TW202102541A - 用於治療自體抗體介導的自體免疫疾病的抗-cd38 抗體及其醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及對CD38具有特異性的抗體或抗體片段在預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病中的用途。根據本發明，抗-CD38抗體可有效治療抗-PLA2R陽性的膜性腎小球腎病。

Description

用於治療自體抗體介導的自體免疫疾病的抗-CD38抗體及其醫藥組成物
本發明涉及對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，其可用於治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病(AD)。特別地，本發明提供了通過單獨使用抗-CD38抗體或組合使用抗-CD38抗體與一種或更多種免疫抑制藥物而消耗抗體分泌細胞來減少自體抗體力價的方法。根據本發明，抗-CD38抗體單獨或組合可以有效治療和/或預防抗-PLA2R陽性膜性腎病(aMN)。抗-CD38抗體包括但不限於MOR202。
自體免疫疾病和自體抗體
自體免疫疾病(AD)包括多於70種不同的疾病，影響了西方國家約5％的人口(Lleo等人，Autoimmunity Reviews 2010 Mar; 9(5): A259-66)。AD是由自體反應性T細胞或自體反應性B細胞或兩者的活化引起的臨床狀態。某些AD的特徵在於產生致病性自體抗體。自體抗體是與自體抗原反應的免疫球蛋白。這樣的自體抗原可以包括蛋白質、核酸、碳水化合物、脂質或它們的各種組合，並且可以存在於所有細胞中(例如DNA)，或者高度限於有機體的一個器官中的特定細胞類型中。在自體抗體介導的體液AD中，自體抗體通常在患者血清中以高力價出現。對於許多AD，已經證明了自體抗體形成、特異性和發病機制的清楚而明確的聯繫(Suurmond和Diamond, J Clin Invest. 2015 Jun 1; 125(6): 2194–2202)。致病性自體抗體以多種方式影響疾病通路，包括免疫複合物(IC)的沉積和炎症、刺激或抑制受體功能、刺激或抑制酶功能、促進抗原攝取、細胞裂解、微血栓形成和中性粒細胞活化(Ludwig等人，Front. Immunol. 2017 May; 8: 603)。系統性紅斑狼瘡 (SLE)
例如，系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種多基因自體免疫疾病，每100,000人中約有50例患病，女性患病率高於男性。SLE患者的中央免疫紊亂是自體反應性記憶B細胞的不適當活化和增殖，導致抗體分泌細胞的擴增和多種自體抗體的產生。SLE中的主要自體抗原是核成分，例如DNA或核糖核蛋白(RNP)，並且與這些抗原具有反應性的自體抗體具有高親和力、是體細胞突變的且具有IgG同種型。SLE患者顯示高水平的血清抗核抗體(ANA)。還可能存在針對細胞質抗原、細胞膜抗原、磷脂相關抗原、血細胞、內皮細胞、神經系統抗原、血漿蛋白、基質蛋白和其他抗原的自體抗體(圖12)。在SLE中，許多這些自體抗體會導致IC的形成，這些IC在數個組織中沉積後似乎是直接致病性的。
SLE的治療選項包括抗瘧疾藥、類固醇和非類固醇抗炎劑、免疫抑制藥(包括環磷醯胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸(MMF)和胺甲喋呤(MTX))，以及靶向免疫細胞的療法(Yildirim-Toruner C, Allergy Clin Immunol. 2011 Feb; 127(2):303-12)。這些免疫抑制或細胞毒性藥物以及抗-CD20介導的B細胞消耗可誘導SLE患者緩解。然而，當前的治療方案常常不能防止復發(Stichweh, D. Curr. Opin. Rheumatol. 2004 16:577–587.5)。格雷夫斯氏病 (Morbus Basedow)
格雷夫斯氏病(Graves' Disease)也稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，是一種影響甲狀腺的自體免疫疾病。格雷夫斯氏病將在大約0.5％的男性和3％的女性中發生(Burch HB, Cooper DS, 2015, JAMA 314 (23): 2544–54)。在美國，它經常導致甲狀腺功能亢進，並且是甲狀腺功能亢進的最常見原因(約50％至80％的病例)。甲狀腺功能亢進的症狀可包括煩躁、肌肉無力、睡眠問題、心跳加快、對熱的耐受性差、腹瀉、無意識的體重減輕、脛骨皮膚增厚(稱為脛前部黏液水腫)和眼睛鼓脹(由格雷夫斯氏眼病引起的病症)。格雷夫斯氏病的直接原因是針對促甲狀腺激素受體(促甲狀腺激素受體(TSHR))的自體抗體。還可產生針對甲狀腺球蛋白以及甲狀腺激素T3和T4的自體抗體。TSHR自體抗體模仿TSH並以不受調節的方式活化TSHR，從而引起甲狀腺功能亢進。格雷夫斯氏病的治療選項包括抗甲狀腺藥(硫醯胺類(thionamide))、放射性碘對甲狀腺的清除和手術(甲狀腺切除術)。然而，治療格雷夫斯氏病的挑戰仍然是抑制TSHR自體抗體的發展或持續產生。重症肌無力 (MG)
重症肌無力(MG)影響每百萬人中的50至200人。每年新診斷出的人數為百萬分之三至三十。MG是一種長期的神經肌肉AD，可導致不同程度的骨骼肌無力和異常的易疲勞性，並且是由於自體抗體的存在而引起的，該自體抗體與位於肌神經接點(神經與肌肉的接合點)的突觸後肌肉終板的成分具有反應性。特別地，這些自體抗體阻斷或破壞菸鹼型乙醯膽鹼受體，進而防止神經衝動觸發肌肉收縮。還發現了針對稱為MuSK(一種肌肉特異性激酶)的相關蛋白以及LRP4、Agrin和肌聯蛋白(titin)的其他自體抗體。通常，用稱為乙醯膽鹼酯酶抑制劑的藥物如新斯的明(neostigmine)和吡啶斯的明(pyridostigmine)治療MG。還經常使用諸如潑尼松(prednisone)或硫唑嘌呤(azathioprine)的免疫抑制劑。在某些情況下，手術摘除胸腺可能會改善疾病症狀。在病症突然發作期間，可使用血漿分離術和高劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)從循環中去除假定的自體抗體，或分別稀釋和結合循環中的抗體。這兩種處理都具有相對短暫的益處，通常以周為單位進行衡量，並且通常伴隨著高昂的費用。如果呼吸肌肉變得明顯虛弱，則可能需要機械通氣。抗 -PLA2R 陽性的膜性腎小球腎炎 (aMN)
抗-PLA2R自體抗體介導的膜性腎病(aMN)，歷史上通常稱為特發性膜性腎小球腎炎或特發性膜性腎病(IMN)，是原發性膜性腎病且是成人腎病症候群的主要原因(Ronco P, Debiec H Lancet. 2015 May 16; 385(9981):1983-92)。約80％的膜性腎病是特發性的，而20％與其他疾病或暴露有關。全球總發病率估計為每年每100,000人中有1.2人。儘管疾病通常進展緩慢，但大約30％至40％的患者最終會發展為晚期腎病。患有MN殘留腎病的患者發生血栓栓塞和心血管事件的風險增加。然而，儘管並非MN發病機理的所有方面都被理解，但該疾病不再被認為是特發性的。M型磷脂酶A2受體(PLA2R)是足細胞上表達的跨膜蛋白，已被定義為MN的主要自體抗原(Beck LH Jr等人， N Engl J Med. 2009 Jul 2; 361(1):11-21)。與PLA2R抗原結合的自體抗體對原發性MN具有高度特異性。最近的研究表明，約75％的IMN患者中存在抗-PLA2R自體抗體，該自體抗體與疾病活動密切相關(Bomback AS, Clin J Am Soc Nephrol. 2018 May 7;13(5):784-786)。定義腎小球基底變化的疾病同時包含PLA2R蛋白以及抗體複合物沉積，這一事實提供了證據，證明抗-PLA2R抗體在MN中起主要成因性作用。另外有5％抗-PLA2R抗體陰性的患者具有針對另一足細胞抗原1型血小板反應蛋白7A域的抗體(Tomas NM等人， N Engl J Med 2014; 371: 2277–2287)。在罕見的新生兒MN病例中，位於足細胞足突膜和腎小管刷狀緣的中性內肽酶(NEP)已被識別為相關抗原(Ronco P等人， J Am Soc Nephrol. (2005) 16:1205–13)。總計，大約80％的IMN患者具有針對特定的可識別的足細胞抗原的抗體。膜性腎病的症狀包括但不限於腿和腳踝腫脹、尿液蛋白增加、水腫、低白蛋白血症、血脂升高，尤其是高膽固醇。因此，自體免疫性膜性腎病是一種免疫介導的腎小球疾病，其特徵在於存在抗-PLA2R自體抗體和/或抗-THSD7A自體抗體。在新生兒自體免疫性MN中，存在的針對NEP的自體抗體是從母親那裡轉移過來的。
目前，尚無獲准的MN標準療法。當前的治療方案主要包括各種非免疫抑制和免疫抑制藥物的適應症外使用。診斷為MN和每天蛋白尿＞3.5 g的患者最初根據當前臨床標準接受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEi)或血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、斯他汀類藥物和利尿劑的聯合支持性療法。如果在數月內蛋白尿沒有明顯減少，則提示升級為免疫抑制療法(IST)。免疫抑制療法包括與烷化劑(例如環磷醯胺)交替使用的皮質類固醇、以及鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI，例如環孢素A、他克莫司(tacrolimus，FK506)、黴酚酸酯(Mycophenolat-Mofetil，MMF)或利妥昔單抗(Rituximab)，即使這些藥物均未獲准用於MN。在較小程度上，已使用了促腎上腺皮質激素(ACTH)。這些藥物組合的治療效果似乎相似：與僅用支持性治療處理(自發緩解)的對照組中約30％的緩解率相比，第一年在約50％至60％的患者中可預期蛋白尿的緩解，而2至3年在約70％至80％的患者中可預期蛋白尿的緩解。
在所有未接受IST的原發性膜性腎病患者中，發病後10年內有30％至40％的患者進展為終末期腎病。IST將進展率降低到10％以下。在先前用IST治療的患者中，約有25％觀察到蛋白尿復發。通常用不同的IST組合再治療這些病例。上述IST的缺點是它們表現出相當程度的毒性並且與明顯的副作用和高復發率相關。用環磷醯胺治療的患者中有25％表現出不良反應，包括感染、不孕、血液學毒性和生命後期的惡性腫瘤。CNI的缺點包括長期腎毒性、需要密切監測藥物水平以及高血壓和糖尿病的風險增加。鈣調磷酸酶抑制劑的復發率似乎高於環磷醯胺(40-50％對25％)。由於大量證據表明抗-PLA2R抗體與疾病活動相關，因此先前建立的治療法正在發生變化。
最近引入的抗-CD20治療性抗體利妥昔單抗的適應症外使用療法通過消耗作為先驅細胞參與產生致病性抗-PLA2R自體抗體的B細胞群體，而允許得到更特異性的IST方法。利妥昔單抗的反應率似乎與烷化劑和CNI相似，而副作用似乎低於IST中使用的其他藥物。但是，CD20(利妥昔單抗的靶標)並不存在於成熟的長壽命抗體分泌漿細胞(內源性免疫球蛋白的主要來源)上。與成熟B細胞上的CD20表達相比，早期成漿細胞上只有少量殘留的CD20表達。這是利妥昔單抗療法在抗-PLA2R抗體力價高的MN患者中功效欠佳的一種可能解釋。
在這方面，直接靶向成漿細胞以及漿細胞通常會導致免疫球蛋白的減少更為明顯，因此也導致自體抗體的減少。aMN中大部分抗-PLA2R抗體可能是由具有CD20陰性但CD38陽性免疫表型的長壽命漿細胞池產生的，該細胞池不依賴於分化B細胞的連續補充。因此，直接漿細胞靶向策略可能對致病性自體抗體的抑制具有更深遠的影響。特別是對於對利妥昔單抗(抗-CD20)療法反應不充分的患者(儘管消耗B細胞但仍保持高水平的自體抗體力價)很重要。天皰瘡
尋常型天皰瘡是一種自體免疫性的皮膚和口腔表皮內黏膜皮膚疾病，導致水皰形成。發生病變的發病率每年每100,000人中增加0.5至3.2例。這些病變主要發生在40至60歲之間，且性別偏好相等。天皰瘡患者在上皮角化細胞上存在針對天皰瘡抗原的循環自體抗體(橋粒芯蛋白3、橋粒芯蛋白1、橋粒膠蛋白、斑珠蛋白)。通過抗原-自體抗體反應破壞這些抗原對表皮的完整性有顯著影響，導致細胞脫離(皮膚棘層鬆懈)、基底上裂(suprabasilar clefting)和隨後的大皰形成。自體抗體與角化細胞的結合也導致蛋白酶和纖溶酶原活化劑(將纖溶酶原轉化為纖溶酶)從細胞中釋放出來，從而進一步增強皮膚棘層鬆懈。高度病變的治療選項包括全身性糖皮質激素以及皮質類固醇、免疫抑制劑、脈衝療法、光泳和血漿分離術的組合。乾燥症候群
乾燥症候群是一種全身性自體免疫疾病，其特徵在於淋巴細胞灶性浸潤到外分泌腺和淚腺，分別導致口乾(口腔乾燥)和眼乾(乾燥性角結膜炎)。在乾燥症候群中，病變的存在與慢性炎性浸潤有關，釋放針對唾液腺上皮細胞的自體抗體。乾燥症候群中的其他自體抗體針對核糖核蛋白自體抗原Ro/SS-A和La/SS-B、含有捲曲螺旋的分子、高爾基體蛋白家族成員、聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)和3型毒蕈鹼受體。目前，尚無乾燥症候群的針對性療法，目前的治療方法僅通過對乾燥和疲勞症狀進行症狀處理，例如分別用匹羅卡品(pilocarpine)、溴己新(bromhexine)和羥化氯喹(hydroxychloroquine)。抗 NMDA 腦炎
最常見的抗體介導的急性自體免疫性腦炎是抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎(Granerod J等人，Lancet Infect Dis 2010, 10:835-44)。其發病率估計為每年每1,000,000人中3-5人。抗NMDA腦炎代表特徵在於檢測到靶向突觸結構的自體抗體的一組症候群的模型疾病。抗NMDAR抗體最為常見，其次富含白胺酸神經膠質瘤失活1(LGI1)、接觸蛋白相關蛋白樣2(Caspr2)、α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異
Figure 109108366-A0304-12-0059-1
唑丙酸受體(AMPAR)、γ-胺基丁酸(GABA)-A和-B受體、二肽基肽酶樣蛋白6(DPPX)和甘胺酸受體(GlyR)抗體是神經元細胞表面抗體的其他示例。抗NMDAR腦炎優先發生於年輕成人和兒童，主要是女性(80％)。大約70％的患者發生前驅症狀(例如頭痛、發燒、行為快速改變、焦慮、幻覺和精神病)。接著發生的是異常運動(例如口面運動障礙、舞蹈症和刻板運動)以及意識下降、昏迷和嚴重的整體自主神經失調(有時導致通氣不足和心搏停止)。在疾病的任何階段都可能發生癲癇和癲癇持續狀態。大約有50％的患者對IVIG、類固醇或血漿置換反應較好，另外50％的患者需要單獨使用利妥昔單抗或利妥昔單抗與環磷醯胺組合。但是，在某些患者中，恢復不完全，可能需要數年時間，並且因重症監護併發症而導致的死亡率可能高達7％。
在上面舉例說明的自體抗體介導的自體免疫疾病中致病性自體抗體的存在是中樞和/或外周B細胞對相應自體抗原的耐受失效或故障的結果。中樞和外周 B 細胞耐受
