JP2023520516A

JP2023520516A - 抗ｔｒｅｍ２抗体の使用方法

Info

Publication number: JP2023520516A
Application number: JP2022560204A
Authority: JP
Inventors: ロバートポール，; マイケルエフ．ウォード，; ホアロン，; オメルリズワンシッディーキー，; アーノンローゼンタール，; フェリックスリージャイェー，; サムジャクソン，
Original assignee: アレクトルエルエルシー
Priority date: 2020-04-03
Filing date: 2021-04-02
Publication date: 2023-05-17
Also published as: MX2022012182A; IL296992A; CN115667308A; BR112022019892A2; CA3172451A1; EP4126953A2; WO2021203030A2; KR20230005848A; AU2021247286A1; US20230183341A1; WO2021203030A3

Abstract

本開示は概して、疾患もしくは損傷の進行を処置する、及び／または遅延させることを必要とする個体において疾患もしくは損傷の進行を処置する、及び／または遅延させる際に使用するための、ＴＲＥＭ２タンパク質、例えば、ヒトＴＲＥＭ２内の１つまたは複数のエピトープと特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、抗体フラグメントなどを含む組成物の使用を対象とする。【選択図】図３Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月３日出願の米国仮特許出願第６３／００５，１３０号及び２０２０年９月１７日出願の米国仮特許出願第６３／０７９，８１０号の利益を主張し、それぞれ、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの次の提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７３５０２２００３５４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年３月３０日、サイズ：８８ＫＢ）。

本開示の分野
本開示は、抗ＴＲＥＭ２抗体の治療的使用に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、変性脳疾患であり、米国における認知症の最も一般的な原因であり、およそ５５０万人のアメリカ人が罹患している。全世界では、５０００万人が認知症と共に生活しており、この有病数は２０５０年までに３倍になると予測されている。米国における死因の上位１０位のうち、ＡＤは、予防、減速、または治癒のための適切な処置が存在しない罹患及び死亡の唯一の主原因である（２０１７Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＲｅｐｏｒｔ）。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル）及びＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）などのＡＤのための現行の治療は、ＡＤ患者において認知及び行動パラメーターについて僅かな一過性の利益は示すが、疾患の進行を減速または停止させることはない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ（２００４）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３５１：５６－６７）。

最近の研究は、骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体２（Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ－２、ＴＲＥＭ２）、免疫グロブリン様受容体がＡＤにおいて重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えば、ＴＲＥＭ２遺伝子におけるヘテロ接合型変異は、ＡＤのリスクを最大３倍増大させること（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏｅｔａｌ（２０１３）、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、３６８：１１７－１２７；Ｊｏｎｓｓｏｎｅｔａｌ（２０１３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、３６８：１０７－１１６）、及び脳体積が委縮する割合を上昇させること（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎｅｔａｌ（２０１３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、３６９：１５６５－１５６７）が見い出されている。ヘテロ接合型ＴＲＥＭ２変異を保有する、ＡＤを伴わない個体でも、２つの正常なＴＲＥＭ２対立遺伝子を有する個体と比較すると、認知障害を示す。ＡＤ病理の文脈において、ＴＲＥＭ２発現は、アミロイド病理に影響を及ぼし、神経炎性ジストロフィー、タウ過リン酸化及び凝集を調節し、シナプス及びニューロン喪失に影響を及ぼす（Ｊａｙｅｔａｌ（２０１７）ＭｏｌＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ、１２（１）：５６）。加えて、ＴＲＥＭ２はペリプラークタウ病理の発生の限定において重要な役割を果たすことが示されている（Ｌｅｙｎｓｅｔａｌ（２０１９）ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ、ＰＭＩＤ：３１２３５９３２）。最近のマウス遺伝的モデル研究も、ＡＤにおけるＴＲＥＭ２の重要な役割を強く裏付けており、ＴＲＥＭ２の喪失または不全は、病理の増大と関連している（Ｃｈｅｎｇ－Ｈａｔｈａｗａｙｅｔａｌ（２０１８）ＭｏｌＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ、１３（１）：２９；Ｗａｎｇｅｔａｌ（２０１５）Ｃｅｌｌ、１６０：１０６１－１０７１；Ｗａｎｇｅｔａｌ（２０１６）ＪＥｘｐＭｅｄ、２１３：６６７－６７５；Ｙｕａｎｅｔａｌ（２０１６）Ｎｅｕｒｏｎ、９０：７２４－７３９；Ｊａｙｅｔａｌ（２０１７）ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ、３７：６３７－６４７）。

ＴＲＥＭ２は主に、ミクログリア細胞を含む骨髄系細胞上で発現される（Ｃｏｌｏｎｎａ及びＷａｎｇ（２０１６）ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ、１７：２０１－２０７）。ミクログリア細胞は、適切に活性化されると、それらのハウスキーピング機能、例えば、食作用を介しての細胞デブリのクリアランスの促進、さらには成長因子の分泌により、アルツハイマー病において重要な防御的役割を果たすと考えられる中枢神経系の常在性マクロファージである。ＴＲＥＭ２発現はミクログリア細胞の走化性及び食作用を調節し、ミクログリア細胞の生存、増殖、及び分化を増強することが示されている。加えて、ＴＲＥＭ２は、加齢脳においてミクログリア細胞の栄養機能を持続するために必要であることが周知であり、動物研究は、加齢ミクログリア細胞表現型と、ＡＤのモデルにおいて見い出されるＴＲＥＭ２経路を含むミクログリア細胞分子シグネチャーとの間にオーバーラップが存在することを示した（Ｋｒａｓｅｍａｎｎｅｔａｌ（２０１７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４７（３）：５６６－５８１）。これらの所見は、ＴＲＥＭ２の活性化がＡＤ病理を寛解し、先天免疫系の活性化を通じて認知機能の改善をもたらし得ることを示唆している。

したがって、例えば、ＴＲＥＭ２を標的とするアゴニスト抗体を使用して、先天免疫系（例えば、ミクログリア細胞活性）の活性化を通じてＡＤ及び他の神経変性疾患を処置する新規の方法が当技術分野で必要とされている。

特許、特許出願及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本開示は概して、ヒトＴＲＥＭ２と特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化抗体、抗体フラグメントなどを含む組成物を使用する方法を対象とする。

一態様では、個体において疾患もしくは損傷の進行を処置する、及び／または遅延させる方法であって、前記個体に、抗ＴＲＥＭ２抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含み、その際、前記抗ＴＲＥＭ２抗体がアゴニストである前記方法を本明細書において提供する。さらなる一態様では、個体において疾患もしくは損傷の進行を処置する、及び／または遅延させる方法であって、前記個体に、抗ＴＲＥＭ２抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含み、その際、前記抗体が、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１がアミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号３４）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２がアミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３がアミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１がアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号４１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２がアミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３３）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３がアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含むか；または（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ１がアミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号３６）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２がアミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号３７）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３がアミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１がアミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号３９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２をアミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号４０）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３がアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む前記方法を本明細書において提供する。

一部の実施形態では、用量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ毎週１回、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を、およそ４週ごとに１回、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

一部の実施形態では、抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、その際、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号３４）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号４１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３３）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。

一部の実施形態では、抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、その際、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号３６）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号３７）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号３９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号４０）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。

一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する。

一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつＦｃ領域において残基位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含み、その際、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる。

一部の実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖；または（ｂ）配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

一部の実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖；または（ｂ）配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

一部の実施形態では、疾患または損傷は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、またはタウオパチー病から選択される。

一部の実施形態では、疾患または損傷はアルツハイマー病である。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、約１６ポイントから約２８ポイントの間のＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアを有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、０．５、１．０、または２．０のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アミロイド－ＰＥＴスキャン陽性を有する。一部の実施形態では、個体は、コリンエステラーゼ阻害薬及び／またはメマンチン治療を投与されている。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アルツハイマー病の症状を有する。一部の実施形態では、症状は、軽度認知障害及び／または軽度認知症である。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アルツハイマー病の症状を有さない。

一部の実施形態では、個体は、ＴＲＥＭ２の変異についてヘテロ接合型またはホモ接合型である。一部の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において残基位置Ｒ４７Ｈ、Ｒ６２Ｈ、またはその両方でアミノ酸置換を含む。

一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アミロイドまたはタウ血液検査陽性を有する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約３０％の低下をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約４０％の低下をもたらす。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下が、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後、約２日目に存在する。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを、個体から得られた脳脊髄液の試料において、電気化学発光アッセイを使用して測定する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇が、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後、約２日目に存在する。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルは、個体から得られた脳脊髄液の試料において、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定する。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定することも含む。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳において脳アミロイド量のレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、個体の脳における脳アミロイド量のレベルを、アミロイド陽電子放射型断層撮影を使用して測定する。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳においてタウのレベルを測定することにより評価される、個体の脳におけるタウ量を測定することも含む。一部の実施形態では、個体の脳におけるタウのレベルを、タウ陽電子放射型断層撮影を使用して測定する。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳において１つまたは複数の脳の異常を測定することも含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の脳の異常を、磁気共鳴画像法を使用して測定する。一部の実施形態では、１つまたは複数の脳の異常は、脳体積である。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳体積を測定することも含む。一部の実施形態では、脳体積を、磁気共鳴画像法を使用して測定する。一部の実施形態では、脳体積を、体積磁気共鳴画像法を使用して測定する。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、ＡＰＯＥ、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３３、ＴＭＥＭ１０６ｂ、またはＣＬＵＳＴＥＲＩＮから選択される、個体における１つまたは複数の遺伝子の改変の存在を検出することも含む。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において神経炎症の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。

一部の実施形態では、神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメント軽鎖である。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルを測定することも含む。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルを指す。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、タンパク質発現レベルを指す。一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、ｓＴＲＥＭ２またはｓＣＳＦ１Ｒのタンパク質発現レベルを測定することを含む。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料においてアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液の試料においてアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血漿の試料においてアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーは、Ａβ４２、Ａβ４０、トータルタウ、ｐＴａｕ、ニューロフィラメント軽鎖、またはそれらの任意の組合せから選択される。一部の実施形態では、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーは、Ａβ４０、Ａβ４２、ｐＴａｕ、及び／またはトータルタウである。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料においてミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液の試料においてミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血漿の試料においてミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。一部の実施形態では、ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーは、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＹＫＬ４０及び／またはオステオポンチンである。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の１つまたは複数の臨床評価のスコアを決定することも含み、その際、１つまたは複数の臨床評価は、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコア、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、またはＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）から選択される。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体においてタウまたはアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像評価を行うことも含む。

一部の実施形態では、疾患または損傷はアルツハイマー病であり、その際、アルツハイマー病は早期アルツハイマー病である。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に脳アミロイド症を有し、その際、脳アミロイド症を、個体から得られた脳脊髄液の試料において、または陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）によって評価する。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、少なくとも約２２ポイントのＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアを有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、約０．５から約１．０の間のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、８５以下のＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓｏｎｔｈｅＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＲＢＡＮＳＤＭＩ）スコアを有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アミロイドまたはタウ血液検査陽性を有する。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の１つまたは複数の臨床評価のスコアを決定することも含み、その際、１つまたは複数の臨床評価は、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ－ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＳｕｂｓｃａｌｅ－１３（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ－ＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇａｄａｐｔｅｄｔｏＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ）、及びＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｍｐｏｓｉｔｅＳｃｏｒｅ（ＡＤＣＯＭＳ）から選択される。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、これに限定されないが、本明細書に記載のバイオマーカーのいずれかを含む、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することも含み、その際、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーを磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、または個体から得られた血液、血漿もしくは脳脊髄液の試料において測定する。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体においてタウまたはアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像評価を行うことも含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体において１つまたは複数の発話評価を行うことも含む。

本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、（ａ）用量は約１５ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿における抗体の終末相半減期は約８．６３日である；（ｂ）用量は約３０ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿における抗体の終末相半減期は約７．４４日である；（ｃ）用量は約４５ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿における抗体の終末相半減期は約８．４０日である；または（ｄ）用量は約６０ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿における抗体の終末相半減期は約９．９３日である。

本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、方法はさらに、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体から得られた試料でアミロイドまたはタウ血液検査を実行することを含む。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して低下しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体を個体において活性であると決定する。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、血液または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、血液または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の血液または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して低下しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体を個体において活性であると決定する。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体を個体において活性であると決定する。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、ＹＫＬ４０のレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体を個体において活性であると決定する。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料においてＩＬ－１ＲＡのレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体を個体において活性であると決定する。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料においてオステオポンチンのレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルと比較して上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体を個体において活性であると決定する。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーは、Ａβ４２、Ａβ４０、トータルタウ、ｐＴａｕ、ニューロフィラメント軽鎖、またはそれらの任意の組合せから選択される。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーは、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＹＫＬ４０、及び／またはオステオポンチンである。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーは、ＮｆＬを含む。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルを指す。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、タンパク質発現レベルを指す。一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血漿、または血液の試料において、ｓＴＲＥＭ２またはｓＣＳＦ１Ｒのタンパク質発現レベルを測定することを含む。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳において、アミロイド量のレベルを測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、個体の脳におけるアミロイド量のレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳においてタウのレベルを測定することにより評価される個体の脳におけるタウ量を測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、個体の脳におけるタウのレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。

別の態様では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳体積を測定することを含む前記方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される処置を監視する方法は、個体の脳体積に基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップも含む。

処置を監視する上述の方法のいずれにおいても、抗ＴＲＥＭ２抗体はアゴニストである。

健康な参加者において単回漸増用量として、及び軽度から中等度のＡＤを有する参加者において複数用量として投与された場合のＡＴ．１ＦＭの安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を評価する実施例１に記載の第１相試験のダイアグラムを示している。ＳＡＤ＝単回漸増用量；ＭＤ＝複数用量。矢印は、表示の用量でのＡＴ．１ＦＭの投与を示している。活性薬物（ＡＴ．１ＦＭ）を投与された参加者と、プラセボを投与された参加者との比が各コホートについて示されている（活性薬物：プラセボ）。アステリスク（^＊）は、脳脊髄液（ＣＳＦ）基線試料を得るために腰椎穿刺が行われていることを示している（ＳＡＤコホートＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＮ；ＭＤコホートＪ、Ｌ及びＭ）。プラスの印（＋）は、オープンラベルコホートを示している。実施例１及び２に記載の第１相試験のＳＡＤ相での安全性結果を示している。ＴＥＡＥ＝治療下で発現した有害事象；ＳＡＥ＝重篤有害事象；「ｄｉｓｃ．」＝中止。アステリスク（^＊）は、試験処置に関連のない外傷事象を示している。実施例１及び２に記載の試験のＳＡＤ相における参加者の脳脊髄液（ＣＳＦ）における可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）及び可溶性ＣＳＦ１Ｒ（ｓＣＳＦ１Ｒ）のレベルに対するＡＴ．１ＦＭの作用を評価する実験の結果を示している。表示用量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボの投与から２日後のＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２のレベルのパーセント変化を、ＣＳＦにおける基線ｓＴＲＥＭ２レベルと比較して示している。実施例１及び２に記載の試験のＳＡＤ相における参加者の脳脊髄液（ＣＳＦ）における可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）及び可溶性ＣＳＦ１Ｒ（ｓＣＳＦ１Ｒ）のレベルに対するＡＴ．１ＦＭの作用を評価する実験の結果を示している。表示用量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボの投与から２日後のＣＳＦにおけるｓＣＳＦ１Ｒのレベルのパーセント変化を、ＣＳＦにおける基線ｓＣＳＦ１Ｒレベルと比較して示している。ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与された健康なヒトボランティアのＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２のレベルを示している。ＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２レベルの基線からのパーセント変化（平均±標準偏差）が、表示用量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボの投与後２日目（Ｄ２）及び１２日目（Ｄ１２）に示されている。ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与された健康なヒトボランティアのＣＳＦにおける可溶性ＣＳＦ１Ｒ（ｓＣＳＦ１Ｒ）のレベルを示している。ＣＳＦにおけるｓＣＳＦ１Ｒレベルの基線からのパーセント変化（平均±標準偏差）が、表示用量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボの投与後２日目（Ｄ２）及び１２日目（Ｄ１２）に示されている。ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与された健康なヒトボランティアのＣＳＦにおけるＹＫＬ４０のレベルを示している。ＣＳＦにおけるＹＫＬ４０レベルの基線からのパーセント変化（平均±標準偏差）が、表示用量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボの投与後２日目及び１２日目に示されている。ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与された健康なヒトボランティアのＣＳＦにおけるＩＬ－１ＲＡのレベルを示している。ＣＳＦにおけるＩＬ－１ＲＡレベルの基線からのパーセント変化（平均±標準偏差）が、表示用量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボの投与後２日目及び１２日目に示されている。ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与された健康なヒトボランティアのＣＳＦにおけるオステオポンチン（ＯＰＮ）のレベルを示している。ＣＳＦにおけるＯＰＮレベルの基線からのパーセント変化（平均±標準偏差）が、表示用量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボの投与後２日目及び１２日目に示されている。健康なヒトボランティアのＣＳＦにおけるＡＴ．１ＦＭの濃度を示している。ＣＳＦにおけるＡＴ．１ＦＭの濃度（ｎｇ／ｍＬ；平均＋標準偏差）が、表示用量のＡＴ．１ＦＭの投与後２日目及び１２日目に示されている。ＡＴ．１ＦＭまたは対照を投与された非ヒト霊長類の前頭皮質及び海馬におけるＴＲＥＭ２タンパク質の濃度を示している。非ヒト霊長類に、対照またはＡＴ．１ＦＭを表示用量で週１回、合計５用量にわたって静脈内投与した。ＡＴ．１ＦＭまたは対照の５回目の投与後４８時間目での前頭皮質におけるＴＲＥＭ２タンパク質の濃度（平均±平均の標準誤差）を示している。組織タンパク質濃度に対して、測定を正規化した（用量群あたりＮ＝６、一元ＡＮＯＶＡにより^＊、ｐ＜０．０５；^＊＊＊、ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１）。ＡＴ．１ＦＭまたは対照を投与された非ヒト霊長類の前頭皮質及び海馬におけるＴＲＥＭ２タンパク質の濃度を示している。非ヒト霊長類に、対照またはＡＴ．１ＦＭを表示用量で週１回、合計５用量にわたって静脈内投与した。ＡＴ．１ＦＭまたは対照の５回目の投与後４８時間目での海馬におけるＴＲＥＭ２タンパク質の濃度（平均±平均の標準誤差）を示している。組織タンパク質濃度に対して、測定を正規化した（用量群あたりＮ＝６、一元ＡＮＯＶＡにより^＊、ｐ＜０．０５；^＊＊＊、ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１）。週１回、３週間にわたってＡＴ．１ＦＭまたは対照を投与された非ヒト霊長類のＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２のレベルを示している。ＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２のレベル（基線に対するパーセント；平均±平均の標準誤差）が、対照またはＡＴ．１ＦＭの１回目の投与後の表示の時点（時間）で示されている。矢印は、対照またはＡＴ．１ＦＭの投与時間を示している。月１回、２か月間にわたって合計３回の用量でＡＴ．１ＦＭまたは対照を投与された非ヒト霊長類のＣＳＦにおけるオステオポンチンのレベルを示している（群あたりＮ＝５）。ＣＳＦにおけるオステオポンチンのレベル（基線に対するパーセント；平均±平均の標準誤差）が、対照またはＡＴ．１ＦＭの１回目の投与後の表示の時点（時間）で示されている。矢印は、２５０ｍｇ／ｋｇでの対照またはＡＴ．１ＦＭの投与時間を示している。灰色の破線は、オステオポンチンの基線（投与前）レベルを示している。ＡＴ．１Ｆまたは対照を投与された非ヒト霊長類の前頭皮質及び海馬におけるＣＳＦ１Ｒタンパク質の濃度を示している。非ヒト霊長類に、対照またはＡＴ．１Ｆを８０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、合計５回の用量で静脈内投与した（群あたりＮ＝５）。ＡＴ．１Ｆまたは対照の５回目の投与後４８時間目での前頭皮質（左のパネル）及び海馬（右のパネル）におけるＣＳＦ１Ｒタンパク質の濃度（ＣＳＦ１Ｒタンパク質ｎｇ／総タンパク質ｍｇ）が示されている。

