TW202404639A

TW202404639A - Aiha之治療

Info

Publication number: TW202404639A
Application number: TW112126572A
Authority: TW
Inventors: 弗拉迪米貝茲雅; 湯瑪斯勞尼茲克; 伊美仁茲亞那瑪圖藍諾; 米歐那史丹寇維; 派翠克爾本
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2022-07-19
Filing date: 2023-07-17
Publication date: 2024-02-01
Also published as: WO2024018350A1

Abstract

本發明關於抑制BAFF途徑的分子，特別是抗體或其結合片段，特別是抗BAFF-R抗體，例如伊利尤單抗，其用於治療自體免疫性溶血性貧血（AIHA），特別是溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）。

Description

AIHA之治療

本發明關於抑制BAFF途徑之分子，其用於治療自體免疫性溶血性貧血（AIHA），特別是溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）。本發明關於治療AIHA之方法，特別是治療溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）之方法，該方法包括向有需要的受試者通常以治療有效量投與抑制BAFF途徑的分子。較佳的是，該分子係與BAFF結合或與BAFF-R結合的抗體或其結合片段，特別是伊利尤單抗（ianalumab）。

溶血性貧血係一種基於溶血的貧血，通過針對紅血球的自體抗體對紅血球（RBC）進行不規則破壞。該疾病可能是原發性或繼發性的（藥物誘導的，或與淋巴組織增生性疾病、自體免疫疾病或感染性疾病、免疫缺陷、實性瘤或移植相關）。

自體免疫性溶血性貧血（AIHA）係一組以自體抗體引發的RBC破壞為特徵的異質性障礙。AIHA可以根據自體抗體的性質進行分類（參見Berentsen S., Seminars in Hematology [血液學論文集] 55 (2018), 141-149）。

（AIHA）可以在兩種基本變體中發現：血清學上，病例通常被分類為溫抗體-（wAIHA）或冷抗體介導的AIHA（cAIHA）。自體免疫性溶血過程的第一步係抗原-抗體反應，導致自體抗體沈積在紅血球表面，伴有或不伴有補體固定。

在cAIHA的變體冷凝集素病（CAD）中，其發病機制已被證明完全依賴於經典補體途徑（Berentsen 2018）。RBC表面的抗原結合IgM（冷凝集素）結合C1q並誘導經典補體途徑。順序反應導致C3b的形成。升溫到37℃後，IgM從細胞中分離，使凝集的RBC分離。但是，C3b仍然結合。C3b包被的RBC被單核吞噬系統隔離，主要在肝臟中。在存活的RBC上，C3b被裂解，留下大量的C3d分子。在某些情況下，補體激活在C3b步驟之後進行，C5裂解，導致末端途徑激活和血管內溶血。在CAD中，自體抗體主要是單選殖的，超過90%為IgMκ類。

wAIHA占AIHA患者的48%-70%。wAIHA的特徵係主要多株免疫球蛋白（主要是IgG）與RBC抗原（Rh蛋白或糖蛋白A-D）的結合。這種結合被稱為「溫型」，因為它發生在大多數溫度下，但在37℃下最大。該等RBC抗原的密度通常不足以固定補體，但在某些情況下補體也會連接在RBC上。然後，調理的RBC被修飾（成為球形紅血球），並最終被淋巴器官和脾臟中巨噬細胞/活化淋巴球上的FcγRIII或C3b受體清除（血管外溶血）（Jäger等人 2020, Blood Rev[血液評論]）。

據報導，與繼發性wAIHA相比，原發性wAIHA的頻率略低，假設所有wAIHA的35%-50%係原發性（Lechner和Jäger 2010, Blood[血液] 第1831-8頁）。原發性wAIHA係兒童中最常見的類型。對於原發性wAIHA，藥物治療的主要適應症係症狀性貧血。在輕度和部分補償性溶血性貧血（例如，血紅素（Hb）水平＞ 10 g/dL）的患者中，在權衡其潛在負擔和益處後，通常在不進行治療的情況下對患者進行監測，即「觀察和等待」策略。自發緩解非常罕見，大多數患者需要治療，因為疾病通常是急性和嚴重的，然而，許多接受治療的患者沒有實現或維持完全緩解。

wAIHA也可以繼發於基礎疾病，或者它可以由各種藥物以及器官移植引起（Kalfa 2016）。在成人中，與wAIHA相關的最常見基礎疾病係淋巴組織增生性惡性腫瘤，例如慢性淋巴球白血病（CLL）和結締組織疾病，尤其是SLE。在兒童中，繼發性wAIHA最常報告的原因係Evans綜合症（ES）、自體免疫性疾病和感染。繼發性wAIHA的管理取決於基礎病因。雖然與自體免疫性疾病如SLE或ES相關的繼發性wAIHA使用類似的方法進行管理，即使用類固醇和免疫抑制劑，但與淋巴組織增生性疾病、免疫缺陷和其他病症相關的繼發性wAIHA應根據年齡和基礎疾病按照當前指南進行靶向治療。

迄今為止，還沒有批准的治療AIHA特別是wAIHA之療法。

序列表

本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表，並且將該序列表籍由引用以其全文特此併入。

在沒有批准的AIHA（例如wAIHA）療法的情況下，現有的治療選擇係有限的。可用的療法大多是症狀性的，療效有限，治療停止後回應通常不持久/持續，並且可能與顯著的副作用以及對生活品質的負面影響有關。這突出了對AIHA（例如wAIHA）新療法的需求，其可以誘導持久回應或完全回應，允許停止治療，並且患者的血紅素水平保持在正常範圍內或至少高於10 g/dL（無治療緩解[TFR]）。

現已發現，抑制BAFF途徑可導致AIHA（例如wAIHA）的治療。因此在一方面，本發明提供了抑制BAFF途徑的分子，用於治療人類自體免疫性溶血性貧血，例如wAIHA。

分子為小化學分子或大生物分子，如抗體或其結合片段。分子也可為干擾BAFF途徑蛋白表現的RNA分子。此外，分子可為肽，例如BAFF拮抗劑，例如與BAFF-R結合但不激活BAFF-R的BAFF類似物。

在一個實施方式中，分子係BAFF抑制劑。通常，BAFF抑制劑與BAFF結合並阻止BAFF與其受體BAFF-R結合。替代地或額外地，BAFF抑制劑與BAFF結合並加速BAFF從血流中清除。

在一個實施方式中，分子係BAFF-R抑制劑。通常，BAFF-R抑制劑與BAFF-R結合並阻止BAFF-R與BAFF結合。替代地，BAFF-R抑制劑與BAFF-R結合，雖然不阻止BAFF-R與BAFF結合，但會改變BAFF-R的構象，從而阻止或減少由BAFF結合觸發的BAFF-R激活（變構抑制）。

在一個實施方式中，分子係抗體或其結合片段。

在一個實施方式中，抗體或其結合片段係BAFF抑制劑，其也稱為抗BAFF抗體或其結合片段。在一個實施方式中，抗BAFF抗體或其結合片段係貝利木單抗（belimumab）或其結合片段。在一個實施方式中，抗BAFF抗體或其結合片段係替布利珠單抗或其結合片段。

在一個實施方式中，抗體或其結合片段包含分別具有SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12和SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，以及分別具有SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15和SEQ ID NO: 16的胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

在一個實施方式中，抗體或其結合片段包含分別具有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施方式中，抗體或其結合片段係BAFF-R抑制劑，其也稱為抗BAFF-R抗體或其結合片段。在一個實施方式中，抗BAFF-R抗體或其結合片段係伊利尤單抗或其結合片段。

B細胞在自體免疫性疾病的發病機制中起重要作用。使用抗CD20單株抗體利妥昔單抗耗竭B細胞係治療自體免疫性疾病（包括wAIHA）的既定方法。然而，利妥昔單抗的使用與一些限制有關，包括B細胞耗竭不足，尤其是在組織中，以及在自體免疫性疾病難治性和慢性中起關鍵作用的利妥昔單抗耐受性B細胞的持久性（Mahévas等人 2015, J Autoimmun[自體免疫雜誌] 第22-30頁, Crickx等人 2021, Sci Transl Med.[科學轉化醫學]）。

最近的研究表明，BAFF-R傳訊途徑參與B細胞效應物功能的激活，例如抗體產生、同種型類別轉換、B細胞增殖、成熟和存活（Mackay和Schneider 2009, Nat Rev Immunol[自然免疫學評論] 第491-502頁）。BAFF過表現導致B細胞免疫耐受的破壞，從而導致自體免疫性疾病（Mackay和Browning 2002, Nat Rev Immunol[自然免疫學評論] 第465-75頁）。在各種自體免疫性疾病中發現可溶性BAFF（B細胞激活因子）濃度增加，包括Sjögren氏症候群（SS）和尋常型天皰瘡（PV）。在低血紅素（＜ 8 g/dL）和高乳酸脫氫酶活性的wAIHA患者中檢測到血清BAFF水平升高（Xu等人 2015, Int J Hematol[國際血液學雜誌] 第394-400頁）。