B細胞的發育始於骨髓。在那裡，新生的膜結合的B細胞受體(BCR)庫是通過免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因片段的體細胞重組產生的。通過隨機體細胞V(D)J重組在早期BCR庫中產生這種巨大的多樣性的不利方面是同時產生可能具有致病性的自體抗體。至少存在三種防止自體免疫發展的機制。第一，自體反應性B細胞通過細胞凋亡被去除。第二，自體反應性B細胞通過次級Ig輕鏈重組改變VL結構域，這一過程稱為受體編輯，從而降低其BCR的自體反應親和力。使自體反應性B細胞沉默的第三種機制是失能，這使此類細胞對抗原無反應。這些中樞耐受機制發生在骨髓中。因此，在表達自體反應性抗體的B細胞中，通過細胞凋亡、受體編輯和失能誘導來防止新出現的抗體庫的自體反應性(Wardemann和Nussenzweig, Adv Immunol. 2007; 95:83-110)。
在B細胞分化過程中，從骨髓中出現的過渡性B細胞在外周淋巴器官(例如脾臟、淋巴結)中繼續成熟，並在那裡建立額外的外周耐受機制。外周耐受的確切機制仍在研究中，但是涉及BCR對配體(抗原)的識別，類似於骨髓中的中樞耐受檢查點。它們還可能涉及BAFF、CD22、Siglec-G、miRNA和濾泡調節性T細胞(Tregs)的受控遷移和有限可用性。
B細胞分化的終末期產物是抗體分泌漿細胞。在抗原活化後，成熟的初始B細胞直接發育(獨立於T細胞)成抗體分泌細胞，或在T細胞依賴性免疫反應過程中在生發中心通過增殖的前成漿細胞和成漿細胞分化為固著的非分裂漿細胞或記憶B細胞。成漿細胞和漿細胞均產生和分泌抗體，從而提供體液免疫。當它們源自自體反應性B細胞時，成漿細胞和漿細胞有助於自體抗體的產生(Hiepe和Radbruch, Nat Rev Nephrol. 2016 Apr;12(4):232-40)。
一種或更多種中樞和/或外周耐受機制的失效導致循環中的自體反應性B細胞(即表達自體抗體的B細胞)以及自體反應性成漿細胞和漿細胞(即表達和分泌自體抗體的細胞)的數量增加，促進自體抗體介導的AD的發展。一旦自體抗體的產生開始，它們的產生水平就通過持續活化自體反應性B細胞(導致短壽命漿細胞的連續形成)或通過形成長壽命漿細胞或通過這兩者而得以保持(Manz RA等人，Annu Rev Immunol (2005) 23:367-86)。
由於自體抗體通常是自體免疫病理的根本原因，因此B細胞、成漿細胞和漿細胞是AD中有希望的治療靶標。短壽命的漿細胞對常規的免疫抑制藥物有反應，這些藥物直接抑制增殖的成漿細胞和B細胞。非增殖性短壽命漿細胞在開始這些療法後的幾天內消失，因為它們不再被補充。靶向B細胞的療法，例如抗-CD20(利妥昔單抗)和抗-BAFF(貝利單抗)(參見例如WO2002002641、WO2009052293A1)，降低需要降低B細胞水平的患者中的B細胞水平，因此減少短壽命成漿細胞和漿細胞的產生，但是這種療法不會影響長壽命記憶漿細胞區室。在自體抗體產生不受該治療策略影響的情況下，應考慮到自體抗體可能由長壽命記憶漿細胞分泌。此外，可以假設，例如通過靶向I型干擾素(IFN)、TH細胞或調節性T(Treg)細胞來阻斷刺激自體反應性B細胞的因子或細胞，將阻止短壽命成漿細胞和漿細胞的發育，但不阻止漿細胞記憶的發育。
在人類長壽命骨髓來源的漿細胞群在表型上被定義為CD19-、CD38hi、CD138+(Halliley JL等人，Immunity. 2015 Jul 21; 43(1):132-45)。眾所周知的常見pan-B細胞標誌物CD20通常不在人類成漿細胞(Ellebedy AH 等人，Nat Immunol. 2016 Oct; 17(10):1226-34)或長壽命的人類漿細胞(Halliley JL等人，Immunity. 2015 Jul 21; 43(1):132-45)上表達。
保持長期抗體反應的潛在機制通常可分為記憶B細胞依賴性和記憶B細胞獨立性模型。在恆河猴動物模型中，已顯示出，在從實體組織(例如脾臟和淋巴結)中手術去除潛在的B細胞庫，以及使用抗-CD20抗體從循環中消耗掉所有可檢測到的破傷風特異性記憶B細胞後，破傷風特異性血清抗體力價繼續保持在免疫宿主壽命的保護性閾值之上，其衰減速率動力學與未經處理的對照沒有區別(Hammarlund E等人，Nat Commun. 2017; 8: 1781)。因此，破傷風疫苗接種後的抗體反應是長期存在的，並提供針對該疾病的終生保護性免疫。破傷風特異性漿細胞的進一步分析表明，免疫10年後，在某些骨髓區室中優先識別出長壽命的疫苗誘導的漿細胞。總而言之，這些研究提供了如下框架，其中長期血清抗體反應的保持似乎是由獨立於記憶B細胞的長壽命漿細胞保持的。
如上所述，目前AD的治療選項包括全身性免疫抑制(即高劑量的皮質類固醇，例如地塞米松(dexamethasone))。細胞毒性藥物環磷醯胺(Endoxan®)已顯示出可抑制T輔助細胞功能，其中B細胞的減少得以延長，因為B淋巴細胞從烷化劑中恢復的速度較慢，從而環磷醯胺抑制B細胞的活化。其他免疫抑制藥物包括但不限於硫唑嘌呤、黴酚酸和胺甲喋呤。蛋白酶體抑制劑如硼替佐米(bortezomib)已顯示出可消耗短壽命和長壽命漿細胞，使用硼替佐米治療SLE和血栓性血小板減少性紫癜的首次臨床試驗是有希望的(Alexander T等人，Ann Rheum Dis (2015) 74:1474-8；Patriquin等人，Br J Haematol (2016) 173: 779-85)。
WO2012092612公開了抗-CD38抗體，並聲稱其對於自體免疫疾病多血症的可能治療用途。實際上，WO2012092612在HuScid小鼠模型中確定了抗破傷風反應，並僅顯示了在膠原蛋白誘導的關節炎和SLE自體免疫性小鼠模型中使用替代的小鼠抗-CD38抗體進行的實驗。WO2012092612未提及在抗-CD38治療後測定人樣品中的抗體力價，並且未提及或未顯示關於用抗-CD38抗體治療的抗-PLA2R陽性膜性腎病的任何數據。
Schuetz C等人(Blood Adv. 2018; 2(19):2550-2553)描述了抗-CD38抗體達雷木單抗(daratumumab)在治療自體免疫性溶血性貧血中的用途。Cole S等人，Arthritis Res Ther. 2018; 20(1):85評估了達雷木單抗在RA和SLE患者中的治療潛力。
Beck LH等人(J Am Soc Nephrol. 2011; 22(8):1543-50)揭示了抗-CD20抗體利妥昔單抗在患有特發性膜性腎病的患者中消耗B細胞的用途。該揭示內容並未教示或建議在這些患者中用抗-CD38抗體消耗漿細胞。
然而，AD患者仍然遭受高發病率和增加的死亡率。儘管新型抗自體免疫劑(如硼替佐米)的開發取得了進展，但最可能涉及CD38陽性自體抗體分泌細胞的許多自體抗體介導的AD預後仍然很差。所有以上提到的治療選項都有缺點、副作用、或者它們的使用受限於某些類型的患者群組。
因此，對於患有自體抗體介導的AD的患者的新的且改進的治療方法，仍然存在高度且未被滿足的醫學需求。
本發明人已經識別出CD38表示在自體抗體介導的自體免疫疾病(例如：SLE、aMN)中直接靶向抗體分泌細胞例如成漿細胞和漿細胞的優異且有效的抗原。首先，CD38在成漿細胞和漿細胞上顯示出非常高的表達(圖4)，第二，與成漿細胞和漿細胞相比，CD38在其他細胞類型上沒有表達，或者表達明顯較低。因此，使用抗-CD38抗體由於消除了短壽命和長壽命的漿細胞，可以作為一種可持續的治療方法以潛在的長效作用靶向致病性自體抗體的來源。本質上，可以將這種靶向作用概括如下：將對抗體分泌細胞的CD38表面抗原具有特異性的抗體施用於患者。這些抗-CD38抗體特異性結合產生正常抗體和致病性自體抗體的兩種抗體分泌細胞的CD38抗原。然後，與CD38表面抗原結合的抗體導致這些細胞的破壞和消耗。不管採用哪種方法，主要目標都是減少產生自體抗體的細胞。內源性抗破傷風抗體力價作為標誌物評估 MOR202 對漿細胞功能的影響
在小鼠(Manz RA等人，Nature. 1997; 388: 133-134)和人類(Hammarlund E等人，Nat Med. 2003 Sep; 9(9):1131-7)中進行的縱向研究突出了誘導和保持有效的血清抗體濃度(抗體力價)的優點，該濃度持續存在並長期維持保護性，直至免疫系統終生。例如通過針對例如麻疹、腮腺炎、破傷風、白喉或天花等的常規疫苗接種產生的特異性抗體的穩定力價可賦予保護性體液免疫。漿細胞及其緊接著的前驅物被稱為這種體液免疫的細胞基礎，並且由於血清特異性抗體力價是體液免疫的有價值的標誌物，它們可以用作產生這些抗體的漿細胞的存在和/或活性的指標。使用抗-CD20處理來消耗初始和記憶B細胞的小鼠研究顯示，即使經過長時間，B細胞的損失也不會顯著影響漿細胞池(Ahuja A等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 25; 105(12):4802-7)。類似地，經歷B細胞清除療法的人係保持針對常見抗原的血清抗體力價至少一年(Cambridge G等人， Arthritis Rheum. 2006 Mar; 54(3):723-32)。因此，這些報導表明(長壽命的)漿細胞是小鼠和人類持久體液記憶的重要組分。公認的是，即使沒有新近活化的初始或記憶B細胞的輸入，漿細胞也可以持續較長時間。在此，發明人首次顯示出MOR202的施用導致人類受試者中內源性抗破傷風類毒素抗體力價的降低，並在實施例中描述了如何把用MOR202對自體抗體介導的膜性腎病、特別是抗-PLAR2陽性的自體免疫性MN的治療付諸實踐。
本發明提供對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，用於治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病和相關病症。特別地，抗-CD38抗體或抗體片段用於治療和/或預防特發性膜性腎小球腎炎。較佳地，抗-CD38抗體或抗體片段用於治療和/或預防抗-PLA2R陽性的膜性腎小球腎炎。在一些方面，抗-CD38抗體或抗體片段用於治療和/或預防系統性紅斑狼瘡(SLE)。
此外，本發明提供了包含治療有效量的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病。具體地，醫藥組成物的抗-CD38抗體或抗體片段係用於治療和/或預防特發性膜性腎小球腎炎。較佳地，醫藥組成物的抗-CD38抗體或抗體片段係用於治療和/或預防抗-PLA2R陽性的膜性腎小球腎炎。在一些方面，醫藥組成物的抗-CD38抗體或抗體片段係用於治療和/或預防系統性紅斑狼瘡(SLE)。
單株人類抗-CD38抗體MOR202主要通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)和抗體依賴性細胞介導的吞噬作用(ADCP)靶向抗體分泌細胞如成漿細胞和漿細胞。在MOR202的臨床試驗期間，已證實了高效殺死腫瘤漿細胞(即多發性骨髓瘤細胞)以及良性漿細胞。在患有多發性骨髓瘤(MM)的患者中，MOR202對漿細胞的消耗會導致M-蛋白的顯著減少。M-蛋白，也稱為M組分、M刺突、刺突蛋白、副蛋白或骨髓瘤蛋白，是由惡性腫瘤性漿細胞株分泌的免疫球蛋白(抗體)或其片段。由於MM中惡性漿細胞的異常單株增殖，M-蛋白大量過剩地產生，導致對MM體徵的多種有害影響(例如免疫功能受損、異常高的血液黏度和腎臟損傷)。MOR202可有效消除作為M-蛋白來源的漿細胞，因而導致M-蛋白力價的降低。
通過評估作為特定漿細胞消耗的標誌物的血清中的抗破傷風類毒素(抗-TT)抗體力價，而顯示MOR202對漿細胞的作用。施用MOR202後，與施用MOR202之前的基線相比，血清抗-TT抗體水平顯著降低。
總體而言，本發明人證實了MOR202高效降低人類血清中的惡性(M-蛋白)和/或保護性抗體(抗-TT)水平，表明成漿細胞和漿細胞的長期消耗。與其他抗-CD38抗體相反，預期MOR202保留具有低CD38表達的細胞(例如NK細胞)，因此提供最佳的安全性。
這種觀察到的MOR202對降低血清抗體力價的作用是新的，並且現有技術沒有教示、建議或提供任何使用MOR202治療自體抗體介導的AD的合理性。
在本發明的一個特定態樣，抗體或抗體片段包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO：2的HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO：3的HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO：4的LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO：5的LCDR2區和胺基酸序列SEQ ID NO：6的LCDR3區，用於治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病，具體是用於治療和/或預防系統性紅斑狼瘡(SLE)或特發性膜性腎小球腎炎，較佳用於治療和/或預防抗-PLA2R陽性膜性腎小球腎炎。
本案揭示內容還提供了包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段以及合適的醫藥載體、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物，用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病。
在另一個特定態樣，醫藥組成物可以另外包含適合與本發明的抗體或抗體片段組合使用的其他治療活性成分。在又一特定態樣，所述其他治療活性成分是用於治療自體抗體介導的自體免疫疾病的藥劑。
在本發明的一個態樣，本發明提供了一種在有需要的受試者、特別是人類，預防和/或治療自體抗體介導的AD的方法，該方法包括對所述受試者施用有效量的包含抗-CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物。
本發明還提供了在有需要的受試者中預防和/或治療特發性膜性腎小球腎炎(IMN)的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的包含抗-CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物。
具體地，本發明提供了在有需要的受試者中預防和/或治療抗-PLA2R陽性膜性腎小球腎炎(aMN)的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的包含抗-CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物的步驟。
在一態樣，本發明提供了在有需要的受試者中預防和/或治療系統性紅斑狼瘡(SLE)的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的包含抗-CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物的步驟。
在一態樣，本發明提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，用於預防和/或治療患有所述自體免疫疾病的哺乳動物、特別是人類的自體抗體介導的AD。
考慮到隨後的詳細描述，其他目的和優點對於本領域技術人員將變得明顯。
此外，可用於本文揭示的醫藥組成物和治療方法之對CD38具有特異性的抗體或抗體片段於製備和使用時為醫藥上可接受的。
