 또는 변이체)로 항온처리하고 가용성 BLyS(비오티닐화된 BLyS)와 결합하지 않지만 막 결합 BLyS(예를 들어 U937 막상의)와는 결합하는 항체가 포획되고 동정된다. 또 다른 분석에서, 항체는 ELISA를 사용하여 스크리닝되어 히스티딘 태그된 BLyS 또는 U937 세포 기원의 막과 결합하는 항체(또는 항체 단편 또는 변이체)의 어느 것이 APRIL, 엔도킨-알파, VEGI, TRAIL, TNF-알파, TNF-베타, Fas-L, LIGHT 및 PBS와 교차 반응하지 않는지를 결정한다[하기 실시예 4 참조]. 또한 ELISA를 사용하여 히스티딘 태그된 BLyS 또는 U937 세포 기원의 막에 결합하는 항체중 어느 것이 TNF-알파의 존재하에 BLyS에 결합하는지를 결정한다(하기 실시예 4 참조). 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편 또는 변이체가 또한 고속 처리 BIA코어 분석법을 사용하여 히스티딘 태그된 BLyS에 대한 이의 친화성에 대해 시험될 수 있다[하기 실시예 14 참조].
추가로, 절단될 수 없는 형태의 BLyS를 발현하도록 가공된 세포에 대한 본 발명의 항체를 스크리닝하여 막 결합 형태의 BLyS에 대한 이의 특이성을 결정한다. 당해 결과를 성취할 수 있는 BLyS내 돌연변이는 서열 3228에 나타낸 BLyS 서열의 아미노산 잔기 Lys-132 및/또는 Arg-133의 돌연변이 또는 결실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 돌연변이 유발은 Lys-132 또는 Arg-133 잔기중 하나 또는 둘다가 알라닌 잔기로 치환된 돌연변이를 포함한다. '절단할 수 없는 형태'의 BLyS를 발현하는 세포는 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 항체의 능력을 분석하는데 사용하기 위한 시약을 제공한다.
면역특이적으로 가용성 및 막 결합 BLyS 에 결합하는 항체에 대한 선별 및 스 크리닝
본 발명의 항체(항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 다른 분자를 포함)는 면역특이적으로 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 항체 또는 항체 단편 또는 변이체를 동정하기 위한 다양한 분석에서 스크리닝될 수 있다. 한 특정 분석에서, 고정화된 BLyS에 결합하는 항체가 포획된다. 또 다른 분석에서, 상기된 바와 같이 가용성 BLyS(예를 들어, 가용성 생BLyS)의 IM-9 세포로의 결합을 억제하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체)에 대한 ELISA를 사용하여 항체를 스크리닝한다. 또 다른 분석에서, U937 세포 기원의 막에 결합하는 항체에 대한 ELISA를 사용하여 항체를 스크리닝한다. 추가로, 당해 분야에 공지된 기술을 사용한 추가의 ELISA 분석을 수행하여 어느 항체가 APRIL, 엔도킨-알파, VEGI, TRAIL, TNF-알파, TNF-베타, Fas-L, LIGHT 및 PBS, 또는 TNF 알파의 존재하에 BLyS와 결합하는 항체(하기 실시예 4 참조)와 교차 반응하지 않는지를 결정한다. 본원에 기술되어 있거나 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 중화 분석에서 항체를 분석할 수 있다. 면역특이적으로 가용성 및 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 항체는 또한 고속 처리 BIA코어 분석을 사용하여 BLyS에 대한 이의 친화성에 대해 시험될 수 있다.
항체 접합체
본 발명은 이종 폴리펩타이드(또는 이의 일부, 바람직하게는 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 또는 100개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드)에 재조합적으로 융합되거나 화학적으로 결합(공유 결합 및 비공유 결합을 포함)되어 융합 단백질을 형성하는 항체를 포함한다. 융합은 근본적으로 직접적일 필요는 없고 링커 서열을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 특정 세포 표면 항원(예를 들어, 단핵구 계열의 세포상의 막 결합 BLyS)에 대해 특이적이거나 특정 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포상에 위치한 TACI 및/또는 BCMA)에 결합하는 항원에 결합하는 본 발명의 항체와 이종 폴리펩타이드를 융합시키거나 결합시킴에 의한, 시험관내 또는 생체내, 특정 세포 유형(단핵구 계열 세포 및 B 세포)에 이종 폴리펩타이드를 표적화시키기 위해 사용될 수 있다. 이종 폴리펩타이드에 융합되거나 결합된 항체는 또한 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하는 시험관내 면역분석법 및 정제 방법에 사용될 수 있다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용된, Harbor et al., supra, and PCT 공개 공보 제WO 93/2 1232; EP 439,095; Naramura et al., Immunol. Lett. 39:91-99(1994); 미국 특허 제5,474,981호; Gillies et al., PNAS 89: 1428-1432(1992); Fell et al., J, Immunol. 146:2446-2452(1991)]
한 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VH 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VH CDR1의 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VH CDR2의 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VH CDR3(즉, 서열 2129 내지 3227)의 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VL CDR1중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VL CDR2중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VL CDR3중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VH 도메인, 표 1에 언급된 하나 이상의 VL 도메인중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 양태에서, 융합 단백질은 표 1에 언급된 VH CDR중 어느 하나, 표 1에 언급된 VL CDR중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함한다.
본 발명은 추가로, 항체 단편에 융합되거나 결합된 이종 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진 조성물을 포함한다. 예를 들어, 이종 폴리펩타이드는 Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, F(ab)2 단편 또는 이의 일부와 융합될 수 있거나 결합될 수 있다. 폴리펩타이드를 항체 부분에 융합시키거나 결합시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는, 미국 특허 제5,336,603호; 제5,622,929호; 제5,359,046호; 제5,349,053호; 제5,447,851호; 제5,112,946호; 유럽 특허 제307,434호; 제367,166호; PCT 공개 공보 제WO 96/04388호; 제WO 9 1/06570호; Ashkenazi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539 (1991); Zheng et al., J. Immunol. 154:5590-5600 (1995); and Vil et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337- 11341 (1992) ].
*본 발명의 추가의 융합 단백질은 유전자 셔플링, 모티프 셔플링, 엑손 셔플링 및/또는 코돈 셔플링(총체적으로 DNA 셔플링로서 언급됨)의 기술을 통해 합성될 수 있다. DNA 셔플링을 사용하여 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 다른 분자를 포함)의 활성을 조절할 수 있고 당해 방법을 사용하여 활성이 변형된 항체(예를 들어, 고친화성 및 낮은 해리 속도를 갖는 항체)를 제조할 수 있다[문헌참조: 미국 특허 제5,605,793호; 제5,811,238호; 제5,830,721호; 제5,834,252호; 및 제5,837,458호, and Patten et al., Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33 (1997); Harayama, Trends Biotechnol. 16(2):76-82 (1998); Hansson, et al., J. Mol. Biol. 287:265-76 (1999); and Lorenzo and Blasco, Biotechniques 24(2):308- 13 (1998) (이들 특허 및 공보는 본원에 전반적으로 참조로서 인용된다). 한 양태에서, 본 발명의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 재조합전에 에러-유발 PCR, 무작위 뉴클레오타이드 삽입 또는 또 다른 방법에 의해 무작위 돌연변이 시켜 변형될 수 있다. 또 다른 양태에서, 일부가 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 항체를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 일부를 하나 이상의 분자의 하나 이상의 성분, 모티프, 절편, 부분, 도메인 및 단편 등과 재조합할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)는 정제를 용이하게 하는 폴리펩타이드와 같은 마커 서열과 융합될 수 있다. 바람직한 양태에서, 마커 아미노산 서열은 무엇보다 pQE 벡터(QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311)에 제공된 태그와 같은 헥사 히스티딘 폴리펩타이드이고 이들 많은 폴리펩타이드는 시판되고 있다. 문헌[참조: Gentz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824 (1989)]에 논의된 바와 같이, 예를 들어, 헥사 히스티딘은 융합 단백질의 간편한 정제를 위해 제공된다. 정제를 위해 유용한 또 다른 펩타이드 태그는 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질[문헌참조: Wilson et al., Cell 37:767(1984)]로부터 유래된 에피토프에 상응하는 헤마글루티닌 "HA" 태그 및 플래그 태그(DYKDDDDK(서열 3238) Stratagene, La Jolla, CA)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로 진단제 또는 치료제에 결합된 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 다른 분자를 포함)를 포함한다. 항체는 임상 시험 과정의 일부로서 종양의 발달 또는 진행을 모니터하거나 에지하기 위해, 예를 들어, 주어진 치료 섭생의 효능을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 항체를 검출 가능한 물질과 커플링시켜 검출을 용이하게 할 수 있다. 검출 가능한 물질의 예는 다양한 효소, 보족 그룹, 형광 물질, 발광 물질, 생체발광 물질, 방사능활성 물질, 다양한 포지트론 발산 X선 단층 촬영 사진을 사용한 포지트론 방출 금속 및 비방사능활성 상자성체 금속 이온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 검출 가능한 물질은 항체에 직접적으로 또는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 중간체(예를 들어, 당해 분야에 공지된 링커)를 통해 항체에 간접적으로 커플링되거나 결합될 수 있다[문헌참조: 본 발명에 따른 진단체로서 사용하기 위해 항체에 결합될 수 있는 금속 이온에 대한 미국 특허 제4,741,900호]. 적합한 효소의 예는 고추냉이 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하지만 이에 제한되지 않고 적합한 보족 그룹의 예는 스트렙트아비딘바이오틴 및 아비딘/바이오틴을 포함하지만 이에 제한되지 않고 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 댄실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하지만 이에 제한되지 않고 생체발광 물질의 예는 루시페라제, 루시페린 및 아에쿠오린을 포함하지만 이에 제한되지 않고 적합한 방사능 활성 물질의 예는 요오드(131I, 125I, 123I, 121I), 탄소(14C), 황(35S), 트리튬(3H), 인듐(115 mIn, 112In, 111In) 및 테크네튬(99Tc, 99 mTc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐 (103Pd), 몰리브데늄 (99Mo), 제논 (133Xe), 불소 (18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn, and 117Tin을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가로, 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 또는 기타 분자를 포함)는 세포독소(예를 들어, 세포증식 억제제 또는 세포 사멸제), 치료제 또는 방사능 활성 물질 이온(예를 들어, 213Bi와 같은 알파 방출제)에 결합될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 방사능 금속 이온(예를 들어, 111In, 177Lu, 90Y, 166Ho 및 153Sm을 포함하지만 이에 제한되지 않는다)을 폴리펩타이드에 결합시키는데 유용한 마크로사이클릭 킬레이터에 부착된다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체에 결합된 마크로사이클릭 킬레이터와 연합된 방사능 금속 이온은 111In이다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체에 결합된 마트로사이클릭 킬레이터와 연합된 방사능 금속 이온은 90Y이다. 특정 양태에서, 마크로사이클릭 킬레이터는 1,4,7,10-테트라사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA)이다. 또 다른 특정 양태에서, DOTA는 링커 분자를 통해 본 발명의 항체와 결합한다. DOTA를 폴리펩타이드에 결합시키는데 유용한 링커 분자의 예는 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조문헌으로서 인용된, DeNardo et al., Clin Cancer Res. 4(10):2483-90, 1998; Peterson et al., Bioconjug. Chem. 10(4):553-7, 1999; and Zimmerman et al, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50, 1999]
세포 독소 또는 세포 독성제는 세포에 치명적인 임의의 제제를 포함하고 세균, 진균류, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 및 효소학적으로 활성인 독소와 같은 분자를 포함한다. 이의 예는 파클리탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드(VP-16), 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미토산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 티미딘 키나제, 엔도뉴클레아제, RNAse, 및 푸로마이신 및 이의 단편, 변이체 또는 동족체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치료제는 항대사물(예를 들어, 메토트레세이트, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로르암부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조톡신, 마이토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 플라티늄(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린 (예를 들어, 다우노루비신(이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 다크티노마이신(이전에는 액티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신(AMC)), 및 유사분열 억제제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 임프로설판, 피포설판, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 우레도파, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 트리메틸올로멜라민, 클로르나파진, 클로로포스프아미드, 에스트라무스틴, 이포스프아미드, 노벰비신, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스프아미드, 우라실 무스타드, 클로로조토신, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 아클라시노마신, 아자세린, 카크티노마이신, 칼리케아르니신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데노프테린, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 티아미프린, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 5-FU, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄, 프롤린산, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코사이드, 아미노레불린산, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트락세이트, 데포프아민, 데르네콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘리프티니우른 아세테이트, 에토글루시드, 갈륨 니트레이트, 하이드록시우레아, 렌티난, 로니다민, 미토구아존, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸하이드라지드, 프로카르바진, PSKO, 라족산, 시조피란, 스피로게르마늄, 테누아존산, 트리아지쿠온, 2, 2',2"-트리클로로트리에틸아민, 우레탄, 빈데신, 데카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 가사이토신, 아라비노사이드("Ara-C"), 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀(TAXOL", Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), 독세탁젤(TAXOTERE", Rh6ne-Poulenc Rorer, Antony, France), 겜시타빈, 이포스프아미드, 비노렐빈, 나벨빈, 노반트론, 테니포사이드, 아미노프테린, 젤로다, 이반드로네이트, CPT-I 1, 토포이소머라제 억제제 RFS 2000, 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO), 레티노산, 에스페라미신, 카페시타빈 및 상기된 것들의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 정의에 포함되는 것은 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5) 이미다졸, 4 하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 토레미펜(파레스톤)과 같은 항에스트로겐 및 플루트아미드, 닐루트아미드, 비칼루트아미드, 류프롤리드 및 고세렐린 및 상기된 것들의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체과 같은 항-안드로겐과 같은, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제이다.
당해 분야에 공지된 기술은 본 발명의 항체를 표지시키는데 적용될 수 있다. 이러한 기술은 이작용성 결합제(문헌참조: 본원에 전반적으로 참조문헌으로 인용된, 미국 특허 제5,756,065호; 제5,714,631호; 제5,696,239호; 제5,652,361호; 제5,505,931호; 제5,489,425호; 제5,435,990호; 제5,428,139호; 제5,342,604호; 제5,274,119호; 제4,994,560호 및 제5,808,003호) 를 포함하지만 이에 제한되지 않고 커플링 반응(문헌참조: Bolton-Hunter and Chloramine-T reaction)을 유도한다.
주어진 생물학적 반응을 개질시키는데 사용될 수 있는 접합체, 치료제 또는 약제 잔기인 본 발명의 항체는 통상적인 화학적 치료제에 제한되는 것으로서 해석되지 말아야한다. 예를 들어, 약제 잔기는 목적하는 생물학적 활성을 소유한 단백질 또는 폴리펩타이드일 수 있다. 당해 단백질은, 예를 들어, 아브린, 리신 A, 알파 독소, 슈도모나스 외독소 또는 디프테리아 독소, 사포린, 모모르딘, 겔로닌, 미국자리공 항바이러스 단백질, 알파-사르신 및 콜레라 독소와 같은 독소; 종양 괴사 인자, 알파-인터페론, 베타-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 아폽토시스 제제, 예를 들어, TNF-알파, TNF-베타, AIM I(문헌참조: 국제 공개공보 제WO 97/33899호), AIM II(문헌참조: 국제 공개 공보 제WO 97/34911호), Fas 리간드(문헌참조: Takahashi et al., Int. Immunol., 6:1567-1574(1994)), VEGI(문헌참조: 국제 공개 공보 제WO 99/23105호), 혈전제 또는 항-혈관형성제, 예를 들어, 안지오탄틴 또는 엔도스타틴; 또는 생물학적 반응 개질제, 예를 들어, 림포킨, 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 과립구 마크로파아지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 또는 기타 성장 인자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)는 또한 고형 지지체에 결합될 수 있고 특히, 면역분석법 또는 표적 항원의 정제에 유용하다. 당해 고형 지지체는 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 잔기를 항체에 접합시키기 위한 기술은 널리 공지되어 있다[문헌참조: Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy" in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy', in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), and Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev. 62:119-58 (1982)].
또한, 본 발명의 항체는 제2 항체와 접합하여 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는 세갈(Segal)의 미국 특허 제4,676,980호에 기술된 바와 같은 항체 이종 접합체를 형성할 수 있다.
치료 잔기가 접합되어 있거나 접합되어 있지 않은 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)는 단독으로 또는 세포독성 인자 및/또는 사이토킨과 배합되어 치료제로서 사용될 수 있다.
에피토프
맵핑을
위한 항체의 용도
본 발명은 BLyS의 에피토프의 항체를 동정하는데 사용될 수 있는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 scFv 및 기타 분자를 포함)를 제공한다. 특히, 본 발명의 항체는 본원에 기술된 바와 같거나 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 사람 BLyS(서열 3228 및/또는 3229) 또는 사람 단핵구상에 발현된 BLyS; 쥐의 BLyS(서열 3230 및/또는 3231) 또는 쥐의 단핵구상에 발현된 BLyS; 래트 BLyS(서열 3232, 3233, 3234 및/또는 3235에 나타낸 바와 같은 가용성 형태 또는 래트 단핵구의 표면상의 막 연합 형태) 또는 원숭이 BLyS(예를 들어, 서열 3236 및/또는 3237의 원숭이 BLyS 폴리펩타이드, 가용성 형태의 원숭이 BLyS 또는 원숭이 단핵구상에 발현된 BLyS)의 에피토프를 동정하는데 사용될 수 있다. 에피토프로서 작용하는 단편은 임의의 통상적인 방법[문헌참조: Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5131-5135(1985), 미국 특허 제4,631,211]에 의해 제조될 수 있다.
항체의 진단 용도
*특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 표지된 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 BLyS 또는 BLyS 수용체의 비정상적인 발현 및/또는 비정상적인 활성과 연관된 질환 및/또는 장애를 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 하나 이상의 항체를 사용하여 환자 기원의 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 예를 들어, 비정상적인 발현을 지적하기 위해 정상적인 생물학적 샘플중의 BLyS의 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가 및 감소를 평가하는 단계를 포함하는, BLyS의 비정상적인 발현의 검출 방법을 제공한다.
"생물학적 샘플"은 환자로부터 수득된 임의의 유체 및/또는 세포, 체액, 체조직, 체세포, 세포주, 조직 배양액 또는 BLyS 단백질 또는 mRNA를 함유할 수 있는 기타 공급원을 의미한다. 체액은 혈청, 혈장, 뇨, 활액, 척수액, 타액 및 점액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조직 샘플은 또한 부검 물질로부터 수득될 수 있다. 포유동물로부터 조직 부검 및 체액을 수득하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 생물학적 샘플에 mRNA를 함유시키기 위해서는 조직 부검이 바람직한 공급원이다.
본 발명은 또한 (a) 면역특이적으로 가용성 BLyS에 결합하지만 BLyS/BLyS 수용체 결합을 억제하지 않는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체를 사용하여 환자로부터 생물학적 샘플중의 BLyS 수용체의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 비정상적인 발현을 지적하기 위해, 예를 들어, 정상적인 조직 또는 세포 샘플중에 BLyS 수용체의 표준 수준과 BLyS 수용체의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가 및 감소를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다. 당해 항체는 용액으로부터 비오티닐화된 BLyS를 포획할 수 있지만(실시예 8 참조) BLyS가 IM-9 세포에 결합하는 것을 막지는 못한다(실시예 3 참조)
특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 자가면역 장애 및/또는 면역결핍 및/또는 이와 관련된 질환 또는 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체를 사용하여 환자로부터 생물학적 샘플중의 BLyS 수용체의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 자가면역 장애 또는 질환 및/또는 면역결핍의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 수용체의 표준 수준과 BLyS 수용체의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가 및 감소를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, BLyS의 분석된 수준의 증가는 자가면역 장애 또는 질환을 지적한다. 또 다른 특정 양태에서, BLyS의 분석된 수준의 감소는 면역결핍을 지적한다.
특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 자가면역 장애 및/또는 면역결핍 및/또는 이와 관련된 질환 또는 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체를 사용하여 환자로부터 생물학적 샘플중의 BLyS 수용체의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 자가면역 장애 또는 질환 및/또는 면역결핍의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 수용체의 표준 수준과 BLyS 수용체의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가 및 감소를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, BLyS의 분석된 수준의 증가는 자가면역 장애 또는 질환을 지적한다. 또 다른 특정 양태에서, BLyS의 분석된 수준의 감소는 면역결핍을 지적한다.
본 발명의 항체를 사용하여 검출되거나 진단되거나 예지되거나 모니터될 수 있는 자가면역 장애, 질환 또는 증상은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가 면역 신생아 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소증 자반증, 자가면역 호중구감소증, 자가면역세포감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질 증후군, 피부염, 글루텐 민감성 장질환, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발 다연골염, 류마티스성 심장 질환, 사구체신염(예를 들어, IgA 신장병증), 다발성 경화증, 신경염, 포도막염, 안염, 폴리내분비질환, 자반(예를 들어, 헨로크-쇼엔레인 자반), 라이터(Reiter) 질환, 스티프 만(Stiff-Man) 증후군, 자가면역 폐 염증, 심근염, IgA 사구체신염, 밀집 침사 질환, 류마티스성 심장 질환, 길레인-바레 증후군(Guillain-Barre), 진성 당뇨병(예를 들어, I형 진성 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병), 연소자 발병 당뇨병 및 자가면역 안구 염증, 자가면역 갑상선염, 갑상선 기능 부전증(예를 들어: 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 낭창, 원판상 낭창, 굿파스퇴르 증후군, 천포창, 수용체 자가면역, 예를 들어, (a) 그레이브스 질환, (b) 중증 근무력증 및 (c) 인슐린 내성, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소 낭창, 류마티스 관절염, 항 콜라겐 항체와의 슐레로피부, 혼성 결합 조직 질환, 다발성근염/피부근염, 악성 빈혈(애디슨 질환), 특발성 애디슨 질환, 불임증, 사구체신염(예: 1급 사구체신염 및 IgA 신장병증), 수포성 유천포창, 쇼그렌 증후군, 진성 당뇨병 및 아드레날린 약제 내성(천식 또는 낭종 섬유증을 갖는 아드레날린 약제 내성), 만성 활성 간염, 1급 담즙 간경변, 기타 내분비선 부전증, 백반, 혈관염, 후-MI, 심장절개 증후군, 두드러기, 아토피성 피부염, 천식, 염증 근병증 장애 및 기타 염증 장애, 육아종 장애, 퇴행성 장애 및 아토피성 장애 및 기타 장애, 예를 들어, 건선 및 경화증을 포함한 염증 피부 질환, 염증 장 질환과 연관된 반응(예를 들어, 크로흔 질환 및 궤양 결장염), 호흡 곤란 증후군(성인 호흡 곤란 증후군, ARDS를 포함), 수막염, 뇌염, 결장염, 알레르기 증상, 예를 들어, 습진 및 T 세포 침윤 및 만성 염증 반응을 포함한 기타 증상, 아테롬성경화증, 백혈구 접착 결핍, 레이노드 증후군 및 결핵, 사르코이드증, 육아종증 및 백혈구 혈구누출을 포함하는 질환에서 전형적으로 발견되는 사이토킨 및 T 임파구 매개 급성 및 지연성 과민감성과 연관된 면역 반응, 중추 신경계(CNS) 염증 장애, 다발성 기관 손상 증후군, 항원-항체 복합체 매개 질환, 항 사구체 기저막 질환, 람베르트 이톤 근무력 증후군, 비히트 질환, 거대 세포 동맥염, 면역 복합 신장염, IgA 신장병증, IgM 다발신경병증 또는 자가면역 혈소판감소증등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 고감마글로불린 혈증과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, AIDS, 자가면역 질환 및 면역결핍증)를 검출하고/하거나 진단하고/하거나 예지하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 저감마글로불린 혈증과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, 면역결핍)를 검출하고/하거나 진단하고/하거나 예지하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다.
본 발명의 항체를 사용하여 검출되거나 진단되거나 예지되거나 모니터될 수 있는 면역결핍은 중증 복합 면역결핍(SCID)-X 연관된, SID-보통염색체 아데노신 데아미나제 결핍(ADA 결핍), X-연관된 무감마글로불린혈증(XLA), 브루톤 질환, 선천상 무감마글로불린혈증, X-연관된 영아 무감마글로불린혈증, 후천성 무감마글로불린혈증, 성인 발병 무감마글로불린혈증, 후기 발병 무감마글로불린혈증, 이상감마글로불린혈증, 저감마글로불린 혈증, 영아의 일시적 저감마글로불린 혈증, 비특정 저감마글로불린 혈증, 무감마글로불린혈증, 공통 가변성 면역결핍증(CVID)(후천성), 위스코트 알드리치 증후군(WAS), IgM 과량의 X-연관된 면역결핍, IgM 과량의 비 X-연관된 면역결핍, 선택적 IgA 결핍, IgG 서브클래스 결핍(IgA 결핍 존재 또는 부재), 정상적이거나 상승된 Ig를 갖는 항체 면역결핍증, 흉선종을 갖는 면역결핍증, Ig 중쇄 결실, 카파 쇄 결핍, B 세포 임파구증식 장애(BLPD), 선택적 IgM 면역결핍증, 열성 무감마글로불린혈증(스위스 타입), 망상 발생장애, 신생아 호중구감소증, 중증 선천성 백혈구감소증, 면역결핍증을 갖는 흉선 림프조직무형성-무형성 또는 형성이상, 모세혈관확장성조화운동불능, 짧은 사지 난장이, X-연관된 림프세포증식성 증후군(XLP), Ig와 함께 네젤로프 증후군-복합 면역결핍, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 결핍(PNP), MHC 제II형 결핍(희귀 임파구 증후군) 및 중증 복합 면역결핍증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
가용성 BLyS의 상승된 수준은 전신 홍반성 낭창(SLE)를 갖는 환자의 혈청에서 관찰되었다. 150명의 환자이 혈청과 38명의 대조군 환자의 혈청과 비교하여 대부분의 SLE 환자가 5ng/ml 이상의 혈청 BLyS를 갖고 SLE 환자의 30%가 10ng/ml 초과의 수준을 갖고 SLE 환자의 약 10%가 20ng/ml 초과의 혈청 BLyS 수준을 갖는다. 이와 반대로, 대다수의 정상적인 대조군은 BLyS 수위가 5ng/ml 이하이고 10% 미만이 10ng/ml보다 높은 수준을 갖는다. 혈청내 상승된 수준의 BLyS 단백질이 가용성 형태로 존재하고 시험관내 항-IgM 처리된 B 세포를 자극하는 능력에 의해 평가되는 바와 같은 생물학적 활성을 갖는다. 혈청 BLyS가 15ng/ml를 초과하는 SLE 환자가 또한 혈청 BLyS가 5ng/ml 미만(비공개된 데이타)인 정상적인 대조군 및 SLE 환자 둘다와 비교하여 상승된 수준의 항-dsDNA 항체를 갖는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 항-핵 항체(ANA+)에 대해 양성이지만 SLE 분류를 위한 기관[American College of Rheumatology(ACR)에 의해 정해진 공식 요구량을 충족시키지 못하는 2개의 하위 그룹의 환자의 혈청은 BLyS 수준에 대해 분석된다. 혈청의 제1 하위 그룹은 SLE 임상적 증상을 나타내지 않는 환자로부터 기원하는 ANA+ 혈청이다. 당해 그룹은 BLyS가 단지 약간 상승(∼9 ng/ml BLyS)한다. 그러나, SLE 임상적 증상을 나타내는 환자 기원의 ANA+ 혈청인 제2 하위 그룹은 상당히 증가된 BLyS 수준(∼15ng/ml)을 갖는다. 이들 결과는 상승된 수위의 BLyS가 ACR 표준의 공식적인 요구량에 따름을 제안한다. ACR 표준은 문헌[참조: Tan, E.M., et al, Arthritis and Rheumatism 25:1271-1277(1982)]에 기술되어 있다.
따라서, 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 전신 홍반성 낭창 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) SLE의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 IgA 신장병증 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) IgA 신장병증의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 쇼그렌 증후군 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 쇼그렌 증후군의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 HIV 감염 또는 이와 연관된 증상(예를 들어, AIDS)을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) HIS 감염의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 중증 근무력증 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 중증 근무력증의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 특발성 혈소판감소증 자반(ITP) 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 특발성 혈소판감소증 자반의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 용혈성 빈혈 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 용혈성 빈혈의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 갑상선염 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 갑상선염의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 굿파스퇴르 증후군 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 굿파스퇴르 증후군의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 다발성 경화증 또는 이와 연관된 증상을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 다발성 경화증의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 류마티스 관절염을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 류마티스 관절염의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 특이적으로 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체는 면역계 류마티스성 질환(예를 들어, SLE, 류마티스 관절염, CREST 증후군(석회증, 레이노드 현상을 특징으로 하는 변형된 피부경화증, 식도운동 장애, 손발가락경화증 및 모세혈관확장증), 음성혈청반응 척추관절병증(SpA), 다발근육염/피부근육염, 현미경적 다발혈관염, C형 간염 연관 관절염, 다카야수 동맥염 및 미분화된 결합 조직 장애)을 검출하거나 진단하거나 예지하거나 모니터하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플(예를 들어, 혈청 및 활액)중의 BLyS의 발현을 분석하는 단계 및 (b) 면역계 류마티스성 질환을 모니터하기 위해, 예를 들어, 정상적인 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
혈청 BLyS 수준은 71명의 SLE 환자(p = 0.019)의 샘플을 사용하여 신장 범위 단백질뇨(24시간 수거한 뇨에서 3gm 초과의 단백질)와 반비례하는 것으로 밝혀졌다. 단백질뇨는 혈청 BLyS 결정을 위해 정맥절개술한지 1개월 이내에 속하는 71명의 SLE 환자에게서 결정된다. 혈청 BLyS는 정상적인 대조군에 대한 5% 내지 9%를 기준으로 낮거나 정상이거나 높은 범위로서 분류된다. 신장 범위 단백질뇨는 혈청 뉴트로킨-알파 수준과 반비례한다. 따라서, 특정 양태에서, 면역계 류마티스성 질환(예를 들어, SLE, 류마티스 관절염, CREST 증후군(석회증, 레이노드 현상을 특징으로 하는 변형된 피부경화증, 식도운동 장애, 손발가락경화증 및 모세혈관확장증), 음성혈청반응 척추관절병증(SpA), 다발근육염/피부근육염, 현미경적 다발혈관염, C형 간염 연관 관절염, 다카야수 동맥염 및 미분화된 결합 조직 장애)으로 진단된 환자의 BLyS 혈청 수준(하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 결정됨)을 사용하여 신장 범위 단백뇨와 같은 질환의 특정 양태 또는 증상의 중증도를 결정하거나 진단하거나 예지하거나 모니터할 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 급성 및 재발성 감염(예를 들어, 폐렴, 기관지염, 동염, 이염 매체, 패혈증, 수막염, 감염성 관절염 및 골수염), 만성 폐 질환, 자가면역, 육아종증 질환, 림프종, 암(예를 들어, 유방암, 위암, 결장암, 구강암, 전립선암, 폐암, 질암, 난소암, 피부암 및 멜라닌 형성 세포암(즉, 흑색종)), 염증 장 질환(예를 들어, 크론 질환, 궤양 직장암), 흡수장애, 호지킨 질환 및 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증과 연관된 증상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 CVID와 연관된 증상을 진단하거나 예지하거나 치료하거나 예방하는데 사용된다.
본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자로부터 기원하는 생물학적 샘플중의 BLyS의 수준을 분석하는 단계 및 (b) 특정 질환 또는 장애의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 질환 또는 장애를 앓지않는 환자의 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증감을 평가하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 진단하거나 예지하기 위한 진단 분석법을 제공한다. 암에 대해서, 환자 기원의 생검 조직중에 비교적 고량의 BLyS의 존재는 질환의 발병을 나타내는 것일 수 있다.
특정 양태에서, 생물학적 샘플중의 막 결합된 BLyS가 비교적 많다는 것은 단핵구 세포 관련 백혈병 또는 림프종(예를 들어, 급성 골수 백혈병 및/또는 이의 중증도)임을 암시하는 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 생물학적 샘플중에 비교적 고량의 BLyS 수용체(가용성 BLyS와 결합하지만 BLyS/BLyS 수용체 결합을 억제하지 않는 본 발명의 항체를 사용하여 결정된 바와 같음)가 존재한다는 것은 세포 관련 백혈병 또는 림프종(예를 들어, 만성 림프종 백혈병, 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종 및 호지킨 질환) 및/또는 이의 중증도를 암시하는 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자의 생물학적 샘플중의 BLyS의 수준을 분석하는 단계 및 (b) 전신 홍반성 낭창의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 전신 홍반성 낭창을 앓지 않는 환자의 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 전신 홍반성 낭창을 진단하거나 예지하기 위한 진단 분석 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자의 생물학적 샘플중의 BLyS의 수준을 분석하는 단계 및 (b) 류마티스 관절염의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 류마티스 관절염을 앓지 않는 환자의 생물학적 샘플중에 BLyS 표준 수준과 BLyS의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증가를 평가하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염을 진단하거나 예지하기 위한 진단 분석 방법을 제공한다.
본 발명은 (a) 면역특이적으로 가용성 BLyS에 결합하지만 BLyS/BLyS 수용체 결합을 중화시키지 않는 하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 환자의 세포 또는 조직 샘플중의 BLyS의 수준을 분석하는 단계 및 (b) 특정 질환 또는 장애의 징후를 판단하기 위해, 예를 들어, 질환 또는 장애를 앓지 않는 환자의 조직 샘플중에 BLyS 수용체 표준 수준과 BLyS 수용체의 수준을 비교하여 BLyS의 분석된 수준의 증감을 평가하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 진단하거나 예지하기 위한 진단 분석 방법을 제공한다. 암에 있어서, 환자로부터 생검 조직중에 비교적 고량의 BLyS가 존재한다는 것은 질환이 발병하였음을 암시할 수 있거나 실질직인 임상적 증상이 나타나기 전에 질환을 검출하기 위한 수단을 제공한다. 당해 유형의 보다 명확한 진단은 건강한 전문의가 예방 대책 또는 적극적인 치료를 사용하여 암의 발병 또는 추가의 진행을 보다 조기에 예방할 수 있도록 한다.
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 사용하여 본원에 기술되어 있거나 당해 분야의 기술자에게 공지된 바와 같은 통상적인 면역조직학적 방법을 사용한 생물학적 샘플중의 단백질 수준의 분석을 수행할 수 있다[문헌참조: Jalkanen, et la., J. Cell. Biol. 101:976-985(1985); Jalkanen, et al., J. Cell. Biol. 105:3087-3096(1987)]. 단백질 유전자 발현을 검출하는데 유용한 기타 항체 기반 방법은 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA) 및 방사능면역분석법(RIA)과 같은 면역분석법을 포함한다. 적합한 항체 분석 표지는 당해 분야에 공지되어 있고 글루코스 옥시다제, 알칼린 포스파타제 및 고추냉이 퍼옥시다제와 같은 효소 표지; 요오드(121I, 123I, 125I, 131I), 탄소 (14C), 황 (35S), 삼중수소 (3H), 인듐 (111In, 112In, 113 mIn, 115 mIn), 테크네튬(99Tc,99 mTc), 탈리움 (201Ti), 갈륨 (68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴 (99Mo), 제논 (133Xe), 불소 (18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh 및 97Ru와 같은 방사능동위원소; 루미놀과 같은 발광 표지 및 플루오레세인 및 로다민 및 비오틴과 같은 발광 표지를 포함한다.
본 발명의 한 측면은 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람내 BLyS 또는 BLyS 수용체의 비정상적인 발현과 연관된 질환 또는 장애를 검출하고 진단하는 것이다. 한 양태에서, 진단은 a) 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 표지된 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)유효량을 대상자에게 투여(예를 들어, 비경구, 피하내 또는 복강내
)하는 단계; b) 투여후 표지된 항체가 우선적으로 BLyS가 발현되는 대상자의 위치에 집중될때까지 일정 시간동안 대기(결합되지 않는 표지된 분자가 배경 수준이 되도록 하기 위한 시간)하는 단계; c) 배경 수준을 결정하는 단계 및 d) 검출된 표지된 항체 또는 이의 단편이 배경 수위 이상이고 질환 또는 장애를 앓지 않는 대상자에게서 관찰되는 수위 이상 또는 이하인 경우 BLyS 또는 BLyS 수용체의 비정상적인 발현과 연관된 특정 질환 또는 장애를 대상자가 갖고 있음을 암시하기 위해 대상자의 표지된 항체를 검출하는 단계를 포함한다. 배경 수준은 검출된 표지 분자의 양을 특정 시스템에 대해 이전에 결정된 표준 값과 비교하는 단계를 포함하는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다.
사용되는 대상자의 크기 및 영상 시스템이 진단을 영상화하는데 요구되는 영상 잔기의 양을 결정한다는 것은 당해 분야에서 이해될 것이다. 방사능동위원소의 경우, 사람 대상자에게 있어서, 주입되는 방사능의 양은 통상적으로 99Tc 약 5 내지 20millicury의 범위이다. 이어서 표지된 항체는 특이적 단백질을 함유하는 세포의 위치에 우선적으로 축적된다. 생체내 종양 영상화는 문헌[참조: S.W. Burchiel et al., "Immunopharmacokinetics of Radiolabeled Antibodies and Their Fragments."(Chapter 13 in Tumor Imaging: The Radiochemical Detection of Cancer, S.W. Burchiel and B. A. Rhodes, eds., Masson Publishing Inc. (1982)]에 기술되어 있다.
사용되는 표지의 유형 및 투여 방식을 포함한 여러 변수에 의존하여, 표지된 항체가 대상자의 특정 위치에 우선적으로 집중되도록 허용하고 결합되지 않은 분자가 배경 수준이 되도록하는 투여 후 시간 간격은 6 내지 48시간 또는 6 내지 24시간 또는 6 내지 12시간이다. 또 다른 양태에서, 투여후 시간 간격은 5 내지 20일 또는 5 내지 10일이다.
한 양태에서, 질환 또는 장애의 모니터화는 질환 또는 장애를 진단하는 방법을 반복, 예를 들어, 초기 진단한 후 1개월, 초기 진단한 후 6개월, 초기 진단한 후 1년 간격으로 반복 수행한다.
표지된 항체의 존재는 생체내 스캐닝을 위해 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 환자에게서 검출될 수 있다. 이들 방법은 사용되는 표지의 유형에 의존한다. 기술자는 특정 표지를 검출하기 위한 적당한 방법을 결정할 수 있다. 본 발명의 진단 방법에 사용될 수 있는 방법 및 장치는 컴퓨터 단층 X선 사진법(CT), 양전자 방출 단층 X선 사진법(PET), 자기 공명 영상화기(MRI) 및 음파 홀로그래피와 같은 전신 스캐닝을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 분자는 방사능동위원소로 표지되고 방사 반응성 수술 장치를 사용하여 환자에게서 검출된다[문헌참조: Thurston et al., 미국 특허 제5,441,050호]. 또 다른 양태에서, 분자는 형광 화합물로 표지시키고 형광 반응성 스캐닝 장치를 사용하여 환자에게서 검출된다. 또 다른 양태에서, 분자는 양전자 방출 금속으로 표지시키고 양전자 방출 단층 X선 사진법을 사용하여 환자에게서 검출된다. 여전히 또 다른 양태에서, 분자는 상자성체 표지로 표지시키고 자기 공명 영상화기(MRI)를 사용하여 환자에게서 검출된다.
면역표현형결정
본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 세포주 및 생물학적 샘플의 BLyS 발현 또는 BLyS 수용체 발현에 의해 이를 면역표현형결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체, 단편 또는 변이체를 사용하는 다양한 기술을 사용하여 BLyS 또는 BLyS 수용체를 발현하는 세포 집단(즉, 면역 세포, 특히 단핵구 세포 또는 B-세포)을 스크리닝할 수 있고 이러한 기술은 고형 마트릭스(즉, 플레이트)에 부착된 항체를 갖는 접시모양의 항체 피복된 자기 비드를 사용한 자성 분리법, 및 유동 세포측정기[문헌참조: 미국 특허 제5,985,660호; 및 Morrison et al., Cell, 96:737-49(1999)]를 포함한다.
이들 기술을 사용하여 혈액암(즉, 급성 백혈병 환자에게 있어서 최소 잔여 질환)에서 발견될 수 있는 바와 같은 세포의 특정 집단을 스크리닝하고 이식에서 외래 세포를 스크리닝하여 이식 대 숙주 질환(GVHD)을 예방할 수 있다. 또한, 이들 기술을 사용하여 사람 탯줄 혈액에서 발견될 수 있는 바와 같은, 증식할 수 있고/있거나 분화할 수 있는 조혈간 세포 및 전구 세포를 스크리닝할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 사용하여 단핵구 또는 B 세포 기원의 세포를 동정한다.
항체의 치료학적 용도
본 발명은 추가로, 본 발명의 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 동물, 바람직하게, 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람, 기술된 하나 이상의 질환, 장애 또는 증상을 치료할 환자에게 투여함을 포함하는 항체 기본 치료법에 관한 것이다. 본 발명의 치료 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 항체(항-이디오타입 항체) 및 항체를 암호화하는 핵산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체를 사용하여 본원에 기술된 임의의 하나 이상의 질환, 장애 또는 증상을 포함하지만 이에 제한되지 않는, BLyS 또는 BLyS 수용체의 비정상적인 발현 및/또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 증상을 치료하거나 개선시키거나 예방할 수 있다. 비정상적인 BLyS 발현 및/또는 활성 또는 비정상적인 BLyS 수용체 발현 및/또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 증상의 치료 및/또는 예방은 당해 질환, 장애 또는 증상과 연관된 증상을 개선시키는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체는 당해 분야에 공지되거나 본원에 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물로 제공될 수 있다.
BLyS, 바람직하게는 BLyS 유도된 시그날 전달의 효능제 또는 길항제로서 작용하는 본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 동물에게 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, BLyS 기능의 부재, 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 BLyS 수용체 기능의 부재와 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다. 예를 들어, BLyS와 이의 수용체 사이의 상호작용을 붕괴시키는 본 발명의 항체를 동물에 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, 과도한 BLyS 기능, 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 과도한 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다. BLyS의 이의 수용체로의 결합을 방해하지 않지만 BLyS 유도된 시그날 전달을 억제하거나 하향 조절하는 본 발명의 항체를 동물에게 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, 과도한 BLyS 기능, 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 과도한 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다. 특히, 비결합된 BLyS, 수용체 결합 BLyS 또는 비결합되고 수용체 결합된 BLyS 둘다를 특이적으로 인지하여 BLyS 유도된 시그날 전달을 방해하는 본 발명의 항체를 동물에게 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, 과도한 BLyS 기능, 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 과도한 BLyS 수용체 기능을 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다. BLyS 유도된 시그날 전달을 억제하거나 하향 조절하는 본 발명의 항체의 능력은 당해 분야에 공지되거나 본원에 기술된 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, BLyS 유도된 수용체 활성화 및 시그날 전달 분자의 활성화는 면역침전법에 이어서 웨스턴 블롯 분석(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)에 의해 수용체의 인산화(예를 들어, 타이로신 또는 세린/트레오닌) 또는 시그날 전달 분자를 검출하여 결정될 수 있다.
특정 양태에서, 항체의 부재하의 BLyS 활성과 상대적으로 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75%이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상 또는10%이상 BLyS의 활성을 억제하거나 하향 조절하는 본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 동물에게 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, 과도한 BLyS 기능, 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 과도한 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 또 다른 양태에서, 항체, 항체 단편 및/또는 항체 변이체의 부재하에 BLyS의 활성과 상대적으로 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75%이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상 또는10%이상 BLyS의 활성을 억제하거나 하향 조절하는 조합된 항체, 조합된 항체 단편, 조합된 항체 변이체, 또는, 항체, 항체 단편 및/또는 변이체의 조합체를 동물에게 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, 과도한 BLyS 기능, 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 과도한 BLyS 수용체 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다.
BLyS 유도된 시그날 전달을 활성화시키는 본 발명의 추가의 항체(이의 항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 동물에게 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, BLyS 기능의 부재, 비정상적인 BLyS 수용체 발현, 또는 BLyS 수용체 기능의 부재와 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다. 이들 항체는 BLyS의 다량체화 및/또는 수용체의 다량체화를 유도하여 모든 BLyS 매개된 수용체 또는 서브세트의 BLyS 매개된 수용체의 활성을 강화시키거나 활성화시킬 수 있다. 본 발명의 항체는 사전에 BLyS와 복합시키거나 아닌 상태로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 항체의 부재하의 BLyS 활성과 상대적으로 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70%이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 BLyS의 활성을 증가시키는 본 발명의 항체를 동물에 투여하여 비정상적인 BLyS 발현, BLyS 기능의 부재, 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 BLyS 수용체 기능의 부재와 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, 항체 또는 항체 단편 및/또는 항체 변이체의 부재하의 BLyS 활성과 상대적으로 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70%이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 BLyS의 활성을 증가시키는 조합된 항체, 조합된 항체 단편, 조합된 항체 변이체 또는 항체, 항체 단편 및/또는 항체 변이체의 조합체를 동물에 투여하여 비정상적인 BLyS 발현 또는 BLyS 기능의 부재 또는 비정상적인 BLyS 수용체 발현 또는 BLyS 수용체 기능의 부재와 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킬 수 있다.
면역특이적으로 BLyS와 결합하는 본 발명의 하나 이상의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 치료제로서 체내에 국부적으로 또는 전신적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 또한 모노클로날 또는 키메라 항체와 배합하여 유리하게 사용될 수 있거나 예를 들어, 항체와 상호작용하는 효능인자 세포의 수 또는 활성을 증가시키는 작용을 하는 림포킨 또는 조혈 성장 인자(예를 들어, IL-2, IL-3 및 IL-7)와 배합하여 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 단독으로 또는 또 다른 유형의 치료법(예를 들어, 방사선 치료제, 화학치료제, 호르몬 치료제, 면역치료제, 종양 억제제, 항-혈관형성제 및 염증 억제제)와 배합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 환자의 것과 동일한 종으로부터 기원하거나 종 반응성(항체의 경우)인 생성물을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 양태에서, 사람 항체, 단편 또는 변이체(예를 들어, 유도체) 또는 핵산이 치료 또는 예방을 위해 사람 환자에게 투여된다.
단편을 포함한 BLyS 폴리뉴클로타이드 또는 폴리펩타이드에 대한 면역 분석법 및 이와 관련된 장애의 치료 둘다를 위해 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 고친화성이고/이거나 강력하게 생체내에서 억제하고/하거나 중화시키는 본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 항체는 BLyS 및/또는 BLyS 단편에 대해 친화성을 갖는다. 바람직한 결합 친화성은 해리 상수 또는 KD가 5 X 10-2 M, 10-2 M, 5 X l0-3 M, l0-3 M, 5 X 10-4 M, 10-4 M, 5 X 10-5 M 또는 10-5 M이하인 것들을 포함한다. 보다 바람직하게 본 발명의 항체는 해리 상수 또는 KD가 5 X 10-6 M, 10-6 M, 5 X 10-7 M, 10-7 M, 5 X 10-8 M 또는 10-8 M 이하인 친화성으로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 심지어 보다 바람직하게, 본 발명의 항체는 해리 상수 또는 KD가 5 X l0-9 M, l0-9 M, 5 X 10-10 M, 10-10 M, 5 X 10-11 M, 10-11 M, 5 X 10-12 M, 10-12 M, 5 X -13 M, l0-13 M, 5 X 10-14 M, 10-14 M, 5 X l0-15 M 또는 l0-15 M이하인 친화성으로 BLyS 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체와 결합한다. 본 발명은 각각의 개별 언급된 값사이에 있는 임의의 범위내의 해리 상수 또는 KD로 BLyS 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 BLyS 활성을 중화시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 B 세포 증식을 억제한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 가용성 형태의 BLyS의 BLyS 수용체로의 결합을 억제하거나 감소시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 가용성 형태의 BLyS에 의해 유도되는 B 세포 증식을 억제하거나 감소시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 가용성 형태의 BLyS에 의해 유도된 면역글로불린 생산을 억제하거나 감소시킨다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 막 결합 형태의 BLyS의 BLyS 수용체로의 결합을 억제하거나 감소시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 막 결합 형태의 BLyS에 의해 유도되는 B 세포 증식을 억제하거나 감소시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 막 결합 형태의 BLyS에 의해 유도된 면역글로불린 생산을 억제하거나 감소시킨다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(이의 항체 단편 또는 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자를 포함)는 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다의 BLyS 수용체로의 결합을 억제하거나 감소시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 상기 BLyS중 하나 또는 둘다에 의해 유도되는 B 세포 증식을 억제하거나 감소시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는 상기 BLyS중 하나 또는 둘다에 의해 유도된 면역글로불린 생산을 억제하거나 감소시킨다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 접합체를 표적 세포, 예를 들어, 막 결합 형태의 BLyS를 발현하는 단핵구 세포 또는 BLyS 수용체를 발현하는 B 세포에 전달하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 이종 폴리펩타이드 또는 핵산과 연관된 본 발명의 분자를 투여함에 의해 본 발명의 항체 및 항체 접합체를 세포로 특이적으로 전달하기 위한 방법을 제공한다. 한 예에서, 본 발명은 치료학적 단백질을 표적 세포로 전달하는 방법을 제공한다. 또 다른 예에서, 본 발명은 일본쇄 핵산(예를 들어, 안티센스 또는 리보자임) 또는 이본쇄 핵산(예를 들어, 세포 게놈내로 통합되거나 에피솜적으로 복제할 수 있고 전사될 수 있는 DNA)을 표적 세포로 전달하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체 접합체(예를 들어, 방사능동위원소, 독소 또는 세포독성 프로드럭과 접합된 항체)를 투여하여 세포를 특이적으로 파괴(예를 들어, 종양 세포의 파괴)시키는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체 또는 항체 접합체(방사능동위원소, 독소 또는 세포독성 프로드럭과 접합된 항체)를 투여함에 의해 단핵구계의 세포(예를 들어, 백혈병 또는 림프종, 예를 들어 급성 골수 백혈병와 관련된 단핵구 세포)를 특이적으로 파괴시키는 방법을 제공한다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 가용성 BLyS와 결합하지만 BLyS의 B 세포상의 BLyS 수용체로의 결합을 억제하지 않는 본 발명의 항체 또는 항체 접합체(예를 들어, 방사능동위원소, 독소 또는 세포독성 프로드럭)을 투여함에 의해 B 세포계의 세포(예를 들어, 만성 림프구 백혈병, 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종 및 호지킨 질환)를 특이적으로 파괴시키는 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 다편 또는 변이체를 포함)는 가용성 형태의 BLyS에 의해 유도되는 B 세포 증식을 촉진시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체를 포함)은 막 또는 가용성 형태의 APRIL에 의해 유도되는 B 세포 증식을 촉진시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체를 포함)는 가용성 형태의 BLyS에 의해 유도되는 면역글로불린 생산을 증가시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체를 포함)는 막 결합 또는 가용성 형태의 APRIL에 의해 유도되는 면역글로불린 생산을 증가시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체를 포함)는 T 세포 의존성 면역원에 응답하여 면역글로불린 생산을 증가시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변형 및 항-항체 항체를 포함)는 T 세포 의존성 면역원에 응답하여 면역글로불린 생산을 증가시키거나 증진시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 또는 치료학적 조성물을 동물에 투여하여 면역 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 면역장애는 자가면역 장애(예를 들어, 관절염, 이식 거부, 하시모토 갑상선염, 인슐린 의존성 당뇨병, 낭창, 특발성 혈소판감소 자색반증, 전신 홍반성 낭창 및 다발성 경화증), 선택적 IgA 결핍, 모세혈관확장성조화운동불능, 공통 가변성 면역결핍증(CVID), X-연관관 무감마글로불린혈증, 중증 복합 면역결핍증(SCID), 위스코트-알드리치 증후군, 특발성 호산구 과다 증후군, 단핵구 백혈병 모양 반응, 단핵구 백혈구증가증, 단핵구 백혈구 감소증, 단핵구감소증, 단핵구증가증 및 이식 또는 이식 거부를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 논의된 바와 같이, 본 발명의 항체 및 항체 조성물을 사용하여 포유동물에서 바람직하게는 사람에서 다양한 면역계 관련 장애 및 이들 장애와 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 진단하거나 예지할 수 있다. 많은 자가면역 장애는 면역세포에 의해 자기것을 외부 물질로서 잘못 인식하여 일어난다. 이러한 부적합한 인식은 면역 반응을 유발하여 숙주 조직을 파괴한다. 따라서, 면역 반응, 특히 B 세포의 증식 및/또는 면역글로불린의 생산을 억제할 수 있는 본 발명의 항체 및 항체 조성물을 투여하는 것이 자가면역 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 효과적인 치료법일 수 있다. 따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물을 사용하여 당해 장애과 연관된 자가면역 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하거나 개선하거나 진단하고/하거나 예지하는 것이다.