用單株抗體貝利木單抗（BENLYSTA®美國處方資訊）已經成功地證明了靶向自體免疫性疾病如全身性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡腎炎（LN）中的BAFF途徑以改善臨床結果。最近的一項臨床研究（Mahevas等人, Haematologica[血液學] 2020 第2449-2457頁）在15名患有持續性或難治性ITP（一種與wAIHA病理生理學相關的自體免疫性疾病）的患者中測試了抗BAFF抗體貝利木單抗（5劑10 mg/kg i.v.，持續長達12週）與利妥昔單抗（2劑1000 mg i.v.，持續長達2週）。80%患者對這種組合有響應，並保持了12個月的回應。

還表明，由於使用無岩藻糖基化抗體，增強的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）可以改善自體免疫性疾病如狼瘡腎炎（LN）的臨床結果（Furie等人 2021, Ann Rheum Dis[風濕病年鑒]）。

伊利尤單抗係針對BAFF-R的糖工程化（無岩藻糖基化）全人源IgG1單株抗體，參見例如WHO Drug Information[WHO藥物資訊], 第34卷, 第2期, 第426-7頁, 2020, 「建議INN: 清單123, 根據「第280-281頁 ianalumabum」。該抗體可以較佳的是在缺乏岩藻糖基轉移酶的宿主細胞中表現，例如在具有失活FUT8基因（例如FUT8 ^-/-）的哺乳動物細胞系中表現，以提供功能性非岩藻糖基化抗體。

伊利尤單抗在B細胞表面表現，從而靶向B細胞及其功能具有兩種主要作用模式： 1. 籍由由於其岩藻糖缺陷的Fc區增強的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）直接裂解和耗竭表現BAFF-R的B細胞；以及 2. BAFF受體阻斷，中斷BAFF介導的B細胞激活、成熟、增殖和存活的傳訊。

在臨床前研究中，伊利尤單抗顯著增強了針對B細胞的ADCC和NK細胞的細胞介素產生，並且與批准的抗CD20抗體（包括利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗和奧法木單抗）相比，在耗竭B細胞方面更有效（McWilliams等人 2019）。

伊利尤單抗的抗原特異性係針對BAFF受體BAFF-R（Syn：BR3），其在未成熟和成熟B細胞表面表現直至淋巴母細胞階段。因此，表現CD20但不表現BAFF-R的前驅B細胞和前B細胞預計不會受到伊利尤單抗的影響。因此，與現有的耗竭B細胞的抗CD20抗體療法相比，伊利尤單抗靶向更窄譜的分化程度更高的B細胞。

到目前為止，伊利尤單抗已經在自體免疫性疾病和血液系統惡性腫瘤的多種適應症中進行了研究。來自正在進行和已完成的研究的數據顯示，使用伊利尤單抗治療通常是安全且耐受性良好的。其中，伊利尤單抗在一項II期研究中證明了對原發性Sjögren氏症候群（pSS）的療效（Bowman SJ,等人 (2021)）。

通過其雙重作用機制，伊利尤單抗有望籍由有效的B細胞耗竭（ADCC）結合BAFF-R阻斷克服目前可用的B細胞耗竭療法（如利妥昔單抗）的上述限制，從而阻止BAFF驅動的致病性反彈和耐藥機制，並因此為治療AIHA，特別是wAIHA提供基礎。更一般地說，用靶向1) BAFF受體途徑以及2) B細胞耗竭的雙重作用方法的有希望的治療可以解決AIHA中未滿足的醫療需求，特別是wAIHA，在CD20陰性B細胞的情況下也是如此。

因此，抑制BAFF的分子，如抗BAFF和抗BAFF-R抗體（抗BAFF受體抗體），特別是伊利尤單抗，在血液系統自體免疫性疾病（包括AIHA特別是wAIHA）中的發展係由以下一種、一種以上或全部支持： □ B細胞耗竭係治療AIHA（例如wAIHA）的既定治療措施； □ BAFF-R途徑抑制已被證明在非血液系統自體免疫性疾病中係有效和安全的（SLE和LN中的BENLYSTA®）； □ BAFF阻斷結合B細胞耗竭已被證明在ITP中係有效和安全的，ITP係與wAIHA屬於同一血液系統自體免疫性疾病家族的病症（Mahévas等人 2021）； □ 伊利尤單抗的臨床研究已證明其在其他自體免疫性疾病（例如，RA、pSS）中的療效； □ 根據480名在幾種自體免疫性疾病中暴露於伊利尤單抗的患者的數據，伊利尤單抗顯示出有利的獲益風險概況。

在AIHA特別是wAIHA的情況下使用抗BAFF-R抗體允許短期治療，特別是與用於治療Sjögren氏疾病等的治療期限相比。此外，雖然對於迄今為止已知的其他抗B細胞治療，例如利妥昔單抗，會產生耐藥性（這似乎至少部分與BAFF的過度補償生物合成有關），但抗BAFF-R抗體的雙重作用機制應為這種耐藥性的產生提供障礙。在目前治療中使用的BAFF-R阻斷抗體可能不會發現這種耐藥性。此外，抑制BAFF-R而不是BAFF配體的優點可能是BAFF與BAFF-R以外的其他可能的BAFF結合位點（如TNFRSF13B/TACI、TNFRSF13、TNFRSF13C或TNFRSF17/BCMA）的相互作用可能較少或不受影響，因此基於抑制此類其他結合位點的副作用減少或消除。

在一個實施方式中，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF-R抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗，用於治療原發性wAIHA或繼發性wAIHA。在一個實施方式中，繼發性wAIHA不是由於淋巴組織增生性疾病（例如CLL）、免疫缺陷或其他需要靶向治療或免疫抑制劑治療的免疫疾病。

原發性和幾種繼發性wAIHA的發病機制和臨床表現相似，並且與B細胞免疫耐受的破壞有關。因此，預期該等患者將收益於本發明。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIHA）的抗體或其結合片段，其中該抗體或其結合片段包含分別具有SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，以及分別具有SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIHA）的抗體或其結合片段，其中該抗體或其結合片段包含分別具有SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的VH和具有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的VL。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIHA）的抗體或其結合片段，其中該抗體或其結合片段包含具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的輕鏈可變區。

選擇劑量、方案、投與途徑和治療持續時間之目的係：1) 實現B細胞的快速、深刻和一致的耗竭，2) 完全抑制血液和組織中的BAFF-R途徑，以及3) 在有限的治療持續時間內，誘導治療期結束後維持的快速和持久的回應，允許患者在足夠的血紅素水平下停止治療。

因此，在一個實施方式中，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF-R抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗，其中將該抗體或其結合片段以約1至30 mg/kg範圍內的劑量投與，特別是約1至27 mg/kg，更特別地在約1至10 mg/kg範圍內的劑量投與。

在一個實施方式中，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF-R抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗，每2、3、4、6或8週，特別是每4週（+/- 3天）一次投與給有需要的受試者。

在一個實施方式中，投與通過靜脈途徑或皮下途徑，特別是通過靜脈途徑。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIHA）的抗BAFF-R抗體或其結合片段，其中將該抗BAFF-R抗體或其結合片段（例如伊利尤單抗）以約1至10 mg/kg、約3 mg/kg至9 mg/kg、約3 mg/kg或約9 mg/kg的劑量投與。在一個實施方式中，將抗BAFF-R抗體或其結合片段（例如伊利尤單抗）每4週（+/- 3天）一次投與給有需要的受試者。在一個實施方式中，將伊利尤單抗以3 mg/kg的劑量每四週（+/- 3天）一次投與。在一個實施方式中，將伊利尤單抗以9 mg/kg的劑量每四週（+/- 3天）一次投與。在一個實施方式中，投與通過靜脈途徑或皮下途徑，特別是通過靜脈途徑。

在一個實施方式中，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF-R抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗，其中將該抗體或其結合片段投與不超過12劑、不超過9劑、不超過6劑、不超過4劑。在一個實施方式中，將該抗體或其結合片段投與至少3劑或至少4劑。在一個實施方式中，將該抗體或其結合片段投與4至9劑、4至8劑或4至6劑。

在一個實施方式中，抗BAFF-R抗體或其結合片段，例如伊利尤單抗，用於治療AIHA，例如wAIHA，其中將該抗體或其結合片段共投與8劑、6劑或4劑，特別是共4劑。在一個實施方式中，其中劑量連續投與，通常每四週（每月）。