定義
下列術語旨在具有下面所呈現的含義，並且可用於理解本發明的描述和預期範圍。
當描述本發明，其可以包括抗體、抗體片段、包含此類抗體或抗體片段的醫藥組成物以及使用此類抗體、抗體片段和組成物的方法，除非另有說明，否則以下術語(如果存在的話)具有以下含義。
冠詞「一」在本文中可用於指代冠詞的一個或多於一個(即至少一個)語法對象。舉例來說，「一種類似物 」是指一種或多於一種類似物。
術語「CD38」是指稱為CD38的蛋白質，具有以下同義詞：ADP-核糖基環化酶1、cADPr水解酶1、環狀ADP-核糖水解酶1、T10。
人類CD38(UniProt P28907)具有以下胺基酸序列： MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI (SEQ ID NO: 9)。
CD38是II型跨膜糖蛋白，是在抗體分泌細胞(包括自體抗體分泌成漿細胞和漿細胞)上高度表達的抗原的一個例子。歸於CD38的功能既包括受體介導的黏附和信號傳導事件，也包括(胞外)酶促活性。作為一種胞外酶，CD38使用NAD+作為底物來形成環狀ADP-核糖(cADPR)和ADPR，而且還形成煙醯胺和煙酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。cADPR和NAADP已顯示出充當Ca2+ 動員的第二信使。通過將NAD+轉化為cADPR，CD38調節細胞外NAD+濃度，並因此通過調節NAD誘導的細胞死亡(NCID)來調節細胞存活。除了通過Ca2+ 的信號傳導外，CD38信號傳導還通過與T細胞和B細胞上的抗原受體複合物或例如MHC分子的其他類型的受體複合物的相互作用而發生，以這種方式參與數種細胞反應，而且還參與IgG抗體的轉換和分泌。
如本文所用，術語「抗-CD38抗體」包括最廣泛意義上的抗-CD38結合分子；包括與CD38特異性結合或抑制CD38的活性或功能，或以任何其他方式對CD38表現出治療作用的任何分子。包括任何干擾或抑制CD38功能的分子。術語「抗-CD38抗體 」包括但不限於與CD38特異性結合的抗體、與CD38結合的替代的蛋白支架(例如：纖連蛋白支架、錨蛋白、大型抗體/親合力多聚體(maxybodies/avimers)、蛋白A衍生的分子、anticalins、affilins、蛋白表位模擬物(PEM)等)、對CD38具有特異性的核酸(包括適體)或對CD38具有特異性的有機小分子。
對CD38具有特異性的抗體描述於例如WO199962526(Mayo Foundation)；WO200206347 (Crucell Holland)；US2002164788(Jonathan Ellis)，其通過引用以其整體併入；WO2005103083(MorphoSys AG)，美國第10/588,568號，其通過引用以其整體併入；WO2006125640(MorphoSys AG)，美國第11/920,830號，其通過引用以其整體併入；和WO2007042309(MorphoSys AG)，美國第12/089,806號，其通過引用以其整體併入；WO2006099875(Genmab)，美國第11/886,932號，其通過引用以其整體併入；和WO2008047242(Sanofi-Aventis)，美國第12/441,466號，其通過引用以其整體併入。
對CD38具有特異性的抗體和其他藥劑的組合描述於例如WO200040265(Research Development Foundation)；WO2006099875和WO2008037257(Genmab)；和WO2010061360、WO2010061359、WO2010061358和WO2010061357(Sanofi Aventis)中，均通過引用以其整體併入。
較佳地，用於本文所述用途的抗-CD38抗體是對CD38具有特異性的抗體。更佳地，抗-CD38抗體是特異性結合CD38並消耗抗體分泌細胞的抗體或抗體片段，例如單株抗體。這樣的抗體可以是任何類型，例如小鼠抗體、大鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體。
本文使用的「人類抗體」或「人類抗體片段」是具有框架區和CDR區均來自人源序列的可變區的抗體和抗體片段。如果抗體包含恆定區，則恆定區也衍生自這些序列。人源包括但不限於人種系序列或人種系序列的突變形式或包含源自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人，(2000) J Mol Biol 296:57-86中所述。人類抗體還可以從合成文庫或從轉基因小鼠(例如XenoMouse)中分離。如果抗體或抗體片段的序列是人類的，則該抗體或抗體片段是人類的，而與抗體實際上從哪個物種衍生、分離或製造無關。
可以使用眾所周知的編號方案，例如Kabat編號方案、Chothia編號方案、或Kabat和Chothia的組合來定義免疫球蛋白可變結構域例如CDR的結構和位置，例如參見Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), Kabat等人著；Lazikani等人，(1997) J. Mol. Bio. 273:927-948；Kabat等人，(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, NIH公開號91-3242 U.S. Department of Health and Human Services；Chothia等人，(1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；Chothia等人，(1989) Nature 342:877-883；和Al-Lazikani等人，(1997) J. Mol. Biol. 273:927-948。
「人源化抗體」或「人源化抗體片段」在本文中定義為具有衍生自人源序列的恆定抗體區和可變抗體區或其部分，或者僅CDR衍生自另一物種的抗體分子。例如，人源化抗體可以是CDR移植的，其中可變結構域的CDR來自非人源，而可變結構域的一個或多個框架為人源，並且恆定結構域(如果有的話)為人源。
術語「嵌合抗體」或「嵌合抗體片段」在本文中定義為具有衍生自或對應於一種物種中發現的序列的恆定抗體區和衍生自另一物種的可變抗體區的抗體分子。較佳地，恆定抗體區衍生自或對應於在人類中發現的序列，而可變抗體區(例如VH、VL、CDR或FR區)衍生自在非人動物例如小鼠、大鼠、兔或倉鼠中發現的序列。
術語「分離的抗體」是指基本上不含其它具有不同抗原特異性的抗體或抗體片段的抗體或抗體片段。此外，分離的抗體或抗體片段可基本上不含其它細胞物質和/或化學物質。因此，在一些方面，提供的抗體是已從具有不同特異性的抗體中分離出來的分離的抗體。分離的抗體可以是單株抗體。分離的抗體可以是重組單株抗體。然而，與靶標的表位、同種型或變體特異性結合的分離的抗體可以與其它相關抗原(例如來自其它物種(例如，物種同源物))交叉反應。
如本文所用，術語「單株抗體」是指單分子組成的抗體分子的製劑。單株抗體組成顯示對特定表位具有獨特結合特異性和親和力的獨特結合位點。
此外，本文所用的「免疫球蛋白」(Ig)定義為屬於IgG、IgM、IgE、IgA或IgD類(或其任何亞類)的蛋白質，並且包括所有常規已知的抗體和其功能片段。用於本發明的一類較佳的免疫球蛋白是IgG。
本文使用的短語「抗體片段」是指抗體的保留與抗原特異性相互作用(例如，通過結合、位阻、穩定化空間分佈)能力的一個或多個部分。結合片段的實例包括但不限於由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段Fab片段；包含通過鉸鏈區的二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段F(ab)2片段；由VH和CH1結構域組成的Fd片段；由抗體的單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；由VH結構域組成的dAb片段(Ward等人，(1989) Nature 341:544-546)；以及分離的互補決定區(CDR)。此外，儘管Fv片段的兩個結構域VL和VH由分開的基因編碼，但可使用重組方法，通過合成接頭將它們接合，該接頭使得它們能夠製成其中VL和VH區配對以形成單價分子的單個蛋白質鏈(稱為「單鏈片段(scFv)」；參見例如，Bird等人，(1988) Science 242:423-426；和Huston等人，(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883)。這樣的單鏈抗體也意在包括在術語「抗體片段」之內。這些抗體片段使用本領域技術人員已知的常規技術來獲得，並且以與針對完整抗體所使用的方式相同的方式就功用進行片段篩選。抗體片段也可以摻入單結構域抗體、大型抗體(maxibody)、小型抗體、胞內抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、v-NAR和bis-scFv(參見，例如，Hollinger和Hudson, (2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136)。能夠將抗體片段移植到基於比如III型纖連蛋白(Fn3)的多肽的骨架中(參見描述纖連蛋白多肽單抗的美國專利第6,703,199號)。能夠將抗體片段摻入包含一對串聯Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)的單鏈分子中，該對串聯Fv片段與互補的輕鏈多肽一起形成一對抗原結合位點(Zapata等人，(1995) Protein Eng. 8:1057-1062；和美國專利第5,641,870號)。
本揭示內容提供了治療方法，其包括將治療有效量的如所公開的抗-CD38抗體施用於需要這種治療的受試者。如本文所用，「治療有效量」或「有效量」是指引起所期望的生物學反應所需的對CD38具有特異性的抗體的量。根據本揭示內容，治療有效量為治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病及與所述AD相關症狀所需的對CD38具有特異性抗體的量。具體個體的有效量可能會有所不同，取決於多種因素，例如所治療的病症、患者的整體健康狀況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用的嚴重程度(Maynard等人，(1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla.；Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, London, UK)。
如本文所用，術語「治療」或「處理」等是指減輕症狀、暫時或永久性地消除症狀的起因、或防止或減慢所述疾病或病症的症狀的出現。
「預防(preventing或prevention)」是指降低了獲得或發展疾病或病症的風險(即，在可能暴露於致病試劑或在疾病發作之前易患疾病的受試者中，導致該疾病的至少一種臨床症狀不發生)。「預防」還指旨在防止疾病或其症狀發作或延遲疾病或其症狀發作的方法。
術語「預防(prophylaxis)」與「預防(prevention)」相關，是指目的在於預防而非治療或治癒疾病的措施或操作。預防措施的非限制性實例可包括疫苗的施用；向因例如固定等原因而有血栓形成風險的住院患者施用低分子量肝素；在訪問瘧疾流行或感染瘧疾風險高的地理區域之前，預先施用抗瘧劑例如氯喹。
「減輕」自體抗體介導的AD的一種或更多種症狀是指減輕具有自體抗體介導的AD的個體或個體群體中一種或更多種不期望臨床表現的程度。
「施用」或「給藥」包括但不限於，通過可注射形式例如靜脈內、肌內、真皮內或皮下路徑或黏膜路徑，例如，作為鼻噴霧或氣溶膠用於吸入或作為可攝取溶液、膠囊或片劑的藥物遞送。較佳地，給藥是通過可注射形式。
如本文所用，術語「受試者」，「有需要的受試者」等是指表現出自體抗體介導的自體免疫疾病的一種或更多種症狀或標記和/或被診斷出患有自體抗體介導的自體免疫疾病的人類或非人動物。較佳地，受試者是靈長類動物，最佳地是被診斷出患有自體抗體介導的自體免疫疾病的人類患者。
在此上下文中，「受試者」或「物種」是指任何哺乳動物，包括齧齒動物，例如小鼠或大鼠，以及靈長類動物，例如食蟹猴(Macaca fascicularis)、恆河猴(Macaca mulatta)或人類(智人(Homo sapiens))。較佳地，受試者是靈長類動物，最佳地是人類。
如本文所用，術語「自體抗體介導的自體免疫疾病」包括「自體抗體相關的自體免疫疾病」，並且是指以自體抗體的存在(自體抗體陽性)為特徵的一組疾病，其中(i)具有自體抗體對疾病及其相關症狀的成因相關性和直接貢獻，或者(ii)自體抗體對疾病及其相關症狀的成因相關性和直接貢獻不太清楚，但可能有。自體抗體介導的自體免疫疾病包括但不限於表1中示例性列出的疾病。 表1. 自體抗體介導的自體免疫疾病的例子
自體免疫疾病 自體抗體(實例) 主要靶器官
愛迪生氏病 抗類固醇生成細胞色素P450酶21-羥化酶 腎上腺
ANCA相關血管炎 抗中性粒細胞胞漿抗體 抗髓過氧化物酶(MPO) 抗蛋白酶3(PR3) 脈管系統
抗磷脂症候群(APS) 抗心磷脂 抗β-2-糖蛋白 脈管系統
自體免疫性胃炎 抗H + / K + ATP酶 抗內在因子 胃
自體免疫性溶血性貧血 抗紅血球 紅血球
自體免疫性肝炎 抗-ASMA 抗肌動蛋白 抗細胞色素P450 ANA 肝
自體免疫性肌肉疾病 抗-SRP 抗-HMGCR 抗肌球蛋白 骨骼肌
自體免疫性睪丸炎 抗精子抗體 睪丸
自體免疫性胰腺炎 抗澱粉酶α2 胰腺
自體免疫性甲狀腺炎 抗甲狀腺球蛋白 抗甲狀腺過氧化物酶 甲狀腺
自體免疫性大皰性皮膚病(例如大皰性類天皰瘡) 抗半橋粒、 抗肌張力異常蛋白、 抗XVII型膠原蛋白 皮膚、黏膜
乳糜瀉 抗轉穀胺醯胺酶 小腸
慢性免疫性多發性神經病 抗結側蛋白(paranodal proteins) 抗神經束蛋白-155， 抗接觸蛋白-1 抗caspr-1 外周神經系統
皮肌炎-多發性肌炎 抗肌肉抗原 抗胺醯基tRNA合成酶 抗核抗體 骨骼肌、皮膚、肺、心臟、關節
獲得性大皰性表皮鬆懈 抗VII型膠原蛋白 皮膚
乾燥性角結膜炎(或乾眼症) 抗激肽釋放酶13 眼表組織
古德帕斯病 抗IV型膠原蛋白 抗-COL4 肺、腎
格雷夫斯氏病 抗促甲狀腺激素受體 甲狀腺
格林巴裡症候群 抗-GD3 抗神經節苷脂抗體 外周神經系統
橋本氏病 抗甲狀腺過氧化物酶抗體(抗-TPO) 甲狀腺
特發性間質性肺炎 一些 肺
特發性膜性腎小球腎炎(IMN)(或原發性膜性腎病) 抗-PLA2R 抗-THSD7A 腎
特發性血小板減少症(ITP) 抗血小板糖蛋白 抗糖蛋白IIb/IIIa 抗糖蛋白Ib/IX 抗糖蛋白Ia/IIa 血小板
多發性硬化症 抗-KIR4 抗髓磷脂鹼性蛋白(MBP) 抗蛋白脂蛋白 中樞神經系統 (腦、脊髓)
重症肌無力 抗乙醯膽鹼受體 (抗菸鹼型AChR) 抗肌肉特異性激酶 (抗-MusK) 抗-LRP4 骨骼肌
視神經脊髓炎(Devic症候群) 抗水通道蛋白4(AQP4) 中樞神經系統(CNS)
卵巢功能不全 抗-HSP90、抗-HSPA5 卵巢
落葉型天皰瘡 抗橋粒芯糖蛋白、抗-Dsg1 皮膚、黏膜