본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물로 치료되거나 예방되거나 개선되거나 진단되고/되거나 예지될 수 있는 자가면역 장애 및 당해 장애와 연관된 증상은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 신생아 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소 자색반증, 자가면역 호중구감소증, 자가면역세포감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질 증후군, 피부염, 글루텐 민감성 창자병증, 알레르기 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발연골염, 류마티스 심장 질환, 사구체신염(예를 들어, IgA 신장병증), 다발성 경화증, 신경염, 포도막염, 안염, 다발성 내분비병증, 자반증(예를 들어, 헬론크-스코엔라인(Henloch-Scoenlein) 자반증), 라이터(Reiter) 질환, 스티프-맨 증후군, 자가면역 폐 염증, 심근염, IgA 사구체신염, 밀집 침착 질환, 류마티스 심장 질환, 길레인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 자가면역 안구 염증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물로 치료되거나 예방되거나 개선되거나 진단되고/되거나 예지될 수 있는 이들 장애와 연관된 추가의 자가면역 장애 및 증상은 자가면역 갑상선염, 갑상선저하증(즉, 하시모토 갑상선염)(흔히, 예를 들어, 세포 매개되고 체액 갑상선 세포 독성을 특징으로 함), 전신 홍반성 낭창(흔히 예를 들어, 국부적으로 생성된 면역 복합체를 순환시킴을 특징으로 함), 원반모양 낭창, 굿파스퇴르 증후군(흔히, 예를 들어, 항기저막 항체를 특징으로 함), 천포창(흔히, 예를 들어, 표피 가시세포 항체를 특징으로 함), 수용체 자가면역[예를 들어, (a) 그레이브스 질환(종종, 예를 들어, TSH 수용체 항체를 특징으로 함), (b) 중증근무력증(종종, 예를 들어, 아세틸콜린 수용체 항체를 특징으로 함) 및 (c) 인슐린 내성(흔히, 예를 들어, 인슐린 수용체 항체를 특징으로 함)], 자가면역 용혈성 빈혈(흔히, 항체 감작된 RBC의 포식작용을 특징으로 함) 및 자가면역 혈소판감소 자반증(흔히, 예를 들어, 항체 감작된 혈소판의 포식작용을 특징으로 함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물로 치료되거나 예방되거나 개선되거나 진단되고/되거나 예지될 수 있는 자가면역 장애 및 이들 장애와 연관된 증상은 류마티스 관절염(흔히, 예를 들어, 관절에서 면역 복합체를 특징으로 함), 항 콜라겐 항체와의 슐레로피부염(흔히, 예를 들어,핵소체 항체 및 다른 핵 항체를 특징으로 함), 혼성 결합 조직 질환(흔히, 예를 들어, 추출성 핵 항원(예를 들어, 리보핵산단백질)에 대한 항체를 특징으로 함), 다발성근염/피부근염(흔히, 예를 들어, 비히스톤 ANA를 특징으로 함), 악성 빈혈(흔히, 예를 들어, 항벽세포, 미소체 및 고유 인자 항체를 특징으로 함), 특발성 애디슨 질환(흔히, 예를 들어, 체액 및 세포 매개 아드레날린 세포 독성을 특징으로 함), 불임증(흔히, 예를 들어, 항정액 항체를 특징으로 함), 사구체신염(예를 들어, 1차 사구체 신염 및 IgA 신장병증)(흔히, 예를 들어, 사구체 기저막 항체 또는 면역 복합체를 특징으로 함), 수포성 유천포창(흔히, 예를 들어, 기저막내 IgG 및 보체를 특징으로 함), 쇼그렌 증후군(흔히, 예를 들어, 다발성 조직 항체 및/또는 특이적 비히스톤 ANA(SS-B)를 특징으로 함), 진성 당뇨병(흔히, 예를 들어, 세포 매개 및 채액 섬 세포 항체를 특징으로 함) 및 아드레날린 약제 내성(천식 또는 낭종 섬유증을 갖는 아드레날린 약제 내성을 포함)(흔히, 예를 들어, 베타 아드레날린 수용체 항체를 특징으로 함), 만성 활성 간염(흔히, 예를 들어, 평활근 항체를 특징으로 함), 1급 담즙 간경변(흔히, 예를 들어, 미토콘드리아 항체를 특징으로 함), 기타 내분비선 부전증(흔히, 예를 들어, 몇몇 경우에 특정 조직 항체를 특징으로 함), 백반(흔히, 예를 들어, 멜라닌 세포 항체를 특징으로 함), 혈관염(흔히, 예를 들어, 혈관벽내 Ig 및 보체 및/또는 낮은 혈청 보체를 특징으로 함), 후-MI(흔히, 예를 들어, 심근 항체를 특징으로 함), 심장절개 증후군(흔히, 예를 들어, 심근 항체를 특징으로 함), 두드러기(흔히, 예를 들어, IgE에 대한 IgG 및 IgM 항체를 특징으로 함), 아토피성 피부염(흔히, 예를 들어, IgE에 대한 IgG 및 IgM 항체를 특징으로 함), 천식(흔히, 예를 들어, IgE에 대한 IgG 및 IgM 항체를 특징으로 함), 염증 근병증 장애 및 기타 염증 장애, 육아종 장애, 퇴행성 장애 및 아토피성 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 자가면역 용혈성 빈혈, 1차 사구체신염, IgA 사구체신염, 굿파스퇴르 증후군, 특발성 혈소판감소증, 다발성 경화증, 중증근무력증, 천포창, 다발성근염/피부근염, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 포도막염, 혈관염 및 1급 담즙 간경변과 같은 일군의 질환을 치료하거나 예방하거나 개선하거나 진단하거나 예지한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 면역계 류마티스 질환, 예를 들어, SLE, 류마티스 관절염, CREST 증후군(석회증, 레이노드 현상, 식도 운동 장애, 손발가락경화증 및 모세혈관확장증을 특징으로하는 변형된 슈레로피부염), 음성혈청반응 척추관절병증(SPA), 다발성근염/피부근염, 현미경적 다발혈관염, C형 간염 연관 관절염, 다카야수 동맥염 및 미분화된 결합 조직 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하거나 진단하거나 예지한다.
특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 류마티스 관절염 및/또는 이와 관련된 의학 증상을 치료하거나 예방하거나 개선하거나 진단하거나 예지한다.
예를 들어, 항체, 본 발명의 항체를 사용하여 임상적으로 류마티스 관절염으로 진단된 환자를 치료한다. 치료되는 환자는 바람직하게 B 세포 악성 종양을 갖지 않는다. 더욱이, 환자는 임의로 살리실레이트와 같은 RA를 치료하는데 사용되는 임의의 하나 이상의 제제, 인도메타신, 페닐부타존, 페닐아세트산 유도체(예: 이부로펜 및 페노프로펜), 나프탈렌 아세트산(나프록센), 피롤알카노산(토메틴), 인돌아세트산(슐린닥), 할로겐화된 안트라닐산(메클로페나메이트 나트륨), 피록시캄, 조메피락 및 디플루니살과 같은 비스테로이드 항염증 약제, 클로로퀸과 같은 항말라리아제, 골드염, 페니실라민 또는 메토트렉세이트 또는 코르티코스테로이드와 같은 면역 억제제를 당해 약제에 대해 공지된 투여량 또는 감소된 투여량으로 추가로 치료된다. 그러나 바람직하게, 환자는 단지 본 발명의 항체 또는 항체들로 치료된다. 본 발명의 항체는 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 하기된 바와 같은 투여 스케줄에 따라 RA 환자에게 투여된다. 1차 반응은 파울루스(paulus) 지수[문헌참조: Paulus et al. Athritis Rheum. 33:477-484(1900)], 즉, 아침 경직, 많은 고통스런 염증 관절, 적혈구 침강(ESR) 및 환자 및 담당의에 의해 평가되는 질환의 중증도 5점 스케일로 하여 2점 이상의 개선에 의해 결정된다. 본 발명의 항체 또는 항체들의 투여는 상기된 바와 같이 치료되는 환자의 하나이상의 증상을 약화시킨다.
특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 낭창 및/또는 이와 연관된 의학 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 진단하거나 예지한다. 치료되거나 예방되거나 개선되거나 예지되고/되고 진단될 수 있는 낭창 연관된 증상은 혈액 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 백혈구감소증, 림프구 감소증 및 혈소판감소증), 면역 장애(예를 들어, 항-DNA 항체 및 항-Sm 항체), 발진, 광 민감성, 경구 궤양, 관절염, 열, 피곤, 체중 감소, 장막염(예를 들어, 흉막염), 신장 장애(예를 들어, 신장염), 신경학적 장애(예를 들어, 발작, 말초 신경병증, CNS 관련 장애), 위장관 장애, 레이노드 현상 및 심장막염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 전신 홍반성 낭창과 연관된 신장 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하거나 진단하거나 예지한다. 가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 전신 홍반성 낭창 관련된 신장염을 치료하거나 예방하거나 개선하거나 진단하거나 예지한다. 또 다른 가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 낭창 또는 사구체 신장염을 치료하거나 예방하거나 개선시킨다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명의 항체를 사용하여 용혈성 빈혈을 치료하거나 억제하거나 예지하거나 진단하거나 예방한다. 예를 들어, 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 예를 들어, 동결색소혈증 또는 쿰브스(Coombs) 양성 빈혈으로 진단된 환자는 본 발명의 항체 또는 항체들로 치료된다. AIHA는 환자의 적혈구와 반응하는 자가 항체로 인한 후천성 용혈성 빈혈이다. 바람직하게 치료될 환자는 B 세포 악성종양을 갖지 않는다. 추가의 보조 치료제(예를 들어, 글루코코르티코이드, 프레드니손, 아자티오프린, 사이클로포스프아미드, 빈카-라덴 플레이트 또는 다나졸)가 항체 치료에 배합될 수 있지만 바람직하게 항체는 치료 전과정에 있어서 단일 제제로서 본 발명의 항체 또는 항체들로 치료된다. 본 발명의 항체는 당해 분야의 통상적인 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 하기 기술된 바와 같은 투여 스케줄에 따라 용혈성 빈혈 환자에게 투여된다. 전체 반응 비율은 개선된 혈구수, 감소된 수혈 요구량, 개선된 헤모글로빈 농도 및/또는 표준 화학적 계수에 의해 결정되는 바와 같은 감소된 용혈 징후를 기준으로 결정된다. 본 발명의 항체 또는 항체들의 투여는 상기된 바와 같이 치료된 환자의 용혈성 빈혈의 임의의 하나 이상의 증상을 개선시킨다. 예를 들어, 상기된 바와 같은 치료될 환자는 헤모글로빈이 증가되었음을 나타내고 용혈의 화학적 계수가 개선되거나 혈청 락틱 데하이드로게나제 및/또는 빌리루빈에 의해 측정되는 바와 같이 정상으로 복구됨을 나타낸다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 쇼그렌 증후군 및/또는 이와 연관된 의학 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 진단하거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 HIV 감염 및/또는 이와 연관된 의학적 증상(예: AIDS)을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 중증근무력증 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 IgA 신장병증 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 용혈성 빈혈 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 갑상선염 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 굿파스퇴르 증후군 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 다발성 경화증 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 만성 림프 백혈병(CLL) 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 다발성 골수종 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 비호지킨 림프종 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물을 사용하여 호지킨 질환 및/또는 이와 연관된 의학적 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 예지한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체를 사용하여 성인 면역 혈소판감소 자반증을 억제하거나 예지하거나 진단하거나 예방한다. 성인 면역 혈소판 감소 자반증(ITP)는 가장 일반적인 면역 매개된 혈구감소증을 구성하는 비교적 희귀한 혈액 장애이다. 당해 질환은 전형적으로 골수에서 정상적이거나 증가된 거대핵세포의 존재하에 급성 출혈과 연관될 수 있는 심각한 혈소판감소증을 수반한다. ITP를 앓는 대부분의 환자는 혈소판 막의 외부 표면의 표적 항원에 대해 지시된 IgG 항체를 갖고 있어 췌장내 혈소판을 격리시키고 혈소판의 세망내피의 파괴를 가속화한다[문헌참조: Bussell, J.B. Hematol. Oncol. Clin. North Am. (4):179(1990)]. 다수의 치료학적 시술이 ITP의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 스테로이드가 일반적으로 제1선 치료법으로서 간주되고 이후에 대부분의 환자에 대해 빈스크리스틴 또는 면역억제제/세포독성제를 포함한 정맥내 면역글로불린(IVIG), 비장절제술 또는 또 다른 의학적 치료가 권유된다. 초기에 ITP를 앓는 80% 이상의 환자는 스테로이드 치료에 반응하지만 극소수만이 치유되고 계속적으로 완화된다. 비장절제술이 스테로이드가 실패했을 경우의 제2선 표준 치료법으로서 추천되고 거의 60%가 계속적으로 완화되지만 감염에 대한 면역성을 감소시킨다. 비장절제술은 실질적인 이환(15%) 및 치사율(2%)과 연관될 수 있는 주요 수술 과정이다. IVIG는 또한 제2선 의학 치료법으로서 사용되지만 ITP를 앓는 성인 환자의 소수만이 완화될 수 있다. 코르티코스테로이드 및/또는 비장절제술에 의해 발생하는 연합된 이환 없이 활성화된 B 세포에 의해 자가항체의 생산을 방해하는 치료 옵션은 ITP를 앓는 일부의 환자를 위해 중요한 치료 방법을 제공한다. 임상적으로 ITP를 앓는 환자는 본 발명의 항체 또는 항체들, 또는 임의로 스테로이드 치료와 병행하여 치료된다. 치료될 환자는 B 세포 악성종양을 갖지 않는다. 본 발명의 항체는 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는, 하기된 바와 같은 투여량 스케줄에 따라 RA 환자에게 투여된다. 전체 환자 반응 비율은 상기된 바와 같은 치료후 2주 간격으로 2회 연속 수행하여 결정된 혈소판 수를 기준으로 결정된다[문헌참조: George et al. "Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: A Practice Guideline Developed by Explicit Methods for the American Society of Hematology". Blood 88:3-40(1996), 이것은 본원에 참조로서 인용됨].
또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 IgE 매개된 알레르기 반응 또는 히스타민 매개된 알레르기 반응을 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 알레르기 반응의 예는 천식, 비염, 습진, 만성 두드러기 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 아나필락시스, 항원 분자에 대한 과민감성 또는 혈액형 부적합을 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 염증 또는 염증 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 조절한다. 본 발명의 치료학적 및 약제학적 조성물로 치료되거나 예방되거나 개선될 수 있는 만성 및 급성 염증 장애의 예는 만성 전립선염, 육아종 전립선염 및 연화판증, 감염과 연관된 염증(예를 들어, 감염 쇼크, 패혈증, 또는 전신 염증 반응 증후군(SIRS)), 허혈-재관류 손상, 내독소 치사율, 관절염, 보체 매개 과급성 거부, 신장염, 사이토킨 또는 케모킨 유도 폐 손상, 코흔 질환, 염증 장 질환, 만성 및 급성 염증 폐 질환, 세균 감염, 건선, 패혈증, 뇌성 말라리아, 관절염, 위장염 및 사구체 신장염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 허혈 및 동맥경화증을 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 당해 장애의 예는 재관류 손상(예를 들어, 심장 및/또는 뇌에서) 및 심장 비대증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 또한 투여하여 혈액 응고를 조절하고 혈액 응고 장애, 예를 들어, 항체 매개 혈전증(즉, 항인지질 항체 증후군(SPS))을 치료하거나 예방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 항카디오리핀 항체를 생산하는데 관여하는 세포의 증식 및 분화를 억제할 수 있다. 이들 본 발명의 조성물을 사용하여 발작(및 재발성 발작), 심장 발작, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색, 관상 동맥 질환(예를 들어, 항체 매개된 관상 동맥 질환), 혈전증, 심혈관 수술후 이식 재폐색증(예를 들어, 관상 동맥 우회 이식, 재발성 태아 손실 및 재발성 심혈관 혈전 색전증)을 포함하는 혈전 관련 증상을 치료하거나 예방하거나 개선시키거나 진단하고/하거나 예지할 수 있다.
본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 또한 투여하여 이식 거부 또는 이식 대 숙주 질환(GVHD) 및/또는 이와 연관된 증상들을 치료하거나 예방하거나 완화시킬 수 있다. 기관 이식은 면역 반응을 통해 이식된 조직이 숙주 면역 세포에 의해 파괴됨으로써 일어난다. 유사하게, 면역반응은 또한 GVHD에 관여하지만 이 경우에, 외부 이식된 면역 세포는 숙주 조직을 파괴한다. 면역 반응을 억제하는 본 발명의 항체의 투여는 기관 거부 또는 GVHD를 예방하는데 효과적인 치료법일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 통물에게 투여하여 AIDS, 신경퇴행성 장애(예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근육위축가쪽경화증, 색소망막염, 소뇌 퇴행), 골수형성이상 증후군(예를 들어, 무형성 빈혈), 허혈 손상(예를 들어, 심근 경색, 발작 및 재관류 손상에 의한 것임), 독소 유도된 간 질환(예를 들어, 알콜에 의한 것임), 패혈 쇼크, 악액질 및 식욕부진을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 아폽토시스가 증가하는 것과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 골수 부전증, 예를 들어, 무형성 빈혈 및 골수형성이상 증후군을 치료하거나 예방하거나 개선시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 세포 생존이 증가되거나 아폽토시스가 억제되는 것과 연관된 악성종양 및 증식 장애의 전이 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 이러한 장애의 예는 백혈병(예를 들어, 급성 백혈병(예: 급성 림프구 백혈병 및 급성 골수구 백혈병)), 신생물, 종양(예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피육종, 어윙 종양, 평활육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암, 기저세포암, 선암종, 땀선암, 피지선암, 유두암, 유두 선암종, 낭선암종, 속질암, 기관지유래암, 신장 세포암, 간암, 담관암, 융모막암, 고환종, 배아암, 윌름스 종양, 경부암, 고환암, 폐암, 소세포 폐 암, 방광암, 상피암, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 속귀신경집종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종), 중쇄 질환, 전이 또는 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 사용하여 고감마글로불린 혈증(예를 들어, AIDS, 자가면역 질환 및 몇몇 면역결핍)을 특징으로 하는 장애를 치료하거나 예방한다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 사용하여 혈청 면역글로불린 생산 결핍, 재발성 감염 및/또는 면역계 기능부전을 특징으로 하는 장애를 치료하거나 예방한다. 더욱이, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 사용하여 관절, 골, 피부 및/또는 귀밑선의 감염, 혈액 매개 감염(예를 들어, 패혈증, 수막염, 패혈 관절염 및/또는 골수염), CVID, 기타 1차 면역 결핍, HIV 질환, CLL을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자가면역질환(예를 들어, 본원에 기술된 것들), 염증 장애 및 악성종양, 및/또는 이들 감염, 질환, 장애와 연관된 임의의 질환, 장애 또는 증상), 재발성 기관지염, 동염, 중이염, 결막염, 폐렴, 간염, 수막염, 대상포진(예를 들어, 중증 대상포진) 및/또는 폐포자충을 치료하거나 예방할 수 있다.
본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 사용하여 하기의 질환 또는 장애 또는 이와 연관된 증상중 하나 이상을 진단하거나 예지하거나 치료하거나 예방할 수 있다: 1차 면역결핍, 면역매개 혈소판감소증, 가와사키 증후군, 골수 이식(예를 들어, 성인 또는 어린이의 최근 골수 이식), 만성 B 세포 림프구 백혈병, HIV 감염(예를 들어, 성인 또는 아동 HIV 감염), 만성 염증 말이집탈락 다발신경병증 및 수혈후 자반증.
추가로, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 사용하여 하기의 질환, 장애 또는 이와 연관된 증상중 하나 이상을 진단하거나 예지하거나 치료하거나 예방할 수 있다: 길레인 바레 증후군, 빈혈(예를 들어, 파르보바이러스 B19와 연관된 빈혈, 위험 수위로 감염된 안정한 다발 골수종을 앓는 환자(예를 들어, 재발성 감염), 자가면역 용혈성 빈혈(예를 들어, 약한 타입 자가면역 용혈성 빈혈), 혈소판감소증(예를 들어, 신생아 혈소판감소증) 및 면역 매개 호중성백혈구감소증), 이식(예를 들어, CMV-양성 기관의 사이토메갈로바이러스(CMV)-음성 수용자), 저감마글로불린 혈증(예를 들어, 감염 또는 이환에 대한 위험인자를 갖는 저감마글로불린 혈증 신생아), 간질(예를 들어, 난치성 간질), 전신 혈관염 증후군, 중증근무력증(예를 들어, 중증근무력증의 대상부전), 피부근육염 및 다발근육염.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 하기 응용에 있어서 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물의 용도를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
면역계를 부스트하기 위해 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 래빗, 햄스터, 기니아 피그, 돼지, 소돼지, 닭, 낙타, 염소, 말, 암소, 양, 고양이, 사람외 영장류 및 사람, 가장 바람직하게는 사람)에게 투여하여 증가량의 하나 이상의 항체(예를 들어, IgG, IgA, IgM 및 IgE)를 생산하고 고친화성의 항체의 생산(예를 들어, IgG, IgA, IgM 및 IgE)을 유도하고/하거나 면역 반응을 증가시킨다. 특정 비타적인 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 투여하여 면역계를 부스트하고 증가량의 IgG를 생산한다. 또 다른 특정 비타적인 양태에서, 항체를 투여하여 면역계를 부스트하고 증가량의 IgA를 생산한다. 또 다른 특정 비배타적인 양태에서, 본 발명의 항체를 투여하여 면역계를 부스트하고 증가량의 IgM을 생산한다.
동물(상기 열거된 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않고 또한 유전자이식 동물을 포함)에게 투여하여 작용성 내인성 항체 분자를 생산할 수 없거나 약화된 내인성 면역계를 갖지만 또 다른 동물로부터 재구성된 또는 부분적으로 재구성된 면역계를 통해 사람 면역글로불린 분자를 생산할 수 있다[문헌참조: PCT 공개공보 제WO98/24893호, 제WO/9634096호, 제WO/9633735호 및 WO/9110741호].
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 특정 항원에 대한 면역 응답을 증진시키는 백신 애주번트로서 사용한다. 특정 양태에서, 백신은 본원에 기술된 항체이다. 또 다른 특정 양태에서, 백신 애주번트는 본원에 기술된 폴리뉴클레오타이드(항체 폴리뉴클레오타이드 유전자 백신 애주번트)이다. 본원에 논의된 바와 같이, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 리포좀 전달, 재조합 벡터 전달, 누드 DNA 주사 및 유전자 건 전달을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 투여할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 종양 특이적 면역 반응을 증진시키는 보조제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 항 바이러스 면역 반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다. 보조제로서 본 발명의 조성물을 사용하여 증진될 수 있는 항 바이러스 면역 반응은 바이러스 및 바이러스 연관된 질환 또는 본원에 기술되거나 당해 분야에 공지된 증상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 바이러스, 하기의 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 증상에 대한 면역 반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다: AIDS, 수막염, 뎅기, EBV 및 간염(예를 들어, B형 간염). 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 바이러스, 하기 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 증상에 대한 면역 반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다: HIV/AIDS, 호흡기 합포체 바이러스, 댕기, 로타바이러스, 일본 B형 뇌염, 인플루엔자 A 및 B, 파라인플루엔자, 홍역, 거대세포바이러스, 광견병, 주닌(Junin), 치쿤구니야(Chikungunya), 리프트 계곡(Rift Valley) 열, 단순 헤르페스(Herpes simplex) 및 황열. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 HIV gp120 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 항세균 또는 항진균류 면역 반응에 대한 보조제로서 사용된다. 보조제로서 본 발명의 조성물을 사용하여 증진될 수 있는 항세균 또는 항진균류 면역 반응은 세균 또는 진균류 및 세균 또는 진륜류와 연관된 질환 또는 본원에 기술되거나 당해 분야에 공지되어 있는 증상을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 세균 또는 진균류, 하기의 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 증상에 대한 면역 반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다: 파상풍, 디프테리아, 보톨리눔독소증 및 B형 수막염. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 세균 또는 진균류, 하기의 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 증상에 대한 면역반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다: 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 마이코박테리움 레프라(Mycobacterium leprae), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi), 네이제리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), B 그룹 스트렙토코커스(streptococcus), 쉬겔라종(Shigella spp), 장내독성 에스케리치아 콜리(Escherichia coli), 장내출혈 이. 콜리, 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 및 플라스모디움(Plasmodium) (말라리아).
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 조성물 또는 약제학적 조성물은 항 기생충 면역 반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다. 보조제로서 본 발명의 조성물을 사용하여 증진될 수 있는 항 기생충 면역 반응은 기생충 및 기생충 연관 질환 또는 본원에 기술되거나 당해 분야에 공지된 증상을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 기생충에 대한 면역 반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 플라스모디움(말라리아)의 면역반응을 증진시키기 위한 보조제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 백신 애주번트로서 환자에게 투여될 수 있다. 추가의 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 면역 결핍을 앓는 환자에게 백신 애주번트로서 투여될 수 있다. 추가의 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 HIV를 앓는 환자에게 백신 애주번트로서 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 사용하여 표준 및 실험 백신에 대한 항원 특이적 항체 반응을 증진시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 사용하여 표준 및 실험 백신으로 처리된 환자의 혈청전환을 증진시킬 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 사용하여 표준 및 실험 백신접종에 대한 응답으로 고유 에피토프를 인지하는 항체의 레퍼토리를 증가시킬 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 항-항체 항체를 포함)는 가용성 형태의 BLyS의 BLyS 수용체(예를 들어, BCMA 및 TACI)로의 결합을 조절함에 의해 표준 및 실험 백신에 대한 항원 특이적 항체 반응을 증가시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변형 및 항-항체 항체를 포함)는 가용성 형태의 APRIL의 APRIL 수용체(예를 들어, BCMA 및 TACI)로의 결합을 조절함에 의해 표준 및 실험 백신에 대한 항원 특이적 항체 반응을 증가시키거나 증진시킨다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체 및 항-항체 항체를 포함)는 가용성 형태의 BLyS의 BLyS 수용체(예를 들어, BCMA 및 TACI)로의 결합을 조절함에 의해 표준 및 실험 백신으로 처리된 환자의 혈청전환을 증가시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체 및 항-항체 항체를 포함)는 가용성 형태의 APRIL의 APRIL 수용체(예를 들어, BCMA 및 TACI)로의 결합을 조절함에 의해 표준 및 실험 백신으로 처리된 환자의 혈청전환을 증가시키거나 증진시킨다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체 및 항-항체 항체들을 포함)는 가용성 형태의 BLyS의 BLyS 수용체(예를 들어, BCMA 및 TACI)로의 결합을 조절함에 의해 표준 및 실험 백신접종에 대한 응답으로 고유 에피토프를 인지하는 항체의 레퍼토리를 증가시키거나 증진시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체(항체 단편 및 변이체 및 항-항체 항체)는 가용성 형태의 APRIL의 APRIL 수용체(예를 들어, BCMA 및 TACI)로의 결합을 조절함에 의해 표준 및 실험 백신접종에 대한 응답으로 고유 에피토프를 인지하는 항체의 레퍼토리를 증가시키거나 증진시킨다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 병원체에 대한 B 세포 응답의 자극인자로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 면역억제 치료를 받기전에 환자의 면역 상태를 향상시키는 제제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 고친화성 항체를 유도하기 위한 제제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 혈청 면역글로불린 농도를 증가시키기 위한 제제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 면역약화된 환자의 회복을 가속화시키기 위한 제제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 노령 집단중의 면역응답을 부스트하기 위한 제제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 골수 이식 및/또는 다른 이식(예를 들어, 동종이형 또는 이종 기관 이식)전후 또는 이식동안에 면역계 증진제로서 사용된다. 이식에 있어서, 본 발명의 조성물을 이식전, 동시 및/또는 후에 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 T 세포 집단이 회복하기 전 이식 후에 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 처음에 T 세포 집단의 회복 시작후 그러나 B 세포 집단이 완전히 회복되기 전 이식후에 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 B 세포 면역결핍 환자, 예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 비장절제술을 받은 환자중에 면역응답을 부스트하기 위한 제제로서 사용된다. 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여함에 의해 개선되거나 치료될 수 있는 B 세포 면역결핍은 중증 복합 면역결핍증(SCID)-X 연관, SCID-보통염색체, 아데노신 데아미나제 결핍(ADA 결핍), X 연관된 무감마글로불린혈증(XLA), 브루톤의 질환, 선천성 무감마글로불린혈증, X 연관된 영아 무감마글로불린혈증, 후천성 무감마글로불린혈증, 성인 발병 무감마글로불린혈증, 후반 발병 무감마글로불린혈증, 이상감마글로불린혈증, 저감마글로불린 혈증, 영아의 일시적 저감마글로불린 혈증, 비특이적 저감마글로불린 혈증, 무감마글로불린혈증, 공통 가변성 면역결핍증(CVID)(후천성), 위스코트 알드리치 증후군(WAS), IgM이 과다한 X-연관된 면역결핍증, IgM이 과다한 X와 연관되지 않은 면역결핍증. 선택적 IgA 결핍, IgG 서브클래스 결핍(IgA 결핍의 존재 또는 부재), Igs가 정상이거나 증가된 항체 결핍, 흉선종을 갖는 면역결핍증, Ig 중쇄 결실, 카파 쇄 결핍, B 세포 림프구 증식 장애(BLPD), 선택적 IgM 면역결핍증, 퇴행성 무감마글로불린혈증(스위스 형), 망 발생 장애, 신생아 호중성백혈구감소증, 중증 선천성 백혈구 감소증, 면역 결핍과 함께 흉선 림프조직무형성-무형성 또는 형성이상, 모세혈관확장성조화운동불능, 짧은 다리 난장이증, X 연관된 림프구증식 증후군(XLP), Igs와 함께 네젤로프 증후군-복합 면역결핍증, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 결핍(PNP), MHC 제II형 결핍(희귀 림프구 증후군) 및 중증 복합 면역결핍증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 선택적 IgA 결핍을 치료하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 항체 및/또는 본 발명의 조성물을 투여하여 모세혈관확장성조화운동불능을 치료하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 공통 가변성 면역결핍증을 치료하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 X 연관 무감마글로불린혈증을 치료하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 중증 복합 면역결핍증(SCID)을 치료하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 위스코트 알드리치 증후군을 치료하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 IgM이 과다한 X 연관 Ig 결핍을 치료하거나 개선시킨다.
후천적으로 B 세포 기능이 상실된 환자중 면역응답을 부스트하기 위한 제제로서 사용된다, 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 개선되거나 치료될 수 있는, 후천적으로 B 세포 기능이 상실된 증상은 HIV 감염, AIDS, 골수 이식 및 B 세포 만성 림프구 백혈병(CLL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 일시적 면역 결핍을 앓는 환자중 면역응답을 부스트하기 위한 제제로서 사용된다. 본 발명의 항체 및/또는 조성물을 투여하여 개선되거나 치료될 수 있는 일시적으로 면역을 결핍시키는 증상은 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자)으로부터의 회복, 영양실조와 연관된 증상, 감염성 단핵구증 또는 스트레스와 연관된 증상, 홍역으로부터의 회복, 수혈 회복 또는 수술 회복을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 단핵구, 가지세포, T 세포 및/또는 B 세포에 의한 항원 제공의 조절인자로서 사용된다. 한 양태에서, 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드는 생체내 또는 시험관내에서 항원 제공을 증진시키거나 항원 제공을 억제한다. 더욱이, 관련 양태에서, 항원 제공의 증진 또는 억제는 항 종양 치료 또는 면역계의 조절에 유용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 점액 면역 반응의 매개체로서 사용된다. 단핵구상의 BLyS의 발현, B세포상의 BLyS 수용체의 발현 및 BLyS에 대한 B 세포의 응답은 이것이 B 세포 및 단핵구 또는 이들의 분화된 후손사이의 시그날 교환에 관여할 수 있음을 제안한다. 당해 활성은 여러 면에서 B 세포와 T 세포간의 CD40-CD154 시그날 전달과 유사하다. 따라서, 본 발명의 항 BLyS 항체 및 조성물은 환경적 병원체에 대한 T 세포와 무관한 면역 반응에 대한 우수한 조절인자일 수 있다. 특히, 사람에서 점액 부위와 연합되고 많은 선천성 면역에 관여할 수 있는 비통상적인 B 세포 집단(CD5+)은 본 발명의 항체 또는 조성물에 응답하여 환자의 면역 상태를 증진시키거나 억제할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 TH1 세포 반응과는 반대로 체액성 응답(즉, TH2)을 발달시키는 방향으로 환자의 면역계를 지시하기 위한 제제로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 종양 증식을 유도함에 따라서 보다 항 신생물 제제에 보다 민감해지도록 하는 수단으로서 사용된다. 예를 들어, 다발성 골수종은 서서히 분열하는 질환이고 따라서 실질적으로 모든 항 신생물 섭생을 회피한다. 이들 세포가 보다 신속하게 증식할 수 있도록 된다면 이의 민감성 프로파일이 변화될 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 세포 성장의 특정 활성화 인자 또는 억제 인자가 부착할 수 있는 단핵구 세포 특이적 결합 단백질로서 사용된다. 그 결과는 당해 활성화 인자 또는 억제 인자의 활성이 정상이거나 병들거나 신생물인 B 세포 집단에 주효한다는 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 세포 성장의 특이적 활성화 인자 또는 억제인자가 부착될 수 있는 B 세포 특이적 결합 단백질로서 사용된다. 그 결과는 당해 활성화 인자 또는 억제 인자의 활성이 정상이거나 병들거나 신생물인 B 세포 집단에 주효한다는 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 이의 특이성을 사용하여 단핵구 세포를 검출하는 수단으로서 사용된다. 이러한 응용은 단백질을 비오틴 또는 또 다른 제제(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)로 표지시켜 검출 수단을 제공할 필요가 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 이의 특이성을 사용하여 B 계열 세포를 검출하는 수단으로서 사용된다. 이러한 응용은 단백질을 비오틴 또는 기타 제제(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)로 표지시켜 검출 수단을 제공할 필요가 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 AIDS, 만성 림프구 장애 및/또는 공통 가변성 면역결핍증과 같은 병리학에서 B 세포 생산의 자극인자로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 이종 세포 유형의 혼합물로부터 단핵구를 분리하는 기능을 갖는 단핵구 선별 장치의 일부로서 사용된다. 본 발명의 항체는 단핵구가 특이적으로 결합하는 고형 지지체에 커플링될 수 있다. 결합되지 않은 세포는 세척하고 이어서 결합된 세포를 용출시킨다. 이러한 선별의 비제한적인 용도는 예를 들어, 이식 전 골수 또는 말초 혈액으로부터 종양 세포를 제거하는 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 이종 세포 유형의 혼합물로부터 B 세포를 분리시키는 기능을 갖는 B 세포 선별 장치의 일부로서 사용된다. 가용성 BLyS에 결합하는 본 발명의 항체(BLyS/BLyS 수용체 상호작용을 억제하지 않는다)는 B 세포가 특이적으로 결합하여 고형 지지체에 커플링될 수 있다. 결합되지 않은 세포는 세척하고 이어서 결합된 세포를 용출시킨다. 당해 선별의 비제한적인 용도는 예를 들어, 이식전 골수 또는 말초 혈액으로부터 종양 세포를 제거하는 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 수술, 외상 또는 유전자 결핍후 림프 조직의 생산 및/또는 재생을 위한 치료법으로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 SCID 환자중에서 관찰되는 바와 같은 면역 기능부전을 일으키는 유전학적으로 유전되는 장애의 유전자 기초 치료법으로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 BLyS 매개 반응을 억제하거나 증진시키기 위해 항체의 생산을 위한 항원으로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 단핵구/마크로파아지를 활성화시켜 리슈만편모충(Leishmaina)과 같이 단핵구에 영향을 미치는 기생충 질환을 방어하기 위한 수단으로서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 이식 전 골수 샘플의 전처리를 위해 사용된다. 당해 처리는 B 세포 제공을 증가시켜 회복을 가속화한다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물은 BLyS 및/또는 BLyS 수용체에 이해 유발되어 분비된 사이토킨을 조절하는 수단으로서 사용된다.
본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드는 생체내 또는 시험관내에서 IgE 농도를 조절하는데 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드는 IgE 매개된 알레르기 반응을 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용될 수 있다. 당해 알레르기 반응은 천식, 비염 및 습진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 선택적 IgA 결핍을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 모세혈관확장성조화운동불능을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 공통 가변성 면역결핍증을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 X 연관된 무감마글로불린혈증을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 중증 복합 면역결핍증(SCID)를 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 위스코트 알드리치 증후군을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 IgM이 과다한 X 연관 Ig 결핍을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 IgM이 과다한 X 연관된 Ig 결핍을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 만성 골수 백혈병, 급성 골수 백혈병, 백혈병, 조직구 백혈병, 단핵구 백혈병(예를 들어, 급성 단핵구 백혈병), 백혈병 세망증, 쉴링(Shilling)형 단핵구 백혈병 및/또는 단핵구 및/또는 단핵구 세포 및/또는 조직으로부터 유래된 기타 백혈병을 치료하거나 예방하고/하거나 진단한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 예를 들어, 결핵에서 나타나는 단핵구 백혈병 반응을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 단핵 백혈구증가증, 단핵 백혈구감소증, 단핵구감소증 및/또는 단핵구증가증을 치료하거나 예방하거나 진단하고/하거나 개선시킨다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 단핵구 장애 및/또는 질환 및/또는 이와 연관된 증상을 치료하거나 예방하거나 검출하고/하거나 진단한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 1차 B 림프구 장애 및/또는 질환, 및/또는 이와 연관된 증상을 치료하거나 예방하거나 검출하고/하거나 진단한다. 한 양태에서, 당해 1차 B 림프구 장애, 질환 및/또는 증상은 완전히 또는 부분적으로 체액 면역성이 상실된 것을 특징으로 한다. 완전히 또는 부분적으로 체액 면역성이 상실된 것을 특징으로 하고 본 발명의 조성물로 예방되거나 치료되거나 검출되고/되거나 진단될 수 있는 1차 B 림프구 장애, 질환 및/또는 이와 연관된 증상은 X 연관된 무감마글로불린혈증(XLA), 중증 복합 면역결핍 질환(SCID) 및 선택적 IgA 결핍을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 영향받은 질환 또는 장애 또는 임의의 하나 이상의 다양한 신체의 점막과 연관된 증상을 치료하거나 예방하거나 진단한다. 당해 질환 또는 장애는 예를 들어, 점막염, 점막파괴술, 점막결장염, 피부점막리슈만편모충증(예를 들어, 미국 리슈만편모충증, 리슈만편모충증 아메리카나, 코인두 리슈만편모충증 및 신세계 리슈만편모충증 ), 피부점막 림프 결절 증후군(예를 들어, 가와사키 질환), 점막장염, 점막표피암, 점막표피 종양, 점막표피 형성이상, 점액 선암종, 점액 퇴화, 점액모양 퇴화, 점막종 퇴화, 점액종증, 점액 안쪽 퇴화(예를 들어, 낭종 안쪽 세포괴사), 점액지질증(예를 들어, 점액지질증 I, 점액지질증 II, 점액지질증 III 및 점액지질증 IV을 포함), 점막용해 장애, 점막 장염, 점액장염, 점다당질증(예를 들어, I형 점다당질증(즉, 허를러 증후군), IS형 점다당질증(즉, 쉐이에 증후군 또는 V형 점다당질증), II형 점다당질증(즉, 헌터 증후군), III형 점다당질증(즉, 산필리포 증후군), IV형 점다당질증(즉, 모르퀴오 증후군), VI형 점다당질증(즉, 마로톡스-라미 증후군), VII형 점다당질증(즉, 베타-글루쿠로니다제 결핍으로 인한 점다당질증) 및 점액황축적증), 점다당질뇨증, 점액고름 결막염, 농양점액, 모균증(즉, 접합균증), 점막 질환(즉, 보빈 바이러스 설사), 점액 결장염(예를 들어, 점막결장염 및 점액 막 결장염) 및 점액점착증(예를 들어, 낭종 섬유증, 췌장의 낭종 섬유증, 클라르케-해드필드 증후군, 췌장의 낭종섬유 질환, 점액점착증 및 점착증)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고도로 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 특히 화학치료법과 연합하여 점막염을 치료하거나 예방하고/하거나 진단한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 영향받은 질환 또는 장애 또는 동염과 연관된 증상을 치료하거나 예방하고/하거나 진단한다.
본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드에 의해 치료되거나 예방되고/되거나 진단될 수 있는 추가의 징후, 질환 또는 증상은 골수염이다.
본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드에 의해 치료되거나 예방되고/되거나 진단될 수 있는 추가의 징후, 질환 또는 증상은 심장내막염이다.
상기된 응용 모두는 수의학에 적용될 수 있다.
본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 폐 시스템(예를 들어, 기관지, 예를 들어, 동폐성 및 기관지 감염 및 당해 질환 및 장애와 연관된 증상 및 기타 호흡 질환 및 장애를 치료하거나 예방하고/하거나 진단한다. 특정 양태에서, 당해 질환 및 장애는 기관지 선종, 기관지 천식, 폐렴(예를 들어, 기관지 폐렴, 기관지폐렴, 및 결핵 기관지폐렴), 만성 폐쇄 폐렴 질환(COPD), 기관지 폴립, 기관지확장증(예를 들어, 기관지확장증 건조증, 실린더형 기관지확장증 및 건조 기관지확장증), 기관지 선종, 기관지암, 기관지염(예를 들어, 삼출 기관지염, 섬유폐쇄기관지염 및 증식성 기관지염), 기관지 꼬리암, 기관지 천식, 기관지염(예를 들어, 천식성 기관지염, 카스텔라니 기관지염, 만성 기관지염, 쿠룹 기관지염, 섬유소 기관지염, 출혈성 기관지염, 감염 조류 기관지염, 폐색성 기관지염, 플라스틱 기관지염, 슈도막 기관지염, 부패 기관지염 및 기생충성 기관지염), 기관지중심 육아종증, 기관지부종, 기관지식도 샛길, 기관지암, 기관지 담낭, 기관지결석증, 기관지연화증, 기관지진균증(예를 들어, 기관지폐렴 아스퍼질러스증), 기관지폐렴 스피로헤토증, 출혈성 기관지염, 기관지농루증, 기관지연축, 기관지출혈, 기관지협착증, 바이오트의 호흡, 기관지 호흡, 쿠쓰마울 호흡, 쿠쓰마울-키엔 호흡, 호흡 산증, 호흡 알칼리증, 신생아의 호흡 곤란 증후군, 호흡 부전증, 호흡 경화종, 호흡 융합체 바이러스등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 만성 폐쇄 폐질환(COPD)를 치료하거나 예방하고/하거나 진단한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 섬유증 및 섬유증과 연관된 증상을 치료하거나 예방하고/하거나 진단하고 여기에는 낭종 섬유증(췌장의 낭종 섬유증, 클라르케-해드필드 증후군, 췌장의 낭종섬유 질환, 점액점착증 및 점착증과 같은 섬유증을 포함), 심내막심장근육 섬유증, 특발성 복막뒤 섬유증, 연수막 섬유증, 세로칸 섬유증, 결절 피하 섬유증, 중심주위 섬유증, 근육주위 섬유증, 파이프관 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하여 감염성 질환을 치료하거나 예방하거나 개선시킨다. 감염성 질환은 효모, 진균류, 바이러스 및 세균 감염과 연관된 질환을 포함한다. 본 발명에 따라 치료되거나 예방될 수 있는 바이러스 감염 유발 바이러스는 레트로바이러스(예를 들어, I형 및 II형 사람 T-세포 림프구 영양 바이러스(HTLV) 및 사람 면역결핍 바이러스(HIV)), 헤르페스 바이러스(예를 들어, I형 및 II형 단순 헤르페스 바이러스(HSV), 엡스테인-바르 바이러스(Epstein-Barr), HHV6-HHV8 및 거대세포바이러스), 아레나바이러스(예를 들어, 라사 열 바이러스), 파라믹소바이러스(paramyxovirus)(예를 들어, 모르빌리바이러스(morbillivirus) 바이러스, 사람 호흡 융합 바이러스, 유행귀밑선염 및 뉴모바이러스(pneumovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 부냐바이러스(예를 들어, 한타바이러스), 코르나바이러스, 필로바이러스(예를 들어, 에볼라 바이러스), 플라비바이러스(예를 들어, C형 간염 바이러스(HCV), 황열 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스), 헤파드나바이러스(hepadnavirus)(예를 들어, B형 간염 바이러스(HBV)), 오르토미오바이러스(orthomyovirus)(예를 들어, A형, B형 및 C형 인플루엔자 바이러스), 파포바바이러스(papovavirus)(예를 들어, 파필로마바이러스(papillomavirus)), 피코르나바이러스(picornavirus) (예를 들어, 리노바이러스(rhinovirus), 엔테로바이러스(enterovirus) 및 A형 간염 바이러스), 폭스바이러스(poxvirus), 레오바이러스(reovirus) (예를 들어, 로타바이러스(rotavirus)), 토가바이러스(togavirus) (예를 들어, 루벨라 바이러스(rubella virus)), 라브도바이러스(rhabdovirus) (예를 들어, 랍비 바이러스(rabies virus))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 세균 감염을 일으키는 미생물 병원체는 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes ), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 고노로에(Neisseria gonorrhoea ), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis ), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum ), 클로스트리디움 퍼프린겐스(Clostridium perfringens ), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae ), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae ), 클렙시엘라 오자에나(Klebsiella ozaenae ), 클렙시엘라 리노스크레로모티스(Klebsiella rhinoscleromotis ), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus ), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae ), 에스케리치아 콜리(Escherichia coli ), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa ), 캄필로박터(비브리오) 페터스(Campylobacter (Vibrio) fetus), 캄필로박터 에누니(Campylobacter jejuni ), 에어로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila ), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus ), 에드워드시엘라 타르다(Edwardsiella tarda ), 에르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica ), 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis ), 에르시니아 슈도투버큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 쉬겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae ), 쉬겔라 플렉스네리( Shigella flexneri), 쉬겔라 소네이(Shigella sonnei ), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum ), 트레포네마 페르테누에(Treponema pertenue ), 트레포네마 카라테네움(Treponema carateneum ), 보렐리아 빈센티(Borrelia vincentii ), 보렐리아 부르그도르페리( Borrelia burgdorferi ), 렙토스피라 이크테로헤모라지애(Leptospira icterohemorrhagiae ), 마아코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii ), 뉴모시스티스 카리니( Pneumocystis carinii ), 프란시셀라 툴라렌시스 투라렌시스(Francisella tularensis ), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus ), 부르셀라 수이스(Brucella suis ), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis ), 마이코플라스마 종( Mycoplasma spp ), 리케치아 프로와제키(Rickettsia prowazeki ), 리케치아 스추구무치(Rickettsia tsutsugumushi ), 클라미디아 종( Chlamydia spp ) 및 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
유전자 치료
특정 양태에서, 항체 또는 이의 기능성 유도체를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산을 투여하여 유전자 치료에 의해 BLyS 및/또는 이의 수용체의 비정상적인 발현 및/또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 억제하거나 예방한다. 유전자 치료는 발현되거나 발현 가능한 핵산을 투여함에 의해 수행되는 치료법을 말한다. 본 발명의 한 양태에서, 핵산은 치료 효과를 매개하는 암호화된 단백질을 생산한다.
당해 분야에 유용한 임의의 유전자 치료 방법이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 방법의 예는 하기에 기술되어 있다.
유전자 치료 방법에 대해 문헌[참조: Goldspiel et al., Clinical Pharmacy 12:488-505 (1993); Wu and Wu, Biotherapy 3:87-95 (1991); Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596 (1993); Mulligan, Science 260:926-932 (1993); and Morgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217 (1993); May, TIBTECH 1 l(5):155-215 (1993)]을 참조한다. 사용될 수 있는 재조합 DNA 기술에 대해 당해 분야에 통상적으로 공지된 방법이 문헌[참조:Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993); and Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]에 기술되어 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명의 조성물은 항체를 암호화하는 핵산을 포함하거나 이들로 이루어져 있고 당해 핵산은 적합한 숙주에서 항체 또는 이의 단편 또는 키메라 단백질 또는 중쇄 또는 경쇄를 발현하는 발현 벡터의 일부이다. 특히, 당해 핵산은 항체 암호화 영역에 작동적으로 연결된 프로모터, 바람직하게는 이종 프로모터를 갖고 당해 프로모터는 유도성이거나 항상성이고 임의로 조직 특이적이다. 또 다른 특정 양태에서, 항체 암호화 서열 및 임의의 다른 목적하는 서열이 게놈내의 목적하는 부위에서 상동성 재조합을 촉진하는 영역에 의해 플랭킹되어 있어 항체 암호화 핵산이 염색체내에서 발현할 수 있는 상태로 제공된 핵산 분자가 사용된다[문헌참조: Koller and Smithies, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935; Zijlstan et al., Nature 342:435-438(1989)]. 특정 양태에서, 발현되는 항체 분자는 scFv이고 또한 핵산 서열은 항체의 중쇄 및 경쇄 둘다, 또는 항체의 단편 또는 이의 변이체를 암호화하는 서열을 포함한다.
핵산을 환자에게 전달하는 방법은 직접적으로 수행할 수 있는데 이 경우에 환자는 직접적으로 핵산 또는 핵산 함유 벡터에 노출되고 또한 간접적으로 수행할 수 있는데 이 경우에, 세포는 우선 생체내에서 핵산으로 형질전환되고 이어서 환자에게 이식된다. 이들 2개의 방법은 각각 생체내 또는 생체외 유전자 치료로서 공지되어 있다.
특정 양태에서, 핵산 서열은 직접적으로 생체내 투여되고 여기서 이것은 발현하여 암호화된 생성물을 생산한다. 이것은 당해 분야에 공지된 수많은 방법, 예를 들어, 이들을 적합한 핵산 발현 벡터의 일부로서 구성하여 이를 투여하여 세포내에 있도록 하는 방법, 예를 들어, 결손 또는 약독화된 레트로바이러스 또는 기타 바이러스 벡터(문헌참조: 미국 특허 제4,980,286호)를 사용하여 감염시키는 방법 또는 누드 DNA를 직접 주사하는 방법 또는 미세입자 충격을 사용한 방법(예를 들어, 유전자 건: Biolistic, Dupont) 또는 지질 또는 세포 표면 수용체 또는 형질감염 제제로 피복시키는 방법, 리포좀, 미세입자 또는 미세캅셀내에 캅셀화시키는 방법 또는 핵으로 유입되는 것으로 공지된 펩타이드에 연결시켜 투여한느 방법, 수용체 매개 세포내이입되는 리간드와 결합하여 투여하는 방법등(문헌참조: Wu and Wu, J. Biol. Chem. 262:4492-4432(1987))(이를 사용하여 수용체를 특이적으로 발현하는 세포 유형을 표적화할 수 있다)에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 양태에서, 리간드가 융합 바이러스 펩타이드를 포함하여 엔도좀을 붕괴시킴으로써 핵산이 리소좀 분해를 회피할 수 있도록 하는 핵산 리간드 복합체가 형성될 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, 핵산은 세포 특이적 취득 및 발현을 위해 특정 수용체를 표적화하여 생체내에서 표적화될 수 있다[문헌참조: PCT 공개 공보 제WO 92/06180호, 제WO 92/22635호, 제WO92/20316호, 제WO93/14188호 및 제WO 93/20221호]. 또한, 핵산은 세포내로 도입될 수 있고 상동성 재조합에 의해 발현용 숙주 세포 DNA내에 혼입될 수 있다[문헌참조: Koller and Smithies, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935(1989); Zijlstra et al., Nature 342:435-438(1989)].
특정 양태에서, 발명의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 바이러스 벡터를 사용한다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터를 사용할 수 있다[문헌참조: Miller et al., Meth. Enzymol. 217:581-599(1993)]. 이들 레트로바이러스 벡터는 바이러스 게놈을 올바르게 팩킹시키고 숙주 세포 DNA내 통합시키는데 필요한 화합물을 포함한다. 유전자 치료에 사용되는 항체를 암호화하는 핵산 서열은 하나 이상의 벡터에 클로닝되고 이것은 유전자의 환자로의 전달을 촉진시킨다. 레트로바이러스에 대해 보다 상세하게는 mdr 1 유전자를 조혈 간 세포로 전달하여 간 세포가 화학치료에 더 내성이 있도록 하기 위한 레트로바이러스의 용도를 기술하고 있는 문헌[참조: Boesen et al., Biotherapy 6:29 1-302(1994)]에서 모색할 수 있다. 유전자 치료에서 레트로바이러스의 용도를 설명하는 또 다른 문헌은 다음과 같다: Clowes et al., J. Clin. Invest. 93:644-651(1994); Klein et al., Blood 83:1467-1473 (1994); Salmons and Gunzberg, Human Gene Therapy 4:129-141 (1993) 및 Grossman and Wilson, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114 (1993).