在一個實施方式中，本發明涉及抗BAFF-R抗體或其結合片段，例如伊利尤單抗，用於治療AIHA（例如wAIHA），其中將該抗BAFF-R抗體或其結合片段分別在第1天第一劑量投與後長達約12個月、約9個月、約6個月或約5個月的時間段內投與；或者其中將該抗BAFF-R抗體或其結合片段分別在第1天第一劑量投與後長達約4個月，較佳的是約3個月的時間段內投與；或者其中將該抗BAFF-R抗體或其結合片段分別在第1天第一劑量投與後長達20週（+/- 3天）的時間段內投與；或者其中將該抗BAFF-R抗體或其結合片段在第1天第一劑量投與後長達16週（+/- 3天）的時間段內投與；或者其中將該抗BAFF-R抗體或其結合片段在第1天第一劑量投與後長達12週（+/- 3天）的時間段內投與。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中該受試者實現完全回應（CR），通常在第2劑之後或更可能在第3劑之後或在第4劑之後。CR籍由以下任一種、任兩種或所有效應來判斷： (1) 血紅素正常化（Hb水平 ≥ 約11 g/dL（女性）或 ≥ 約12 g/dL（男性））； (2) 無溶血證據（間接膽紅素、LDH、血紅素結合素和/或網織紅血球水平正常）； (3) 無紅血球輸血。

在一個實施方式中，完全回應係指血紅素的正常化（Hb水平 ≥ 11 g/dL（女性）或 ≥ 12 g/dL（男性））。在一個實施方式中，籍由實現上述所有效應來判斷CR。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中該受試者實現持久回應，通常在第2劑之後或更可能在第3劑之後或更可能在第4劑之後，較佳的是每月劑量，較佳的是劑量範圍為3 mg/Kg至9 mg/Kg。此處使用的術語「持久回應」籍由以下一種或兩種效應（二元效應）來判斷，並且效應持續至少3、4、5、6、7週： (1) 受試者的血紅素血液濃度已達到10 g/dL； (2) 受試者的血紅素血液濃度比基線增加了約2 g/dL或更多

在一個較佳的實施方式中，效應持續至少連續8週。在另一個較佳的實施方式中，具有二元效應的持久回應持續至少連續8週。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中血紅素血液濃度 (1) 男性受試者已達到約10 g/dL或更高，約11 g/dL或更高，較佳的是約12 g/dL或更高；或 (2) 女性受試者維持約9 g/dL或更高，約10 g/dL或更高，較佳的是約11 g/dL，維持約10 g/dL或更高，約11 g/dL或更高，在治療期間或之後，通常在第2劑之後或更可能在第3劑之後或在第4劑之後。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中該受試者在治療期間和之後確實需要輸血，通常在第2劑之後或更可能在第3劑或第4劑之後。在一個實施方式中，受試者從治療的第1天開始至少4個月、至少6個月、至少9個月、至少1年、至少18個月、至少兩年或至少三年不需要輸血。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中該受試者在治療期間和之後沒有溶血的證據，通常在第2劑之後或更可能在第3劑或第4劑之後。溶血的證據包括選自由膽紅素、LDH、血紅素結合素和網織紅血球構成的群組的一種、兩種、三種或所有生物標誌物的異常。在一個實施方式中，受試者從治療的第1天開始至少4個月、至少6個月、至少9個月、至少1年、至少18個月、至少兩年或至少三年沒有溶血的證據。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中在投與伊利尤單抗之後，有需要的受試者的血紅素血液濃度在治療期間或之後比基線增加了約1 g/dL或更多，特別是約2 g/dL或更多，特別是約3 g/dL或更多，特別是約4 g/dL或更多，通常在第2劑之後或更可能在第3劑或第4劑之後。

進一步根據前述實施方式中的任一個，受試者的血紅素血液濃度係在第3劑投與時，第3劑投與之前或之後，通常在同一天測量。在一個實施方式中，受試者的血紅素血液濃度在第一次投與後第9週至第25週之間測量，特別是當藥物每四週給藥一次時。

在一個實施方式中，受試者的血紅素血液濃度每週、每兩週或每月測量。在一個實施方式中，受試者的血紅素血液濃度每兩週測量，直到第25週，此後每月一次，將第一次投與作為第1週第1天。

在一個實施方式中，根據前述實施方式中的任一個所述之本發明之用途，特別是使用伊利尤單抗，其中治療在8劑後、6劑後或較佳的是在4劑後停止。通常該等劑量係連續投與的。通常將藥物每四週投與。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中當受試者實現完全回應時，治療停止，通常和典型地，當完全回應持續至少三週時，通常為三週或一個月，在此期間至少進行2次測量。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中當受試者的血紅素血液濃度達到10 g/dL或更高並持續時，治療停止，通常和典型地，持續至少三週，通常為三週或一個月，在此期間至少進行2次測量。

在另一實施方式中，當受試者的血紅素血液濃度如下時，治療停止 (1) 維持約10 g/dL或更高連續3週；以及 (2) 從基線增加 ≥ 2 g/dL連續3週。受試者的血紅素血液濃度通常在第一次投與後第9週至第25週之間測量，特別是當藥物每四週給藥一次時。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中回應持續時間為至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、或至少約12個月。在另一實施方式中，反應持續時間為約12個月、約15個月、約18個月或約24個月。

術語「回應持續時間」，如本文所用，特別是在臨床試驗環境中，例如實例2，係指先前達到持久回應（二元效應至少連續8週）的受試者：從第一次血紅素評估顯示持久回應到確認持久回應喪失的時間，定義為以下事件中的第一個：

• 至少連續兩次每週評估中血紅素水平低於10 g/dL*（2次復發評估中第一次的日期將被視為復發日期），

• 開始任何搶救或禁止治療，

• 死亡（無論原因如何）。以下治療被視為搶救藥物： •未列入禁用藥物的任何其他wAIHA指導治療 •與入組前劑量相比，支持性護理的劑量增加＞ 20%，這符合專家的建議和意見。以入組前劑量重新開始允許的支持性治療或在劑量減少後恢復到入組前劑量水平不被視為搶救藥物。 •從第8週第1天開始，輸血被認為是搶救治療，因為它可能會影響Hb水平並混淆伊利尤單抗的療效。

禁用藥物係活的或活的減毒疫苗、i.v.或口服免疫抑制藥物、利妥昔單抗、貝利木單抗或其他單株抗體、以及其他實驗療法。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，該方法包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中受試者進入無治療緩解（TFR）階段。本文中使用的術語「無治療緩解（TFR）」係指受試者因疾病表現暫時或永久減少或消退而停止治療的一段時間。在TFR中，受試者通常且典型地維持血紅素血液濃度約10 g/dL或更高，典型且較佳的是，女性為約11 g/dL或更高，男性為約12 g/dL或更高。在TFR中，受試者通常不接受輸血。在TFR中，治療醫生通常不認為受試者需要任何治療。

在一個實施方式中，受試者的無治療緩解（TFR）持續至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約12個月或長達約2年、長達約3年、長達約4年。

術語「復發」，如本文所用，係指血紅素下降到正常水平以下（例如，對於男性約12 g/dL及以上，對於女性約11 g/dL及以上）並且通常保持低於正常水平一段時間。在大多數情況下，術語「復發」係指血紅素下降到約10 g/dL以下。時間段通常用於至少2個連續測量，通常連續測量間隔不到2個月、間隔不到一個月、間隔不到3週、間隔不到2週、間隔一週。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，方法包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中受試者在TFR後復發。TFR可以通過投與（1）抗BAFF抗體，例如貝利木單抗；（2）抗BAFF-R抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段；或（3）上述兩者都不是，而是另一種wAIHA治療來實現。在一個實施方式中，TFR通過投與伊利尤單抗來實現。

在一個實施方式中，本發明涉及用於治療AIHA（例如wAIAH）之伊利尤單抗，或涉及治療AIHA（例如wAIHA）之方法，其包括在有需要的受試者中投與通常為治療有效量的伊利尤單抗，其中受試者在TFR後復發，TFR通過投與伊利尤單抗（再治療）來實現。在另一實施方式中，受試者接受與實現TFR之前接受的相同的給藥方案。受試者未接受伊利尤單抗治療。在一個實施方式中，受試者接受的劑量少於他在實現TFR之前接受的劑量。在一個實施方式中，受試者接受的劑量多於他在實現TFR之前接受的劑量。在該等再治療實施方式中使用的術語「劑量」係指單次投與的量、給藥間隔、總治療持續時間或上述任一種、兩種或全部組合。

在一個實施方式中，本發明涉及抗BAFF-R抗體或其結合片段，例如伊利尤單抗，用於根據前述實施方式中任一個使用，其中抗BAFF-R抗體或其結合片段作為或將要作為AIHA（例如wAIHA）的單一療法投與。