尋常型天皰瘡 抗橋粒芯糖蛋白、抗-Dsg3 皮膚、黏膜
惡性貧血 抗壁細胞抗體 胃
原發性膽汁性膽管炎(PBC) 抗線粒體抗體 小膽管 肝
原發性膽汁性肝硬化 抗2-氧代酸脫氫酶 肝
類風濕關節炎 抗IgG 抗絲聚蛋白 抗纖維蛋白 全身性 關節、肺、心臟等
乾燥症候群 抗-Ro、抗-La、ANA 唾液腺
系統性紅斑狼瘡(SLE) 一些(見圖12)例如 抗核抗體(ANA)、 抗-dsDNA、抗-Ro、抗-Sm 抗組蛋白、抗核小體 抗磷脂、抗心磷脂 全身性 皮膚、關節、腎臟、腦、肺、心臟等
系統性硬化症 抗拓撲異構酶1(ATA)， 抗著絲粒(CENP)， 抗RNA聚合酶III 結締組織
I型糖尿病 抗胰島素 抗谷胺酸脫羧酶 抗蛋白酪胺酸磷酸酶 胰島細胞
白癜風 抗酪胺酸酶 抗酪胺酸酶相關蛋白-2 黑色素細胞
自體免疫性腦炎 抗N-甲基-D-天冬胺酸-受體(抗-NMDAR) CNS
如本文所用，術語「約」當參考具體的列舉的數值使用時，是指該值可以與所列舉的值相差不超過1％。例如，如本文所使用的，表述「約100」包括99和101以及介於兩者之間的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，「藥物動力學」或「PK」描述了給藥後身體如何通過諸如吸收和分佈等機制、以及具體藥物在體內的代謝變化和該藥物的代謝產物的排泄的作用和途徑而影響該藥物。藥物的藥物動力學特性可能會受到給藥途徑和給藥劑量的影響。
「醫藥上可接受的」是指由美國以外的國家的聯邦或州政府監管機構或相應機構批准或可批准，或在美國藥典或其他公認的藥典中列出用於動物，更具體地用於人類。
「醫藥上可接受的載體」是指與抗體或抗體片段一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。
在整個說明書中，除非上下文另外要求，否則詞語「包括」，「具有」和「包含」以及它們各自的變型將被理解為暗示包括所陳述的元素或整數或元素或整數的組，但不排除任何其他元素或整數或元素或整數的組。
「MOR202」是抗-CD38抗體，也稱為「MOR03087」或「MOR3087」。這些術語在本揭示內容中可互換使用。MOR202具有IgG1 Fc區。
MOR202 HCDR1根據Kabat的胺基酸序列為： SYYMN (SEQ ID NO: 1)。
MOR202 HCDR2根據Kabat的胺基酸序列為： GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)。
MOR202 HCDR3根據Kabat的胺基酸序列為： DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)。
MOR202 LCDR1根據Kabat的胺基酸序列為： SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)。
MOR202 LCDR2根據Kabat的胺基酸序列為： GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)。
MOR202 LCDR3的胺基酸序列為：QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)。
MOR202可變重結構域的胺基酸序列為： QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)。
MOR202可變輕結構域的胺基酸序列為： DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)。
編碼MOR202可變重結構域的DNA序列為： CAGGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAACCGGGCGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCCTCCGGATTTACCTTTTCTTCTTATTATATGAATTGGGTGCGCCAAGCCCCTGGGAAGGGTCTCGAGTGGGTGAGCGGTATCTCTGGTGATCCTAGCAATACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCACGTGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGATCTTCCTCTTGTTTATACTGGTTTTGCTTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTTAGCTCA (SEQ ID NO: 10)。
編碼MOR202可變輕結構域的DNA序列為： GATATCGAACTGACCCAGCCGCCTTCAGTGAGCGTTGCACCAGGTCAGACCGCGCGTATCTCGTGTAGCGGCGATAATCTTCGTCATTATTATGTTTATTGGTACCAGCAGAAACCCGGGCAGGCGCCAGTTCTTGTGATTTATGGTGATTCTAAGCGTCCCTCAGGCATCCCGGAACGCTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCGGCACTCAGGCGGAAGACGAAGCGGATTATTATTGCCAGACTTATACTGGTGGTGCTTCTCTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTTCTTGGCCAG (SEQ ID NO: 11)。本發明
本發明涉及對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，可用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病。在一些方面，抗體是MOR202，並且自體抗體介導的AD是選自表1的任何一種。在一方面，抗體是MOR202，並且自體抗體介導的AD是SLE。在一個具體方面，抗體是MOR202，並且自體抗體介導的AD是特發性膜性腎小球腎炎，較佳抗-PLA2R陽性的膜性腎小球腎炎。
本發明還提供了用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用對CD38具有特異性的抗體或抗體片段。在一些方面，在所述方法中使用的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是MOR202，並且自體抗體介導的AD選自表1。在一態樣，在所述方法中使用的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是MOR202，並且自體抗體介導的AD是SLE。在一個具體方面，在所述方法中使用的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是MOR202，並且自體抗體介導的AD是特發性膜性腎小球腎炎，較佳抗-PLA2R陽性的膜性腎小球腎炎。
本發明還提供了包含所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，以及通過施用所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段來預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病的方法。醫藥組成物
當用作藥物時，通常以醫藥組成物施用對CD38具有特異性的抗體或抗體片段。這樣的組成物可以以製藥領域眾所周知的方式製備，並且包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段。通常，以有效量施用對CD38具有特異性的抗體或抗體片段。對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的實際給藥量通常由醫師根據相關情況確定，包括待治療的病症、所選的給藥途徑、實際施用的抗體或抗體片段、個體患者的年齡、體重和反應、患者症狀的嚴重程度等。
本揭示內容的組成物較佳是包含MOR202和醫藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物，用於治療自體抗體介導的自體免疫疾病。
醫藥上可接受的載體應適合於靜脈內、肌內、皮下、腸胃外、脊柱或表皮給藥(例如通過注射或輸注)。醫藥載體增強或穩定組成物，或促進組成物的製備。醫藥上可接受的載體包括生理學相容的溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。
該組成物應該是無菌的並且是流體。可以例如通過使用諸如卵磷脂的包衣，通過在分散劑的情況下保持所需的粒徑以及通過使用表面活性劑來保持適當的流動性。在許多情況下，較佳在組成物中包括等滲劑，例如糖、多元醇如甘露醇或山梨糖醇和氯化鈉。可通過在組成物中包括延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁或明膠來實現可注射組成物的長期吸收。
本揭示內容的醫藥組成物可以通過本領域已知的多種途徑施用。本揭示內容的抗體或抗體片段所選擇的施用途徑包括靜脈內、肌內、真皮內、腹膜內、皮下、脊柱或其他腸胃外給藥途徑，例如通過注射或輸注。腸胃外給藥可以表示除腸內和局部給藥以外的給藥方式，通常通過注射，包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、眼內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外、腦內、病灶內和胸骨內注射和輸注。或者，本揭示內容的組成物可以通過非胃腸外途徑，例如局部、表皮、皮膚或黏膜的施用途徑，例如鼻內、口服、陰道、直腸、舌下、經皮或局部施用。此外，抗體或抗體片段可以作為緩釋製劑施用，在這種情況下，需要較少的施用頻率。另外，還可以例如通過使用吸入器或霧化器以及與霧化劑一起配製而採用肺部給藥。
對CD38具有特異性的抗體或抗體片段較佳配製為可注射組成物。在較佳態樣，本揭示內容的抗-CD38抗體靜脈內施用。在其他態樣，本揭示內容的抗-CD38抗體皮下、關節內或脊柱內施用。
取決於給藥途徑，可以將活性化合物即抗體、抗體片段、雙特異性和多特異性分子包覆在一種材料中，以保護該化合物免受酸和可能使該化合物失活的其他自然條件的作用。
可注射組成物通常基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或本領域已知的其他可注射載體。如前所述，這種組成物中對CD38具有特異性的抗體或抗體片段通常是次要組分，通常為約0.05-10重量％，其餘為可注射載體等。必要時，該組成物還可包含增溶劑和局部麻醉劑，例如利多卡因，以減輕注射部位的疼痛。
在一態樣中，本揭示內容涉及用於治療自體抗體介導的AD的包含抗-CD38抗體的組成物，所述組成物還包含一種或更多種醫藥上可接受的載體和/或稀釋劑。
本揭示內容的重要態樣是醫藥組成物，其能夠介導通過ADCC和ADCP殺死表達CD38的抗體分泌細胞(例如成漿細胞、漿細胞)。治療方法
在一個具體例中，本發明提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病。
在一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於預防和/或治療系統性紅斑狼瘡(SLE)。
在另一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於預防和/或治療特發性膜性腎病。
在一個具體例中，本發明提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於預防和/或治療自體免疫性膜性腎病。
在一個具體的具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於預防和/或治療抗-PLA2R陽性膜性腎病。
在另一態樣，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於預防和/或治療具有抗-PLA2R抗體力價的患者的膜性腎病。
在另一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物，用於製備用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病的藥物。
在一態樣，本揭示內容提供了抗-CD38抗體在製備用於治療和/或預防系統性紅斑狼瘡(SLE)的藥物中的用途。
在另一態樣，本揭示內容提供了抗-CD38抗體在製備用於治療和/或預防特發性膜性腎病的藥物中的用途。
在另一態樣，本揭示內容提供了抗-CD38抗體在製備用於治療和/或預防自體抗體介導的膜性腎病的藥物中的用途。
在一個較佳的態樣，本揭示內容提供了抗-CD38抗體在製備用於治療和/或預防抗-PLA2R陽性膜性腎病的藥物中的用途。
在其他態樣，本揭示內容提供了MOR202在製備用於治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病的藥物中的用途。
在其他態樣，本揭示內容提供了MOR202在製備用於治療和/或預防系統性紅斑狼瘡(SLE)的藥物中的用途。
在其他態樣，本揭示內容提供了MOR202在製備用於治療和/或預防特發性膜性腎病的藥物中的用途。
在其他態樣，本揭示內容提供了MOR202在製備用於治療和/或預防自體抗體介導的膜性腎病的藥物中的用途。
在一個較佳的態樣，本揭示內容提供了MOR202在製備用於治療和/或預防抗-PLA2R陽性膜性腎病的藥物中的用途。
在一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑的醫藥組成物，用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病，較佳自體抗體介導的膜性腎病。
在另一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑的醫藥組成物，用於預防和/或治療系統性紅斑狼瘡(SLE)。
在另一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑的醫藥組成物，用於預防和/或治療特發性膜性腎病。
在一個較佳的具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑的醫藥組成物，用於預防和/或治療抗-PLA2R陽性膜性腎病。
在一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑，或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段和另一種治療劑的醫藥組成物，用於製備用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病、較佳自體抗體介導的膜性腎病的藥物。
在其他態樣，本揭示內容提供了抗-CD38抗體和另一種治療劑或包含抗-CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病、較佳自體抗體介導的膜性腎病的藥物中的用途。