아데노바이러스는 유전 치료에서 사용될 수 있는 또 다른 바이러스 벡터이다. 아데노바이러스는 특히 유전자를 호흡 상피로 전달하시키는데 매력적인 비히클이다. 아데노바이러스는 천연적으로 호흡 상피에 감염되어 경미한 질환을 일으킨다. 아데노바이러스 계열 전달 시스템을 위한 또 다른 표적은 간, 중추 신경계, 내피 세포 및 근육이다. 아데노바이러스는 분열하지 않는 세포를 감염시킬 수 있는 잇점을 갖는다. 문헌[참조: Kozarsky and Wilson, Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503(1993)]은 아데노바이러스계 유전자 치료법을 기술하고 있다. 문헌[참조: Bout et al., Human Gene Therapy 5:3-10(1994)]은 유전자를 뱅골원숭의 호흡 상피에 전달하는 아데노바이러스 벡터의 용도를 입증하였다. 유전자 치료에 있어서 아데노바이러스의 또 다른 용도는 문헌[참조: Rosenfeld et al., Science 252:431-434 (1991); Rosenfeld et al., Cell 68:143- 155 (1992); Mastrangeli et al., J. Clin. Invest. 91:225-234 (1993); PCT Publication W094/12649; and Wang, et al., Gene Therapy 2:775-783 (1995)]에서 찾을 수 있다. 바람직한 양태에서, 아데노바이러스 벡터를 사용한다.
아데노-연관된 바이러스(AAV)는 또한 유전자 치료에 사용하기 위해 제안되었다[문헌참조: Walsh et al., Proc. Soc. Exp. Biol.Med. 204:289-300(1993); 미국 특허 제5,436,146호].
유전자 치료법에 있어서 또 다른 방법은 전기 천공, 지질감염, 인산칼슘 매개 형질감염 또는 바이러스 감염과 같은 방법에 의해 조직 배양에서 유전자를 세포로 전달하는 방법을 포함한다. 통상적으로, 전달 방법은 선별 마커의 세포로의 전달을 포함한다. 이어서 세포를 선별 가능한 위치에 놓고 전달된 유전자를 취득하여 이를 발현하는 세포를 분리한다. 이어서 이들 세포를 환자에게 전달한다.
상기 양태에서, 핵산은 수득한 재조합 세포의 생체내 투여전에 세포로 도입시킨다. 형질감염, 전기천공, 미세주입, 핵산 서열을 포함하는 바이러스 또는 박테리오파아지 벡터로의 감염, 세포 융합, 염색체 매개 유전자 전달, 마이크로셀 매개 유전자 전달, 불완전 세포벽 제거된 세포 융합등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 외래 유전자를 세포로 도입시키기 위한 다양한 기술이 당해 분야에 공지되어 있고[문헌참조: Loeffler and Behr, Meth. Enzymol. 217:599-618 (1993); Cohen et al., Meth. Enzymol. 217:618-644 (1993); Clin. Pharma. Ther. 29:69-92m (1985)] 수용 세포의 필요한 발육 및 생리적 기능이 붕괴되지 않는 경우 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 당해 기술은 핵산을 안정하게 세포로 전달하여 핵산이 세포에 의해 발현될 수 있도록 해야만 하고 바람직하게는 이의 세포 후손으로 유전되어 발현될 수 있도록 해야만한다.
수득한 재조합 세포는 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 환자에게 전달될 수 있다. 재조합 혈액 세포(예를 들어, 조혈간 또는 전구 세포)는 바람직하게 정맥내로 투여된다. 사용될 세포의 양은 목적하는 효과, 환자 상태등에 의존하고 당해 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
유전자 치료를 목적으로 핵산이 도입될 수 있는 세포는 임의의 목적하는 유용한 세포 유형을 포함하고 상피 세포, 내피 세포, 각질세포, 섬유모세포, 근육 세포, 간세포, T 림프구, B 림프구, 단핵구, 마크로파아지, 호중구, 호산구, 거대핵세포, 과립세포와 같은 혈액 세포, 다양한 간 세포 또는 전구 세포, 특히, 예를 들어, 골수, 탯줄 혈액, 말초 혈액, 태아 간등으로부터 수득되는 바와 같은 조혈 간 또는 전구 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 유전자 치료를 위해 사용되는 세포는 환자의 자가세포이다.
재조합 세포가 유전자 치료에 사용되는 양태에서, 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산 서열을 세포에 도입하여 이들이 세포 또는 이의 후손에 의해 발현될 수 있도록 하고 이어서 재조합 세포를 치료 효과를 위해 생체내에 투여한다. 특정 양태에서, 간 세포 또는 전구 세포를 사용한다. 시험관내에서 분리되고 유지될 수 있는 임의의 간 및/또는 전구 세포는 당해 본 발명의 양태에 따라 잠재적으로 사용될 수 있다[문헌참조: PCT 공개 공보 제WO 94/08598호; Stemple and Anderson, Cell 7 1:973-985 (1992); Rheinwald, Meth. Cell Bio. 21A:229 (1980); and Pittelkow and Scott, Mayo Clinic Proc. 61:771 (1986)].
특정 양태에서, 유전자 치료 목적을 위해 도입되는 핵산은 암호화 영역에 작동적으로 연결된 유도성 프로모터를 포함하여 핵산의 발현이 적당한 전사의 유도인자의 존재 또는 부재를 조절함에 의해 조절될 수 있도록 한다.
조성물의 치료학적 또는
예방학적
용도의 입증
본 발명의 화합물은 바람직하게 사람에게 사용하기 전에 목적하는 치료학적 또는 예방학적 활성에 대해 시험관내 및 이어서 생체내에서 시험된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 항체 또는 조성물의 투여가 가능한지를 결정하기 위해 사용될 수 있는 시험관내 분석법은 환자 조직 샘플을 배양하여 성장시키고 본 발명의 항체 또는 조성물에 노출시키거나 투여하여 조직 샘플에 대한 본 발명의 당해 항체 또는 조성물의 효과를 관찰하는 시험관내 세포 배양 분석법을 포함한다. 다양한 특정 양태에서, 시험관내 분석은 환자의 장애와 관련된 세포 유형의 대표적인 세포에 대해 수행되어 본 발명의 항체 또는 조성물이 당해 세포 유형에 목적하는 효과를 갖는지의 여부를 결정할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체 또는 조성물은 또한 사람에게 투여하기 전 시험관내 분석 및 동물 모델 시스템에서 시험된다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 항체 또는 조성물은 적합한 동물 모델 시스템(래트, 마우스, 닭, 소, 원숭이 및 래빗을 포함하지만 이에 제한되지 않는다)에서 이의 독성에 대해서 시험될 수 있다. 항체 또는 조성물의 독성에 대한 시험관내 시험을 위해 당해 분야에 공지된 임의의 동물 모델 시스템을 사용할 수 있다.
바이러스 감염을 치료하거나 예방하는데 있어서의 효능은 본 발명의 항체 또는 조성물이 바이러스의 복제를 억제하거나 이의 전달을 억제하거나 숙주내에 바이러스가 확립되지 못하도록 하거나 질환 증상을 예방하거나 개선시키거나 개선시키는 능력을 검출함에 의해 입증될 수 있다. 치료는 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 조성물의 투여 후 바이러스 로드가 감소하고 하나 이상의 증상이 개선되거나 치사율 및/또는 이환율이 감소하는 경우 치료효과가 있는 것으로서 간주된다.
본 발명의 항체 또는 조성물은 세포, 바람직하게는 사람 세포를 본 발명의 항체 또는 조성물에 접촉시키거나 대조군 항체 또는 조성물에 접촉시키고 본 발명의 항체 또는 조성물이 하나 이상의 사이토킨을 유도하는 능력을 결정함에 의해, IFN-γ와 같은 사이토킨의 발현을 유도하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술은 사이토킨의 발현 수준을 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 사이토킨의 발현 수준은 예를 들어, RT-PCR 및 노던 블롯 분석에 의해 사이토킨의 RNA의 수준을 분석하고 예를 들어, 면역침전후 웨스턴 블롯 분석 및 ELISA에 의해 사이토킨의 수준을 분석하여 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 IFN-γ의 발현을 유도하는 능력에 대해 시험된다.
본 발명의 항체 또는 조성물은 면역 세포, 바람직하게 사람 면역 세포(예를 들어, T 세포, B 세포 및 자연세포독성 세포)를 본 발명의 항체 또는 조성물 또는 대조군 화합물과 접촉시키고 본 발명의 항체 또는 조성물이 면역 세포의 생물학적 활성을 조절(즉, 증가 또는 감소)하는 능력을 측정함에 의해 면역 세포의 생물학적 활성을 조절하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 조성물이 면역 세포의 생물학적 활성을 조절하는 능력은 항원의 발현을 검출하거나 면역 세포(즉, B 세포 증식)의 증식을 검출하거나 시그날 전달 분자의 활성화를 검출하거나 면역 세포의 작동 유전자의 기능을 검출하거나 면역 세포의 분화를 검출함에 의해 평가될 수 있다. 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술은 이들 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포 증식은 3H-티미딘 혼입 분석 및 트립판 블루 세포 계수에 의해 평가될 수 있다. 항원 발현은 예를 들어, 웨스턴 블롯, 면역조직화학적 방사선면역분석법, ELISA(효소 결합된 면역흡착 분석), 샌드위치 면역분석법, 면역침전 분석법, 침전반응, 겔 확산 침전 반응, 면역확산 분석법, 응집 분석법, 보체 고정 분석법, 면역방사선측정 분석법, 형광 면역분석법, 단백질 A 면역분석법 및 FACS 분석법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역분석법에 의해 평가될 수 있다. 시그날 전달 분자의 활성화는 예를 들어, 키나제 분석법 및 전기영동 전이 분석법(EMSA)에 의해 평가될 수 있다. 바람직한 양태에서, B 세포 증식을 유도하는 본 발명의 항체 또는 조성물의 능력이 측정된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 면역글로불린 발현을 조절하는 본 발명의 항체 또는 조성물의 능력이 측정된다.
본 발명의 항체 또는 조성물은 시험관내, 생체외 및 생체내 분석법에서 종양 형성을 감소시키는 능력에 대해 시험될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 조성물은 또한 시험관내 생체내 분석에서 바이러스 복제를 억제하거나 바이러스 로드를 감소시키는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 조성물은 또한 당해 분야의 기술자에게 공지된 시험관내 및 생체내 분석에서 세균수를 감소시키는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 조성물은 또한 암, 면역 장애(예를 들어, 염증 질환), 신경 장애 또는 감염 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 개선시키는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 조성물은 또한 시간 추이에 따른 감염 질환을 감소시키는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 추가로, 본 발명의 항체 또는 조성물은 암, 면역 장애 또는 감염 질환을 포함하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 동물의 생존기간을 증가시키는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 본 발명의 항체 또는 조성물의 기능을 생체내에서 분석하는데 사용될 수 있다.
치료학적/
예방학적
조성물 및 투여
본 발명은 본 발명의 항체(이의 단편 또는 변이체) 또는 조성물, 바람직하게는 본 발명의 항체를 대상체에 투여함에 의한 치료, 억제 및 예방 방법을 제공한다. 바람직한 측면에서, 항체 또는 이의 단편 또는 변이체는 실질적으로 정제된다(즉, 이의 효과를 제한하거나 목적하지 않은 부작용을 나타내는 물질이 실질적으로 제거됨). 대상체는 바람직하게 동물인데 여기에는 소, 돼지, 말, 닭, 고양이, 개등이 포함되지만 이에 제한되지 않고 바람직하게는 포유동물이고 가장 바람직하게는 사람이다.
화합물이 핵산 또는 면역글로불린을 포함하는 경우 사용될 수 있는 투여 제형 및 투여 방법은 상기한 바와 같고 추가로 적합한 제제 및 투여 경로는 하기에 기술된 것중에서 선택될 수 있다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고 이를 사용하여 본 발명의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체를 투여할 수 있고 예를 들어, 리포좀내 캅셀화, 미세 입자, 마이크로캅셀, 항체 또는 항체 단편을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내이입[문헌참조: Wu and Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432(1987)], 레트로바이러스 또는 기타 벡터의 일부로서 핵산의 작제가 포함된다. 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들어, 주입 또는 식이 주사, 상피 또는 점막피부 내층(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 또 다른 생물학적으로 활성인 제제와 함께 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 약제학적 조성물을 심실내 및 경막내 주사를 포함하는 임의의 적합한 경로로 중추 신경계에 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 주사는 예를 들어, 오마야 저장소와 같은 저장소에 부착된 정맥내 카테터에 의해 촉진될 수 있다. 또한, 예를 들어, 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화 제제와의 제형화를 사용하여 폐로 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 부위로 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예를 들어, 수술동안의 국부적 주입, 국소적 적용, 예를 들어, 수술후 상처 드레싱, 주사, 카테터, 좌제 또는 이식체(여기서, 이식체는 시알레스틱 막 또는 섬유와 같은 막을 포함하는 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴계 물질이다)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 방법으로 성취될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체를 포함하는 단백질을 투여하는 경우, 단백질이 흡착하지 않는 물질의 사용을 고려해야만 한다.
또 다른 양태에서, 조성물은 비지클, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다[문헌참조: Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353- 365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 3 17-327; see generally ibid]
또 다른 양태에서, 조성물은 조절된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 양태에서, 펌프가 사용될 수 있다[문헌참조: Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20 1 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)]. 또 다른 양태에서, 중합재가 사용될 수 있다[문헌참조: Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:35 1 (1989), Howard et al., J. Neurosurg. 7 1:105(1989)]. 여전히 또 다른 양태에서, 조절된 방출 시스템은 치료학적 표적, 즉, 뇌에 근접하게 놓일 수 있고 따라서 전신 투여량의 일부만을 필요로한다[문헌참조: Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)].
또 다른 조절된 방출 시스템은 문헌[참조: Langer(Science 249:1527-1533(1990)]에서 논의된다.
본 발명의 조성물이 단백질을 암호화하는 핵산인 특정 양태에서, 핵산은 적당한 핵산 발현 벡터의 일부로서 작제하고 이를 투여하여 예를 들어, 레트로바이러스 벡터(문헌참조: 미국 특허 제4,980,286호) 또는 직접 주사 또는 미세입자 충격(예를 들어, 유전자 건:Biolistic, Dupont) 또는 지질 또는 세포 표면 수용체 또는 형질감염 제제를 사용하거나 핵내로 진입하는 것으로 공지된 호메오박스와 같은 펩타이드[문헌참조: Joliot et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868(1991)]와 연결하여 투여함으로써 세포내에 존재하도록 하여 이의 암호화된 단백질의 발현을 촉진할 수 있다. 또한, 핵산은 세포내로 도입되고 상동성 재조합에 의해 발현용 숙주 세포 DNA내에 혼입된다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 약제학적 유효량의 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 특정 양태에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"이란 연방 조절 기관 또는 주 정부에 의해 승인되거나 미국 약전에 등록되거나 동물 및 보다 특히 사람용으로 일반적으로 인지된 약전에 등록된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 약제가 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 말한다. 당해 약제학적 담체는 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일(예를 들어, 땅콩유, 콩유, 광유 및 참깨유)을 포함하는 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 약제학적 조성물이 정맥내로 투여되는 경우 물이 바람직한 담체이다. 식염용액 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액은 또한 액체 담체, 특히 주사 용액으로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 석회암, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물 및 에탄올등을 포함한다. 바람직한 경우, 조성물은 최소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 용제, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 서방성 제제등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 통상적인 결합제 및 트리글리세라이드와 같은 담체와 좌제로서 제형화될 수 있다. 경구 제제는 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기술되어 있다. 당해 조성물은 바람직하게는 정제된 형태로 적합한 양의 담체와 함께 치료학적 유효량의 항체 또는 이의 단편을 포함하여 환자에게 적당한 투여 형태를 제공한다. 제제는 투여 방식에 적합해야만 한다.
바람직한 양태에서, 조성물은 사람에게 정맥내로 투여되도록 채택된 약제학적 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액내 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에 통증을 완화시키기 위한 리그노캄(lignocamne)과 같은 국부 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 별도로 또는 예를 들어, 밀폐된 용기(예: 활성제의 양을 표기한 앰푸울 또는 사쉐)내에 동결건조된 산제 또는 무수 농축물로서 단위 투여 형태로 함께 혼합되어 성분들이 제공된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 약제학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 용기로 분배될 수 있다. 조성물이 주사 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰푸울을 제공하여 성분이 투여전에 혼합될 수 있도록 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 천연 또는 염 형태로서 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산등으로부터 유래된 것들과 같은 음이온과 형성된 염 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노, 에탄올, 히스티딘, 프로카인등으로부터 유래된 것들과 같은 양이온과 형성된 것들을 포함한다.
본 발명의 폴리펩타이드의 비정상적인 발현 및/또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하고 억제하고 예방하는데 효과적인 본 발명의 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 시험관내 분석은 임의로 최적의 투여 범위를 동정하는데 사용될 수 있다. 제형에 사용될 정확한 투여량은 또한 투여 경로 및 질환 또는 장애의 중증도에 의존하고 담당의사의 판단 및 각 환자의 환경에 따라 결정되어야만 한다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 투여량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
항체에 있어서 환자에게 투여되는 투여량은 전형적으로 환자의 체중당 0.1mg/kg 내지 100mg/kg이다. 바람직하게, 환자에게 투여되는 투여량은 환자의 체중당 0.1mg/kg 내지 20mg/kg, 보다 바람직하게는 1mg/kg 내지 10mg/kg이다. 일반적으로, 사람 항체는 외래 폴리펩타이드에 대한 면역 반응으로 인해 기타 종 기원의 항체 보다 사람 인체내에서 보다 긴 반감기를 갖는다. 따라서, 사람 항체의 투여량이 낮을 수록 보다 덜 투여할 수 있다. 추가로, 본 발명의 치료학적 또는 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 예를 들어, 지질화와 같은 변형으로 항체의 취득 및 조직 침투(예를 들어, 뇌로)을 증진시킴에 의해 감소될 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체 조성물은 단독으로 또는 또 다른 보조제와 배합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 보조제는 알룸, 알룸 플러스 데옥시콜레이트(면역 Ag), MTP-PE(Biocine Corp.), QS21(Genentech, Inc.), BCG 및 MPL을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 알룸과 배합하여 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 QS-21과 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물로 투여될 수 있는 추가의 보조제는 모노포스포릴 지질 면역조절인자, AdjuVax 100a, QS-21, QS-18, CRL1005, 알루미늄 염, MF-59 및 바이로좀 보조제 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 백신은 MMR(홍역, 유행귀밑선염, 풍진), 회색질척수염, 수두, 파상풍/디프테리아, A형 간염, B형 간염, 해모필러스 B형 인플루엔자, 백일해, 폐렴, 인플루엔자, 리메 질환, 로타 바이러스, 콜레라, 황열, 일본 뇌염, 회색질척수염, 광견병, 장티푸스 및 백일해로부터 보호하는 백신 및/또는 PNEUMOVAX-23TM을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 배합물이 동시다발적으로, 예를 들어, 혼합물로서, 별도이지만 동시에 또는 함께 투여될 수 있거나 연속적으로 투여될 수 있다. 이것은 배합된 제제가 치료학적 혼합물로서 함께 투여되는 방식 및 또한 배합된 제제가 별도로 그러나 동시에 투여되는 절차(동일 환자에게 별도의 정맥내 투여)를 포함한다. 배합 투여는 추가로 처음에 주어진 화합물 또는 제제중 하나의 별도 투여에 이어서 두번째의 별도의 투여를 포함한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 감염 및/또는 이와 관련된 임의의 질환, 장애를 치료하거나 예방하고/하거나 진단하기 위해 PNEUMOVAX-23TM과 배합하여 사용된다. 한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 임의의 그람 양성 세균 감염 및/또는 이와 관련된 임의의 질환, 장애 및/또는 증상을 치료하거나 예방하고/하거나 진단하기 위해 PNEUMOVAX-23TM과 배합하여 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 엔테로코커스 속 및/또는 스트렙토코커스 속의 하나 이상의 일원과 관련된 감염 및/또는 임의의 질환, 장애 및/또는 증상을 치료하거나 예방하고/하거나 진단하기 위해 PNEUMOVAX-23TM과 배합하여 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 B 스트렙토코시의 하나 이상의 일원과 관련된 감염 및/또는 임의의 질환, 장애 및/또는 증상을 치료하거나 예방하고/하거나 진단하기 위해 PNEUMOVAX-23TM과 배합하여 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니애와 관련된 감염 및/또는 임의의 질환, 장애 및/또는 증상을 치료하거나 예방하고/하거나 진단하기 위해 PNEUMOVAX-23TM과 배합하여 사용된다.
본 발명의 항체 및 항체 조성물은 단독으로 또는 화학치료제, 항생제, 항바이러스제, 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제, 통상적인 면역치료제 및 사이토킨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 치료제와 배합하여 투여될 수 있다. 배합물은 동시다발적으로, 예를 들어, 혼합물로서, 별도로 동시에 또는 함께 투여되거나 연속적으로 투여될 수 있다. 이것은 배합된 제제가 치료학적 혼합물로서 함께 투여되는 방식 및 또한 배합된 제제가 별도로 그러나 동시에 투여되는 절차(동일 환자에게 별도의 정맥내 투여)를 포함한다. 배합 투여는 추가로 처음에 주어진 화합물 또는 제제중 하나의 별도 투여에 이어서 두번째의 별도의 투여를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 TNF 계열의 또 다른 일원과 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 TNF, TNF 관련 또는 TNF 유사 분자는 가용성 형태의 TNF-알파, 림프독소-알파(LT-알파, 또한 TNF-베타로서 공지됨), LT-베타(복합 이종삼량체 LT-알파2-베타에서 밝혀짐), OPGL, FasL, CD27L, CD30L, CD40L, 4-1BBL, DcR3, OX40L, TNF-감마 (국제 공개 공보 제WO 96/14328호), TRAIL, AIM-II (국제 공개 공보 제WO 97/34911호), APRIL (문헌참조: J. Exp. Med. 188(6):1185-1190 (1998)), 엔도카인-알파(국제 공개 공보 제WO 98/07880호), 뉴트로카인-알파(국제 공개 공보 제WO 98/18921호), OPG, OX40, 및 신경 성장 인자(NGF) 및 가용성 형태의 Fas, CD30, CD27, CD40 및 4-IBB, TR2 (국제 공개 공보 제WO 96/34095호), DR3 (국제 공개 공보 제WO 97/33904호), DR4 (국제 공개 공보 제WO 98/32856호), TR5 (국제 공개 공보 제WO 98/30693호), TR6 (국제 공개 공보 제WO 98/30694호), TR7 (국제 공개 공보 제WO 98/41629호), TRANK, TR9 (국제 공개 공보 제WO 98/56892호), 312C2 (국제 공개 공보 제WO 98/06842호), 및 TR12, 및 가용성 형태의 CD154, CD70 및 CD153을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 CD40 리간드(CD40L), 가용성 형태의 CD40L(예를 들어, AVRENDTM), CD40L의 생물학적 활성 단편, 변이체 또는 유도체, 항-CD40L 항체(예를 들어, 효능 또는 길항 항체) 및/또는 항-CD40 항체(예를 들어, 효능 또는 길항 항체)와 배합하여 투여된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 단독으로 또는 항-혈관형성제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 함께 투여될 수 있는 항-혈관형성제는 안지오스타틴(Entremed, Rockville, MD), 트로포닌-1(Boston Life Sciences, Boston, MA), 항-침투 인자, 레티노산 및 이의 유도체, 팔리탁셀(탁솔), 수라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제인자, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제인자, VEGI, 플라스미노겐 활성화인자 억제인자-1, 플라스미노겐 활성화인자 억제인자-2 및 다양한 형태의 라이터 "d 그룹" 전이 금속을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
라이터 "d 그룹" 전이 금속은 예를 들어, 바나듐, 몰리브데눔, 텅스텐, 티타늄, 니오븀 및 탠탈륨 종을 포함한다. 당해 전이 금속 종은 전이 금속 착물을 형성할 수 있다. 상기 언급딘 전이 금속 종의 적합한 착물은 옥소 전이 금속 착물을 포함한다.
바나듐 착물의 대표적인 예는 바나데이트 및 바나딜 착물과 같은 옥소 바나듐 착물을 포함한다. 적합한 바나데이트 착물은 메타바나데이트 및 오르토바나데이트 착물, 예를 들어, 암모늄 메타바나데이트, 나트륨 메타바나데이트 및 나트륨 오르토바나데이트를 포함한다. 적합한 바나딜 착물은 예를 들어, 바나딜 아세틸아세토네이트 및 바나딜 설페이트(바나딜 설페이트 일수화물 및 삼수화물과 같은 바나딜 설페이트 수화물을 포함)를 포함한다.
텅스텐 및 몰리브데늄 착물의 대표적인 예는 또한 옥소 착물을 포함한다. 적합한 옥소 텅스텐 착물은 텅스테이트 및 텅스텐 옥사이드 착물을 포함한다. 적합한 텅스테이트 착물은 암모늄 텅스테이트, 칼슘 텅스테이트, 나트륨 텅스테이트 이수화물 및 텅스텐산을 포함한다. 적합한 텅스텐 옥사이드는 텅스텐(IV) 옥사이드 및 텅스텐(VI) 옥사이드를 포함한다. 적합한 옥소 몰리브데늄 착물은 몰리브데이트, 몰리브데늄 옥사이드 및 몰리브데닐 착물을 포함한다. 적합한 몰리브데이트 착물은 암모늄 몰리브데이트 및 이의 수화물, 나트륨 몰리브데이트 및 이의 수화물, 및 칼륨 몰리브데이트 및 이의 수화물을 포함한다. 적합한 몰리브데늄 옥사이드는 몰리브데늄(VI) 옥사이드, 몰리브데늄(VI) 옥사이드 및 몰리브덴산을 포함한다. 적합한 몰리브데닐 착물은 예를 들어, 몰리브데닐 아세틸아세토네이트를 포함한다. 또 다른 적합한 텅스텐 및 몰리브네늄 착물은 예를 들어, 글리세롤, 타르타르산 및 당으로부터 유도된 하이드록소 유도체를 포함한다.
다양한 또 다른 항-혈관형성 인자가 또한 본 발명의 범위내에 사용될 수 있다. 대표적인 예는 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트, 황화 키틴 유도체(퀸 크랩 쉘로부터 제조됨)(문헌참조: Murata et al., Cancer Res. 51:22-26,1991); 황화 폴리사카라이드 펩티도글리캔 착물(SP-PG)(당해 화합물의 기능은 에스트로겐 및 타목시펜 시트레이트의 존재하에 증진될 수 있다), 스타우로스포린, 매트릭스 대사의 조절인자(예를 들어, 프롤린 유사체, 시스하이드록시프롤린, d,L-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린, 알파, 알파-디피리딜, 아미노프로피오니트릴 푸마레이트를 포함), 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, ChIMP-3(문헌참조: Pavloff et al., J. Bio. Chem. 267-17321-17326, 1992), 키모스타틴(문헌참조: Tomkinson et al., Biochem J. 286:475-480, 1992), 사이클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신, 캄프토테신, 푸마길린(문헌참조: Ingber et al., Nature 348:555-557, 1990), 골드 나트륨 티오말레이트("GST"; Matsubara and Ziff, J. Clin. Invest. 79:1440-1446, 1987), 안티콜라게나제-혈청, 알파2-안티플라스민(문헌참조: Holmes et al., J. Biol. Chem. 262(4):1659-1664, 1987), 비산트렌(National Cancer Institute), 로벤자리트 이나트륨 (N-(2)-카복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨 또는 "CCA";(Takeuchi et al., Agents Actions 36:312-316, 1992); 및 BB94와 같은 메탈로프로테이타제 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 추가의 항-혈관형성 인자는 탈리도미드(Celgene, Warren, NJ), 안지오스태틱 스테로이드, AGM-1470[문헌참조: H, Brem and J, Folkman J Pediatr. Surg. 28:445-51(1993)], 인테그린 알파 v 베타 3 길항제[문헌참조: C. Storgard et al., J Clin. Invest. 103:47-54(1999)], 카복신아미놀미다졸, 카복스아미도트리아졸(CAI)(National Cancer Institute, Bethesda, MD), 콘브레타스타틴 A-4(CA4P)(OXiGENE, Boston, MA), 스쿠알라민(Magainin Pharmaceuticals, Plymouth Meeting, PA), TNP-470(Tap Pharmaceuticals, Deerfield, IL), ZD-0101 AstraZeneca(London, UK), APRA(CT2584), 베네핀, 비로스타틴-1(SC339555), CGP-41251(PKC 412), CM101, 덱스라족산(ICRF187), DMXAA, 엔도스타틴, 플라보프리디올, 게네스테인, GTE, ImmTher, Iressa(ZD1839), 옥트레오타이드(소마토스타틴), 판레틴, 페나실아민, 포토포인트, PI-88, 프리노마스타트(AG-3340) 푸릴틴, 수라디스타(FCE26644), 타목시펜(Nolvadex), 타자로텐, 테트라티오몰리브데이트, 젤로다(카페시타빈) 및 5-플루오로우라실을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 투여될 수 있는 항-혈관형성제는 세포외 매트릭스의 단백질 가수분해를 억제하고, 내피 세포 세포외 매트릭스 접착 분자의 기능을 차단하며, 성장 인자와 같은 맥관 형성 유도인자의 기능을 길항시키고 증식 내피 세포상에 발현되는 인테그린 수용체를 억제하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기작을 통해 작용할 수 있다. 세포외 매트릭스 단백질 가수분해를 차단하고 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 항-혈관형성제의 예는 AG-3340 (Agouron, La Jolla, CA), BAY-12-9566 (Bayer, West Haven , CT), BMS-275291 (Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ), CGS-27032A (Novartis, East Hanover, NJ), Marimastat (British Biotech, Oxford, UK) 및 Metastat (Aeterna, St-Foy, Quebec)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 내피 세포 세포외 매트릭스 접착 분자의 기능을 차단하여 작용하고 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 항-혈관형성제의 예는 EMD-121974(Merck KcgaA Darmstadt, Germany) 및 Vitaxin(Ixsys, La Jolla, CA/Medimmune, Gaithersburg, MD)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 직접적으로 혈관형성 유도 인자를 길항하거나 억제하여 작용하고 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 항-혈관형성제의 예는 앤지오자임 (Ribozyme, Boulder, CO), 항-VEGF 항체 (Genentech, S. San Francisco, CA), PTK-787/ZK-225846 (Novartis, Basel, Switzerland), SU-101 (Sugen, S. San Francisco, CA), SU-5416 (Sugen/ Pharmacia Upjohn, Bridgewater, NJ) 및 SU-6668 (Sugen)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 항-혈관형성제는 간접적으로 혈관형성을 억제시키는 작용을 한다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 혈관형성의 간접적인 억제제의 예는 IM-862 (Cytran, Kirkland, WA), 인터페론-알파, IL-12 (Roche, Nutley, NJ) 및 펜토산 폴리설페이트(Georgetown University, Washington, DC)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 항-혈관형성제와 배합된 본 발명의 항체 및 항체 조성물의 용도는 예를 들어, 본원에 기술된 자가면역 질환과 같은 자가면역 질환을 치료하거나, 예방하고/하거나 개선시키기 위해 고려된다.
특정 양태에서, 항-혈관형성제와 배합된 본 발명의 항체 및 항체 조성물의 용도는 관절염의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 고려된다. 보다 특정 양태에서, 항-혈관형성제와 배합되는 본 발명의 항체 및 항체 조성물의 용도는 류마티스 관절염의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 고려된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항응집제와 배합되어 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합될 수 있는 항응고제는 헤파린, 워파린 및 아스피린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 헤파린 및/또는 워파린과 배합하여 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 워파린과 배합하여 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 워파린 및 아스피린과 배합하여 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 헤파린과 배합하여 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 헤파린 및 아스피린과 배합하여 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항카르디올리핀 항체의 생산을 억제하는 제제와 배합하여 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 인지질-결합 혈장 단백질 베타 2-당단백질 I(b2GPI)와 결합하는 항카르디올리핀 항체의 능력을 차단하고/하거나 감소시키는 제제와 배합하여 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항레트로바이러스 제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사 억제제 및/또는 프로테아제 억제제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 RETROVIRTM(지도부딘/AZT), VIDEXTM(디다노신/ddI), HIVIDTM(잘시타빈/ddC), ZERITTM(스타부딘/d4T), EPIVIRTM(라미부딘/3TC) 및 COMBIVIRTM(지도부딘/라미부딘)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 VIRAMUNETM(네비라핀), RESCRIPTORTM(델라비드딘) 및 SUSTIVATM(에파비렌즈)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합되어 투여될 수 있는 프로테아제 억제제는 CRIXIVANTM(인디나비르), NORVIRTM(리토나비르), INVIRASETM(사퀴나비르) 및 VIRACEPTTM(넬피나비르)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 항레트로바이러스 제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제는 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 AIDS를 치료하거나 예방하고/하거나 진단하고/하거나 HIV 감염을 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항-기회감염 제제와 배합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 항-기회 제제는 TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLETM, DAPSONETM, PENTAMIDINETM, ATOVAQUONETM, ISONIAZIDTM, RIFAMPINTM, PYRAZINAMIDETM, ETHAMBUTOLTM, RIFABUTINTM, CLARITHROMYCINTM, AZITHROMYCINTM, GANCICLOVIRTM, FOSCARNETTM, CIDOFOVIRTM, FLUCONAZOLETM, ITRACONAZOLETM, KETOCONAZOLETM, ACYCLOVIRTM, FAMCICOLVIRTM, PYRIMETHAMINETM, LEUCOVORINTM, NEUPOGENTM(필그라스팀/G-CSF) 및 LEUKINETM(사르그라모스팀/GM-CSF)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLETM, DAPSONETM, PENTAMIDINETM 및/또는 ATOVAQUONETM과 배합하여 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii) 폐렴 감염을 예방학적으로 치료하거나, 예방하고 진단하는데 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 임의로 ISONIAZIDTM, RIFAMPINTM, PYRAZINAMIDETM 및/또는 ETHAMBUTOLTM와 배합하여 마이코박테리움 아비움 복합 감염을 예방학적으로 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 임의로 RIFABUTINTM, CLARITHROMYCINTM 및/또는 AZITHROMYCINTM과 배합하여 마이코박테리움 튜버큘로시스 기회 감염을 예방학적으로 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 항체 조성물은 임의로 GANCICLOVIRTM, FOSCARNETTM 및/또는 CIDOFOVIRTM과 배합하여 거대세포바이러스 감염을 예방학적으로 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 임의로 FLUCONAZOLETM, ITRACONAZOLETM 및/또는 KETOCONAZOLETM과 배합하여 진균류 감염을 예방학적으로 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용된다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 임의로 ACYCLOVIRTM 및/또는 FAMCICOLVIRTM과 배합하여 단순 헤르페스 바이러스 I 형 및/또는 II형 감염을 예방학적으로 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 임의로 PYRIMETHAMINETM및/또는 LEUCOVORINTM과 배합하여 예방학적으로 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) 기회 감염을 예방학적으로 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 임의로 LEUCOVORINTM 및/또는 NEUPOGENTM과 배합하여 세균 기회 감염을 예방학적으로 치료하거나 예방하고/하거나 진단하는데 사용된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항생제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 항생제는 아목시실린, 아미노글리코사이드, 베타-락탐(글리코펩타이드), 베타-락타마제, 클린다마이신, 클로람페니콜, 세팔로스포린, 시프로플록사신, 시프로플록사신, 에리트로마이신, 플루오로퀴놀론, 마크롤리드, 메트로니다졸, 페니실린, 퀴놀론, 리팜핀, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린, 트리메토프림, 트리메토프림-설팜톡사졸 및 반코마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 통상적인 비특이적 면역억제제는 스테로이드, 사이클로스포린, 사이클로스포린 유사체, 사이클로포스파미드, 사이클로포스파미드 IV, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 아자티오프린, FK-506, 15-데옥시스페르구알린 및 응답 T-세포의 기능을 억제하는 작용을 하는 또 다른 면역억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 면역억제제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 면역억제제는 ORTHOCLONETM(OKT3), SANDIMMUNETM, NEORALTM, SANGDYATM(사이클로스포린), PROGRAFTM(타크롤리무스), CELLCEPTTM(마이코페놀레이트), 아자티오프린, 글루코르티코스테로이드 및 RAPAMUNETM(시롤리무스)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 면역억제제는 기관 또는 골수 이식 거부를 예방하기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 스테로이드 치료와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 배합하여 투여될 수 있는 스테로이드는 경구 코르티코스테로이드, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론(예를 들어, IV 메틸프레드니솔론)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 프레드니손과 배합하여 투여된다. 추가의 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 프레드니손 및 면역억제제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물 및 프레드니손과 함께 투여될 수 있는 면역억제제는 본원에 기술된 바와 같고 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 사이클로포스파미드 IV를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 메틸프레드니손과 배합하여 투여된다. 추가의 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 메틸프레드니솔론 및 면역억제제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물 및 메틸프레드니솔론과 투여될 수 있는 면역억제제는 본원에 기술된 바와 같고 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 사이클로포스파미드 IV를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항말라리아제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 항말라리아제는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 및/또는 퀴나크린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 NSAID와 배합하여 투여된다.
비배타적인 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 10개 이상의 하기 약제와 배합하여 투여된다: NRD-101 (Hoechst Marion Roussel), 디클로페낙(Dimethaid), 옥사프로진 칼륨(Monsanto), 메카세르민(Chiron), T-614 (Toyama), 페메트렉세드 이나트륨(Eli Lilly), 아트렐레우톤(Abbott), 발데콕시브(Monsanto), 엘테낙(Byk Gulden), 캄파쓰, AGM-1470 (Takeda), CDP-571 (Celltech Chiroscience), CM-101 (CarboMed), ML-3000 (Merckle), CB-2431 (KS Biomedix), CBF-BS2 (KS Biomedix), IL-1Ra 유전자 치료 (Valentis), JTE-522 (Japan Tobacco), 팔리탁셀(Angiotech), DW-166HC (Dong Wha), 다르부펠론 메실레이트(Warner-Lambert), 가용성 TNF 수용체 1 (synergen; Amgen), IPR-6001 (Institute for Pharmaceutical Research), 트로케이드 (Hoffman-La Roche), EF-5 (Scotia Pharmaceuticals), BIIL-284 (Boehringer Ingelheim), BIIF-1149 (Boehringer Ingelheim), LeukoVax (Inflammatics), MK-663 (Merck), ST-1482 (Sigma-Tau) 및 부틱소코르트 프로피오네이트(WarnerLambert).
바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 하기의 약제와 배합하여 투여된다: 메토트렉세이트, 설파살라진, 나트륨 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 사이클로스포린, 페니실라민, 아자티오프린, 항말라리아 약제(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음), 사이클로포스파미드, 클로람부실, 골드, ENBRELTM(Etanercept), 항-TNF 항체, LJP 394(La Jolla Pharmaceutical Company, San Diego, California) 및 프레드니솔론.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항말라리아제, 메토트렉세이트, 항 TNF 항체, ENBRELTM 및/또는 설파살라진과 배합하여 투여된다. 한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 메토트렉세이트와 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항-TNF 항체와 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 메토트렉세이트 및 항-TNF 항체와 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 설파살라진과 배합하여 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 메토트렉세이트, 항-TNF 항체 및 설파살라진과 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 ENBRELTM과 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 ENBRELTM 및 메토트렉세이트와 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 ENBRELTM , 메토트렉세이트 및 설파살라진과 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 ENBRELTM, 메토트렉세이트 및 설파살라진과 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 항말라리아제는 상기된 배합물중 하나와 배합된다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸), ENBRELTM, 메토트렉세이트 및 설파살라진과 배합하여 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸), 설파살라진, 항-TNF 항체 및 메토트렉세이트와 배합하여 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 정맥내 면역글로불린 제제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물로 투여될 수 있는 정맥내 면역 글로불린 제제는 GAMMARTM, IVEEGAMTM, SANDOGLOBULINTM, GAMMAGARD S/DTM 및 GAMIMUNETM을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 이식 치료(예를 들어, 골수 이식)에서 정맥내 면역 글로불린 제제와 배합하여 투여된다.
CD40 리간드(CD40L), 가용성 형태의 CD40L(예를 들어, AVRENDTM), CD40L의 생물학적 활성 단편, 변이체 또는 유도체, 항-CD40L 항체(예를 들어, 효능 또는 길항 항체) 및/또는 항-CD40 항체(예를 들어, 효능 또는 길항 항체).
추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 단독으로 또는 항염증제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 항염증제는 글루코코르티코이드 및 비스테로이드 항염증제, 아미노아릴카복실산 유도체, 아릴아세트산 유도체, 아릴부티르산 유도체, 아릴카복실산, 아릴프로피온산 유도체, 피라졸, 피라졸론, 살리실산 유도체, 티아진카복스아미드, e-아세트아미도카프론산, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지드아민, 부콜롬, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메설리드, 오르고테인, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 피폭심, 프로퀴나존, 프록사졸 및 테니답을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 화학치료제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 화학치료제는 항생제 유도체(예를 들어, 독소루비신, 블레오마이신, 다우노루비신 및 닥티노마이신), 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜), 항대사물(예를 들어, 플루오로우라실, 5-FU, 메토트렉세이트, 플록스우리딘, 인터페론 알파-2b, 글루탐산, 플리카마이신, 머캅토푸린 및 6-티오구아닌), 세포독성제(예를 들어, 카르무스틴, BCNU, 로무스틴, CCNU, 사이토신 아라비노사이드, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 하이드록시우레아, 프로카바진, 미토마이신, 부설판, 시스-플라틴 및 빈크리스틴 설페이트), 호르몬(예를 들어, 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 디에틸스틸베스트롤 디포스페이트, 클로로트리아니센 및 테스톨락톤), 질소 겨자 유도체(예를 들어, 메팔렌, 클로람부실, 메클로레타민(질소 겨자) 및 티오테파), 스테로이드 및 배합물(예를 들어, 베타메타손 나트륨 포스페이트) 및 기타(예를 들어, 디카르바진, 아스파라긴아제, 미토탄, 빈크리스틴 설페이트, 빈블래스틴 설페이트 및 에토폭사이드)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손) 또는 CHOP 성분과의 배합물과 배합하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 리툭스마브와 배합하여 투여된다. 추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 리툭스마브 및 CHOP, 또는 리툭스마브 및 CHOP 성분의 배합물과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 사이토킨과 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 사이토킨은 GM-CSF, G-CSF, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL10, IL12, IL13, IL15, 항-CD40, CD40L, IFN-알파, IFN-베타, IFN-감마, TNF-알파 및 TNF-베타를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 BLyS(예를 들어, 서열 3228의 아미노산 134 내지 285)와 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 IL-1 알파, IL-1 베타, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21 및 IL-22를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 인터류킨과 함께 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 IL4 및 IL10과 배합하여 투여된다.
*한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 하나 이상의 케모킨과 배합하여 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 감마 인터페론 유도성 단백질-10(γIP-10), 인터류킨-8(IL-8), 혈소판 인자-4(PF4), 호중구 활성화 단백질(NAP-2), GRO-α, GRO-β, GRO-γ, 호중구-활성화 펩타이드(ENA-78), 과립구 화학유인성 단백질-2(GCP-2) 및 간질 세포 유도 인자-1(SDF-1, 또는 전구 B 세포 자극 인자(PBSF))로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 α(CxC) 케모킨 및/또는 RNATES(활성화 조절, 발현되고 분비된 정상 T), 마크로파아지 염증 단백질-1 알파(MIP-1α), 마크로파아지 염증 단백질-1 베타(MIP-1β), 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1), 단핵구 화학주성 단백질-2(MCP-2), 단핵구 화학주성 단백질-3(MCP-3), 단핵구 화학주성 단백질-4(MCP-4) 마크로파아지 염증 단백질-1 감마(MIP-1γ), 마크로파아지 염증 단백질-3 알파(MIP-3α), 마크로파아지 단백질-3 베타(MIP-3β), 마크로파아지 염증 단백질-4(MIP-4/DC-CK-1/PARC), 에오탁신, 엑서더스 및 I-309로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 β(CC)케모킨 및/또는 γ(C) 케모킨, 림포탁틴과 배합하여 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 케모킨 베타-8, 케모킨 베타-1 및/또는 마크로파아지 염증 단백질-4와 함께 투여된다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 케모킨 베타-8과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 IL-4 길항제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 IL-4 길항제는 가용성 IL-4 수용체 폴리펩타이드, 다중 형태의 가용성 IL-4 수용체 폴리펩타이드, IL-4에 의해 유발된 생물학적 신호를 전달하지 않고 IL-4 수용체와 결합하는 항-IL4-수용체, IL-4의 하나 이상의 IL-4 수용체로의 결합을 차단하는 항-IL4 수용체, 및 IL-4 수용체와 결합하지만 IL-4에 의해 유도된 생물학적 신호를 전달하지 않는 IL-4의 뮤테인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 당해 방법에 따라 사용되는 항체는 모노클로날 항체(항체 단편, 예를 들어, 본원에 기술된 단편을 포함)이다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드를 또한 제안되거나 통상적인 조혈 치료제와 배합시킴을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드는 단독으로 적혈구 조혈 자극 효과를 나타내는 화합물, 예를 들어, 에리트로포이에틴, 테스토스테론, 전구 세포 작극 인자, 인슐린 유사 성장 인자, 프로스타글란딘, 세로토닌, 사이클릭 AMP, 프로락틴 및 트리요오드티조닌과 배합될 수 있다. 또한, 예를 들어, 메텐올렌, 스타노졸롤 및 난드롤론과 같은 일반적으로 무형성 빈혈을 치료하는데 사용되는 화합물, 예를 들어, 철 제제와 같은 철 결핍 빈혈을 치료하는데 일반적으로 사용되는 화합물, 예를 들어, 비타민 B12 및/또는 폴산과 같은 악성 빈혈을 치료하는데 일반적으로 사용되는 화합물 및 부신피질 스테로이드(예를 들어, 코르티코이드)와 같은 용혈성 빈혈을 치료하는데 사용되는 화합물과의 배합물을 포함한다[문헌참조: 본원에 전반적으로 참조문헌으로서 인용되는, Resegotti et al., Panminerva Medica, 23:243-248 (1981); Kurtz, FEBS Letters, 14a:105-108 (1982); McGonigle et al., Kidney Int., 25:437-444 (1984); and Pavlovic-Kantera, Expt. Hematol., 8(supp. 8) 283-291 (1980)].
에리트로포이에틴의 효과를 증진시키거나 공동상승작용을 하는 화합물이 또한 본원의 보조제로서 유용하고 아드레날린 효능제, 갑상선 호르몬, 안드로겐, 간 적혈구조혈 인자, 에리트로트로핀 및 에리트로게닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다[문헌참조: Dunn, "Current Concepts in Erythropoiesis", John Wiley and Sons (Chichester, England, 1983); Kalmani, Kidney Int., 22:383-391 (1982); Shahidi, New Eng. J. Med., 289:72-80 (1973); Urabe et al., J. Exp. Med., 149:1314-1325 (1979); Billat et al., Expt. Hematol., 10:133-140 (1982); Naughton et al., Acta Haemat, 69:171-179 (1983); Cognote et al. in abstract 364, Proceedings 7th Intl. Cong. of Endocrinology (Quebec City, Quebec, July 1-7, 1984); and Rothman et al., 1982, J. Surg. Oncol., 20:105-108 (1982)]. 조혈을 자극하는 방법은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 조혈 유효량(즉, 혈액 세포의 형성에 영향을 미치는 양)을 환자에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드 및/또는 이의 효능제 또는 길항제는 비경구, 설하, 국소적, 폐내 및 비강내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 방법으로 임의의 적합한 기술 및 본원에 추가로 논의된 기술을 사용하여 환자에게 투여된다. 약제학적 조성물은 임의로 에리트로포이에틴, 테스토스테론, 전구 세포 자극인자, 인슐린 유사 성장 인자, 프로스타글란딘, 세로토닌, 사이클릭 AMP, 프로락틴, 트리요오드티조닌, 메테놀렌, 스타노졸롤 및 난드롤론, 철 제제, 비타민 B12, 폴산 및/또는 부신피질 스테로이드로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 구성체를 함유한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 조혈 성장 인자와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 함께 투여될 수 있는 조혈 성장 인자는 LEUKINETM(SARGRAMOSTIMTM) 및 NEUPOGENTM(FILGRASTIMTM)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가의 양태에서, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 섬유아세포 성장 인자와 배합하여 투여된다. 본 발명의 항체 및 항체 조성물과 투여될 수 있는 섬유아세포 성장 인자는 FGF-1, FGF-2, FGF-3, FGF-4, FGF-5, FGF-6, FGF-7, FGF-8, FGF-9, FGF-10, FGF-11, FGF-12, FGF-13, FGF-14 및 FGF-15를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가로, 본 발명의 항체 및 항체 조성물은 단독으로 또는 방사선 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료 섭생과 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 배합 치료는 연속적으로 및/또는 동시에 투여될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 컨테이너를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로 상기 컨테이너와 관련하여 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 주지사항이 있을 수 있고 이러한 주지사항은 제조기관, 사람 투여용으로의 사용 또는 판매를 허가하였음을 반영한다.
본 발명은 상기 방법에 사용될 수 있는 키트를 제공한다. 한 양태에서, 키트는 하나 이상의 컨테이너에 본 발명의 항체, 바람직하게 정제된 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 키트는 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 키트는 대조군으로서 실질적으로 분리된 BLyS 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 키트는 추가로, BLyS와 반응하지 않는 대조군 항체를 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 키트는 항체의 BLyS로의 결합을 검출하기 위한 수단(예를 들어, 항체는 형광 화합물, 효소 기질, 방사활성 화합물 또는 발광 화합물, 또는 검출가능한 기질과 접합된 제1 항체를 인지하는 제2항체와 같은 검출가능한 기질과 접합될 수 있다)을 포함한다. 특정 양태에서, 키트는 재조합적으로 생산되거나 화학적으로 합성된 BLyS를 포함할 수 있다. 키트에 제공된 BLyS는 또한 고형 지지체에 부착될 수 있다. 보다 바람직한 양태에서, 상기된 키트의 검출 수단은 BLyS가 부착되는 고형 지지체를 포함한다. 당해 키트는 또한 비 부착된 리포터 표지된 항-사람 항체를 포함할 수 있다. 상기 양태에서, 항체의 BLyS로의 결합은 상기 리포터 표지된 항체의 결합에 의해 검출될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩타이드의 항원을 함유하는 혈청을 스크리닝하는데 사용하기 위한 진단용 키트를 포함한다. 진단 키트는 특이적으로 BLyS와 면역반응성인 실질적으로 분리된 항체 및 BLyS의 항체로의 결합을 검출하기 위한 수단을 포함한다. 한 양태에서, 항체는 고형 지지체에 부착된다. 특정 양태에서, 항체는 모노클로날 항체일 수 있다. 키트의 검출 수단은 제2 표지된 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 또한, 추가로, 검출 수단은 표지된 경쟁 항원을 포함할 수 있다.
하나의 진단 양태에서, 시험 혈청은 본 발명의 방법에 의해 수득된 표면 결합 BLyS를 갖는 고체상 시약과 반응한다. BLyS를 특이적 항체에 결합시킨후, 결합하지 않은 혈청 성분을 세척하여 제거하고 리포터 표지된 항 사람 항체를 첨가하고 결합되지 않은 항 사람 항체를 세척하여 제거하고 시약을 리포터 표지된 항 사람 항체와 반응시켜 고형 지지체상의 결합된 항 BLyS 항체의 양에 비례하여 리포터를 시약에 결합시킨다. 전형적으로, 리포터는 적합한 형광성, 발광성 또는 발색 기질의 존재하에 고형상을 항온처리함에 의해 검출되는 효소이다.
상기 분석에서 고체 표면 시약은 단백질을 고형 지지체 물질(예를 들어, 중합 비드, 침지 스틱, 96웰 플레이트 또는 필터 물질)에 부착시키는 공지된 기술에 의해 제조된다. 이들 부착 방법은 일반적으로 단백질의 지지체로의 비특이적 흡착 또는 전형적으로 단백질의 자유 아민 그룹을 통한 고형 지지체상의 화학적 반응성 그룹(예를 들어, 활성화된 카복실, 하이드록실 또는 알데하이드 그룹)으로의 공유 결합을 포함한다. 스트렙트아비딘 피복된 플레이트는 비오티닐화된 항원과 연계하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 당해 진단 방법을 수행하기 위한 분석 시스템 또는 키트를 제공한다. 키트는 일반적으로 표면 결합된 재조합 BLyS를 갖는 지지체 및 표면 결합된 항-BLyS 항체를 검출하기 위한 리포터 표지된 항-사람 항체를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 1 내지 2128의 아미노산 서열을 갖는 단일쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1595 및 1881 내지 1908의 아미노산 서열을 갖는 단일쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 1563 내지 1880중 하나의 아미노산 서열을 갖는 단일쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 1881 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 단일쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 1 내지 1562중 하나의 아미노산 서열을 갖는 단일쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1595 및 1881 내지 1908중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는, 서열 1881 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는, 서열 1563 내지 1880중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1595 및 1881 내지 1908중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는, 서열 1881 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는, 서열 1563 내지 1880중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 또한 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 또한 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함하고 이때 당해 VL 및 VH 도메인은 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 동일한 scFv로부터 유래된 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편은 완전한 면역글로불린 분자이다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편은 Fab 단편이다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편은 Fv 단편이다.