詳細な説明
ＴＲＥＭ２のアゴニストを投与することにより、障害または損傷の進行を処置する、または遅延させる方法を本明細書において提供する。そのような疾患または損傷には、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、及びタウオパチー病が含まれる。ＴＲＥＭ２のアゴニストには、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、または上昇させる、及び／または１つまたは複数のリガンドのＴＲＥＭ２への結合により誘導される１つまたは複数の活性を増強する抗ＴＲＥＭ２抗体が含まれる。例えば、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、可溶性ＴＲＥＭ２を減少させる、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）リン酸化を誘導する、ＴＲＥＭ２のＤＡＰ１２への結合を誘導する、ＤＡＰ１２リン酸化を誘導する、樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞（ミクログリア細胞）の増殖、生存、及び／または機能を増大させる、またはＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性及び／または発現を増加させることができる。

定義
本明細書で使用される場合、用語「予防する」は、そのような疾患、障害、もしくは状態に罹患しやすい、かかりやすい、またはそのような疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクがあり得るが、まだ疾患、障害、もしくは状態と診断されていない個体における、特定の疾患、障害、または状態の発症の遅延を含めて、特定の疾患、障害、または状態の発生または再発に関する予防法の提供を含む。

本明細書で使用される場合、特定の疾患、障害、または状態を発症する「リスクがある」個体は、本明細書に記載の処置方法の前に、検出可能な疾患または疾患の症状を有してもよいし、または有しなくてもよく、かつ検出可能な疾患または疾患の症状を示してもよいし、または示さなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、当技術分野で公知のとおり、特定の疾患、障害、または状態の発症と相関する測定可能なパラメータである１つまたは複数のリスク因子を有することを示す。これらのリスク因子の１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子の１つまたは複数を有しない個体よりも、特定の疾患、障害、または状態を発症する確率が高い。

本明細書で使用される場合、用語「処置」は、臨床病理の経過中に処置される個体の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。望ましい治療効果には、進行速度を減少させること、病的状態を改善すること、または軽減させること、及び特定の疾患、障害、または状態の寛解または予後の改善が含まれる。個体は、例えば、特定の疾患、障害、または状態と関連する１つまたは複数の症状が緩和または排除される場合、成功裏に「処置される」。

「有効量」は、所望の治療または予防結果を達成するために必要な投薬量及び期間での、少なくとも有効である量を指す。有効量は、１回または複数回の投与で提供することができる。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子、ならびに個体において治療が所望の反応を誘導する能力に応じて変化し得る。有効量はまた、処置の有毒または有害作用を、治療上の有益効果が上回るものである。予防的使用については、有益な、または所望の結果には、疾患、その合併症、及び疾患の発症の過程で見られる中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的、及び／または行動上の症状を含めた疾患のリスクの除去もしくは低減、重症度の軽減、または発症の遅延が含まれる。治療的使用については、有益な、または所望の結果には、臨床結果、例えば、疾患に起因する１つまたは複数の症状の軽減、疾患に罹患しているものの生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬物の用量の低減、別の薬物の効果の増強、例えば疾患の進行の遅延、及び／または生存の延長が含まれる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接もしくは間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床状況で理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもよいし、またはされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療薬の投与に照らして判断され得、単一の薬剤は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて所望の結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。

処置する、予防する、またはリスクを減少させる目的での「個体」は、ヒト、家畜及び牧畜動物、及び動物園、スポーツ、またはペット用動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む哺乳類として分類される任意の動物を指す。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、別の化合物または組成物と「併せて」投与することには、同期投与及び／または異なる時における投与が含まれる。併せて投与することには、異なる投薬頻度または間隔のもの、及び同じ投与経路または異なる投与経路を使用するものも含まれる、共製剤としての投与または別の組成物としての投与も包含される。

「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書の「抗体」と互換的に使用される。本明細書の用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを含める。

基本的な４本鎖の抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖からなるヘテロ四量体の糖タンパク質である。Ｖ_ＨとＶ_Ｌが一緒に対合することで、単一の抗原結合性部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈＥｄ．，ＤａｎｉｅｌＰ．Ｓｔｉｔｅｓ，ＡｂｂａＩ．ＴｅｒｒａｎｄＴｒｉｓｔｒａｍＧ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ７１及びＣｈａｐｔｅｒ６を参照されたい。

任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる種類のうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン、すなわち、それぞれアルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と指定された重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがある。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的小さな差異に基づき、さらにサブクラス（アイソタイプ）に分けられる。例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。サブユニット構造及び異なるクラスの免疫グロブリンの三次元形状は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓｅｔａｌ．，ＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^ｔｈｅｄ．（Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏ．，２０００）に一般的に記載されている。

「天然抗体」は通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって、重鎖に結合されているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖によって異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有している。各重鎖は、一端に、多数の定常ドメインが続く可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を、その他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１定常ドメインと整列しており、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの間のインターフェースを形成すると考えられている。

本開示の単離抗ＴＲＥＭ２抗体などの「単離」抗体は、（例えば、天然または組換えでの）産生環境の構成成分から、同定、分離、及び／または回収されている抗体である。好ましくは、単離ポリペプチドは、産生環境からの他の実質的に全ての汚染構成成分との関連性がない。組換え遺伝子導入された細胞から生じるような、産生環境からの汚染構成成分は通常、抗体に対する研究、診断、または治療的使用に支障を来すことになる材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質溶質または非タンパク質溶質を含むことがある。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、（１）例えば、Ｌｏｗｒｙ法によって測定される場合、抗体の９５重量％を超えるまで、一部の実施形態では、９９重量％を超えるまで、（２）Ｎ末端の少なくとも１５残基、もしくはスピニングカップシーケンサーの使用によって内部アミノ酸配列を得るために十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーもしくは好ましくは、銀染色を使用して、非還元もしくは還元条件下のＳＤＳ－ＰＡＧＥによって、均一になるまで精製されることになる。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と称されることがある。これらのドメインは一般に、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変な部分であり、抗原結合部位を含有する。

「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体間の配列において広範囲にわたって異なるという事実を指す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、特定の抗原に対する特異性を規定する。しかし、可変性は、可変ドメインのスパン全体にわたって均一に分布しない。その代わりに、可変性は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中する。可変ドメインの、より保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、主にベータシート立体配置をとり、ベータシート構造を連結させるループを形成し、場合によっては、ベータシート構造の一部を形成する、３つのＨＶＲによって連結される４つのＦＲ領域を含む。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって、共に近接して保たれ、他の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与などの種々のエフェクター機能を示す。

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた本開示のモノクローナル抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられる。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって実質的に汚染されていない、ハイブリドーマ培養によって合成され得る点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られるような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、ＫｏｈｌｅｒａｎｄＭｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏｅｔａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗｅｔａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，（ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，２ｄｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇｅｔａｌ．，ｉｎ：ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＴ－ＣｅｌｌＨｙｂｒｉｄｏｍａｓ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７－４７２（２００４）；及びＬｅｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４））、酵母提示技術（例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８、及びＸｕｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３－７０（２０１３）を参照されたい）、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を生産するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３；ＷＯ１９９６／３４０９６；ＷＯ１９９６／３３７３５；ＷＯ１９９１／１０７４１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎｅｔａｌ．，ＹｅａｒｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；ならびにＬｏｎｂｅｒｇａｎｄＨｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）を包含する様々な技術によって作製され得る。

「全長抗体」、「インタクト抗体」、または「完全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、実質的にインタクトな形態の、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体を指すために互換的に使用される。具体的には、完全抗体には、Ｆｃ領域を含む、重鎖及び軽鎖を有する抗体が含まれる。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列多様体であってもよい。場合によっては、インタクトな抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有することがある。

「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の一部、好ましくは、インタクト抗体の抗原結合性領域及び／または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）を参照されたい）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメント、及び残りの「Ｆｃ」フラグメント（名称が容易に結晶化する能力を反映している）を生じる。Ｆａｂフラグメントは、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）と共にＬ鎖全体、及び１つの重鎖の第１定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関して一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、抗原に結合して架橋できる２つのジスルフィド結合されたＦａｂフラグメントにおおよそ対応する単一の大きなＦ（ａｂ’）_２フラグメントをもたらす。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含むＣ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に、いくつかのさらなる残基を有する点で、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’のための本明細書での名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントのペアとして生産され得る。抗体フラグメントの他の化学的連結も、知られている。

Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドで共に保持される両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、特定種類の細胞に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識されるＦｃ領域の配列によって決定される。

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含有する最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、緊密に非共有結合的に会合した、１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折りたたみから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与して、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの超可変ループ（それぞれＨ鎖及びＬ鎖から３ループ）が出ている。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）は、結合部位全体よりも親和性が低いが、抗原を認識して結合する能力を有し得る。

「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略記される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするＶ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインとの間に、ポリペプチドリンカーをさらに含み、このことで、ｓＦｖは、抗原結合のための所望の構造を形成することが可能となる。ｓＦｖの概説については、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎｉｎＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇａｎｄＭｏｏｒｅｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ－３，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の「機能的フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合もしくは可変領域またはＦｃＲ結合能を保持する、もしくは修飾している抗体のＦｃ領域を一般に含むインタクトな抗体の一部を含む。

「ダイアボディ」という用語は、可変ドメインの鎖内ペアリングではなく鎖間ペアリングが達成され、それによって２価のフラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントを生じるように、Ｖ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインとの間に短いリンカー（約５～１０残基）を有するｓＦｖフラグメント（先行段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号；ＷＯ９３／１１１６１；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４－４８（１９９３）に、より詳細に記載されている。

本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、所望の生物学的活性を示す限り、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（複数可）の残部が別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である本開示のキメラ抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体、さらには、そのような抗体のフラグメントを指す（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－５５（１９８４））。キメラ抗体は、抗体の可変領域がマウス抗体に由来し、かつ定常領域がヒト抗体に由来する抗体を含む。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットである。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のヒト化形態などの非ヒト（例えばネズミ）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び／または能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の場合では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含むことがある。これらの修飾は、結合親和性などの抗体性能をさらに精密化するために行われることがある。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。ただし、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改善する１つまたは複数の個々のＦＲ残基置換を含んでもよい。ＦＲのこれらのアミノ酸置換の数は典型的に、Ｈ鎖では６以下であり、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的に、ヒト免疫グロブリンのものを含むであろう。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。さらに、例えば、ＶａｓｗａｎｉａｎｄＨａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；ＨｕｒｌｅａｎｄＧｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。

「ヒト抗体」は、本明細書で開示されるとおりか、または別段に当技術分野で公知のヒト抗体を作成するための技術のいずれかを使用して作製されている、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特異的に排除する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、様々な当技術分野で公知の技術を使用して生産することができる。ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍａｎｄＷｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。また、Ｃｏｌｅｅｔａｌ．，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法は、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎＤｉｊｋａｎｄｖａｎｄｅＷｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してこのような抗体を産生するために修飾されているが、その内因性の遺伝子座は無効化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに、抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号、及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関するＬｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。別法では、ヒト抗体を、酵母ライブラリならびに例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８；及びＸｕｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３－７０（２０１３）に開示のとおりの方法を用いることによって調製することもできる。

「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列中で超可変である、及び／または構造的に規定されたループを形成する、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のような抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲ；ＶＨの３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬの３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲのほとんどの多様性を示し、Ｈ３は特に、抗体に細かい特異性を付与することにおいて、独特の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１３：３７－４５（２０００）；ＪｏｈｎｓｏｎａｎｄＷｕｉｎＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，ＨｕｍａｎＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３））を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下では機能的で安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６３：４４６－４４８（１９９３）及びＳｈｅｒｉｆｆｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＳｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。

複数のＨＶＲの描写が使用されており、本明細書に包含される。一部の実施形態では、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も一般的に使用されている（前出Ｋａｂａｔら）。一部の実施形態では、ＨＶＲは、ＣｈｏｔｈｉａＣＤＲであり得る。その代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの位置を指す（ＣｈｏｔｈｉａａｎｄＬｅｓｋＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。一部の実施形態では、ＨＶＲは、ＡｂＭＨＶＲであり得る。ＡｂＭＨＶＲは、ＫａｂａｔＣＤＲ及びＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の折衷案を表し、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。一部の実施形態では、ＨＶＲは、「接触」ＨＶＲであり得る。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。これらのＨＶＲのそれぞれからの残基を以下に示す。

ＨＶＲは、次のように「拡張ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬの２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびに、ＶＨの２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの拡張ＨＶＲの定義のそれぞれについて、前出Ｋａｂａｔらに従ってナンバリングされる。

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書において規定するとおりのＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

「Ｋａｂａｔにおいてのとおりの可変ドメイン残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおいてのとおりのアミノ酸位置ナンバリング」という表現及びその変形形態は、前出Ｋａｂａｔらにおける抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインで使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮、または、これへの挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有してもよい。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸インサート（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、ならびに重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含んでもよい。所与の抗体に対する残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列の相同性の領域を、「標準」Ｋａｂａｔナンバリングされた配列と整列させることによって決定されてもよい。

Ｋａｂａｔナンバリングシステムは一般に、可変ドメインの残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵナンバリングシステム」、「ＥＵナンバリング」または「ＥＵインデックス」は一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域の残基を指す場合に使用される（例えば、前出Ｋａｂａｔらで報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔのＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。抗体の可変ドメインにおける残基番号への言及は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する。抗体の定常領域における残基番号への言及は、ＥＵナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する（例えば、米国特許出願公開第２０１０－２８０２２７号を参照されたい）。

本明細書で使用される場合の「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、または既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。一部の実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、好ましくはこれらの変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ、及び７８Ｈの３つ、２つ、または１つのみで生じ、例えば、これらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであってもよい。一実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、配列が、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）においてのとおりのサブグループである。ＶＬでは、サブグループは、例えば、前出ＫａｂａｔらのようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであってもよい。加えて、ＶＨでは、サブグループは、例えば、前出ＫａｂａｔらのようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであってもよい。

例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の、特定の位置での「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接している」挿入は、その１～２残基内の挿入を意味する。挿入は、特定の残基のＮ末端またはＣ末端であってもよい。本明細書の好ましいアミノ酸修飾は、置換である。

本開示の親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体などの「親和性成熟」抗体は、その１つまたは複数のＨＶＲに１つまたは複数の改変を有する抗体であり、これらは、これらの改変（複数可）を有さない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたはさらにピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の手順によって生産され得る。例えば、Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：７７９－７８３（１９９２）は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載する。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異導入は、例えば、Ｂａｒｂａｓｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：３８０９－３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒｅｔａｌ．Ｇｅｎｅ１６９：１４７－１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）によって記載されている。

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」または「特異的に認識する」という用語は、生物学的分子などの分子の異種集団内で、標的の存在を決定づける、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体及びＴＲＥＭ２の間などの標的及び抗体の間の測定可能で再現性のある結合相互作用を指す。例えば、標的または標的のエピトープに特異的に結合する、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体は、他の関連のない標的またはエピトープに結合するよりも、例えば、より高い親和性、または抗体結合活性を有し、この標的またはエピトープに優先的に結合する抗体である。例えば、第１の標的に特異的に結合する抗体は、第２の標的に特異的に結合することがある、または結合しないことがあることも理解される。したがって、「特異的結合」は、排他的結合を（含むことができるが）必ずしも必要とはしない。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０^３Ｍ^－１もしくは１０^４Ｍ^－１の、時によると、約１０^５Ｍ^－１もしくは１０^６Ｍ^－１、他の場合、約１０^６Ｍ^－１もしくは１０^７Ｍ^－１、約１０^８Ｍ^－１～１０^９Ｍ^－１、または１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１以上の結合定数を有し得る。様々なイムノアッセイフォーマットは、特定のタンパク質と特異的免疫反応性のある抗体を選択するために使用することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的免疫反応性のあるモノクローナル抗体を選択するために日常的に使用される。特異的免疫反応性を決定するために使用することができるイムノアッセイフォーマット及び条件の記載については、例えば、ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ、またはＶａｓｈｉｓｔａｎｄＬｕｏｎｇ（２０１８）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓ，ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓを参照されたい。