在一個實施方式中，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF-R抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗，用於治療人溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA），其中受試者在至少一條先前治療線中失敗。先前治療可為相同或不同的wAIHA治療。

不同的wAIHA治療包括但不限於用皮質類固醇，例如普賴蘇穠、普賴蘇或其等效物治療，用B細胞耗竭劑，例如利妥昔單抗治療。在一個實施方式中，投與抗BAFF-R抗體或其結合片段，例如伊利尤單抗，同時逐漸減少皮質類固醇。在一個實施方式中，受試者在根據本發明投與前至少12週未接受B細胞耗竭劑，例如利妥昔單抗。在一個替代實施方式中，受試者在用本發明治療之前，特別是在用伊利尤單抗治療之前接受B細胞耗竭劑，例如利妥昔單抗。通常，沖洗期為根據本發明投與前至少12週。

在一個實施方式中，本發明涉及用於根據前述實施方式中任一個使用的抗BAFF-R抗體或其結合片段，其中將抗BAFF-R抗體或其結合片段與一或多種額外藥劑組合投與。該一或多種藥劑包括但不限於皮質類固醇，特別是普賴蘇或普賴蘇穠或其等效物，特別是在低劑量方案中（例如15 mg/天或更少，例如1至10，例如2至5 mg/天普賴蘇（穠））或同時逐漸減少皮質類固醇；丹那唑（例如200 mg，每日3次）；和促紅血球生成素（例如促紅血球生成素α、β或δ 10 00單位/週）。

在一個實施方式中，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗，其中將抗體或其結合片段投與給受試者，其中該受試者患有原發性或繼發性wAIHA並且該受試者對至少一條治療線回應不足或在至少一條治療線後復發，包括類固醇耐藥、依賴或不耐受的患者。典型地，受試者患有wAIHA，其先前已籍由抗IgG或抗IgA特異性陽性直接抗球蛋白試驗（DAT）證明。

類固醇耐藥性：服用至少1 mg/kg普賴蘇（穠）後3週內未能獲得血液學回應。類固醇依賴：需要繼續劑量＞ 10 mg/天的普賴蘇（穠）來維持回應。類固醇不耐受：副作用或過敏/類過敏反應，導致類固醇永久終止。

在一個實施方式中，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗，用於治療wAIHA，其中該受試者的血紅素血液濃度為10 g/mL或更低、9 g/dL或小於9 g/dL、8 g/dL或小於8 g/dL、7 g/dL或小於7 g/dL、6 g/dL或小於6 g/dL、5 g/dL或小於5 g/dL。在一個實施方式中，受試者的血紅素血液濃度為10 g/mL或更低。通常，受試者與出現貧血相關的症狀有關。

在一個實施方式中，受試者的嗜中性球大於1000/mm ³

在一個實施方式中，受試者的血清肌酐正常或低於1.5 ×正常上限（ULN）。

在一個實施方式中，受試者為12至17歲的青少年。在石蟹獼猴中使用伊利尤單抗的毒理學研究在以下年齡範圍內進行：2.2至3.5歲（初步單/多劑量研究）；5至6歲（4週研究）；4至5歲（13週研究）；4至6歲（26週研究）。在該等研究中沒有發現與人類相關的安全問題。年齡轉換遵循一般概念，即靈長類動物的1年被認為相當於人類的4年（Baldrick 2010）。這涵蓋了8.8-24歲的人類年齡範圍，從而涵蓋了計畫納入擬議的3期試驗的青少年患者的年齡。

在一方面，本發明涉及治療患有自體免疫性溶血性貧血（AIHA）（例如溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA））的受試者之方法，其中該方法包括向有需要的受試者分別投與通常為治療有效量的抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗。該方法特別包括前述實施方式中的任一個。

在一方面，本發明分別涉及抗BAFF抗體，例如貝利木單抗，或抗BAFF抗體，例如伊利尤單抗，或其結合片段，特別是伊利尤單抗在製備用於治療患有自體免疫性溶血性貧血（AIHA），例如溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）的受試者的藥品中之用途。該用途特別包括前述實施方式中的任一個。定義

如本文所用的，以下術語旨在具有以下含義：

一個 / 種，該：如本文所用，術語「一個/種（a/an）」、「該（the）」以及在本揭露之上下文中（尤其在請求項之上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數二者，除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾。因此，術語「一個」（或「一種」）、「一或多個」和「至少一個」在本文中可以互換使用。它們可以代表「一或多個」，特別是當抗BAFF-R抗體或其結合片段被提及時，代表「一個」，指相同胺基酸序列的抗BAFF-R抗體或其結合片段。

「約」特別旨在包括該詞後面的特定數值的偏差± 20%，例如± 10%，例如± 5%，或± 2%，並且包括所提及的數值本身。

和 / 或：術語「和/或」意指清單的組分或特徵中的每一者或兩者或全部、尤其是其中兩個或更多個係替代或累積方式的可能的變體，包括兩個替代的任何子組合。它可以替換為「一或多個或全部」。

另外的藥劑：為方便起見，與抗BAFF-R抗體、或抗BAFF抗體或其結合片段組合使用的藥劑在本文中稱為「另外的」藥劑。

抗體：術語「抗體」係指包含至少一種免疫球蛋白可變結構域序列的蛋白質，例如，免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體」包括，例如，單株抗體（包括具有免疫球蛋白Fc區的全長抗體）。抗體包含全長抗體、或者全長免疫球蛋白鏈、或者全長抗體或全長免疫球蛋白鏈的抗原結合片段或功能片段。抗體也可為多特異性抗體，例如其包含多個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該多個中的第一免疫球蛋白可變結構域序列對第一表位具有結合特異性，並且該多個中的第二免疫球蛋白可變結構域序列對第二表位具有結合特異性。

抗 BAFF-R 抗體和抗 BAFF 抗體或其結合片段：如文中使用，術語「抗BAFF-R抗體」係指與BAFF-R結合的抗體。如文中使用，術語「抗BAFF抗體」係指與BAFF結合的抗體。如文中使用，術語「結合片段」係指能夠結合BAFF-R表位的抗體的一部分，特別是參與BAFF與BAFF-R結合和/或負面影響BAFF對BAFF-R激活的表位。抗體（或其結合片段）與BAFF-R或BAFF的結合抑制BAFF-R與BAFF的結合，從而減少BAFF/BAFF-R複合物的形成，和/或減少BAFF-R的激活。適當地，與合適的對照相比（例如不存在抗體或其結合片段的樣本，例如在ELISA中），抗體或其結合片段可以減少BAFF/BAFF-R複合物的形成和/或將BAFF-R的激活減少至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更多。額外地或替代地，抗體或其結合片段可以解離預形成的BAFF/BAFF-R複合物。在一個合適的實施方式中，抗體或其結合片段可以解離至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更多的預形成的BAFF/BAFF-R複合物。如前所述，可以將該特性與合適的對照（例如，不存在抗體或其結合片段的樣本）進行比較。特定實施方式涉及包含以下互補決定序列（CDR）的抗體或其結合片段：CDR-H1（SEQ ID NO: 3）、CDR-H2（SEQ ID NO: 4）、CDR-H3（SEQ ID NO: 5）、CDR-L1（SEQ ID NO: 6）、CDR-L2（SEQ ID NO: 7）和CDR-L3（SEQ ID NO: 8）。本發明之特定實施方式包括伊利尤單抗或其結合片段作為抗BAFF-R抗體或其結合片段。

BAFF-R ：術語「BAFF-R」係指B細胞活化因子受體蛋白。BAFF-R也稱為TNF受體超家族成員13C（TNFRSF13C）。人和鼠胺基酸和核酸序列可以在公共數據庫中找到，例如GenBank、UniProt和Swiss-Prot。例如，人BAFF-R的胺基酸序列可以作為UniProt/Swiss-Prot登錄號Q96RJ3找到，並且編碼人BAFF-R的核苷酸序列可以登錄號NM_052945.4找到。它主要在B淋巴球和T細胞亞群上表現。

組合：術語「組合」或「與……組合」並不旨在暗示療法或治療劑必須同時投與和/或將該等療法或治療劑配製用於一起遞送，儘管該等遞送方法也在本文所述之範圍內。組合中的治療劑可以與一或多種其他另外的療法或治療劑同時、在其之前或之後投與。該等治療劑或治療方案可以以任何順序投與。通常，每種藥劑將以針對該藥劑確定的劑量和/或時間表投與。還將進一步理解，該組合中使用的另外的治療劑可以一起投與或以不同的組成物分開投與。通常，預期組合中使用的另外的治療劑以不超過它們單獨使用時的水平的水平使用。在一些實施方式中，組合中使用的水平將低於單獨使用的水平。

