ES2610474T3 - Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas causantes de demencia - Google Patents

Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas causantes de demencia Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo monoclonal anti ß-amiloide humano aislado o un fragmento del mismo que comprende un conjunto completo de seis CDR, tres CDR de la región variable de la cadena pesada (VH) que tienen las secuencias de aminoácidos de las SEC ID N.º 15, 23 y 29, y tres CDR de la región variable de la cadena ligera (VL) que tienen las secuencias de aminoácidos de las SEC ID N.º 33, 41 y 45; o la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera (VL) y la secuencia de aminoácido de la región variable de la cadena pesada (VH) de las SEC ID N.º 53 y SEC ID N.º 60, SEC ID N.º 145 y SEC ID N.º 60, SEC ID N.º 51 y SEC ID N.º 60, SEC ID N.º 52 y SEC ID N.º 60, SEC ID N.º 146 y SEC ID N.º 60, SEC ID N.º 53 y SEC ID N.º 148, SEC ID N.º 55 y SEC ID N.º 61, SEC ID N.º 54 y SEC ID N.º 61, o SEC ID N.º 146 y SEC ID N.º 61, respectivamente.

Description

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Figura 34a Confirmación molecular de la especificidad de reconocimiento de epítopes del autoanticuerpo Aβ. Se muestra la afinidad de los 3 polipéptidos Aβ sintéticos Aβ(4-10), Aβ(20-30) y Aβ(20-37) hacia los autoanticuerpos anti-Aβ aislados a partir del suero de donantes sanos (individuos control sin EA), A y B, mediante MALDIespectrometría de masas. Los anticuerpos purificados mediante afinidad se inmovilizaron en NHS-Sepharose como
5 se describe en el ejemplo 2A (Aβ12-40). Las mezclas equimolares (mezclas 5 µmol de péptidos Aβ sintéticos en solución tampón de PBS acuosa, pH 7) se unieron a anticuerpos tras el análisis mediante espectrometría de masas (MALDI-MS de la mezcla peptídica, panel superior). El MALDI-MS de la fracción de lavado del sobrenadante mostraba la señal del epítope Aβ(4-10) N-terminal como el ion predominante (que confirma la falta de unión del Aβ N-terminal, panel central) y se continuó con el lavado hasta que la señal de MS no era detectable. Tras la elución con ácido trifluoroacético al 0,1 %, se identificó el péptido Aβ(20-37) como el único polipéptido capaz de unirse a los autoanticuerpos (panel inferior). Todas las determinaciones de MS se realizaron con un espectrómetro MALDI-TOF Bruker Bilflex.
Figura 34b: Espectrogramas de masas que muestran la especificidad de epítope del autoanticuerpo Aβ. Los
15 autoanticuerpos Aβ(21-37) inmovilizados purificados a partir de IgGIV según el ejemplo 2A se incubaron con un polipéptido Aβ(12-40) sintético. Los perfiles de elución se analizaron mediante MS como anteriormente. Los datos muestran que los autoanticuerpos Aβ(21-37) se unen específicamente al polipéptido Aβ(12-40).
Figura 34c: Espectrogramas de masas que muestran la especificidad de epítope del autoanticuerpo Aβ. Los autoanticuerpos Aβ(21-37) inmovilizados purificados a partir de IgGIV se incubaron con los polipéptidos Aβ sintéticos Aβ(25-35), Aβ(17-28) y Aβ(31-40). Los datos muestran que los autoanticuerpos Aβ(21-37) no se unen a ninguno de los polipéptidos parciales de Aβ.
Figura 34_d a 34_1: Espectrogramas de masas que muestran la especificidad de epítope del autoanticuerpo Aβ.
25 Los autoanticuerpos Aβ(21-37) inmovilizados purificados a partir de IgGIV y el anticuerpo ACA inmovilizado (véase el ejemplo 5) se incubaron con los polipéptidos sintéticos Aβ(4-10), Aβ(17-28), Aβ(12-40) y Aβ(20-37). Los datos muestran que tanto el anticuerpo ACA inmovilizado como los autoanticuerpos Aβ(21-37) inmovilizados se unen a Aβ(1-40) y a Aβ(12-40) pero solo los autoanticuerpos Aβ(21-37) inmovilizados se unen específicamente a Aβ(20-37). Ninguno de los dos anticuerpos inmovilizados se unía a Aβ(17-28). Específicamente, en la figura 34_d se muestra que el AcM ACA no se une a Aβ(4-10), en la figura 34_e se muestra que el AcM ACA no se une a Aβ(17-28), en la figura 34_f se muestra que el AcM ACA no se une a Aβ(12-40); en la figura 34_g se muestra que el AcM ACA no se une a Aβ(20-37); en la figura 34_h se muestra que el AcM ACA se une a Aβ(1-40); en la figura 34_i se muestra que los autoanticuerpos Aβ(21-37) se unen a Aβ(1-40); en la figura 34_j se muestra que los autoanticuerpos Aβ(21-37) se unen a Aβ(12-40); en la figura 34_k se muestra que los autoanticuerpos Aβ(21-37) no se unen a Aβ(17-28) y en