本明細書で使用される場合、抗体が、２つのタンパク質の１つに結合することによって、２つのタンパク質間の相互作用を破壊、低減、または完全に排除するときに、抗体は、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。

「アゴニスト」抗体は、標的に結合すると標的の１つまたは複数の活性または機能を誘導する（例えば、増加させる）抗体である。

「アンタゴニスト」抗体または「遮断」抗体は、抗体が抗原に結合した後に、１つまたは複数の結合パートナーに結合する抗原を低減させ、または排除する（例えば、減少させる）、及び／または抗体が抗原に結合した後に、抗原の１つまたは複数の活性または機能を低減させる、または排除する（例えば、減少させる）抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト抗体、または遮断抗体は、１つまたは複数の結合パートナーへの抗原結合、及び／または抗原の１つまたは複数の活性または機能を実質的または完全に阻害する。

抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列多様体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。

本明細書の用語「Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は、変化することがあるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端に伸びると規定される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の生産もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え遺伝子操作することによって、除去されてもよい。したがって、インタクト抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、ならびにＫ４４７残基を有する抗体及びＫ４４７残基を有しない抗体の混合物を有する抗体集団を含んでもよい。本開示の抗体で使用するために適した天然配列Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む。

「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域（非Ａアロタイプ及びＡアロタイプ）；天然配列ヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３Ｆｃ領域；及び天然配列ヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントを含む。

「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）のために天然配列Ｆｃ領域のものと異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域に、約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは、約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を有することになる。

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体について記載する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合し、これらの受容体の対立遺伝子変異型及びオルタナティブスプライシング形態を含むＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むものであり、ＦｃγＲＩＩ受容体は、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含有する。（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈａｎｄＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅＨａａｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）で概説される。他のＦｃＲは、本明細書の用語「ＦｃＲ」に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を増加させることができる。

インビボでのＦｃＲへの結合及びヒトＦｃＲ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲを発現するトランスジェニックマウスもしくは遺伝子導入されたヒト細胞系において、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドが投与される霊長類において、アッセイすることができる。ＷＯ２００４／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合が改善されたまたは減少する抗体バリアントについて記載する。さらに、例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。

ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関して本明細書で使用される「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」は、配列を整列し、必要であればギャップを導入して最大限の配列同一性パーセントを得た後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一のアミノ酸残基の候補配列における割合（％）を指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当業者が備えている技術の範囲内にある様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公開されているコンピューターソフトウェアを用いて達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大限のアラインメントを実現するのに必要な当技術分野で公知の任意のアルゴリズムを含め、アラインメントの比較のための適切なパラメーターを決めることができる。

例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体をコードする「単離」核酸分子は、同定され、それが産生された環境に普通は関連する少なくとも１つの汚染核酸分子から分離される核酸分子である。好ましくは、単離核酸は、産生環境に関連する実質的に全ての構成成分との関連がない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離核酸分子は、細胞中に天然に存在する核酸とは区別される。

本明細書で使用される場合の用語「ベクター」は、それが結合されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すこととする。ベクターの１種は、「プラスミド」であり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。ベクターの別の種類は、ファージベクターである。ベクターの別の種類は、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得るウイルスベクターである。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）において自律的複製することができる。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に、宿主細胞のゲノムに組み込むことができ、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に結合されている遺伝子の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」または単に「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは多くの場合に、プラスミドの形態である。本明細書では、プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、「プラスミド」及び「ベクター」は、互換的に使用され得る。

本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいは、ＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、または合成反応によって、ポリマーに取り込むことができる任意の基質である可能性がある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合、ヌクレオチド構造の修飾は、ポリマーの構築の前または後に付与されることがある。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、標識へのコンジュゲートなどの、合成後に行われる修飾（複数可）を含むことがある。他の種類の修飾には、例えば、「キャップ」；類似体での、天然に存在するヌクレオチドの１つまたは複数の置換；及び例えば、電荷のない結合を有するもの（例えば、メチルホスホナート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）及び電荷を持つ結合を有するもの（例えば、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアートなど）、例えば、タンパク質などのペンダント部分を含有するもの（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ－Ｌ－リシンなど）、インターカレーターを有するもの（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート化剤を含有するもの（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）、アルキル化剤を含有するもの、結合が修飾されたもの（例えば、アルファアノマー核酸など）、未修飾形態のポリヌクレオチド（複数可）などのヌクレオチド間の修飾が含まれる。さらに、糖類に通常存在するヒドロキシル基のいずれかは、例えば、ホスホナート基、ホスファート基と置き換えられ、標準的な保護基で保護され、もしくは追加のヌクレオチドへのさらなる結合を調製するために活性化されてもよく、または固体もしくは半固体の支持体にコンジュゲートされてもよい。５’末端及び３’末端ＯＨは、リン酸化することができるか、またはアミンもしくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換することができる。他のヒドロキシルはまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’－Ｏ－メチルリボース、２’－Ｏ－アリルリボース、２’－フルオロリボース、または２’－アジドリボース；炭素環式糖類似体；α－アノマー糖；アラビノース、キシロース、またはリキソースなどのエピマー糖類；ピラノース糖；フラノース糖；セドヘプツロース；非環式類似体；及びメチルリボシドなどの塩基性ヌクレオシド類似体を含む、当技術分野で一般に公知の類似の形態のリボースまたはデオキシリボース糖を含有することができる。１つまたは複数のホスホジエステル結合は、代替結合基によって置き換えられてもよい。これらの代替架橋基には、限定されないが、ホスファートが、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオアート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオアート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミダート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられ、各ＲまたはＲ’が独立して、Ｈ、または、任意選択でエーテル（－Ｏ－）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアルラルジルを含有する置換もしくは非置換アルキル（１～２０Ｃ）である、実施形態が含まれる。ポリヌクレオチド中の全ての結合が同一である必要はない。先行記載は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。

「宿主細胞」は、例えば、ポリヌクレオチドインサート（複数可）を導入するベクター（複数可）または他の外因性核酸を含有し得る個々の細胞または細胞培養物を含む。一部の実施形態では、ベクターまたは他の外因性核酸を宿主細胞のゲノムに導入する。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、子孫は、自然の、偶然の、または故意の変異のために元の親細胞とは必ずしも（形態学的に、またはゲノムＤＮＡ相補的に）完全に同一でないことがある。宿主細胞は、本発明のポリヌクレオチド（複数可）を、インビボで遺伝子導入された細胞を含む。

本明細書で使用される場合の「担体」は、用いられる投薬量及び濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。多くの場合、生理的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例には、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに／または、ＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。

用語「ＴＲＥＭ２」、「ＴＲＥＭ２タンパク質」、または「ＴＲＥＭ２ポリペプチド」は、別段に示されていない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む任意の哺乳動物源からの任意の天然のＴＲＥＭ２を指すために、本明細書において互換的に使用される。一部の実施形態では、この用語は、野生型配列及び天然に存在するバリアント配列の両方、例えば、スプライシング変異型または対立遺伝子変異型を包含する。一部の実施形態では、この用語は、「全長非プロセシングＴＲＥＭ２、さらには細胞におけるプロセシングから生じるＴＲＥＭ２の任意の形態（例えば、可溶性ＴＲＥＭ２）を内包する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２はヒトＴＲＥＭ２である。一部の実施形態では、例示的なヒトＴＲＥＭ２のアミノ酸配列は配列番号１である。

本明細書で使用される場合の「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書での「約」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体に関する実施形態を含む（及び記載する）。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明示しない限り、複数の言及を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量などの１つの抗体から多くの抗体までの言及であり、当業者に公知のそれらの等価物などを含む。

本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことは理解される。

概要
本開示は、ＴＲＥＭ２のアゴニストを投与することにより、障害または損傷の進行を処置する、または遅延させる方法に関する。ＴＲＥＭ２のアゴニストには、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、または上昇させる、及び／または１つまたは複数のリガンドのＴＲＥＭ２への結合により誘導される１つまたは複数の活性を増強する抗ＴＲＥＭ２抗体が含まれる。例えば、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、可溶性ＴＲＥＭ２を減少させる、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）リン酸化を誘導する、ＴＲＥＭ２のＤＡＰ１２への結合を誘導する、ＤＡＰ１２リン酸化を誘導する、樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞（ミクログリア細胞）の増殖、生存、及び／または機能を増大させる、またはＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性及び／または発現を増加させることができる。理論に束縛されることは望まないが、ＴＲＥＭ２をアゴナイズすることで（例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって）、個体においてミクログリア細胞の活性を促進する、または上昇させると、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、またはタウオパチー病の病理及び／または１つまたは複数の症状の改善が生じ得ると考えられる。したがって、下記の通り、本開示の方法は、抗ＴＲＥＭ２抗体をアゴナイズすることで患者を処置する方法を同定するための当技術分野における必要性を満たすものである。

健康人の血漿における開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の終末相半減期の分析は、試験された用量で、抗ＴＲＥＭ２抗体が、同様のクラスの他の抗体と比較して短い終末相半減期を予想外に表すことを示した（Ｏｖａｃｉｋ，ＭａｎｄＬｉｎ，Ｌ，（２０１８）ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＳｃｉ１１，５４０－５５２）（例えば、実施例４を参照されたい）。抗ＴＲＥＭ２抗体の相対的に短い終末相半減期は、その抗体が十分にロバストな治療有効性を有さないこともあることを示唆した。

有利には、抗ＴＲＥＭ２抗体の単回用量の静脈内投与（例えば、実施例１を参照されたい）は、健康人の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下（例えば、少なくとも約１０％の低下）及び可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇（例えば、少なくとも約５％の上昇）をもたらした（例えば、実施例２～３を参照されたい）。これらの結果は、抗ＴＲＥＭ２抗体が個体においてその標的（すなわち、ＴＲＥＭ２）に結合することを示した。健康人の脳脊髄液における抗ＴＲＥＭ２抗体の追加の分析は、試験された用量での抗体の投与後１２日目に抗体が脳脊髄液中に存在することを示した（例えば、実施例５を参照されたい）。さらに、ミクログリア細胞活性化のバイオマーカーの測定は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与が抗ＴＲＥＭ２抗体を投与された健康人のＣＳＦにおいて可溶性ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０ａ、ＩＬ－１ＲＡ、及びオステオポンチンのレベルの上昇をもたらすことを予想外に明らかにした（例えば、実施例３を参照されたい）。これらの結果は、抗ＴＲＥＭ２抗体が標的結合の後にミクログリア細胞の活性化を促進することを示唆した。

したがって、抗ＴＲＥＭ２抗体は相対的に短い半減期を示し、したがって、十分にロバストな治療有効性を有するとは予測され得ないが、抗ＴＲＥＭ２抗体は、場合によっては、抗体の投与後１２日目に存在する相対的に長期持続性の薬力学的（ＰＤ）作用（例えば、脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下、ならびに可溶性ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０ａ、ＩＬ－１ＲＡ、及びオステオポンチンのレベルの上昇）を予想外に示した（例えば、実施例２～３を参照されたい）。

有利には、非ヒト霊長類への抗ＴＲＥＭ２抗体の複数の用量の投与は、海馬及び前頭皮質（例えば、実施例６を参照されたい）における、及び脳脊髄液（例えば、実施例７を参照されたい）における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルも低下させた。加えて、ミクログリア細胞活性のバイオマーカー（例えば、オステオポンチン及びＣＳＦ１Ｒ）は、抗ＴＲＥＭ２抗体の複数の用量を投与された非ヒト霊長類の脳脊髄液（例えば、実施例８を参照されたい）、海馬、及び前頭皮質（例えば、実施例８を参照されたい）においても増加した。

したがって、本明細書において提供される方法は、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の比較的頻繁ではない投与を有利に許容し、このことは、典型的には患者が長期間にわたって罹患し、したがって、多年にわたって定期的な処置を必要とするアルツハイマー病などの神経変性疾患を有する患者にとって特に有利である。治療薬の静脈内投与は家庭で行うことはできないので、患者は輸液センターに移動しなければならないが、このことは、患者及び看護者の両方にとって負担である。最終的には、これらの疾患の記憶喪失、気分変動、攻撃性、及び他の行動症状によって、患者は服薬遵守が困難となる。

処置方法
本開示は、個体において疾患もしくは損傷の進行を処置する、及び／または遅延させる方法であって、それを必要とする個体に、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体を投与することを含み、その際、前記抗体がアゴニストである前記方法を提供する。

本明細書に開示のとおり、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、またはタウオパチー病の進行を処置する、及び／または遅延させるために使用することができる。例えば、Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｈｅｔａｌ．，（２００７）ＪＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ１８４：９２－９９；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋｅｔａｌ．，（２００５）ＪＥｘｐＭｅｄ２０１：６４７－６５７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋｅｔａｌ．，（２００７）ＰＬｏＳＭｅｄ４：ｅ１２４；Ｈｓｉｅｈ，ＣＬｅｔａｌ．，（２００９）ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ１０９：１１４４－１１５６；Ｍａｌｍ，ＴＭｅｔａｌ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１４Ｎｏｖ１８；Ｐａｌｏｎｅｖａ，Ｊｅｔａｌ．，（２００２）ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ７１：６５６－６６２；Ｐａｌｏｎｅｖａ，Ｊｅｔａｌ．，（２００３）ＪＥｘｐＭｅｄ１９８：６６９－６７５；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ，ＲＪｅｔａｌ．，（２０１３）ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ７０：７８－８４；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ，ＲＪｅｔａｌ．，（２０１２）ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ：１－７；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ，Ｒｅｔａｌ．，（２０１３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６８：１１７－１２７；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｔｅｔａｌ．，（２０１３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６８：１０７－１１６；Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｈｅｔａｌ．，（２０１３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６８：１８２－１８４；ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．，（２０１５）Ｃｅｌｌ１６０（６）：１０６１－７１；Ｃａｄｙ，Ｊｅｔａｌ．，（２０１４）ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ．７１：４４９－４５２；Ｃｏｏｐｅｒ－Ｋｎｏｃｋ，Ｊｅｔａｌ．，（２０１７）ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：２３；Ｃａｎｔｏｎｉ，Ｃｅｔａｌ．，（２０１５）ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２９：４２９－４４７；Ｒｅｎ，Ｍ，ｅｔａｌ．，（２０１８）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．３０２：２０５－２１３；及びＶｕｏｎｏ，Ｒｅｔａｌ．，（２０２０）ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ３５：４０１－４０８に記載されているとおり、ＴＲＥＭ２活性は、そのような疾患、障害、及び状態に関与している。

一部の実施形態では、本明細書において提供される処置方法は、個体に、抗ＴＲＥＭ２抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含み、その際、抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号３４）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号４１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３３）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含むか；または（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号３６）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号３７）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号３９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号４０）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む。

一部の実施形態では、抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、その際、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号３４）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号３５）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号４１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３３）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、その際、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号３６）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号３７）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号３９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号４０）を含み、かつＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつＦｃ領域において残基位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含み、その際、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる。

理論に束縛されることは望まないが、ＴＲＥＭ２をアゴナイズすることで（例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって）、個体においてミクログリア細胞の活性を促進する、または上昇させると、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、またはタウオパチー病の病理及び／または１つまたは複数の症状の改善が生じ得ると考えられる。

認知症
認知症は、正常な老化から予測され得るものを超えて、予め損なわれていないヒトの全体的な認知能力の重大な喪失として現れる非特異的な症候群（すなわち、徴候及び症状のセット）である。独特の全体的な脳損傷の結果として、認知症は、変化しないことがある。別法では、認知症は、進行性であり、身体の損傷または疾患に起因する長期的な衰退をもたらすことがある。認知症は、高齢者集団においてはるかに一般的であるが、６５歳前に発症する可能性もある。認知症の影響を受ける認知領域には、限定ではないが、記憶、注意持続、言語、及び問題解決が含まれる。一般に、症状は、個体が認知症と診断される前に、少なくとも６ヶ月間存在しなければならない。

認知症の例示的形態には、限定ではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、語義認知症、及びレビー小体型認知症が含まれる。

理論に束縛されることは望まないが、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、認知症の進行を処置する、及び／または遅延させることできると考えられる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、認知症を有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、認知症を有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞の活性を促進する、または上昇させることができる。

前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の変性から生じる状態である。経時的に、変性は、側頭葉に進むことがある。有病率ではアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで２番目であるが、ＦＴＤは初老期認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床特徴には、記憶欠損、行動異常、人格変化、及び言語障害が含まれる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆ＶａｎＢｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，ＴｒｅｎｄｓＧｅｎｅｔ．２４：１８６－１９４（２００８）；Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５１：１５４６－１５５４（１９９８）；Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５８：１６１５－１６２１（２００２））。

ＦＴＤ症例のかなりの部分は、常染色体優性様式で遺伝するが、たとえ１つのファミリーであっても、症状は、行動障害を伴うＦＴＤから原発性進行性失語症、大脳皮質基底核神経節変性症に及び得る。ＦＴＤは、大部分の神経変性疾患と同様に、罹患した脳における特定のタンパク質凝集体の病理学的存在によって特徴付けられ得る。歴史的に、ＦＴＤの最初の記載によって、神経原線維濃縮体またはピック体における高リン酸化Ｔａｕタンパク質の神経細胞内蓄積の存在が認識された。微小管関連タンパク質Ｔａｕの因果的役割は、いくつかのファミリーにおいてＴａｕタンパク質をコードする遺伝子における変異の同定によって裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３９３：７０２－７０５（１９９８）。しかしながら、ＦＴＤ脳の大部分は、高リン酸化Ｔａｕの蓄積を示さないが、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性を示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８－１３９４（２００７））。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＦＴＤの進行を処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＦＴＤを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞の活性を促進することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＦＴＤを有する個体において１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、神経認知及び／または機能検査または評価（すなわち、臨床アウトカム評価）における基線からの変化によって決定される。ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延を評価するために使用することができる神経認知及び機能検査の非限定的例には、ＦｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌＤｅｍｅｎｔｉａＣｌｉｎｉｃａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＦＣＲＳ）、ＦｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＦＲＳ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）評価、ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）評価、ＣｏｌｏｒＴｒａｉｌｓＴｅｓｔ（ＣＴＴ）Ｐａｒｔ２、ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｄｅｌｉｓ－ＫａｐｌａｎＥｘｅｃｕｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍＣｏｌｏｒ－ＷｏｒｄＩｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅＴｅｓｔ、ＩｎｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌＲｅａｃｔｉｖｉｔｙＩｎｄｅｘ、ＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔＬａｂＳｐｅｅｃｈＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）、及びＳｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔＬａｂＳｐｅｅｃｈＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＬＡ）が含まれる。一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、１つの神経認知及び／または機能検査または評価における基線からの評価によって決定される。一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、１つよりも多い神経認知及び／または機能検査または評価（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上の神経認知及び／または機能検査または評価）における基線からの変化によって決定される。