有效量：術語「有效量」或「治療有效量」或「藥學有效量」意指當投與至受試者時足以引起所需要或希望的回應的活性劑的量或數量，或換言之，足以引起可察覺的生物學回應的量。所述量較佳的是涉及在治療上或在更廣泛意義上也在預防上有效對抗如本文揭露的疾病或障礙的進展的量。

患者 / 受試者：如本文所用，術語「患者」或「受試者」應理解為意指人。除非指出時，否則術語「患者」或「受試者」在本文中可互換地使用。

需要：如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這種受試者係「需要」這種治療的。

治療（ Treat 、 treating 、 treatment ）：如本文所用，術語「治療（treat、treating或treatment）」（可以相互交換）任何疾病或障礙在一個實施方式中係指改善疾病或障礙（例如，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀或病理特徵的發展）。在另一個實施方式中，「治療」係指減輕或改善疾病的至少一種身體參數或病理特徵，例如，包括不能被受試者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療」係指在身體上（例如，穩定至少一種可辨別的或不可辨別的症狀）或在生理上（例如，穩定身體參數）或在這兩個方面調節疾病或障礙。在又另一個實施方式中，「治療」係指預防或延遲疾病或障礙，或與其相關聯的至少一種症狀或病理特徵的發作或發展或進展。在又另一個實施方式中，「治療」係指預防或延遲疾病進展至更晚期或更嚴重的病症。對要治療的患者的益處係統計上顯著的，或者對於患者或醫師至少是可察覺的。

抗BAFF-R抗體（特別是伊利尤單抗）或其結合片段和另外的藥劑可以同時、在相同或分開的組成物中、或依次投與。對於依次投與，可以首先投與抗BAFF-R抗體或其結合片段，並且可以其次投與另外的藥劑，或者可以顛倒投與順序。

在一方面，本發明提供了一種用於分開、依次或同時或並行使用本發明組合伴侶的產品，特別是包含兩種或更多種分開藥物組成物的套組（kit），其中至少一種分別含有抗BAFF-R抗體，特別是伊利尤單抗或其結合片段，並且其中至少另一種包含另外的藥劑。在一個實施方式中，套組包含用於單獨地保留所述組成物的裝置，如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。此類套組之實例係泡罩包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊等。實例

以下實例說明本發明而不限制其範圍。實例 1 藥物動力學 - 藥效學建模

使用順序PK/PD（Zhang, J Pharmacokinet Pharmacodyn [藥物動力學和藥效學雜誌];30(6): 387-404. 2003）方法建立群體PK/PD模型，以描述各種自體免疫疾病患者的伊利尤單抗濃度和CD19+ B細胞計數。群體 PK/PD 模型

將具有線性清除率的雙室群體PK模型擬合到來自RA患者和pSS患者研究的i.v.和s.c.數據。PK/PD模型根據基線時的B細胞計數（基礎）、B細胞死亡率（kout）、B細胞的周邊區室體積（Vb）、B細胞的區室間轉換率（Qb）、伊利尤單抗對B細胞死亡率的最大刺激作用（Emax）和VAY736效應為半最大值的伊利尤單抗濃度（EC50）進行參數化。 PK 組織受體佔有率（ RO ）結構模型

由於群體PK/PD模型所描述的循環B細胞動力學不一定能預測臨床療效，因此還開發了假設驅動的組織受體佔有率（RO）模型，並用於考慮在准穩態假設下伊利尤單抗和可溶性BAFF（sBAFF）對BAFF-R的競爭性結合。以下等式將PK（C _{伊利尤單抗}(t)，nM）與伊利尤單抗的BAFF-R結合（ROVAY(t)，%）聯繫起來：其中C _sBAFF係組織中的可溶性BAFF濃度（nM），Kd _{伊利尤單抗}和Kd _sBAFF分別是伊利尤單抗與BAFF-R和sBAFF與BAFF-R的解離常數。上述等式假設配體與受體相比合理過量。進一步假設sBAFF濃度近似恒定，而伊利尤單抗濃度隨時間變化。

為了確定BAFF-R在虛構疾病相關組織中的佔有率，在內部實驗的支持下，做出了以下假設：組織:血清濃度比伊利尤單抗：1 : 5 • 組織:血清濃度比sBAFF：4 : 1 表1列出了用於組織受體佔有率預測的所有參數。 [ 表 1] 組織受體佔有率模型參數

參數	定義	值	來源
Kd _{伊利尤單抗}	伊利尤單抗的解離常數	0.046 nM	體外實驗
Kd _sBAFF	sBAFF的解離常數	0.73 nM	體外實驗
m _{伊利尤單抗}	伊利尤單抗的分子量	150 kDa	測量
m _sBAFF	sBAFF的分子量	17 kDa	測量
血清中的CsBAFF	可溶性BAFF濃度	2.7 ng/mL	CVAY736X2201數據的週中位數
R _{伊利尤單抗}	伊利尤單抗的組織:血清濃度比	1/5	AIN457（皮膚）（Shah和Betts 2013）
R _sBAFF	sBAFF的組織:血清濃度比	4/1	「任意」假設

wAIHA 中擬議的 3 期研究的劑量選擇模擬

假設伊利尤單抗的PK在目標wAIHA患者群體中與在其他自體免疫性疾病中觀察到的相當。此外，根據現有文獻，ITP患者的基線B細胞與先前在pSS的伊利尤單抗研究中測量的那些相當（Toffoletti等人 2008）。鑒於ITP和wAIHA在病理生理學上的相似性，wAIHA中相似水平的B細胞被用作基線。因此，在wAIHA患者中擬議的3期研究中，使用最終群體PK/PD模型來支持劑量和方案選擇。

此外，相同的假設驅動的組織RO模型也被假定適用於自體免疫性疾病和wAIHA，因此使用了表1中所述之PK-RO模型。對於wAIHA患者，只有血清中可溶性BAFF濃度水平固定在較低水平1.817 ng/mL，而不是自體免疫性疾病中的2.7 ng/mL。值得注意的是，AIHA患者報告的血清BAFF濃度為1358.7±141.0 pg/mL（Xu等人 2015），選擇1.817 ng/mL的固定水平進行保守組織RO預測，距離平均值約3個標準差。

使用以下標準進行PKPD模擬以支持4週劑量間隔的選擇： • 給藥窗口內的B細胞耗竭（＜ 10個細胞/μL）； • 基於表1中所述之假設模型的組織RO（90%閾值）； • 伊利尤單抗PK籍由Ctrough ＞ 1.8 μg/mL評估，這係300 mg q4w s.c.的穩態谷濃度，該劑量在pSS患者的多劑量、劑量範圍發現研究CVAY736A2201中導致最高臨床回應（第52週CSR A2201）。

PKPD模擬圖1表明，對於wAIHA患者的3期研究，可以考慮每4週（q4w）i.v.投與3 mg/kg和9 mg/kg伊利尤單抗劑量和劑量方案，治療期為16週（共4劑）。3 mg/kg iv q4w的較低劑量導致一半模擬患者的谷值高於1.8 ug/mL，＞ 95%患者的預測組織RO ＞ 90%（表2）。9 mg/kg i.v. q4w的較高劑量可以增加患者對PK和組織RO的覆蓋率。 [ 表 2] 擬議給藥方案的 PK 、 B 細胞和組織 RO 的特徵

	3 mg/kg q4w i.v.	9 mg/kg q4w i.v.
PK 動力學
在最後一劑伊利尤單抗下Ctrough ＞ 1.8μg/mL的患者%	50%	92%
在最後一劑伊利尤單抗下Ctrough（μg/mL）的中位數（90%PI）	1.8 [0.5-5.9]	5.5 [1.5-15.7]
最後一劑伊利尤單抗後Cmax（μg/mL）的中位數（90%PI）	62 [36.7-100]	182.9 [110.3-301.2]
最後一劑伊利尤單抗後AUC0-28d（天*µg/mL）的中位數（90%PI）	295.8 [166-540.6]	880.5 [470.2-1543.3]
伊利尤單抗濃度＜ LLOQ的＞ 95%患者自上次給藥後的時間	20週	22週
B 細胞動力學
在最後一劑伊利尤單抗下總B細胞計數的中位數（90%PI）	2.1 [0.4-14.8]	2 [0.4-14.9]
在最後一劑伊利尤單抗下總B細胞計數＜ 10個細胞/µL的患者%	91%	90%
B細胞恢復自上次給藥後的時間*	27週	28週
B細胞恢復的患者%*	61%	60%
跟蹤結束時總B細胞計數的中位數（90%PI）**	68.5 [11.8-384.8]	62.9 [11-412.7]
跟蹤結束時總B細胞計數＞ 50個細胞/µL的患者%**	61%	60%
跟蹤結束時總B細胞計數＞ 80個細胞/µL的患者%**	44%	43%
組織 RO 動力學
最後一劑伊利尤單抗時預測RO***的中位數（90%PI）	97.1 [90.9-99.1]	99 [96.4-99.7]
最後一劑伊利尤單抗時預測RO***＞ 90%的患者%	96%	100%