在較佳的態樣，本揭示內容提供了抗-CD38抗體和另一種治療劑或包含該抗-CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防系統性紅斑狼瘡(SLE)的藥物中的用途。
在較佳的態樣，本揭示內容提供了抗-CD38抗體和另一種治療劑或包含抗-CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防特發性膜性腎病的藥物中的用途。
在其他態樣，本揭示內容提供了MOR202和另一種治療劑或包含MOR202的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防自體抗體介導的自體免疫疾病，較佳自體抗體介導的膜性腎病的藥物中的用途。
在一態樣，本揭示內容提供了MOR202和另一種治療劑或包含MOR202的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防系統性紅斑狼瘡(SLE)的藥物中的用途。
在一個特定態樣，本揭示內容提供了MOR202和另一種治療劑或包含MOR202的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防特發性膜性腎病的藥物中的用途。
在一個特定態樣，本揭示內容提供了MOR202和另一種治療劑或包含MOR202的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防抗-PLA2R陽性膜性腎病的藥物中的用途。
在一個特定的具體例中，所述另一種治療劑是自體免疫疾病治療劑。在一個特定的具體例中，所述試劑是免疫抑制劑，並且選自類固醇(例如，丙酸氯倍他索、去羥米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松、潑尼松龍、布地奈德或地塞米松)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、細胞抑制劑(例如環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤)、對免疫親和素起作用的藥物(例如環孢素、他克莫司、西羅莫司)和其他免疫抑制劑。
在另外的治療方法之態樣，本發明提供了預防和/或治療患有自體抗體介導的自體免疫疾病的哺乳動物的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的用於治療和/或預防所述病症的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。
在一態樣，本發明提供了一種用於治療自體抗體介導的AD、較佳自體抗體介導的膜性腎病的方法，包括向所述受試者施用抗-CD38抗體。
在一個具體例中，本揭示內容提供了預防和/或治療患有自體抗體介導的自體免疫疾病的哺乳動物的方法，其中所述方法包括將其他治療劑與對CD38具有特異性的抗體或抗體片段一起施用。在一個具體的具體例中，所述其他治療劑是自體免疫疾病治療劑。在一個特定具體例中，所述藥劑是免疫抑制劑。
在本文所述的治療方法或用途中，自體免疫疾病具體是自體抗體介導的自體免疫疾病(例如SLE、格雷夫斯氏病、重症肌無力、尋常型天皰瘡、自體免疫性腦炎、特發性膜性腎小球腎炎、抗-PLA2R陽性膜性腎小球腎炎)。
在一個特定態樣，本揭示內容提供了用於在受試者中治療和/或預防抗-PLA2R陽性膜性腎小球腎炎的方法，所述方法包括向所述受試者施用抗-CD38抗體。
在一個具體例中，本揭示內容提供了預防和/或治療患有中度至重度自體抗體介導的AD的受試者的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的用於治療和/或預防所述病症的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。
在一些具體例中，本揭示內容提供了預防和/或治療患有自體抗體介導的AD的受試者的方法，其中所述受試者對其他免疫抑制劑療法包括皮質類固醇或鈣調神經磷酸酶抑制劑或B細胞消耗療法(例如使用利妥昔單抗或任何其他抗-CD20抗體或抗-BAFF抗體)的治療具有抗性，該方法包括施用有效量的本文所述的用於治療和/或預防所述病症的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。
在一態樣，本發明提供了使用抗-CD38抗體或抗體片段在患有自體抗體介導的自體免疫疾病、較佳自體抗體介導的膜性腎病的患者中實現預防或治療益處的方法。
本文提供的另一態樣是使用抗-CD38抗體治療和/或預防由自體抗體介導的自體免疫疾病介導的症狀的方法。
本文提供的另一態樣是用於在受試者中減少自體抗體介導的疾病症狀的發生率、改善自體抗體介導的疾病症狀、抑制自體抗體介導的疾病症狀、減輕自體抗體介導的疾病症狀和/或延遲自體抗體介導的疾病的發作、發展或進展的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的抗-CD38抗體。
在較佳具體例中，本揭示內容提供了用於治療顯示出與自體免疫疾病相關的一種或更多種自體抗體特異性水平升高的患者的方法。
在其他態樣，本揭示內容提供了用於治療和/或預防由抗核或抗DNA自體抗體或如圖12中列出的任何其他SLE自體抗體的存在引起的SLE的方法。
在其他態樣，本發明提供了用於治療和/或預防與抗核或抗DNA自體抗體或如圖12中列出的任何其他SLE自體抗體的存在相關的SLE的方法。
在其他態樣，本揭示內容提供了用於治療和/或預防由抗磷脂酶A2受體(PLA2R)自體抗體的存在引起的疾病的方法。在其他方面，本發明提供了用於治療和/或預防與抗磷脂酶A2受體(PLA2R)自體抗體的存在相關的疾病的方法。
在其他態樣，本揭示內容提供了用於治療和/或預防由抗1型血小板反應蛋白7A域自體抗體的存在引起的疾病的方法。在其他態樣，本發明提供了一種用於治療和/或預防與抗1型血小板反應蛋白7A域自體抗體相關的疾病的方法。
在其他具體例中，本揭示內容提供了降低患有自體抗體介導的自體免疫疾病的受試者的血清中自體抗體力價的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。
在一個較佳具體例中，本揭示內容提供了降低患有特發性膜性腎小球腎炎的受試者的血清中自體抗體力價的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。例如，本文提供的方法包括向抗-PLA2R和/或抗1型血小板反應蛋白7A域自體抗體水平升高的患者施用抗-CD38抗體。
在一個具體例中，在施用本文所述的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物後，患有抗-PLA2R陽性的膜性腎小球腎炎的受試者的血清中自體抗體力價的降低(改變)與基線相比為至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。
在另一個具體例中，本揭示內容提供了用於治療和/或預防個體中與抗-PLA2R陽性膜性腎小球腎炎相關的蛋白尿的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。
在另一方面，本揭示內容提供了用於預防患有抗-PLA2R陽性膜性腎病的個體中腎功能下降的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。
在另一態樣，本揭示內容提供了用於治療和/或預防患有膜性腎病的個體中的高膽固醇血症(高膽固醇)的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或一種或更多種醫藥組成物。
在一個具體例中，本揭示內容涉及對CD38具有特異性的抗體或抗體片段在治療自體抗體介導的自體免疫疾病中的用途，其中所述抗體或抗體片段結合表達CD38的漿細胞。
在其他具體例中，本揭示內容涉及在受試者中治療自體抗體介導的自體免疫疾病的方法，其包括向受試者施用醫藥組成物，該醫藥組成物包含與表達CD38的細胞結合並導致這種表達CD38的細胞消耗的抗體或抗體片段。
在一個較佳具體例中，本揭示內容涉及在受試者中治療自體抗體介導的自體免疫疾病的方法，其包括向受試者施用醫藥組成物，該醫藥組成物包含與表達CD38的抗體分泌細胞結合並導致這種表達CD38的抗體分泌細胞消耗，同時保留例如NK細胞等的其他低CD38表達的(非抗體分泌)細胞的抗體或抗體片段。
在一個特定較佳具體例中，本揭示內容涉及在受試者中治療自體抗體介導的自體免疫疾病的方法，其包括向受試者施用醫藥組成物，該醫藥組成物包含與表達CD38的抗體分泌細胞結合並導致這種表達CD38的抗體分泌細胞消耗，同時保留NK細胞的抗體或抗體片段，即其中該抗體對抗體分泌細胞的特異性細胞殺傷顯著高於NK細胞。
在一個具體例中，本揭示內容涉及在受試者中治療自體抗體介導的自體免疫疾病的方法，其包括向受試者施用醫藥組成物，該醫藥組成物包含與表達CD38的抗體分泌細胞結合並導致這種表達CD38的抗體分泌細胞消耗，同時保留例如NK細胞等的其他低CD38表達的(非抗體分泌)細胞的抗體或抗體片段，其中如在標準ADCC檢定中確定的，抗體分泌漿細胞的特異性細胞殺傷為至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％，並且其中非抗體分泌NK細胞的特異性細胞殺傷小於30%、小於25％、小於20％或小於15％。
對CD38具有特異性的抗體或抗體片段可以作為唯一的活性劑給藥，或者也可以與其他治療劑組合給藥。在一個特定的具體例中，兩種(或更多種)藥物的共同施用使得每種藥物的使用劑量顯著降低，從而減少了所見的副作用。
在一個具體例中，對CD38具有特異性的抗體或抗體片段或包含對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的醫藥組成物作為藥物施用。在一個特定具體例中，所述醫藥組成物還包含其他活性成分。
對於本領域技術人員明顯的是，共同施用包括將兩種或更多種治療劑作為相同治療方案的一部分遞送給患者的任何方式。雖然可以在單一配方中，即作為單一醫藥組成物同時施用這兩種或更多種藥劑，但這不是必需的。藥劑可以在不同的製劑中在不同的時間施用。
本揭示內容的組合療法的療法(例如預防劑或治療劑)可以伴隨地或順序地施用於受試者。
本揭示內容的組合療法的療法(例如預防劑或治療劑)也可以循環施用。循環療法涉及將第一療法(例如，第一預防或治療劑)施用一段時間，隨後將第二療法(例如，第二預防或治療劑)施用一段時間，並重複該順序施用即該循環，以減少對其中一種療法(例如藥劑)的耐性的發展，避免或減少其中一種療法(例如藥劑)的副作用，且/或改善療法的功效。
本揭示內容的組合療法的療法(例如預防劑或治療劑)可以同時施用於受試者。術語「同時」不限於精確地在相同的時間施用療法(例如，預防劑或治療劑)，而是意味著將包含本揭示內容的抗體或抗體片段的醫藥組成物以使得本揭示內容的抗體可以與其他療法一起作用，以提供與其他方式施用它們相比增加的益處的順序和時間間隔施用於受試者。抗體
在本揭示內容的某些具體例中，根據本揭示內容的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段包含可變重鏈可變區、可變輕鏈區、重鏈、輕鏈和/或CDR，其包含如WO2007/042309中所述的CD38特異性抗體的任何胺基酸序列。
在一個具體例中，所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段包括：包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列的HCDR1區、包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列的HCDR2區、包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列的HCDR3區、包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列的LCDR1區、包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列的LCDR2區和包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列的LCDR3區。
在一個具體例中，所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：1的HCDR1區、SEQ ID NO：2的HCDR2區、SEQ ID NO：3的HCDR3區、SEQ ID NO：4的LCDR1區、SEQ ID NO：5的LCDR2區和SEQ ID NO：6的LCDR3區。
在一個具體例中，所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：7的可變重鏈區和SEQ ID NO：8的可變輕鏈區。
在另一個具體例中，所述抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：7的可變重鏈區和SEQ ID NO：8的可變輕鏈區或與SEQ ID NO：7的可變重鏈區和與SEQ ID NO：8的可變輕鏈區具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％同一性的可變重鏈區和可變輕鏈區。
包括包含SEQ ID NO：7的胺基酸序列的可變重鏈區和包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列的可變輕鏈區的示例性抗體或抗體片段是稱為MOR202的人類抗-CD38抗體。
在一個具體例中，本揭示內容涉及核酸組成物，其包含編碼所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段的一個或多個核酸序列，其中所述抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：1的HCDR1區、SEQ ID NO：2的HCDR2區、SEQ ID NO：3的HCDR3區、SEQ ID NO：4的LCDR1區、SEQ ID NO：5的LCDR2區和SEQ ID NO：6的LCDR3區。
在另一個具體例中，本揭示內容涉及編碼分離的單株抗體或其片段的核酸，其中該核酸包含SEQ ID NO：10的VH和SEQ ID NO：11的VL。
在一個具體例中，所揭示的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是單株抗體或抗體片段。
在一個具體例中，所揭示的對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體。
在某些具體例中，所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是分離的抗體或抗體片段。
在另一個具體例中，所述抗體或抗體片段是重組抗體或抗體片段。
在另一個具體例中，所述抗體或抗體片段是重組人類抗體或抗體片段。
在另一個具體例中，所述重組人類抗體或抗體片段是分離的重組人類抗體或抗體片段。