특정 양태에서, 본 발명은 이종 폴리펩타이드에 공유적으로 결합된 본 발명의 항체 또는 이의 단편을 포함하는 키메라 단백질을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VH 도메인을 포함하는, 2개 이상의 항체 유형 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VL 도메인을 포함하는, 2개 이상의 항체 유형 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VL 도메인 및 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VH 도메인을 포함하는, 2개 이상의 항체 유형 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 3129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는, 2개 이상의 항체 유형 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VH 도메인을 포함하는, 2개 이상의 항체 유형 또는 이의 단편 또는 변이체의 패널을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VL 도메인을 포함하는, 2개 이상의 항체 유형 또는 이의 단편 또는 변이체의 패널을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VL 도메인 및 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VH 도메인을 포함하는, 2개 이상의 항체 유형 또는 이의 단편 또는 변이체의 패널을 포함한다.
특정 양태에서, 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 갖는 상이한 scFv로부터 유래된 VHCDR3를 포함하는 2개 이상의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체의 패널을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 패널의 항체 또는 단편은 각각 96웰 플레이트의 웰내에 존재한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1595 및 1881 내지 1908중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 1881 내지 1908중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는, 서열 1563 내지 1569중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 1 내지 46, 321 내지 329, 1563 내지 1595 및 1881 내지 1908중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는, 서열 1881 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS에 결합하는, 서열 1563 내지 1880중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 또한 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래된 VH 도메인을 포함하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하고 또한 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래된 VH 도메인을 포함하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함하고 이때 VL 도메인 및 VH 도메인은 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 동일한 scFv로부터 유래된 것이다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는, 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VHCDR3을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 상기된 핵산 분자에 의해 암호화된 항체 또는 이의 단편의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하여 상기된 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 벡터를 함유하는 포유동물 숙주세포를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라 이종 프로모터와 작동적으로 연결된 상기된 핵산 분자를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기된 숙주 세포를 핵산 분자가 발현되는 조건하에 배양함을 포함하는, 항체 또는 이의 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 엄중 조건하에서 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VH 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 엄중 조건하에서 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 엄중 조건하에서 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VH 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 엄중 조건하에서 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 VL 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 엄중 조건하에서 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 CDR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 CDR의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 엄중 조건하에서 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv로부터 유래하는 CDR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 CDR의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 엄중 조건하에서 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH CDR3의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 엄중 조건하에서 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH CDR3의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은,
면역특이적으로 BLyS와 결합하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 또는 변이체를 사용하여 환자의 세포 또는 조직 샘플중의 BLyS 발현 수준을 분석하는 단계 및
BLyS 표준 수준과 비교하여 비정상적인 BLyS 발현이 없는 환자의 세포 또는 조직 샘플중의 수준 또는 분석되는 BLyS의 수준의 증감이 비정상적인 발현의 징후를 나타냄을 특징으로 하는, 세포 또는 조직 샘플중에서 분석되는 BLyS 수준과 BLyS의 표준 수준 또는 비정상적인 BLyS 발현이 없는 환자의 세포 또는 조직 샘플중의 BLyS 수준을 비교하는 단계를 포함하는, BLyS의 비정상적인 발현을 검출하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은,
면역특이적으로 BLyS와 결합하는 유효량의 표지된 항체 또는 이의 단편을 대상체에게 투여하는 단계,
투여후 표지된 항체 또는 이의 단편이 BLyS가 발현되는 대상체의 부위에 우선적으로 축적되도록 하기 위해 일정 시간 간격동안 대기하는 단계,
배경 수준을 결정하는 단계 및
표지된 항체 또는 이의 단편이 배경 수준 이상으로 검출되는 경우 대상체가 BLyS의 비정상적인 발현과 관련된 특정 질환 또는 장애를 앓고 있다는 징후를 나타내는 것임을 특징으로 하는, 대상체의 표지된 항체 또는 이의 단편을 검출하는 단계를 포함하는, 비정상적인 BLyS 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 진단하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편은 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편은 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편은 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편이 진단제와 접합된다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편이 고추냉이 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제와 같은 진단제와 접합된다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편이 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 댄실 클로라이드 또는 피코에리트린과 같은 진단제와 접합된다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편이 125I, 131I, 111In, 90Y 또는 99Tc와 같은 진단제와 접합된다.
특정 양태에서, 직전에 기술된 2개의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 단편이 루시페라제, 루시페린 또는 아쿠오린과 같은 진단제와 접합된다.
약제학적 조성물은 면역특이적으로 BLyS와 결합하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약제학적 조성물은 면역특이적으로 BLyS와 결합하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약제학적 조성물은 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 또한 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약제학적 조성물은 면역특이적으로 BLyS와 결합하는 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
비정상적인 BLyS 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 방법은 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 또한 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 당해 방법을 사용하여 감염성 장애, 암 및/또는 낭창 또는 사구체 신염과 같은 자가면역 질환을 치료할 수 있다.
비정상적인 BLyS 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 방법은 면역특이적으로 BLyS와 결합하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 당해 방법을 사용하여 감염성 장애, 암 및/또는 낭창 또는 사구체 신염과 같은 자가면역 질환을 치료할 수 있다.
비정상적인 BLyS 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 방법은 면역특이적으로 BLyS와 결합하고 또한 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VH 도메인을 포함하는, 서열 1 내지 2128중 하나의 아미노산 서열을 갖는 scFv 기원의 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 당해 방법을 사용하여 감염성 장애, 암 및/또는 낭창 또는 사구체 신염과 같은 자가면역 질환을 치료할 수 있다.
비정상적인 BLyS 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 방법은 면역특이적으로 BLyS와 결합하는, 서열 2129 내지 3227중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 항체 또는 이의 단편 및 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 당해 방법을 사용하여 감염성 장애, 암 및/또는 낭창 또는 사구체 신염과 같은 자가면역 질환을 치료할 수 있다.
당해 방법을 사용하여 감염성 장애, 암 및/또는 낭창 또는 사구체 신염과 같은 자가면역 질환을 치료할 수 있다.
실시예
약어
0.2 M Tris-HCl, 0.5 mM EDTA, 0.5 M 슈크로스 (TES)
1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보 디이미드 하이드로클로라이드(EDC)
100㎍/ml 앰피실린 및 2% 글루코스가 보충된 2TY(2TYAG)
100㎍/ml 앰피실린 및 50㎍/ml 카나마이신이 보충된 2TY (2TYAK)
3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘(TMB)
50% 억제 농도 (IC50)
18% 마블 차단 용액을 함유하는 6x PBS(6xMPBS)
흡광도 (A)
소 혈청 알부민(BSA)
효소 연결된 면역흡착 분석법 (ELISA)
태아 소 혈청(FCS)
가변 중쇄 (VH)
헤페스 완충된 식염수(HBS)
고추냉이 퍼옥시다제(HRP)
고정화된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC)
이소프로필 β-D-티오갈락토피라노사이드 (IPTG)
가변성 경쇄(VL)
감염 다중도 (MOI)
N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산] (헤페스)
나노몰 (nM)
N-하이드록시숙신이미드 (NHS)
3% 마블을 함유하는 PBS(MPBS)
인 완충된 식염수 (PBS)
인 완충된 식염수 + 0.1% (v/v) 트윈 20 (PBST)
피코몰 (pM)
가변성 단일쇄 단편(scFv)
종양 괴사 인자-알파 (TNF-a)
종양 괴사 인자-베타 (TNF-b)
TNF-관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL)
정의
하기의 섹션에서, "고정화된 BLyS"는 플라스틱 분석 플레이트(예를 들어, 96웰 플레이트)상에 피복된 가용성 형태의 BLyS 또는 비오티닐화된 BLyS를 언급하지만 플라스틱 분석 플레이트상에 피복된 히스티딘 태그된 BLyS를 언급하지 않는다. "비오티닐화된 BLyS"는 ELISA 플레이트를 피복하는데 사용되는 경우를 제외하고는 가용성 형태의 BLyS이고 이 경우에 이것은 "고정화된 BLyS"이다. 막 결합 형태의 BLyS는 U937 및 P388 세포막을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
실시예
1: 가용성 및 막 결합
BLyS
와 면역특이적으로 결합하는 항체
파아지 라이브러리를 분석에서 스크리닝하여 면역특이적으로 가용성 및 막 결합 형태의 BLyS와 결합하는 scFv를 나타내는 파아지를 동정한다. 고정화된 BLyS에 결합하는 scFv를 나타내는 파아지를 고정화된 BLyS상에 처리하고 고정화된 BLyS에 결합한 것에 대해 ELISA로 평가하여 동정한다. 이들 분석을 위해 고정화된 BLyS를 본원에 전반적으로 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: Moore et al., Science 285:260-263]에 기술된 바와 같은 바쿨로바이러스 발현 작제물로 감염된 sf9 세포의 상등액으로부터 정제한다. 동정된 각각의 scFv를 서열 분석한다. 특정 서열을 여러번 분리함에 이어서 각각의 고유 서열중 한 일원을 포함하는 패널(패널 1)을 제조하고 추가로 면역특이적으로 가용성 및 막 결합 형태이 BLyS에 결합하는 능력에 대한 특징을 밝힌다.
이들 scFv의 유도된 아미노산 서열은 표 1에 나타낸다. scFv 각각의 VH 및 VL 절편을 V-BASE(Tomlinson et al, www.mrc-cpe.cam.ac.uk) 및 및 동정된 가장 밀접한 생식세포 내 공지된 사람 생식세포(germline) 서열과 정렬시킨다.
실시예
2:
scFv
의
BLyS
및 막 결합
BLyS
에 대한 특이성
scFv 각각의 BLyS 및 막 결합 BLyS 둘다에 대한 특이성을 파아지 ELISA로 결정한다. BLyS를 정제된 가용성 형태의 단백질 또는 사람 마크로파아지 유사 세포주 U937로부터 기원하는 세포막 제제상에 존재하는 막 결합 형태로서 플라스틱상에 고정화시킨다.
U937
세포의 유지
U937 세포는 이들의 세포막 상에 BLyS를 발현시키는 것으로 공지된 사람 단핵구 유사 조직구 림프종 세포주이다. 이들을 4mM L-글루타민, 10% FCS, 10U 페니실린, 100g/ml 스트렙토마이신(모든 시약은 시그마로부터 구입)이 보충된 RPMI-1640에서 유지시킨다. 세포를 동결된 스톡으로부터 해동시켜 세포 밀도가 1 x 106/ml에 도달할 때까지 2일 동안 배양시킨 후에 세포막 제제로서 사용하거나 1:5로 나누어 사용한다.
U937
세포막의 제조
세포막을 제조하기 위해, 벤치탑 원심분리에서 5분동안 4℃에서 1000rpm으로 원심분리하여 배양 배지로부터 1 x 109 U937 세포를 수거한다. 세포를 12mM Tris(pH 7.5), 250mM 슈크로스 40ml중에 현탁시키고 빙상에 놓는다. 이어서 세포를 4분, 1분, 순간적으로 손잡이 전기 파쇄기(Labortechnik IKA Ultra-Turrax)를 사용하여 용해시킨다. 세포가 용해되었음을 확인하기 위해, 10㎕ 세포 용해물을 10㎕ 트립판 블루에 첨가하고 세포 용해물을 현미경하에 조사한다. 용해를 확인한 후 파쇄물을 4℃에서 10분동안 270 x g에서 원심분리하여 핵 부위를 펠렛하고 상등액을 유지한다. 상등액을 8000 x g에서 10분동안 4℃에서 원심분리하여 미토콘드리아 리소좀 분획을 펠렛화하고 상등액을 유지한다. 이어서 상등액을 100000 x g에서 60분동안 4℃에서 원심분리하여 세포막이 축적된 분획물을 펠렛화한다. 상등액을 버리고 세포막 펠렛을 1ml PBS에 재현탁시키고 -70℃에서 보관한다. 세포막 분획물의 단백질 농도를 단백질 정량 키트(Biorad)를 사용하여 결정한다. 전형적인 수율은 세포막 5 내지 10mg이다.
파아지
ELISA
사람 BLyS, U937 세포막, TNFα(R & D Systems, Minneapolis, MN), BSA 및 피복되지 않은 웰에 대한 각각의 scFv에 대해 파아지 ELISA를 수행한다. 패널 1로 부터 유래하는 고유 scFv중 하나를 나타내는 파아지미드를 함유하는 각각 이. 콜리 콜로니를 웰당 100㎕의 2TYAG 배지를 함유한 96웰 플레이트에 접종한다. 37℃에서 4시간동안 플레이트를 배양하고 진탕시킨다. 플레이트를 10분동안 2000rpm에서 벤치탑 원심분리기로 원심분리한다. 상등액을 제거하고 세포 펠렛을 100㎕ 2TYAK에 재현탁시키고 30℃에서 밤새 진탕 배양한다. 다음 날, 플레이트를 10분동안 2000rpm에서 원심분리하고 각각의 웰로부터 100㎕ 파아지 함유 상등액을 주의깊게 신선한 96웰 플레이트에 전달한다. 20㎕의 6 x MPBS를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 1시간동안 항온처리하여 ELISA를 수행하기 전에 파아지를 미리 차단시킨다.
유동성 96웰 플레이트(Falcon)를 PBS중의 BLyS(1㎍/ml), PBS중의 세포막(10㎍/ml), PBS중의 TNFα 또는 PBS로 4℃에서 밤새 피복시킨다. 피복시킨후 웰로부터 용액을 제거하고 플레이트를 MPBS중의 실온에서 1시간동안 차단한다. 플레이트를 PBS로 3회 세척하고 이어서 미리 차단된 파아지 50㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 1시간동안 실온에서 배양함에 이어서 PBST에 이어서 PBS로 각각 3회 세척한다. 각각의 웰에, MPBS중의 1 내지 5000배 희석된 항-유전자 VIII-HRP 접합체(Phamacia) 50㎕를 첨가하고 플레이트를 1시간동안 실온에서 항온처리한다. 각각의 플레이트를 PBST에 이어서 PBS로 각각 3회 세척한다. 이어서 3% MPBS에서 1/50으로 희석된 HRP 표지된 항-마우스 중합체(DAKO en Vision) 50㎕를 첨가하고 실온에서 1시간동안 항온처리한다. 이어서 각각의 플레이트를 PBST에 이어서 PBS로 각각 3회 세척한다. 50㎕의 TMB 기질을 이어서 각각의 웰에 첨가하고 색이 나타날때까지 또는 30분동안 실온에서 항온처리한다. 0.5M H2SO4 25㎕를 첨가하여 반응을 종료시킨다. 발생된 시그날을 미세역가 플레이트 판독기(Bio-Rad 3550)을 사용하여 450nm(A450)에서 흡광도를 판독하여 측정한다.
3개의 클론(I006E07, I008D05 및 I016F04)에 대한 결과를 도 1에 나타낸다. 모든 3개의 scFv는 고정화된 BLyS 및 U937 세포막을 인지하지만 TNFα, BSA 또는 피복되지 않은 웰(단독의 PBS)를 인지하지 않는다. 이들 결과는 이들 scFv가 특이적으로 고정화된 BLyS 및 막 결합 BLyS를 인지함을 지적한다.
실시예
3:
시험관내
수용체 결합 분석에서의
파아지
scFv
에 의한 억제
패널 1에서 모든 고유 파아지 scFv를 가용성 BLyS의 IM9세포상의 동족 수용체로의 결합을 억제하는 능력에 대해 평가한다.
BLyS
의
비오티닐화
사람 또는 마우스 BLyS 100㎍을 슬라이드-a-라이저 카세트(Pierce)를 사용하여 50mM 중탄산나트륨(탄산수소나트륨)(pH 8.5)에 대해 4℃에서 투석한다. 다음 날, NHS-비오틴(Pierce)를 13.3mg/ml로 DMSO에 용해시킨다. 이어서 이것을 비오틴 대 BLyS 20:1의 몰비율로 BLyS에 첨가하고 혼합하여 2시간동안 빙상에서 항온처리한다. 이어서, 비오티닐화딘 BLyS를 슬라이드-a-라이저 카세트를 사용하여 멸균 PBS(Sigma)중에서 밤새 4℃에서 재투석한다. 비오티닐화된 BLyS의 생물학적 활성을 수용체 결합 억제 분석(하기 참조)을 사용하여 확인한다.
IM9
세포의 유지
IM9 세포는 사람 B 림프구 세포주이다. 이들을 4mM L-글루타민, 10% FCS, 10U 페니실린, 100g/ml 스트렙토마이신(모든 시약은 시그마로부터 구입)이 보충된 RPMI-1640에서 유지한다. 세포를 동결 스톡으로부터 해동시키고 배양한지 5일후 이들의 밀도가 4 내지 8 x 105/ml에 도달한 경우 분석에 사용할 수 있다.
수용체 결합 억제 분석
패널 1 기원의 고유 scFv중 하나를 나타내는 파아지미드를 함유하는 각각의 이. 콜리 콜로니를 웰당 100㎕ 2TYAG 배지를 함유한 96웰 플레이트에 접종한다. 플레이트를 4시간동안 37℃에서 배양한다. M13K07 헬퍼 파아지를 각각의 웰에 MOI가 10이되도록 첨가하고 플레이트를 추가로 37℃에서 1시간동안 배양한다. 플레이트를 벤치탑 원심분리기로 10분동안 2000rpm으로 원심분리한다. 상등액을 제거하고 세포 펠렛을 100㎕의 2TYAK중에 재현탁시키고 밤새 30℃에서 항온처리한다. 다음 날, 플레이트를 10분동안 2000rpm으로 원심분리하고 각각의 웰로부터 100㎕ 파아지 함유 상등액을 주의깊게 신선한 96웰 플레이트로 이동시킨다. 파아지를 사용하기 전에 MPBS중에서 2분의 1로 희석한다.
평판 기저 96웰 플레이트(Costar)를 웰당 100㎕의 1:10으로 희석된 PBS중의 폴리-L-라이신(Sigma)으로 실온에서 1시간동안 피복한다. 이어서 플레이트를 물로 2회 세척하고 공기 건조시키고 밤새 4℃에서 방치한다. 이어서 100㎕의 IM9 세포(RPMI-1640 배양 배지중 106/ml)를 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 플레이트를 5분동안 3200rpm으로 원심분리하여 세포를 펠렛화한다. 배지를 주의깊게 통기시키고 200㎕의 MPBS를 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 플레이트를 실온에서 1시간동안 차단시킨다.
별도의 96웰 플레이트의 각각의 웰에 MPBS중의 10㎕의 비오티닐화된 BLyS(162.5ng/ml)를 첨가하여 최종 농도가 25ng/ml이 되도록 한다. 55㎕의 각각의 적합한 파아지 상등액을 각각의 웰에 첨가하고 각각의 웰중 최종 용적은 65㎕이다. 이어서 플레이트를 실온에서 30분동안 항온처리한다.
IM9 피복된 플레이트를 PBS중에서 2회 세척하고 가볍게 쳐서 건조시키고 즉시 파아지/비오티닐화된 BLyS 50㎕를 첨가하고 실온에서 1시간동안 항온처리한다. 플레이트를 PBST에 이어서 PBS로 각각 3회 세척하고 가볍게 쳐서 건조시키고 50㎕의 스트렙트아비딘-델피아(Wallac)을 제조업자의 분석 완충액에서 1:1000으로 희석된 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 플레이트를 실온에서 1시간동안 항온처리하고 델피아 세척 용액(Wallac)으로 6회 세척한다. 플레이트를 가볍게 쳐서 건조시킨후웰당 100㎕의 델피아 증강 용액(Wallac)을 첨가한다. 플레이트를 약하게 쳐서 마이셀이 형성되도록 하고 10분동안 실온에서 항온처리한후 Wallac 1420 워크스테이션을 사용하여 6520nM에서 형광 판독한다.
비오티닐화된 BLyS의 결합을 억제하는 3개의 파아지 scFv(I001C09, I018D07 및 I016H07)에 대한 결과를 도 2에 나타낸다. 비오티닐화된 BLyS의 이의 수용체(단지 생BLyS)로의 최대 결합, 비오티닐화된 BLyS(생BLyS 부재)의 부재하에 배경 시그날 및 적절하지 못한(즉, BLyS를 인지하지 못함) 파아지 항체에 대한 결과를 또한 나타낸다. 모든 3개의 파아지 scFv는 비오티닐화된 BLyS의 IM9 세포상의 수용체로의 결합을 억제시키고 가용성 형태의 BLyS에 결합하는 scFv로서 동정하였다. 이들 scFv는 또한 U937 막에 결합하고 따라서 이들은 또한 막 결합 형태의 BLyS에 결합한다.
당해 분석에서 파아지 입자로서 가장 큰 억제를 입증했던 48개의 scFv를 추가의 연구를 위해 선택한다. 이들 48개의 scFv는 표 3에 열거되어 있다.
항체 | 항체 | 항체 | 항체 | 항체 |
I008C02 | I029D07 | I008C03 | I008C12 | I028A06 |
I022E02 | I061E07 | I007H08 | I061H01 | I031C03 |
I018C02 | I006D07 | I008A11 | I006D08 | I031F02 |
I008B01 | I017D10 | I061D02 | I026E03 | I031F09 |
I016F04 | I007B03 | I008A09 | I027A07 | I031G11 |
I016E05 | I018C10 | I007F11 | I016H07 | I050A07 |
1018H08 | I001C09 | I037E07 | I021B05 | I050A12 |
I018H09 | I018D07 | I037E12 | I031G10 | I050B11 |
I029F11 | I016F02 | I031G08 | I051C04 | |
I022D01 | I031C07 | I003F12 | ||
I012A06 |
실시예
4: 항-
BLyS
항체의 특이성
사람 및 쥐 BLyS에 대한 표 3에 열거된 48개의 scFv의 특이성은 파아지 ELISA를 사용하여 결정한다.
파아지
ELISA
48개의 scFv의 특이성을 결정하기 위해, 파아지 ELISA를 사람 및 마우스 BLyS 및 관련되고 관련되지 않은 항원의 패널, 즉, Fas 리간드, TRAIL, TNFα, TNFβ 및 PBS에 대해 수행한다. Fas 리간드, TRAIL, TNFα 및 TNFβ 항원은 제조원[R & D Systems, Minneapolis, MN]으로부터 수득한다. 파아지미드를 함유한 각각의 이. 콜리 콜로니를 5ml 2YTAG에 접종하고 4시간동안 37℃에서 진탕 배양한다. M13K07 헬퍼 파아지(Pharmacia)를 MOI가 10이 되도록 각각의 튜브에 첨가하고 37℃에서 1시간동안 처음 30분은 정체된 상태에서 마지막 30분은 약한 진탕과 함께 항온처리한다. 10분동안 3500rpm에서 원심분리하여 세포를 펠렛화하고 상등액을 버린다. 세포 펠렛을 5ml의 2TYAK에 재현탁시키고 진탕과 함께 30℃에서 항온처리한다. 다음 날, 세포를 10분동안 3500rpm으로 원심분리하여 펠렛화한다. 파아지 함유 상등액(5ml)을 주의깊게 신선한 튜브로 이동시키고 1ml의 6MPBS를 첨가하고 튜브를 실온에서 1시간동안 한온처리하여 ELISA를 수행하기 전에 파아지를 사전에 차단시킨다.
모든 항원을 1㎍/ml로 피복시킨다. ELISA를 근본적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행한다. 여기에 다만 예외인 것은 마우스 BLyS에 결합하는 파아지 항체를 검출하는데 있어서 HRP-표지된 항 마우스 중합체와의 항온처리를 포함하는 단계가 없다는 것이다. 마우스 BLyS로의 결합은 섹션 실시예 2에서와 같이 TMB로 검출한다.
모든 48개의 scFv는 고정화된 사람 BLyS에 특이적이고 48개의 scFv중 43개가 고정화된 마우스 BLyS와는 교차반응하지만 시험된 임의의 다른 관련 또는 비관련 항원과는 교차반응하지 않는다. I008C03, I007F11, I037E07, I037E12 및 I016H07는 쥐 BLyS와 결합하지 않는다. 2개의 scFv, I022D01과 I031F02에 대한 결과는 도 3에 나타낸다. 이들 scFv는 특이적으로 사람 및 마우스 BLyS를 인지하지만 임의의 다른 시험된 비관련 또는 관련 항원을 인지하지 않는다.
실시예
5: 막 결합 형태의
BLyS
에 대한 특이성
막 결합 형태의 BLyS에 대한 48개의 scFv의 특이성은 실시예 2에 기술된 파아지 ELISA로 결정한다. BLyS는 사람 마크로파아지 유사 세포주 U937로부터의 세포막 제제 상에 존재하는 막 결합 형태로서 플라스틱 상에 고정화시킨다. 상기 세포주는 막 결합 형태의 사람 BLyS를 발현하는 것으로 공지되어 있다.
상기 결합이 막 결합 BLyS에 특이적임을 입증하기 위해, 경쟁 ELISA를 개발하여 U937상의 각각의 항체에 대한 ELISA 시그날이 BLyS 또는 TNFα로 사전처리함에 의해 완전하게 경쟁할 수 있는지의 여부를 결정한다. 또한, 막 결합 BLyS를 인지하는 항-BLyS 항체는 유리된 TNFα가 아닌 유리된 BLyS와의 시그날 감소를 입증할 것으로 예상된다.
경쟁 ELISA
표 3에 열거된 각각의 48개의 scFv에 대한 파아지미드를 함유하는 각각의 이. 콜리 콜로니를 5ml의 2YTAG에 접종하고 4시간동안 37℃에서 진탕 배양한다. M13K07 헬퍼 파아지(Pharmacia)를 MOI가 10이 되도록 각각의 튜브에 첨가하고 37℃에서 1시간동안 처음 30분은 정체된 상태에서 마지막 30분은 약한 진탕과 함께 항온처리한다. 10분동안 3500rpm에서 원심분리하여 세포를 펠렛화하고 상등액을 버린다. 세포 펠렛을 5ml의 2TYAK에 재현탁시키고 진탕과 함께 30℃에서 항온처리한다. 다음 날, 세포를 10분동안 3500rpm으로 원심분리하여 펠렛화한다. 파아지 함유 상등액(5ml)을 주의깊게 신선한 튜브로 이동시킨다.
표 3에 열거된 48개의 scFv 각각에 대해, 2개의 6 x MPBS 20㎕ 적정액을 96웰 플레이트(Greiner)의 분리된 웰에 피펫팅한다. 제1 적정액을 최종 농도가 0.5㎍/ml이 되도록 BLyS로 보충한다. 제2 적정액을 최종 농도 0.5㎍/ml이 되도록 TNF-α로 보충한다. 각각의 실험을 3회 수행한다. 이어서 각각의 파아지 상등액 100㎕를 각각의 적정액에 첨가하고 피펫팅을 올리고 내림으로써 혼합한다. 파아지(± 경쟁 항원)는 1시간동안 실온에서 항온처리한다.
유동성 96웰 플레이트(Falcon)를 밤새 4℃에서 10㎍/ml U937 세포막 50㎕로 피복한다. 피복시킨후, 플레이트를 PBS로 3회 세척하고 200㎕의 MPBS로 실온에서 1시간동안 차단시킨다. 플레이트를 PBS로 3회 세척하고 파아지 50㎕(± 경쟁 항원)를 각각의 적당한 웰에 첨가한다. 플레이트를 1시간동안 실온에서 항온처리함에 이어서 PBST에 이어서 PBS로 각각 3회 세척한다. MPBS중에 1:5000으로 희석된 마우스 항 유전자 VIII-HRP 접합체(Phamacia) 50㎕를 첨가하고 플레이트를 1시간동안 실온에서 항온처리한다. 각각의 플레이트를 PBST에 이어서 PBS로 각각 3회 세척한다. 이어서, 3% MPBS에서 1:50으로 희석된 HRP 표지된 항 마우스 중합체(DAKO EnVision) 50㎕를 첨가하고 실온에서 1시간동안 항온처리한다. 이어서 각각의 플레이트를 PBST에 이어서 PBS로 각각 3회 세척한다. 50㎕의 TMB 기질을 이어서 각각의 웰에 첨가하고 30 내지 60분동안 또는 색이 나타낼때까지 실온에서 항온처리한다. 0.5M H2SO4 25㎕를 첨가하여 반응을 종료시킨다. 생성된 시그날을 미세역가 플레이트 판독기(Bio-Rad 3550)를 사용하여 450nm(A450)에서의 흡광도를 판독하여 측정한다.
모든 48개의 scFv를 U937 세포막 제제에 결합시킨다. 당해 시그날은 TNF-α와의 사전 항온처리가 아닌 파아지 항체와 BLyS간의 사전 항온처리에 의해서 완전하게 경쟁할 수 있다. 이것은 48개의 scFv가 가용성 BLyS 뿐만 아니라 막 결합 BLyS를 인지한다는 것을 지적한다. 전형적인 결과는 scFv I031F09, I050A12 및 I051C04에 의해 예시되고 도 4에 나타낸다. 모든 3개의 scFv가 U937 세포막에 결합함을 입증한다. 당해 결합은 특이적으로 TNF-α와는 경쟁하지 않지만 BLyS와는 완전히 경쟁함으로써 이것은 막 결합 BLyS를 특이적으로 인식함을 입증한다.
실시예
6:
scFv
해리 속도 측정
모든 해리 속도 결정은 BIA코어 2000 대조군 소프트웨어를 사용하여, BIA코어 2000 머쉰상에서 수행하고 BIA 평가 3.0 소프트웨어를 사용하여 평가한다.
저밀도
BLyS
표면의 제조
정제된 scFv를 사용한 동역학 연구를 위해 500RU 표면을 제조한다. CM5 칩에 아민 커플링시켜 유동셀 2에서 저밀도 BLyS 표면(500RU BLyS 커플링됨)을 제조한다. 신규 CM5 칩을 BIA코어에 삽입하고 센서그램을 유속 5㎕/분에서 HBS 완충액으로 개시한다. NHS 및 EDC 커플링 용액(BIA 코어)을 제조업자의 지침에 따라 혼합하고 30㎕를 CM5 표면상에 주입한다. 이어서 10mM 나트륨 아세테이트 완충액(pH 4)중의 1㎍/ml에서 50㎕의 BLyS를 주입하고 이어서 에탄올아민-HCl 용액(BIA코어) 30㎕를 주입한다. 이어서 유속을 20㎕/ml로 조정하고 HBS중의 4M 구아니딘 하이드로클로라이드 10㎕를 표면에 주입한다. 이것은 비공유적으로 결합된 BLyS의 표면을 세척한다.
저밀도 표면상에서의
scFv
해리 속도 동역학의 측정
칩 함유 저밀도 BLyS 표면을 BIA코어에 삽입한다. 일련의 희석된 정제된 scFv를 HBS중에서 제조하고 전형적으로 50㎍/ml을 몇배로 희석하여 1.5㎍/ml이 되도록한다. 연속된 희석액을 하기의 프로그램을 사용하여 저밀도 BLyS 표면(및 블랭크 대조군)상에 연속적으로 주입한다.
주요부분
유동셀 1,2,3,4
APROG genab r1d1 ab1
APROG genab r1d2 ab2
APROG genab r1d3 ab3
APROG genab r1d4 ab4
APROG genab r1d5 ab5
APROG genab r1d6 ab6
첨부 계속
종료
APROG genab 정의
PARAM %Abpos %AbId
유동 20
K 주입 %Abpos 200 80
주입 r1c6 10! 구아니딘 하이드로클로라이드 재생 단계
익스트러클린(extraclean)
종료
HBS중의 4M GuHCl 10㎕를 scFv 샘플 상이의 표면에 주입하여 결합된 scFv를 제거한다.
BIA 평가 소프트웨어를 사용하여 각각의 scFv에 대한 결합 곡선을 분석하여 항체 해리 속도를 결정한다. 턴형적인 scFv 항체에 대한 동역학적 분석은 도 5에 나타낸다. I003C02는 6 x 10-3 s-1의 Koff를 갖는다.
실시예
7:
시험관내
수용체 결합 분석에서의
scFv
항체에 의한 억제
표 3에 열거된 48개의 scFv를 정제하고 BLyS의 IM9 세포상의 수용체로의 결합을 억제하는 능력에 대해 평가한다.
scFv
의 정제
항 BLyS scFv의 억제 효능을 결정하기 위해 처음에 IMAC로 scFv를 제조한다. 2TYAG(5ml)을 단일 콜로니로 접종하고 30℃에서 밤새 진탕 배양한다. 이어서 당해 밤새 배양물을 사용하여 100㎍/ml의 앰피실린 및 0.1% 글루코스를 함유하는 2TY 500ml을 접종하고 A600이 1.0에 도달할때까지 30℃에서 진탕 배양한다. IPTG를 1mM에 첨가하고 배양물을 추가로 30℃에서 3.5시간동안 성장시킨다.
5000rpm으로 원심분리하여 세포를 수거하고 10ml의 TES에 재현탁시킨다. 물중에 1:5로 희석된 추가의 TES 15ml을 첨가하고 세포 현탁액을 30분동안 4℃에서 회전 휠상에서 항온처리한다. 이것은 삼투압 쇼크를 유발하여 scFv를 함유하는 주변세포질 추출물을 수득하게 한다. 잔여 세포 및 파편을 4℃에서 20분동안 9000rpm으로 원심분리하여 펠렛화한다. 현탁액을 신규 튜브로 전달하고 1M MgCl2 50㎕를 첨가한다. 이어서, 프로테아제 억제제 정제(Boehringer Mannheim)와 함께 완충액(50mM 인산나트륨, pH 8, 300mM NaCl)으로 사전에 세척된 Ni-NTA 아가로스(Qiagen) 2ml을 주변세포질 추출물에 첨가한다. 제제를 4℃에서 밤새 회전시키면서 항온처리한다. Ni NTA를 5분동안 2000rpm으로 원심분리하여 펠렛화하고 상등액을 통기시킨다. 아가로스 비드를 50ml 세척 완충액으로 3회 세척하고 원심분리하여 각 세척 사이에 아가로스를 수거한다. 세척 완충액 10ml을 최종 세척후 첨가하고 슬러리를 폴리프렙 칼럼(BioRad)상에 로딩한다. 2ml의 용출 완충액(50mM NaPi(인산나트륨), pH 8, 300mM NaCl, 250mM 이미다졸)을 배출된 아가로스에 첨가하고 용출물을 수거한다. IMAC 정제된 scFv의 완충액을 제조업자의 지침에 따라 Nap 5 칼럼(Pharmacia)을 사용하여 PBS로 교환한다. A280을 판독하고 단백질 농도를 1mg/ml의 단백질이 A280 1.4인 몰 흡광 인자를 사용하여 결정한다. 정제된 scFv는 -70℃에서 500㎕의 적정액으로 저장한다.
수용체 결합 억제 분석
평판 기저 96웰 플레이트(Costar)를 실온에서 1시간동안 PBS중의 폴리-L-라이신(Sigma)을 사용하여 웰당 100㎕로 피복한다. 이어서 플레이트를 물로 2회 세척하고 공기 건조시키고 밤새 4℃에서 방치시킨다. 이어서 IM9 세포 100㎕(RPMI-1640중 106/ml)를 각각의 웰에 첨가한다. 이어서, 플레이트를 5분동안 3200rpm으로 원심분리하여 세포를 펠렛화한다. 배지를 주의깊게 통기시키고 MPBS 200㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 플레이트를 실온에서 1시간동안 차단시킨채로 방치한다.
3개의 MPBS중의 적정 시험 scFv를 10㎍/ml 내지 0.001㎍/ml의 농도 범위에 걸쳐 분리된 96웰 플레이트에 첨가한다. 각 웰에 시험 scFv의 최종 용적은 55㎕이다. 표지되지 않은 BLyS와의 경쟁은 또한 대조군으로서 각각의 분석에 포함된다. MPBS중의 표지되지 않은 BLyS는 1㎍/ml 내지 0.001㎍/ml의 농도 범위에 걸쳐 전형적으로 3회 적정한다. MPBS중의 비오티닐화된 BLyS(162.5ng/ml) 10㎕를 각각의 웰에 첨가하여 최종 농도가 25ng/ml이 되도록한다. 이어서 플레이트를 실온에서 30분동안 항온처리한다.
IM9 피복된 플레이트를 PBS에서 2회 세척하고 가볍게 쳐서 건조시키고 즉시 scFv/비오티닐화된 BLyS 혼합물 50㎕를 첨가하고 실온에서 1시간동안 항온처리한다. 플레이트를 PBST중에서 3회 세척하고 PBS에서 3회 세척하며 가볍게 쳐서 건조시키고 제조업자의 분석 완충액중에서 1:1000으로 희석된 스트렙트아비딘-델피아(Wallac)를 웰당 50㎕로 첨가한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 1시간동안 항온처리하고 델피아 세척 용액(Wallac)에서 6회 세척한다. 플레이트를 가볍게 쳐서 건조시킨후에 델피아 증강 용액(wallac)을 웰당 100㎕로 첨가한다. 플레이트를 약하게 쳐서 마이셀 형성을 유도하고 실온에서 10분동안 항온처리하고 6250nM에서 Wallac 1420 워크스테이션상에서 형광을 판독한다.
2개의 scFv 항체인 I007F11 및 I050A07에 대한 전형적인 적정 곡선은 도 6에 나타낸다. 비표지된 BLyS는 IC50이 0.8nM로서 이의 수용체로 결합하기 위해 경쟁한다. I007F11 및 I050A07에 대한 IC50 값은 각각 7.9nM 및 17.1nM이다. 3회 분석을 수행하고 표준 에러 막대를 나타낸다. scFv로서 가장 큰 억제를 나타내는 9개의 scFv를 표 4에 열거한다. 당해 데이타는 또한 이들 9개의 scFv가 가용성 형태의 BLyS를 인지함을 확증한다.
ScFv 항체 |
I017D10 |
I022D01 |
I008A11 |
I006D08 |
I031F02 |
I050A12 |
I050B11 |
1051C04 |
I003F12S |
실시예
8: 가용성 형태의
BLyS
를 인지하는 항체
파아지의 라이브러리를 분석법에서 스크리닝하여 면역특이적으로 가용성 형태의 BLyS와 결합하지만 막 결합 형태의 BLyS와는 결합하지 않는 scFv를 나타내는 파아지를 동정한다.
비오티닐화된 BLyS와 결합하는 능력에 대해 파아지 라이브러리를 스크리닝한다. 파아지를 비오티닐화된 BLyS에 노출시키고 비오티닐화된 BLyS와 결합할 시간 간격을 허용한다. 파아지 결합 생BLyS는 이어서 스트렙트아비딘 피복된 자성 비드상에 포획시켜 분리한다.
상기 스크리닝에서 동정된 파아지(용액으로부터 생BLyS의 포획)를 이어서 고정화된 BLyS와 결합하는 능력에 대해 ELISA로 스크리닝한다. 고정화된 BLyS에 결합하는 파아지에 의해 발현되는 scFv를 이어서 클로닝하고 서열분석한다. 다시, 여러 서열을 여러번 동정함에 이어서 고유 scFv를 발현하는 각각의 파아지로 이루어진 패널(패널 2)의 특징을 이어서 추가로 밝힌다.
이들 scFv의 유도된 아미노산 서열을 상기 표 1에 나타낸다. scFv의 각각 VN 및 VL 절편을 V-베이스(Tomlinson et al, www.mrc-cpe.cam.ac.uk) 및 가장 밀접한 동정된 생식세포 상의 공지된 사람 생식세포 서열과 정렬시킨다.
실시예
9: 가용성
BLyS
에 대한 특이성
가용성 형태의 BLyS와 결합하는 이의 능력을 기준으로 파아지 라이브러리로부터 scFv를 분리한다. 간략하게, 용액중의 비오티닐화된 BLyS로 파아지를 예비 항온처리한다. 이어서 당해 비오티닐화된 BLyS와 결합하는 파아지를 스트렙트아비딘 피복된 자성 비드를 사용하여 분리한다.
BLyS 및 막 결합 형태의 BLyS에 대한 고유 scFv 각각의 특이성은 파아지 ELISA로 결정한다. 정제된 가용성 형태의 단백질 또는 사람 마크로파아지 유사 세포주 U937로부터 기원하는 세포질막 제제상에 존재하는 막 결합 형태로서 플라스틱상에 BLyS를 고정화시킨다. U937 세포 및 세포막 제제의 유지는 실시예 2에서 상세히 기술한 바와 같이 수행한다.
파아지
ELISA
scFv 각각의 특이성을 결정하기 위해, 사람 BLyS, U937 세포막, TNFα, BSA 및 피복되지 않은 웰에 대한 각각의 항체에 대해 파아지 ELISA를 수행한다. 항원 피복 조건은 사람 BLyS를 제외하고는 실시예 2에서 기술한 바와 같다. BLyS를 먼저 비오티닐화(실시예 3에 기술된 바와 같음)시키고 실온에서 30분동안 스트렙트아비딘 피복된 플레이트(Recati-Bind, Pierce)상으로 1㎍/ml로 피복한다. 이어서, 플레이트를 세척하고 차단하고 실시예 2에 상세히 기술한 바와 같이 파아지 ELISA를 수행한다.
가용성 형태의 BLyS에는 결합하지만 막 결합 형태의 BLyS에는 결합하지 않는 3개의 클론(I074B12, I075F12 및 I075A02)에 대한 결과는 도 7에 나타낸다. 대조군으로서 TNFα를 인지하는 파아지 항체는 또한 도 7에 나타낸다. 항-BLyS scFv 및 항-TNFα 대조군 둘다에서 명백한 U937 세포막 상의 작은 비특이적 배경 시그날이 있다. 모든 3개의 항 BLyS scFv는 BLyS를 인지하지만 U937 세포막, TNFα, BSA 또는 피복되지 않은 웰(단지 PBS)은 인지하지 않는다. 이것은 scFv가 막 결합 형태의 BLyS에 결합하지 않음을 지적한다. 추가로, 가용성 비오티닐화된 BLyS와 결합하는 이의 능력을 바탕으로 이들 scFv가 분리되었다는 사실은 이들이 가용성 형태의 BLyS와 결합한다는 것을 지적한다. 추가로, BLyS에 대한 이들 scFv특이성에 대한 추가의 확증은 실시예 10에 제공된다.
실시예
10:
시험관내
수용체 결합 분석에서
파아지
scFv
에 의한 억제
패널 2 기원의 모든 고유 파아지 scFv의 IM9 세포상에서 이와 동일한 수용체와의 BLyS 결합을 억제하는 능력을 평가한다. BLyS의 비오티닐화, IM9 세포의 유지 및 수용체 결합 억제 분석은 실시예 3에 기술된 같이 수행한다.
2개의 파아지 scFv인 I0025B09 및 I026C04에 대한 결과는 도 8에 나타낸다. 비오티닐화된 BLyS의 이의 수용체(단지 생BLyS)로의 최대 결합, 비오티닐화된 BLyS(생BLyS 부재)의 부재하의 배경 시그날 및 관련없는(즉, BLyS를 인지하지 않는) 파아지 항체와의 결과를 또한 나타낸다. 2개의 파아지 scFv는 IM9 세포상의 수용체로의 비오티닐화된 BLyS 결합을 억제한다. 패널 2로부터의 33개의 고유 scFv를 추가의 연구를 위해 동정한다. 이들 33개의 scFv는 당해 분석에서 파아지 입자로서 가장 큰 억제를 나타내고 표 5에 열거되어 있다.
항체 | 항체 | 항체 | 항체 |
I026C04 | I074B12 | I073F04 | I065D04 |
I003C06 | I075A02 | I078D08 | I068C08 |
I025B09 | I068B08 | I078D02 | I068F03 |
I027B12 | I068B04 | I075G01 | I069B07 |
I025B06 | I068C06 | I071B03 | |
I030A10 | I075F12 | I072B09 | |
I002A01R | I065D08 | I078H08 | |
I002A01K | I065F08 | I064C04 | |
I026C04R | I067B10 | I064C07 | |
I026C04K | I067F05 |
실시예
11: 항-
BLyS
scFv
의 특이성
고정화된 사람 및 쥐 BLyS에 대한 33개의 scFv(표 5에 열거된)의 특이성을 파아지 ELISA를 사용하여 결정한다.
파아지
ELISA
33개의 scFv의 특이성을 결정하기 위해, 사람 및 마우스 BLyS 및 관련된 사람 항원, 즉, TRAIL, LIGHT,TNFα, TNFβ 및 피복되지 않은 웰(단독의 PBS)로 이루어진 판엘에 대해 파아지 ELIS를 실시예 4에서 기술한 바와 같이 수행한다.
2개의 scFv인 I067F05 및 I078D02에 대한 전형적인 결과는 도 9에 나타낸다. 특이적으로 TNFα를 인지하는 대조군 항체를 또한 나타낸다. 2개의 항 BLyS scFv는 특이적으로 고정화된 사람 및 마우스 BLyS를 인지하지만 임의의 다른 시험된 항원을 인지하지는 못한다.
모든 33개의 scFv는 사람 BLyS에 대해 특이적이다. 33개중 14개가 마우스 BLyS와 교차반응하지만 임의의 시험되는 또 다른 관련 또는 비관련 항원과는 교차 반응하지 않는다.
실시예
12:
scFv
해리 속도 결정
해리 속도 결정, 저밀도 BLyS 표면의 제조 및 동역학적 측정은 실시예 6에 상세히 기술된 바와 같다.
각각의 scFv에 대한 결합 곡선은 BIA 평가 소프트웨어를 사용하여 분석하여 항체 해리 속도를 결정한다. 전형적인 scFv 항체인 I002A01에 대한 동역학적 분석은 도 10에 나타낸다. I002A01의 Koff는 9 x 10-4s-1이다.
실시예
13:
시험관내
수용체 결합 분석에서
scFv
항체에 의한 억제
표 5에서 동정된 33개의 scFv를 정제된 scFv로서 제조하고 IM9 세포상의 이의 수용체로의 BLyS의 결합을 억제하는 능력에 대해 평가한다. scFv를 정제하고 실시예 6.1.8에서 기술한 바와 같이 수용체 결합 억제 분석법에서 분석한다.
2개의 scFv인 I0068C06 및 I074B12에 대한 전형적인 적정 곡선은 도 11에 나타낸다. 비표지된 BLyS는 억제 상수 50(IC50)이 0.66nM로서 이의 수용체에 결합하기 위해 경쟁한다. I0068C06 및 I074B12에 대한 IC50 값은 각각 61 nM 및 13nM이다. 분석을 3회 수행하고 표준 에러 막대를 나타낸다. scFv로서 가장 큰 억제를 나타내는 것으로 입증된 7개의 scFv를 표 6에 열거한다.
항체 |
I002A01-R |
I002A01-K |
I026C04-R |
I026C04-K |
I068C06 |
I075F12 |
I067B10 |
실시예
14: 막 결합
BLyS
를 인지하는
scFv
분석에서 파아지 라이브러리를 스크리닝하여 면역특이적으로 막 결합 형태의 BLyS에 결합하지만 가용성 형태의 BLyS에는 결합하지 않는 scFv를 발현하는 파아지를 동정한다.
개시점으로서, scFv 항체를 발현하는 파아지의 라이브러리를 고정화된 HIS 태그된 BLyS에 패닝한다. 패닝에 의해 분리된 파아지를 HIS 태그된 BLyS에 결합하는 능력에 대해 스크리닝한다. HIS 태그된 BLyS는 이. 콜리중의 pQE9 벡터(Qiagen Inc., Valencia, CA)를 사용하여 서열 3228의 71번 내지 285번의 아미노산을 발현시키고 발현된 단백질을 정제하여 수득한다. 서열 분석후, HIS 태그된 BLyS에 결합하는 고유 scFv를 발현하는 각각의 파아지의 패널(패널 3)을 제조하고 추가의 특징을 밝힌다.
패널 3 기원의 고유 scFv의 유도된 아미노산 서열은 상기 표 1에 나타낸다. 각각의 scFv의 VH 및 VL 절편은 V-BASE(Tomlinson et al., www.mrccpe.cam.ac.uk) 및 가장 밀접한 동정된 생식세포 내 공지된 사람 생식세포 서열과 정렬시킨다.
실시예
15: 막 결합
BLyS
의 인지
막 결합 형태의 BLyS 및 가용성 형태의 BLyS 둘다에 대한 고유 scFv 각각의 특이성은 파아지 ELISA로 결정한다.
BLyS를 정제된 가용성 형태의 단백질 또는 비오티닐화된 단백질로서 직접 플라스틱상에 고정화시키고 실시예 9에서 처럼 스트렙트아비딘 플레이트상에 피복한다. HIS 태그된 BLyS로의 결합은 막 결합 형태의 BLyS(하기 참조)에 결합하는 scFv를 주로 스크리닝하기 위해 사용된다. 막 결합 형태의 BLyS는 사람 마크로파아지 유사 세포주 U937 또는 쥐 세포주 P388 기원의 세포막 제제로서 제공된다.
쥐 모노클로날 항체는 표준 방법에 따라 His 태그된 BLyS에 대해 제조된다. 이들 마우스 모노클로날 항체의 특징 확인은 이들이 U937 세포상의 His 태그된 BLyS 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다는 인지하지만 가용성 BLyS를 인지하지 않는다는 것을 밝혔다. 따라서, His 태그된 BLyS에 대한 특이적 인지는 파아지 및 scFv 항체에 의한 막 결합 형태의 BLyS의 인지를 입증하는 증거로서 사용된다.
파아지
ELISA
각각의 scFv 특이성을 결정하기 위해, 파아지 ELISA를 His 태그된 사람 BLyS, U937 세포막, TNFα, BSA 및 피복되지 않은 세포에 대한 각각의 항체에 대해 수행한다. 항원 피복 조건은 사람 BLyS를 제외하고는 실시예 2에 기술된 바와 같다. BLyS는 우선 비오티닐화하고(실시예 3에 기술된 바와 같다) 실온에서 30분동안 스트렙트아비딘 피복 플레이트(Reacti-Bind, Pierce)상에 1㎍/ml로 피복한다. 이어서, 플레이트를 세척하고 차단시키고 파아지 ELISA를 실시예 2에 상세히 기술한 바와 같이 수행한다.
3개의 클론, I079C01, I081C10 및 I082A02 및 TNFα를 인지하는 대조군 파아지 항체에 대한 결과는 도 12에 나타낸다. 모든 3개의 scFv는 U937 세포막(U937) 및 His 태그된 BLyS(HIS-BLyS)를 인지하지만 비오티닐화된 BLyS(생BLyS) 또는 피복되지 않은 웰(PBS)을 인지하지 못한다. 이것은 scFv가 막 결합 형태의 BLyS를 인지함을 지적한다.
실시예
16: 막 결합
BLyS
에 대한 특이성
가용성 형태가 아닌 막 결합 형태의 BLyS에 대한 scFv의 특이성은 경쟁 ELISA를 사용하여 확인한다. 당해 분석은 시험 파아지 scFv가 상이한 형태의 경쟁 BLyS의 존재하에 U937 세포막 상의 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 능력을 평가한다. 경쟁 BLyS는 His 태그된 형태의 BLyS 또는 가용성 BLyS이다. 막 결합 BLyS에 특이적인 scFv가 가용성 BLyS와의 전처리가 아닌 His 태그된 BLyS와 전처리에 의해 경쟁할 것으로 예상된다.
U937 세포 및 세포막 제제의 유지는 실시예 2에 상세히 기술한 바와 같이 수행한다.
경쟁 ELISA
U937 세포막(웰당 50㎕)을 4℃에서 밤새 팔콘 96웰 플레이트상에 PBS중의 10㎍/ml로 피복한다.
패널 3 기원의 고유 scFv중 하나를 나타내는 파아지미드를 포함하는 각각의 이. 콜리 콜로니를 5ml의 2TYAG 배지를 함유하는 50ml 튜브(Falcon)에 접종한다. 튜브를 4시간동안 37℃에서 진탕 배양한다. M13K07 헬퍼 파아지를 MOI가 10이 되도록 각각의 튜브에 첨가하고 튜브를 37℃에서 추가로 1시간동안 배양한다. 당해 튜브를 10분동안 3500rpm으로 벤치탑 원심분리기로 원심분리한다. 상등액을 제거하고 세포 펠렛을 5ml의 2TYAK에 현탁시키고 30℃에서 밤새 진탕 배양한다. 다음 날, 튜브를 10분동안 3500rpm으로 원심분리하고 파아지 함유 상등액을 주의 깊게 새로운 튜브로 이동시킨다.
각각의 파아지 항체에 대해, 20㎕의 18% 마블/6 x PBS의 3개의 적정액을 96웰 플레이트의 별도의 웰로 이동시킨다. 제1 적정액에 최종 농도가 60㎍이 되도록 His 태그된 BLyS를 보충한다. 제2 적정액에 최종 농도가 60㎍/ml이 되도록 가용성 BLyS를 보충한다. 제3 적정액에는 임의의 경쟁 항원을 보충하지 않는다. 이어서 파아지 상등액 100㎕를 각각의 적정액에 첨가하고 실온에서 1시간동안 차단하여 방치시킨다.