35 la figura 34_l se muestra que los autoanticuerpos Aβ(21-37) se unen a Aβ(20-37).
Figura 35: ELISA en suero para la determinación de autoanticuerpos anti-Aβ(21-37) BSA es albúmina de suero bovino. HRP es peroxidasa de rábano picante. OPD es o-fenilendiamina. IgG significa inmunoglobulina G.
Figura 36: Determinación mediante ELISA de los autoanticuerpos Aβ (a partir de IgGIV). IgGIV significa preparación de IgG intravenosa. El ELISA se llevó a cabo con placas de 96 pocillos recubiertas de Aβ(1-40) y se añadieron diluciones de anticuerpo Aβ y se determinaron con anticuerpo secundario anti-humano conjugado con peroxidasa de rábano picante. Las cuantificaciones de anticuerpos Aβ se realizaron con una solución madre de 1 µg/µl, utilizando una curva de referencia de BSA para la calibración. El porcentaje indicado representa las concentraciones de
45 anticuerpos Aβ en IgGIV de dos determinaciones de ELISA independientes.
Figura 37: Inmunotransferencia en la que se muestra que la IgGIV purificada mediante afinidad según el ejemplo 4 inmunoprecipita formas oligoméricas de Aβ1-40 como se describe en el ejemplo 6. El anticuerpo Bam 90.1 (Sigma Aldrich N.º de cat. A8978 que se une a Aβ(13-28)) se utilizó para detectar el Aβ inmunoprecipitado.
Figura 38: Gráfica de barras que representa el área media de placas total por anticuerpo utilizado en un modelo animal de EA como se describe en el ejemplo 13. Las columnas negras representan el área de placas en la corteza, las barras blancas representan el área de placas en el hipocampo. El área de placas se midió usando el software NIS Elements de Nikon sobre fotografías de los cortes de cerebro inmunoteñidos de los animales tratados. El área
55 de placas medido de los animales tratados con CSL360 o CSL Clon 7 (N = 2) era la media de ambos animales en comparación con el animal tratado con IgGIV purificada mediante afinidad (N = 1).
Figura 39: Datos del ELISA que muestran como el autoanticuerpo anti-Aβ(21-37) CSL Clon 7 se une a los péptidos Aβ(1-40) y Aβ(12-40) pero no a Aβ(4-10) como se discute en el ejemplo 9D.
Figura 40: Efecto de 3 anticuerpos específicos de Aβ diferentes: IgGIV humana purificada mediante columna de afinidad a Aβ (como se describe en el ejemplo 4), el autoanticuerpo Aβ monoclonal humano CSL Clon 7 (como se describe en el ejemplo 5) y el anticuerpo monoclonal murino humanizado obtenidos frente a una secuencia peptídica Aβ medioterminal (AK ACA, como se describe en el ejemplo 5) para inhibir la formación de fibrillas Aβ según se 65 determina mediante tinción de fluorescencia THT como se describe en el ejemplo 10. La fluorescencia del ensayo
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Tabla 2: Características de unión de los autoanticuerpos Aβ(21-37) expresados de forma recombinante en ELISA y
5 Biacore, en los que los anticuerpos que comprenden la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera (VL) y la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada (VH) de SEC ID N.º 53 y SEC ID N.º 60, SEQ ID NO: 145 y SEC ID N.º 60, SEQ ID NO: 51 y SEC ID N.º 60, SEQ ID NO: 52 y SEC ID N.º 60, SEQ ID NO: 146 y SEC ID N.º 60, SEQ ID NO: 53 y SEC ID N.º 148, SEQ ID NO: 55 y SEC ID N.º 61, SEQ ID NO: 54 y SEC ID N.º 61, o SEC ID N.º 146 y SEC ID N.º 61, respectivamente, están de acuerdo con la presente invención,
10 mientras que el resto de los anticuerpos mostrados en la tabla 2 representan ejemplos comparativos:
ANTICUERPO
EIA BIACORE ANÁLISIS POR INMUNOTRANSFERENCIA
ACA (N.º 80)
++++ ++++ Se une a todas las especies
53/60 (N.º 92)
++++ ++++ Unión a dímeros
53/60 (N.º 93)
++++ ++++ Unión a dímeros
50/60
+ +++ np
50/61
+ ++ np
50/62
- - np
50/67
- - np
50/68
- - np
50/69
- np np
50/148
- + np
47/56
- - np
51/60
++++ +++ Unión a dímeros
51/61
+ + np
51/62
- - np
51/68
- + np
51/148
+ + np
52/60
++++ ++++ Unión a dímeros
52/148
+ ++ np
53/68
- - np
53/148
++++ ++++ np
54/60
++ +++ np
54/61
++ ++ Unión a dímeros
54/62
- - np
54/67
- Sin captura np
54/68
- - np
54/69
- Sin captura np
55/60
+ ++ np
55/61
+++ +++ Unión a dímeros
55/62
- - np
55/67
- Sin captura np
55/68
- - np
55/69
- - np
55/148
+ + np
145/60
+++++ ++++ np
145/61
- - np
145/62
+++ + np
145/68
- - np
145/148
++ ++ np
144/60
+++ +++ np
146/61
++ ++ np
146/62
+ - np
146/68
+/? - np
146/148
+ +++ np
54/148
++ + np
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