在另一個具體例中，所述重組人類抗體或抗體片段或分離的重組人類抗體或抗體片段是單株的。
在一個具體例中，所公開的抗體或抗體片段是IgG同種型。
在另一個具體例中，所述抗體是IgG1。
在一個具體例中，所述抗體片段是二價抗體片段。
在本發明的特定態樣，抗-CD38抗體是MOR202。
在一個具體例中，本揭示內容涉及醫藥組成物，其包含對CD38具有特異性的MOR202或其片段和醫藥上可接受的載體或賦形劑。
在某些具體例中，對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是特異性結合CD38的抗體或抗體片段。
在某些具體例中，所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是與人類CD38特異性結合的抗體或抗體片段。
在某些具體例中，所述對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是與人類CD38特異性結合的分離的單株抗體或抗體片段。
在另一個具體例中，本揭示內容提供了對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，其消耗表達CD38的抗體分泌細胞。
在一個較佳態樣，本揭示內容提供了用於降低患有SLE的受試者中血清自體抗體水平的預防劑和/或治療劑，所述藥劑包含抗-CD38抗體作為活性成分。
在一個較佳態樣，本揭示內容提供了用於降低患有aMN的受試者中血清自體抗體水平的預防劑和/或治療劑，所述藥劑包含抗-CD38抗體作為活性成分。
在一個特定態樣，本揭示內容提供了用於降低患有aMN的受試者中血清抗-PLA2R自體抗體水平的預防劑和/或治療劑，所述藥劑包含抗-CD38抗體作為活性成分。
在另一態樣，本揭示內容提供了用於減少沉積在患有aMN的受試者的腎臟中的抗-PLA2R自體抗體的預防劑和/或治療劑，所述藥劑包含抗-CD38抗體作為活性成分。
在另一態樣，本揭示內容提供了用於減少患有aMN的受試者中的蛋白尿的預防劑和/或治療劑，所述藥劑包含抗-CD38抗體作為活性成分。
在另一態樣，本揭示內容提供了用於減少患有aMN的受試者中的高脂血症(例如高膽固醇血症、高膽固醇)的預防劑和/或治療劑，所述藥劑包含抗-CD38抗體作為活性成分。
在另一態樣，本揭示內容提供了用於恢復、改善或正常化患有aMN的受試者中的基於CKD-epi方程式的腎小球濾過率(eGFR)所指示的腎功能的預防劑和/或治療劑，所述藥劑包含抗-CD38抗體作為活性成分。 工作實施例
在以下實施例中使用的對CD38具有特異性的示例性抗體是人類抗體MOR202。 實施例1：MOR202對作為疫苗抗原的破傷風類毒素預先存在的抗體力價的效力。
為了評估MOR202治療對預先存在的抗體力價的影響，本發明人測定了在MOR202施用後的限定時間點從受試者收集的人類血清中的抗破傷風類毒素力價。 1.1.研究設計
以下生物分析評估是一項開放標籤、多中心、劑量遞增臨床研究的一部分，以表徵人類抗-CD38抗體MOR03087在患有復發/難治性多發性骨髓瘤的成人受試者中的安全性和初步功效。本實驗的目的是定量測定在研究過程中獲得的人類血清樣品中的抗破傷風類毒素(抗-TT)IgG抗體力價，以證實單株抗-CD38抗體(MOR03087 = MOR202)可有效降低預先存在的抗體力價。通過ELISA分析人類血清樣品的抗破傷風類毒素(抗-TT)IgG水平(表4)。 1.2.通過定量ELISA測定抗破傷風類毒素IgG
將血清樣品儲存在-75±15℃直至分析。為了測定樣品中的抗破傷風類毒素IgG，使用了市售的免疫檢定試劑盒(VaccZymeTM ，Binding Site，產品代碼MK010)。在樣品分析之前，該檢定在生物分析測試場地適格，並且所有測量均按照製造商的建議進行。試劑盒提供了兩個具有批次特定目標值和範圍的質量控制(QC)樣品。QC目標值(高QC/低QC)：1.31/0.22 IU/mL(批次1)、1.32/0.23 IU/mL(批次2)、1.39/0.25 IU/mL(批次3)、1.3/0.25 IU/mL(批次4)、1.27/0.28 IU/mL(批次5)。在適格運行中，根據適格運行的結果評估了另外3種濃度水平：ULOQ(7 IU/mL)、LLOQ(0.01 IU/mL)、HQC(2.8–3.5 IU/mL)(ULOQ：定量的上限，LLOQ：定量的下限，HQC：高質量控制)。校準標準樣品隨試劑盒一起提供，可以立即使用。一組校準標準由以下組成：0.01、0.03、0.09、0.26、0.78、2.33、7 IU/mL。 1.2.1.測量性能
將樣品與檢定試劑盒中提供的一組校準標準樣品和兩組QC樣品一起在運行(一次運行=一個96孔板)中重複分析。進行抗-TT IgG ELISA無需樣品處理(work up)。在用樣品稀釋劑稀釋後(最低需要稀釋1:101)測量樣品。 1.2.2.測試原理
VaccZymeTM 抗破傷風類毒素IgG酶免疫檢定試劑盒是兩步酶聯免疫吸附檢定。對12分拆8孔板條的孔塗覆來自破傷風桿菌的破傷風類毒素。將校準品、對照和稀釋的血清樣品添加到孔中，在第一次培養過程中結合識別破傷風類毒素抗原的抗體。洗滌孔除去所有未結合的蛋白後，添加純化的過氧化物酶標記的兔抗人類IgG(γ鏈特異性)綴合物。綴合物與捕獲的人類抗體結合，並通過進一步的洗滌步驟除去過量的未結合的綴合物。用3,3’,5,5’四甲基聯苯胺(TMB)基質使結合的綴合物可視化，該底物產生藍色反應產物，其強度與樣品中抗體的濃度成正比。向每個孔中添加磷酸以終止反應。這將產生黃色的終點顏色，該顏色在450 nm處讀取。 1.2.3.數據評估
使用4參數邏輯，使用TECAN Austria GmbH的MagellanTM 軟體版本6.6對酶標儀讀數進行數據簡化。使用標準曲線將質量控制和研究樣品的光密度轉換為濃度(IU/mL)。進行外推(外推因子1.1)，以便能夠計算出與定量的上限和下限接近的濃度。所有測量和計算的濃度數據均以3個有效數字報告。 1.2.4.結果
在22次檢定運行中分析了人類血清樣品。在22個接受的運行中，從校準標準樣品中評估檢定間的準確度和精密度數據。準確度(表示為偏差)和精密度(表示為變異係數；CV)數據如表2所示。表 2. 校準標準品的準確度和精密度
STD 0.0100 IU/mL STD 0.0300 IU/mL STD 0.0900 IU/mL STD 0.260 IU/mL STD 0.780 IU/mL STD 2.33 IU/mL STD 7.00 IU/mL
目標 (IU/mL) 0.0100 0.0300 0.0900 0.260 0.780 2.33 7.00
計數 21a 22 22 22 22 22 22
平均值 (IU/mL) 0.00922 0.0295 0.0904 0.265 0.776 2.33 7.01
SD (IU/mL) 0.00338 0.00177 0.00438 0.00726 0.0117 0.0130 0.0146
CV (%) 36.6 6.01 4.84 2.74 1.51 0.556 0.208
偏差 (%) -7.76 -1.55 0.449 1.81 -0.456 0.0581 0.132
在22個接受的運行中，從最多22組QC樣品中評估了檢定間準確度和精密度數據。準確度(表示為偏差)和精密度(表示為變異係數；CV)數據如表3所示。表 3. 質量控制樣品的準確度和精密度
   QC 0.220 QC 0.230 QC 0.250 QC 0.280 QC 1.27 QC 1.30 QC 1.31 QC 1.32 QC 1.39
目標 (IU/mL) 0.220 0.230 0.250 0.280 1.27 1.30 1.31 1.32 1.39
計數 4 6 12 22 22 8 4 6 4
平均值 (IU/mL) 0.246 0.244 0.259 0.266 1.17 1.32 1.32 1.35 1.43
SD (IU/mL) 0.00428 0.00600 0.00816 0.0150 0.0832 0.0581 0.0143 0.0673 0.0331
CV (%) 1.74 2.46 3.16 5.66 7.09 4.42 1.08 5.00 2.31
偏差 (%) 11.8 5.92 3.48 -5.17 -7.63 1.22 0.931 1.93 3.01
表4顯示了來自74名受試者的血清樣品的抗-TT濃度(IU/mL)，這些受試者的基線和「週期1，第15天」或「週期2，第15天」數據點中的至少一個可得。在臨床研究期間接受聯合用藥(例如IVIG給藥或加強疫苗接種)的受試者未包括在分析中，因為這些聯合用藥因素導致結果偏倚。表 4. MOR202 給藥後人類血清樣品中的抗 -TT 抗體濃度
受試者 標稱 最終濃度 [IU/mL] %CV 變化 [%] 圖
10002 基線 0.045 4.9
10002 週期1，第15天 0.028 1.4 -37.8% 5
10002 週期2，第15天 0.035 0.0 -22.2% 6
10004 基線 0.977 8.1
10004 週期1，第15天 0.848 6.2 -13.2% 5
10004 週期2，第15天 0.854 5.8 -12.6% 6
10005 基線 0.029 0.0
10005 週期1，第15天 0.034 0.0 17.2% 5
11001 基線 0.439 3.4
11001 週期1，第15天 0.304 2.2 -30.8% 5
11001 週期2，第15天 0.332 0.3 -24.4% 6
11002 基線 0.171 5.0
11002 週期1，第15天 0.176 0.7 2.9% 5
11003 基線 1.200 3.0
11003 週期1，第15天 0.922 10.9 -23.2% 5
11004 基線 0.114 1.2
11004 週期1，第15天 0.115 0.0 0.9% 5
11006 基線 0.965 6.9
11006 週期1，第15天 0.764 6.9 -20.8% 5
11006 週期2，第15天 0.572 6.4 -40.7% 6
11008 基線 0.346 0.1
11008 週期1，第15天 0.207 0.9 -40.2% 5
11008 週期2，第15天 0.097 6.0 -72.0% 6
11010 基線 0.192 0.8
11010 週期1，第15天 0.091 1.4 -52.6% 5
11010 週期2，第15天 0.035 1.2 -81.8% 6
11011 基線 0.548 0.8
11011 週期1，第15天 0.211 2.6 -61.5% 5
11011 週期2，第15天 0.165 4.1 -69.9% 6
11012 基線 0.258 2.1
11012 週期1，第15天 0.060 6.2 -76.7% 5
11013 基線 0.091 21.7
11013 週期2，第15天 0.070 14.6 -23.1% 6
11016 基線 0.088 16.1
11016 週期1，第15天 0.055 8.7 -37.5% 5
11016 週期2，第15天 0.047 2.1 -46.6% 6
11017 基線 0.217 3.1
11017 週期1，第15天 0.154 6.0 -29.0% 5
11017 週期2，第15天 0.123 7.6 -43.3% 6
11018 基線 2.960 1.7
11018 週期1，第15天 4.680 0.2 58.1% 5
11018 週期2，第15天 3.940 2.2 33.1% 6
12001 基線 3.490 11.0
12001 週期1，第15天 1.630 3.8 -53.3% 5
12002 基線 0.082 1.7
12002 週期1，第15天 0.055 0.0 -32.9% 5
12002 週期2，第15天 0.062 4.3 -24.4% 6
12007 基線 0.936 4.2
12007 週期1，第15天 0.873 0.5 -6.7% 5
12007 週期2，第15天 0.638 3.1 -31.8% 6
12008 基線 0.491 1.4
12008 週期1，第15天 0.348 2.8 -29.1% 5
12011 基線 0.019 24.1
12011 週期1，第15天 0.012 4.6 -36.8% 5
12011 週期2，第15天 0.009 24.6 -52.6% 6
12012 基線 0.080 1.2
12012 週期1，第15天 0.071 0.7 -11.3% 5
12012 週期2，第15天 0.065 0.0 -18.8% 6
12013 基線 0.217 1.6
12013 週期1，第15天 0.140 1.7 -35.5% 5
12013 週期2，第15天 0.135 5.2 -37.8% 6
12014 基線 0.094 0.0
12014 週期1，第15天 0.097 0.5 3.2% 5
12015 基線 0.125 1.3
12015 週期1，第15天 0.129 2.5 3.2% 5
12015 週期2，第15天 0.080 5.5 -36.0% 6
12016 基線 0.117 0.6
12016 週期1，第15天 0.106 0.7 -9.4% 5
12017 基線 0.617 3.2
12017 週期1，第15天 0.526 4.1 -14.7% 5
12017 週期2，第15天 0.455 3.9 -26.3% 6
12019 基線 0.498 3.0
12019 週期1，第15天 0.434 5.0 -12.9% 5
12019 週期2，第15天 0.400 0.6 -19.7% 6
12020 基線 0.131 0.8
12020 週期1，第15天 0.089 6.8 -32.1% 5
12020 週期2，第15天 0.084 1.2 -35.9% 6
12021 基線 0.017 17.7
12021 週期1，第15天 0.015 1.4 -11.8% 5
12021 週期2，第15天 0.013 9.9 -23.5% 6
12023 基線 0.017 4.6
12023 週期1，第15天 0.020 4.0 17.6% 5
12024 基線 2.700 4.7
12024 週期1，第15天 1.970 4.5 -27.0% 5
12024 週期2，第15天 1.710 7.3 -36.7% 6
12027 基線 0.475 4.2
12027 週期1，第15天 0.359 3.5 -24.4% 5
12027 週期2，第15天 0.399 2.8 -16.0% 6
12029 基線 0.918 0.7
12029 週期1，第15天 0.676 7.3 -26.4% 5
12029 週期2，第15天 0.610 0.4 -33.6% 6
12030 基線 0.587 4.2
12030 週期1，第15天 0.522 0.8 -11.1% 5
12030 週期2，第15天 0.694 2.6 18.2% 6
12031 基線 0.920 1.9
12031 週期1，第15天 0.756 1.9 -17.8% 5
12031 週期2，第15天 0.466 1.9 -49.3% 6
12032 基線 16.400 4.3
12032 週期1，第15天 13.300 0.5 -18.9% 5
12032 週期2，第15天 11.900 2.5 -27.4% 6
12034 基線 0.764 1.1