항원 피복된 플레이트를 웰당 200㎕로 3% 마블/PBS를 첨가하기 전에 PBS로 1회 세척한다. 이들 플레이트를 방치하여 37℃에서 1시간동안 차단시킴에 이어서 PBS로 1회 세척한다. 50㎕의 미리 차단된 파아지(상기)의 2개의 샘플을 항원 피복된 플레이트에 첨가하고 1시간동안 실온에서 방치한다. 플레이트를 PBS/0.1% 트윈 20으로 3회 세척하고 이어서 PBS로 3회 세척한다. 3% 마블/PBS에 5000분의 1로 희석된 웰당 50㎕의 마우스 항 M13 HRP(Pharmacia)를 첨가하고 실온에서 1시간동안 방치한다. 플레이트를 PBS/0.1% 트윈 20으로 3회 세척함에 이어서 PBS로 3회 세척한다. 3% 마블/PBS중의 50분의 1로 희석된 웰당 50㎕의 HRP-표지된 항 마우스 인비젼 중합체(DAKO)를 첨가하고 실온에서 1시간동안 방치한다. 플레이트를 PBS/0.1% 트윈 20으로 3회 세척함에 이어서 PBS로 3회 세척한다. 이어서, 웰당 TMB(Sigma) 50㎕를 첨가하고 플레이트를 30분 내지 60분동안 방치한다. 충분한 색이 출현되는 경우, 웰당 25㎕의 0.5M H2SO4를 첨가하여 반응을 종료한다. 플레이트를 미세역가 플레이트 판독기(Bio-Rad 3550)를 사용하여 450nm에서 판독한다.
3개의 클론, I079B04, I079F08 및 I080B01에 대한 결과 및 TNFα를 인지하는 대조군 파아지 항체는 도 13에 나타낸다. 모든 3개의 scFv는 U937 세포막(U937)을 인지하다. 이러한 결합은 비오티닐화된 BLyS(생BLyS)가 아닌 His 태그된 BLyS(HIS-BLyS)의 존재하에 배경 수준(즉, 항 TNFα 파아지 항체와 함께 관찰되는 시그날에 필적)과 경쟁한다. 이것은 scFv가 가용성 형태의 BLyS가 아닌 막 결합 형태를 특이적으로 인지함을 확증한다.
실시예
17:
고친화성의
scFv
를 동정하기 위한
고처리량
BIA
코어 스크리닝
이것은 시험 샘플(scFv)이 각각의 항체 발현 클론의 1ml 주변 세포막 추출물로부터 유래된 96웰 스크리닝이다. 이어서 잠재적으로 높은 친화성의 scFv를 원칙적으로 총 RU중 대다수가 BIA코어내 HIS-BLyS에 결합하는 scFv로서 동정한다. 등급화하기 위한 당해 방법은 각각의 클론으로부터의 scFv의 수율이 대략적으로 동일한 것으로 가정한다. 항상 그러한 경우는 아니기 때문에. 몇몇 scFv는 또한 단순히 고수준의 scFv를 발현하는 것으로 동정될 수 있다. 이들은 scFv의 특징을 추가로 분석하여 보다 높은 친화성을 갖는 scFv로부터 구분될 수 있다(실시예 18 참조).
1ml의 이.
콜리
배양물로부터
scFv
의 제조
패널 3 기원의 고유 scFv중 하나를 발현하는 파아지미드를 함유하는 각각의 이. 콜리 콜로니를 웰당 100㎕의 2TYAG 배지를 함유하는 96웰 플레이트에 접종한다. 각각의 플레이트상의 8개의 웰을 양성 및 음성 대조군 샘플을 위해 보유한다. 플레이트를 120rpm으로 진탕시킴과 함께 30℃에서 밤새 배양한다.
다음 날, 1ml의 2TYAG + 345 mM의 슈크로스를 오토클레이빙된 96 디프 웰 플레이트(Beckman)의 각각의 웰에 첨가한다. 밤새 배양된 각각의 배양물 20㎕를 재현탁시키고 디프 웰 플레이트의 적당한 웰로 이동시킨다. 플레이트를 250rpm으로 진탕시키면서 30℃에서 약 3.5시간동안(또는 OD600이 0.6이 될때까지) 배양한다. 1M IPTG 50㎕를 5ml의 2TY에 첨가하고 10㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 250rpm으로 진탕시키면서 30℃에서 밤새 배양한다.
플레이트를 나머지 공정동안에 4℃로 유지한다. 밤새 플레이트(상기)를 4℃에서 10분동안 3500rpm으로 원심분리하여 세포를 펠렛화한다. 상등액을 제거하고 각각의 펠렛을 100㎕의 TES(0.2M 트리스 HCl pH 8.0, 0.5mM EDTA, 0.5M 슈크로스)중에 현탁시키고 새로운 96웰 플레이트로 이동시킨다. 당해 플레이트를 30분동안 빙상에서 항온처리함에 이어서 4℃에서 3500rpm으로 10분동안 원심분리하여 세포 파편을 펠렛화한다. 원심분리동안에 15㎕의 새로 제조된 프로테아제 억제제 칵테일(Roche, 1.5ml 물중에 용해된 1개의 정제)을 새로운 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 원심분리된 플레이트로부터의 상등액을 이어서 프로테아제 억제제를 함유하는 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 4℃에서 10분동안 3500rpm으로 원심분리하고 상등액을 추가의 96웰 플레이트로 이동시킨다. 상기 단계를 1회 이상 또는 원심분리후 임의의 세포 단편이 없어질때까지 반복한다. 최종적으로 플레이트를 포일로 덮어서 BIA코어 수행동안에 샘플이 증발되는 것을 막는다.
고밀도 HIS
BLyS
표면의 제조
모든 BIA코어 분석은 BIA코어 2000 제어 소프트웨어를 사용하여 BIA코어 2000 기계로 수행하고 BIA평가 3.0 소프트웨어를 사용하여 평가한다. 고밀도 His 태그된 BLyS 표면(>1000 RU HIS BLyS 커플링됨)을, 아민을 CM5 칩에 커플링시켜 유동셀 2에서 제조한다. 새로운 CM5 칩을 BIA코어에 삽입하고 센서그램을 유속을 5㎕/ml로 하여 HBS 완충액을 사용하여 유동셀 2상에서 개시한다. CM5 표면에 30㎕를 주입하기 전에 NHS 및 EDC 용액을 1:1로 혼합하고 표면에 커플링되도록 한다. 이어서 에탄올아민-HCl 용액 30㎕를 주입하여 유리된 NHS 에스테르를 차단한다. 칩을 사용하기 전에, HBS중의 4M 구아니딘 하이드로클로라이드 10㎕를 표면상에 주입하여 표면으로부터 비공유적으로 결합된 BLyS를 제거한다. 블랭크 표면(HIS-BLyS 부재)을 또한 유동셀상에 제조하여 비특이적 결합 효과가 HIS-BLyS 결합 곡선에서 공제될 수 있도록 한다.
전형적으로, 5000 RU His 태그된 BLyS 표면을 상기 방법으로 제조하고 이. 콜리 주변 세포질로부터 분리된 scFv의 96웰 분석을 위해 사용한다.
BIA코어 분석
주변 세포질 scFv를 함유하는 96웰 플레이트가 BIA코어 내부에 있도록 보장한다. HIS-BLyS 표면의 재생을 위해 HBS중의 4M 구아니딘 하이드로클로라이드 2ml을 샘플 사이에 있는 BIA 코어 내부의 랙에 놓는다. 20㎕/분의 유속으로 유동셀 1 및 2에 대해 센서그램을 수행한다. 하기의 방법을 수행한다:
주요부
유동셀 1,2,3,4
루프 사이클 STEP
APROG inj %pos
종료 루프
계속 첨부
종료
데핀 루프 사이클
LPARAM %pos
r1a1
r1b1
r1c1
r1d1
r1e1
r1f1 등 (r1h12 때까지 열거된 모든 웰)
종료
데핀 APROG inj
PARAM %pos
유동 20
KINJECT %pos 35 30 !scfv 주입
QUICKINJECT r2f3 10 !재생
익스트러클리언
종료
수행을 종료하는 경우, BIA평가 소프트웨어를 사용하여 유동셀 1에 대한 센서그램 데이타를 각각의 샘플에 대한 유동셀 2의 결과로부터 공제한다. 원칙적으로 scFv가 표면으로 해리됨에 따른 총 RU 변화에 의해 클론을 서로 비교한다. 추가의 잠재적으로 보다 느린 해리 속도를 갖는 여러 scFv를 동정한다. 8개의 scFv에 대한 전형적인 센서그램의 해리 절편의 한 예는 도 14에 나타낸다. BLyS를 인지하지 않는 항 TNFα항체가 대조군으로서 포함된다. 예시된 8개의 scFv중에, 표면에 비교적 많은 수로 결합한 RU로 인한 추가의 연구를 위해 I079F06을 동정한다.
이들이 1200 이상의 RU 변화를 입증하는 경우 원칙적으로 scFv를 동정하고 몇몇은 또한 전형적 해리 속도보다 잠재적으로 느린 것으로서 동정한다. 총 28개의 클론을 이들을 기준으로 선택하고 표 7에 열거한다.
항체 | 항체 |
I079C01 | I084C04 |
I082H08 | I080E05 |
I079E02 | I083B12 |
I079B05 | I082G01 |
I079F06 | I082G02 |
I079F08 | I082C03 |
I079F11 | I082A05 |
I079B12 | I082D07 |
I080B01 | I082B08 |
I080G09 | I084A01 |
I099D03 | I084B02 |
I080D03 | I080A08 |
I080A03 | I084C11 |
I083G03 | |
I080G07 |
실시예
18:
scFv
친화도 결정
28개의 scFv의 친화도(KD)는 BIA코어를 사용하여 결정한다.
동역학 연구를 위한 저밀도 HIS-
BLyS
표면
정제된 scFv의 HIS BLyS로의 결합에 대한 동역학 연구를 위해 500RU 표면을 사용한다. 이들 표면을 제조하기 위한 방법은 실시예 17에 기술된 방법과 동일하지만 단지 적은 용적의 HIS-BLyS를 주입한다.
scFv
결합 동역학의 측정
저밀도 HIS-BLyS 표면을 함유하는 칩을 BIA코어에 삽입한다. 28개의 정제된 scFv(실시예 6에서 정제된) 각각을 HBS중에 희석시킨다(전형적으로 50㎍/ml의 scFv로 시작하여 1.5㎍/ml로 몇배 희석한다). 이어서 일련의 희석물을, 하기의 프로그램을 사용하여 블랭크 대조군(유동셀 1) 및 저밀도 HIS-BLyS 표면(유동셀 2)상에 연속적으로 주입한다:
주요부
유동셀 1,2,3,4
APROG genab r1d1 ab1
APROG genab r1d2 ab2
APROG genab r1d3 ab3
APROG genab r1d4 ab4
APROG genab r1d5 ab5
APROG genab r1d6 ab6
첨부 계속
종료
데핀 APROG genab
PARAM %Abpos %AbId
유동 20
KINJECT %Abpos 200 80
주입 r2f3 10
익스트러클린
종료
HBS중의 10㎕의 4M 구아니딘 하이드로클로라이드(상기 프로그램내 위치 r2f3)를 샘플사이의 표면에 주입하여 결합된 scFv를 제거한다. 각각의 scFv에 대한 결합 곡선은 BIA평가 소프트웨어를 사용하여 분석하고 항체 결합 및 해리 속도를 결정한다.
scFv 항체에 대해 작성된 결합 곡선의 전형적인 예는 도 15에 나타낸다. 상기 클론에 대해 계산된 해리 속도는 2 x 10-3 s-1이다. scFv의 활성을 100%로 가정하는 경우, 계산된 I082C03의 친화도는 20nM이다. scFv로서 가장 높은 친화도를 갖는 5개의 scFv는 표 8에 나타낸다.
항체 | 친화도 (KD) |
I079F11 | 5nM |
I079E02 | 10nM |
I082G02 | 6nM |
I082H08 | 1nM |
I099D03 | 4nM |
실시예
19: 마우스 막 결합
BLyS
의 인지
또한 쥐 막 결합 BLyS를 인지하는 표 8에 열거된 5개의 scFv의 능력을 경쟁 ELISA를 사용하여 결정한다. 상기 분석법은 상이한 형태의 경쟁 사람 BLyS의 존재하에 시험 파아지 scFv가 쥐 세포주 P388 세포막 상의 막 결합 형태의 BLyS에 결합하는 능력을 평가한다. 경쟁 BLyS는 His 태그된 형태의 BLyS 또는 가용성 BLyS로서 제공한다. 마우스 막 결합 BLyS를 인지하는 scFv는 가용성 BLyS가 아닌 HIS 태그된 BLyS와의 전처리에 의해 경쟁하는 P388 세포막 상의 신호를 ELISA에 부여한다.
P388
.
D1
세포의 유지 및 세포막의 제조
P388.D1 세포는 마우스 단핵구 마크로파아지 유사 세포주이다. 이들을 2mM L-글루타민, 10% CS, 10U 페니실린, 100g/ml의 스트렙토마이신(모은 시약은 시그마로부터 구입)이 보충된 L-15 배지에서 배양한다. 세포를 3 또는 4일 간격으로 1:4로 나누어 세포 밀도를 2 내지 8 x 105/ml로 유지한다. 세포의 새로운 적정액을 6주마다 액체 질소로부터 해동시킨다. 세포막 분획물을 실시예 2에 기술한 바와 같이 제조한다.
경쟁 ELISA
P388 세포막(웰당 50㎕)을 4℃에서 밤새 팔콘 96웰 프레이트상으로 PBS중의 10㎍/ml로 피복한다. 당해 방법은 근본적으로 실시예 16에 기술된 바와 같다.
3개의 클론, I079E02, I082H08 및 I099D03에 대한 결과는 도 16에 나타낸다. 모든 3개의 scFv는 P388 세포막을 인지한다. 비오티닐화된 BLyS(생BLyS)의 존재하에서는 아니지만 HIS 태그된 BLyS(HIS-BLyS)의 존재하에서 상기 결합은 경쟁한다. 이것은 이들 scFv가 또한 가용성 형태의 BLyS가 아닌 막 결합 형태의 BLyS를 인지한다는 것을 확증한다.
실시예
20:
scFv
의
IgG1
포맷으로의 전환
본 발명자가 IgG 분자로 전환시키고 싶은 scFv의 VH 도메인 및 VL 도메인을 적절한 중쇄(사람 IgG) 또는 경쇄(사람 카파 또는 사람 람다) 불변 영역의 뉴클레오타이드 서열을 함유하는 벡터로 클로하여 완전한 중쇄 또는 경쇄 분자가 적합한 숙주 세포로 형질감염되는 경우 이들 벡터로부터 발현될 수 있도록 한다. 추가로, 클로닝된 중쇄 및 경쇄 둘다가 하나의 세포주(하나 또는 2개의 벡터)에서 발현되는 경우, 이들은 세포 배양 배지로 분비되는 완전한 기능을 갖는 항체 분자로 어셈블링한다. scFv를 통상적인 항체 분자로 전환시키는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
항-
BLyS
항체(
IgG1
)를 발현하는
NS0
세포주의 제조
중쇄 및 경쇄를 함유하는 플라스미드를 Pvu I 제한 효소를 사용하여 별도로 선형화시킨다. 선형화된 DNA를 페놀-클로로포름 추출법에 이어서 에탄올 침전법으로 정제하고 이어서 H2O에 재현탁시킨다. 성장 배지로부터의 NS0 세포(107)을 PBS중에서 전기천공시켜 12.5㎍의 선형화된 중쇄 플라스미드 DNA 및 37.5㎍의 선형화딘 경쇄 DNA를 주입한다. 세포를 20ml의 비선택 배지(6mM 글루타민, 아미노산 및/또는 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM중의 10% FCS)로 세척함에 이어서 12.5ml의 배지에서 T75cm2 플라스크로 전달하고 37℃ 및 5% CO2/공기에서 밤새 배양한다. 형질감염시킨 후 세포를 1mg/ml의 제네티신을 함유한 선택 배지에 재현탁시키고 웰당 200㎕로 5 x 96웰 플레이트에 분주한다. 37℃(5% CO2/공기)에서 18일 후에 콜로니 상등액을 어셈블링된 사람 IgG를 검출하는 ELISA로 스크리닝하여 IgG를 발현하는 콜로니를 동정한다. 약 20개의 양성 콜로니를 무혈청 선택 배지에 접종하고 증식시킨다. 2개의 T25cm2 플라스크를 준비한다. 한 플라스크로부터의 세포를 스톡으로서 동결시키고 두번째 플라스크내 세포가 포화될때까지 증식시킨다. 포화된 배양의 생산성을 ELISA로 평가한다. 이어서 대량 항체 생산을 위해 가장 대량으로 생산하는 세포주를 선별한다.
상기 과정은 I006D08 항 BLyS 항체 작제물을 위해 예시된다. NSO 세포를 전기천공하고 선별한 후에, 각각 단일 콜로니를 함유하고 있는 96웰로부터의 상등액을 어셈블리된 IgG1 항체를 검출하기 위해 ELISA로 스크리닝한다. 27개의 상등액이 IgG를 함유한 것으로 동정된다. 24개의 양성 웰로부터의 콜로니를 24웰 플레이트내 선택 배지로 이동시키고 2일동안 증식시킨다. 이어서 1ml의 세포 배양물을 T25cm2 플라스크내 나트륨이 감소된 4ml의 선택 배지(0.5% FCS)에 첨가한다. 배양물이 컨플루언시에 도달하였을때, T25cm2 플라스크중에서 1ml의 세포를 4ml의 무혈청 선택 배지로 희석한다. 컨플루언시하는 시점에 계대배양을 다시 반복한다. 0.1% FCS를 함유하는 배양물로부터의 최종 1ml 세포를 9ml의 무혈청 선백 배지로 희석하고 2 x T25cm2으로 나누어 포화된 배양물 및 스톡 배양물을 형성한다. 배양물이 컨플루언시하는 즉시 스톡 배양물을 동결시키고 액체 질소에 저장한다. 배양물의 생존력이 10% 미만인일때까지 포화 배양물을 증식시킨다. 최초의 24개의 콜로니중 23개가 무혈청 배지에서 성공적으로 증식하였다. 이들 무혈청 적응 세포주의 생산성은 포화된 5ml의 무혈청 배양물을 ELISA로 정량한 경우 이의 범위가 0.3 내지 17㎍/ml이다. I006D08-32 세포주는 17㎍/ml을 생산한다.
대규모
IgG
생산
최대량의 생산 세포주를 동결 스톡으로부터 소생시킴에 이어서 2리터 롤러 유리병내의 무혈청 선택 배지에 400ml로 확장한다. 세포를 37℃에서 증식시키고 헤드 공간에 2 또는 3일 간격으로 5% CO2/공기를 재균등화시키면서 4rpm으로 진탕시킨다. 최종적으로 선별 없이 무혈청 배지(2리터 롤러 튜브당 400ml)를 첨가하여 배양물을 4리터로 확장한다. 이어서 배양물을 포화될때까지 증식시킨다.
상기 과정은 I006D08-32 세포주로부터 I006D08 항체의 생산에 의해 예시된다. I006D08-32의 동결 스톡을, 1mg/ml의 제네티신을 함유하는 5ml의 무혈청 배지를 함유하는 T25cm2로 소행시키고 5% CO2/공기 배양기에서 37℃에서 증식시킨다. 증식시킨지 2일 후에, 배양물을 7.5ml의 새로운 배지로 희석하고 T75cm2 플라스크로 이동시킨다. 배양기에서 추가로 3일 후에, 세포를 130ml의 선택 배지에 이동시키고 2리터 롤러 유리병으로 이동시킨다. 3일 증식시킨 후 세포를 500ml의 선택 배지로 희석시키고 2 x 2 리터 롤러 유리병으로 나눈다. 다시 2일 후에, 100ml의 신선한 선택 배지를 각 롤러에 첨가한다. 다음 날 최종적으로 배양물을 비선택 배지를 사용하여 총 용적 4리터로 확장하고 10 x 2 리터 롤러 유리병으로 나눈다. 3일 후에 배지에 6mM 글루타민을 보충한다. 세포를 17일동안 최종 계대배양하여 4리터의 용적으로 증식시킨다. 생존력이 0.2 x 106 세포/ml 미만으로 감소하기 전에 세포를 3 x 106 세포/ml로 증식시킨다. 당해 낮은 생존력에서, 배양 상등액을 수거한다. ELISA 분석은 배양 상등액이 33㎍/ml의 IgG를 함유하고 있음을 지적한다. 따라서 4리터 배양물은 132mg의 IgG를 함유한다.
IgG
정제
발효액으로부터 IgG의 정제는 통상적으로 항체 제조에 사용되는 기술을 조합하여 수행한다. 전형적으로, 정제를 개시하기 전에 배양 수거물로부터 세포 및 세포 파편을 제거한다. 이것은 통상적으로 수거물의 원심분리 또는 여과를 사용하여 수행될 수 있다. 세정후, 전형적으로 단백질 A 세파로스의 친화성 크로마토그래피를 사용하여 항체를 포획하고 고도로 정제한다. 항체는 염기성 pH에서 단백질 A 세파로스에 결합하고 매트릭스를 세척한 후 pH를 감소시켜 용출시킨다. 겔 여과에 의해 항체를 추가로 정제한다. 항체로부터 상이한 분자량을 갖는 성분을 제거하고 당해 단계를 사용하여 완충액을 최종 목적하는 제형의 완충액으로 교환한다.
I006D08
IgG1
의 정제
수거물을 0.5㎛ 및 0.22㎛ 필터를 통해 연속적으로 여과시켜 세정한다. 이어서 세정된 수거물을 pH 8.0로 균등화된 재조합 단백질 A 세파로스 칼럼에 적용하고 균등 완충액을 사용하여 세척한다. 완충액의 pH를 3.5로 하여 I006D08 항체를 단백질 A 세파로스로부터 용출시킨다. 용출물을 함유하는 수거된 항체를 이어서 pH 8.0의 완충액을 첨가하여 pH 7.4로 중성화시킨다. 중성화된 용출물을 30KD 컷오프 막을 사용하는 한외여과로 농축시킨다. 이어서 농축된 물질을, 이동상으로서 인산 완충된 식염수를 사용하는 세파크릴 S300HR 겔 여과에 의해 정제한다. 이어서 겔 여과 칼럼으로부터의 최종 단량체 IgG1 분획물을 30KD 컷오프 막을 사용하는 한외여과로 목적하는 제형 농도로 농축시킨다. 최종 생성물을 0.22㎛ 필터에 여과시킨다.
실시예 21: 3 HdT 혼입에 의해 측정되는 바와 같은 쥐 비세포 증식에 대한 항체 중화
항체가 BLyS 매개 B 세포 증식을 억제하는지를 결정하기 위해, 비세포 증식 분석을 수행한다. 간략하게, 비장에 25g 바늘 및 10ml의 완전 배지(100U/ml 페니실린, 100㎍/ml의 스트렙토마이신, 4mM의 글루타민, 5 x 10-5 M β-머캅토에탄올을 함유한 10% FBS를 갖는 RPMI 1640)를 부어 쥐 비세포를 분리한다. 세포를 100마이크론 나일론 필터에 통과시켜 세포 응집체를 제거한다. 이어서 세포 현탁액을 실온에서 25분동안 400 x g에서 피콜(ficol)한다(1개의 15ml 원뿔 튜브/비장; 3ml 피콜, 10ml 세포 현탁액/비장; 시그마로부터 구입한 피콜 1083). 회수된 세포를 완전 배지에서 3회 세척하고 계수한다. 이어서 회수된 세포를 3 X 농도의 SAC(3 X = 1:33,333 희석된 스톡)(Staph. aureus Cowan strain; Calbiochem)를 함유하는 완전 배지에서 3 x 106/ml의 농도로 희석시킨다.
각각의 항체에 대해, 30㎍/ml, 3.0㎍/ml 및 0.3㎍/ml의 농도로 희석된 50㎕의 항체 희석물을 3개의 96웰 플레이트의 각각의 웰에 적당량 첨가한다. 적합한 양성 대조군, 예를 들어, 모노클로날 항체 15C10를 또한 사용한다. 어떠한 항체를 함유하지 않는 배지( 및 경우에 따라 사람 이소타입 대조군(시판됨))는 음성 대조군으로서 사용한다.
완전 배지에서 BLyS 단백질을 300ng/ml, 90ng/ml 및 30ng/ml의 농도로 희석시킨다. 이어서 각각의 BLyS 희석물 50㎕를 플레이트내 일련의 항체 희석물에 첨가한다. 이어서 항체 및 BLyS 희석물을 함유하는 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 30분동안 항온처리하고 이후에, SAC를 함유하는 비세포 현탁액 50㎕를 모든 웰에 첨가한다. 이어서 플레이트를 72시간동안 항온처리한다(37℃, 5% CO2).
72시간 후, 각각의 웰에 0.5μCi의 3H-티미딘(6.7Ci/mM; Amersham)을 함유하는 완전 배지 50㎕를 보충하고 세포를 37℃, 5% CO2에서 추가로 20 내지 24시간동안 항온처리한다. 항온처리 후, 세포를 Tomtec 세포 수거기 및 필터를 사용하여 수거하고 탑카운트 섬광 계수기(Packard)에서 계수한다.
실시예 22: BLyS 길항제 분자의 시험관내 스크리닝을 위한 사람 B 세포 증식 분석
추정 BLyS 길항제의 효과를 평가하기 위한 생분석을 동일 용적의 BLyS, 응답 세포 및 추정 길항제(이의 각각은 3X 스톡 시약으로서 준비함)를 혼합함에 의해 96웰 포맷에서 3회 수행한다.
B-림프구를 MACS(항 CD3 고갈)에 의해 사람 편도로부터 정제하고 세척하고 완전배지(CM)(100U/ml 페니실린, 100㎍/ml의 스트렙토마이신, 4mM의 글루타민, 5 x 10-5 M β-머캅토에탄올을 함유한 10% FBS를 갖는 RPMI 1640)중에 3 x 106 세포/ml의 농도로 재현탁시킨다. 스타필로코커스 아우레우스 Cowan I(SAC, CalBiochem)를 3X 농도(3X = 1:33,333 희석된 스톡)로 세포에 첨가한다.
한편, 잠재적인 길항제의 8개의 연속 희석물을 CM에 준비하여 희석된 길항제가 분석에 시험될 3X 최종 농도로 있도록 한다. 통상적으로 항체는 최종 농도 100㎍/ml에서 시작하여 약 1.5ng/ml의 농도로 저하시켜 시험한다.
사람 rBLyS를 CM에서 3X 농도(3X = 300ng/mL, 30ng/ml 및 3ng/ml)로 CM에서 제조한다. 잠재적인 억제제를 통상적으로 여러 농도의 BLyS에서 시험하여 예상치 못한 낮은 친화도 또는 길항제 농도로 인한 잘못된 음성 효과를 제거한다.
희석된 길항제 50㎕ 및 희석된 BLyS의 50㎕를 추정된 연속 길항제 희석물에 첨가한다.
이어서, 세포를 완전히 습화된 챔버에서 72시간동안(37℃, 5% CO2) 항온처리한다. 72시간후에 세포에 웰당 0.5μCi의 3H-티미딘(6.7Ci/mmol)을 보충하고 추가로 24시간동안 항온처리한다. Tomtec 세포 수거기 및 필터를 사용하여 플레이트를 수거하고 탑카운트 섬광 계수기(Packard)로 계수한다.
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출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
ATCC 기탁번호 제203518호
캐나다
출원인은 캐나다 특허가 출원을 기초로 허여되거나, 출원이 거절 또는 포기되어 더 이상 회복될 수 없거나 취하될 때까지 특허청장은 단지 본원에 언급된 생물학적 기탁물의 시료를 특허청장이 지명한 독립적인 전문가에게만 분양할 것을 신청하며, 이에 따라 출원인은 국제특허원의 공표를 위한 기술적 준비가 완료되기 이전에 국제사무국에 서면으로 알려야한다.
노르웨이
출원인은 본 문서로서 본원이 노르웨이 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 노르웨이 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 일반대중에 의해 입수가능한 시점 이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 노르웨이 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
호주
출원인은 본 문서로서 미생물 시료의 분양은 단지 특허 승인 이전 또는 출원의 소멸, 거절 또는 취하 전에 본 발명에 이해 없이 전문수신인에게 이루어질 수 있음을 고시한다(호주 특허 규정의 규칙 3.25(3)).
핀란드
출원인은 본 문서로서 출원이 관계기관(National Board of Patents and Regulations)에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게 이루어질 것을 신청한다.
영국
출원인은 본 문서로서 미생물의 시료 분양은 단지 전문가에 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원의 국제 공개에 대한 기술적 준비가 완료되기 전에 국제사무국에 출원인에 의해 제출되어야 한다.
덴마크
출원인은 본 문서로서 본원이 덴마크 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 덴마크 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 제3자에 의해 입수가능한 시점이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 덴마크 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
스웨덴
출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
ATCC 기탁번호 제PTA-3238호
캐나다
출원인은 캐나다 특허가 출원을 기초로 허여되거나, 출원이 거절 또는 포기되어 더 이상 회복될 수 없거나 취하될 때까지 특허청장은 단지 본원에 언급된 생물학적 기탁물의 시료를 특허청장이 지명한 독립적인 전문가에게만 분양할 것을 신청하며, 이에 따라 출원인은 국제특허원의 공표를 위한 기술적 준비가 완료되기 이전에 국제사무국에 서면으로 알려야한다.
노르웨이
출원인은 본 문서로서 본원이 노르웨이 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 노르웨이 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 일반대중에 의해 입수가능한 시점 이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 노르웨이 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
호주
출원인은 본 문서로서 미생물 시료의 분양은 단지 특허 승인 이전 또는 출원의 소멸, 거절 또는 취하 전에 본 발명에 이해 없이 전문수신인에게 이루어질 수 있음을 고시한다(호주 특허 규정의 규칙 3.25(3)).
핀란드
출원인은 본 문서로서 출원이 관계기관(National Board of Patents and Regulations)에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게 이루어질 것을 신청한다.
영국
출원인은 본 문서로서 미생물의 시료 분양은 단지 전문가에 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원의 국제 공개에 대한 기술적 준비가 완료되기 전에 국제사무국에 출원인에 의해 제출되어야 한다.
덴마크
출원인은 본 문서로서 본원이 덴마크 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 덴마크 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 제3자에 의해 입수가능한 시점이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 덴마크 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
스웨덴
출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
ATCC 기탁번호 제PTA-3239호
캐나다
출원인은 캐나다 특허가 출원을 기초로 허여되거나, 출원이 거절 또는 포기되어 더 이상 회복될 수 없거나 취하될 때까지 특허청장은 단지 본원에 언급된 생물학적 기탁물의 시료를 특허청장이 지명한 독립적인 전문가에게만 분양할 것을 신청하며, 이에 따라 출원인은 국제특허원의 공표를 위한 기술적 준비가 완료되기 이전에 국제사무국에 서면으로 알려야한다.
노르웨이
출원인은 본 문서로서 본원이 노르웨이 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 노르웨이 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 일반대중에 의해 입수가능한 시점 이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 노르웨이 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
호주
출원인은 본 문서로서 미생물 시료의 분양은 단지 특허 승인 이전 또는 출원의 소멸, 거절 또는 취하 전에 본 발명에 이해 없이 전문수신인에게 이루어질 수 있음을 고시한다(호주 특허 규정의 규칙 3.25(3)).
핀란드
출원인은 본 문서로서 출원이 관계기관(National Board of Patents and Regulations)에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게 이루어질 것을 신청한다.
영국
출원인은 본 문서로서 미생물의 시료 분양은 단지 전문가에 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원의 국제 공개에 대한 기술적 준비가 완료되기 전에 국제사무국에 출원인에 의해 제출되어야 한다.
덴마크
출원인은 본 문서로서 본원이 덴마크 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 덴마크 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 제3자에 의해 입수가능한 시점이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 덴마크 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
스웨덴
출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
ATCC 기탁번호 제PTA-3240호
캐나다
출원인은 캐나다 특허가 출원을 기초로 허여되거나, 출원이 거절 또는 포기되어 더 이상 회복될 수 없거나 취하될 때까지 특허청장은 단지 본원에 언급된 생물학적 기탁물의 시료를 특허청장이 지명한 독립적인 전문가에게만 분양할 것을 신청하며, 이에 따라 출원인은 국제특허원의 공표를 위한 기술적 준비가 완료되기 이전에 국제사무국에 서면으로 알려야한다.
노르웨이
출원인은 본 문서로서 본원이 노르웨이 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 노르웨이 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 일반대중에 의해 입수가능한 시점 이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 노르웨이 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
호주
출원인은 본 문서로서 미생물 시료의 분양은 단지 특허 승인 이전 또는 출원의 소멸, 거절 또는 취하 전에 본 발명에 이해 없이 전문수신인에게 이루어질 수 있음을 고시한다(호주 특허 규정의 규칙 3.25(3)).
핀란드
출원인은 본 문서로서 출원이 관계기관(National Board of Patents and Regulations)에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게 이루어질 것을 신청한다.
영국
출원인은 본 문서로서 미생물의 시료 분양은 단지 전문가에 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원의 국제 공개에 대한 기술적 준비가 완료되기 전에 국제사무국에 출원인에 의해 제출되어야 한다.
덴마크
출원인은 본 문서로서 본원이 덴마크 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 덴마크 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 제3자에 의해 입수가능한 시점이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 덴마크 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
스웨덴
출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
ATCC 기탁번호 제PTA-3241호
캐나다
출원인은 캐나다 특허가 출원을 기초로 허여되거나, 출원이 거절 또는 포기되어 더 이상 회복될 수 없거나 취하될 때까지 특허청장은 단지 본원에 언급된 생물학적 기탁물의 시료를 특허청장이 지명한 독립적인 전문가에게만 분양할 것을 신청하며, 이에 따라 출원인은 국제특허원의 공표를 위한 기술적 준비가 완료되기 이전에 국제사무국에 서면으로 알려야한다.
노르웨이
출원인은 본 문서로서 본원이 노르웨이 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 노르웨이 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 일반대중에 의해 입수가능한 시점 이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 노르웨이 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
호주
출원인은 본 문서로서 미생물 시료의 분양은 단지 특허 승인 이전 또는 출원의 소멸, 거절 또는 취하 전에 본 발명에 이해 없이 전문수신인에게 이루어질 수 있음을 고시한다(호주 특허 규정의 규칙 3.25(3)).
핀란드
출원인은 본 문서로서 출원이 관계기관(National Board of Patents and Regulations)에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게 이루어질 것을 신청한다.
영국
출원인은 본 문서로서 미생물의 시료 분양은 단지 전문가에 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원의 국제 공개에 대한 기술적 준비가 완료되기 전에 국제사무국에 출원인에 의해 제출되어야 한다.
덴마크
출원인은 본 문서로서 본원이 덴마크 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 덴마크 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 제3자에 의해 입수가능한 시점이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 덴마크 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
스웨덴
출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
ATCC 기탁번호 제PTA-3242호
캐나다
출원인은 캐나다 특허가 출원을 기초로 허여되거나, 출원이 거절 또는 포기되어 더 이상 회복될 수 없거나 취하될 때까지 특허청장은 단지 본원에 언급된 생물학적 기탁물의 시료를 특허청장이 지명한 독립적인 전문가에게만 분양할 것을 신청하며, 이에 따라 출원인은 국제특허원의 공표를 위한 기술적 준비가 완료되기 이전에 국제사무국에 서면으로 알려야한다.
노르웨이
출원인은 본 문서로서 본원이 노르웨이 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 노르웨이 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 일반대중에 의해 입수가능한 시점 이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 노르웨이 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
호주
출원인은 본 문서로서 미생물 시료의 분양은 단지 특허 승인 이전 또는 출원의 소멸, 거절 또는 취하 전에 본 발명에 이해 없이 전문수신인에게 이루어질 수 있음을 고시한다(호주 특허 규정의 규칙 3.25(3)).
핀란드
출원인은 본 문서로서 출원이 관계기관(National Board of Patents and Regulations)에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게 이루어질 것을 신청한다.
영국
출원인은 본 문서로서 미생물의 시료 분양은 단지 전문가에 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원의 국제 공개에 대한 기술적 준비가 완료되기 전에 국제사무국에 출원인에 의해 제출되어야 한다.
덴마크
출원인은 본 문서로서 본원이 덴마크 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 덴마크 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 제3자에 의해 입수가능한 시점이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 덴마크 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
스웨덴
출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
ATCC 기탁번호 제PTA-3243호
캐나다
출원인은 캐나다 특허가 출원을 기초로 허여되거나, 출원이 거절 또는 포기되어 더 이상 회복될 수 없거나 취하될 때까지 특허청장은 단지 본원에 언급된 생물학적 기탁물의 시료를 특허청장이 지명한 독립적인 전문가에게만 분양할 것을 신청하며, 이에 따라 출원인은 국제특허원의 공표를 위한 기술적 준비가 완료되기 이전에 국제사무국에 서면으로 알려야한다.
노르웨이
출원인은 본 문서로서 본원이 노르웨이 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 노르웨이 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 일반대중에 의해 입수가능한 시점 이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 노르웨이 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
호주
출원인은 본 문서로서 미생물 시료의 분양은 단지 특허 승인 이전 또는 출원의 소멸, 거절 또는 취하 전에 본 발명에 이해 없이 전문수신인에게 이루어질 수 있음을 고시한다(호주 특허 규정의 규칙 3.25(3)).
핀란드
출원인은 본 문서로서 출원이 관계기관(National Board of Patents and Regulations)에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게 이루어질 것을 신청한다.
영국
출원인은 본 문서로서 미생물의 시료 분양은 단지 전문가에 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원의 국제 공개에 대한 기술적 준비가 완료되기 전에 국제사무국에 출원인에 의해 제출되어야 한다.
덴마크
출원인은 본 문서로서 본원이 덴마크 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 덴마크 특허 조항의 섹션 22 및 33(3)에 의거 제3자에 의해 입수가능한 시점이전에 노르웨이 특허청에 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 덴마크 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
스웨덴
출원인은 본 문서로서 본원이 스웨덴 특허청에 의해 공개되거나 공개되지 않고 최종 결정될 때까지 시료의 분양은 단지 당해 분야의 전문가에게만 이루어질 것을 신청한다. 이 신청서는 우선일로부터 16개월이 만료되기 이전에 국제사무국에 출원인에 의해(바람직하게는 PCT 출원인 가이드 제1권 부록 Z에 복사된 서식 PCT/RO/134를 이용) 제출되어야 한다. 만일 이러한 신청서가 출원인에 의해 제출된 경우, 이는 제3자가 시료의 분양을 신청했을 때 그 전문가가 사용할 수 있음을 부여하는 것이다. 그 전문가는 스웨덴 특허청에서 인정하고 작성한 전문가 목록에 들어 있는 자 또는 개별적인 경우로 출원인에 의해 인정된 자일 수 있다.
네덜란드
출원인은 본 문서로서 네덜란드 특허의 승인일 또는 출원이 거절, 취하 또는 소멸된 날까지 미생물은 특허 규칙 31F(1)에 규정된 바에 따라 단지 전문가에게 그 시료를 분양할 것을 신청한다. 이 신청서는 출원이 네덜란드 특허 조항의 섹션 22C 또는 섹션 25에 의거 제3자에 의해 입수 가능한 양 시점 중 빠른 날 이전에 출원인에 의해 네덜란드 공업소유청에 제출되어야 한다.
본 발명은 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체(항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이들로 이루어진 분자 포함)를 사용하여 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에서 비정상적인 BLyS 또는 BLyS 수용체 발현 또는 BLyS 또는 BLyS 수용체의 부적합한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 검출하거나 진단하거나 예지할 수 있으며, 따라서, 면역 장애(예를 들어, 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 하시모토 질환 및 면역결핍 증후군), 염증 장애(예를 들어, 천식, 알레르기 장애 및 류마티스 관절염), 감염 질환(예를 들어, AIDS) 및 증식 장애(예를 들어, 백혈병, 암종 및 림프종) 등에 이용될 수 있다.