LLOQ = 0.025 µg/mL *B細胞恢復定義為基線的 ≥ 80%或 ≥ 50個細胞/μL。 **跟蹤結束定義為停止伊利尤單抗治療後1年。 ***預測的組織RO基於最後一劑伊利尤單抗之前的谷濃度計算。

在pSS患者中單次i.v.劑量10 mg/kg後的研究中（平均Cmax 213 μg/mL和AUCinf 1140 天*µg/mL，n = 12）和在CLL患者中i.v.劑量9 mg/kg q2w後的研究中（週期3平均Cmax 262 µg/mL和AUC0-28d，ss 3730 天*µg/mL，4週內2次劑量，q2w，n = 4），伊利尤單抗9 mg/kg i.v.劑量後最後一劑後的平均模擬暴露量（Cmax 192 µg/mL和AUC0-28d 931 天*µg/mL）在先前在最高測試i.v.劑量下觀察到的範圍內。

臨床前物種和伊利尤單抗每月i.v.劑量9 mg/kg後的平均模擬暴露量之間的比較暴露量表明，對於每月9 mg/kg i.v.劑量，Cmax和AUC分別觀察到14至15倍和4.3至5.6倍安全裕度，表明最高伊利尤單抗劑量9 mg/kg i.v.q4w 9係安全的。實例 2 ：伊利尤單抗治療 wAIHA （ III 期研究）一項臨床研究確定了伊利尤單抗（VAY736）在先前治療失敗的患者中治療wAIHA的有用性。

這係一項具有開放標籤交叉期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，以評估伊利尤單抗相對於安慰劑在先前治療失敗的溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）患者中的療效和安全性。

目標	終點
主要
證明在wAIHA患者中，與安慰劑相比，任一劑量的伊利尤單抗都能誘導持久的血紅素（Hb）回應。關注的主要臨床問題係：在至少一條治療線失敗的 ≥ 18歲wAIHA患者中，無論提前停止研究治療或暫時中斷/延遲治療，以及在沒有搶救或禁止治療的情況下，在誘導持久血紅素回應方面，任一劑量的伊利尤單抗與安慰劑（有或沒有支持性護理）的效果如何？	二元變數，指示參與者在沒有搶救或禁止治療的情況下，是否在W9和W25之間至少連續8週達到持久回應（Hb增加）
次要
關鍵次要目標：證明與安慰劑相比，任一劑量的伊利尤單抗都能維持持久的血紅素回應	回應持續時間
其他次要目標：評估每個治療組達到持久回應/回應/完全回應的時間	從隨機化到實現持久回應，到首次回應，到第一次完全回應的時間
評估每個治療組的回應品質	回應率、完全回應率和血紅素水平
評估每個治療組對搶救治療的需求	接受搶救治療並按搶救治療類型的參與者人數和比例每種類型的搶救治療的時間標準化數量時間標準化輸血次數與基線相比的變化
評估伊利尤單抗的安全性	不良事件（AE）頻率和其他安全參數
表徵伊利尤單抗的藥物動力學（PK）	第一劑和最後一劑後血清中的伊利尤單抗濃度和PK參數
評估每個治療組的B細胞水平和免疫球蛋白水平	B細胞水平： ●CD19+ B細胞計數的頻率和絕對數量與基線相比的變化 ●首次出現B細胞恢復的時間，定義為基線的 ≥ 80%或 ≥ 50個細胞/μL 免疫球蛋白： ●免疫球蛋白水平與基線相比的變化
評估針對伊利尤單抗的免疫原性	血清中抗藥物抗體（ADA）隨時間的發生率和滴度
評估每個治療組的生活品質（QoL）	專門患者報告結果（PRO）

感興趣的治療包括在有或沒有允許的支持性護理的情況下，每4週i.v.投與（作為2小時輸注）伊利尤單抗或安慰劑，分4劑，持續4個週期。在先前治療失敗的wAIHA成年患者中，與安慰劑相比，投與兩種不同劑量水平的伊利尤單抗（3和9 mg/kg）。i.v.投與途徑係較佳的，因為使用該途徑已經實現了在臨床環境中對疾病具有確定且有利的安全性的最高和靶向暴露。i.v.途徑還具有引起局部部位反應的風險較低的優點，如s.c.給藥所觀察到的，並且對此觀察到劑量依賴性。

在27名原發性Sjögren氏症候群（pSS）患者中進行的一項安慰劑對照、概念驗證研究CVAY736X2201首次證明了伊利尤單抗短療程的潛在臨床益處。在這項研究中，在單次i.v.劑量的伊利尤單抗（3 mg/kg或10 mg/kg）後觀察到循環B細胞的有效耗竭和明顯的療效跡象，其持續存在於較高劑量組中直至研究結束的臨床結果子集。因此，3期研究選擇16週的伊利尤單抗治療持續時間（4次輸注q4w）。

將90名參與者以1 : 1 : 1的比率隨機分配到3 mg/kg或9 mg/kg的伊利尤單抗或安慰劑。隨機分層因子係隨機化前先前暴露於利妥昔單抗（是與否）。

支持性護理（在隨機化進入研究之前應穩定至少4週）可以包括類固醇（普賴蘇（穠）高達15 mg/天）、促紅血球生成素α、β或δ 10 000單位/週、或達那唑200 mg三次/天。如果上述支持性護理不夠，並且受試者在伊利尤單抗發展其治療效果之前需要額外的支持以維持血紅素的安全水平，則允許輸注紅血球和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）。

為了避免由於輸血和IVIG（i.v.免疫球蛋白）的影響而對療效產生潛在的混淆，已經實施了4週的沖洗；只有在此沖洗期後測得的血紅素值才會用於評估療效終點（持久回應、回應、完全回應）。

如果臨床上有指示（例如確保患者安全），治療醫生還可以投與搶救藥物。研究者應根據當地實踐開具搶救治療處方，但上段列出的藥物除外。以下治療被視為搶救藥物： □ 未列入禁用藥物的任何其他wAIHA指導治療 □ 與入組前劑量相比，支持性護理的劑量增加＞ 20%，這符合專家的建議和意見。以入組前劑量重新開始允許的支持性治療或在劑量減少後恢復到入組前劑量水平不被視為搶救藥物。 □ 從第8週第1天開始，輸血被認為是搶救治療，因為它可能會影響Hb水平並混淆伊利尤單抗的療效。有資格納入本研究的參與者係18歲及以上的男性或女性患者。原發性或繼發性wAIHA（先前籍由抗IgG或抗IgA特異性陽性直接抗球蛋白試驗（DAT）證明）且對至少一條治療線回應不足或在至少一條治療線後復發的患者，包括類固醇耐藥、依賴或不耐受的患者。篩查時患者的血紅素濃度＜ 10 g/dL，與存在貧血相關症狀相關（理由：血紅素水平低於10 g/dL的患者患有失代償性溶血性貧血，因此需要治療以增加血紅素水平），以及在隨機化前，支持性護理的劑量必須穩定至少4週

符合以下任何標準的參與者不具有納入此研究的資格。 • 患有繼發於涉及骨髓的血液病或其他需要免疫抑制劑的免疫性疾病的wAIHA患者，或存在其他形式的AIHA（冷或中度）、Evan綜合症或其他血細胞減少症 • 隨機化前12週內先前使用B細胞耗竭療法 • 活躍的病毒、細菌或其他感染（包括結核病或SARS-CoV-2） • 已知原發性或繼發性免疫缺陷病史，或人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性或C型肝炎病毒（HCV）或B型肝炎病毒（HBV）陽性 • 隨機化前4週內進行活疫苗接種或活減毒疫苗接種 • 或有以下情況的患者： □ 嗜中性球：＜ 1000/mm ³□ 血清肌酐＞ 1.5 × 正常上限（ULN）有以下情況的患者： □ 嗜中性球：＜ 1000/mm ³□ 血清肌酐＞ 1.5 × 正常上限（ULN）