一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、全体及び／または局所的脳体積、白質高信号域の体積、脳血流量、拡散異方性、平均拡散係数、軸方向拡散係数、及び放射状拡散係数、及び／または機能性脳活性における基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、脳血流量は、動脈スピンラベリングＭＲＩによって測定される。ある特定の実施形態では、放射状拡散係数は、拡散テンソル画像法によって測定される。ある特定の実施形態では、機能性脳活性は、機能性ＭＲＩによって測定される。

一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、全血、血漿、及びＣＳＦにおける神経変性のマーカーにおける基線からの変化によって決定される。神経変性のマーカーには、限定ではないが、ニューロフィラメント－軽鎖［Ｎｆｌ］、Ｔａｕ、及び／またはｐＴａｕが含まれ得る。一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、リソソーム機能のマーカーにおける基線からの変化によって決定される。リソソーム機能のマーカーは、限定ではないが、カテプシンであり得る。一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、ミクログリア細胞活性のマーカーにおける基線からの変化によって決定される。ミクログリア細胞活性のマーカーは、限定ではないが、インターロイキン－６、ｓＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０（ＣＨＩ３Ｌ１）、ＩＬ－１ＲＡ（ＩＬ１ＲＮ）、及びオステオポンチン（ＳＰＰ１）であり得る。一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、末梢細胞中のメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現の基線からの変化によって決定される。一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、ＦＴＤ疾患バイオロジーに関連する分析物及び／または抗ＴＲＥＭ２抗体に対する応答における基線からの変化によって決定される。

一部の実施形態では、ＦＴＤ進行の処置及び／または遅延は、神経炎症及び／またはミクログリア細胞活性化における基線からの変化によって決定される。神経炎症及び／またはミクログリア細胞活性化は、当技術分野における任意の既知の方法によって測定され得る。ある特定の実施形態では、神経炎症及び／またはミクログリア細胞活性化は、ＴｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒＰｒｏｔｅｉｎ－ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎ（ＴＳＰＯ－ＰＥＴ）画像法を使用して測定され得る。ある特定の実施形態では、［^１８Ｆ］ＰＢＲ０６及び／または［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８ＰＥＴが、ＴＳＰＯ－ＰＥＴ画像法において放射性トレーサーとして使用される。ある特定の実施形態では、［^１８Ｆ］ＰＢＲ０６が、ＴＳＰＯ－ＰＥＴ画像法において放射性トレーサーとして使用される。ある特定の実施形態では、［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８ＰＥＴが、ＴＳＰＯ－ＰＥＴ画像法において放射性トレーサーとして使用される。

一部の実施形態では、個体は、ＧＲＮ（Ｇｒａｎｕｌｉｎ遺伝子）における変異についてヘテロ接合型である。一部の実施形態では、ＧＲＮにおける変異は機能喪失型変異である。一部の実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長についてヘテロ接合型である。一部の実施形態では、個体は、ＦＴＤの症状を示している。一部の実施形態では、個体はＦＴＤの症状を示していない。

一部の実施形態では、個体が、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）の可能性あり、またはｂｖＦＴＤもしくは原発性進行性失語症（ＰＰＡ）の可能性が高いとの診断基準を満たしているならば、その個体はＦＴＤの症状を示している。一部の実施形態では、個体は、ｂｖＦＴＤの可能性ありとの診断に必要とされる行動／認知症状のうちの１つまたは複数を有する（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙｅｔａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ１３４（９）：２４５６－２４７７）。一部の実施形態では、個体は、日常生活動作に著しい影響を及ぼさない軽度の総体的症状（例えば、軽度認知障害、軽度行動障害）を有する。ある特定の実施形態では、個体は、付随する運動ニューロン疾患を伴うｂｖＦＴＤまたはＰＰａを有する。一部の実施形態では、個体は、１以下のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＣＤＲ）包括スコア及びＦｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌＤｅｍｅｎｔｉａＣｌｉｎｉｃａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＦＣＲＳ）のＬａｎｇｕａｇｅドメインと、Ｂｅｈａｖｉｏｒ、Ｃｏｍｐｏｒｔｍｅｎｔ及びＰｅｒｓｏｎａｌｉｔｙドメインとの両方で１以下のボックススコアによって定義されるとおりの軽度重症度のＦＴＤを有する。

アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に対する治療法はなく、この疾患は、進行するにつれて悪化し、最終的に死をもたらす。ほとんどの場合、ＡＤは、６５歳超の人々において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早発性アルツハイマー病は、かなり早い時期に発症し得る。

アルツハイマー病の一般的な症状には、最近の出来事を覚えることが困難であること；認知症状、混乱、過敏性及び攻撃性、気分変動、言語に伴う障害、ならびに長期記憶喪失などの行動徴候が含まれる。疾患が進行するにつれて、身体機能は失われ、最終的には死をもたらす。アルツハイマー病は、完全に明らかになる前の未知で不定の期間の間に発症し、何年もの間、診断未確定で進行し得る。

研究は、骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体２（Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ－２、ＴＲＥＭ２）、免疫グロブリン様受容体がＡＤにおいて重要な役割を果たし得ることを示している。例えば、ＴＲＥＭ２遺伝子におけるヘテロ接合型変異は、ＡＤのリスクを最大３倍上昇させること（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏｅｔａｌ（２０１３）、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、３６８：１１７－１２７；Ｊｏｎｓｓｏｎｅｔａｌ（２０１３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、３６８：１０７－１１６）、及び脳体積が委縮する割合を増大させること（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎｅｔａｌ（２０１３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、３６９：１５６５－１５６７）が見い出されている。最近のマウス遺伝的モデル研究も、ＡＤにおけるＴＲＥＭ２での重要な役割を強く裏付けており、ＴＲＥＭ２の喪失または不全は、病理の増大と関連している（Ｃｈｅｎｇ－Ｈａｔｈａｗａｙｅｔａｌ（２０１８）ＭｏｌＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ、１３（１）：２９；Ｗａｎｇｅｔａｌ（２０１５）Ｃｅｌｌ、１６０：１０６１－１０７１；Ｗａｎｇｅｔａｌ（２０１６）ＪＥｘｐＭｅｄ、２１３：６６７－６７５；Ｙｕａｎｅｔａｌ（２０１６）Ｎｅｕｒｏｎ、９０：７２４－７３９；Ｊａｙｅｔａｌ（２０１７）ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ、３７：６３７－６４７）。ＴＲＥＭ２発現は、ミクログリア細胞の生存、増殖及び分化を増強し、ミクログリア細胞走化性及び食作用を調節し、かつ加齢脳においてミクログリア細胞の栄養機能を持続するために必要であることが示されている。加えて、動物研究が、加齢ミクログリア細胞表現型と、ＴＲＥＭ２経路を含むＡＤのモデルにおいて見い出されるミクログリア細胞分子シグネチャーとの間のオーバーラップを明らかにしている（Ｋｒａｓｅｍａｎｎｅｔａｌ（２０１７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４７（３）：５６６－５８１）。

したがって、理論に束縛されることは望まないが、ＴＲＥＭ２の活性化（例えば、本明細書において提供されるアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体を使用しての）は、ＡＤ病理を改善して、ミクログリア細胞活性を上昇させることによって認知機能の改善をもたらし得ると考えられる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＡＤを有する個体においてミクログリア細胞活性を、例えば、基線と比較して促進する、または上昇させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、アルツハイマー病の進行を処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＡＤを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

本明細書において提供される処置の方法の一部の実施形態では、疾患または損傷はアルツハイマー病である。一部の実施形態では、個体は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ基準に基づき、アルツハイマー病認知症の可能性が高いとの臨床診断を有する。一部の実施形態では、個体は、１６～２８ポイント（例えば、１６ポイント、１７ポイント、１８ポイント、１９ポイント、２０ポイント、２１ポイント、２２ポイント、２３ポイント、２４ポイント、２５ポイント、２６ポイント、２７ポイント、または２８ポイントのいずれか）のＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアを有する。一部の実施形態では、個体は、０．５、１．０、または２．０のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ｇｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。一部の実施形態では、個体は、アミロイド陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン陽性を有する。一部の実施形態では、アミロイド－ＰＥＴスキャン陽性は、^１８Ｆ－ＦｌｏｒｂｅｔａＰＥＴ／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像法を使用しての定性的読み取りによって決定される。一部の実施形態では、個体は、例えば、アルツハイマー病の処置のためにコリンエステラーゼ阻害薬を摂取しているか、または投与されている。一部の実施形態では、個体は、例えば、アルツハイマー病の処置のためにメマンチン治療を摂取しているか、または投与されている。一部の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において残基位置Ｒ４７Ｈでアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において残基位置Ｒ６２Ｈでアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において残基位置Ｒ４７Ｈ及びＲ６２Ｈでアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、個体における１つまたは複数のＴＲＥＭ２変異の存在は、シーケンシング（例えば、ホールゲノムシーケンシング、ターゲットシーケンシング、次世代シーケンシング、またはＳａｎｇｅｒシーケンシング）またはポリメラーゼ連鎖反応（例えば、ＰＣＲまたはｑＰＣＲ）などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定される。一部の実施形態では、個体は、アルツハイマー病の１つまたは複数の症状を有しているか、または示している。一部の実施形態では、個体は、アルツハイマー病の症状を有していないか、または示していない。

一部の実施形態では、アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、個体における、例えば、個体の脳脊髄液または血液におけるミクログリア細胞活性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルにおける基線からの変化によって決定される。ミクログリア細胞活性のバイオマーカーには、限定ではないが、ｓＣＳＦ１Ｒ、ｓＴＲＥＭ２、ＹＫＬ４０（ＣＨＩ３Ｌ１）、ＩＬ－１ＲＡ（ＩＬ１ＲＮ）、及びオステオポンチン（ＳＰＰ１）が含まれる。

ある特定の実施形態では、アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、アルツハイマー病の１つまたは複数の症状における基線からの変化によって決定される。

ある特定の実施形態では、アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）、及びＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）などの１つまたは複数の臨床評価ツールを使用して決定される。一部の実施形態では、本開示の抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前と比較して１つまたは複数の臨床評価のスコアにおける改善をもたらす。

ある特定の実施形態では、アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、ｓＴＲＥＭ２、ｓＣＳＦ１Ｒ、Ａベータ、Ｔａｕ、ｐ_－Ｔａｕ、ニューロフィラメント軽鎖、ニューログラニン、及びＹＫＬ４０など、個体の脳脊髄液におけるアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーにおける基線からの変化によって決定される。

ある特定の実施形態では、アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、ｓＴＲＥＭ２、ｓＣＳＦ１Ｒ、神経炎症のバイオマーカー（例えば、ＩＬ－６、ＳＰＰ１、ＩＦＩ２７１２ＡまたはＴＯＰ２Ａ）などの個体の血液中のアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカー、ならびにＴＲＥＭ２及びＣＳＦ１Ｒの発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）における基線からの変化によって決定される。

ある特定の実施形態では、アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、脳血管原性浮腫、中枢神経系の表在性シデローシス、及び脳微小－または大出血などの１つまたは複数の脳異常における基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の脳異常は、磁気共鳴画像法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定される。

ある特定の実施形態では、アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、脳アミロイド量のレベルにおける基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、脳アミロイド量のレベルは、アミロイド陽電子放射型断層撮影などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定される。

本明細書において提供される処置の方法の一部の実施形態では、疾患または損傷は、アルツハイマー病であり、その際、アルツハイマー病は早期アルツハイマー病である。一部の実施形態では、早期アルツハイマー病は、脳アミロイド症（Ａ＋）及びステージ２、３、または早期ステージ４と一致する臨床重症度のエビデンスを含む、２０１８ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）ＲｅｓｅａｒｃｈＦｒａｍｅｗｏｒｋ（Ｊａｃｋｅｔａｌ．，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｅｍｅｎｔ（２０１８）１４（４）：５３５－５６２）によって定義されるとおりのアルツハイマー病連続体に基づくアルツハイマー病を指す。一部の実施形態では、早期アルツハイマー病を有する個体は、０．５または１のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）、約２２から約３０ポイントの間（例えば、約２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ポイントのいずれか）のＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコア、及び約８５ポイントまたはそれ以下のＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＤＭＩ）でのＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）スコア（例えば、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、または約４０のいずれかのＲＢＡＮＳＤＭＩスコア）を有する。一部の実施形態では、早期アルツハイマー病は、ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ（ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ：ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／５５３／９５Ｒｅｖ．２．ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｏｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｍｅｄｉｃｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ２０１８、ウェブサイト：ｗｗｗ［ｄｏｔ］ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ［ｄｏｔ］ｅｕ／ｅｎ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ－ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ－ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｖｉｓｉｏｎ－２＿ｅｎ．ｐｄｆで入手可能、Ａｕｇｕｓｔ２０２０）によって、または米国食品医薬品局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ．Ｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｙ：ＥａｒｌｙＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ：ＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＤｒｕｇｓｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ（ＦＤＡＭａｒｙｌａｎｄ），２０１８）によって定義されているとおりの早期アルツハイマー病と一致する臨床重症度を有する疾患を指す。

一部の実施形態では、早期アルツハイマー病は、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）、またはＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＤＭＩ）でのＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）などの１つまたは複数の臨床評価ツールを使用して診断される。一部の実施形態では、早期アルツハイマー病は、脳アミロイド症の存在に基づき診断される。脳アミロイド症は、脳脊髄液評価、または陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）などによる当技術分野で公知の任意の方法を使用して評価され得る。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法に従って処置される個体は、早期アルツハイマー病の診断を有する。一部の実施形態では、早期アルツハイマー病の診断は、ＣＳＦまたはＰＥＴ評価によって決定された脳アミロイド症のエビデンスを含む。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前のアミロイドまたはタウ血液検査陽性によって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンスを有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前にアミロイドまたはタウ血液検査陽性を有する。一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査、またはリン酸化タウ２１７（ｐ－ｔａｕ２１７）についての検査、リン酸化タウ１８１（ｐ－ｔａｕ１８１）についての検査、ニューロフィラメント軽鎖についての検査、またはＡβ４２／４０比についての検査である。一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、Ａβ４２／４０比についてのイムノアッセイベースの検査である（例えば、Ｙａｍａｓｈｉｔａｅｔａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（２０１９）１５（７Ｓ），ｐａｒｔ２９，Ｐ４－５４８を参照されたい）。一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、Ａβ４２／４０比についての質量分析法ベースの検査である（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１９）９３（１７）を参照されたい）。一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、ｐ－ｔａｕ２１７についてのイムノアッセイベースの検査である（例えば、Ｐａｌｍｑｖｉｓｔｅｔａｌ．，ＪＡＭＡ（２０２０）３２４（８）：７７２－７８１を参照されたい）。