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Cambridge Antibody Technology Limited
<120> Antibodies that Immunospecifically bind BLyS
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<151> 2000-06-16
<150> 60/240,816
<151> 2000-10-17
<150> 60/276,248
<151> 2001-03-16
<150> 60/277,379
<151> 2001-03-21
<150> 60/293,499
<151> 2001-05-25
<160> 3239
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser His Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Glu Gly His Val Asn Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Asp Asp Val Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Glu Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 2
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Thr Ala Lys Tyr Ser Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Phe Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Val
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Trp Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 3
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ile Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ala Ser Asn
20 25 30
Gly Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Val Asp Tyr Ala
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Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Arg Gly Gln Ser
145 150 155 160
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Thr Gly Asp Val Gly Gly Tyr Asp
165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Ala Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Thr Tyr Ala Pro Pro Gly
225 230 235 240
Ile Ile Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 4
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Arg Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asp
20 25 30
His Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro His His Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gln Met Asp Ser Glu Tyr Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Ile
100 105 110
Asn Val Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu
145 150 155 160
Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr
165 170 175
Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val
180 185 190
Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly
225 230 235 240
Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Asp Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Pro Met Val Ala Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 6
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Val Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gly Ile Thr Pro Lys Phe Ala Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln His Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Phe
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Met Asp Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Ala Phe Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
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Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr
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Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val Gln Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Gly Asn Asn Asn
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
195 200 205
Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Asp Glu Asp Glu Ala Asp
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Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Phe Ser Gly Tyr Val
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Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser His Tyr
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Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Thr Phe Asn Ala Val Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Gly Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Ala Pro Tyr Asp Leu Leu Thr His Tyr Phe His Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Thr Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Pro Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Pro Lys Asn
180 185 190
Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
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Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Ala Ser Ser Gly Asn His Tyr Val Phe
225 230 235 240
Ala Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 8
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Val Ile Pro Ile Ser Ser Thr Ile Lys Tyr Gly Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Thr Ile Ala Ala Asp Asp Leu Thr Asn Thr Thr Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Ala Thr Thr Ser Gln Lys His Asn Lys Tyr Ala Tyr Tyr
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Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly
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Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg
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Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
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Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser
225 230 235 240
Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly His Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Ile Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Tyr Phe
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Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
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Thr Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
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Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Arg Gly Trp Val
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Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr
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Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
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Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Thr Ser Pro Arg Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
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<210> 10
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn His
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Trp Ile Ser Gly His Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Val Trp
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
130 135 140
Thr Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Arg Gly Trp Val
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr
180 185 190
Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
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Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Thr Ser Pro Arg Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 11
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn His
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Trp Ile Ser Gly His Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Ile Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Ala Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
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Thr Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
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Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Arg Gly Trp Val
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Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Lys Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
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Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Thr Ser Pro Arg Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 12
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Trp Ile Ser Gly His Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
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Thr Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
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Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Arg Gly Trp Val
165 170 175
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 87
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<400> 117
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<210> 177
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
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<213> Homo sapiens
<400> 206
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Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr
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<212> PRT
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<400> 265
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 266
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<400> 296
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Asp Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Tyr Phe
100 105 110
Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
130 135 140
Thr Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Arg Gly Trp Val
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr
180 185 190
Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Thr Ser Ser Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 312
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 312
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly His Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Tyr Phe
100 105 110
Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Glu Thr
130 135 140
Thr Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Arg Gly Trp Val
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr
180 185 190
Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Thr Ser Pro Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 313
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 313
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly His Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 314
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 314
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 315
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 316
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<210> 317
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 317
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 318
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (115)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 319
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<213> Homo sapiens
<400> 321
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245
<210> 322
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 322
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245
<210> 323
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 323
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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20 25 30
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50 55 60
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Phe Ser Ser Glu Leu
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225 230 235 240
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245
<210> 324
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 324
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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20 25 30
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Phe Ser Ser Glu Leu
130 135 140
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245
<210> 325
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 325
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Phe Ser Ser Glu Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 326
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 326
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<220>
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<222> (26)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<220>
<221> Site
<222> (31)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
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<213> Homo sapiens
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Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Val Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Arg Gly Gln Ser
145 150 155 160
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Thr Gly Asp Val Gly Gly Tyr Asp
165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Ala Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Asn Thr Tyr Ala Pro Pro Gly
225 230 235 240
Ile Ile Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Glu Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu
100 105 110
Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly
165 170 175
Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg
195 200 205
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210 215 220
Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr
225 230 235 240
Gly Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 840
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1 5 10 15
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20 25 30
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Gly Trp Ile Val Pro Gly Asn Gly Lys Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
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195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 842
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<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 852
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 853
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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<213> Homo sapiens
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 856
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250
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<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ile Thr Pro Lys Phe Ala Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 863
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35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Val
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<400> 864
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<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 865
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245 250 255
Leu Gly
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<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 866
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<210> 867
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 867
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Arg Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Gly Ile Asp Ile Leu Leu Val Pro Ala Ala Leu Met Asp
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Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
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Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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1 5 10 15
Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Gly Arg Ala Ser Ala Tyr
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Gly Phe Ala Met His Pro Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
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Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Gly Gly Thr Gly Asn Thr Lys
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65 70 75 80
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr
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Thr Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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Gly
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 878
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<213> Homo sapiens
<400> 881
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
180 185 190
Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser
225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 882
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 882
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asp Tyr Leu Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 883
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 883
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly
180 185 190
Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 884
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 884
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 885
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (214)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 885
Gln Val Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Gly Ser Leu
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Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met
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Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser
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Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
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Glu Gly Gly Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Asn Gly
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
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Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 886
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 887
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
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Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
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195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 888
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg His Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Thr Gly
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
145 150 155 160
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn
165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr His Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
180 185 190
Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Phe Arg Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser His Thr Thr Arg Ser
225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 889
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 889
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Ile Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Gly Ser Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Asn His Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 890
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 890
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Met Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Ser Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Val
130 135 140
Ile Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gly Leu Thr Ser Gly Ser Val Thr Thr Ser Tyr Tyr Pro Thr
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Ala Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Tyr Ser
180 185 190
Thr Lys Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
195 200 205
Ile Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
210 215 220
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 891
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 891
Val Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Phe Cys Met Ser Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Ser Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Val
130 135 140
Ile Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gly Leu Thr Ser Gly Ser Val Thr Thr Ser Tyr Tyr Pro Thr
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Ala Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Tyr Ser
180 185 190
Thr Lys Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
195 200 205
Ile Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
210 215 220
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 892
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 892
Gln Val His Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
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Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
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Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 893
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 893
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
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Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 894
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 894
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
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Arg Glu Leu Gly Ser Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Val
130 135 140
Ile Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gly Leu Thr Ser Gly Ser Val Thr Thr Ser Tyr Tyr Pro Thr
165 170 175
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Thr Lys Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
195 200 205
Ile Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
210 215 220
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 895
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 895
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser
1 5 10 15
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Phe Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu Gly
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ser Arg Tyr Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asn Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Thr Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Ser Ile Thr
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His Gln Trp Leu Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 896
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 896
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 897
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 897
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Phe
165 170 175
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210 215 220
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225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 898
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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225 230 235 240
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<211> 250
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<220>
<221> Site
<222> (199)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<220>
<221> Site
<222> (203)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 902
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
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<213> Homo sapiens
<400> 907
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 908
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<213> Homo sapiens
<400> 909
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<211> 251
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<400> 910
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<213> Homo sapiens
<400> 911
Asp Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala
180 185 190
Ser Ser Leu Ala Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly
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Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gln Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Trp Phe Asp
100 105 110
Pro Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
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Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
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210 215 220
Cys Asn Ser Gln Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly
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195 200 205
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<213> Homo sapiens
<400> 941
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Asn Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys
145 150 155 160
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 942
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 942
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Arg Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Val Asn Met Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Phe Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly
180 185 190
Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 943
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 943
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Lys Ser Lys Thr Ser Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
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100 105 110
Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
180 185 190
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195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 944
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 944
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 945
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 945
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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85 90 95
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 946
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 947
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 947
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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50 55 60
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (227)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 948
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
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165 170 175
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225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 949
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 950
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 950
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
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195 200 205
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210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 951
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 951
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 952
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 952
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 953
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 953
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
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225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 954
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 954
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 955
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 955
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250
<210> 956
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 956
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Glu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gly Gly Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Pro Tyr
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
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Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
180 185 190
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
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Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
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195 200 205
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Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 970
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 971
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Gly Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe Leu Asp Tyr Tyr
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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65 70 75 80
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 986
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Glu Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 987
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 987
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Ile Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 988
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 988
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Asn Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val
180 185 190
Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg
225 230 235 240
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 989
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 989
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Ala Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Tyr
100 105 110
Asp Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 990
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 990
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Phe Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 991
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 991
Trp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Lys Phe Gly Lys Ala Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Ser Gly Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 992
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 992
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Tyr Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 993
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 993
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Arg Val Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gln Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Gln Asp Thr Ser Asn Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr His His
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 994
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (62)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 994
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Leu Gly Ile Val Lys Tyr Ala Xaa Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Met Ile Thr Ala Asp Lys Ser Met Thr Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asp Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 995
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 995
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser His Asp Ile Leu Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly
130 135 140
Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp
145 150 155 160
Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val
180 185 190
Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser
210 215 220
Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 996
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 996
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 997
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 997
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ala Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Ile Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Ala Pro Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Asp Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Ser Gly Gln Thr Val
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
180 185 190
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 998
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 998
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Pro Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Ser Ala Lys Gly His Ile Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 999
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 999
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Ser Thr His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Phe Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Thr Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ile Thr Ile Thr Arg Asp Thr Pro Ala Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Gly Val Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Lys Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1000
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1000
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Thr Tyr Ser Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Arg
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Val Gly Val Gly
100 105 110
Arg Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp
245 250
<210> 1001
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1001
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Asn Phe
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Asn Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Glu Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Gly Phe Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
145 150 155 160
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn
165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
180 185 190
Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser
225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg
245 250
<210> 1002
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1002
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Arg Gly Ser Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Pro Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser
130 135 140
Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr
145 150 155 160
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His
165 170 175
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1003
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1003
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gln Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile His Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr
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Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1004
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1004
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr His
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Phe Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Asp Gln Val Asp Leu Leu Leu Met Asp His Asn Tyr Tyr Met
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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
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Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
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Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Ala Ser
180 185 190
Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1005
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1005
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Asn Tyr
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Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1006
Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Val Ser Ser Asn
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His Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Thr Tyr Ser Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Arg
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
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Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
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Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
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Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (175)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<220>
<221> Site
<222> (209)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 1007
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
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Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
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Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1008
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
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Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Lys Val Thr
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Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr
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Ser Leu Ala Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
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Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1009
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Val Gly Ser Phe Asn His Ala
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Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
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Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asn Asp Arg Gln Ile Val Phe Gly
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Ile Gly
245
<210> 1010
<211> 251
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<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Leu Gly Ser Phe Asn His Ala
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Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1011
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
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Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
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Thr Gln Pro Ser Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<210> 1012
<211> 255
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<213> Homo sapiens
<400> 1012
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser
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Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val
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Thr Val Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Gly
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Ser Gln Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala
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Gly Ser Phe Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250 255
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1013
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 1015
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1015
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser
165 170 175
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
180 185 190
Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Ala Gly Leu
210 215 220
Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Gly Ser
225 230 235 240
Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1016
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1016
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Phe
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg
180 185 190
Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Asp Ser Leu Arg Gly Pro
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 250
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Gly Ser Ile Val Pro Val Phe Asn Thr Lys Thr Phe Ala Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Ile Ile Ser
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1018
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35 40 45
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65 70 75 80
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1020
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
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<211> 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1022
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1023
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Thr Gly Leu Gln Ala Gly Asp Glu
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245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1024
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1025
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ile Asp Asp
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<213> Homo sapiens
<400> 1026
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<213> Homo sapiens
<400> 1027
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<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1028
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245 250 255
Gly
<210> 1029
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1029
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Val Ser Gly Gly Ser Phe Thr Asp Asp
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35 40 45
Gly Gly Thr Ile Pro Leu Ala Asn Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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Leu Gly
<210> 1030
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1030
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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Ala Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Ala Phe Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly
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Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Ala Val Ala Val Ser Cys
145 150 155 160
Ser Gly Thr Ser Ser Asn Thr Gly Lys Tyr Gly Val Lys Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Met Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Ser Gln
180 185 190
Arg Pro Leu Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
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Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Asp Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp
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Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Asp Thr Leu Lys Ser Asn Ile Phe Gly
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 248
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<213> Homo sapiens
<400> 1031
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asn Tyr Asp Val Gln Trp Tyr Gln
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210 215 220
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225 230 235 240
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245
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<213> Homo sapiens
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Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1045
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Gly Asn Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Asn Val Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Ala Glu Cys Phe
100 105 110
Gln Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val
165 170 175
His Trp Tyr Arg His Ile Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Gly Asn Ser His Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser
225 230 235 240
Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1046
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1046
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Lys Tyr Thr Phe Ala Asn His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Gly Ser Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Lys Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1047
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1047
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Lys Tyr Thr Phe Ala Asn His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Gly Ser Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
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180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Asn Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1048
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1048
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn
180 185 190
Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1049
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1049
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Phe Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ser Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Pro Glu
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Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Tyr Phe
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Ile
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp
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195 200 205
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210 215 220
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Phe Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 1050
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1050
Gly Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Val Ser Asp Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
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Gly Pro Leu Asp Asn Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Asp His Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
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Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
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Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Ala Lys
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Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1051
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1051
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
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210 215 220
Glu Asn Asp Tyr Asn Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1052
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1052
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Asp
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1053
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1053
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Lys Tyr Thr Phe Ala Asn His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Gly Ser Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Arg Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Asp
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1054
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1054
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Phe Thr Ser Asp
20 25 30
His Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro His His Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu
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Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr
165 170 175
Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val
180 185 190
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195 200 205
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly
225 230 235 240
Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1055
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1055
His Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1056
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1056
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly
225 230 235 240
Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1057
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1057
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
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245 250
<210> 1058
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1058
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Lys Tyr Thr Phe Ala Asn His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Gly Ser Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Glu Asp Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
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245 250
<210> 1059
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1059
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Arg Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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145 150 155 160
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165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1060
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1060
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Lys Tyr Thr Phe Ala Asn His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
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<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
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<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1071
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245 250
<210> 1072
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1072
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1073
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<213> Homo sapiens
<400> 1074
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<211> 253
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245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1102
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1104
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1104
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Asp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser
180 185 190
Thr Leu Gln Tyr Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asn Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1105
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1105
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1106
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1106
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Arg Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1107
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1107
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1108
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1108
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Leu Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
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195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1109
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1109
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Gly Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1110
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1110
Asp Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Phe Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1111
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1111
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Leu Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1112
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1112
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Pro Met His Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asn Gly Arg Asp Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Phe Thr Arg Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu His Ile Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Thr Tyr Tyr Tyr Ile Asp
100 105 110
Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Asp Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1113
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1113
Phe Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1114
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asn Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Asn Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1115
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1115
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys His Ser Trp Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1116
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1116
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Leu Phe Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys His Ser Trp Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1117
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1117
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1118
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (64)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 1118
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Xaa
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1119
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1119
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1120
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1120
Glu Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala His Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
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195 200 205
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Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1121
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<213> Homo sapiens
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
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245
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<213> Homo sapiens
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Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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35 40 45
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<211> 252
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<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu
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<211> 252
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<213> Homo sapiens
<400> 1129
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<213> Homo sapiens
<400> 1130
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<211> 252
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1132
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Gly Tyr Asp Val His Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn
180 185 190
Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Asp Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Val Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp Ile
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1134
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Ile Pro Lys Phe Lys Thr Ala His Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Asp Leu Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Ser Ser Gln Asn Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Met Tyr Thr Asn Asn Gln Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser
195 200 205
Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Ser Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Val
130 135 140
Ile Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gly Leu Thr Ser Gly Ser Val Thr Thr Ser Tyr Tyr Pro Thr
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Ala Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Tyr Ser
180 185 190
Thr Lys Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
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Ile Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
210 215 220
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
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<213> Homo sapiens
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
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Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Ser Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Val
130 135 140
Ile Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gly Leu Thr Ser Gly Ser Val Thr Thr Ser Tyr Tyr Pro Thr
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195 200 205
Ile Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
210 215 220
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1150
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1 5 10 15
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35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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130 135 140
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225 230 235 240
Ser Ser Ala Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<400> 1161
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245 250
<210> 1162
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1162
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ile Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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130 135 140
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<213> Homo sapiens
<400> 1163
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Phe Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Phe
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg
180 185 190
Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Asp Ser Leu Arg Gly Pro
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1164
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1164
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Gly Asp His
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Ser Asn Tyr Ser Gly Lys Thr Lys Tyr Glu Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Phe Asn Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Trp Tyr Asp Pro Leu Phe Pro Pro Ser Gly Arg His
100 105 110
Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Glu Ala Arg Phe Gly Val Gln
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp
180 185 190
Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Arg
195 200 205
Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Thr Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Leu Leu Gly Gly Trp
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1165
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Phe Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln Thr Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Ser Asp Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
165 170 175
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180 185 190
Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Leu Ala Ser Leu Val Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Leu Ser Leu Thr Gly Arg
225 230 235 240
Asn Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1166
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (230)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 1166
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Val
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Cys Gly Leu Thr Ser Gly Ser Val Thr Thr Ser Tyr Tyr Pro Thr
165 170 175
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Thr Lys Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
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Ile Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
210 215 220
Glu Ser Asp Tyr Tyr Xaa Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1167
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1167
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1168
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
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35 40 45
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Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu
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225 230 235 240
Gly Glu Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1169
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Lys Val Lys Lys Leu Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Gly Asn Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Asn Val Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Gln Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Met Ser Ala Ala Pro Gly Gln Val Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn His Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Glu
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Asn Leu Lys Arg Ser Pro Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ala
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1170
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1170
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Gly Leu
100 105 110
Ala Phe Asp Met Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1171
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1171
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Thr Ser Gly Thr Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Leu Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Arg Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Thr Gly Asp Val Gly Gly Tyr Asp Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly
180 185 190
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195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Thr Tyr Ala Pro Pro Gly Ile Ile Met
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1172
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1172
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1173
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1173
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Ser Lys Ala Tyr Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Asp Phe Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr
100 105 110
Ile Gly Ala Phe Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser
145 150 155 160
Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
165 170 175
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
180 185 190
Pro Lys Phe Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser
195 200 205
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
210 215 220
Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
225 230 235 240
Thr Ser Ala Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
245 250 255
Leu Gly
<210> 1174
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1174
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
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100 105 110
Met Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val
130 135 140
Leu Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp
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Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
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Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Trp Thr Phe
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
245 250
<210> 1175
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1175
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Tyr
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly His Asn Tyr
165 170 175
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Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
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210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1176
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1176
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
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65 70 75 80
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100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1177
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1177
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
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210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
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Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1178
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
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245 250
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<400> 1192
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Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Asn Ser Arg Gly Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1193
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1193
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Ser Lys Ala Tyr Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Asp Ile Leu Thr Gly Phe Tyr Asp Ser Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Arg Leu
165 170 175
Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly
195 200 205
Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1194
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1194
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Ser Arg Ser Phe
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Thr Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1195
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1195
Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Leu Gly Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Phe Ser Gly Ile Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Val Gly Val
100 105 110
Gly Arg Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
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Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Val Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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Gly Pro Leu Asp Asn Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
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Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn
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Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
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Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1197
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1198
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1199
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35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Arg Thr Thr Lys Phe Ala Gln Arg Leu
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
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Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val
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Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Val Ile
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<210> 1200
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1200
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1201
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
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180 185 190
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195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Gly Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Thr Ser Leu Gly Val Arg
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245 250
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1202
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
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Ser Cys Ser Gly Ser Tyr Ser Asn Ile Gly Thr Asn Asp Val Phe Trp
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Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Asn
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195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu
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225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1203
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Ser Ile Val Pro Val Phe Asn Thr Lys Thr Phe Ala Arg Lys Phe
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr
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Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
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Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1204
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu
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245
<210> 1205
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1205
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu
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Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Gly Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1206
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1206
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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65 70 75 80
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85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
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225 230 235 240
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245
<210> 1207
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1207
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Phe Cys Glu Ala Ser Gly Gly Lys Phe Ser Asn Tyr
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145 150 155 160
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165 170 175
Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val His Phe Gly Lys
180 185 190
Asp Asn Arg Pro Ser Arg Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser
195 200 205
Gly Asp Thr Ala Ser Leu Ile Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Tyr Val
225 230 235 240
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1208
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Phe Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Val Pro Val Phe Asn Thr Lys Thr Phe Ala Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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Ser Met Asn Trp Val Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Arg Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
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Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly
165 170 175
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225 230 235 240
Gly Ser Ile Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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20 25 30
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Gly Trp Ile Ser Gly Gln Asn Gly Lys Thr Asn Leu Ala Gln Arg Phe
50 55 60
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130 135 140
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<213> Homo sapiens
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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Gly Ile Ile Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Gly His Asn Gly Met Thr Asn Leu Ala Gln Arg Phe
50 55 60
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser
130 135 140
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Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr
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<213> Homo sapiens
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu
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<211> 251
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 252
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<211> 251
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<400> 1219
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1220
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<211> 252
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1222
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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130 135 140
Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Lys Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Met Tyr Arg Asn Asp
180 185 190
Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Asp Thr
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Leu Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1223
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1223
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Val Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Phe Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ser Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Thr Gly Lys Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Tyr Phe
100 105 110
Asp Ser Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
165 170 175
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180 185 190
Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1224
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1224
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Pro Val Tyr Trp
165 170 175
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180 185 190
Asn Gln Arg Pro Ser Glu Leu Pro Asp Arg Phe Ser Gly Thr Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Asp Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Val Trp Asp Asp Ser Leu Asp Gly Ala Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1225
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Thr Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn
180 185 190
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195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Ser Gly Lys Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1226
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1227
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<213> Homo sapiens
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu Thr
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1229
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35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
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195 200 205
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1230
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Ser Ala Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1231
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ala Phe Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1232
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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35 40 45
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1233
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1234
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Leu Ser
<210> 1235
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1235
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245 250
<210> 1236
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1236
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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<210> 1237
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1237
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
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Met Asp Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Ala Phe Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Lys Ile Gly Ala Asn Tyr Asp Val Gln Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
195 200 205
Ser Ala Ser Leu Val Ile Thr Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Leu Gly Glu Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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<213> Homo sapiens
<400> 1238
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser His
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ser Ser Ala His Asp Asp Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Ala Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Tyr Tyr Asp Pro Leu Thr Ala Tyr Thr Phe Gln Tyr Phe
100 105 110
Gly Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
130 135 140
Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
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180 185 190
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210 215 220
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Ile Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1239
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Leu Ser Ser Asp
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Thr Phe Arg Lys Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Asn Ser Leu Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
245 250 255
Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1240
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Leu Ser Ser Asp
20 25 30
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35 40 45
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210 215 220
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225 230 235 240
Asn Leu Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1241
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245
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ile Asp Tyr
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260
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<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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245 250 255
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<213> Homo sapiens
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<211> 248
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<213> Homo sapiens
<400> 1248
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245
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<213> Homo sapiens
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245 250 255
Thr Val Leu Gly
260
<210> 1251
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1251
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
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145 150 155 160
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195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
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Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1252
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1252
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Leu Ser Ser Asp
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Thr Phe Arg Lys Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Glu Asp Thr Asp Lys Val Lys Pro Trp Asp Arg Tyr
100 105 110
Tyr His Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
145 150 155 160
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
165 170 175
Ser Tyr Tyr Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
180 185 190
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
195 200 205
Phe Ser Ala Ser Thr Ser Gly Asn Thr Gly Ser Leu Ser Ile Thr Gly
210 215 220
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser
225 230 235 240
Ser Gly Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1253
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1253
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Thr Ser Gly Gly Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Val Ile Pro Ile Ser Ser Thr Ile Lys Tyr Gly Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Thr Ile Val Ala Asp Asp Leu Thr Asn Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ala Thr Thr Ser Gln Lys His Asn Lys Tyr Ala Tyr Tyr
100 105 110
Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Ala Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly
145 150 155 160
Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser
165 170 175
Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
180 185 190
Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Lys Ser Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
210 215 220
Gln Ser Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser
225 230 235 240
Leu Tyr Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1254
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1254
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Ile Thr Pro Lys Phe Ala Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Pro Ser Ala Ser Gly Thr Ala Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Glu Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
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180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser
195 200 205
Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Arg
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1255
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Leu Ser Ser Asp
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35 40 45
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130 135 140
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165 170 175
Val Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp
225 230 235 240
Asp Ser Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
245 250 255
Leu Gly
<210> 1256
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1256
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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115 120 125
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225 230 235 240
Val Ser Gly Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1257
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1257
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln
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225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1258
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1258
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Val Ser Gly Gly Ser Phe Ile Asp Asp
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gly Thr Ile Pro Leu Ala Asn Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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130 135 140
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145 150 155 160
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Ser Gly Asn Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1259
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Val Ala Lys Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Thr Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Thr Tyr
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
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195 200 205
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225 230 235 240
Gln Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1260
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1260
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ser Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ile Asp Tyr
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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130 135 140
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210 215 220
Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp
225 230 235 240
Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val
245 250 255
Leu Gly
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<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ser Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ile Asp Tyr
20 25 30
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130 135 140
Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
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Leu Leu Val Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Ser Ser Gly Ile Pro Asp Arg
195 200 205
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210 215 220
Thr Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
225 230 235 240
Ser Gly Asp His Val Val Ile Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250 255
Gly
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<211> 259
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1262
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ile Asp Asp
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<211> 259
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<213> Homo sapiens
<400> 1263
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Val Leu Gly
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<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1264
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
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Lys Val Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1265
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1265
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245 250 255
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<210> 1266
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1266
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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Lys Val Val Ile Tyr Ser Asn Lys Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser
210 215 220
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp
225 230 235 240
Asp Thr Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Ile Gly Thr Lys Leu Thr Val
245 250 255
Leu Gly
<210> 1267
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1267
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Val Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gly Ile Thr Pro Lys Phe Ala Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln His Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Phe
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Ala Phe Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Glu Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Asn Asn Gln Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser
195 200 205
Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Arg
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Ser Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1268
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
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35 40 45
Gly Gly Ile Thr Pro Lys Phe Ala Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr Thr Leu Thr Gln
130 135 140
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Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
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180 185 190
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Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1269
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Leu Ala Ile Asn Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Glu Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1271
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Arg Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1272
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1273
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
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Gly Gly Ile Thr Pro Lys Phe Ala Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Ala Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Ala Phe Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly
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Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ile Arg Asn Tyr Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln
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245
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<211> 258
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<213> Homo sapiens
<400> 1274
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Gly Leu Gln Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp
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245 250 255
Leu Gly
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<211> 259
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1275
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Leu Ser Ser Asp
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<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1276
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Tyr His Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr
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245 250 255
Leu Gly
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<211> 259
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<213> Homo sapiens
<400> 1277
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Val Ser Gly Gly Ser Phe Thr Asp Asp
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<211> 263
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<213> Homo sapiens
<400> 1278
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245 250 255
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260
<210> 1279
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1279
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr His Cys Ala Val Trp Asp Asp Ser
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Leu Asp Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1280
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1280
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
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195 200 205
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1281
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1281
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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Ala Ile Ala Lys Gly Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Ala Ser Asp Val
100 105 110
Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Arg Ala Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Phe Asp
165 170 175
Val Asn Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Arg Leu Val Ile
180 185 190
Tyr Gly Asn Lys Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Thr Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Gln Gly
225 230 235 240
Gly Ser Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1282
<211> 260
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1282
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Leu Ser Ser Asp
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Thr Phe Arg Lys Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Glu Asp Thr Asp Lys Val Lys Pro Trp Asp Arg Tyr
100 105 110
Tyr His Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala
145 150 155 160
Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile
165 170 175
Gly Thr Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala
180 185 190
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile
210 215 220
Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr
225 230 235 240
Asp Ser Ser Leu Ser Ala Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val
245 250 255
Thr Val Leu Gly
260
<210> 1283
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1283
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Val Ala Arg Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Thr Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Lys Ser Gly Pro Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Ala His Gly Glu Tyr Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
165 170 175
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180 185 190
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Arg
210 215 220
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225 230 235 240
Ser Ala Pro Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1284
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1284
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Val Ala Arg Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
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Arg Thr Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1285
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Val Ser Gly Gly Arg Phe Asn Ser Tyr
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Leu Ile Pro Met Phe Gly Pro Ala Lys Tyr Ala Gln Arg Phe
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
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Ile Tyr Val Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Gly Arg Phe Ser
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Gly Asp Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1286
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225 230 235 240
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1287
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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<213> Homo sapiens
<400> 1288
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Gly Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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Ile Ile Met Phe Asp Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1289
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1290
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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35 40 45
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225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1291
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1291
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser
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Leu Glu Ile Lys Arg
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1292
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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245 250
<210> 1293
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1293
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Lys Val Lys Lys Pro Gly Ala
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245
<210> 1294
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1294
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1295
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1295
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1296
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ser
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35 40 45
Glu Gly Phe Ile Pro Val Phe Arg Thr Val Gln Tyr Ser Lys Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Tyr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Asp Ala Arg Leu Ala Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys
145 150 155 160
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln
165 170 175
Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
195 200 205
Ser Gly Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1297
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1297
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr His Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Thr Leu Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
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Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val
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Asn Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
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195 200 205
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245 250
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<213> Homo sapiens
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35 40 45
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65 70 75 80
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225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<213> Homo sapiens
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr
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245
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<213> Homo sapiens
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Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
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Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
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Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
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Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1304
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<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
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245
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<213> Homo sapiens
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245
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245
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Asn Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Gln Thr Phe Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
180 185 190
Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1312
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1312
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asn Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Trp Asp Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1313
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Arg Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Gly Ile Asp Ile Leu Leu Val Pro Ala Ala Leu Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1314
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
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35 40 45
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser
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Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His
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Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
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225 230 235 240
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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245 250
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1318
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1319
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1320
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1322
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<213> Homo sapiens
<400> 1323
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245
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1325
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1326
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Lys Ile Thr His Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Thr Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Arg Ala Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
180 185 190
Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1327
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1327
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Asp Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Arg Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Arg Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr
100 105 110
Thr Val Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro
145 150 155 160
Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
225 230 235 240
Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1328
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1328
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Glu Lys Glu Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
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210 215 220
Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Arg Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1329
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
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Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Ala Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
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Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
180 185 190
Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1330
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1330
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys Asp Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Gly Met Asp
100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
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195 200 205
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225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1331
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ile Asn Tyr
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Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1332
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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195 200 205
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1333
Gln Val Gln Leu Gln Gln Arg Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Glu Ser Phe Ser Gly Tyr
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
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Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1334
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Asn Phe
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
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225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1335
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
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Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
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195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
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Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1336
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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<211> 253
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<213> Homo sapiens
<400> 1337
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245 250
<210> 1338
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1338
Val Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1339
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1340
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1341
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1341
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Val Arg Asn Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Glu Ser Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Trp Pro
100 105 110
Ser Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1342
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1343
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Glu Ser Val Ser Gly Ser Pro Ala Gln Ser Leu Thr Val
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly His Ser Ser Ser Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Trp
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Trp Tyr Gln Gln Pro Ala Asp Lys Ala Val Gln Val Met Asn Tyr Lys
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Ser Ser Met Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Cys Lys
195 200 205
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210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Cys Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Pro Leu Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1344
Lys Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Gln Val Val Arg Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Lys Tyr
20 25 30
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35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Arg Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
130 135 140
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180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
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Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1345
Lys Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1346
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
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Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ala Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Ile Glu Tyr Ala Ala
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65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Ala Pro Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Asp Tyr
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
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195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1347
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Asn Phe Asn Ser Tyr
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35 40 45
Gly Gly Phe Ile Pro Val Phe Arg Thr Val Gln Tyr Ser Lys Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Tyr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Ser Asp Ala Arg Leu Ala Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln
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180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
195 200 205
Ser Gly Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
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225 230 235 240
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245
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1348
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1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Gly Phe Ala Arg His
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Thr Pro Phe Asn Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Asp
180 185 190
Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1349
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Arg Ile Thr Pro Ile Leu Gly Thr Pro Asn Leu Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
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225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1350
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1350
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser
225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1351
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1351
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
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Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Phe Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1352
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1352
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Lys Tyr
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Ala Arg Ala Gly Ser Ser Leu Val Thr Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
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245
<210> 1353
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1353
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
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245 250
<210> 1354
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1354
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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100 105 110
Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr
115 120 125
Val Ser Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1355
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1355
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Gly Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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145 150 155 160
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Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Ala Leu Gly
245 250
<210> 1356
<211> 259
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1356
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Asn His Pro Ile Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr
100 105 110
Val Pro Thr Gly Pro Leu Glu Leu Lys Asn Trp Gly Arg Gly Thr Leu
115 120 125
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly
145 150 155 160
Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp
165 170 175
Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys
180 185 190
Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val
195 200 205
Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
210 215 220
Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser
225 230 235 240
Tyr Thr Thr Arg Gly Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Ala Lys Leu Thr
245 250 255
Val Leu Gly
<210> 1357
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1357
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Arg Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ala Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Glu Asp Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Val Arg Asn Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Ser Tyr Leu Ala
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Gly Pro Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
180 185 190
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195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Gly Gly Asn His Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1358
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1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Asn Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Gly Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Ile Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
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195 200 205
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225 230 235 240
Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 253
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<213> Homo sapiens
<400> 1359
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Thr Pro Gly Ala
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65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
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Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly Tyr His Val
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Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1360
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Asp Ile Gln
130 135 140
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225 230 235 240
Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1361
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1361
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
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Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Ser Val Thr
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Asp Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 252
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<213> Homo sapiens
<400> 1362
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Pro Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
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Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
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195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ser Asp Ser Arg Leu Arg Gly Ser
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245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1363
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Asn
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Gly Gly Ile Ser Pro Met Ser Gly Arg Lys Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Val Thr Gln Pro
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225 230 235 240
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1364
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
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<213> Homo sapiens
<400> 1365
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ile Asp Asp
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Ser Ile Asn Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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100 105 110
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Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
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245 250 255
Leu Gly
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1366
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1367
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1368
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245 250
<210> 1369
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1369
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Arg Phe Leu Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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245
<210> 1370
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1370
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
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Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1371
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1371
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Glu Tyr
20 25 30
Gly Ile Ile Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Gln Asn Gly Lys Thr Asn Leu Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Leu Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Asn Leu Arg Val Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Gly Pro Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser
145 150 155 160
Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly
165 170 175
Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Phe Asp Val Thr Ser Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Ala Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Asp Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Ser Tyr Thr Ser Ser Asp Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1372
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1372
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Glu Tyr
20 25 30
Gly Ile Ile Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Gln Asn Gly Lys Thr Asn Leu Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Leu Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Asn Leu Arg Val Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Gly Pro Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser
145 150 155 160
Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Thr Gly
165 170 175
Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Phe Asp Val Thr Ser Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Ala Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Asp Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Ser Tyr Thr Ser Ser Asp Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1373
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1373
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Ser Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Val
130 135 140
Ile Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gly Leu Thr Ser Gly Ser Val Thr Thr Ser Tyr Tyr Pro Thr
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Ala Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Tyr Ser
180 185 190
Thr Lys Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
195 200 205
Ile Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
210 215 220
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1374
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1374
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Gly Asn Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Asn Val Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Ala Glu Cys Phe
100 105 110
Gln Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Pro Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Met Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
180 185 190
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195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1375
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1375
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Pro Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Arg Arg Phe Asp
100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Asn Phe Met
130 135 140
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145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Lys Tyr Val Gln
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Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Asp Ser Ala Pro Thr Thr Val Ile Tyr Glu
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Asn Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
195 200 205
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Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr Ser Ala Leu
225 230 235 240
Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1376
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1376
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln Thr Ala Thr
145 150 155 160
Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn His Gly Ala Thr
165 170 175
Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu Ser Tyr Arg
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Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Leu Ser Glu Arg Phe Ser Pro Ser Arg
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1377
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1377
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Val
145 150 155 160
Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Gln Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn
195 200 205
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225 230 235 240
Ala Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1378
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1378
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Gly Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Thr Thr Tyr Asp Val His
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala
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Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Ser Leu Ser Ala Trp
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1379
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (239)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 1379
Gln Val Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Gly Ser Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met
20 25 30
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser
35 40 45
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Glu Gly Gly Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Asn Gly
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
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195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Xaa Thr
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1380
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1380
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Lys Tyr Thr Phe Ala Asn His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1381
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1381
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Thr Ser Ser Asn Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1382
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1382
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala
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Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
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195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1383
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1383
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ala Val Ile Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Asn Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1384
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1384
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn His Ser Gly Asp Met Ala Ile Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Leu Leu Thr Lys Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Val Leu Arg Tyr Ser Ala Gly Leu Gln Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Val
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1385
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1385
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Thr Thr Phe Arg His Ser
20 25 30
Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Leu
35 40 45
Gly His Ile Ile Pro Val Phe Glu Thr Ala His Leu Ser Asp Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ser Gly Tyr Asn Ser Gly Tyr Phe Glu Ser Tyr Asp Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
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Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Ala Ser
180 185 190
Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
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Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln
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Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1386
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1400
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100 105 110
Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Arg Leu
165 170 175
Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly
195 200 205
Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1401
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1401
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Arg Arg Ser
20 25 30
Pro Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Phe Met Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ala Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
165 170 175
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210 215 220
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225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1402
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Ser Lys Ala Tyr Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1403
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65 70 75 80
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Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
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245
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<211> 248
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<213> Homo sapiens
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Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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245
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<213> Homo sapiens
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Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1410
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Gln Pro Gly Ser
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Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Leu Gly Arg
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<210> 1412
<211> 254
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<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 1413
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<211> 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1414
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1415
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Arg Asp Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
180 185 190
Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1416
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1416
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Val Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Thr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Arg Thr Met Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
145 150 155 160
Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
180 185 190
Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asp Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1417
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
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Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
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210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Gly Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1418
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Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1419
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln
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Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1420
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
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<213> Homo sapiens
<400> 1422
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Leu Thr Val Leu Gly
245
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<213> Homo sapiens
<400> 1423
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<213> Homo sapiens
<400> 1424
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<213> Homo sapiens
<400> 1425
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<211> 246
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<213> Homo sapiens
<400> 1426
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245
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<213> Homo sapiens
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<211> 254
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<400> 1428
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245 250
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1429
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1430
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Gly Met Gly Asp His Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala
130 135 140
Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly
165 170 175
Ala Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Ser Leu
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Val Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
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Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1431
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Thr Lys Asp Arg Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
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<213> Homo sapiens
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Gly Ile His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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245 250
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<213> Homo sapiens
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Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1445
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65 70 75 80
Met Glu Leu Asp Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Tyr Phe Glu Asp Thr Asn Tyr Arg His Gly Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1446
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1446
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Ala Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Pro Thr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
180 185 190
Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1447
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Glu Phe Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1448
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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35 40 45
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<213> Homo sapiens
<400> 1449
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<213> Homo sapiens
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1452
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<213> Homo sapiens
<400> 1453
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<213> Homo sapiens
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245 250
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<213> Homo sapiens
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1456
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245
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245
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<213> Homo sapiens
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260
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1459
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<213> Homo sapiens
<400> 1460
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser
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20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Pro Pro Asn Tyr Ala Gln Ile Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Arg Arg Val Gly Val Leu Gly Gly Lys Asn Ala Phe Glu
100 105 110
Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
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Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly
180 185 190
Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
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Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
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Gly Gly Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Val Gln Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Tyr Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Ala Arg Asp Gln His Asp Ile Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Gly Met Asp
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
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Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr
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Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Thr Ser Gly Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala
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Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 252
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<213> Homo sapiens
<400> 1462
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
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65 70 75 80
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val
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245 250
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<220>
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<220>
<221> Site
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<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<220>
<221> Site
<222> (54)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 1463
Arg Val Gln Cys Gln Lys Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Asn Tyr
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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<400> 1472
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<400> 1473
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1474
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1475
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (27)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<220>
<221> Site
<222> (30)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 1475
Gln Val Gln Leu Gly Ala Val Leu Gly Ala Lys Val Lys Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Xaa Gly Thr Xaa Arg Gly
20 25 30
Tyr Thr Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Arg Ile Asn Pro Met Ser Asn Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys
50 55 60
Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala
65 70 75 80
Tyr Leu Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gln Tyr Pro Ala Glu Phe
100 105 110
Phe His Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser
130 135 140
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Val Arg Asn Phe Tyr Ala Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr Gly
180 185 190
Gln Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Gly Val Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Thr Asn Pro Val
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1476
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ser Asn Ser Pro Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Thr Gly Leu Lys His Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Gly Val Ile Gly Asp Tyr Arg Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
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145 150 155 160
Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
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180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1477
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1477
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Thr Val Pro Ile Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala
130 135 140
Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser
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Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly
165 170 175
Ala Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Val Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1478
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1479
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
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195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1480
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asp Gly Asp Arg Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
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Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser
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180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Ser Cys Gln Thr Trp Asp Gly Ser Thr Ser Ser Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 259
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1481
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Val Ser Gly Gly Ser Phe Thr Asp Asp
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gly Thr Ile Pro Leu Ala Asn Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Ala Thr Val Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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130 135 140
Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr
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Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile
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Gly Gly His Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Phe Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser
210 215 220
Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp
225 230 235 240
Asp Ser Leu Asn Gly His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
245 250 255
Val Leu Gly
<210> 1482
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1482
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Val Pro Ile Leu Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Lys Thr Leu Gly Asp Gln Leu Val Glu Ala Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Thr Val Ser Val Ala Leu Gly
145 150 155 160
Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Thr Thr Tyr Tyr
165 170 175
Gly Ser Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile
180 185 190
Phe Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Arg Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala
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Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn
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Asp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1483
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Asn Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Ser His
20 25 30
Thr Phe Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Asp Thr Ala Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Leu Gly Arg Thr Ser Arg Asp Leu Leu Thr Gly Tyr His Phe
100 105 110
Tyr Asn Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly
145 150 155 160
Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Gly Ser Tyr
165 170 175
Ala Asn Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met
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Tyr Gly Arg Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn
225 230 235 240
Pro Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1484
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1484
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Val Val Pro Gly Phe Glu Thr Thr Asn Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Trp Thr Ala Thr Ser Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Asn Leu Arg Thr Tyr Pro Pro Thr Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn
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Asn Arg Pro Leu Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Phe Asn Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
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Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Tyr Ser Gly Asn Gln Val Ile Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1485
<211> 259
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1485
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Asp Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Thr Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Gly Ser
100 105 110
Ala Phe Asp Gln Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
130 135 140
Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala Ser
145 150 155 160
Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Arg Ser Asp Ile Asn Leu Glu Thr Ser
165 170 175
Arg Ile Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Arg Tyr Leu
180 185 190
Leu Arg Tyr Gln Ser Asp Ser Asp Asn His Leu Asp Ser Gly Val Pro
195 200 205
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala Gly Ile Leu
210 215 220
Leu Ile Ser Gly Val Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr His Cys Met
225 230 235 240
Ile Trp His Ser Gly Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
245 250 255
Val Leu Gly
<210> 1486
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Site
<222> (52)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<220>
<221> Site
<222> (84)
<223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids
<400> 1486
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asn Ser His
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Ala Asn Ile Xaa Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Met Asp Ser Val
50 55 60
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Leu Gln Met Xaa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Arg Ala Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Asp Ala Phe Asp
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Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Met Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Trp
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Ser Tyr Ala Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met Tyr Ala Lys Asn
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Asp Ser Arg Asp Ser Ser Arg His His Val Met Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1487
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1487
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Phe Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Val Pro Val Phe Asn Thr Lys Thr Phe Ala Arg Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
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130 135 140
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Ser Ala Trp Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1488
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1488
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Ser Met Thr Thr Asn Ile Pro Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Gly Ser
100 105 110
Ala Phe Asp Gln Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu
130 135 140
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
145 150 155 160
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Arg Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Phe Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Ala Leu Ile Ile Tyr
180 185 190
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1489
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1489
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ser Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Lys Ser Gly Ala Thr Asn Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ser Asn Asp Ile Leu Thr Gly Trp Gly Gly Tyr Asn Trp
100 105 110
Phe Asp Pro Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
165 170 175
Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Phe Asn Asn Ser Gly Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Tyr Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser
225 230 235 240
Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1490
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1490
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Ser Met Thr Thr Asn Ile Pro Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Gly Ser
100 105 110
Ala Phe Asp Gln Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu
130 135 140
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
145 150 155 160
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Phe Ala
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Ile Ile Tyr
180 185 190
Gly Lys Thr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Lys
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1491
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1491
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Ala Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Asn Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala
195 200 205
Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala
210 215 220
Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1492