隨機治療期（ 16 週）：在第1週第1天，將患者以1 : 1 : 1的比率隨機分配到以下三組中的一組：A組（伊利尤單抗3 mg/kg，靜脈注射，每4週）、B組（伊利尤單抗9 mg/kg，靜脈注射，每4週）或C組（安慰劑，靜脈注射，每4週）。在此16週的隨機治療階段，參與者總共接受4劑研究治療，每4週在以下訪視中一劑：第1週第1天、第5週第1天、第9週第1天和第13週第1天。研究治療通過i.v.輸注在2小時（+/- 15 min）內投與。除研究治療外，患者還接受術前用藥（皮質類固醇、撲熱息痛/對乙醯胺基酚或NSAID和抗組胺藥，根據當地機構指南），以減輕潛在的全身輸注相關反應的風險，並且所有治療組也允許支持性護理（參見前段）。隨機治療階段係主要終點評估期（見上文）。在完成16週隨機治療期後，所有參與者進入跟蹤期以監測有效性和安全性，或安慰劑治療參與者進入開放標籤延長期，這取決於參與者對研究治療的反應。 • 在治療期間（第週第1天至第16週）和主要終點跟蹤期間，就診頻率為每隔一週（q2w）；在最後一劑後的前20週內每月進行一次安全檢查，然後在最後一劑後的最多2年內每季度進行一次；在最後一劑後的前2年內每月進行一次療效檢查，然後每季度一次，直到確認失去持久回應或研究結束

主要終點係二元變數，指示患者在達到持久回應之前沒有搶救藥物或禁止治療的情況下，在第9週第1天和第25週第1天之間是否達到持久回應（Hb ≥ 10 g/dL且比基線增加 ≥ 2 g/dL，至少連續8次每週評估）。

關鍵次要療效終點/變數係：回應持續時間，定義為

• 對於先前達到持久回應的參與者：從第一次血紅素評估顯示持久回應（如主要終點中定義）到確認持久回應喪失的時間，定義為以下事件中的第一個：

• 開始任何搶救或禁止治療，

• 死亡（無論原因如何）； • 對於根據主要終點定義未達到持久回應的參與者：回應持續時間為零天。實例 3 參與原發性 Sjögren 氏症候群（ pSS ）試驗的患者自身抗體的減少。

在原發性Sjögren氏症候群（pSS）試驗中，190名pSS患者接受皮下伊利尤單抗（5、50、150或300 mg q4w，持續24週）或安慰劑治療（Bowman SJ, Fox R, Dörner T,等人 (2021) Safety and efficacy of subcutaneous ianalumab (VAY736) in patients with: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-finding trial[皮下伊利尤單抗（VAY736）在患者中的安全性和療效：一項隨機、雙盲、安慰劑對照、2b期劑量探索試驗]. Lancet[柳葉刀]; 399(10320): 161-171）。該研究顯示，伊利尤單抗對ESSDAI具有顯著的劑量回應效應，刺激的唾液流量增加，在最高劑量下觀察到最大效應。

對於VAY736在本試驗中對自體抗體的影響的定量數據解釋，使用套組FIDIS™ Connective Profile在相同稀釋度下對基線和治療後樣本的SSA Ro52kd/TRIM21、SSRo60kd和SSB自體抗體進行分析。

以下數據表示在基線、第12週和第24週使用最佳稀釋度在VAY736治療組中獲得的SSAro52（圖2A）、SSAro60（圖2B）和SSB自體抗體（圖2C）的數據。數據表示為與基線相比的變化%。結果清楚地表明，VAY736中三種自體抗體的減少在5 mg、50和300 mg劑量之間呈劑量依賴性，安慰劑中自體抗體的這種減少在第24週達到最大值，下降4%，而50和300 mg VAY736治療組為12%至16%。實例 4 ：參與全身性紅斑狼瘡（ SLE ）試驗的患者自身抗體的減少

此研究係一項在接受標準護理治療的SLE患者中進行的雙盲、隨機分配、安慰劑對照的多中心雙臂研究，以評估每月一次s.c.投與的劑量300 mg的伊利尤單抗（相對安慰劑）。本研究的劑量方案為300 mg s.c.伊利尤單抗，每月一次，治療期為18個月。

關鍵納入標準在篩選時滿足11條美國風濕病學會1997年SLE分類標準中的 ≥ 4條篩選前患者診斷為SLE至少6個月在與SLE診斷一致的模式中，ANA篩選（≥ 1 : 80）時血清滴度升高，至少包括抗雙股DNA（抗ds DNA）或抗Ro（SSA）或抗La（SSB）或抗核核糖核蛋白（抗RNP）或抗Smith（抗Sm）目前根據以下接受皮質類固醇和/或抗瘧疾和/或沙利竇邁治療和/或其他DMARD：在皮質類固醇係單一標準護理藥物的情況下：在隨機化之前至少8週，口服劑量 ≤ 30 mg/d，並且在隨機化之前，處於穩定劑量 ≥ 2週在口服皮質類固醇不作為單一標準護理藥物的情況下：在隨機化之前至少8週，普賴蘇或等效藥物的穩定口服劑量 ≤ 30 mg/d，並且在隨機化之前，處於穩定劑量 ≥ 2週在篩選前至少12週，抗瘧疾和/或沙利竇邁治療和/或以下DMARD之一：胺甲喋呤或咪唑衍生物（例如硫唑嘌呤、咪唑立賓）或黴酚酸衍生物（例如黴酚酸𠰌啉基乙酯），並且在隨機化之前，處於穩定劑量 ≥ 8週。篩選時SLEDAI-2K得分 ≥ 6，與其他DMARD的組合係不允許的在篩選時，BILAG-2004得分如下： - 在黏膜皮膚區域或肌肉骨骼區域中的任一者中至少有一個「A」，或 -在黏膜皮膚區域或肌肉骨骼區域中的任一者中有一個「B」，並且在第二個區域中至少有一個「A」或「B」在篩選時，體重至少40 kg

關鍵排除標準在篩選之前，有接受以下藥物的歷史： - 在12週內：i.v.高劑量皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑或其他口服DMARD，除了如納入標準6中所列出的 - 在24週內：環磷醯胺或生物製劑例如靜脈內Ig、血漿去除術、抗TNF-α mAb、CTLA4-Fc Ig（阿巴西普（abatacept））或BAFF靶向劑（例如貝利木單抗） - 在篩選前52週內，投與任何B細胞耗竭療法（例如，抗CD20 mAb、抗CD22 mAb、抗-CD52 mAb）或TACI-Ig（阿巴西普），並且在篩選時，B細胞計數＜ 50個細胞/μL 如籍由蛋白尿高於6 g/天或使用點尿蛋白與肌酸酐比的等效物所限定的嚴重狼瘡腎病，或血清肌酸酐大於2.5 mg/dL（221.05 µmol/L），或需要免疫抑制誘導或超過方案定義的限制的維持治療

功效評估： • SRI-4（SLE回應者指數） • 醫師整體評估視覺模擬量表（PhGA-VAS） • 患者整體評估（VAS） • 籍由BILAG-2004得分的突然加劇比率 • 狼瘡低疾病活動性狀態（LLDAS） 結果：

在持續的普賴蘇穠減量 ≤ 5 mg/d下，在第28週實現複合主要終點SRI-4的研究患者在伊利尤單抗組中的比例比安慰劑組高出42%。對於中度或重度突然加劇的發生率（分別為45%相比於73%）和首次突然加劇的時間（分別為未達到中位數相比於11.9週），伊利尤單抗也優於安慰劑。在第28週，伊利尤單抗和安慰劑之間的差異係：實現SRI-4回應的患者比例為50%，減少的皮質類固醇使用為34%，這兩種結果的主要聯合終點為43%，狼瘡低疾病活動性狀態（LLDAS）為20%，以及基於BILAG的聯合的狼瘡評估（BICLA）為31%。在28週設盲治療期間以及開放標籤治療期間（第28週至第52週）和隨後的安全性跟蹤期間，伊利尤單抗耐受性良好，沒有檢測到任何新的安全性信號。 VAY736對C1q自體抗體的影響使用BÜHLMANN實驗室提供的酶免疫測定法（EIA）測定，產品參考號EK-AC1QA-U。

以下數據表示在基線、第12週和第24週獲得的數據。數據表示為相對於基線的幾何平均比率。結果清楚地表明，在第29週，VAY736的抗C1q自體抗體相對於基線的比率降低近40%，而安慰劑為18%（圖3A）。

VAY736對抗dSDNA自體抗體的作用通過INOVA QUANTA Lite SC ELISA測定。

在基線、第12週和第24週獲得的數據表示為相對於基線的幾何平均比率（圖3B）。結果清楚地表明，在第29週，VAY736的抗dSDNA自體抗體相對於基線的比率降低近40%，而安慰劑為10%。

結論：所有該等數據表明，VAY736降低了pSS或SLE患者的自體抗體。這種作用係VAY736劑量和時間依賴性的。自體抗體升高在AIHA（例如wAIHA）的發生和進展中起重要作用，自體抗體籍由用VAY736的治療而減少。實例 5 伊利尤單抗作用的臨床前研究