一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査である。ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査は、アミロイドＰＥＴスキャンによって測定されるとおりの脳におけるアミロイド沈着の確率を示す血中タンパク質の質量分析法による評価に基づく。この検査は、Ａβ４２／４０比、ＡｐｏＥ遺伝子型、及び個体の年齢を統計アルゴリズムに組み込んで、ＡｍｙｌｏｉｄＰｒｏｂａｂｉｌｉｔｙＳｃｏｒｅ（ＡＰＳ）を推定する。一部の実施形態では、個体は、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査陽性によって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンスを有し、例えば、個体は高いＡＰＳを有する（ｗｗｗ．ｃ２ｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｈｏｍｅ）。例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１９）９３（１７）：ｅ１６４７－ｅ１６５９を参照されたい。一部の実施形態では、個体は、中間体ＡＰＳによって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンス及びアミロイドＰＥＴまたはＣＳＦｐＴａｕ／Ａβ４２比による脳アミロイド症の確認を有する。一部の実施形態では、個体は、低ＡＰＳを有していない。一部の実施形態では、個体は、アミロイドＰＥＴスキャンによって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンスを有する。一部の実施形態では、個体は、ＣＳＦ試験によって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンスを有する。一部の実施形態では、個体は、アミロイドベータ（Ａβ）病理の存在によって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンスを有する。一部の実施形態では、アミロイドベータ（Ａβ）病理の存在は、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査陽性によって評価され、例えば、個体は、高いＡｍｙｌｏｉｄＰｒｏｂａｂｉｌｉｔｙＳｃｏｒｅ（ＡＰＳ）を有する。一部の実施形態では、アミロイドベータ（Ａβ）病理の存在は、アミロイドＰＥＴスキャンによって評価される。一部の実施形態では、アミロイドベータ（Ａβ）病理の存在は、ＣＳＦ試験によって評価される。一部の実施形態では、個体は、アミロイド病理の存在によって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンスを有する。一部の実施形態では、アミロイド病理の存在は、アミロイドＰＥＴスキャンによって評価される。一部の実施形態では、アミロイド病理の存在は、ＣＳＦリン酸化タウ（ｐＴａｕ）／アミロイドベータ（１－４２）（Ａβ４２）比の測定値によって評価される。一部の実施形態では、個体は、例えば、本開示の方法による処置の開始前２４カ月以内に収集されたヒストリカルアミロイドＰＥＴスキャン陽性によって決定されるとおりの脳アミロイド症のエビデンスを有する。一部の実施形態では、個体は、アミロイドＰＥＴスキャン陽性によって、及び／または０．０２４超のＣＳＦｐＴａｕ／Ａβ４２比によって決定されるとおりのアルツハイマー病アミロイド病理のエビデンスを有する。イムノアッセイ、例えば、ＲｏｃｈｅＥｌｅｃｓｙｓアッセイなどの当技術分野で公知の任意の適切な方法を、ＣＳＦｐＴａｕ／Ａβ４２比を測定するために使用することができる。一部の実施形態では、個体は、２０１８ＮＩＡ－ＡＡＲｅｓｅａｒｃｈＦｒａｍｅｗｏｒｋ（Ｊａｃｋｅｔａｌ．，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｅｍｅｎｔ（２０１８）１４（４）：５３５－５６２）に定義されているとおりのステージ２、３または早期ステージ４と一致し、２０１８ＮＩＡ－ＡＡＲｅｓｅａｒｃｈＦｒａｍｅｗｏｒｋでは軽度認知障害及び軽度認知症とも記載されている臨床重症度を有する早期アルツハイマー病を有する。一部の実施形態では、個体は、少なくとも約２２ポイント（例えば、約２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ポイントのいずれか）のＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアを有する。一部の実施形態では、個体は、少なくとも約２２ポイント（例えば、約２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ポイントのいずれか）のＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアによって定義される軽度総体的症状を有する早期アルツハイマー病を有する。一部の実施形態では、個体は、約０．５から約１．０の間のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。一部の実施形態では、個体は、約８５以下のＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＤＭＩ）でのＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）スコア（例えば、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、または約４０のいずれかのＲＢＡＮＳＤＭＩスコア）を有する。一部の実施形態では、個体は、集団ベースの基準データを下回る約１の標準偏差である、ＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＤＭＩ）でのＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）スコアを有する。一部の実施形態では、個体は、ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）のＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＤＭＩ）によって評価される、健忘性不全（ａｍｎｅｓｔｉｃｄｅｆｉｃｉｔ）を示す。一部の実施形態では、個体は、約８５またはそれ以下のＤＭＩでのＲＢＡＮＳスコア（例えば、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、または約４０のいずれかのＲＢＡＮＳＤＭＩスコア）によって定義されるとおりのエピソード記憶障害のエビデンスを有する。一部の実施形態では、個体は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、または血管性認知症を有していない。一部の実施形態では、個体は、認知に影響を及ぼす可能性を有するアルツハイマー病以外の状態を有していない。認知に影響を及ぼす可能性を有する状態の例には、限定ではないが、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト－ヤコブ病、進行性核上麻痺、前頭側頭骨変性、ハンチントン病、正常圧水頭症、低酸素障害、発作障害、静的脳症（ｓｔａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、閉鎖性脳損傷、及び発達障害が含まれる。一部の実施形態では、個体は、無制御の高血圧、糖尿病または甲状腺疾患を有していない。一部の実施形態では、個体は、有意な心疾患、心臓血管疾患または障害、肝疾患または障害、または腎臓疾患もしくは障害を有していない。一部の実施形態では、個体は、アルツハイマー病以外の臨床的に有意な脳疾患のエビデンスを有していない。一部の実施形態では、個体は、抗凝固薬療法を投与されていない。一部の実施形態では、個体は、臨床的に有意な頸動脈、椎骨狭窄、またはプラーク；大動脈瘤；頭蓋内動脈瘤；大出血；または脳動静脈奇形などの認知機能に影響を及ぼす可能性を有する血管疾患の履歴または存在を有していない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前過去２年以内に臨床的脳卒中の履歴または存在を有していない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前過去１８０日以内に一過性虚血発作と一致する急性事象の履歴または存在を有していない。一部の実施形態では、個体は、ＭＲＩで、いずれの皮質卒中の存在も有していない。一部の実施形態では、個体は、重度の臨床的に有意な（例えば、持続性神経学的欠損または構造的脳損傷）ＣＮＳ外傷（例えば、脳挫傷）の履歴を有していない。一部の実施形態では、個体は、認知症状の原因とならない良性脳腫瘍を除いて、頭蓋内腫瘍、例えば、神経膠腫の履歴または存在を有していない。一部の実施形態では、個体は、脳機能に影響を及ぼす感染の存在を有していない。一部の実施形態では、個体は、神経性後遺症をもたらす感染症の履歴を有していない。そのような感染症の例には、限定ではないが、ヒト免疫不全ウイルス、梅毒、神経ボレリア症、ウイルス性または細菌性髄膜炎／脳炎が含まれる。一部の実施形態では、個体は、開示の方法による処置前過去３０日以内に静脈内抗生物質を必要とするか、または必要とした急性疾病を有していないか、または有したことがない。一部の実施形態では、個体は、関連認知障害を有する進行性神経疾患の原因となる可能性を有する全身自己免疫障害の履歴または存在を有していない。そのような自己免疫障害の例には、限定ではないが、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、抗リン脂質抗体症候群、及びベーチェット病が含まれる。一部の実施形態では、個体は、医学的介入を必要とするブドウ膜炎、目の慢性炎症性または変性状態、現存する眼感染、注射可能な医薬療法（例えば、黄斑変性ではラニビズマブまたはアフリベルセプト）を必要とする何らかの継続している眼障害（例えば、変性、白内障、または糖尿病性網膜症）の履歴または存在を有していない。一部の実施形態では、個体は、統合失調症、統合失調感情障害、大うつ病、または双極性障害の何らかの履歴を有していない。一部の実施形態では、個体は自殺のリスクがない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前過去２年以内にアルコール及び／または中等度から重度の物質使用障害（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎによる）の履歴を有していない。一部の実施形態では、個体は、２つを超えるラクナ梗塞、１ｃｍ^３超の何らかの域梗塞または白質高強度病変のＭＲＩエビデンスを、３の総Ｆａｚｅｋａｓスコアに対応するＦＬＡＩＲシーケンスで有さない。一部の実施形態では、個体は、ＭＲＩで５つを超える微小出血及び／または軟髄膜ヘモシデローシスのエリアの存在を有していない。一部の実施形態では、個体は、ＭＲＩによって評価されるとおりの有意な脳血管病理を有していない。一部の実施形態では、個体は、Ｂ型肝炎表面抗原、総Ｂ型肝炎コア抗体、ＨＩＶ－１または－２抗体または抗原について陽性ではない。一部の実施形態では、個体は、中枢神経系のスピロヘータ感染症（例えば、梅毒、ボレリア症、またはライム病）の履歴を有していない。一部の実施形態では、個体は、Ｃ型肝炎ウイルス抗体については陽性であり、かつＣ型肝炎リボ核酸（ＲＮＡ）については陰性である。一部の実施形態では、個体は、活動性または潜伏結核疾患を有していない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前１年以内に全身免疫抑制治療を必要とする慢性活動性免疫障害を有していない。一部の実施形態では、個体は、１０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、１０００／ｍｍ^３超の好中球絶対数、または１５００００／ｍｍ^３未満の血小板数に基づき骨髄機能不全を有していない。一部の実施形態では、個体は、異常な甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベルを有していない。一部の実施形態では、個体は、その欠乏が認知障害に寄与し得るほどの低い葉酸またはビタミンＢ１２レベルを有していない。一部の実施形態では、個体は、８％超のヘモグロビンＡ１ｃまたは管理が不十分な糖尿病（血糖降下事象を含む）を有していない。一部の実施形態では、個体は、意識または認知を損なうことが公知である薬物の継続的なレジメンを受けていない。一部の実施形態では、個体は、アルツハイマー病のための処置を除いて、本開示の方法による処置前１年以内にパーキンソン病様症状または何らかの他の神経変性障害のための薬物で処置されていない。一部の実施形態では、薬物が個体によって、非神経変性障害、例えば、レストレスレッグ障害のために服用されているならば、その個体は、神経変性障害を処置するために使用される薬物、例えば、プラミペキソールを摂取していて
もよい。一部の実施形態では、個体は、非精神医学的適応症（例えば、嘔吐）のための短期的処置を除いて、本開示の方法による処置前１８０日以内に典型的な抗精神病薬または神経遮断薬を摂取していない。一部の実施形態では、個体は、断続的な短期使用（例えば、１週間未満）を除いて、非定型抗精神病薬を摂取していない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前９０日以内に抗凝血薬を摂取していない。一部の実施形態では、個体は、全身免疫抑制治療を受けていない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前９０日以内に、長時間作用性オピオイド薬物療法を含むオピエートまたはオピオイドを長期使用していない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前３０日以内に、刺激薬（例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート製剤、またはモダフィニル）を服用していない。一部の実施形態では、個体は、本開示の方法による処置前９０日以降に始まるベンゾジアゼピン、バルビツレート、または睡眠薬の長期使用をしていない。

ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ－ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＳｕｂｓｃａｌｅ－１３（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ－ＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇａｄａｐｔｅｄｔｏＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｍｐｏｓｉｔｅＳｃｏｒｅ（ＡＤＣＯＭＳ）、またはＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔＬａｂｓＳｐｅｅｃｈＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＳＡ）などの１つまたは複数の臨床評価ツールを使用して決定される。一部の実施形態では、本開示の抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前と比較して、１つまたは複数の臨床評価のスコアにおける改善をもたらす。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前と比較して、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＲＢＡＮＳ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ、ＡＤＣＯＭＳ、またはＷＬＳＡなどの１つまたは複数の臨床評価ツールのスコアの変化率に基づき評価される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＲＢＡＮＳ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ、ＡＤＣＯＭＳ、またはＷＬＳＡなどの１つまたは複数の臨床評価ツールのスコアの変化率に基づき、すなわち、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に得られた１つまたは複数の臨床評価ツールのスコアと、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１回または複数の用量を投与された後に得られた１つまたは複数の臨床評価ツールの対応するスコアとの比較に基づき；または本開示の方法による抗ＴＲＥＭ２抗体での処置の経過中に得られた１つまたは複数の臨床評価ツールの２つ以上のスコアの比較に基づき評価される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）、及びアルツハイマー病（例えば、Ａβ４２、Ａβ４０、トータルタウ、ｐＴａｕ、またはＮｆＬ）またはミクログリア細胞機能（例えば、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＹＫＬ４０及びオステオポンチン）に関連する他のＣＳＦバイオマーカーなどの個体の脳脊髄液におけるアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーにおける基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、血漿中の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）などの個体の血液中のアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカー、アルツハイマー病に関連する血漿バイオマーカー（例えば、Ａβ４２、Ａβ４０、トータルタウ、ｐＴａｕ、ＮｆＬ）、またはＴＲＥＭ２ＲＮＡ発現における基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、オステオポンチン、またはＹＫＬ４０などの、個体の血漿または脳脊髄液におけるミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーにおける基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、ＮｆＬなどの、個体の血漿または脳脊髄液における神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーにおける基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、例えば、体積ＭＲＩによって評価される脳体積における基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、例えば、［^１８Ｆ］ＭＫ－６２４０Ｔａｕ－ＰＥＴ放射性トレーサーを使用して、例えば、Ｔａｕ－ＰＥＴによって評価される脳病理学的タウ量における基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、例えば、［_１８Ｆ］フロルベタベン（Ｎｅｕｒａｃｅｑ）、［^１８Ｆ］フロルベタピル（Ａｍｙｖｉｄ）、または［^１８Ｆ］フルタメタモル（ｆｌｕｔａｍｅｔａｍｏｌ）（Ｖｉｚａｍｙｌ）を放射性トレーサーとして使用して、例えば、縦方向アミロイド－ＰＥＴによって評価される脳アミロイド量における基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、例えば、［^１８Ｆ］フロルベタベン（Ｎｅｕｒａｃｅｑ）、［^１８Ｆ］フロルベタピル（Ａｍｙｖｉｄ）、もしくは［^１８Ｆ］フルタメタモル（Ｖｉｚａｍｙｌ）を放射性トレーサーとして使用するアミロイドＰＥＴ画像法（例えば、縦方向アミロイドＰＥＴ）などの磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、または例えば、［^１８Ｆ］ＭＫ－６２４０Ｔａｕ－ＰＥＴ放射性トレーサーを使用するＴａｕ－ＰＥＴ画像法によって評価されるアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーにおける基線からの変化によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、タウ及び／またはアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像法によって決定される。ある特定の実施形態では、早期アルツハイマー病の処置及び／または遅延は、例えば、ＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔＬａｂｓＳｐｅｅｃｈＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＳＡ）を使用して、個体の発話における基線からの変化によって決定される。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、個体がＡＰＯＥｅ４保有者または非保有者であるか否か、及び／またはＴＲＥＭ２バリアント、ＣＤ３３バリアント、ＴＭＥＭ１０６ｂバリアント、またはＣＬＵＳＴＥＲＩＮバリアントのうちの１つまたは複数を有するか否かを決定するために、ゲノム評価を実行することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、本開示の方法による処置前に個体（例えば、早期アルツハイマー病を有する個体）から得られた試料でアミロイドまたはタウ血液検査を実行することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、個体（例えば、早期アルツハイマー病を有する個体）が、本開示の方法による処置前に、アミロイドまたはタウ血液検査陽性を有することを決定することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に個体から得られた試料でアミロイドまたはタウ血液検査を実行することを含む。一部の実施形態では、アミロイドまたは血液検査は、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査、またはリン酸化タウ２１７（ｐ－ｔａｕ２１７）に関する検査、リン酸化タウ１８１（ｐ－ｔａｕ１８１）に関する検査、ニューロフィラメント軽鎖に関する検査、またはＡβ４２／４０比に関する検査である。一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、Ａβ４２／４０比に関するイムノアッセイベースの検査である（例えば、Ｙａｍａｓｈｉｔａｅｔａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（２０１９）１５（７Ｓ），ｐａｒｔ２９，Ｐ４－５４８を参照されたい）。一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、Ａβ４２／４０比に関する質量分析法ベースの検査である（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１９）９３（１７）を参照されたい）。一部の実施形態では、アミロイドまたはタウ血液検査は、ｐ－ｔａｕ２１７に関するイムノアッセイベースの検査である（例えば、Ｐａｌｍｑｖｉｓｔｅｔａｌ．，ＪＡＭＡ（２０２０）３２４（８）：７７２－７８１を参照されたい）。

那須－ハコラ病
別段に硬化性白質脳症を伴う脂肪膜性多発嚢胞性骨異形成症（ＰＬＯＳＬ）と称されることがある那須－ハコラ病（ＮＨＤ）は、下肢及び上肢の多嚢胞性骨嚢胞に起因する再発性骨折を伴う進行性初老認知症によって特徴づけられる稀な遺伝性白質ジストロフィーである。ＮＨＤ疾患の経過は一般に、４期、すなわち潜伏期、骨症状期、初期神経症状期、及び後期神経症状期に分けられる。幼児期（潜伏期）の正常な発達の後に、ＮＨＤは、手、手首、足首、及び足に痛みを伴って青年期または若年成人期（典型的な発症年齢２０～３０歳）に現れ始める。その後、患者は、四肢の骨の多嚢胞性骨病変及び骨粗鬆症病変（骨症状期）に起因する再発性骨折に罹患し始める。人生の３０年目または４０年目（初期神経症状期）において、患者は、前頭葉症候群に特徴的な顕著な人格変化（例えば、多幸感、集中力の欠如、判断の喪失、及び社会的抑制）を呈する。患者はまた典型的に、進行性の記憶障害にも罹患する。てんかん発作も頻繁に観察される。最終的に（後期神経症状期）、患者は、深刻な認知症に進行し、話すこと及び動くことができず、通常５０歳までに死亡する。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、那須－ハコラ病（ＮＨＤ）を処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＮＨＤを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＮＨＤを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または運動ニューロン疾患、またはルーゲーリック病は、互換的に使用され、急速な進行性衰弱、筋萎縮及び線維束攣縮、筋痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、ならびに呼吸困難（呼吸困難症）によって特徴づけられる様々な病因を有する消耗性疾患を指す。

プログラニュリンは、ＡＬＳにおいて役割を果たし（Ｓｃｈｙｍｉｃｋ，ＪＣｅｔａｌ．，（２００７）ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．；７８：７５４－６）、ＴＤＰ－４３などのＡＬＳ原因タンパク質によって引き起こされる損傷を再び防ぐことが示されている（Ｌａｉｒｄ，ＡＳｅｔａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳＯＮＥ５：ｅ１３３６８）。ｐｒｏ－ＮＧＦが、脊髄損傷後のオリゴデンドロサイト及び皮質脊髄ニューロンのｐ７５媒介死を誘導することも実証された（Ｂｅａｔｔｙｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３６，ｐｐ．３７５－３８６；Ｇｉｅｈｌｅｔａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ（２００４），１０１，ｐｐ６２２６－３０）。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＡＬＳを処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＡＬＳを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＡＬＳを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

一部の実施形態では、ＡＬＳ進行の処置及び／または遅延は、脳萎縮、脳結合、脳内自由水及び／または脳炎症における基線からの変化によって決定される。限定ではないが、ＭＲＩを含む当技術分野で公知の任意の方法を、脳萎縮、脳結合、脳内自由水及び／または脳炎症を測定するために使用することができる。ある特定の実施形態では、脳萎縮は、構造ＭＲＩを使用して測定される。ある特定の実施形態では、脳内自由水及び／または脳炎症は、拡散テンソル画像法（ＤＴＩ）を使用して測定される。一部の実施形態では、ＡＬＳ進行の処置及び／または遅延は、神経変性の１つまたは複数のマーカー、グリア活性の１つまたは複数のマーカー、プログラニュリン、及び／またはＴＤＰ－４３病理の１つまたは複数のマーカーにおける基線からの変化によって決定される。

パーキンソン病
特発性もしくは原発性パーキンソン症候群、低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺と称されることもあるパーキンソン病（ＰＤ）は、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳におけるドーパミン産生細胞の漸進的死によって、パーキンソン病の主要な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は、５０歳以上の人々において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人々において特発性（公知の原因を有さない）である。しかしながら、遺伝的要因も、この疾患においては役割を果たす。

パーキンソン病の症状には、限定ではないが、手、腕、脚、顎、及び顔面の振戦、四肢及び胴体の筋硬直、運動の緩慢（運動緩慢）、姿勢同様、歩行困難、神経精神障害、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、ならびに睡眠障害が含まれる。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＰＤを処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＰＤを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＰＤを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチントン遺伝子（ＨＴＴ）の常染色体優性変異に起因する遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン－アデニン－グアニン（ＣＡＧ）トリプレットリピートの伸長は、その遺伝子によってコードされる変異型のハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の産生をもたらす。この変異体ハンチントンタンパク質（ｍＨｔｔ）は、毒性があり、ニューロン死の原因となる。ハンチントン病の症状は、任意の年齢で現れ得るが、３５歳及び４４歳の間で最も一般的に現れる。