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Ala Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Lys Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Gly Ser
145 150 155 160
Asn Ile Gly Ala Gly Asn Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly
165 170 175
Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Ser Tyr Asp Asn Arg Leu Ser Gly Gly Asp Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1493
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
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35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu
210 215 220
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225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1494
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
130 135 140
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Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr
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195 200 205
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210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu
225 230 235 240
Ser Gly Ser His Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250 255
Gly
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1495
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Ser Leu Asn Gly Val
225 230 235 240
Leu Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1496
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Val Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Ile Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Gly Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Ile Val Asn Glu
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195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 259
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1497
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Met Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala
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Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile
165 170 175
Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala
180 185 190
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile
210 215 220
Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr
225 230 235 240
Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
245 250 255
Val Leu Gly
<210> 1498
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1498
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Ala Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser
130 135 140
Gly Ala Pro Gly His Ser Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Ile Gly Gly Asn Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr
165 170 175
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180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala
195 200 205
Ile Ala Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr
210 215 220
Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1499
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1499
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Val Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Met Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Ser Met Thr Thr Asn Ile Pro Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu
130 135 140
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
145 150 155 160
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
210 215 220
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
225 230 235 240
Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 1500
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1500
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr His
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Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Phe Ala Gln Lys Val
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65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Pro Val
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp
210 215 220
Gln Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Ala Val
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1501
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1501
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
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100 105 110
Met Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gln Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Val Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ser
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195 200 205
Asp Thr Ala Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu
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225 230 235 240
Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1502
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1502
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ala Phe Asp Gln Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu
130 135 140
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gln
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
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Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
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210 215 220
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Arg Thr Thr Ala Asp
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1503
<211> 261
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1503
Glu Val Gln Leu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asn Phe Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asn Gly Arg Thr Lys Tyr Tyr Leu Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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145 150 155 160
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195 200 205
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Arg Asp Asp Ser Leu Asn Gly Asn Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
245 250 255
Leu Thr Val Leu Gly
260
<210> 1504
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1504
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Met Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Lys Thr Asp Ser Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Arg Asp Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Phe Thr Gly Ser
100 105 110
Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
130 135 140
Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg
145 150 155 160
Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ile Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr
165 170 175
Asp Val His Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Arg Leu
225 230 235 240
Ser Gly His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1505
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1505
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ile Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Ser Asp Asp Val His
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Gly
180 185 190
Asn Asp Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ser Ala
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1506
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1506
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Ala Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Ile Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ile Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Ser Val Asp Val His
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Gly
180 185 190
Asn Glu Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ser Ala
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1507
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1507
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Glu Tyr
20 25 30
Gly Ile Ile Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Gln Asn Gly Lys Thr Asn Leu Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Leu Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Asn Leu Arg Val Asp Asp Thr Val Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Gly Pro Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Lys Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser
130 135 140
Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala
195 200 205
Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Gly Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala
210 215 220
Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1508
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1508
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Arg Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Ala Thr Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Arg Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
165 170 175
Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Val Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser
225 230 235 240
Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1509
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1509
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly
145 150 155 160
Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr
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195 200 205
Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn
225 230 235 240
Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1510
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1510
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Val Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Phe Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ser Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Thr Gly Lys Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Tyr Phe
100 105 110
Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Thr Thr Val Ala
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser
180 185 190
Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Pro His Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1511
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1511
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Arg Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Arg Asn Tyr Tyr Asp Phe Leu Thr Gly Tyr Asn Phe Asn
100 105 110
Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly
145 150 155 160
Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr
165 170 175
Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile
180 185 190
Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Ser Ser Gly Ile Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala
210 215 220
Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Thr Gly His
225 230 235 240
His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1512
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1512
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Tyr Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Asp Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn
180 185 190
Asn Leu Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Ala Thr Ser Ala Ala Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Thr Leu Asn Ala Glu Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1513
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1513
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Gly Arg
20 25 30
Thr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Pro Pro Tyr Gly Glu Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Glu Asp Thr Leu Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Arg Lys Ala Gln Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser
130 135 140
Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ala
145 150 155 160
Asn Ile Gly Thr Ile Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ala
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Met Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val
180 185 190
Phe Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala
195 200 205
Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr
210 215 220
Trp Asp Asp Ser Leu Arg Arg Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1514
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1514
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Gln Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Asp Asp Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Ser Asp Glu Ser Asn Ala Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Val Trp Asp Ser Leu Gln Ala Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Lys Ala Pro Tyr Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr His Leu
100 105 110
Pro Lys Trp Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Ala Leu Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro
145 150 155 160
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly
165 170 175
Thr Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys
180 185 190
Leu Leu Ile Tyr Arg Asn His Gln Trp Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly
210 215 220
Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp
225 230 235 240
Ser Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1515
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1515
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Lys Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val
130 135 140
Ser Val Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn
145 150 155 160
Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Thr Asp Tyr Asp Ile Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Glu Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Arg Val Glu Gly Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp
210 215 220
Asp Ser Val Thr Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 1516
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1516
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Arg Ser
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Asn Ile Gly Thr Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly
165 170 175
Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Ser His Asp Ser Ser Leu Gly Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1517
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1517
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Trp Val Thr Ile
145 150 155 160
Pro Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp
165 170 175
Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn
180 185 190
Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly His Val
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1518
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1518
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ala Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Arg
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Pro Met Ser Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Tyr Asn Ser Val Asn Trp
165 170 175
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180 185 190
Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Tyr Asp Ser Leu Ser Gly His Val
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1519
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1519
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Gln Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Ser Val
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly
180 185 190
Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Val Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Thr
225 230 235 240
Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1520
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1520
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Lys Thr Ser Phe Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Val Asp
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Met Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Pro Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
180 185 190
Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Asn Ala
225 230 235 240
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1521
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1521
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Ala Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly
165 170 175
Thr Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asp Ser His Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Ser Phe Asp Asn Ser Leu Ser Ala Ser Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1522
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1522
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
130 135 140
Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Met Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys
145 150 155 160
Val Thr Ile Pro Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Thr Arg Tyr
165 170 175
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180 185 190
Tyr Asp Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr
210 215 220
Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Arg Ser Leu Asn
225 230 235 240
Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1523
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1523
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Lys Gly Thr Leu
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Thr Val Val Ile Gln Glu Pro Ser Leu Thr
130 135 140
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ile Thr Gly
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu
210 215 220
Leu Tyr Tyr Gly Gly Ala Gln Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1524
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1524
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Thr Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Ala Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser
130 135 140
Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser
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165 170 175
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180 185 190
Pro Asp Arg Val Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala
195 200 205
Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala
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Trp Asp Asp Ser Phe Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1525
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1525
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Met Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Lys Ser Gly Lys Thr Asp Ser Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Arg Asp Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ala Tyr Phe Cys
85 90 95
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100 105 110
Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Ile His Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Ser Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
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225 230 235 240
Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1526
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1526
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn His Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Val Ser Gly Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Arg Arg Asp Asp Leu Thr Gly Tyr Leu Tyr Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser
130 135 140
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
145 150 155 160
Val Lys Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
180 185 190
Arg Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr His Leu
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1527
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1527
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Phe Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Ser Ser Gly Phe Thr Phe Pro Glu His
20 25 30
Ser Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Arg Ser Arg Asn Arg His Val Ser His Ser Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Phe Leu Thr Asn Ser
65 70 75 80
Leu Ile Leu Gln Leu Asn Asp Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Arg Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ser Gly Tyr Asp Thr Ala Met Gln Tyr Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu
165 170 175
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180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1528
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1528
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Ala Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser
130 135 140
Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser
145 150 155 160
Asn Ile Gly Ser Ser Ser Val Ile Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Thr
165 170 175
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180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala
195 200 205
Ile Asn Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr
210 215 220
Trp Asp Thr Ser Leu Asn Gly His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1529
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1529
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Gly
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Trp Ile Ser Ala Phe Asn Gly Gln Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Arg Asp Ile Leu Thr Gly Ser Asn Phe Gly Gln Asp
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1530
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1530
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ala Arg Asp Arg Ser Gly Ile His Ser
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1531
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1531
Lys Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Met Asn Tyr
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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180 185 190
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195 200 205
Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Leu Gln Thr Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Lys
225 230 235 240
Thr Ser Arg Val Ile Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1532
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1532
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
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165 170 175
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225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1533
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1533
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 1534
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1534
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ser Ser Ala His Asp Asp Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Ala Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Tyr Tyr Asp Pro Leu Thr Ala Tyr Thr Phe Gln Tyr Phe
100 105 110
Gly Asn Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
130 135 140
Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile Ser Pro Gly Leu
225 230 235 240
Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 1535
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1535
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ala Leu Val Phe Tyr Gly Lys Asn
180 185 190
Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Leu Asp Gly Asn His Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1536
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1536
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ala Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Arg
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Pro Met Ser Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
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Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Arg Asn Thr Val Thr Trp
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180 185 190
Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Asp Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Gln Ala Leu Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1537
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1537
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
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Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val
130 135 140
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145 150 155 160
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Ile Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Ala Trp
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1538
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Asn Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asn
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Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Ala Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp
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Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1539
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
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Asp Ile Asn Trp Val Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
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Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ile Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
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Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Leu
225 230 235 240
Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1540
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
Met Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Ser
145 150 155 160
Ile Asn Cys Gly Gly Asn Thr Ile Gly Ser Lys Thr Val Gln Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Val Tyr Asp Asp Asn
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Asp Asp Gly Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1541
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1541
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
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Asp Ile Asn Trp Val Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu
130 135 140
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Ser Tyr Val
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195 200 205
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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Arg Asp Arg Ser Gly His Gly
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1542
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1542
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ile Trp Asn Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gly Leu Phe Tyr Tyr Met Asp
100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
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Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp
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Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Ser Asn
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Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Tyr Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1543
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1543
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ala Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asp Gly Asp Arg Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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65 70 75 80
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Gln His Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr
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195 200 205
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210 215 220
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Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1544
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1544
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
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Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
130 135 140
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210 215 220
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Ile Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 1545
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1545
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Ala Glu Leu Phe Ala Ser Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
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245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1546
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu
130 135 140
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1547
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1547
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
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Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala
130 135 140
Ser Val Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser
145 150 155 160
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165 170 175
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225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1548
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1548
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
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Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn
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195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1549
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1549
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Ile Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln His Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Lys
180 185 190
Asn Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Thr Leu Val Ile Thr Gly Leu Gln Thr Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser His Ser Ala
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1550
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala
195 200 205
Ile Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala
210 215 220
Trp Asp Asp Ser Leu Ser Val Tyr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys
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Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1551
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1 5 10 15
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35 40 45
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<213> Homo sapiens
<400> 1552
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
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Leu Ile Ser Gly Val Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr His Cys Met
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Ile Trp His Ser Gly Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr
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<213> Homo sapiens
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Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp
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Ser Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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Gly
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<213> Homo sapiens
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1556
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Val
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ala Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1557
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
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Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln
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Ala Asp Asp Glu Ala Thr Tyr Phe Cys Ser Ser Phe Ala Gly Ser Asn
225 230 235 240
Asn Phe Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1559
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Met Asn Tyr
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Gly Trp Met Asn Pro Lys Ser Gly Lys Thr Asp Ser Ala Glu Lys Phe
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
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<211> 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1560
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<210> 1561
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1561
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1562
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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145 150 155 160
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165 170 175
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<210> 1563
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1563
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Pro Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Thr
145 150 155 160
Leu Thr Cys Gly Gly Thr Asn Phe Gly Arg Gln Ser Val His Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Ala Ile Tyr His Asp Asp
180 185 190
Val Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala
210 215 220
Ala Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp Val Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1564
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1564
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu
100 105 110
Asp Met Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Pro Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Thr
145 150 155 160
Leu Thr Cys Gly Gly Thr Asn Phe Gly Arg Gln Ser Val His Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Ala Ile Tyr His Asp Asp
180 185 190
Val Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala
210 215 220
Ala Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp Val Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1565
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn Lys His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr
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<211> 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1566
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1 5 10 15
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35 40 45
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp His Ser Ser Gln Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1567
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Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp
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Asp Asp Ser Leu Ser Glu Phe Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr
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<213> Homo sapiens
<400> 1568
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Ser Tyr Asp Thr Ser Leu Arg Gly Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val
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<213> Homo sapiens
<400> 1569
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Gly Thr Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser
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Ile Ile Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr
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<213> Homo sapiens
<400> 1570
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
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Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Gly Gly Thr Asn Phe Gly Arg Gln Ser Val His Trp Tyr Gln
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<213> Homo sapiens
<400> 1571
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
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Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Met Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Asn
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195 200 205
Gly Ala Ser Ala Ala Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp His Ser Ser Gln Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1572
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1572
Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
Met Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile
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Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp
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Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Ala Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp His Ser Ser Gln Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1573
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Gly Ile Leu Pro Met Tyr Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Asp Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Met Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile
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Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp
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Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Asn
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Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
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Gly Ala Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp His Ser Ser Gln Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1574
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1574
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn His Ala
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Val Asp Gly
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100 105 110
Asp Met Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Pro Val
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Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Thr
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Ala Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp Val Val Val Phe
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<210> 1575
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1575
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245 250
<210> 1576
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1576
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
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Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250 255
Gly
<210> 1577
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1577
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp
210 215 220
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225 230 235 240
Arg
<210> 1578
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1578
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
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Ala Arg Gly Lys Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Asp
100 105 110
Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
145 150 155 160
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn
165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
180 185 190
Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser
225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1579
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Tyr Phe Tyr Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr
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Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro
145 150 155 160
Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly
165 170 175
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Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
225 230 235 240
Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250 255
Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1580
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Ile Pro Lys Phe Asp Ile Val Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr
130 135 140
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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Lys Arg
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<213> Homo sapiens
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
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Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser His Tyr Pro Phe Thr Thr Tyr
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35 40 45
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50 55 60
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr
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245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1587
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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195 200 205
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245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1588
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1589
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser
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245
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<211> 252
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<213> Homo sapiens
<400> 1590
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1591
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1592
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<210> 1593
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1593
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Leu Phe Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly
180 185 190
Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1594
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Ala Gln Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Ser
100 105 110
Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
130 135 140
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145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp
165 170 175
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195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1595
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1596
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65 70 75 80
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Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1601
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Val Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 1602
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<213> Homo sapiens
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Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245 250 255
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<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1604
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1605
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245 250
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<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1606
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225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1607
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1607
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ser Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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65 70 75 80
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115 120 125
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn
165 170 175
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<210> 1608
<211> 255
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<213> Homo sapiens
<400> 1608
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Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Arg Pro Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Ser Ser
100 105 110
Ile Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Pro Val Thr Val Ser
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
165 170 175
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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<213> Homo sapiens
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115 120 125
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130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1610
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Gly
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1624
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1624
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1625
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Asn Asn Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Asp Gly Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1626
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Glu Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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225 230 235 240
Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
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<400> 1627
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<400> 1630
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Thr Gln Pro Thr Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
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195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Gly Val Phe
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1633
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<213> Homo sapiens
<400> 1634
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<213> Homo sapiens
<400> 1635
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<213> Homo sapiens
<400> 1636
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245 250
<210> 1637
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1637
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg His
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<210> 1638
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1638
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Asp Gln Leu Leu Ala Arg Gly His Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
130 135 140
Pro Pro Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
145 150 155 160
Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1639
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1639
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Lys Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ser Ser Leu Met Thr Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1640
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1640
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Pro
100 105 110
Gly Asp Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly
165 170 175
Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
180 185 190
Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg
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Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr
225 230 235 240
Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1641
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1641
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Lys Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Pro Ser Gly Ala Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ser Asn Phe Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Asp Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Leu Tyr Phe Glu Asp Thr Asn Tyr Arg His Gly Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
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Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
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195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
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225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1642
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1642
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu
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Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1643
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1643
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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115 120 125
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Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1644
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1644
Lys Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Val Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Asn Asn
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35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Val Phe Glu Thr Ile Asn Thr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1645
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1645
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Pro Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Leu Asn Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
Arg Met Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Arg Tyr Ser Asp Ala Leu Thr Gly Tyr Ser Leu Gly Ala Phe Asp
100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly
180 185 190
Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1646
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1646
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Thr Phe
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65 70 75 80
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
195 200 205
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210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val
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<210> 1647
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1647
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Phe Asp Ser
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Asn Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1648
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1648
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
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245
<210> 1649
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1649
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<210> 1650
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1650
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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245 250
<210> 1651
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1651
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
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145 150 155 160
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245
<210> 1652
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1652
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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245
<210> 1653
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1653
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser His Asn Ala Asp His Thr Tyr Ser Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Arg Met Asp Val Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Asp Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1654
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1654
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Lys Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ser Ser Leu Met Thr Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1655
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1655
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr
20 25 30
Thr Phe Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly His Trp Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ile Arg Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
130 135 140
Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
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Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1656
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1657
Pro Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
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245
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<400> 1659
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195 200 205
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Glu Phe Leu Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1660
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1661
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1662
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Ala Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Phe Thr Ser Tyr
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<210> 1663
<211> 247
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<213> Homo sapiens
<400> 1663
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<213> Homo sapiens
<400> 1665
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245
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<211> 252
<212> PRT
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1667
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Leu Gly Ala
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<210> 1668
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1668
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
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210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1669
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala His Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
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35 40 45
Gly Gly Phe Ile Pro Ile Phe Gly Thr Glu Arg Lys Ala Pro Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1670
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1 5 10 15
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
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195 200 205
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Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Ala Val Leu Gly
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
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Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1672
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Asp
1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
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Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<400> 1674
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195 200 205
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1676
Ala Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Gln Pro Gly Ser
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35 40 45
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Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Phe Asp Gln Phe
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Ser Val Gly Gly Arg His Ala Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
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115 120 125
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195 200 205
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<213> Homo sapiens
<400> 1678
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1681
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 1682
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245
<210> 1683
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1683
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Val Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Asn Asn
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Val Phe Glu Thr Ile Asn Thr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Arg Gly Val Val Thr Ala Tyr Gly Gly Asp Ser Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly
180 185 190
Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1684
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1684
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Met Ser Ala Thr Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Ile Ala Asp Glu Leu Thr Ser Thr Val His
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Gly Ile Thr Ala Val Arg Gly Ala Lys Thr Asp Ala
100 105 110
Phe Gly Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
180 185 190
Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1685
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1685
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Lys Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ser Ser Leu Met Thr Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
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210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1686
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1686
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Ser Ser Arg Phe
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Arg Ile Arg Pro Thr Leu Asn Ile Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Val Ile Asn Val Asp Glu Leu Thr Asn Thr Thr Tyr
65 70 75 80
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Thr Arg Asp Trp Gly His Trp Phe Asp Pro Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser
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Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly
165 170 175
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180 185 190
Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser
210 215 220
Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 1687
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1687
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Ser Ala Lys Tyr Ala Glu Lys Phe
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Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
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Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1688
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1688
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Lys Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
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Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1689
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Lys Tyr Ala Glu Lys Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ser Ser Leu Met Thr Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
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Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
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Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
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Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1690
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1690
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Gln Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
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Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1691
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Leu Ser Asn Tyr
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Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asp Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Asn Phe
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His
165 170 175
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1692
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1692
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Lys Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
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Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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195 200 205
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Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1693
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys Ser Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser His Ser
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Leu Ser Glu Phe Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 1694
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1694
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1695
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1696
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245
<210> 1697
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1697
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1698
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1698
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Ala Gln Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp
180 185 190
Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Asp Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Glu Phe
225 230 235 240
Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1699
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1699
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Arg Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Pro Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
145 150 155 160
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn
165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
180 185 190
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195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser
225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1700
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1700
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
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145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1701
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1701
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1 5 10 15
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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130 135 140
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Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
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210 215 220
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225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1702
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1702
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr
20 25 30
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Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
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195 200 205
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225 230 235 240
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245
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1703
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35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
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225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1704
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1704
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
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35 40 45
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100 105 110
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130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1705
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1705
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130 135 140
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245
<210> 1706
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1706
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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195 200 205
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245 250
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1707
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210 215 220
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Glu Phe Leu Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1708
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1708
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Gln Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1709
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Gly Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1710
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245 250 255
Gly
<210> 1711
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1711
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1712
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
245 250
<210> 1713
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1713
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Gly Lys Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ser Leu Asn Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Val Leu Asp Ile Val Asp Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Lys Leu Thr Gly Thr Ile Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Gly His Arg Glu Gly Gly Tyr Trp Tyr Ser Pro Tyr
100 105 110
Asn Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln Gly Val Ser
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ser Asn Thr Val Asn
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Thr
180 185 190
Asn Asp Gln Met Pro Ser Trp Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Arg Gly Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Ala Val
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1714
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1714
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Arg Gly Pro Phe Glu Asn Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Val Pro Ile Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Thr Leu Thr Ala Asp Glu Leu Thr Thr Thr Val Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asn Met Gly Ala Ser Ala Ala Ala Asp Phe Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly
145 150 155 160
Asp Val Leu Ala Asn Gln Tyr Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Val Val Val Met Tyr Gln Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Thr Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser Arg Ser Gly Ser Thr Val Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Ser Ala Asp Ser Thr Gly Thr Tyr Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1715
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1715
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Phe Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Val Pro Val Phe Asn Thr Lys Thr Phe Ala Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Arg Tyr Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asn Val
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Ala Tyr Val Ala Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Asn Asn
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Ile Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Val Asn Val Leu Gly
245 250
<210> 1716
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1716
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asn
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Val Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ser Lys Thr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ala Thr Asp Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Thr Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Ser His Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Leu Leu Val
100 105 110
Ala Ala Asn Gly Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro
145 150 155 160
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Thr Gly
165 170 175
Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Val Ile Tyr Asp Ser Gly Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr
210 215 220
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp
225 230 235 240
Thr Ser Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
245 250 255
Leu Gly
<210> 1717
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1717
Gly Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Ala Ser
180 185 190
Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1718
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1718
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
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Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
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195 200 205
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Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1719
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1719
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Ala Ser
180 185 190
Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1720
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1720
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys
145 150 155 160
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser
180 185 190
Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1721
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1721
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Gly Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
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180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1722
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1722
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Trp Phe Asp Pro Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn
180 185 190
Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1723
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1723
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Leu Pro His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Gln Asn
100 105 110
Trp Phe Asp Pro Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
130 135 140
Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg
145 150 155 160
Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn
180 185 190
Asn Arg Ser Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1724
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1724
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn
180 185 190
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195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1725
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1725
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1726
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1726
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Leu Phe Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1727
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1727
Gln Val Gln Leu Val Gln Ala Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1728
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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<213> Homo sapiens
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Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1743
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ala Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser
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Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro
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Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser
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Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser
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Leu Thr Val Leu Gly
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Pro Ala Arg Tyr Ala Glu Lys Phe
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Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
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Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<213> Homo sapiens
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<400> 1757
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Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1758
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1758
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Gly Gly Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Ser Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
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Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
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210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Arg Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1760
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1761
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Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
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Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1762
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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<400> 1764
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
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195 200 205
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245
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<213> Homo sapiens
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245
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<213> Homo sapiens
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Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1771
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245
<210> 1772
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1772
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1773
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1773
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asp
20 25 30
His Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro His His Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Asn Val Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
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Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser
145 150 155 160
Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
165 170 175
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
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Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser
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Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
210 215 220
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
225 230 235 240
Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
245 250 255
Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1774
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
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195 200 205
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1776
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245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1781
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195 200 205
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<213> Homo sapiens
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<211> 251
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<400> 1784
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245 250
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<211> 248
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<213> Homo sapiens
<400> 1785
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1786
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<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1787
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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180 185 190
Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg
225 230 235 240
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1788
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1788
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Gly Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
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165 170 175
Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser
210 215 220
Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1789
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1790
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35 40 45
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65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
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<400> 1792
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<211> 251
<212> PRT
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1796
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<213> Homo sapiens
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225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1798
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1798
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 1799
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<210> 1800
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1800
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245 250
<210> 1801
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1801
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1802
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1803
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130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
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195 200 205
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210 215 220
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1816
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245
<210> 1817
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1817
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu
130 135 140
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1818
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1818
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Thr Ala Lys Tyr Ser Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Ile Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
130 135 140
Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
145 150 155 160
Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
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Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1819
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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225 230 235 240
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<211> 245
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<213> Homo sapiens
<400> 1820
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1 5 10 15
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130 135 140
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Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro
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245
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<213> Homo sapiens
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
<400> 1822
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<400> 1823
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245
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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<211> 245
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<213> Homo sapiens
<400> 1826
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser His
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro
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245
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1828
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<400> 1829
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245 250
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<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1830
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Leu Gly
<210> 1831
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1831
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165 170 175
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<210> 1832
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1832
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Arg Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp
100 105 110
Met Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn
180 185 190
Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Lys Gly Trp Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1833
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1833
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Thr Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Met Ser Asn Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gln Tyr Pro Ala Glu Phe Phe
100 105 110
His Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Val Arg Asn Phe Tyr Ala Ser Trp
165 170 175
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180 185 190
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Gly Val Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Thr Asn Pro Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 246
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<213> Homo sapiens
<400> 1834
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
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195 200 205
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Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Pro Val Ala Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1835
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<213> Homo sapiens
<400> 1836
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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260
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<213> Homo sapiens
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245
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<213> Homo sapiens
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Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1840
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<213> Homo sapiens
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245 250 255
Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1843
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Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 242
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<213> Homo sapiens
<400> 1844
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 1845
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<211> 254
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<213> Homo sapiens
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<400> 1847
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Leu Glu Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Thr Gly Lys Glu Gly Tyr Asn Asp Asn Trp Gly Arg Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Ile Gly Ala Asp Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly
165 170 175
Thr Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu
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Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
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<213> Homo sapiens
<400> 1848
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Gly Trp Met Asn Pro Lys Ser Gly Lys Thr Asp Ser Ala Glu Lys Phe
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu
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Leu Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1849
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<400> 1858
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20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Arg Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Ser Ser Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Ser Met Thr Thr Asn Ile Pro Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Gly Ser
100 105 110
Ala Phe Asp Gln Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln
130 135 140
Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg
145 150 155 160
Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp Tyr
165 170 175
Asp Val His Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Asp Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Arg Ser Leu
225 230 235 240
Arg Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 1863
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1863
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Val Ser Ser Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ser Leu Pro Pro Ser Gly Ala Pro Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Ala Leu Thr Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Thr Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ile
145 150 155 160
Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Ala Ser Asn Thr Gly Lys Thr Ser Ser Leu Thr Ile
195 200 205
Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg
210 215 220
Asp Ser Ser Gly Asn Pro Gln Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Ser
<210> 1864
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1864
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Gly Val Tyr Gly Asp Ser Ser Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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50 55 60
Asn Ser Arg Val Ser Ile Ser Leu Asp Lys Ser Thr Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Asn Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser
145 150 155 160
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165 170 175
Thr Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu
195 200 205
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210 215 220
Thr Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1865
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1865
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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Gly Trp Val Phe Ala Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<210> 1866
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<213> Homo sapiens
<400> 1866
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 1867
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<213> Homo sapiens
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Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
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Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1869
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Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1870
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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195 200 205
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Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 251
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<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 1873
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1874
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1874
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<211> 252
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<213> Homo sapiens
<400> 1875
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245 250
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<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1876
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1877
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1877
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Pro Val Val Tyr Ala Lys Asn Lys Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1878
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1878
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
180 185 190
Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1879
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1879
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Ala Ser
180 185 190
Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 1880
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1880
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Lys Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr
225 230 235 240
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1881
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1881
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
180 185 190
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg
<210> 1882
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1882
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala
130 135 140
Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile
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Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
195 200 205
Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn
210 215 220
Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
225 230 235
<210> 1883
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1883
Lys Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Gly Ile Ser Tyr Asp Gly Ala Lys Glu Tyr Tyr Gly Asp Pro Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Lys Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Gly Tyr Arg Thr Asn Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Ala Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
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Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly
180 185 190
Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
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Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys Arg
<210> 1884
<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1884
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Phe Ile Gly Ser Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Gly Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Gly Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Trp Asp Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Ser His Val Ile Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser
130 135 140
Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
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Gly Gly Tyr His Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
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Pro Arg Leu Met Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser
180 185 190
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
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Thr Ser Ala Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
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Leu Gly
<210> 1885
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1885
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Asn Asn Asn Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Val
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Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Gly
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Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln
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Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser
195 200 205
Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ile Thr Leu Ser Ala Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1886
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1886
Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Arg Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Gly Ser Gly Gly Gly Thr His Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Phe Val Leu Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
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130 135 140
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Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
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Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 1887
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1887
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Arg Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu
130 135 140
Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu
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Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Ala Pro
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Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr
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Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg
<210> 1888
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1888
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Arg Leu Met Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn
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Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
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Gly
<210> 1889
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1889
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
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Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
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Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
225 230 235 240
Arg
<210> 1890
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1890
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1891
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1891
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Thr
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Tyr Tyr Val Asn Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Val Ser Gly Thr Thr Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Arg Asp Asp Gln
180 185 190
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195 200 205
Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asn
210 215 220
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<210> 1892
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1892
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
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50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val His Ser Thr Gly Tyr Ala Phe Glu Asn Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser
130 135 140
Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asn Val His Trp Tyr Gln Gln Leu
165 170 175
Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu Leu Ile Ser Ser Asn Thr Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Phe Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1893
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1893
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Arg Asp Val Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser
130 135 140
Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg
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Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Tyr Tyr
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Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Ser Gly Thr Ala Pro Lys Leu Ile Ile
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Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Arg
225 230 235 240
Glu Phe Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1894
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Tyr
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Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Ser Gly Asn Arg Gly Asn Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Arg Glu Phe Ala Phe Gly
225 230 235 240
Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1895
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<213> Homo sapiens
<400> 1895
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Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<211> 245
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<213> Homo sapiens
<400> 1896
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Leu Glu Ile Lys Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1898
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<400> 1900
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<213> Homo sapiens
<400> 1901
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Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 1902
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<213> Homo sapiens
<400> 1903
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<400> 1904
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<213> Homo sapiens
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<211> 237
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1906
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Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
225 230 235
<210> 1907
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1907
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
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165 170 175
Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Ala Pro Ser Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
195 200 205
Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn
210 215 220
Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
225 230 235
<210> 1923
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1923
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Gly Asn Pro Arg Ser Gly Ser Leu Val Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Arg Arg Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Tyr His Arg Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val Tyr Lys Ala Ser Ser
180 185 190
Leu Ala Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Lys Ile Lys Arg
245
<210> 1924
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1924
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Gln Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Leu Asp Val Tyr Ala Ile Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg
<210> 1925
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1925
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Glu Arg Ile Lys Asn Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Gly Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Glu Val Arg Asn Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Ser Tyr Leu Ala
100 105 110
Gly Pro Leu Asp Asn Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
145 150 155 160
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn
165 170 175
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
180 185 190
Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser
225 230 235 240
Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 1926
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1926
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ile Gly Trp Glu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val
130 135 140
Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr
145 150 155 160
Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly
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Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Asp Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Glu Phe Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1927
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1927
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Arg Lys Tyr
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Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Val Pro Ile Tyr Arg Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Asp Ala Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Gly Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Pro Val Phe Ala
130 135 140
Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn
145 150 155 160
Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Asp Ile
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp
210 215 220
Asp Asp Ser Leu Ser Glu Phe Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 1928
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1928
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Gly Ile Trp Phe Asp Gly Ser Lys Thr Phe Tyr Ser Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Lys Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Trp Ala Glu Phe Asp Phe Trp Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Asp Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
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Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Glu Phe Leu Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1929
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1929
Arg Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
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Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
195 200 205
Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg
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Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
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Val Leu Gly
<210> 1930
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1930
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Ile Glu Asp Phe Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
130 135 140
Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly
145 150 155 160
Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg
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Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
195 200 205
Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr
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Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 1931
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1931
Gln Val Gln Leu Ala Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Asp Ser Gly Ser Pro Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr
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Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly
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Ala Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile
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Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
180 185 190
Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala
195 200 205
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn
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His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235
<210> 1932
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1932
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
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Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ala Val
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Ala Ser Ile Lys Arg Asp Gly Ser Gln Gln Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val
130 135 140
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
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Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
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Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
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Ser Thr Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Asn Tyr
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Asn Ser Val Pro Leu Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg
<210> 1933
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1933
Gly Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Val Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Lys Arg Gly Ser Arg Arg Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln
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Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Asp Pro Ala
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<210> 1934
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1934
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<211> 243
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<213> Homo sapiens
<400> 1935
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1937
Ala Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Ser Gly Gly
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Ser Thr His Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Gly
<210> 1938
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1938
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Gly Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Met Ser Leu Pro Pro Asp Leu Arg Tyr Cys Asp Gly Gly Met
100 105 110
Cys Ser Gly Phe Asp Trp Leu Gly Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu
145 150 155 160
Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr
165 170 175
Tyr Ala Ser Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val
180 185 190
Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser His
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1939
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1939
Gln Val Gln Leu Met Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Leu Leu Thr Glu Glu Tyr Cys Gly Ser Asp Cys Tyr
100 105 110
Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Thr
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Ser Val Leu Gly
245
<210> 1940
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1940
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn His Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Pro Asn Ser Ala Pro Pro Ala Pro Ser Met Asp Val Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
145 150 155 160
Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
195 200 205
Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg
210 215 220
Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 1941
<211> 237
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1941
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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130 135 140
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Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
195 200 205
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Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235
<210> 1942
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1942
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Glu Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
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Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
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Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
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<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1943
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
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Gln Tyr Ser Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
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Ile Lys Arg
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<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1944
Arg Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
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Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
195 200 205
Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg
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Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 1945
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1945
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
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Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
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Ile Lys Arg
<210> 1946
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1946
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Arg Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asn Ser Phe Gly Arg Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Ser
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val
130 135 140
Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser
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Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser
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Ser Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
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Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1947
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1947
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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Gly Thr Met Val Thr Val Ser Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
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Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
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Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro
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195 200 205
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Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1948
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Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu
130 135 140
Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu
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Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Ala Pro
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Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
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Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
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Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Thr Glu
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Arg
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<211> 242
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<213> Homo sapiens
<400> 1949
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
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Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp
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Val Arg Leu Arg Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
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<210> 1950
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1950
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Ser Tyr Asp Ser Ser Val Ser Gly Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys
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<210> 1951
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1951
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1952
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<213> Homo sapiens
<400> 1953
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Trp
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Gly Ile Trp Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser
130 135 140
Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Arg
145 150 155 160
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Phe Asp Val His Trp Tyr Leu Gln Leu
165 170 175
Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Arg Ala Phe Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 1954
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1954
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Asn Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Lys Glu Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Asn Leu Asn Tyr Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Ala Ser Gly Thr Leu Gly Gln Arg Leu Ser
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val Ser
165 170 175
Trp Tyr His Gln Val Ala Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly
180 185 190
Ser Asp Glu Arg Pro Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Glu Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Arg Gly Trp
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1955
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1955
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
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165 170 175
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Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr
195 200 205
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Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Asn His Leu Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1956
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1956
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ala Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln
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Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
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Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Ala
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Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Ser Val Trp Val Phe Gly
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1957
<211> 249
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<213> Homo sapiens
<400> 1957
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Tyr Gly Tyr Asn Phe Lys Gly His
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Trp Ile Val Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Asp Tyr Met
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Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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Pro Trp Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<400> 1959
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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195 200 205
Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg
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Asp Ser Arg Gly Asn His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr
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Val Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1960
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Asn Thr Gly
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
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Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Phe Val Phe Gly Gly
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Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1961
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1961
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 1962
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<213> Homo sapiens
<400> 1962
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225 230 235 240
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245
<210> 1963
<211> 248
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<213> Homo sapiens
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245
<210> 1964
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<213> Homo sapiens
<400> 1964
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<210> 1965
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<213> Homo sapiens
<400> 1965
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<210> 1966
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<400> 1966
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<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1967
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245 250 255
<210> 1968
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1968
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Val Val Pro Gly Phe Gly Thr Arg Lys Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Tyr Ser Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
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Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Gly Thr Ile Ser Cys Thr
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Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln
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Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
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Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
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Tyr Tyr Cys His Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly
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Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1969
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1969
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Gly Ser Ser Asn Ile
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Gly Ala Asp Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Asn Val Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile
195 200 205
Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr
210 215 220
Asp Ser Gly Leu Ser Ala Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 1970
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1970
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Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<210> 1971
<211> 249
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<213> Homo sapiens
<400> 1971
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245
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<213> Homo sapiens
<400> 1972
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ser Tyr
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Leu Glu Ile Lys Arg
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<210> 1973
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1973
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<400> 1974
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<210> 1975
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<213> Homo sapiens
<400> 1975
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<210> 1976
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1976
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<400> 1977
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<210> 1978
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<213> Homo sapiens
<400> 1978
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<210> 1979
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1979
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<400> 1980
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<400> 1981
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<400> 1982
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<210> 1983
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<400> 1983
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20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ile Val Gly Ala Thr Leu Thr Ile Asn Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser
130 135 140
Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Gly Tyr Asp
165 170 175
Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Ser Lys Ser Asp Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Val
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Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser
225 230 235 240
Gly Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 1984
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1984
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Gly Lys Arg Tyr Ser Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
195 200 205
Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Glu Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 1985
<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1985
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
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Phe Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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195 200 205
Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp
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Asp Ser Leu Asn Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly
<210> 1986
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1986
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Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 1987
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Homo sapiens
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<400> 1989
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<213> Homo sapiens
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Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<400> 1991
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Glu Ile Lys Arg
<210> 1992
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<213> Homo sapiens
<400> 1992
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 1994
<211> 252
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<213> Homo sapiens
<400> 1994
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<210> 1995
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<213> Homo sapiens
<400> 1995
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<400> 1996
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1997
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<210> 1998
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Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
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Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
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Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
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180 185 190
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser
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Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 2014
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2014
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
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<210> 2015
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2015
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2016
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<210> 2018
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<210> 2020
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<210> 2021
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<400> 2022
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<210> 2023
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<400> 2023
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<210> 2024
<211> 238
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<210> 2025
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<212> PRT
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Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 2026
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2026
Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Thr Val Leu Gly
<210> 2027
<211> 237
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2027
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
225 230 235
<210> 2028
<211> 237
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2028
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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225 230 235
<210> 2029
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2029
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Thr Thr Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser
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Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu
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Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu
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210 215 220
Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 2030
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2030
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser
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Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu
195 200 205
Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Gly Ser
210 215 220
Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 2031
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2031
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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195 200 205
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Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly
<210> 2032
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2032
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Ser Gly Asn His Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly
<210> 2033
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2033
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Homo sapiens
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> Homo sapiens
<400> 2038
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<213> Homo sapiens
<400> 2039
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<210> 2041
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<400> 2042
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<213> Homo sapiens
<400> 2043
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2044
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Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser
145 150 155 160
Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu
165 170 175
Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu
195 200 205
Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser
210 215 220
Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 2045
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2045
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Thr Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly
130 135 140
Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Thr Asn Ile Gly Ser
145 150 155 160
Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Gln Leu
165 170 175
Leu Ile Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu
195 200 205
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210 215 220
Leu Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 2046
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2046
Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
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130 135 140
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Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
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195 200 205
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp
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Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
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Leu Gly
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<211> 240
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<213> Homo sapiens
<400> 2047
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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20 25 30
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Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 240
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<213> Homo sapiens
<400> 2050
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Leu Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Lys Asn Tyr
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<211> 240
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<213> Homo sapiens
<400> 2052
Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 2053
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<211> 241
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<213> Homo sapiens
<400> 2054
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Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
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Arg
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<211> 241
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<213> Homo sapiens
<400> 2055
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Tyr Ser Ser Tyr
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Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
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Ser Ala Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 2056
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<210> 2057
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2057
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Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
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Val Leu Gly
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<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2058
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gln Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<210> 2059
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2059
Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gly Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Arg Phe Ser Asp Tyr
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225 230 235 240
<210> 2060
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2060
Gln Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Asn Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Leu Thr Trp Ala Thr Asn Thr Phe Asp Met Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
130 135 140
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Ser Thr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
210 215 220
Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Gly
<210> 2061
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2061
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Arg Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Gly Ser Gly Gly Gly Thr His Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Phe Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
130 135 140
Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly
145 150 155 160
Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
165 170 175
Leu Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
195 200 205
Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr
210 215 220
Arg Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 2062
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2062
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Leu His Asn Tyr
20 25 30
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35 40 45
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Ala Arg Val Glu Trp Glu Asp Ile Val Val Gly Ser Ala Phe Asp Ile
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
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195 200 205
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210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 2063
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2063
Gln Val Arg Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
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Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly
180 185 190
Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys Arg
<210> 2064
<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2064
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Ala Asn Thr Thr Tyr Ala Gln Asn Leu
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Asp Val Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
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Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
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Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
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Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly
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Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
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Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
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Gln Tyr Ser Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys Arg
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2065
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
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Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Glu Phe Leu Phe Gly
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Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 2066
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2066
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu
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180 185 190
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Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 2067
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2067
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Gly Pro Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Arg Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Ser Met Asn Ala Asp Ala Phe Glu Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu
130 135 140
Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr
145 150 155 160
Tyr Thr Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val
165 170 175
Val Tyr Ala Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
180 185 190
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
195 200 205
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Arg
210 215 220
Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235
<210> 2068
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2068
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
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Gly Thr Ile Ser Gly Ser Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Lys Gln Gly Phe
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Leu Glu Val Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
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Ala Arg Pro Ala Ala Ser Ser Arg Gly Pro Lys Asp Ala Phe Asp Ile
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
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Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
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Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro
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Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
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Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
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Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr
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Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 2069
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2069
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Lys His Ala Gln Lys Phe
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115 120 125
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Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln
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Ala Trp Asp Thr Arg Asn Ala Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
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Thr Val Leu Gly
<210> 2070
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2070
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
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Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<210> 2071
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2071
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245
<210> 2072
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2072
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
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Cys Ser Ala Arg Asp Ser Ser Gly Ser His Val Ile Phe Gly Ala Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 2073
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2073
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<210> 2074
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2074
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<210> 2075
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2075
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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35 40 45
Ser Thr Thr Ser Tyr Ser Gly Glu Asn Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Arg Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Tyr Lys Asn Gly Tyr Ala Leu Phe Asp Ser Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Asp Val Val Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Gly Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn His Leu Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Ile Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 2076
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2076
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Tyr
20 25 30
Phe Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Asn Gly Gly Ile Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Tyr Ser Ser Leu Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser
130 135 140
Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val Gln Trp Tyr Gln Gln Leu
165 170 175
Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Asn Asn Asn Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Lys Ser Gly Ser Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Ser Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 2077
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2077
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Lys Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser
130 135 140
Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Leu Ser Cys Thr Gly Thr
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
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210 215 220
Cys Asn Ser Tyr Thr Gly Ser Asn Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2078
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Gly Trp Ile Ser Asn Asn Asn Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Val
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Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val Val Phe Gly
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
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<211> 246
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<213> Homo sapiens
<400> 2079
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Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Phe
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Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 2080
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<213> Homo sapiens
<400> 2080
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<213> Homo sapiens
<400> 2081
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260
<210> 2082
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2082
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Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 2083
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245 250 255
Leu Gly
<210> 2084
<211> 242
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<213> Homo sapiens
<400> 2084
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195 200 205
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Gly Asp
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225 230 235 240
Leu Gly
<210> 2085
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2085
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245
<210> 2086
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2086
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245
<210> 2087
<211> 255
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<213> Homo sapiens
<400> 2087
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245 250 255
<210> 2088
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2088
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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245
<210> 2089
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2089
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Ala Lys Lys Pro Gly Ala
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245
<210> 2090
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2090
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Tyr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Arg Ser Asp Arg Phe Trp Ser Gly Gly Tyr Phe His
100 105 110
Tyr Ser Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly
165 170 175
His Asp Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
180 185 190
Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser His Arg