最常用的免疫血小板減少症小鼠模型係短期被動模型，其測量在注射抗血小板抗體後的血小板水平，該抗體誘導通過吞噬細胞消除血小板（Crow A.R等人, Br J Haematology[英國血液學雜誌], 2001, 115(3), 679-86）。然而，該模型不適合研究慢性ITP，特別是免疫細胞在疾病建立中的作用。最近開發的ITP活性模型（Chow L.等人 Blood[血液] (2010) 115 (6): 1247-1253）與人類嚴重ITP的臨床特徵相似，更準確地代表了慢性ITP的免疫缺陷。事實上，已經描述依賴於B細胞和T細胞的存在來誘導血小板水平的持續降低。在該模型中，向CD61缺陷小鼠注射野生型血小板，以產生免疫響應，然後將來自小鼠的脾細胞轉移到嚴重聯合免疫缺陷（SCID）小鼠中，這在一週內誘導血小板水平的強烈降低。需要CD19和CD8陽性群體以誘導循環血小板水平持續降低。由於伊利尤單抗耗竭小鼠B細胞，因此我們期望在該小鼠模型中看到對慢性ITP的作用。將來自針對血小板CD61免疫的小鼠的脾細胞轉移到SCID小鼠中。用2至4次注射1) PBS，2) 10 mg/kg伊利尤單抗或3) 100 mg/kg伊利尤單抗治療小鼠。每週給小鼠放血，持續4週，以評估其血小板計數。預計血小板計數會隨時間增加，證實了伊利尤單抗在慢性ITP中的療效。伊利尤單抗在該模型中的療效將證實其在治療B細胞介導的血細胞減少症（如ITP）以及潛在的wAIHA中的潛力。

雖然已經說明和描述了各種具體的實施方式，但應當理解，在不脫離一或多種本揭露的精神和範圍的情況下，可以進行各種改變。

本申請中引用的所有出版物、專利、專利申請和其他文獻出於所有目的籍由引用以其全文併入本文中，其程度如同每個單獨的出版物、專利、專利申請或其他文獻出於所有目的被單獨指出以籍由引用併入。在本文併入的一或多個參考文獻和本揭露的教導之間存在任何不一致的情況下，預期的是本說明書的教導。

無

[圖1]：從數據驅動的PK/PD模型中獲得伊利尤單抗PK（上小圖）和B細胞計數（中小圖）的模擬，從假設驅動的組織RO模型中獲得下小圖的模擬。陰影區域係90%預測區間（第5至第95百分位數），粗線係預測中位數。上小圖中的黑色虛線表示如研究CVAY736A2201中在原發性Sjögren氏症候群患者中確定的300 mg q4w sc的谷濃度1.8 µg/mL。灰色虛線表示0.025 µg/mL的LLOQ、10個細胞/μL的B細胞耗竭閾值和90%組織受體佔有率（RO）。

[圖2]：參與原發性Sjögren氏症候群試驗的患者在第12週和第24週從基線的自身抗體減少（表示為相對於基線的幾何平均比率）：SSAro52（圖2A）、SSAro60（圖2B）和SSB自體抗體（圖2C）。

[圖3]：參與全身性紅斑狼瘡（SLE）試驗的患者在第12週和第24週從基線的自身抗體減少（表示為相對於基線的幾何平均比率）：C1q（圖3A）和抗dSDNA（圖3B）。

無

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Claims

抑制BAFF途徑的抗體或其結合片段在製備用於治療受試者的溫型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）的藥品中之用途。
如請求項1所述之用途，其中該抗體或其結合片段係抗BAFF抗體或其結合片段。
如請求項1或2所述之用途，其中該抗體或其結合片段係抗BAFF-R抗體或其結合片段。
如請求項1或2所述之用途，其中該wAIHA係原發性wAIHA。
如請求項1或2所述之用途，其中該wAIHA係繼發性wAIHA。
如請求項1或2所述之用途，其中該wAIHA係原發性或繼發性wAIHA並且該受試者對至少一條治療線回應不足或在至少一條治療線後復發，包括類固醇耐藥、依賴或不耐受的患者。
如請求項3所述之用途，其中該抗體或其結合片段包含分別具有SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，以及分別具有SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。
如請求項3所述之用途，其中該抗體包含分別具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的輕鏈。
如請求項3所述之用途，其中該抗體或其結合片段係伊利尤單抗或其結合片段。
如請求項1或2所述之用途，其中該抗體或其結合片段係無岩藻糖基化的。
如請求項1或2所述之用途，其中該抗體或其片段係貝利木單抗。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段以約1至約27 mg/kg的劑量投與給有需要的受試者。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段以約1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量投與給有需要的受試者。
如請求項12所述之用途，其中該抗體係抗BAFF-R抗體。
如請求項12所述之用途，其中該抗體係伊利尤單抗或其結合片段。
如請求項14所述之用途，其中將該抗體或其結合片段以約3 mg/kg的劑量投與給有需要的受試者。
如請求項14所述之用途，其中將該抗體或其結合片段以約9 mg/kg的劑量投與給有需要的受試者。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段靜脈（i.v.）投與給有需要的受試者。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段每4週（每月，+/- 3天）一次投與給有需要的受試者。
如請求項1或2所述之用途，其中該抗體係伊利尤單抗，其中將伊利尤單抗每4週（每月，+/- 3天）一次以3 mg/kg的劑量靜脈投與給有需要的受試者。
如請求項1或2所述之用途，其中該抗體係伊利尤單抗，其中將伊利尤單抗每4週（每月，+/- 3天）一次以9 mg/kg的劑量靜脈投與給有需要的受試者。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者實現完全回應。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者實現持久回應。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段投與不超過6劑或不超過4劑。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段投與至少4劑。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段投與總共約8劑、約6劑或約4劑。
如請求項1或2所述之用途，其中該抗體係伊利尤單抗，其中將伊利尤單抗投與總共4劑。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段分別在第1天第一劑量投與後長達約12個月、長達約9個月、長達約6個月、長達約4個月、長達約3個月的時間段內投與。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者的血紅素血液濃度在投與該抗體或其結合片段後達到約10 g/dL或更高，其中較佳的是該抗體或其結合片段為伊利尤單抗。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者的血紅素血液濃度在投與該抗BAFF-R抗體或其結合片段後比基線增加了約2 g/dL或更高，其中較佳的是該抗體或其結合片段為伊利尤單抗。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者的血紅素血液濃度在投與該抗BAFF-R抗體或其結合片段後達到約10 g/dL或更高且比基線增加了2 g/dL或更高，其中較佳的是該抗體或其結合片段為伊利尤單抗。
如請求項29所述之用途，其中該血紅素血液濃度的增加發生在第3劑投與之後。
如請求項29所述之用途，其中該血紅素血液濃度的增加維持至少連續3週，較佳的是至少連續8週。
如請求項29所述之用途，其中該血紅素血液濃度的增加在約第9週至約第25週之間維持至少連續3週，較佳的是至少連續8週。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段作為單一療法投與。
如請求項1或2所述之用途，其中將該抗體或其結合片段與一或多種另外的藥劑組合投與。
如請求項36所述之用途，其中該一或多種另外的藥劑係支持性護理，其中較佳的是該支持性護理選自由皮質類固醇，特別是普賴蘇或普賴蘇穠或等效物，丹那唑和促紅血球生成素（例如促紅血球生成素α、β或δ）構成的組。
如請求項36所述之用途，其中該一或多種另外的藥劑係皮質類固醇，特別是當逐漸減少皮質類固醇時投與抑制BAFF途徑的該抗體或其結合片段。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者在至少一條先前治療線中失敗。
如請求項39所述之用途，其中該先前治療線係相同或不同的wAIHA治療。
如請求項40所述之用途，其中該不同治療包括用皮質類固醇，例如普賴蘇穠、普賴蘇或其等效物治療，或用B細胞耗竭劑，例如利妥昔單抗治療。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者的血紅素血液濃度為約10 g/dL或更低、約9 g/dL或更低、約8 g/dL或更低、約7 g/dL或更低、約6 g/dL或更低或約5 g/dL或更低。
如請求項1或2所述之用途，其中該治療在4劑、6劑、8劑、9劑或12劑後停止。
如請求項1或2所述之用途，其中該治療在實現完全回應後停止。
如請求項1或2所述之用途，其中該治療在實現持久回應後停止。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者實現無治療緩解（TFR）。
如請求項46所述之用途，其中該TFR的時間段為約5年、4年、3年、2年、18個月、16個月、14個月、12個月、9個月、6個月或3個月。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者在TFR後復發，其中較佳的是抑制BAFF途徑的該抗體或其結合片段係伊利尤單抗；並且其中較佳的是該受試者在TFR之前投與伊利尤單抗。
如請求項1或2所述之用途，其中該受試者為12至17歲的青少年。