ハンチントン病の症状には、限定ではないが、運動制御障害、痙攣、不規則運動（舞踏病）、異常な眼球運動、平衡障害、てんかん発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発語変化、記憶障害、思考困難、不眠症、疲労、認知症、人格変化、うつ病、不安、及び強迫行動が含まれる。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＨＤを処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＨＤを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＨＤを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

タウオパチー病
タウオパチー病またはタウ異常症は、脳内の微小管関連タンパク質Ｔａｕの凝集に起因する一群の神経変性疾患である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、最もよく知られているタウオパチー病であり、不溶性形態での、ニューロン内のＴａｕタンパク質の蓄積を不溶性神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の形態で含む。他のタウオパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、前頭側頭型認知症、及び１７番染色体に関連するパーキンソン症候群、リティコ－ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性脳硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン沈着症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、タウオパチー病を処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、タウオパチー病を有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、タウオパチー病を有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎とも称され得る。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷し、脱髄及び瘢痕化ならびに広範囲の徴候及び症状をもたらす炎症性疾患である。ＭＳは、相互に効果的に伝達する脳及び脊髄内の神経細胞の能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁物質内に含有される軸索と呼ばれる長い繊維の下に活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって伝達する。ＭＳでは、自分の身体の免疫系が、ミエリンを攻撃して損傷する。ミエリンが失われると、軸索は、もはや効果的にシグナルを伝導することができない。ＭＳ発症は通常、若年成人で生じ、女性においてより一般的である。

ＭＳの症状には、限定ではないが、感度の低下または刺痛感などの感覚の変化、感覚減退及び感覚異常などの穿刺またはしびれ、筋力低下、クローヌス、筋痙攣、移動困難、運動失調などの協調及び平衡障害、構音障害などの発語困難または嚥下障害などの嚥下困難、眼振などの視覚障害、閃光感覚及び複視を含む視神経炎、疲労、急性または慢性疼痛、ならびに膀胱直腸障害、様々な程度の認知障害、うつ病または不安な気分の感情的な症状、通常の周囲温度よりも高い温度に曝されることに起因する現存の症状の悪化であるＵｈｔｈｏｆｆ現象、ならびに首を曲げる時に背中に走る電気的感覚であるＬｈｅｒｍｉｔｔｅ徴候が含まれる。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＭＳを処置する、及び／または遅延させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＭＳを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＭＳを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

外傷性脳損傷及び脊髄損傷
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、頭蓋内損傷としても公知であり得る。外傷性脳損傷は、外力が脳を外傷的に損傷するときに生じる。外傷性脳損傷は、重症度、機構（閉鎖型または貫通型頭部損傷）、または他の特徴（例えば、特殊な場所で、または広範なエリアで起こっている）に基づき分類され得る。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＴＢＩを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＴＢＩを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＴＢＩを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

脊髄損傷（ＳＣＩ）には、疾患ではなく外傷に起因する脊髄の何らかの損傷が含まれる。脊髄及び神経根が損傷を受けている箇所に応じて、症状は、疼痛から麻痺、尿失禁まで幅広く変化し得る。脊髄損傷は、患者に対して作用がないところから様々であり得る「不完全」損傷から、機能の全喪失を意味する「完全」損傷までの様々なレベルで記載されている。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＳＣＩを処置することができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＳＣＩを有する個体において、例えば、基線と比較してミクログリア細胞活性を促進する、または上昇させることができる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＳＣＩを有する個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、ＰＩ３Ｋ活性化、１種または複数の抗炎症性メディエーターの発現の増加、及び１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現の減少）を誘導する、または上昇させることができる。

軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）及び小児発症型白質脳症
軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、及び小児発症型白質脳症は、罹患した個体において中枢神経系の「白質」を変化させる希少な致死性神経疾患である（Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．（２００９） “Ａｄｕｌｔｏｎｓｅｔｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙｗｉｔｈｎｅｕｒｏａｘｏｎａｌｓｐｈｅｒｏｉｄｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇａｎｄｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．” ＢｒａｉｎＰａｔｈｏｌ．１９（１）：３９－４７．ＰＭＩＤ：１８４２２７５７；Ｒａｄｅｍａｋｅｒｓｅｔａｌ．（２０１１） “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＳＦ１Ｒ）ｇｅｎｅｃａｕｓｅｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｄｉｆｆｕｓｅｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｓｐｈｅｒｏｉｄｓ．” ＮａｔＧｅｎｅｔ．４４（２）：２００－２０５．ＰＭＩＤ：２２１９７９３４；Ｏｏｓｔｅｒｈｏｆｅｔａｌ．（２０１９） “ＨｏｍｏｚｙｇｏｕｓＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣＳＦ１ＲＣａｕｓｅａＰｅｄｉａｔｒｉｃ－ＯｎｓｅｔＬｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙａｎｄＣａｎＲｅｓｕｌｔｉｎＣｏｎｇｅｎｉｔａｌＡｂｓｅｎｃｅｏｆＭｉｃｒｏｇｌｉａ．” ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ．１０４（５）：９３６－９４７．ＰＭＩＤ：３０９８２６０８）。以前は、ＡＬＳＰは、２つの別々の状態、遺伝性拡散白質脳症（ＨＤＬＳ）及び家族性色素性正染性白質脳症（ＰＯＬＤ）であると考えられていた。しかしながら、ＨＤＬＳ及びＰＯＬＤの両方を有する患者が色素性グリア細胞及びスフェロイドを有し得ることを考慮して、ＨＤＬＳ及びＰＯＬＤは、ＡＬＳＰによって包含される同じスペクトルの疾患の一部と判断されている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎｅｔａｌ．（２０１３） “ＣＳＦ１ＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｌｉｎｋＰＯＬＤａｎｄＨＤＬＳａｓａｓｉｎｇｌｅｄｉｓｅａｓｅｅｎｔｉｔｙ．” Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ８０（１１）：１０３３－１０４０．ＰＭＩＤ：２３４０８８７０）。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することによって、ＡＬＳＰまたは小児発症型白質脳症を処置することができる。

臨床評価
本明細書において提供される処置の方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の１つまたは複数の臨床評価のスコアを決定することを含む。一部の実施形態では、臨床評価は、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコア、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、またはＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）から選択される。一部の実施形態では、本開示の抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前と比較して、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前約４２日から１日未満までの間（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の１つまたは複数の臨床評価のスコアと比較して、１つまたは複数の臨床評価のスコアにおける改善をもたらす。

薬学的投薬量
本明細書において提供される抗体（及び任意の追加の治療薬）は、非経口、肺内、鼻腔内、病変内投与、脳脊髄内、頭蓋内、髄腔内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、ボーラス剤としての、もしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、動脈内、関節内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。一部の実施形態では、投与は静脈内投与である。一部の実施形態では、投与は皮下である。投薬は、部分的には、投与が短期または長期であるかどうかに応じて、任意の適切な経路によって、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によってよい。これに限定されないが、様々な時点での単回または複数用量、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投薬スケジュールが本明細書において企図される。

本明細書において提供される抗体は、良好な医療行為と一致するように製剤化され、調薬され、かつ投与される。この文脈において考慮される因子には、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個体患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の因子が含まれる。抗体は、目的の障害を予防する、または処置するために現在使用されている１つまたは複数の作用物質と共に製剤化される必要はないが、任意選択でそれらと共に製剤化される。そのような他の作用物質の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または処置の種類、及び上で論述された他の因子に依存している。これらは一般に、同じ投薬量で本明細書に記載のとおりの投与経路を用いて、または本明細書に記載の投薬量に対して約１～９９％で、または任意の投薬量で、かつ適切であると経験的／臨床的に決定されているいずれかの経路によって使用される。

特定の抗ＴＲＥＭ２抗体の投薬量は、抗ＴＲＥＭ２抗体の１回または複数回の投与を与えられている個体において経験的に決定されてもよい。個体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の徐々に増加する用量を与えられる。抗ＴＲＥＭ２抗体の有効性を評価するために、本開示の任意の疾患、障害、または状態（例えば、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、及びタウオパチー病）の臨床症状を監視することができる。

疾患の予防または処置のために、本発明の抗体の適切な投薬量（単独か、または１種または複数の他の追加の治療薬と組み合わせて使用される場合）は、処置される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防または治療目的で投与されるかどうか、先行の治療、抗体に対する患者の臨床履歴及び応答、ならびに主治医の判断に依存することとなる。抗体は１回で、または一連の処置で患者に適切に投与される。

一部の態様では、本開示の方法は、個体に、抗ＴＲＥＭ２抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含む。一部の実施形態では、用量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、用量は、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。

一部の実施形態では、用量を断続的に、例えば、およそ毎週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、７週ごとに１回、または８週ごとに１回のいずれかで投与する。一部の実施形態では、用量をｑ１ｗ、ｑ２ｗ、ｑ３ｗ、ｑ４ｗ、ｑ５ｗ、ｑ６ｗ、ｑ７ｗ、またはｑ８ｗで投与する。

一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ１ｗ以上である（すなわち、用量を毎週１回または毎週１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ２ｗ以上（すなわち、用量を２週に１回または２週に１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ３ｗ以上である（すなわち、用量を３週に１回または３週に１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ４ｗ以上である（すなわち、用量を４週に１回または４週に１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ５ｗ以上である（すなわち、用量を５週に１回または５週に１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ６ｗ以上である（すなわち、用量を６週に１回または６週に１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ７ｗ以上である（すなわち、用量を７週に１回または７週に１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、ｑ８ｗ以上である（すなわち、用量を８週に１回または８週に１回よりも少ない頻度で投与する）。一部の実施形態では、投薬頻度は、２週ごとに１回である。一部の実施形態では、投薬頻度は、３週ごとに１回である。一部の実施形態では、投薬頻度は、４週ごとに１回である。一部の実施形態では、投薬頻度は、５週ごとに１回である。一部の実施形態では、投薬頻度は、６週ごとに１回である。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週１回投与する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに１回投与する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、３週ごとに１回投与する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週ごとに１回投与する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、５週ごとに１回投与する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週ごとに１回投与する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、７週ごとに１回投与する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、８週ごとに１回投与する。

ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の各用量を個体に、約６０分かけて静脈内投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６０分かけて投与する。

ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の各用量を個体に、少なくとも約６０分かけて静脈内投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも約６０分かけて投与する。

ある特定の実施形態では、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、少なくとも１１用量、少なくとも１２用量、少なくとも１３用量、少なくとも１４用量、少なくとも１５用量、少なくとも１６用量、少なくとも１７用量、少なくとも１８用量、少なくとも１９用量、または少なくとも２０用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を個体に静脈内投与する。

一部の実施形態では、個体を少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１７週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約１９週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２１週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２３週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２７週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約２９週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３１週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３３週間、少なくとも約３４週間、少なくとも約３５週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約３７週間、少なくとも約３８週間、少なくとも約３９週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４１週間、少なくとも約４２週間、少なくとも約４３週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約４６週間、少なくとも約４７週間、少なくとも約４８週間、少なくとも約４９週間、少なくとも約５０週間、少なくとも約５１週間、または少なくとも約５２週間の長さの処置期間にわたって処置する。

一部の実施形態では、個体を、最高４週間、最高５週間、最高６週間、最高７週間、最高８週間、最高９週間、最高１０週間、最高１１週間、最高１２週間、最高１３週間、最高１４週間、最高１５週間、最高１６週間、最高１７週間、最高１８週間、最高１９週間、最高２０週間、最高２１週間、最高２２週間、最高２３週間、最高２４週間、最高２５週間、最高２６週間、最高２７週間、最高２８週間、最高２９週間、最高３０週間、最高３１週間、最高３２週間、最高３３週間、最高３４週間、最高３５週間、最高３６週間、最高３７週間、最高３８週間、最高３９週間、最高４０週間、最高４１週間、最高４２週間、最高４３週間、最高４４週間、最高４５週間、最高４６週間、最高４７週間、最高４８週間、最高４９週間、最高５０週間、最高５１週間、または最高５２週間の長さの処置期間にわたって処置する。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は毎週行う。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は２週ごとに行う。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は３週ごとに行う。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は４週ごとに行う。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は５週ごとに行う。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は６週ごとに行う。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は７週ごとに行う。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与を処置期間の初日及びその後は８週ごとに行う。

当初の比較的多い負荷量、その後に、１つまたは複数の比較的少ない用量を投与することができる。しかしながら、他の投与レジメンも有用であり得る。この治療の進行は、慣用の技術及びアッセイによって容易に監視される。

可溶性ＴＲＥＭ２レベル
本明細書で使用される場合、「可溶性ＴＲＥＭ２」または「ｓＴＲＥＭ２」は、例えば、「ＴＲＥＭ２タンパク質」セクションにおいて本明細書に記載のとおりのＴＲＥＭ２の可溶性のプロセシングされた形態をもたらすＴＲＥＭ２タンパク質のプロセシング、例えば、切断から生じるＴＲＥＭ２のいずれかの形態を指す。

一部の態様では、本開示の方法は、個体に抗ＴＲＥＭ２抗体を静脈内投与することを含み、その際、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のいずれかの低下をもたらす。一部の実施形態では、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約３０％の低下をもたらす。一部の実施形態では、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約４０％の低下をもたらす。一部の実施形態では、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約５０％の低下をもたらす。一部の実施形態では、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約６０％の低下をもたらす。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下が、抗体の投与後、約２日～約１２日目（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、または１２日目のいずれか）に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下が、抗体の投与後、少なくとも約２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下が、抗体の投与後、少なくとも約１２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下が、抗体の投与後、約２日目に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下が、抗体の投与後、約１２日目に存在する。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約３０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約４０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約３０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約４０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約５０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約５５％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約３０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約４０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約３０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約４０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約３０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約４０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約４０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約５０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下をもたらす。

一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較する。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の少なくとも約４日前の個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較する。

個体の脳脊髄液におけるｓＴＲＥＭ２のレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定することができる。

ある特定の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるｓＴＲＥＭ２のレベルは、電気化学発光方法論を使用するイムノアッセイで測定される。例えば、一部の実施形態では、抗ヒトＴＲＥＭ２抗体をコーティング緩衝液中で希釈し、９６ウェルマイクロタイター試料プレート上に固定化する。プレートを遮断及び洗浄した後に、内因性品質管理及び試験試料をアッセイ緩衝液で希釈し、試料プレート上に分注し、インキュベートする。次いで、第１の抗体とは異なるエピトープに結合する第２の抗ヒトＴＲＥＭ２抗体を、捕捉抗体として添加する。続いて、プレートを洗浄し、Ｓｕｌｆｏ－Ｔａｇストレプトアビジンを添加し、インキュベートし、続いて、ＭＳＤＲｅａｄＢｕｆｆｅｒＴを添加する。ｓＴＲＥＭ２の濃度（すなわち、ｓＴＲＥＭ２のレベル）を相対的光単位対濃度によって得られる標準曲線で決定する。較正曲線を、１／ｙ^２重み付けを伴う４パラメーター曲線フィットを使用して作成する。ヒトＣＳＦにおいてこの方法で適格とされた範囲は、０．４００ｎｇ／ｍＬ～５０．０ｎｇ／ｍＬである。

可溶性ＣＳＦ１Ｒレベル
本明細書で使用される場合、「可溶性ＣＳＦ１Ｒ」または「ｓＣＳＦ１Ｒ」は、例えば、実施例２において本明細書に記載のとおりのＣＳＦ１Ｒの可溶性のプロセシングされた形態をもたらすＣＳＦ１Ｒタンパク質のプロセシング、例えば、切断から生じるＣＳＦ１Ｒのいずれかの形態を指す。

一部の態様では、本開示の方法は、個体に抗ＴＲＥＭ２抗体を静脈内投与することを含み、その際、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％のいずれかの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約１０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約１５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約２０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約２５％の上昇をもたらす。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇が、抗体の投与の約２日から約１２日目（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、または１２日目のいずれか）に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約１２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇が、抗体の投与後、約２日目に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較しての個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇が、抗体の投与後、約１２日目に存在する。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約５％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約１０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約１５％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約２５％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約５％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１０％の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較する。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の少なくとも約４日前の個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較する。

個体の脳脊髄液におけるｓＣＳＦ１Ｒのレベルは、ＥＬＩＳＡ（例えば、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ製のＥＬＩＳＡアッセイ）、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定され得る。ある特定の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるｓＣＳＦ１Ｒのレベルは、１００％ヒトＣＳＦにおいて１２５ｐｇ／ｍＬ～４０００ｐｇ／ｍＬの範囲に適格範囲を有するＲ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ製のＥＬＩＳＡアッセイで測定される。

ＹＫＬ４０レベル
一部の態様では、本開示の方法は、個体に抗ＴＲＥＭ２抗体を静脈内投与することを含み、その際、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％のいずれかの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約１０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約１５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約２０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約２５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約３０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約４０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約５０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約６０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約７０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約８０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの少なくとも約９０％の上昇をもたらす。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇が、抗体の投与後、約２日～約１２日目（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、または１２日目のいずれか）に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約１２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇が、抗体の投与後、約２日目に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇が、抗体の投与後、約１２日目に存在する。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約１％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約１０％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約２５％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約７５％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約５％の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較する。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の少なくとも約４日前の個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルと比較する。

個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定され得る。ある特定の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるＹＫＬ４０のレベルは、Ｒｏｃｈｅ製のイムノアッセイを使用して測定される。

ＩＬ－１ＲＡレベル
一部の態様では、本開示の方法は、個体に抗ＴＲＥＭ２抗体を静脈内投与することを含み、その際、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３２５％、少なくとも約３５０％、少なくとも約３７５％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約６５０％、少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、または少なくとも約９００％のいずれかの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約１０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約２５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約５０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約７５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約１００％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約１２５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約１５０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約１７５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約２００％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約２５０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの少なくとも約３００％の上昇をもたらす。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇が、抗体の投与後、約２日～約１２日目（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、または１２日目のいずれか）に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約１２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇が、抗体の投与後、約２日目に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇が、抗体の投与後、約１２日目に存在する。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約５０％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約３００％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約１２５％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約１２５％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１０％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１７５％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約２５％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約２５％の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較する。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の少なくとも約４日前の個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較する。