12034 週期1，第15天 0.568 2.3 -25.7% 5
12034 週期2，第15天 0.338 5.6 -55.8% 6
12035 基線 0.246 5.7
12035 週期1，第15天 0.142 4.9 -42.3% 5
12036 基線 0.163 2.7
12036 週期1，第15天 0.288 3.4 76.7% 5
12036 週期2，第15天 0.083 14.6 -49.1% 6
12037 基線 0.116 4.4
12037 週期1，第15天 0.113 2.4 -2.6% 5
12037 週期2，第15天 0.040 51.0 -65.5% 6
12040 基線 0.134 0.5
12040 週期2，第15天 0.096 16.3 -28.4% 6
12041 基線 0.091 4.7
12041 週期1，第15天 0.111 9.5 22.0% 5
12043 基線 0.741 4.1
12043 週期1，第15天 0.447 1.9 -39.7% 5
12043 週期2，第15天 0.470 7.5 -36.6% 6
14003 基線 1.440 5.8
14003 週期1，第15天 0.778 1.3 -46.0% 5
14003 週期2，第15天 0.918 4.0 -36.3% 6
14004 基線 0.113 3.0
14004 週期1，第15天 0.142 1.5 25.7% 5
14004 週期2，第15天 0.157 2.3 38.9% 6
14005 基線 0.101 3.7
14005 週期1，第15天 0.086 5.0 -14.9% 5
14005 週期2，第15天 0.078 0.0 -22.8% 6
14007 基線 0.061 10.4
14007 週期1，第15天 0.087 7.3 42.6% 5
14007 週期2，第15天 0.081 1.7 32.8% 6
15001 基線 0.911 2.0
15001 週期1，第15天 0.769 4.9 -15.6% 5
15002 基線 0.507 0.6
15002 週期1，第15天 0.336 2.2 -33.7% 5
15002 週期2，第15天 0.454 1.8 -10.5% 6
15005 基線 0.202 0.8
15005 週期1，第15天 0.320 3.1 58.4% 5
15005 週期2，第15天 0.077 6.6 -61.9% 6
15007 基線 0.255 6.0
15007 週期1，第15天 0.374 24.2 46.7% 5
15007 週期2，第15天 0.144 1.2 -43.5% 6
15008 基線 0.596 1.4
15008 週期1，第15天 0.590 2.0 -1.0% 5
16002 基線 0.179 1.0
16002 週期1，第15天 0.142 1.6 -20.7% 5
16002 週期2，第15天 0.124 0.9 -30.7% 6
16003 基線 0.018 2.1
16003 週期1，第15天 0.012 3.1 -37.5% 5
16003 週期2，第15天 0.012 27.1 -34.8% 6
16004 基線 0.077 6.6
16004 週期1，第15天 0.068 0.0 -11.7% 5
16004 週期2，第15天 0.051 1.2 -33.8% 6
16006 基線 0.079 0.5
16006 週期1，第15天 0.041 6.6 -48.1% 5
16006 週期2，第15天 0.029 23.0 -63.3% 6
17001 基線 0.103 3.6
17001 週期1，第15天 0.114 5.3 10.7% 5
17004 基線 0.635 2.2
17004 週期1，第15天 0.439 0.0 -30.9% 5
17008 基線 0.727 0.2
17008 週期1，第15天 0.370 4.1 -49.1% 5
17008 週期2，第15天 0.265 4.1 -63.5% 6
19005 基線 1.190 1.6
19005 週期1，第15天 1.390 2.4 16.8% 5
19008 基線 0.469 2.2
19008 週期1，第15天 0.280 5.4 -40.3% 5
19010 基線 0.055 3.1
19010 週期1，第15天 0.044 7.8 -20.0% 5
19010 週期2，第15天 0.036 2.0 -34.5% 6
19011 基線 0.125 5.8
19011 週期1，第15天 0.081 4.0 -35.2% 5
19011 週期2，第15天 0.051 9.6 -59.2% 6
19012 基線 0.093 8.0
19012 週期1，第15天 0.080 16.1 -14.0% 5
19012 週期2，第15天 0.047 1.0 -49.5% 6
22003 基線 0.698 2.1
22003 週期1，第15天 0.464 8.6 -33.5% 5
22003 週期2，第15天 0.272 0.6 -61.0% 6
22004 基線 1.640 0.3
22004 週期1，第15天 0.783 2.9 -52.3% 5
22004 週期2，第15天 0.534 3.0 -67.4% 6
22005 基線 1.270 1.7
22005 週期1，第15天 0.855 1.6 -32.7% 5
22005 週期2，第15天 0.739 2.7 -41.8% 6
22006 基線 1.740 2.2
22006 週期1，第15天 1.420 3.6 -18.4% 5
22006 週期2，第15天 1.480 4.0 -14.9% 6
22007 基線 0.109 10.7
22007 週期1，第15天 0.083 15.4 -23.9% 5
22007 週期2，第15天 0.135 1.8 23.9% 6
30001 基線 0.095 0.5
30001 週期1，第15天 0.092 0.0 -3.2% 5
30001 週期2，第15天 0.157 0.8 65.3% 6
30002 基線 0.714 4.2
30002 週期1，第15天 0.279 4.3 -60.9% 5
30002 週期2，第15天 0.156 0.9 -78.2% 6
30003 基線 0.157 0.3
30003 週期1，第15天 0.158 3.0 0.6% 5
30003 週期2，第15天 0.131 1.8 -16.6% 6
30004 基線 0.102 1.7
30004 週期1，第15天 0.088 3.5 -13.7% 5
30004 週期2，第15天 0.089 0.3 -12.7% 6
為了確定MOR202對抗-TT抗體力價的影響，分析在MOR202給藥後第0天(MOR202處理之前，在表4中表示為「基線」)、第15天(週期1)和第43天(=週期2，第15天)獲得的血清樣品。在MOR202處理後的週期1的第15天，大多數受試者的抗-TT抗體力價與第0天的基線相比顯示出顯著降低。圖5中顯示了第0天獲得的「基線」樣品的抗-TT濃度與週期1第15天(標示為「週期1，第15天」)獲得的樣品的抗-TT濃度相比的變化%。圖6中顯示了第0天獲得的「基線」樣品的抗-TT濃度與週期2第15天(標示為「週期2，第15天」)獲得的樣品的抗-TT濃度相比的變化%。在大多數經MOR202處理的受試者中，抗-TT抗體力價進一步降低(即從週期1，第15天至週期2，第15天更高的百分比變化)，表明MOR202對抗體力價的長期作用。
概括起來，這些數據證實了MOR202在降低血清抗體力價方面是有效的。因此，使用抗-CD38抗體(例如MOR202)對自體抗體介導的AD的有效治療和/或預防是高度合理的。 實施例2：測定M-蛋白水平 2.1.研究設計
通過毛細管電泳(CE)檢定，特別是血清蛋白電泳(SPEP)和尿蛋白電泳(UPEP)，定量測定多發性骨髓瘤患者(參加實施例1的試驗)的血清樣品中的M-蛋白水平。 2.2.毛細管電泳-測試原理
帶電分子通過其在鹼性緩衝液中特定pH下的電泳遷移率而分離。根據電解質pH和電滲流發生分離。每個樣品都在稀釋緩衝液中稀釋，並用分離緩衝液填充毛細管；然後通過抽吸將樣品注入毛細管的陽極端。然後進行高電壓蛋白質分離。隨後，在毛細管的陰極端以特定波長進行不同蛋白質級分的直接檢測和定量。
評估M-蛋白水平的其他檢定包括但不限於免疫固定電泳(IFE)、無血清輕鏈(sFLC)檢定和總蛋白測定(Keren DF和Schroeder L, Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1;54(6):947-61)。另外，可以進行如WO/2017/149122中所述的基於IFE的REFELX檢定。 2.3結果：
圖7顯示了在MOR202處理後多發性骨髓瘤患者中M-蛋白水平的以百分比[％]給出的變化。
MOR202在降低M-蛋白中的作用間接表明產生M-蛋白的惡性漿細胞的破壞和消耗。除了圖5和圖6所示的實施例1的結果外，MOR202施用後M-蛋白的減少(圖7至圖9)還提供了進一步的證據，表明MOR202可有效降低抗體力價。 實施例3：評估自然殺手(NK)細胞介導的ADCC 3.1實驗設置
為了測試自然殺手細胞介導的MOR202、達雷木單抗和伊沙妥昔單抗(Isatuximab，SAR650984)對(i)高表達CD38的多發性骨髓瘤細胞系(NCI-H929)和(ii)低表達CD38的人類NK細胞的特異性殺傷效果，進行了ADCC檢定。通過MACS(Miltenyi Biotec，貨號：130-092-657)從人類血中純化NK細胞。通過FACS使用CD3/CD16+CD56/CD45 TritestTM(Becton Dickinson，貨號：342411)評估NK細胞的純度。將NCI-H929靶細胞與限定濃度下的各抗體以效應細胞與靶細胞之比為3:1在37℃下培養2-4 h。將NK靶細胞僅與各抗體在37℃下培養2-4 h，因為對於NK細胞:NK細胞設置，靶細胞和效應細胞相同。為了測定細胞毒性，在培養後將碘化丙啶(PI)添加到細胞樣品中，並立即通過流式細胞術評估死細胞中的PI攝取。 3.2結果
圖10顯示了MOR202、達雷木單抗和伊沙妥昔單抗對NCI-929和NK細胞的特異性細胞殺傷[％]的結果。 實施例4：評估MOR202在患有抗-PLA2R陽性的膜性腎病(aMN)的受試者中的安全性和功效 4.1研究設計
該研究的目的是評估人類抗-CD38抗體MOR202在患有抗-PLA2R陽性膜性腎病(aMN)的患者中的安全性、耐受性和功效，並評估MOR202對血清抗-PLA2R抗體水平的影響。
MOR202劑量基於實施例1在多發性骨髓瘤(MM)中臨床研究結果以及PK/PD模式方法。在實施例1中，MOR202以劑量遞增方案以0.1~16 mg/kg靜脈內給藥，每週一次(QW)或每兩週一次(Q2W)，包括在週期1第4天的負載劑量。MOR202作為單一藥劑(單一療法)或與DEX、POM/DEX或LEN/DEX組合應用。總體治療持續時間基於臨床反應，最長可連續治療至多3年。根據結果，考慮到MM和aMN受試者之間不同的靶標表達率，建立了基於群體的PK/PD模型。如該研究中所期望的那樣，使用該模型來模擬藥物暴露(即以16 mg/kg的劑量：4×QW，然後5×Q4W)，並且在考慮相同治療時間的情況下將結果與實施例1的研究數據進行比較。在實施例1的研究中，對6名患者以16 mg/kg QW給藥至少24周，包括在第4天的負載劑量。與具有相似最大血清濃度的當前研究中的預期劑量和給藥方案相比，這將導致MOR202暴露2.4倍過量。該試驗的目的是評估人類抗-CD38抗體MOR202在首次符合免疫抑制療法資格或對包括利妥昔單抗(抗-CD20)療法的免疫抑制療法(IST)無反應的抗-PLA2R陽性膜性腎病(aMN)患者中的安全性和療效。 實施例5：M-PLACE：Ib/IIa期多中心開放標籤研究，使用MOR202治療兩組aMN患者(NCT04145440)
已經開始了Ib/IIa期開放標籤多中心臨床試驗，以評估人類抗-CD38抗體MOR202在抗-PLA2R抗體陽性膜性腎病(aMN)中的安全性和功效，估計有30名參與者報名，目前正在美國和歐洲6個地點至少14個中心招募。ClinicalTrials.gov標識符(NCT編號)：NCT04145440。 5.1.研究設計
該研究的目的是評估人類抗-CD38抗體MOR202在患有抗-PLA2R陽性膜性腎病(aMN)的患者中的安全性、耐受性和功效，並評估MOR202對血清抗-PLA2R抗體水平的影響。
主要治療原理是通過抗-CD38抗體MOR202靶向性地消耗產生自體抗體的漿細胞來減少膜性腎病(MN)疾病特異性抗-PLA2R抗體。
待治療的患者群體包括經活檢證實為抗-PLA2R抗體陽性的MN的成人受試者。符合研究資格的年齡：18至80歲(成人，老年人)。所有性別都符合研究資格。
關鍵納入標準： •尿蛋白與肌酐之比≥3.0 g/g(從24小時尿液收集中測得) •在開始篩查之前的最近六個月內獲得的腎活檢中，估算的腎小球濾過率≥50 mL/min/1.73m²或＞30且＜50 mL/min/1.73m²，並且間質纖維化和腎小管萎縮評分低於25％。 •篩查前至少用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻斷劑支持性治療至少4周，達到穩定劑量。 •收縮壓≤150 mmHg，舒張壓≤100 mmHg •在簽署知情同意書之日前的最近三年內接種了肺炎球菌疫苗(在篩查過程中可對受試者進行疫苗接種以符合該標準；距首次劑量的MOR202的間隔必須至少為14天)。 •組1a(新診斷的患者)：通過Euroimmun ELISA篩查確定的血清抗-PLA2R抗體≥150.0反應單位(RU)/mL。 •組1b，復發受試者：根據研究者的判斷必須具有完全的免疫和/或臨床緩解，並且通過Euroimmun ELISA篩查確定血清抗-PLA2R抗體≥50.0 RU /mL。 •組2：先前的療法失效，即根據研究者的判斷，受試者在完成包含環孢素A、他克莫司、黴酚酸酯、ACTH或烷化劑(例如環磷醯胺)或利妥昔單抗的公認IST期間或之後，從未達到完全的免疫和/或臨床緩解。通過Euroimmun ELISA篩查確定的血清抗-PLA2R抗體≥20.0 RU /mL。
關鍵排除標準： •血紅蛋白＜90 g/L。 •血小板減少症：血小板＜100.0×109 /L。 •中性粒細胞減少症：中性粒細胞＜1.5×109 /L。 •白血球減少症：白血球＜3.0×109 /L。 •低丙球蛋白血症：血清免疫球蛋白≤5.0 g/L。 •MN的繼發原因(例如系統性紅斑狼瘡、藥物治療、惡性腫瘤) •MN以外的伴隨腎臟疾病(例如，糖尿病性腎臟疾病、狼瘡性腎炎、IgA腎病)。
組1包括大約20名在篩查時對使用ACEI/ARB進行支持性護理治療穩定的aMN患者，這些患者具有符合IST資格的不利的預後特徵，例如蛋白尿(＞ 5g/24h)和高且穩定的抗-PLA2R抗體的血清力價(≥150.00反應單位(RU)/mL，EuroImmun ELISA)，或者在完全或部分的蛋白尿反應(包括血清抗-PLA2R抗體力價低於20 RU/mL)至少6個月後復發的受試者。受試者可為新診斷的(組1a)或在先前的對IST的蛋白尿和免疫反應後復發的(組1b)。
組2包括大約10名需要2線或3線IST的aMN患者，他們對上一線療法沒有免疫反應，因此被認為是難治性的。先前療法的失效，即在開始療法後至少6個月後測定的在完成含CSA、他克莫司、MMF、ACTH或烷化劑(例如環磷醯胺)或利妥昔單抗的公認IST期間或之後，受試者從未將血清抗-PLA2R抗體力價降低至20 RU/mL之下。