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Phe Ala Ala Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr
225 230 235 240
Ile Ser Ser Thr Phe Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val
245 250 255
Leu Gly
<210> 2091
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2091
Glu Val Gln Leu Val Gln Ala Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Leu Glu Val Gly Ala Thr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser
195 200 205
Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Ile
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 2092
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2092
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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Leu Gln Met Tyr Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val
130 135 140
Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro
165 170 175
Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser
195 200 205
Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 2093
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2093
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln
130 135 140
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Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Val Glu Asp Glu Ala
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Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 2094
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2094
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2095
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Homo sapiens
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Ile Phe Ser Asp His
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Tyr Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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195 200 205
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Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2097
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Val Thr Gln
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Ala Val Lys Lys Pro Gly Ala
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245 250
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<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2099
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Gly Thr Ser Val Ser Leu Ala Ile Ser
195 200 205
Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp
210 215 220
Asp Ser Leu Asn Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly
<210> 2100
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2100
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2101
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Ala Val Lys Lys Pro Gly Ala
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245 250
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<211> 243
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2102
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Val Leu Ser
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2103
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln
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245
<210> 2104
<211> 237
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2104
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly
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Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser
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<213> Homo sapiens
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
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195 200 205
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Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
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Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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165 170 175
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195 200 205
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
210 215 220
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225 230 235 240
Leu Gly Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 2120
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Thr
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Ala Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Tyr Tyr Val Asn Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Val Ser Gly Thr Thr Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Arg Asp Asp Gln
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala
195 200 205
Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asn
210 215 220
Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Arg Glu Phe Ala Phe Gly
225 230 235 240
Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 2121
<211> 248
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2121
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Val Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ile Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Leu Gly Arg Asn Tyr Thr Ser Ser Trp Ser Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Arg Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asp Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Asn His Leu Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 2122
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2122
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Ser Gly Asn Arg Gly Asn Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Arg Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Ile Lys Ala Ala Ala Val Asp Asn Phe Glu Tyr Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Tyr Tyr Val Asn Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Val Ser Gly Thr Thr Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Arg Asp Asp Gln
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala
195 200 205
Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asn
210 215 220
Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Arg Glu Phe Ala Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2123
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
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195 200 205
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu
225 230 235 240
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250 255
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2124
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Asn Asn Asn Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Val
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Ile Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
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Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser
195 200 205
Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Asp Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Phe Ser Gln Ser Tyr Gly Ile Thr Leu Ser Ala Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Ala Val Leu Gly
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Thr Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
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Lys Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu
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Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2126
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr His Pro Ser
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225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2127
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Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Asn Asn Asn Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Val
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala Val Leu Thr Gln Gln Ser
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195 200 205
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Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ile Thr Leu Ser Ala Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
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<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2128
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Thr Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu
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Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Asn Val Arg Ile
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2129
Asp Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2131
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Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Val Gln Met Asp Ser Glu Tyr Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Ile Asn Val
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20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Tyr Gly Met Asp Val
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2134
Ala Pro Tyr Asp Leu Leu Thr His Tyr Phe His Tyr Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly Met Asp
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Val
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2136
Gly Tyr Asp Ser Ser Ala Phe Arg Ala Phe Asp Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2137
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2138
Pro Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Arg Tyr Val Phe Gln Tyr Phe Asp His
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<213> Homo sapiens
<400> 2139
Pro Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Tyr Phe Asp His
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2140
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Gly Tyr Val Phe Gln Val Trp Val Ala
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2141
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Gly Tyr Val Phe Gln Tyr Phe Asp His
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2142
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Arg Tyr Val Phe Gln Val Trp Val Ala
1 5 10 15
<210> 2143
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2143
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Val Trp Val Ala
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<210> 2144
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2144
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Arg Tyr Val Phe Gln Tyr Phe Asp His
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2145
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Gly Tyr Tyr Leu Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2146
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His His Gly Leu Asp Ser
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2147
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His His Ser Phe Asp Leu
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2148
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Leu Ala Pro Leu Tyr Pro
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2149
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His His Ala Leu Ser Pro
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2150
Ser Arg Tyr Leu Leu Leu Phe Pro His His Ser Phe Asp Leu
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2151
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His His Gly Leu Asp Val
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<210> 2152
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2152
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His His Ser Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 2153
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2153
Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe Asp Ile
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<213> Homo sapiens
<400> 2154
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<213> Homo sapiens
<400> 2155
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<210> 2156
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2156
Gly Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2157
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2157
Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Leu Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2158
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2158
Glu Gly Gly Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Asn Gly
1 5 10 15
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20
<210> 2159
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2159
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20
<210> 2160
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2160
Asp Gly Ile Asp Ile Leu Leu Val Pro Ala Ala Leu Met Asp Val
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<210> 2161
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2161
Gly Met Gly Asp His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 2162
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2162
Gly Arg Trp Asp Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Glu His Leu Gly Tyr Tyr
1 5 10 15
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<210> 2163
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2163
Gly Tyr His Asp Pro Leu Thr Ser Tyr Asn Tyr Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 2164
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2164
Gln Asp Asn Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Lys Leu Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2165
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2165
Ser Ser Pro Pro Lys Trp Tyr Asp Ala Leu Thr Gly Asp Ser Ser Tyr
1 5 10 15
His Ser Ala Met Asp Val
20
<210> 2166
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2166
Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 2167
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2167
His Val Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Gly His Tyr
1 5 10 15
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<210> 2168
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2168
Asp Glu Gly Arg Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Tyr Trp Pro Asn Phe Phe
1 5 10 15
Asp Ser
<210> 2169
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2169
Ser Ser Pro Pro Arg Trp Tyr Asp Ala Leu Thr Gly Asp Ser Ser Tyr
1 5 10 15
His Ser Ala Met Asp Val
20
<210> 2170
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2170
Gly Gly Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Gly Leu Gly Val
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Tyr Asp Tyr
<210> 2171
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2171
Glu Gly Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Val Gly Val Gly Arg
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2172
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2172
Asp Arg Glu Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 2173
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2173
Thr Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Met Gly Tyr Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 2174
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2174
Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp Met
1 5 10 15
<210> 2175
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2175
Asp Gln Gly Arg Tyr Leu Asp Leu
1 5
<210> 2176
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2176
Asp Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ala Pro
1 5 10 15
Ala Gln Gly Val Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2177
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2177
Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Leu Phe Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2178
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2178
Ser Glu Gly Thr Ile Phe Gly Val Asp
1 5
<210> 2179
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2179
Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2180
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2180
Ala Gly Asn Glu Tyr Gly His Thr Glu Arg Pro Ala Asp Tyr
1 5 10
<210> 2181
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2181
Gly Lys Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Asp Asn Trp
1 5 10 15
Phe Asp Pro
<210> 2182
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2182
Glu Gly Met Asn Asp Phe Ile Asn Ser His His Tyr Tyr Thr Met Asp
1 5 10 15
Ala
<210> 2183
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2183
Asp Ala Gln Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Ser Tyr Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 2184
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2184
Ser Leu Ala Thr Arg Pro Leu Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 2185
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2185
Glu Asn Tyr Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2186
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2186
Lys Leu Gly Leu Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp Met
1 5 10 15
<210> 2187
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2187
Asp His Phe Asp Thr Leu Thr Gly Tyr Phe Arg Arg Leu Asp Ser
1 5 10 15
<210> 2188
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2188
Asp Gly Arg Leu Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ala Arg Asp
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Asp
20
<210> 2189
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2189
Thr Pro Ser Ser Val Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Tyr His Tyr Phe
1 5 10 15
Tyr Ser Tyr Met Asp Val
20
<210> 2190
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2190
Glu Lys Ser Ala Ala Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 2191
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2191
Asp Gly Tyr Arg Thr Asn Asp Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 2192
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2192
Thr Gly Ser Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 2193
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2193
Asp Trp Asp Met Asp Val
1 5
<210> 2194
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2194
Asp Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2195
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2195
Asp Asn Gly Gly Gly Thr Ile Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 2196
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2196
Glu Ser Gly Ala Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 2197
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2197
Val Gly Ile Lys Ala Ala Ala Val Asp Asn Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 2198
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2198
Asp Ala Ser Arg Asp Ile Val Val Leu Pro Leu Ala Ile
1 5 10
<210> 2199
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2199
Asn Leu Trp Gly Leu Asp Tyr
1 5
<210> 2200
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2200
Val His Ser Thr Gly Tyr Ala Phe Glu Asn
1 5 10
<210> 2201
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2201
Glu Tyr Ser Gly Tyr His Tyr Val Glu Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2202
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2202
Asp Asn Leu His Ala Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 2203
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2203
Asp Thr Thr Asp Tyr
1 5
<210> 2204
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2204
Glu Gly Gly Gly Asp Ala Tyr Asp Val Ala Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2205
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2205
Trp Thr Ser Ser Gly Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 2206
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2206
Tyr Tyr Tyr His Ser Ser Gly Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2207
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2207
Asp Leu Gly Ile Ala Gly Thr Ile Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 2208
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2208
Asp Leu Asp Phe Asp Tyr
1 5
<210> 2209
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2209
Glu Gly Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 2210
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2210
Phe Val Leu Asp Tyr
1 5
<210> 2211
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2211
Gly Asn Ala Trp Gly Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 2212
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2212
Asp Arg Gly Ser Gly Trp Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 2213
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2213
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Ser Ser Leu Leu Ser
1 5 10 15
<210> 2214
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2214
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu His Tyr Tyr Ala His
1 5 10 15
<210> 2215
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2215
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu His Tyr Tyr Ala Leu
1 5 10 15
<210> 2216
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2216
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu His Tyr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 2217
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2217
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu His Tyr Tyr Ser Ala
1 5 10 15
<210> 2218
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2218
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe His Phe Tyr Pro Val
1 5 10 15
<210> 2219
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2219
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu His Tyr Tyr Thr His
1 5 10 15
<210> 2220
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2220
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Met Tyr Phe Pro His
1 5 10 15
<210> 2221
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2221
Pro Phe Tyr Asp Ala Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Tyr Phe Asp His
1 5 10 15
<210> 2222
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2222
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Phe Tyr Ala Leu
1 5 10 15
<210> 2223
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2223
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Leu Asp Ser
1 5 10 15
<210> 2224
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2224
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Leu Leu Ser
1 5 10 15
<210> 2225
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2225
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Pro Ser Val
1 5 10 15
<210> 2226
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2226
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Lys Tyr Tyr Thr Asp
1 5 10 15
<210> 2227
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2227
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Arg Val Ile Pro
1 5 10 15
<210> 2228
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2228
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Val Trp Val Ser
1 5 10 15
<210> 2229
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2229
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Tyr Leu Thr His
1 5 10 15
<210> 2230
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2230
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Ala Phe Gln Tyr Phe Asp His
1 5 10 15
<210> 2231
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2231
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Pro Tyr Tyr Thr Leu
1 5 10 15
<210> 2232
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2232
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Phe Asp His
1 5 10 15
<210> 2233
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2233
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Gln Val Phe Asp Thr
1 5 10 15
<210> 2234
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2234
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Ala Leu Tyr Arg Leu
1 5 10 15
<210> 2235
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2235
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Gln Tyr Phe Arg Tyr
1 5 10 15
<210> 2236
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2236
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Cys Arg His Leu Phe
1 5 10 15
<210> 2237
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2237
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Gln Tyr Tyr Val Leu
1 5 10 15
<210> 2238
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2238
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Cys Arg Pro His Phe
1 5 10 15
<210> 2239
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2239
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Arg Cys Val Leu
1 5 10 15
<210> 2240
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2240
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Cys Tyr Pro Pro Ala
1 5 10 15
<210> 2241
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2241
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Arg Leu Pro Pro Gln
1 5 10 15
<210> 2242
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2242
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Ala Pro Leu Val Thr
1 5 10 15
<210> 2243
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2243
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Arg Ser Arg Asp
1 5 10 15
<210> 2244
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2244
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Asp Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10 15
<210> 2245
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2245
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Glu Phe Leu Pro Leu
1 5 10 15
<210> 2246
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2246
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Ser Phe Tyr Pro Val
1 5 10 15
<210> 2247
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2247
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Trp Phe Tyr Pro Leu
1 5 10 15
<210> 2248
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2248
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Glu Tyr Phe Ser Val
1 5 10 15
<210> 2249
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2249
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Trp Tyr Tyr Gln Asp
1 5 10 15
<210> 2250
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2250
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Phe Phe Tyr Pro Phe
1 5 10 15
<210> 2251
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2251
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Leu Tyr Tyr Tyr Ala Phe
1 5 10 15
<210> 2252
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2252
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Phe Tyr Pro Phe
1 5 10 15
<210> 2253
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2253
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Met Asp Phe Tyr Ser Val
1 5 10 15
<210> 2254
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2254
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Tyr Tyr Ser Leu
1 5 10 15
<210> 2255
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2255
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Met His Ala Tyr Pro Leu
1 5 10 15
<210> 2256
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2256
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe His Tyr Leu Pro Val
1 5 10 15
<210> 2257
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2257
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Met His Tyr Leu Pro Val
1 5 10 15
<210> 2258
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2258
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe His Tyr Tyr Asp Val
1 5 10 15
<210> 2259
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2259
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Met His Tyr Tyr Pro Thr
1 5 10 15
<210> 2260
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2260
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe His Tyr Tyr Pro Leu
1 5 10 15
<210> 2261
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2261
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Pro Cys Ser Pro Pro Arg
1 5 10 15
<210> 2262
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2262
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Pro Phe Tyr Pro His
1 5 10 15
<210> 2263
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2263
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Pro Leu Leu Pro Leu Cys
1 5 10 15
<210> 2264
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2264
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Pro Val Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
<210> 2265
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2265
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn
1 5 10
<210> 2266
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2266
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Pro Pro Pro Ser Phe Leu
1 5 10 15
<210> 2267
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2267
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Pro Ser Val Gly Gly
1 5 10 15
<210> 2268
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2268
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gln Tyr Phe Ala His
1 5 10 15
<210> 2269
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2269
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Pro Thr Ser Thr Thr
1 5 10 15
<210> 2270
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2270
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Pro Val Pro Ser Thr
1 5 10 15
<210> 2271
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2271
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Arg Ala Ser Phe Ser
1 5 10 15
<210> 2272
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2272
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Arg Cys Pro Tyr Val
1 5 10 15
<210> 2273
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2273
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Arg Pro Phe Tyr Ala His
1 5 10 15
<210> 2274
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2274
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Ser Ala Leu Pro Pro Pro
1 5 10 15
<210> 2275
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2275
Pro Phe Tyr Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Val Thr Pro Arg Gly Tyr
1 5 10 15
<210> 2276
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 14
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2341
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Thr Ala Ala Leu Ser Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2342
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Thr Ala Pro Leu Ala Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2343
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2344
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Tyr Pro Leu Leu Phe
1 5 10
<210> 2345
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2345
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Leu Pro Leu Leu Phe
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
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<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2354
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2356
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2358
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2359
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Leu Asp Pro Leu His Phe
1 5 10
<210> 2360
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2360
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Arg Asp Pro Leu Arg Phe
1 5 10
<210> 2361
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2361
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Tyr Ala Pro Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 2362
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2362
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Asn Ser Pro Leu Ser Pro
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<210> 2363
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2363
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<210> 2364
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2364
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ala Ser Pro Leu Asn Pro
1 5 10
<210> 2365
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2365
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Thr His Leu Thr Phe
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<210> 2366
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2366
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2370
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2372
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Gln Asp Pro Leu Ser Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2373
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Arg Thr Pro Leu Leu Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Thr Pro Leu Arg Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2376
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Thr Ser Pro Leu Gln Leu
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<211> 14
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<210> 2702
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2702
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Gln Ala Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 2703
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2703
Ser Arg Tyr Leu Leu Leu Phe Pro Gln His Gly Phe Asp Ala
1 5 10
<210> 2704
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2704
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser His Leu Ser Phe
1 5 10
<210> 2705
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2705
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Gln Ala Pro Leu Thr Asn
1 5 10
<210> 2706
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2706
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro His Asp Pro Leu Tyr Phe
1 5 10
<210> 2707
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2707
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Ala Phe
1 5 10
<210> 2708
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2708
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Gln Asp Pro Leu Val Phe
1 5 10
<210> 2709
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2709
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ala Pro Leu Asn Pro
1 5 10
<210> 2710
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2710
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Tyr Ser Pro Leu Tyr Pro
1 5 10
<210> 2711
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2711
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Glu Phe
1 5 10
<210> 2712
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2712
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 2713
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2713
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Leu Phe
1 5 10
<210> 2714
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2714
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Arg Ile
1 5 10
<210> 2715
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2715
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Ser Phe
1 5 10
<210> 2716
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2716
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Ser Asn
1 5 10
<210> 2717
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2717
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Ser Pro
1 5 10
<210> 2718
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2718
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 2719
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2719
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Tyr Ser Pro Leu Arg Phe
1 5 10
<210> 2720
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2720
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Tyr Phe
1 5 10
<210> 2721
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2721
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Arg Thr Pro Leu Val Phe
1 5 10
<210> 2722
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2722
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Ala Leu Arg Phe
1 5 10
<210> 2723
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2723
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Ser Ser Pro Leu Val Phe
1 5 10
<210> 2724
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2724
Ser Arg Asp Leu Leu Leu Phe Pro Tyr Asp Pro Leu Phe Met
1 5 10
<210> 2725
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2725
Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Arg Gly Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 2726
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2726
Asp Ile Lys Arg Tyr Asn Ser Asn Trp Pro Tyr Tyr Asp Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2727
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2727
His Val Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Gly His His
1 5 10 15
Phe Asp Tyr
<210> 2728
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2728
Asp His Tyr Asp Val Leu Thr Gly Ser Tyr Leu Gln Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 2729
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2729
Gly Pro Arg Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ser Asp Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2730
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2730
Val His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Trp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2731
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2731
Gly Arg Tyr Asp Phe Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2732
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2732
Val Ser Gly Tyr Asn Ser Gly Tyr Phe Glu Ser Tyr Asp Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2733
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2733
Gly Ser Val Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Thr Tyr Tyr Lys Ser Gly Met
1 5 10 15
Gly Val
<210> 2734
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2734
Phe Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2735
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2735
Asp Lys Ala His Gly Glu Tyr Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2736
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2736
Glu Thr Arg Lys Tyr Thr Ser Ser Pro Pro Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2737
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2737
Glu Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2738
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2738
Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Leu His Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2739
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2739
Asp Arg Ala Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2740
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2740
Pro Ser Tyr His Tyr Met Asp Val
1 5
<210> 2741
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2741
Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Leu Gly Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2742
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2742
Gly Asp Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Lys Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2743
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2743
Glu Glu Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Val His Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 2744
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2744
Gly Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Val Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2745
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2745
Asp Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2746
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2746
Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2747
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2747
Glu Gly Ala His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Asn Tyr Tyr His Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 2748
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2748
Ala Thr Lys Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Arg Met Tyr Tyr Tyr His Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2749
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2749
Gly Pro Gly Val Ile Gly Asn Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 2750
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2750
Thr Arg Met Asp Val Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Asp Phe
1 5 10
<210> 2751
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2751
Glu Val Arg Asn Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Ser Tyr Leu Ala Gly Pro
1 5 10 15
Leu Asp Asn
<210> 2752
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2752
Glu Asn Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Gln Thr Phe Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2753
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2753
Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe Leu Asp Tyr Tyr His Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2754
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2754
His Ser Lys Glu Tyr Asn Trp Asn Tyr Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 2755
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2755
Arg Tyr Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asn Val
1 5 10
<210> 2756
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2756
Arg Phe Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Ser Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 2757
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2757
Ala Gly Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
<210> 2758
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2758
Ser Asp Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asn Tyr Val Gly Ser Leu Leu
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 2759
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2759
Gly Ser Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Asn Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 2760
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2760
Asp His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2761
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2761
Asp Arg Gly Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Pro Pro His
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 2762
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2762
Ala Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Pro Leu Thr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2763
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2763
Glu Asp Ala Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Gly Ser
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 2764
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2764
Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gln Tyr Pro Ala Glu Phe Phe His Pro
1 5 10 15
<210> 2765
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2765
Ala Arg Arg Val Gly Val Leu Gly Gly Lys Asn Ala Phe Glu Ile
1 5 10 15
<210> 2766
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2766
Gly Ser Gly Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Phe Thr Gly Ser Pro Leu
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 2767
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2767
Gln Lys Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 2768
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2768
Glu Gly Ala Ala Asp Tyr Leu Asn Gly Gln Tyr Phe Gln Asp
1 5 10
<210> 2769
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2769
Asn Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Trp Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 2770
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2770
His Arg Ser Arg Ser Cys Ser Ser Thr Ser Cys Arg Asn Asp Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 2771
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2771
Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Phe Leu Pro Tyr Asp Met Asp Leu
1 5 10 15
<210> 2772
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2772
Glu Asn Tyr Asp Phe Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2773
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2773
Ala Gly Ser Ser Leu Met Thr Tyr Gly Thr Asp Val
1 5 10
<210> 2774
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2774
Gly Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe His Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2775
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2775
Asp Gly Ile Tyr Asp Ile Leu Thr Thr Leu Val Ser Tyr Tyr Asn Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2776
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2776
Asp Lys Thr Leu Gly Asp Gln Leu Val Glu Ala Tyr Tyr Tyr Asp Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2777
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2777
Asp Phe Gly Val Ile Gly Asp Tyr Arg Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 2778
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2778
Glu Val Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Ser Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2779
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2779
Asp Gln Arg Lys Ala Gln Asp Ile
1 5
<210> 2780
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2780
Ala Thr His Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2781
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2781
Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 2782
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2782
Thr Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gln Gly Val Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2783
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2783
Ala Ala Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2784
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2784
Glu Arg His Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Thr Gly Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2785
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2785
Arg Ser Met Ile Val Val Thr Thr Ala Pro Tyr Asp Ala Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 2786
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2786
Met Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Val Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 2787
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2787
Gly Gly Glu Leu Val Trp Phe Gly Glu Ser Asp Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2788
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2788
Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 2789
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2789
Gly Leu Arg His Val Thr Leu Phe Gly Thr Gly Thr Arg Gly His Phe
1 5 10 15
Tyr Met Asp Val
20
<210> 2790
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2790
Gly Leu Tyr Phe Glu Asp Thr Asn Tyr Arg His Gly Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 2791
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2791
Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Pro Thr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2792
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2792
Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Pro Leu Arg Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2793
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2793
Gly Pro Trp Tyr Asp Pro Leu Phe Pro Pro Ser Gly Arg His Tyr Gly
1 5 10 15
Leu Asp Val
<210> 2794
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2794
Asp Ile Asp Ala Arg Leu Ala Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2795
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2795
Asp Val Ser Gly His Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Arg Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2796
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2796
Gly Gly His Thr Cys Ile Ile Pro Thr Cys His Met Gly Gly
1 5 10
<210> 2797
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2797
Ser Gly Glu Pro Cys Ile Thr Leu Ala Cys Asn Leu Gly Gly
1 5 10
<210> 2798
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2798
Glu Arg Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Thr Val Thr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2799
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2799
Leu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Ser Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2800
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2800
Gly Thr Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Gly Ser Ala Phe
1 5 10 15
Asp Gln
<210> 2801
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2801
Gly Pro Arg Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg Tyr Asn Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 2802
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2802
Glu Arg Ala Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2803
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2803
Asp Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
<210> 2804
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2804
Asp Thr Val Arg Ser Gly Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 2805
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2805
Val Gly Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Ser Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2806
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2806
Pro Tyr Tyr Asp Pro Leu Thr Ala Tyr Thr Phe Gln Tyr Phe Gly Asn
1 5 10 15
<210> 2807
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2807
Gly Arg Glu Asp Thr Asp Lys Val Lys Leu Trp Asp Arg Tyr Tyr His
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 2808
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2808
Lys Gln Arg Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Leu Gly Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2809
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2809
Gly Arg Glu Asp Thr Asp Lys Val Lys Pro Trp Asp Arg Tyr Tyr His
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 2810
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2810
Ile Arg Leu Tyr Cys Tyr Ser Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Asp
<210> 2811
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2811
Gly Arg Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr His His Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2812
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2812
Ser Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Trp Val Pro Ala Val
1 5 10 15
<210> 2813
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2813
Gly Arg Lys Asp Thr Asp Lys Val Lys Pro Trp Asp Arg Tyr Tyr His
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 2814
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2814
Thr Asp Arg Phe Gly Ala Lys Asp Val Thr Ser Arg Trp Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2815
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2815
Glu Gly Ala Ala Asp Tyr Leu Asn Gly Gln Tyr Phe Gln His
1 5 10
<210> 2816
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2816
Ser Ser Pro Pro Lys Trp Tyr Asp Ala Leu Thr Gly Asp Ser Ser Tyr
1 5 10 15
His Ser Ala Met Gly Val
20
<210> 2817
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2817
Val Ser Arg Asp Ile Leu Thr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2818
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2818
Ser Ser Pro Pro Lys Trp Tyr Asp Ala Leu Thr Gly Asp Ser Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Ser Ala Met Asp Val
20
<210> 2819
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2819
Val Asn Ala Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Arg Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 2820
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2820
Val Arg Pro Lys Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Ser Arg His Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Leu
<210> 2821
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2821
Gly Tyr Asp Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ile Met Ala Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2822
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2822
Glu Ser Thr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ser Tyr His Asp Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2823
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2823
Asp Met Lys Val Tyr Tyr Lys Tyr Ala Leu Asp Val
1 5 10
<210> 2824
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2824
Gly Gly Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 2825
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2825
Ala Gly Ser Ser Leu Val Thr Tyr Gly Thr Asp Val
1 5 10
<210> 2826
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2826
Asp Pro Phe Gly Ala Val Pro Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2827
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2827
Val Pro Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Trp Gly Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 2828
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2828
Asp Gln Gln Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Ile Asp Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2829
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2829
Asp Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gly Phe Ser Leu Asp Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2830
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2830
Gly Arg Asn Tyr Tyr Asp Phe Leu Thr Gly Tyr Asn Phe Asn Leu Gly
1 5 10 15
Leu Asp Tyr
<210> 2831
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2831
Met Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg His Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2832
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2832
Val Leu Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2833
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2833
Glu Arg Ala Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Tyr Asp Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2834
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2834
Glu Gln Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Glu Gly Gly Trp
1 5 10 15
Phe Asp Pro
<210> 2835
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2835
Gly Arg Glu Asp Thr Asp Lys Val Lys Pro Trp Asp Arg Tyr Phe His
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 2836
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2836
Glu Ser Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2837
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2837
Asp Arg Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Gly His Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2838
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2838
Glu Leu Gly His Arg Glu Gly Gly Tyr Trp Tyr Ser Pro Tyr Asn Val
1 5 10 15
<210> 2839
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2839
Gln Gln Trp Leu Pro Tyr Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2840
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2840
Ser Asn Pro Pro Lys Trp Tyr Asp Ala Leu Thr Gly His Ser Ser Tyr
1 5 10 15
His Ser Ala Met Asp Val
20
<210> 2841
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2841
Glu Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gly Leu Phe Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2842
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2842
Ser Gln Arg Leu Phe Ile Asp Ser
1 5
<210> 2843
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2843
Asp Pro Ser Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe Leu Pro Tyr
1 5 10 15
Tyr Met Asp Val
20
<210> 2844
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2844
Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2845
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2845
Asp Gln Asn His Pro Ile Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Val Pro
1 5 10 15
Thr Gly Pro Leu Glu Leu Lys Asn
20
<210> 2846
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2846
Gly Ile Gly Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Phe Thr Gly Ser Pro Leu
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 2847
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2847
Asp Ser Gly Gly Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Pro Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 2848
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2848
Ser Gly Pro Pro Lys Trp Tyr Asp Ala Leu Thr Gly His Ser Ser Tyr
1 5 10 15
His Ser Ala Met Asp Val
20
<210> 2849
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2849
Val Ser Pro Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Pro His Ala
1 5 10 15
Phe Asp Val
<210> 2850
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2850
Pro Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2851
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2851
Gly Tyr Glu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Glu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 2852
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2852
Glu Leu Gly Ser Ser Ile Val Gly Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp Met
1 5 10 15
<210> 2853
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2853
Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr His Thr Pro Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2854
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2854
Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Ala Glu Cys Phe Gln Ile
1 5 10 15
<210> 2855
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2855
Ala Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Gly Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 2856
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2856
Thr Lys Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2857
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2857
Gly Gln Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 2858
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2858
Gly Arg Tyr Tyr Asp Met Leu Thr Arg Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2859
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2859
Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Thr Tyr Tyr Tyr Ile Asp Val
1 5 10 15
<210> 2860
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2860
Gly Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2861
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2861
Asp Phe Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Ala Phe
1 5 10 15
Tyr Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2862
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2862
Glu Met Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Asn Tyr Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2863
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2863
Thr His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ser His Pro Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2864
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2864
Ser Gln Trp Leu Glu His Asp Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2865
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2865
Gly Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Pro Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Leu Asp Val
20
<210> 2866
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2866
Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Phe Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2867
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2867
Asp Val Asp Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Trp Asp Tyr
1 5 10
<210> 2868
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2868
Asp Asp Arg Asp Ile Leu Thr Asn Tyr Tyr Leu Glu Tyr Phe Gln His
1 5 10 15
<210> 2869
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2869
Val Lys Arg Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Val Glu Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2870
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2870
Ser Gly Pro Gly Trp Phe Asp Pro
1 5
<210> 2871
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2871
Ala Lys Gly Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Ala Ser Asp Val Phe Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2872
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2872
Gly Ile Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Trp Asp Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 2873
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2873
Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2874
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2874
Thr Glu Arg Phe Gly Ala Lys Asp Val Thr Ala Arg Trp Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2875
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2875
Ser Gln Ala His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Trp Ser Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 2876
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2876
Asp Arg Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2877
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2877
Ala Gly Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2878
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2878
Asp Arg Arg Arg Asp Asp Leu Thr Gly Tyr Leu Tyr Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ser
<210> 2879
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2879
Met Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Asn Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 2880
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2880
Asp Met Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Gly Leu Ala Phe
1 5 10 15
Asp Met
<210> 2881
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2881
Gly Arg Gly Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Phe Thr Gly Ser Pro Leu
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 2882
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2882
Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Trp Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2883
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2883
Asp Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Leu Gln Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2884
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2884
Gly Gly Ser Ser Gln Asn Phe Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 2885
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2885
Asp Arg Leu His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Gln Thr Asp Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 2886
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2886
Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2887
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2887
Asp Arg Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Pro Gly Leu Asp
1 5 10 15
Asp Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2888
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2888
Asp Ala Ser Glu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Ala Thr
1 5 10 15
Gly Arg Asn Trp Phe Asp Pro
20
<210> 2889
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2889
Asp Lys Gln Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Pro Val Glu Gly Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2890
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2890
Asp Leu Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2891
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2891
Glu Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg His Tyr Gly Met Asp Leu
1 5 10 15
<210> 2892
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2892
Gly Ile Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Trp Asp Gly Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 2893
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2893
Glu Gly Arg Asp Ile Leu Thr Gly Val Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 2894
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2894
Asp Gln His Asp Ile Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2895
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2895
Ala Tyr Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2896
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2896
Glu Gly Gly Asn Tyr His Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Asn Gly
1 5 10 15
Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2897
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2897
Gly Thr Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Gly Ser Val Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 2898
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2898
Glu Arg Gly Ser Tyr Ser Ser Gly Tyr Ser Gly Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 2899
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2899
Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2900
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2900
Asp Arg Gly Val Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Thr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 2901
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2901
Asp Asp Arg Arg Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Phe
1 5 10 15
Gly Ser Phe Asp Ile
20
<210> 2902
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2902
Gly Arg Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Gly Pro Leu Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 2903
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2903
Glu Gly Glu Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Asn Gly
1 5 10 15
Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2904
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2904
His Asp Ile Leu Thr Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 2905
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2905
Glu Ile Asp Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 2906
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2906
Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Lys Phe Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2907
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2907
Glu His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Leu Leu Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2908
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2908
Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ser His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2909
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2909
His Asp Tyr Tyr Ile Met Thr Ala Ala His Tyr Tyr Tyr Asp Ser
1 5 10 15
<210> 2910
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2910
Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2911
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2911
Ala Phe Glu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr His His Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 2912
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2912
Asp Gly Arg Leu Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ala Arg Asp
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 2913
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2913
Asp Arg Arg Asp Ile Leu Thr Gly Ser Asn Phe Gly Gln Asp
1 5 10
<210> 2914
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2914
Asp Arg Gly Gly Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe His His
1 5 10 15
Gly Val Asp Val
20
<210> 2915
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2915
Asp Gly Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gln Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2916
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2916
Gly Gln Lys Asn Tyr Tyr Glu Ser Ser Gly Tyr Leu Glu His
1 5 10
<210> 2917
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2917
Asp Met His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Gly Leu Ala Phe
1 5 10 15
Asp Met
<210> 2918
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2918
Asp Gln Val Asp Leu Leu Leu Met Asp His Asn Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2919
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2919
Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln His Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2920
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2920
Arg Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 2921
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2921
Asp Gln His Asp Ile Leu Thr Gly Val Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2922
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2922
Asp Pro Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe His Arg Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2923
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2923
Asp Leu Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Leu Thr Ser Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2924
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2924
Asp Ile Asp Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Val Leu Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2925
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2925
Pro Gln Gly Val Thr Leu Val Arg Gly Ala Glu Thr Asp Ala Phe Ala
1 5 10 15
Ile
<210> 2926
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2926
Asp Tyr Pro Gly Ser Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Phe Gly
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 2927
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2927
Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2928
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2928
Asp Arg Arg Asp Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2929
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2929
Pro Leu Gly Ile Thr Ala Val Arg Gly Ala Lys Thr Asp Ala Phe Gly
1 5 10 15
Ile
<210> 2930
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2930
His Arg Arg Ala Arg Val Val Val Pro Val Pro Gly Ala Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2931
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2931
Asp Arg Gly Tyr Thr Gly Tyr Asp Arg Leu Val Gly Gly Tyr Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Phe
<210> 2932
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2932
Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ala Glu Tyr Phe Gln His
1 5 10 15
<210> 2933
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2933
Arg Asp Ile Leu Thr Gly Phe Tyr Asp Ser
1 5 10
<210> 2934
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2934
Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2935
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2935
Asp Pro Gly Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2936
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2936
Glu Gly Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Leu Gly Tyr
1 5 10 15
Phe Asp Tyr
<210> 2937
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2937
Gly Val Val Trp Val Ala Tyr Gly Asp Val Gly Ile Tyr Gly Phe Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2938
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2938
Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Val Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2939
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2939
Val Leu Thr Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Glu Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Met
<210> 2940
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2940
Thr Glu Ser Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Trp Pro Ser Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2941
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2941
Gly Asp Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Gly Val Asp Val
1 5 10 15
<210> 2942
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2942
Asp Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Arg Arg Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 2943
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2943
Gly Gln Phe Gly Val Leu Pro Asn Tyr Tyr Tyr His Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2944
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2944
Leu Gly Arg Thr Ser Arg Asp Leu Leu Thr Gly Tyr His Phe Tyr Asn
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2945
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2945
Asp Arg Glu Thr Lys Val Gly Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 2946
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2946
Asp Met Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2947
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2947
Ala Tyr Tyr Asp Asn Leu Thr Gly Phe Leu Pro Tyr Gly Met Gly Val
1 5 10 15
<210> 2948
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2948
Gly Glu Arg Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Asp Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2949
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2949
Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2950
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2950
Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Arg Leu Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 2951
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2951
Gly Tyr Asp Thr Ala Met Gln Tyr
1 5
<210> 2952
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2952
Leu Asn Leu Glu Lys Thr Val Val Arg Gly Phe Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 2953
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2953
Leu Lys Ala Pro Tyr Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr His Leu Pro Lys
1 5 10 15
Trp Phe Asp Thr
20
<210> 2954
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2954
Asp Ile Asp Ile Gly Gly Asp Asp Ser
1 5
<210> 2955
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2955
Val Ser Asn Asp Ile Leu Thr Gly Trp Gly Gly Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 2956
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2956
Glu Arg Ser Gln Phe Asp Phe Leu Thr Gly Val Asp Arg Tyr His Pro
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2957
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2957
Ser Ser Asn Pro Val Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 2958
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2958
Arg Gln Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2959
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2959
Gly Leu Gly His Thr Asp Ser Asp Ser
1 5
<210> 2960
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2960
Asp Arg Glu Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu His Ala Phe Asp
1 5 10 15
Met
<210> 2961
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2961
Ala Gly Ser Gly Phe His Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Gly Gly
1 5 10 15
Tyr Phe Asp Tyr
20
<210> 2962
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2962
Gly Gly Pro His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Met Ala Val Gly
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 2963
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2963
Asp Leu Gly Ser Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Ala Leu Arg Leu Glu Asn
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 2964
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2964
Asp Gln Gln Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile His Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 2965
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2965
Asn Leu Phe Asp Val Trp Thr Leu Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2966
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2966
Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 2967
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2967
Gly Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Leu Arg Gly Gly Pro Tyr Asn Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 2968
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2968
Ala Pro Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Asp Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2969
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2969
Asp Arg Gly Ala Ser Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ala Pro
1 5 10 15
Ala Gln Gly Val Ala Phe Asp Ile
20
<210> 2970
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2970
Ala Val Leu Arg Tyr Ser Ala Gly Leu Gln Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2971
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2971
Glu Asn Tyr Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2972
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2972
Gly Arg Glu Asp Thr Asp Lys Val Lys Pro Trp Asp Arg Tyr Tyr His
1 5 10 15
Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 2973
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2973
Glu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg Asp Pro Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2974
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2974
Glu Glu Gly Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Pro Gly Tyr
1 5 10 15
Phe Asp Tyr
<210> 2975
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2975
Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Lys Leu Pro Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2976
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2976
Asp Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2977
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2977
Ala Thr Gln Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Tyr Ser Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2978
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2978
Asp Ser Asp Ala Arg Leu Ala Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 2979
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2979
Thr Asp Arg Phe Gly Ala Lys Asp Val Thr Ala Arg Trp Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2980
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2980
Glu Leu Gly Leu Ser Ile Val Val Ala Thr Thr Gly Ala Leu Asp Met
1 5 10 15
<210> 2981
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2981
Glu Gly Ser Ser Gly Tyr Leu Val Gly
1 5
<210> 2982
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2982
Asp Trp Gly His Trp Phe Asp Pro
1 5
<210> 2983
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2983
Phe Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 2984
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2984
Glu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2985
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2985
Glu Arg Gly Val Val Thr Ala Tyr Gly Gly Asp Ser Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 2986
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2986
Asp Ala Gly Glu Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Val Ile Glu
1 5 10 15
Gly Tyr Met Asp Val
20
<210> 2987
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2987
Asp Gly Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2988
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2988
Asp Thr Leu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Asp Met Asp Val
20
<210> 2989
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2989
Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Pro Tyr Thr Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 2990
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2990
Gly Gly Val Thr Ala Gly Arg Ser Val Tyr Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 2991
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2991
Glu Ser Glu Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Pro Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 2992
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2992
Gly Pro Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Leu Ser Gly Asn Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 2993
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2993
Glu Cys Ser Gly Ser Ser Cys Pro Ala Arg Gln Pro Pro Tyr Tyr Gln
1 5 10 15
Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 2994
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2994
Glu Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ser Asn Pro Ser Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 2995
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2995
Glu Asn Tyr Asp Tyr Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2996
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2996
Asp Tyr Arg Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Pro Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 2997
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2997
Val Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Arg Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 2998
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2998
Gly Pro Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 2999
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2999
Asp Leu Trp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Asp Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 3000
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3000
Val Leu Pro His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Gln Asn Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 3001
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3001
Gln Gly Gly Gln Tyr Asp Ser Pro Pro Phe Asp Val
1 5 10
<210> 3002
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3002
Gln Gly Gly Gln Tyr Asp Ser Pro Pro Leu Asp Val
1 5 10
<210> 3003
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3003
Ala Thr Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Tyr Ser Leu Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 3004
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3004
Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Phe Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 3005
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3005
Gly Pro Ser Ser Ala Gly Thr Thr Ile Gly Leu Gly Ser Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 3006
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3006
Gly Tyr His Asp Thr Leu Thr Ser Tyr Asn Tyr Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 3007
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3007
Glu Gly Ser Trp Ser Gly Leu Asp Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 3008
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3008
Gly Met Gly Asp His Tyr Met Asp Val
1 5
<210> 3009
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3009
Gly Arg Arg Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Leu Gly Arg Gly
1 5 10 15
Glu Met Asp Val
20
<210> 3010
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3010
Val Pro Tyr Tyr Tyr Asp Thr Ser Gly Gly Tyr Leu Gly Glu Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 3011
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3011
Ser Pro Glu Gly Asp Tyr Gln Pro Leu Ser Ser Asn Tyr Asn Trp Leu
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 3012
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3012
Glu Ser Gly Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 3013
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3013
Asp Tyr Pro Ile Asp Val Leu Thr Gly Arg Arg Thr Lys Asn Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 3014
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3014
Gly Pro Ser Thr Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Pro
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
20 25
<210> 3015
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3015
Ser Gly Ser Ser Leu Met Thr Tyr Gly Thr Asp Val
1 5 10
<210> 3016
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3016
Ala Gly Ser Ser Leu Met Ala Tyr Gly Thr Asp Val
1 5 10
<210> 3017
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3017
Trp Ala Thr Tyr Tyr Asp Thr Leu Thr Gly Tyr Arg Leu Lys Asp His
1 5 10 15
Ala Gly Phe Asp Ile
20
<210> 3018
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3018
Arg Tyr Ser Asp Ala Leu Thr Gly Tyr Ser Leu Gly Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 3019
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3019
Thr His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Ala Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 3020
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3020
Gly Ser Arg Val Arg Gly Val Thr Pro Asp Leu
1 5 10
<210> 3021
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3021
Glu Arg Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Pro Arg Ser Lys
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 3022
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3022
Gln His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Gln Glu Pro Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 3023
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3023
Gly Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 3024
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3024
Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Gly Gly Gly Ala Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 3025
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3025
Glu Ser Ser Ile Thr Val Asn Pro Pro Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 3026
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3026
Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3027
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3027
Glu Phe Asp Gln Leu Leu Ala Arg Gly His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 3028
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3028
Ala Pro Leu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Gly Gly Asn Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 3029
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3029
Leu Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg Ser Asp Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3030
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3030
Asp Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Trp Val Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 3031
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3031
Gly Arg His Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Glu Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 3032
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3032
Ser Pro Gly Asp Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 3033
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3033
Asp Arg Gly Pro Gly Leu Leu Ser Ser Phe Phe Glu Ser
1 5 10
<210> 3034
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3034
Met Glu Tyr Asp Ile Leu Thr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3035
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3035
Gly Gly Leu Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Pro Ala Thr Asp Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 3036
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3036
Ser Pro Met Tyr Tyr Asp Arg Leu Thr Gly Phe Tyr Pro Ser Gly Tyr
1 5 10 15
Phe Asp Ser
<210> 3037
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3037
Gly Glu Gly Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Gly Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 3038
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3038
Ser Gln Ser Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 3039
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3039
Asp Arg Leu Glu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 3040
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3040
Asp Lys Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Trp Arg Asp Glu Leu Leu
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 3041
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3041
Glu Pro Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3042
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3042
Lys Asn Met Gly Ala Ser Ala Ala Ala Asp Phe
1 5 10
<210> 3043
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3043
Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Pro Gly Asp
1 5 10 15
Gly Tyr Phe Asp Tyr
20
<210> 3044
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3044
Glu Ser Gly Ser His Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Leu Leu Val Ala Ala
1 5 10 15
Asn Gly Phe Asp Val
20
<210> 3045
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3045
Gly Glu Lys Ala Arg Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ser Ala
1 5 10 15
Trp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 3046
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3046
Glu Lys Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 3047
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3047
Asp Gln Val Asp Arg Leu Leu Met Gln Tyr Asn Tyr Tyr Met Asp Ala
1 5 10 15
<210> 3048
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3048
Ala Gly Thr Ser Leu Met Asn Tyr Gly Thr Asp Val
1 5 10
<210> 3049
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3049
Val Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Leu Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3050
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3050
Leu Pro Pro Tyr Asp Met Leu Thr Gly Tyr Tyr Val Gly Gly Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 3051
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3051
Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 3052
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3052
Asp Lys Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 3053
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3053
Glu Arg Pro Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Ser Ser Ile Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 3054
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3054
Asp Gln Phe Ser Val Gly Gly Arg His Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 3055
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3055
Asp Val Thr Tyr His Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ala Gly His Glu Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 3056
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3056
Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3057
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3057
Gly Ser Gly Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Phe Thr Gly Ser Pro Leu
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 3058
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3058
Ser Pro Tyr Asp Thr Leu Thr Gly Tyr Val Tyr Asn Gly Val Asp Val
1 5 10 15
<210> 3059
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3059
Asp Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Gly Tyr Tyr Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 3060
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3060
Asp Arg Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Lys Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 3061
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3061
Asp Arg Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Ile Glu Pro Ser
1 5 10 15
Gly Phe Asp Tyr
20
<210> 3062
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3062
Asp Pro Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 3063
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3063
Gly Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ile Ser Ser Leu Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 3064
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3064
Tyr Phe Asp Gly Ser Gly Tyr Tyr Pro Val Ser Phe Ser Tyr
1 5 10
<210> 3065
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3065
Ala Lys Pro Tyr Thr Asp Phe Ser Arg Gly Ser Asp Ala Asp Ala Phe
1 5 10 15
Asp Val
<210> 3066
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3066
Gly Arg Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Phe Thr Ser Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3067
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3067
Ser Gln Ser Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 3068
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3068
Asp Glu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Gln Ala Pro Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 3069
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3069
Val Gln Gly Glu Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Trp Gly Pro
1 5 10 15
Lys Arg Asp Leu Tyr Gly Met Asp Val
20 25
<210> 3070
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3070
Ala Gly Thr Ser Leu Met Asn Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 3071
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3071
Val Ala Ala Ala Gly Ala Arg Thr Leu Gly Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 3072
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3072
Asp Gly Ala Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Thr Thr Val
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 3073
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3073
Gln Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Glu Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 3074
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3074
Asp Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Ser Asn Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 3075
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3075
Val Arg Leu Pro His His His Tyr Phe Met Ala Val
1 5 10
<210> 3076
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3076
Ala Gln Met Asp Ser Glu Tyr Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Ile Asn Val
1 5 10 15
Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
20
<210> 3077
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3077
Asn Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gln Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 3078
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3078
Val Glu Gly Val Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Phe Asp Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 3079
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3079
Gly Tyr Arg Asn Asp Trp Tyr Gly Ala Phe Glu Ile
1 5 10
<210> 3080
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3080
Asp Thr Arg Val Ile Gly Ile Gln Leu Trp Glu Arg Gly Ala Phe Asp
1 5 10 15
Met
<210> 3081
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3081
Leu Asn Leu Glu Lys Thr Val Ile Arg Gly Phe Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 3082
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3082
Gly Asp Phe Gly Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Pro Val Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 3083
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3083
Gly Gly Met Ile Arg Ala Arg Glu Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 3084
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3084
Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Gly Tyr
1 5
<210> 3085
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3085
Ser Pro Asn Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Trp Gly Leu Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 3086
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3086
Gly Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro His Asp Leu
1 5 10
<210> 3087
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3087
Asp Gln Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 3088
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3088
Arg Asp Val Gln Gly Ala Pro Tyr
1 5
<210> 3089
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3089
Gly Lys Glu Gly Tyr Asn Asp Asn
1 5
<210> 3090
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3090
Arg Ser Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 3091
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3091
Ser Gly Arg Gln Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 3092
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3092
Thr Asp Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3093
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3093
Glu Lys Arg Gly Ser Arg Arg Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3094
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3094
Asp Thr Pro Leu Asp Pro
1 5
<210> 3095
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3095
Gly Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Ser Ser Val Tyr Gly Met Asp Ile
1 5 10 15
<210> 3096
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3096
Val Val Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Leu Gly Thr Asp Val
1 5 10
<210> 3097
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3097
Ser Arg Ser Pro Tyr Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3098
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3098
Gly His Phe Tyr Gly Met Asp Val
1 5
<210> 3099
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3099
Asn Ser Ala Pro Pro Ala Pro Ser Met Asp Val
1 5 10
<210> 3100
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3100
Lys Gln Arg Arg Glu Lys Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3101
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3101
Asp Gly Asp Ile Ser Asp Ser Pro Ile Asn Asn Gln Asn Tyr Ala Met
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 3102
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3102
Arg Pro Ala Leu Arg Ser Leu Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 3103
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3103
Glu Asp Leu Thr Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3104
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3104
Glu Leu Thr Gly Ala Asn Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3105
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3105
Asp Glu Ile Tyr Asn Asp Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3106
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3106
Leu Ser Asn Arg Asn Asp Asn Leu Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 3107
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3107
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 3108
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3108
Asp Ser Gly Ser Pro Asp
1 5
<210> 3109
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3109
Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Gly Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3110
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3110
Asp Ser Arg Pro Thr Asn Arg Ala Phe His Tyr
1 5 10
<210> 3111
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3111
Glu His Ser Ser Ser Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3112
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3112
Gly Ser Asn Tyr Ser Pro Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3113
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3113
Asp Ser Asp Leu Val Val Ile Pro Thr Ala Ile Gln Gly Arg Tyr Tyr
1 5 10 15
Phe Asp Asn
<210> 3114
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3114
Gly Pro Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Met Ala Val
1 5 10
<210> 3115
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3115
Glu Ser Leu Leu Thr Glu Glu Tyr Cys Gly Ser Asp Cys Tyr Ser
1 5 10 15
<210> 3116
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3116
Glu Ser Leu Thr Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3117
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3117
Glu Ser Leu Thr Gly Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3118
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3118
Gly Ala Gly Ser Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5
<210> 3119
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3119
Gly Gly Asp Arg Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 3120
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3120
Ser Pro Leu His Phe Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3121
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3121
Asn Ala Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3122
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3122
Leu Ser Gly Asp Ser
1 5
<210> 3123
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3123
Glu Gly Val Ala Ala Gly Glu Asp Tyr
1 5
<210> 3124
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3124
Phe Pro Leu Glu Ser Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 3125
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3125
Ala Val Arg Ser Pro Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 3126
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3126
Asp Ala Asp Glu Gly Leu Val Glu Ala Glu Thr Thr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Ser
<210> 3127
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3127
Asp Tyr Pro His Asn Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 3128
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3128
Val Glu Trp Glu Asp Ile Val Val Gly Ser Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3129
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3129
Pro Ala Ala Ser Ser Arg Gly Pro Lys Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3130
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3130
Gly Lys Arg Tyr Ser Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3131
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3131
Asp Val Arg Ser Asp Arg Phe Trp Ser Gly Gly Tyr Phe His Tyr Ser
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 3132
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3132
Val Arg Pro Gly Leu Met Asp Val
1 5
<210> 3133
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3133
Asp Ile Leu Pro Asp Tyr Asp Phe Trp Asn Pro Asn Glu Asp Ala Ser
1 5 10 15
Ser Leu Asp Thr
20
<210> 3134
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3134
Asp Pro Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3135
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3135
Gly Asn Gly Lys Asp Val
1 5
<210> 3136
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3136
Lys Arg Gly Asp Phe Gly Val Ile Arg Leu His His Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 3137
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3137
Val Gly Tyr Gly Gly Lys Gly Asp Tyr
1 5
<210> 3138
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3138
Val Leu Val Arg Gly Gln Tyr Arg Gly Met Asp Leu
1 5 10
<210> 3139
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3139
Arg Tyr Tyr Asp Tyr
1 5
<210> 3140
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3140
Asp Gly Asn Leu Asn Tyr Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 3141
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3141
Gly Arg Lys Pro Leu Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3142
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3142
Asp Ala Ala Val Thr Ala Glu Gly
1 5
<210> 3143
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3143
Val Asn Asp Ile Val Val Val Asp Met Asp Val
1 5 10
<210> 3144
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3144
Val Arg Gln Gln Ile Ala Asp Pro Pro Arg Ser Phe Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 3145
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3145
Val Thr Ser Leu Tyr Ser Ser Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 3146
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3146
Asn Ile Thr Pro Leu Ala Met Val Gly Asp Phe
1 5 10
<210> 3147
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3147
Gly Asp Ala Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3148
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3148
Glu Arg Gly Gly Arg Asp Gly Asp Tyr Ala Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 3149
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3149
Gly Ala His Tyr Tyr Asp Arg Ser Pro Ser His Leu Lys Ser Tyr Trp
1 5 10 15
Tyr Phe Asp Leu
20
<210> 3150
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3150
Glu Gly Ser Ile Val Gly Ala Thr Leu Thr Ile Asn Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 3151
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3151
Glu Lys Ala Ile Ile Glu Thr Thr Ser Gly Glu Ala Asp Pro Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 3152
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3152
Thr Trp Ala Thr Asn Thr Phe Asp Met
1 5
<210> 3153
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3153
Asp Gly Pro Thr Tyr Ala Arg Pro Tyr Tyr Leu Asp His
1 5 10
<210> 3154
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3154
Asp Phe Gln Met Val Arg Gly Val Phe Ile Ala Asn Pro Pro Ile Tyr
1 5 10 15
Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 3155
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3155
Glu Gly Asp Pro Thr Asp Asn Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10
<210> 3156
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3156
Glu Arg Gly Asn Gln Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 3157
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3157
Glu Val Gly Gly Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 3158
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3158
Gly Asn Ser Phe Gly Arg Thr Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 3159
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3159
Ala Leu Leu Gly Leu Pro Ser Asp Phe Ser Tyr Tyr Val Asp Val
1 5 10 15
<210> 3160
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3160
Glu Gly Glu Gly Asp Gly Tyr Asn Val Ala Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3161
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3161
Leu Ile Glu Asp Phe
1 5
<210> 3162
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3162
Gly Gly Val Gly Asp Ser Arg Gly Val Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 3163
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3163
Leu Pro Pro Asp Leu Arg Tyr Cys Asp Gly Gly Ile Cys Pro Gly Phe
1 5 10 15
Asp Trp Leu Gly Pro
20
<210> 3164
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3164
Asp Leu Ser Arg Val Ala Gly Arg Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3165
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3165
Glu Phe Phe Gly Tyr Val Tyr Leu Thr Asp Tyr
1 5 10
<210> 3166
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3166
Ala Asp Tyr Ser Asn Asp Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 3167
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3167
Phe Asp Leu Asp Tyr
1 5
<210> 3168
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3168
Leu Leu Ser Asp Tyr
1 5
<210> 3169
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3169
Gly Phe Ala Leu Tyr Lys Asp
1 5
<210> 3170
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3170
Arg Leu Ile Arg Lys Ala Arg
1 5
<210> 3171
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3171
Ala Ser Tyr Pro Val Pro Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3172
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3172
Val Asp Tyr Thr Asp Tyr Glu Met Gly Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 3173
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3173
Val Arg Asp Asp Ser Ala Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3174
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3174
Leu Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 3175
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3175
Thr Gly Ile Trp Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3176
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3176
Gly Leu Asp Val Tyr Ala Ile Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 3177
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3177
Gly Gly Asp Met Thr Thr Val Thr Thr Asp Tyr
1 5 10
<210> 3178
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3178
Glu Ile Gly Trp Glu Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3179
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3179
Val Lys Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3180
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3180
Glu Ala Gly Glu Val Ala Ala Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 3181
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3181
Leu Gly Arg Asn Tyr Thr Ser Ser Trp Ser Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 3182
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3182
Asp Arg Thr Arg Met Asp Val
1 5
<210> 3183
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3183
Gly Gly Met Asp Trp Asp Phe Asp Tyr
1 5
<210> 3184
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3184
Gly Leu Ala Pro Ile Val Asp Gly Gly Met Thr Asn Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 3185
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3185
Pro Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3186
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3186
Leu His Cys Thr Gly Gly Ser Cys Gly Phe
1 5 10
<210> 3187
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3187
Val Asp Tyr Thr Asp Tyr Glu Met Gly Ala Phe Glu Ile
1 5 10
<210> 3188
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3188
Glu Ala Gly Gly Ser Gly Ser Tyr His Phe Ser Phe Pro Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3189
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3189
Glu Ala Tyr Ala Ser Ser Trp Ala Glu Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 3190
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3190
Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Trp Ala Glu Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 3191
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3191
Glu Leu Val Gly Ala Pro Gly Gly Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 3192
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3192
Asp Val Pro Pro Pro Asp Gly Tyr Leu Glu Val
1 5 10
<210> 3193
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3193
Asp Leu Ser Gly Ser Tyr Phe Ser Arg Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3194
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3194
Asp Arg Ile Ala Ala Ala Gly Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3195
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3195
Gly Trp Arg Gly Val Asp Tyr
1 5
<210> 3196
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3196
Val Gly Asn Phe Gly Tyr Tyr Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 3197
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3197
Asp Leu Tyr Lys Asn Gly Tyr Ala Leu Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 3198
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3198
Ser Asp Asp Trp Gly Ala Tyr His Ile
1 5
<210> 3199
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3199
Ser Thr Leu Glu Val Gly Ala Thr Asp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3200
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3200
Glu Gly Leu Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 3201
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3201
Asp Glu Tyr Ser Ser Leu Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 3202
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3202
Ser Asn Trp Gly Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 3203
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3203
Glu Ser Ser Gly Thr Leu Gly Glu Phe Ser Leu Glu Leu Pro Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 3204
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3204
Thr Ser Glu Arg Gly Thr Tyr Arg Gln Trp Asp Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 3205
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3205
His Asp Val Tyr Gly Asp Leu Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 3206
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3206
Leu Gly Val Ala Arg Gly Arg Glu Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 3207
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3207
Asp Gln Gly Ile Glu Thr Ala Asn Asp Tyr
1 5 10
<210> 3208
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3208
Ser Val Ala Gly Arg Gly Asn Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3209
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3209
Arg Gly Gly Thr Ser Glu Asn Tyr Ser Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 3210
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3210
Gly Gly Trp Leu Asp Asp
1 5
<210> 3211
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3211
His Asp Val Tyr Gly Asp Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3212
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3212
Glu Thr Phe Ser His Cys Ser Gly Gly Ser Cys Tyr Pro Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3213
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3213
Val Asp Ser Ser Gly Tyr Ala Tyr Tyr
1 5
<210> 3214
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3214
Ser Ser Arg Asn Gly Gly Asp Tyr
1 5
<210> 3215
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3215
Arg Thr Pro Asp His Asn Gly Asp Ser Gly Pro Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 3216
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3216
Val His Ser Ser Gly Ser
1 5
<210> 3217
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3217
Gly Lys Arg Tyr Ser Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 3218
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3218
Leu Arg Pro Asp Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3219
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3219
Leu Pro Pro Asp Leu Arg Tyr Cys Asp Gly Gly Met Cys Ser Gly Phe
1 5 10 15
Asp Trp Leu Gly Pro
20
<210> 3220
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3220
Asp Gly Thr Lys Tyr Asp Trp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 3221
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3221
Leu His Cys Ser Gly Gly Ser Cys Gly Phe
1 5 10
<210> 3222
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3222
Gly Pro Ile Tyr Tyr Phe Asp Gly Ser Ala Tyr Glu Gly Tyr Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 3223
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3223
Met Asn Ala Asp Ala Phe Glu Ile
1 5
<210> 3224
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3224
Phe Gly Ala Gly Arg Leu Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 3225
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3225
Ala Gly Gly Asn Pro Arg Ser Gly Ser Leu Val Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 3226
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3226
Gly Gly Arg Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Thr Gly Tyr Val Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 3227
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3227
Asp Tyr Tyr Asp Gly Ser Ser Tyr Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 3228
<211> 285
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3228
Met Asp Asp Ser Thr Glu Arg Glu Gln Ser Arg Leu Thr Ser Cys Leu
1 5 10 15
Lys Lys Arg Glu Glu Met Lys Leu Lys Glu Cys Val Ser Ile Leu Pro
20 25 30
Arg Lys Glu Ser Pro Ser Val Arg Ser Ser Lys Asp Gly Lys Leu Leu
35 40 45
Ala Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Cys Leu Thr Val Val
50 55 60
Ser Phe Tyr Gln Val Ala Ala Leu Gln Gly Asp Leu Ala Ser Leu Arg
65 70 75 80
Ala Glu Leu Gln Gly His His Ala Glu Lys Leu Pro Ala Gly Ala Gly
85 90 95
Ala Pro Lys Ala Gly Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Thr Ala Gly Leu
100 105 110
Lys Ile Phe Glu Pro Pro Ala Pro Gly Glu Gly Asn Ser Ser Gln Asn
115 120 125
Ser Arg Asn Lys Arg Ala Val Gln Gly Pro Glu Glu Thr Val Thr Gln
130 135 140
Asp Cys Leu Gln Leu Ile Ala Asp Ser Glu Thr Pro Thr Ile Gln Lys
145 150 155 160
Gly Ser Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Ser
165 170 175
Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Leu Val Lys Glu Thr Gly Tyr
180 185 190
Phe Phe Ile Tyr Gly Gln Val Leu Tyr Thr Asp Lys Thr Tyr Ala Met
195 200 205
Gly His Leu Ile Gln Arg Lys Lys Val His Val Phe Gly Asp Glu Leu
210 215 220
Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Glu Thr Leu
225 230 235 240
Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu Glu Gly
245 250 255
Asp Glu Leu Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Leu
260 265 270
Asp Gly Asp Val Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
275 280 285
<210> 3229
<211> 266
<212> PRT
<213> Human sapiens
<400> 3229
Met Asp Asp Ser Thr Glu Arg Glu Gln Ser Arg Leu Thr Ser Cys Leu
1 5 10 15
Lys Lys Arg Glu Glu Met Lys Leu Lys Glu Cys Val Ser Ile Leu Pro
20 25 30
Arg Lys Glu Ser Pro Ser Val Arg Ser Ser Lys Asp Gly Lys Leu Leu
35 40 45
Ala Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Cys Leu Thr Val Val
50 55 60
Ser Phe Tyr Gln Val Ala Ala Leu Gln Gly Asp Leu Ala Ser Leu Arg
65 70 75 80
Ala Glu Leu Gln Gly His His Ala Glu Lys Leu Pro Ala Gly Ala Gly
85 90 95
Ala Pro Lys Ala Gly Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Thr Ala Gly Leu
100 105 110
Lys Ile Phe Glu Pro Pro Ala Pro Gly Glu Gly Asn Ser Ser Gln Asn
115 120 125
Ser Arg Asn Lys Arg Ala Val Gln Gly Pro Glu Glu Thr Gly Ser Tyr
130 135 140
Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Ser Ala Leu Glu
145 150 155 160
Glu Lys Glu Asn Lys Ile Leu Val Lys Glu Thr Gly Tyr Phe Phe Ile
165 170 175
Tyr Gly Gln Val Leu Tyr Thr Asp Lys Thr Tyr Ala Met Gly His Leu
180 185 190
Ile Gln Arg Lys Lys Val His Val Phe Gly Asp Glu Leu Ser Leu Val
195 200 205
Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Glu Thr Leu Pro Asn Asn
210 215 220
Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu Glu Gly Asp Glu Leu
225 230 235 240
Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Leu Asp Gly Asp
245 250 255
Val Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
260 265
<210> 3230
<211> 309
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3230
Met Asp Glu Ser Ala Lys Thr Leu Pro Pro Pro Cys Leu Cys Phe Cys
1 5 10 15
Ser Glu Lys Gly Glu Asp Met Lys Val Gly Tyr Asp Pro Ile Thr Pro
20 25 30
Gln Lys Glu Glu Gly Ala Trp Phe Gly Ile Cys Arg Asp Gly Arg Leu
35 40 45
Leu Ala Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ser Ser Ser Phe Thr Ala
50 55 60
Met Ser Leu Tyr Gln Leu Ala Ala Leu Gln Ala Asp Leu Met Asn Leu
65 70 75 80
Arg Met Glu Leu Gln Ser Tyr Arg Gly Ser Ala Thr Pro Ala Ala Ala
85 90 95
Gly Ala Pro Glu Leu Thr Ala Gly Val Lys Leu Leu Thr Pro Ala Ala
100 105 110
Pro Arg Pro His Asn Ser Ser Arg Gly His Arg Asn Arg Arg Ala Phe
115 120 125
Gln Gly Pro Glu Glu Thr Glu Gln Asp Val Asp Leu Ser Ala Pro Pro
130 135 140
Ala Pro Cys Leu Pro Gly Cys Arg His Ser Gln His Asp Asp Asn Gly
145 150 155 160
Met Asn Leu Arg Asn Ile Ile Gln Asp Cys Leu Gln Leu Ile Ala Asp
165 170 175
Ser Asp Thr Pro Thr Ile Arg Lys Gly Thr Tyr Thr Phe Val Pro Trp
180 185 190
Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Asn Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys
195 200 205
Ile Val Val Arg Gln Thr Gly Tyr Phe Phe Ile Tyr Ser Gln Val Leu
210 215 220
Tyr Thr Asp Pro Ile Phe Ala Met Gly His Val Ile Gln Arg Lys Lys
225 230 235 240
Val His Val Phe Gly Asp Glu Leu Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys
245 250 255
Ile Gln Asn Met Pro Lys Thr Leu Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala
260 265 270
Gly Ile Ala Arg Leu Glu Glu Gly Asp Glu Ile Gln Leu Ala Ile Pro
275 280 285
Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Arg Asn Gly Asp Asp Thr Phe Phe Gly
290 295 300
Ala Leu Lys Leu Leu
305
<210> 3231
<211> 290
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3231
Met Asp Glu Ser Ala Lys Thr Leu Pro Pro Pro Cys Leu Cys Phe Cys
1 5 10 15
Ser Glu Lys Gly Glu Asp Met Lys Val Gly Tyr Asp Pro Ile Thr Pro
20 25 30
Gln Lys Glu Glu Gly Ala Trp Phe Gly Ile Cys Arg Asp Gly Arg Leu
35 40 45
Leu Ala Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ser Ser Ser Phe Thr Ala
50 55 60
Met Ser Leu Tyr Gln Leu Ala Ala Leu Gln Ala Asp Leu Met Asn Leu
65 70 75 80
Arg Met Glu Leu Gln Ser Tyr Arg Gly Ser Ala Thr Pro Ala Ala Ala
85 90 95
Gly Ala Pro Glu Leu Thr Ala Gly Val Lys Leu Leu Thr Pro Ala Ala
100 105 110
Pro Arg Pro His Asn Ser Ser Arg Gly His Arg Asn Arg Arg Ala Phe
115 120 125
Gln Gly Pro Glu Glu Thr Glu Gln Asp Val Asp Leu Ser Ala Pro Pro
130 135 140
Ala Pro Cys Leu Pro Gly Cys Arg His Ser Gln His Asp Asp Asn Gly
145 150 155 160
Met Asn Leu Arg Asn Arg Thr Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser
165 170 175
Phe Lys Arg Gly Asn Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Val Val
180 185 190
Arg Gln Thr Gly Tyr Phe Phe Ile Tyr Ser Gln Val Leu Tyr Thr Asp
195 200 205
Pro Ile Phe Ala Met Gly His Val Ile Gln Arg Lys Lys Val His Val
210 215 220
Phe Gly Asp Glu Leu Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn
225 230 235 240
Met Pro Lys Thr Leu Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala
245 250 255
Arg Leu Glu Glu Gly Asp Glu Ile Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn
260 265 270
Ala Gln Ile Ser Arg Asn Gly Asp Asp Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys
275 280 285
Leu Leu
290
<210> 3232
<211> 239
<212> PRT
<213> Rattus rattus
<400> 3232
Ala Val Gln Ala Asp Leu Met Ser Leu Arg Met Glu Leu Gln Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Ser Ser Ala Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Pro Gly Leu Ser Ala
20 25 30
Gly Val Lys Leu Pro Thr Pro Ala Ala Pro Gly Pro His Asn Ser Ser
35 40 45
Arg Gly Gln Arg Asn Arg Arg Ala Phe Gln Gly Pro Glu Glu Thr Glu
50 55 60
Gln Asp Val Asp Leu Ser Ala Thr Pro Ala Pro Ser Leu Pro Gly Asn
65 70 75 80
Cys His Ala Ser His His Asp Glu Asn Gly Leu Asn Leu Arg Thr Ile
85 90 95
Ile Gln Asp Cys Leu Gln Leu Ile Ala Asp Ser Asn Thr Pro Thr Ile
100 105 110
Arg Lys Gly Thr Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg
115 120 125
Gly Asn Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Val Val Arg Gln Thr
130 135 140
Gly Tyr Phe Phe Ile Tyr Ser Gln Val Leu Tyr Thr Asp Pro Ile Phe
145 150 155 160
Ala Met Gly His Val Ile Gln Arg Lys Lys Ile His Val Phe Gly Asp
165 170 175
Glu Leu Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Lys
180 185 190
Thr Leu Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu
195 200 205
Glu Gly Asp Glu Ile Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile
210 215 220
Ser Arg Asn Gly Asp Asp Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
225 230 235
<210> 3233
<211> 220
<212> PRT
<213> Rattus rattus
<400> 3233
Ala Val Gln Ala Asp Leu Met Ser Leu Arg Met Glu Leu Gln Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Ser Ser Ala Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Pro Gly Leu Ser Ala
20 25 30
Gly Val Lys Leu Pro Thr Pro Ala Ala Pro Gly Pro His Asn Ser Ser
35 40 45
Arg Gly Gln Arg Asn Arg Arg Ala Phe Gln Gly Pro Glu Glu Thr Glu
50 55 60
Gln Asp Val Asp Leu Ser Ala Thr Pro Val Pro Ser Leu Pro Gly Asn
65 70 75 80
Cys His Ala Ser His His Asp Glu Asn Gly Leu Asn Leu Arg Thr Arg
85 90 95
Thr Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Asn Ala
100 105 110
Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Val Val Arg Gln Thr Gly Tyr Phe
115 120 125
Phe Ile Tyr Ser Gln Val Leu Tyr Thr Asp Pro Ile Phe Ala Met Gly
130 135 140
His Val Ile Gln Arg Lys Lys Ile His Val Phe Gly Asp Glu Leu Ser
145 150 155 160
Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Lys Thr Leu Pro
165 170 175
Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu Glu Gly Asp
180 185 190
Glu Ile Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Arg Asn
195 200 205
Gly Asp Asp Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
210 215 220
<210> 3234
<211> 207
<212> PRT
<213> Rattus rattus
<400> 3234
Ala Val Gln Ala Asp Leu Met Ser Leu Arg Met Glu Leu Gln Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Ser Ser Ala Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Pro Gly Leu Ser Ala
20 25 30
Gly Val Lys Leu Pro Thr Pro Ala Ala Pro Gly Pro His Asn Ser Ser
35 40 45
Arg Gly Gln Arg Asn Arg Arg Ala Phe Gln Gly Pro Glu Glu Thr Val
50 55 60
Ile Gln Asp Cys Leu Gln Leu Ile Ala Asp Ser Asn Thr Pro Thr Ile
65 70 75 80
Arg Lys Gly Thr Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg
85 90 95
Gly Asn Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Val Val Arg Gln Thr
100 105 110
Gly Tyr Phe Phe Ile Tyr Ser Gln Val Leu Tyr Thr Asp Pro Ile Phe
115 120 125
Ala Met Gly His Val Ile Gln Arg Lys Lys Ile His Val Phe Gly Asp
130 135 140
Glu Leu Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Lys
145 150 155 160
Thr Leu Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu
165 170 175
Glu Gly Asp Glu Val Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile
180 185 190
Ser Arg Asn Gly Asp Asp Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
195 200 205
<210> 3235
<211> 188
<212> PRT
<213> Rattus rattus
<400> 3235
Ala Val Gln Ala Asp Leu Met Ser Leu Arg Met Glu Leu Gln Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Ser Ser Ala Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Pro Gly Leu Ser Ala
20 25 30
Gly Val Lys Leu Pro Thr Pro Ala Ala Pro Gly Pro His Asn Ser Ser
35 40 45
Arg Gly Gln Arg Asn Arg Arg Ala Phe Gln Gly Pro Glu Glu Thr Gly
50 55 60
Thr Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Asn Ala
65 70 75 80
Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Val Val Arg Gln Thr Gly Tyr Phe
85 90 95
Phe Ile Tyr Ser Gln Val Leu Tyr Thr Asp Pro Ile Phe Ala Met Gly
100 105 110
His Val Ile Gln Arg Lys Lys Ile His Val Phe Gly Asp Glu Leu Ser
115 120 125
Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Lys Thr Leu Pro
130 135 140
Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu Glu Gly Asp
145 150 155 160
Glu Ile Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Arg Asn
165 170 175
Gly Asp Asp Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
180 185
<210> 3236
<211> 243
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 3236
Lys Asp Arg Lys Leu Leu Ala Ala Ala Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ser
1 5 10 15
Cys Cys Leu Met Val Val Ser Phe Tyr Gln Val Ala Ala Leu Gln Gly
20 25 30
Asp Leu Ala Ser Leu Arg Ala Glu Leu Gln Gly His His Ala Glu Lys
35 40 45
Leu Pro Ala Arg Ala Arg Ala Pro Lys Ala Gly Leu Gly Glu Ala Pro
50 55 60
Ala Val Thr Ala Gly Leu Lys Ile Phe Glu Pro Pro Ala Pro Gly Glu
65 70 75 80
Gly Asn Ser Ser Gln Ser Ser Arg Asn Lys Arg Ala Ile Gln Gly Ala
85 90 95
Glu Glu Thr Val Ile Gln Asp Cys Leu Gln Leu Ile Ala Asp Ser Glu
100 105 110
Thr Pro Thr Ile Gln Lys Gly Ser Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu
115 120 125
Ser Phe Lys Arg Gly Ser Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Leu
130 135 140
Val Lys Glu Thr Gly Tyr Phe Phe Ile Tyr Gly Gln Val Leu Tyr Thr
145 150 155 160
Asp Lys Thr Tyr Ala Met Gly His Leu Ile Gln Arg Lys Lys Val His
165 170 175
Val Phe Gly Asp Glu Leu Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln
180 185 190
Asn Met Pro Glu Thr Leu Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile
195 200 205
Ala Lys Leu Glu Glu Gly Asp Glu Leu Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu
210 215 220
Asn Ala Gln Ile Ser Leu Asp Gly Asp Val Thr Phe Phe Gly Ala Leu
225 230 235 240
Lys Leu Leu
<210> 3237
<211> 219
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 3237
Tyr Gln Val Ala Ala Val Gln Gly Asp Leu Ala Ser Leu Arg Ala Glu
1 5 10 15
Leu Gln Ser His His Ala Glu Lys Leu Pro Ala Arg Ala Arg Ala Pro
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Gly Glu Ala Pro Ala Val Thr Ala Gly Leu Lys Ile
35 40 45
Phe Glu Pro Pro Ala Pro Gly Glu Gly Asn Ser Ser Gln Ser Ser Arg
50 55 60
Asn Lys Arg Ala Ile Gln Gly Ala Glu Glu Thr Val Ile Gln Asp Cys
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ile Ala Asp Ser Glu Thr Pro Thr Ile Gln Lys Gly Ser
85 90 95
Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Ser Ala Leu
100 105 110
Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Leu Val Lys Glu Thr Gly Tyr Phe Phe
115 120 125
Ile Tyr Gly Gln Val Leu Tyr Thr Asp Lys Thr Tyr Ala Met Gly His
130 135 140
Leu Ile Gln Arg Lys Lys Val His Val Phe Gly Asp Glu Leu Ser Leu
145 150 155 160
Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Glu Thr Leu Pro Asn
165 170 175
Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu Glu Gly Asp Glu
180 185 190
Leu Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Leu Asp Gly
195 200 205
Asp Val Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
210 215
<210> 3238
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<221> site
<222> (1)..(8)
<223> Flag Tag
<400> 3238
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 3239
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3239
Met Pro Ala Ser Ser Pro Phe Leu Leu Ala Pro Lys Gly Pro Pro Gly
1 5 10 15
Asn Met Gly Gly Pro Val Arg Glu Pro Ala Leu Ser Val Ala Leu Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Gly Ala Ala Leu Gly Ala Val Ala Cys Ala Met Ala Leu
35 40 45
Leu Thr Gln Gln Thr Glu Leu Gln Ser Leu Arg Arg Glu Val Ser Arg
50 55 60
Leu Gln Gly Thr Gly Gly Pro Ser Gln Asn Gly Glu Gly Tyr Pro Trp
65 70 75 80
Gln Ser Leu Pro Glu Gln Ser Ser Asp Ala Leu Glu Ala Trp Glu Asn
85 90 95
Gly Glu Arg Ser Arg Lys Arg Arg Ala Val Leu Thr Gln Lys Gln Lys
100 105 110
Lys Gln His Ser Val Leu His Leu Val Pro Ile Asn Ala Thr Ser Lys
115 120 125
Asp Asp Ser Asp Val Thr Glu Val Met Trp Gln Pro Ala Leu Arg Arg
130 135 140
Gly Arg Gly Leu Gln Ala Gln Gly Tyr Gly Val Arg Ile Gln Asp Ala
145 150 155 160
Gly Val Tyr Leu Leu Tyr Ser Gln Val Leu Phe Gln Asp Val Thr Phe
165 170 175
Thr Met Gly Gln Val Val Ser Arg Glu Gly Gln Gly Arg Gln Glu Thr
180 185 190
Leu Phe Arg Cys Ile Arg Ser Met Pro Ser His Pro Asp Arg Ala Tyr
195 200 205
Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Val Phe His Leu His Gln Gly Asp Ile
210 215 220
Leu Ser Val Ile Ile Pro Arg Ala Arg Ala Lys Leu Asn Leu Ser Pro
225 230 235 240
His Gly Thr Phe Leu Gly Phe Val Lys Leu
245 250
Claims (96)
- (a) 서열 1 내지 2128의 scFv 중 어느 하나의 VHCDR의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열 및(b) 서열 1 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VLCDR의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 아미노산 서열과 95% 이상 상동성인 제1 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 B 림프구 자극인자(BLyS)와 결합하는 항체.
- 제1항에 있어서, 제2 아미노산 서열이 서열 2129 내지 3227의 scFv중 어느 하나의 VHCDR3의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제1항에 있어서, 제2 아미노산 서열이 서열 1 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제3항에 있어서, VH 도메인이 서열 1 내지 1562의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제4항에 있어서, 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 면역특이적으 로 결합하는 항체.
- 제4항에 있어서, VH 도메인이 서열 1 내지 46 및 서열 321 내지 329의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제6항에 있어서, VH 도메인이 서열 2, 9 및 327의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제4항에 있어서, VH 도메인이 서열 834 내지 872의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제3항에 있어서, VH 도메인이 서열 1563 내지 1880의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제9항에 있어서, 가용성 형태의 BLyS에 면역특이적으로 결합하는 항체.
- 제9항에 있어서, VH 도메인이 서열 1563 내지 1569의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제9항에 있어서, VH 도메인이 서열 1570 내지 1595의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제3항에 있어서, VH 도메인이 서열 1881 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제13항에 있어서, 막 결합 형태의 BLyS에 면역특이적으로 결합하는 항체.
- 제13항에 있어서, VH 도메인이 서열 1881 내지 1885의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제13항에 있어서, VH 도메인이 서열 1886 내지 1908의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제1항에 있어서, 제2 아미노산 서열이 서열 1 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제17항에 있어서, VL 도메인이 서열 1 내지 1562의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제18항에 있어서, 가용성 형태 및 막 결합 형태의 BLyS 둘다에 면역특이적으 로 결합하는 항체.
- 제18항에 있어서, VL 도메인이 서열 1 내지 46 및 321 내지 329의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제20항에 있어서, VL 도메인이 서열 2, 9 및 327의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제18항에 있어서, VL 도메인이 서열 834 내지 872의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제17항에 있어서, VL 도메인이 서열 1563 내지 1880의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제23항에 있어서, 가용성 형태의 BLyS에 면역특이적으로 결합하는 항체.
- 제23항에 있어서, VL 도메인이 서열 1563 내지 1569의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제23항에 있어서, VL 도메인이 서열 1570 내지 1595의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제17항에 있어서, VL 도메인이 서열 1881 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제27항에 있어서, 막 결합 형태의 BLyS에 면역특이적으로 결합하는 항체.
- 제27항에 있어서, VL 도메인이 서열 1881 내지 1885의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제27항에 있어서, VL 도메인이 서열 1886 내지 1908의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제3항에 있어서, 서열 1 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체.
- 제31항에 있어서, VH 및 VL 도메인이 동일한 scFv로부터 기원하는 항체.
- 제32항에 있어서, scFv가 서열 2의 scFv인 항체.
- 제32항에 있어서, scFv가 서열 9의 scFv인 항체.
- 제32항에 있어서, scFv가 서열 327의 scFv인 항체.
- 제1항에 있어서, 제1 아미노산 서열이 제2 아미노산 서열과 동일한 항체.
- 제36항에 있어서, 제2 아미노산 서열이 서열 1 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VH 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제36항에 있어서, 제2 아미노산 서열이 서열 1 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열로 이루어진 항체.
- 제37항에 있어서, 서열 1 내지 2128의 scFv중 어느 하나의 VL 도메인의 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체.
- 제39항에 있어서, scFv가 서열 2의 scFv인 항체.
- 제39항에 있어서, scFv가 서열 9의 scFv인 항체.
- 제39항에 있어서, scFv가 서열 327의 scFv인 항체.
- 제1항에 있어서, BLyS가 BLyS 동종삼량체인 항체.
- 제43항에 있어서, BLyS 동종삼량체의 각각의 단백질 성분이 성숙한 형태의 BLyS로 이루어진 항체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, BLyS가 BLyS 이종삼량체인 항체.
- 제45항에 있어서, BLyS 이종삼량체가 하나 이상의 BLyS 폴리펩타이드 및 하나 이상의 APRIL 폴리펩타이드를 포함하는 항체.
- 제46항에 있어서, BLyS 폴리펩타이드가 성숙한 형태의 BLyS로 이루어지고 APRIL 폴리펩타이드가 성숙한 형태의 APRIL로 이루어진 항체.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,(a) 완전한 면역글로불린 분자,(b) scFv,(c) 모노클로날 항체,(d) 사람 항체,(e) 키메라 항체,(f) 사람화된 항체,(g) Fab 단편,(h) Fab' 단편,(i) F(ab')2,(j) Fv 및(k) 디설파이드 결합된 Fv로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항체.
- 제3항 또는 제37항에 있어서,(a) 사람 IgM 불변 도메인,(b) 사람 IgG1 불변 도메인,(c) 사람 IgG2 불변 도메인,(d) 사람 IgG3 불변 도메인,(e) 사람 IgG4 불변 도메인 및(f) 사람 IgA 불변 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 항체.
- 제17항 또는 제38항에 있어서,(a) 사람 Ig 카파 불변 도메인 및(b) 사람 Ig 람다 불변 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경쇄 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 항체.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,(a) 10-7 M 내지 10-8 M의 해리 상수(KD),(b) 10-8 M 내지 10-9 M의 해리 상수(KD),(c) 10-9 M 내지 10-10 M의 해리 상수(KD),(d) 10-10 M 내지 10-11 M의 해리 상수(KD),(e) 10-11 M 내지 10-12 M의 해리 상수(KD) 및(f) 10-12 M 내지 10-13 M의 해리 상수(KD)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 해리 상수(KD)를 갖는 항체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 검출 가능한 표지와 접합된 항체.
- 제52항에 있어서, 검출 가능한 표지가 방사선표지인 항체.
- 제53항에 있어서, 방사선표지가 125I, 131I, 111In, 90Y, 99Tc, 177Lu, 166Ho 또는 153Sm인 항체.
- 제52항에 있어서, 검출 가능한 표지가 효소, 형광 표지, 발광 표지 또는 생체발광 표지인 항체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 비오티닐화된 항체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 또는 세포 독성제와 접합된 항체.
- 제57항에 있어서, 치료제 또는 세포 독성제가,(a) 항대사물,(b) 알킬화제,(c) 항생제,(d) 성장 인자,(e) 사이토킨,(f) 항-혈관형성제,(g) 유사분열 억제제,(h) 안트라사이클린,(i) 독소 및(j) 아폽토시스 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항체.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편을 중화시키는 항체.
- 제59항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편이 이의 수용체에 결합하는 능력을 감소시키거나 제거하는 항체.
- 제60항에 있어서, 수용체가 TACI인 항체.
- 제60항에 있어서, 수용체가 BCMA인 항체.
- 제59항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편이 B 세포의 증식을 자극하는 능력을 감소시키거나 제거하는 항체.
- 제59항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편이 B 세포에 의한 면역글로불린 분비를 자극시키는 능력을 감소시키거나 제거하는 항체.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편의 활성을 증진시키는 항체.
- 제65항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편이 이의 수용체에 결합하는 능력을 증가시키는 항체.
- 제66항에 있어서, 수용체가 TACI인 항체.
- 제66항에 있어서, 수용체가 BCMA인 항체.
- 제65항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편이 B 세포 증식을 자극하는 능력을 증가시키는 항체.
- 제65항에 있어서, BLyS 또는 이의 단편이 B 세포에 의한 면역글로불린 분비를 자극하는 능력을 증가시키는 항체.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 이종 폴리펩타이드에 공유결합 된 항체.
- 제71항에 있어서, 이종 폴리펩타이드가 사람 혈청 알부민인 항체.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체내에 있는 항체.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 항체를 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 항체를 암호화하는 분리된 핵산 분자.
- 제75항에 따른 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제76항에 있어서, 핵산 분자에 의해 암호화된 항체의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터.
- 제77항에 따른 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 따른 항체를 발현하도록 유전자조작된 세포주.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 항체와 동일한 에피토프와 결합하는 항체.
- ATCC 기탁 번호 제PTA-3239호인 세포주에 의해 생산되는 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체.
- ATCC 기탁 번호 제PTA-3240호인 세포주에 의해 생산되는 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체.
- ATCC 기탁 번호 제PTA-3243호인 세포주에 의해 생산되는 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체.
- (a) 50% 내지 60%,(b) 60% 내지 70%,(c) 70% 내지 80%,(d) 80% 내지 90% 및(e) 90% 내지 100%로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 % 범위내에서, 제1항 내지 제83항 중 어 느 한 항에 따른 항체의 결합을 감소시키는 제2 항체.
- 서열 1 내지 2128중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 scFv의 VH 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 엄중 조건하에서 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체.
- 서열 1 내지 2128중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 scFv의 VL 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 엄중 조건하에서 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 항체.
- (a) 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 항체를 사용하여 개체의 제1 생물학적 샘플중에서 BLyS 발현 수준을 검출하는 단계,(b) 생물학적 샘플중에서 분석된 BLyS의 수준을 BLyS 발현의 표준 수준 또는 정상적인 제2의 생물학적 샘플중의 BLyS의 수준과 비교하는 단계 및(c) BLyS 발현의 표준 수준 또는 정상적인 제2 생물학적 샘플중의 BLyS의 수준과 비교하여 제1 생물학적 샘플중에서 분석된 BLyS 수준의 증감이 비정상적인 발현의 징후를 나타내는 것임을 밝히는 단계를 포함하는, BLyS 단백질의 비정상적인 발현을 검출하는 방법.
- (a) 면역특이적으로 BLyS에 결합하는 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 표지된 항체 유효량을 피험자에게 투여하는 단계,(b) 투여한 후, 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 표지된 항체가 BLyS가 발현되는 피험자의 부위에 우선적으로 축적되도록 일정 시간 간격동안 대기하는 단계,(c) 배경 수준을 결정하는 단계 및(d) 피험자에게서 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 표지된 항체를 검출하고, 이때 배경 수준 이상으로 표지된 항체의 검출이 피험자가 BLyS의 비정상적인 발현과 연관된 특정 질환 또는 장애를 앓고 있음을 나타내는 단계를 포함하는, 비정상적인 BLyS 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애의 진단 방법.
- 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시키기 위한 유효량으로 제73항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는, 비정상적인 BLyS 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선시키는 방법.
- 제89항에 있어서, 질환 또는 장애가 암인 방법.
- 제89항에 있어서, 질환 또는 장애가 면역계 질환 또는 장애인 방법.
- 제91항에 있어서, 면역계 질환 또는 장애가 자가면역 질환 또는 장애인 방법.
- 제92항에 있어서, 면역계 질환 또는 장애가,(a) 전신 홍반성 낭창 및(b)류마티스 관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 질환 또는 장애인 방법.
- 제91항에 있어서, 면역계 질환 또는 장애가 면역결핍증인 방법.
- 제92항에 있어서, 면역계 질환 또는 장애가,(a) 공통 가변성 면역결핍증(CVID) 및(b) AIDS로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 면역결핍증인 방법.
- 제91항에 있어서, 면역계 질환 또는 장애가 암인 방법.
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