個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定され得る。ある特定の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるＩＬ－１ＲＡのレベルは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙシステムを使用するＥＣＬイムノアッセイを使用して測定される。

オステオポンチンレベル
一部の態様では、本開示の方法は、個体に抗ＴＲＥＭ２抗体を静脈内投与することを含み、その際、個体への抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１０５％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％のいずれかの上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約２５％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約３０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約４０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約５０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約６０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約７０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約８０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約９０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約１００％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約１１０％の上昇をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの少なくとも約１２０％の上昇をもたらす。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇が、抗体の投与後、約２日～約１２日目（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、または１２日目のいずれか）に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇が、抗体の投与後、少なくとも約１２日間にわたって存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇が、抗体の投与後、約２日目に存在する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較しての個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇が、抗体の投与後、約１２日目に存在する。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約３５％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約６０％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約３０％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後２日目に少なくとも約１００％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約２０％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約３５％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約１％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較して、抗体の投与後１２日目に少なくとも約５０％の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルの上昇をもたらす。

一部の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較する。一部の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルを、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与の少なくとも約４日前の個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルと比較する。

個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定され得る。ある特定の実施形態では、個体の脳脊髄液におけるオステオポンチンのレベルは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙシステムを使用するＥＣＬイムノアッセイを使用して測定される。

抗ＴＲＥＭ２抗体の薬物動態
一部の実施形態では、血液（例えば、血漿）中での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の終末相半減期は、およそ５日、およそ６日、およそ７日、およそ８日、およそ９日、またはおよそ１０日である。一部の実施形態では、血漿中での抗ＴＲＥＭ２抗体の半減期は、およそ７日である。一部の実施形態では、血液（例えば、血漿）中での抗ＴＲＥＭ２抗体の終末相半減期は、およそ８日である。一部の実施形態では、血液（例えば、血漿）中での抗ＴＲＥＭ２抗体の終末相半減期は、およそ９日である。一部の実施形態では、血液（例えば、血漿）中での抗ＴＲＥＭ２抗体の終末相半減期は、およそ１０日である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の用量は約１５ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿中の抗体の終末相半減期は約８．６３日である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の用量は約３０ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿中の抗体の終末相半減期は約７．４４日である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の用量は約４５ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿中の抗体の終末相半減期は約８．４０日である。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体の用量は約６０ｍｇ／ｋｇであり、かつ個体の血漿中の抗体の終末相半減期は約９．９３日である。

個体の血液（例えば、血漿）中での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の終末相半減期は、イムノアッセイ、イムノブロット、及び質量分析法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定される。ある特定の実施形態では、個体の血液（例えば、血漿）中での本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の終末相半減期は、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定される。

一部の実施形態では、個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の存在をもたらす。一部の実施形態では、個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１０５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１１５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１２５０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも約１３００ｎｇ／ｍｌのいずれかの濃度をもたらす。一部の実施形態では、個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の１０ｎｇ／ｍｌから約７５０ｎｇ／ｍｌの間の濃度をもたらす。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体の投与後、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１１日、または少なくとも約１２日間のいずれかにわたって、個体の脳脊髄液中に存在する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体の投与後、少なくとも約２日間にわたって個体の脳脊髄液中に存在する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体の投与後、少なくとも約１２日間にわたって個体の脳脊髄液中に存在する。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。

一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後１２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。

一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後１２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約１２５ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後１２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。一部の実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの用量での個体への本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の投与は、抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後１２日目に、個体の脳脊髄液において抗ＴＲＥＭ２抗体の少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌの濃度をもたらす。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して個体のＣＳＦにおいて測定され得る。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して個体のＣＳＦにおいて測定される。

診断用途
本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）は、診断実用性も有する。したがって、本開示は、個体または個体に由来する組織サンプルでのＴＲＥＭ２タンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはそれらの機能的フラグメントを使用する方法を提供する。

一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、本開示の疾患、障害、または損傷に罹患している、またはこれを発症するリスクのあるヒト患者である。一部の実施形態では、診断方法は、生検標本、組織、または細胞などの生体サンプルにおいてＴＲＥＭ２タンパク質を検出することを含む。本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２）が、生体サンプルと接触し、抗原結合抗体が検出される。例えば、生検標本は、疾患関連細胞を検出及び／または定量化するために、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体で染色されてもよい。検出方法は、抗原結合抗体の定量化を含んでもよい。生体サンプルにおける抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡検査、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放射型断層撮影を含む当技術分野で公知の任意の方法で行われてもよい。ある特定の実施形態では、抗体は、例えば、^１８Ｆで放射性標識され、続いて、マイクロ陽電子放射型断層撮影を利用して検出される。抗体結合はまた、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）などの非侵襲的技術によって、個体において定量化されてもよい。

他の実施形態では、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）を使用して、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から採取された脳試験片において、例えば、ミクログリア細胞を検出する、及び／または定量化することができる。したがって、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、及びタウオパチー病などの神経系疾患または損傷のためのモデルにおいて処置後の治療反応を、対象と比較して評価する際に有用であり得る。

ＴＲＥＭ２タンパク質
本開示は、疾患または損傷を有する個体においてリスクを処置する、予防する、または軽減する方法であって、個体に、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体を投与することを含み、その際、抗体はアゴニストである前記方法を提供する。

骨髄細胞２（ＴＲＥＭ２）上に発現されるトリガー受容体は、ＴＲＥＭ－２、ＴＲＥＭ２ａ、ＴＲＥＭ２ｂ、ＴＲＥＭ２ｃ、骨髄系細胞－２ａ上に発現されるトリガー受容体、及び単球２上に発現されるトリガー受容体と様々に称される。ＴＲＥＭ２は、２３０アミノ酸の膜タンパク質である。ＴＲＥＭ２は、限定ではないが、マクロファージ、樹状細胞、単球、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、破骨細胞、及びミクログリアを含む、骨髄系細胞上に主に発現される免疫グロブリン様受容体である。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２は、ＤＡＰ１２との受容体シグナル伝達複合体を形成する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２は、ＤＡＰ１２（ＩＴＡＭドメインアダプタータンパク質）を介して、リン酸化してシグナル伝達する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２シグナル伝達は、ＰＩ３Ｋまたは他の細胞内シグナルの下流の活性化をもたらす。骨髄系細胞上で、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナルは、例えば、感染応答との関連で、ＴＲＥＭ２活性の活性化に重要である。ＴＬＲ、例えば、マクロファージ及び樹状細胞で発現されるＴＬＲはまた、病的炎症応答において鍵となる役割も果たす。

本開示のＴＲＥＭ２タンパク質は、限定ではないが、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＺＣ２、配列番号１）、及び非ヒト哺乳動物ＴＲＥＭ２タンパク質、例えばマウスＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９９ＮＨ８、配列番号２）、ラットＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｄ３ＺＺ８９、配列番号３）、アカゲザルＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ６ＱＶＦ２、配列番号４）、カニクイザルＴＲＥＭ２タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿０１５３０４９０９．１、配列番号５）、ウマＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ７Ｄ６Ｌ０、配列番号６）、ブタＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｈ２ＥＺＺ３、配列番号７）、及びイヌＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｅ２ＲＰ４６、配列番号８）を含む。本明細書で使用される場合、「ＴＲＥＭ２タンパク質」は、野生型配列及び天然に存在するバリアント配列の両方を指す。一部の実施形態では、本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、野生型ＴＲＥＭ２タンパク質、ＴＲＥＭ２タンパク質の天然に存在するバリアント、またはＴＲＥＭ２タンパク質の疾患バリアントに結合する。

一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２アミノ酸配列の例は、配列番号１として以下に示される：

一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２は、シグナルペプチドを含むプレタンパク質である。一部の実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２は、成熟タンパク質である。一部の実施形態では、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質は、シグナルペプチドを含まない。一部の実施形態では、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質は、細胞上に発現される。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１～１８に位置するシグナルペプチド、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基２９～１１２に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１１３～１７４に位置する追加の細胞外配列、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１７５～１９５に位置する膜貫通ドメイン、及びヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１９６～２３０に位置する細胞内ドメインを含有する。ＴＲＥＭ２切断部位は、ヒスチジン１５７のＣ末端側で生じると同定されており（ＷＯ２０１８／０１５５７３を参照されたい）、かつその部位での切断は、ＴＲＥＭ２のその部分に対応する可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）の増加として検出され得る、ＴＲＥＭ２細胞外ドメインの関連部位のシェディングをもたらす。

ヒトＴＲＥＭ２の膜貫通ドメインは、ＤＡＰ１２のアスパラギン酸と相互作用し得るアミノ酸残基１８６にリシンを含有し、これは、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭ１、及び他の関連するＩｇＶファミリーメンバーからのシグナル伝達を変換する重要なアダプタータンパク質である。

本開示のある特定の態様は、個体において疾患または損傷を処置する方法であって、本明細書において提供される方法により、個体に、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む前記方法に関する。一部の実施形態では、個体は、ＴＲＥＭ２における（例えば、ヒトＴＲＥＭ２遺伝子における）変異についてヘテロ接合型またはホモ接合型である。変異は、例えば、ミスセンス変異、インデル、または短縮化タンパク質産物を生成する変異を含む任意の種類のものであってよい。一部の実施形態では、個体は、Ｒ４７ＨＴＲＥＭ２変異を有する。一部の実施形態では、個体は、Ｒ６２ＨＴＲＥＭ２変異を有する。一部の実施形態では、個体は、Ｒ４７Ｈ及びＲ６２ＨＴＲＥＭ２変異を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において、残基位置Ｒ４７Ｈ、Ｒ６２Ｈ、またはその両方でアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において、残基位置Ｒ４７Ｈでアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において、残基位置Ｒ６２Ｈでアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において、残基位置Ｒ４７Ｈ及びＲ６２Ｈでアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２遺伝子における変異またはＴＲＥＭ２タンパク質におけるアミノ酸置換は、例えば、「野生型」機能を有すると判断されるか、または正常範囲内であると判断される機能を有するＴＲＥＭ２タンパク質と比較して、罹患している個体におけるＴＲＥＭ２の機能の低下をもたらす。ある特定の実施形態では、個体は、機能性ＴＲＥＭ２遺伝子の少なくとも１つのコピーを含む。標的化シーケンシング、全ゲノムシーケンシング、及びポリメラーゼ連鎖反応（例えば、ｑＰＣＲ）などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して、個体がＴＲＥＭ２遺伝子において、またはＴＲＥＭ２タンパク質において変異を有するか否かを決定することができる。

抗ＴＲＥＭ２抗体
本開示のある特定の態様は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）に関し、その際、抗ＴＲＥＭ２抗体はアゴニストである。一部の実施形態では、本開示の抗体は、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質と結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質と結合し、成熟ＴＲＥＭ２タンパク質は、細胞上に発現される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト皮膚ランゲルハンス細胞、ヒトクッパー細胞、ヒトミクログリア、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数のヒト細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質と結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、１つまたは複数のヒトミクログリア細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、１つまたは複数のヒトミクログリア細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合する。

活性を誘導する、及び／またはリガンド誘導活性を増強する抗ＴＲＥＭ２抗体
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、または上昇させるアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、ＴＲＥＭ２の１つまたは複数の活性を誘導する、または上昇させる。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと競合する、それを阻害する、またはＴＲＥＭ２タンパク質への結合からそれを別段に遮断することなく、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する。ＴＲＥＭ２リガンドの例には、限定ではないが、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞によって発現されるＴＲＥＭ２リガンド、アポトーシス細胞、核酸、陰イオン性脂質、ＡＰＯＥ、ＡＰＯＥ２、ＡＰＯＥ３、ＡＰＯＥ４、陰イオン性ＡＰＯＥ、陰イオン性ＡＰＯＥ２、陰イオン性ＡＰＯＥ３、陰イオン性ＡＰＯＥ４、脂質化ＡＰＯＥ、脂質化ＡＰＯＥ２、脂質化ＡＰＯＥ３、脂質化ＡＰＯＥ４、双性イオン性脂質、負の電荷をもつリン脂質、ホスファチジルセリン、スルファチド、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、膜リン脂質、脂質化タンパク質、プロテオ脂質、脂質化ペプチド、及び脂質化アミロイドベータペプチドが含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドは、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、アポトーシス細胞、核酸、陰イオン性脂質、双性イオン性脂質、負の電荷をもつリン脂質、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、スルファチド、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、リン脂質、脂質化タンパク質、プロテオ脂質、脂質化ペプチド、及び脂質化アミロイドベータペプチドを含む。

本開示の方法で使用される抗ＴＲＥＭ２抗体は、アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質と結合する本開示の抗体には、それらのエピトープ特異性によりＴＲＥＭ２と結合して、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を活性化するアゴニスト抗体が含まれ得る。一部の実施形態では、そのような抗体は、ＴＲＥＭ２上のリガンド結合部位に結合し、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの作用を模倣するか、またはリガンド結合部位ではない１つまたは複数のドメインに結合することによってＴＲＥＭ２を刺激して、シグナルを伝達し得る。一部の実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２へのリガンド結合と競合しない、または別段に遮断しない。一部の実施形態では、抗体は、下に記載のとおり、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと相加的または相乗的に作用して、１つより多いＴＲＥＭ２活性を活性化する、及び／または増強する。

本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの同時結合を遮断することなく、ＴＲＥＭ２と結合する能力を示し得る。本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はさらに、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相加的及び／または相乗的機能的相互作用を示し得る。したがって、一部の実施形態では、本開示の１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと組み合わせて本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体に結合した場合のＴＲＥＭ２の最大活性は、飽和濃度のリガンドに単独で、または飽和濃度の抗体に単独で曝露した場合のＴＲＥＭ２の最大活性よりも高くなり得る（例えば、増強され得る）。加えて、所与の濃度のＴＲＥＭ２リガンドでのＴＲＥＭ２の活性は、抗体の存在下で高くなり得る（例えば、増強され得る）。

したがって、一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの相加作用を有し、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合した場合に、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと相乗作用して、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体の非存在下で１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導するための１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの効力と比較して、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導するための１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの効力を増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２の細胞表面クラスター化の非存在下で１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２の細胞表面クラスター化を誘導または保持することによって、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、限定ではないが、Ｂ細胞及びミクログリア細胞を含む１つまたは複数の免疫細胞上に発現される１つまたは複数のＦｃ－ガンマ受容体によってクラスター化される。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増強は、限定ではないが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及びクッパー細胞を包含する初代細胞で、または細胞系で測定される。

ある特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性のレベルと比較して、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍、少なくとも２０倍またはそれ以上の増加を誘導する。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体及び／または本開示の１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドによって誘導及び／または増強され得るＴＲＥＭ２活性には、限定ではないが、ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２結合；ＤＡＰ１２リン酸化；Ｓｙｋキナーゼの活性化；ＩＦＮ－β、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＹＭ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＣＤ８６、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ－１０、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒｃ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ－１、ＭＨＣ－ＩＩ、ＯＰＮ、ＣＤ１１ｃ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３から選択される１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの調節（任意選択で、調節は、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞から選択される１つまたは複数の細胞で生じる）；ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋ、ＺＡＰ７０、またはその両方の動員；１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の上昇（任意選択で、１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子は、活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）転写因子を含む）；樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、またはそれらの任意の組合せの生存の増加；ＣＤ８３、ＣＤ８６ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４０、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の刺激分子の発現の調節（任意選択で、ＣＤ４０は、樹状細胞、単球、マクロファージ、またはそれらの任意の組合せの上に発現され、任意選択で、樹状細胞は、骨髄由来樹状細胞を含む）；記憶の増大、ならびに認知障害の減少が含まれる。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、個体に投与された場合に、記憶を増大させ、及び／または認知障害を減少させる。

一部の実施形態では、本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２結合、ＤＡＰ１２リン酸化、Ｓｙｋキナーゼの活性化、ＳｙｋのＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体への動員、１つもしくは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の上昇、またはそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、または増大させる。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子には、活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）転写因子が含まれる。

Ｓｙｋリン酸化
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞で発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）リン酸化を誘導し得る。

脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、いくつかの基質をリン酸化し、それによって、細胞活性化及び炎症プロセスをもたらすシグナル伝達複合体の形成を促進することによって、ＴＲＥＭ２の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子である。

一部の実施形態では、Ｓｙｋ活性化を誘導するアゴニストＴＲＥＭ２抗体の能力を、マウスマクロファージを培養し、かつ細胞抽出物においてＳｙｋタンパク質のリン酸化状態を測定することによって決定する。一部の実施形態では、野生型（ＷＴ）マウスからの、ＴＲＥＭ２ノックアウト（ＫＯ）からの、及び機能性Ｆｃ受容体共通ガンマ鎖遺伝子の発現を欠いたマウス（ＦｃｇＲＫＯ；ＲＥＦ：ＴａｋａｉＴ１９９４．Ｃｅｌｌ７６（３）：５１９－２９）からの骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を１％血清ＲＰＭＩ中で４時間にわたって飢餓させ、次いで、ＰＢＳ－ＥＤＴＡで組織培養皿から除去し、ＰＢＳで洗浄し、カウントする。一部の実施形態では、細胞を氷上で、全長ＴＲＥＭ２抗体で、または対照抗体で１５分間にわたってコーティングする。一部の実施形態では、冷ＰＢＳで洗浄した後に、細胞を３７℃で、表示の期間にわたって、ヤギ抗ヒトＩｇＧの存在下でインキュベートする。一部の実施形態では、刺激の後に、細胞を、溶解バッファー（１％ｖ／ｖＮＰ－４０％、５０Ｍｍトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１．５ｍＭＭｇＣｌ_２、１０％グリセロール、ならびにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬）で溶解させ、続いて、１６，０００ｇで１０分間にわたって４℃で遠心して、不溶性物質を除去する。一部の実施形態では、次いで、溶解産物を抗Ｓｙｋ抗体（ＢＭＤＭではＮ－１９またはヒトＤＣでは４Ｄ１０、ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で免疫沈着させる。一部の実施形態では、沈着したタンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって画分し、ＰＶＤＦ膜に移し、かつ抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でプローブする。一部の実施形態では、全ての基質が適切に免疫沈着することを確認するために、イムノブロットを抗Ｓｙｋ抗体（ＢＭＤＭでは、Ａｂｃａｍ）または抗Ｓｙｋ（ヒトＤＣでは、ＮｏｖｕｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ）で再プローブする。一部の実施形態では、記載されているとおりに（例えば、Ｐｅｎｇｅｔａｌ．，（２０１０）ＳｃｉＳｉｇｎａｌ．、３（１２２）：ｒａ３８）、可視化を、増強化学発光（ＥＣＬ）システム（ＧＥｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実行する。