組1和組2的排除標準均為活動性感染、MN的繼發原因(例如SLE、藥物治療、惡性腫瘤)、1型或2型糖尿病、妊娠或母乳餵養、已知或懷疑對研究藥物及其賦形劑有超敏反應。
這兩個組的MOR202單一療法是24周治療階段，之後是28周的觀察隨訪階段(圖11)。 5.2. MOR202(MOR03087)的施用
MOR202以凍乾粉形式提供，在經標示的玻璃小瓶中回溶。MOR202須儲存在2-8℃直至使用。對於藥物製備，每個小瓶須用4.8 mL注射用水(WFI)回溶。回溶後，每個小瓶均含有325 mg MOR202(MOR03087)，在5 mL的可提取體積中(65 mg/mL)。為了輸注，將其在250 mL 0.9％氯化鈉溶液中稀釋。
對所有受試者進行24周的治療，分配給六個28天的治療週期。在接下來的治療日中，總共將施用9劑MOR202：週期1的第1、8、15和22天，以及週期2-6的第1天(圖11)。在第一個治療週期中，將MOR202每週一次以16 mg/kg給藥(即週期1總共4劑)。在第2-6個治療週期中，將MOR202每4週一次在每個週期的第一天以16 mg/kg給藥(即C2D1、C3D1…；週期2-6總共5劑)。
第一次MOR202靜脈內輸注應緩慢(約90分鐘，約3 mL/min)。如果沒有發生輸注反應，則輸注時間在隨後的輸注中可縮短至1小時或更短，但限於表5中列出的縮短步驟。輸注時間不應短於30分鐘。建議使用抗組胺藥和退熱藥(例如醋胺酚/對乙醯胺基酚)對受試者進行預先用藥，以預防輸注相關反應(IRR)。如表5所示，對於前3次應用，開始MOR202輸注前約30分鐘，與靜脈內地塞米松(或靜脈內施用當量的糖皮質激素)聯合用藥以預防IRR是必須的。表 5 ： MOR202 輸注指南
MOR202輸注數 1 2 3 第4次及之後
最短輸注時間 90 min 60 min 30 min 30 min
最大輸注速率 3 mL/min 4.5 mL/min 9 mL/min 9 mL/min
地塞米松靜脈內劑量 16 mg 16 mg 8 mg 不強制
5.3.安全性、免疫原性和藥代動力學評估
將根據身體檢查、生命體徵、血氧飽和度、心電圖、血液和生化測試、不良反應和免疫原性評估安全性。不良反應將根據NCI CTCAE 4.03版進行評級。為了監測免疫原性和藥物動力學，將在研究過程中分別評估在選定的時間點抗MOR202抗體(抗藥物抗體)的存在和MOR202的血清濃度。 5.4.功效評估
主要功效評估包括：(i)通過ELISA測量的血清抗-PLA2R抗體水平，以追蹤MOR202治療之前、期間和之後的免疫反應過程。(ii)在MOR202治療期間和之後基於24小時尿液/點尿的UPCR測量的蛋白尿。(iii)通過基於CKD-epi方程式估算腎小球濾過率(eGFR)來確定MOR202治療之前、期間和之後的腎臟功能。(iV)從24h尿液中測定尿鈉排泄。 5.5.生物標誌物
將在研究過程中確定所有受試者在選定時間點的抗-PLA2R抗體的存在和力價(即抗-PLA2R抗體力價的動力學)。任選地，可以監測在選定的時間點處另外的自體抗體力價(例如，抗1型血小板反應蛋白7A域，抗-THSD7A)、抗破傷風類毒素和/或抗-EBV抗體。總IgG、IgA和IgM的血清濃度可以通過ELISA進行評估。可以通過外周血流式細胞術或ELISPOT檢定來確定在選定時間點的定量的NK細胞、B細胞、T細胞(包括調節性T細胞)、成漿細胞、漿細胞數量。 5.6. KDQOL-36
腎臟疾病生活質量(KDQOL-36TM )調查用於評估生活質量(QoL)，定義為用MOR202治療的自體免疫性膜性腎病患者中距基線的得分變化。 實施例6：抗-PLA2R抗體水平的測定
人類血清樣品中的抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體水平將通過單特異性ELISA(具有單一抗原的酶免疫檢定，Euroimmune，訂貨號EA 1254-G)根據製造商的說明書進行定量測定。簡而言之，將塗有純化的PLA2R抗原的聚苯乙烯微孔板條用作固相。製備血清稀釋液1:101，並在與微板的孔結合的抗原上培養。如果樣品呈陽性，則稀釋的血清樣品中的特異性抗體會附著至與固相結合的PLA2R抗原。洗去未結合的抗體，然後在下一步中，用過氧化物酶標記的抗人類IgG檢測附著的抗-PLA2R特異性抗體。使用能夠促進顯色反應的色原/底物溶液使結合的抗體可見。產生的顏色強度與血清樣品中抗體的濃度成正比。
圖1示意性地顯示了B細胞分化的主要細胞類型以及CD19、CD20和CD38表達的水平。B細胞個體發育過程中CD38的表達受到嚴格調節：CD38存在於骨髓前驅物B細胞上，但在成熟B細胞上丟失。在生發中心B細胞上，CD38可以防止細胞凋亡，但是離開生發中心後，記憶B細胞缺少或僅具有降低的抗原水平。在作為抗體分泌細胞的終末分化的短壽命和長壽命漿細胞上，CD38是存在的少數表面抗原之一，並且高度表達(Hamblin TJ，Blood 2003 102：1939-1940)。
圖2示意性地顯示了抗-CD20 B細胞消耗抗體療法(例如用利妥昔單抗治療)靶向的主要B細胞類型。
圖3示意性地顯示了抗-CD38抗體療法(例如用MOR202治療)靶向的主要抗體分泌細胞類型。
圖4顯示了通過FACS測定的健康個體和患有多發性骨髓瘤的患者的漿細胞上的高CD38表達。
圖5顯示了與基線相比，在第1週期第15天(即MOR202治療開始後2周)，施用MOR202後受試者中抗破傷風類毒素(抗-TT)抗體力價的變化(％)。
圖6顯示了與基線相比，在第2週期第15天(即MOR202治療開始後6周)，施用MOR202後受試者中抗破傷風類毒素(抗-TT)抗體力價的變化(％)。
圖7顯示了與基線相比，每週一次用MOR202聯合地塞米松治療的患者組中M-蛋白水平的變化(％)(最佳反應)。
圖8顯示了與基線相比，每週一次用MOR202聯合來那度胺/地塞米松治療的患者組中M-蛋白水平的變化(％)(最佳反應)。
圖9顯示了與基線相比，每週一次用MOR202聯合泊馬度胺/地塞米松治療的患者組中M-蛋白水平的變化(％)(最佳反應)。
圖10顯示了與抗-CD38抗體達雷木單抗(daratumumab，Dara)和伊沙妥昔單抗相比，MOR202對高表達CD38的多發性骨髓瘤漿細胞系的特異性殺傷，而保留低表達CD38的NK細胞。
圖11顯示了在患有aMN的受試者中測試的MOR202臨床試驗時間表。
圖12例示了在患有系統性紅斑狼瘡(SLE)的患者中可以檢測到的各種自體抗體。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007

Claims (15)

  1. 一種對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，其係用於治療自體抗體介導的膜性腎病。
  2. 如請求項1所用的抗體或抗體片段，其中，該自體抗體介導的膜性腎病是抗-PLA2R和/或抗-THSD7A陽性的膜性腎病。
  3. 如前述請求項中任一項所用的抗體或抗體片段，其中，該抗體通過ADCC和/或ADCP消耗漿細胞。
  4. 如前述請求項中任一項所用的抗體或抗體片段，其中，該抗體對漿細胞顯示出比對低表達CD38細胞，例如NK細胞，顯著更高的特異性細胞殺傷。
  5. 如前述請求項中任一項所用的抗體或抗體片段，其中，抗體施用導致內源性自體抗體力價的降低。
  6. 如請求項5所用的抗體或抗體片段，其中，該內源性自體抗體力價包含抗-PLA2R和/或抗-THSD7A自體抗體。
  7. 如前述請求項中任一項所用對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，其中，該對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是人類抗體。
  8. 如前述請求項中任一項所用對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，其中，該對CD38具有特異性的抗體或抗體片段是IgG1。
  9. 如前述請求項中任一項所用對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，其中，該抗體包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO：2的HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO：3的HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO：4的LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO：5的LCDR2區和胺基酸序列SEQ ID NO：6的LCDR3區。
  10. 如前述請求項中任一項所用對CD38具有特異性的抗體或抗體片段，其中，該對CD38具有特異性的抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：7的可變重鏈區和SEQ ID NO：8的可變輕鏈區。
  11. 如前述請求項中任一項所用的抗體或抗體片段，其與另外的治療劑組合。
  12. 如請求項11所用的抗體或抗體片段，其中，該另外的治療劑是用於預防和/或治療自體抗體介導的自體免疫疾病的藥劑。
  13. 如請求項12所用的抗體或抗體片段，其中，該另外的治療劑是免疫抑制藥物，例如地塞米松(dexamethasone)、硫唑嘌呤、黴酚酸、胺甲喋呤，或者蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)。
  14. 如前述請求項中任一項所用的抗體或抗體片段，其中，該抗體或抗體片段係經靜脈內施用。
  15. 如前述請求項中任一項所用的抗體或抗體片段，其中，該抗體或抗體片段在第一治療週期中每週一次以16 mg/kg施用。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023008187A (es) 2021-01-14 2023-07-18 Morphosys Ag Anticuerpos anti-cd38 y sus usos.
TW202302642A (zh) 2021-03-01 2023-01-16 德商莫菲西斯公司 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體
TW202321303A (zh) * 2021-07-19 2023-06-01 德商莫菲西斯公司 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020164788A1 (en) 1994-12-02 2002-11-07 The Wellcome Foundation Limited Humanized antibodies to CD38
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
DK0985039T3 (da) 1997-06-12 2008-06-09 Novartis Int Pharm Ltd Kunstige antistof-polypeptider
AU770718B2 (en) 1998-06-05 2004-02-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
KR101155294B1 (ko) 2000-06-16 2013-03-07 캠브리지 안티바디 테크놀로지 리미티드 면역특이적으로 ＢＬｙＳ에 결합하는 항체
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
CN1976950B (zh) * 2004-02-06 2012-08-29 莫佛塞斯公司 抗cd38人抗体及其用途
RS54056B1 (en) 2004-02-06 2015-10-30 Morphosys Ag ANTI-CD38 HUMAN ANTIBODIES AND THEIR USES
WO2006099875A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
TW200745162A (en) 2005-05-24 2007-12-16 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38
TWI428444B (zh) 2005-10-12 2014-03-01 Morphosys Ag 由全長人類ＨｕＣＡＬ ＧＯＬＤ-衍生之對人類ＣＤ３８有特異性之治療抗體之產生及鑑定
RS59005B1 (sr) 2006-09-26 2019-08-30 Genmab As Anti-cd38 plus kortikosteroidi plus nekortikosteroidni hemoterapeutik za tretiranje tumora
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP2205727B1 (en) 2007-10-01 2015-06-24 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of azetidinone
HUE030134T2 (en) 2007-10-16 2017-04-28 Zymogenetics Inc Combination of transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI) and anti-CD20 agents for the treatment of autoimmune diseases
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
CN103249432A (zh) * 2010-06-22 2013-08-14 科罗拉多大学董事会,法人团体 补体成分3的C3d片段的抗体
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
UA118255C2 (uk) * 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
JP6827426B2 (ja) * 2015-05-20 2021-02-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 軽鎖アミロイドーシス及びその他のｃｄ３８陽性血液悪性疾患の治療のための抗ｃｄ３８抗体
WO2017149122A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Morphosys Ag Clinical assessment of m-protein response in multiple myeloma

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