ＤＡＰ１２結合及びリン酸化
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２の結合を誘導し得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞上に発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、ＤＡＰ１２リン酸化を誘導し得る。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２媒介性ＤＡＰ１２リン酸化は、１つまたは複数のＳＲＣファミリーチロシンキナーゼによって誘導される。Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼの例には、限定ではないが、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、及びＦｒｋが含まれる。

ＤＡＰ１２は、ＴＹＲＯプロテインチロシンキナーゼ結合タンパク質、ＴＹＲＯＢＰ、ＫＡＲＡＰ、及びＰＬＯＳＬと様々に称される。ＤＡＰ１２は、その細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する膜貫通型シグナル伝達タンパク質である。ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＩＴＡＭモチーフに、ＤＡＰ１２リン酸化を誘導し得る。ＤＡＰ１２リン酸化などのタンパク質リン酸化を決定するための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。

一部の実施形態では、ＤＡＰ１２は、ＳＲＣファミリーキナーゼによってリン酸化されて、ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋキナーゼ、ＺＡＰ７０キナーゼ、またはその両方の動員及び活性化をもたらす。

一部の実施形態では、ＤＡＰ１２活性化を誘導するＴＲＥＭ２抗体の能力を、マウスマクロファージを培養し、かつ細胞抽出物においてＤＡＰ１２タンパク質のリン酸化状態を測定することによって決定する。一部の実施形態では、抗体で刺激する前に、マウス野生型（ＷＴ）骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）及びＴＲＥＭ２ノックアウト（ＫＯ）ＢＭＤＭを４時間にわたって、１％血清ＲＰＭＩ中で飢餓させる。一部の実施形態では、１５×１０^６の細胞を氷中で、１５分間にわたって、全長ＴＲＥＭ２抗体または対照抗体と共にインキュベートする。一部の実施形態では、細胞を洗浄し、３７℃で、表示の期間にわたって、ヤギ抗ヒトＩｇＧの存在下でインキュベートする。一部の実施形態では、刺激の後に、細胞を、溶解バッファー（１％ｖ／ｖｎ－ドデシル－□－Ｄ－マルトシド、５０Ｍｍトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１．５ｍＭＭｇＣｌ_２、１０％グリセロール、ならびにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬）で溶解させ、続いて、１６，０００ｇで１０分間にわたって、４℃で遠心して、不溶性物質を除去する。一部の実施形態では、細胞溶解産物を、二次ＴＲＥＭ２抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）で免疫沈着させる。一部の実施形態では、沈着したタンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって画分し、ＰＶＤＦ膜に移し、かつ抗ホスホチロシンＡｂ（４Ｇ１０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でプローブする。一部の実施形態では、その膜をストリッピングし、抗ＤＡＰ１２抗体（ＣｅｌｌｓＳｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｄ７Ｇ１Ｘ）で再プローブする。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２免疫沈降のために使用される各細胞溶解産物は、対照抗体（ａｎｔｉ－Ａｃｔｉｎ、ＳａｎｔａＣｒｕｚ）によって示されるとおり、等量のタンパク質を含有する。

ＴＲＥＭ２発現細胞の増殖、生存及び機能
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞で発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞（ミクログリア）の増殖、生存、及び／または機能を増加させ得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、１つまたは複数の先天免疫細胞の成長（例えば、増殖及び／または生存）を阻害しない。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞で発現されるＴＲＥＭ２タンパク質に結合した後に、ミクログリア細胞（ミクログリア）の増殖、生存、及び／または機能を増加させ得る。ミクログリア細胞は、脳及び脊髄の常在マクロファージであるグリア細胞の１種であり、したがって、中枢神経系（ＣＮＳ）における最初の及び主要な形態の能動的免疫防御として作用する。ミクログリア細胞は、脳内の全グリア細胞集団の２０％を構成する。ミクログリア細胞は常に、ＣＮＳからプラーク、損傷ニューロン、及び感染性因子を取り除く。脳及び脊髄は、それらが、ほとんどの感染が易損性の神経組織に到達するのを防止する血液脳関門として知られている一連の内皮細胞によって身体の残部から分離されている「免疫特権」臓器と考えられている。感染因子が脳に直接導入される、または血液脳関門を通過する場合、ミクログリア細胞は、炎症を減少させるために迅速に反応し、感染因子が敏感な神経組織を損傷する前に、それらを破壊しなければならない。身体の残部からの抗体を利用することができない（血液脳関門を通過するのに十分に小さい抗体はほとんどない）ために、ミクログリアは、異物を認識し、それらを飲み込み、Ｔ細胞を活性化する抗原提示細胞として作用することができなければならない。このプロセスは、致命的な損傷を潜在的に防止するために、迅速に行われなければならないので、ミクログリア細胞は、ＣＮＳの小さな病理学的変化にさえ極めて感受性が高い。それらは、細胞外カリウムの小さな変化にさえ応答する独特なカリウムチャネルを有することによって、この感受性を部分的に達成する。

本明細書で使用される場合、本開示のマクロファージには、限定ではないが、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージが含まれる。本明細書で使用される場合、本開示のミクログリア細胞には、限定ではないが、Ｍ１ミクログリア細胞、活性化Ｍ１ミクログリア細胞、及びＭ２ミクログリア細胞が含まれる。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、樹状細胞、単球、及び／またはマクロファージ上におけるＣＤ８３及び／またはＣＤ８６の発現を増加させ得る。

本明細書で使用される場合、マクロファージ、樹状細胞、単球、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能は、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体で処置された対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能が、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能よりも多い場合に、発現の増加を含み得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させ得る。

一部の実施形態では、インビトロで細胞生存を誘導する、または増強する抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を評価するために、ＦｃｇＲＩ、ＦｃｇＲＩＩＩ、及びＦｃｅＲＩ受容体のガンマ鎖サブユニットが欠損したマクロファージ（Ｆｃｇｒ１ＫＯマウス、ＲＥＦ：ＴａｋａｉＴ、ＬｉＭ、ＳｙｌｖｅｓｔｒｅＤ、ＣｌｙｎｅｓＲ、ＲａｖｅｔｃｈＪ．（１９９４）．Ｃｅｌｌ、７６：５１９－５２９）を、プレート結合した抗ＴＲＥＭ２抗体の存在下で培養し、細胞を最適以下の成長条件で培養した場合の細胞生存率を決定する。一部の実施形態では、ＦｃｇＲ１ＫＯマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｍｏｄｅｌ５８４）からのマウス骨髄前駆細胞を、冷ＰＢＳで脛骨及び大腿骨髄細胞をフラッシュすることによって得る。一部の実施形態では、ＰＢＳで１回洗浄した後に、赤血球を、ＡＣＫ溶解バッファー（Ｌｏｎｚａ）を使用して溶解させ、ＰＢＳで２回洗浄し、かつ０．５×１０^６細胞／ｍｌで完全ＲＰＭＩ培地（１０％ＦＣＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｇｌｎ、ｎｅＡＡ）中に、表示の量のＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）と共に懸濁して、マクロファージを生成した。一部の実施形態では、骨髄由来マクロファージの細胞生存率を分析するために、細胞を上のとおりに調製し、２．５×１０^４／２００□ｌで９６ウェルプレート内に、最適以下の量のＭ－ＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）と共に、組織培養処理されていないプレート内で、２日間にわたってプレーティングする。一部の実施形態では、次いで、細胞を、ＴｏｘＧｌｏ（商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化し、かつルミネセンスを、細胞生存率の尺度として決定する。一部の実施形態では、全ての実験を、抗ＴＲＥＭ２抗体またはアイソタイプ対照抗体の存在下、または非存在下で行う。

ＴＲＥＭ２依存性遺伝子発現
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、転写因子の活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）ファミリーの１つまたは複数の転写因子などのＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性及び／または発現を増加させ得る。

一部の実施形態では、マウスまたはヒトＴＲＥＭ２依存性遺伝子を活性化する可溶性全長抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞核因子）プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して評価する。一部の実施形態では、マウス胸腺リンパ腫Ｔリンパ球に由来する細胞系ＢＷ５１４７．Ｇ．１．４（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ４８（商標））をマウスＴＲＥＭ２及びＤＡＰ１２に、ならびにＣｉｇｎａｌＬｅｎｔｉＮＦＡＴ－ルシフェラーゼウイルス（Ｑｉａｇｅｎ）に感染させる。一部の実施形態では、別法で、ＢＷ５１４７．Ｇ．１．４細胞系を、ヒトＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２融合タンパク質に、かつＣｉｇｎａｌＬｅｎｔｉＮＦＡＴ－ルシフェラーゼウイルス（Ｑｉａｇｅｎ）に感染させる。一部の実施形態では、シグナル伝達のための陽性対照として、ＰＭＡ（０．０５ｕｇ／ｍｌ）及びイオノマイシン（０．２５ｕＭ）を一緒に添加する。一部の実施形態では、細胞を可溶性抗ＴＲＥＭ２及びアイソタイプ対照抗体と一緒に６時間にわたってインキュベートし、かつルシフェラーゼ活性を、ＯｎｅＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、かつ３分間、室温で、プレート振盪機上でインキュベートすることによって測定する。一部の実施形態では、ルシフェラーゼシグナルを、ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーを使用して測定する。一部の実施形態では、細胞は、持続性のＴＲＥＭ２依存性シグナル伝達を、ＴＲＥＭ２シグナル伝達をもたらす内在性リガンドの存在、または自発的受容体凝集のいずれかにより呈示する。

一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドのＴＲＥＭ２タンパク質への結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増強は、例えば、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増加は、本明細書に記載されているか、または当技術分野で知られている任意の適切なインビトロ細胞ベースのアッセイもしくは適切なインビボモデルによって、例えば、ＴＲＥＭ２依存性遺伝子発現を測定するためのルシフェラーゼベースのレポーターアッセイを利用すること、Ｓｙｋなどの下流シグナル伝達パートナーのＴＲＥＭ２誘導性リン酸化の増加を測定するためのウエスタンブロット分析を使用することによって、またはＴＲＥＭ２活性化のマーカーの細胞表面レベルでの変化を測定するための、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）などのフローサイトメトリーを利用することによって測定され得る。ＴＲＥＭ２と１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を測定するために、本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知である任意のインビトロ細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルを使用してもよい。

一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の上昇をインビトロ細胞ベースのアッセイによって測定する。一部の実施形態では、インビトロで細胞生存を増強する抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を評価するために、ＦｃｇＲＩ、ＦｃｇＲＩＩＩ、及びＦｃｅＲＩ受容体のガンマ鎖サブユニットが欠損しているマクロファージ（Ｆｃｇｒ１ＫＯｍｉｃｅ、ＲＥＦ：ＴａｋａｉＴ、ＬｉＭ、ＳｙｌｖｅｓｔｒｅＤ、ＣｌｙｎｅｓＲ、ＲａｖｅｔｃｈＪ．（１９９４）．Ｃｅｌｌ、７６：５１９－５２９）を、プレート結合した抗ＴＲＥＭ２抗体の存在下で培養し、細胞を最適以下の成長条件で培養した場合の細胞生存率を決定する。一部の実施形態では、ＦｃｇＲ１ＫＯマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｍｏｄｅｌ５８４）からのマウス骨髄前駆細胞を、冷ＰＢＳで脛骨及び大腿骨髄細胞をフラッシュすることによって得る。一部の実施形態では、ＰＢＳで１回洗浄した後に、赤血球を、ＡＣＫ溶解バッファー（Ｌｏｎｚａ）を使用して溶解させ、ＰＢＳで２回洗浄し、かつ０．５×１０^６細胞／ｍｌで完全ＲＰＭＩ培地（１０％ＦＣＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｇｌｎ、ｎｅＡＡ）中に、表示の量のＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）と共に懸濁して、マクロファージを生成した。一部の実施形態では、骨髄由来マクロファージの細胞生存率を分析するために、細胞を上のとおりに調製し、２．５×１０^４／２００□ｌで９６ウェルプレート内に、最適以下の量のＭ－ＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）と共に、非組織培養処理されたプレート内で、２日間にわたってプレーティングする。一部の実施形態では、次いで、細胞を、ＴｏｘＧｌｏ（商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化し、かつルミネセンスを、細胞生存率の尺度として決定する。一部の実施形態では、全ての実験を、抗ＴＲＥＭ２抗体またはアイソタイプ対照抗体の存在下、または非存在下で行う。

一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の上昇をインビボ細胞ベースのアッセイによって測定する。一部の実施形態では、インビボで免疫細胞の数を増加させる抗ＴＲＥＭ２抗体の能力を評価するために、Ｃ５７Ｂｌ６マウスに、抗ＴＲＥＭ２抗体またはマウスＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体を腹腔内（ＩＰ）注射し、かつ脳内の免疫細胞の数をＦＡＣＳによって定量化する。一部の実施形態では、１群あたり３から４匹のマウスに、４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体またはアイソタイプ対照抗体ｍＩｇＧ１（クローンＭＯＰＣ－２１、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）のＩＰ注射を投与する。一部の実施形態では、４８時間後に、脳全体を採取し、ＰＢＳですすぎ、３７℃で、１ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼを含有するＰＢＳ中でインキュベートし、かつ細胞ストレーナに通して処理して、単一細胞懸濁液を得る。一部の実施形態では、次いで、細胞を抗ＣＤ４５－ＰｅｒＣｐ－Ｃｙ７、抗ＣＤ１１ｂ－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、抗Ｇｒ１－ＦＩＴＣ抗体及び細胞生存率色素（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ＃Ｌ３４９５７）と共に３０分間にわたって、氷上でインキュベートし、次いで、冷ＦＡＣＳバッファーで２回洗浄する。一部の実施形態では、次いで、４％ＰＦＡ固定試料をＦＡＣＳによって分析する。一部の実施形態では、データをＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩ血球計算器（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）で取得して、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで解析した。

一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドをそのＥＣ_５０濃度で使用したときに、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭの範囲、または５０ｎＭ超の濃度で使用した場合に、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でのＴＲＥＭ２タンパク質へのＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導されるＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写のレベルと比較して、リガンド誘導性ＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写の約１．５倍～約６倍、または６倍超の範囲の増加を誘導するならば、ＴＲＥＭ２タンパク質へのＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドをそのＥＣ_５０濃度で使用した場合に、リガンド誘導性ＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写の増加は、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭの範囲、または５０ｎＭ超の濃度で使用した場合に、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でのＴＲＥＭ２タンパク質へのＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導されるＴＲＥＭ２依存性遺伝子転写のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍、少なくとも２０倍またはそれ以上である。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、少なくとも０．５ｎＭ、少なくとも０．６ｎＭ、少なくとも０．７ｎＭ、少なくとも０．８ｎＭ、少なくとも０．９ｎＭ、少なくとも１ｎＭ、少なくとも２ｎＭ、少なくとも３ｎＭ、少なくとも４ｎＭ、少なくとも５ｎＭ、少なくとも６ｎＭ、少なくとも７ｎＭ、少なくとも８ｎＭ、少なくとも９ｎＭ、少なくとも１０ｎＭ、少なくとも１５ｎＭ、少なくとも２０ｎＭ、少なくとも２５ｎＭ、少なくとも３０ｎＭ、少なくとも３５ｎＭ、少なくとも４０ｎＭ、少なくとも４５ｎＭ、少なくとも４６ｎＭ、少なくとも４７ｎＭ、少なくとも４８ｎＭ、少なくとも４９ｎＭ、または少なくとも５０ｎＭの濃度で使用される。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドは、ホスファチジルセリン（ＰＳ）である。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２リガンドは、スフィンゴミエリン（ＳＭ）である。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性の増加は、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意の適切なインビトロ細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルによって測定され得る。一部の実施形態では、例えば、ＷＯ２０１７／０６２６７２及びＷＯ２０１９／０２８２９２に記載されているとおり、抗体の存在下、及び非存在下で、リガンド誘導性ＴＲＥＭ２依存性遺伝子発現の倍数増加を測定するために、ルシフェラーゼベースのレポーターアッセイが使用される。

本明細書で使用される場合、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、それが、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意のインビトロアッセイまたは細胞ベースの培養アッセイを利用して、飽和抗体濃度で、ＴＲＥＭ２へのリガンド結合を２０％未満低下させるならば、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとＴＲＥＭ２との間の相互作用（例えば、結合）と競合しない、阻害しない、または別段に遮断しない。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、本明細書に記載されている、または当技術分野で知られている任意のインビトロアッセイまたは細胞ベースの培養アッセイを使用して、飽和抗体濃度で、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドとＴＲＥＭ２との相互作用（例えば、結合）を２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満阻害する。

可溶性ＴＲＥＭ２を減少させる抗ＴＲＥＭ２抗体
一部の実施形態では、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）を減少させる。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞の細胞表面から細胞外試料へと「排出される（ｓｈｅｄ）」ｓＴＲＥＭ２レベル（例えば、シェディング）を低下させる。一部の実施形態では、そのような抗体は、ＴＲＥＭ２の切断をブロックするように、ＴＲＥＭ２の領域に結合する。そのような実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２の切断部位であるＨｉｓ１５７を含む領域に結合する。

抗ＴＲＥＭ２抗体によるＴＲＥＭ２の切断の阻害程度は、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でのｓＴＲＥＭ２の量と比較した場合に、抗ＴＲＥＭ２抗体の存在下での可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）の量と負に相関する。例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えばｓＴＲＥＭ２のＥＬＩＳＡベースの定量化によりアッセイした場合に、抗ＴＲＥＭ２抗体の存在下で、ｓＴＲＥＭ２の量が、抗ＴＲＥＭ２抗体の非存在下でのｓＴＲＥＭ２の量の０～９０％、好ましくは０～８０％、より好ましくは０～７０％、なおより好ましくは０～６０％、なおより好ましくは０～５０％、なおより好ましくは０～２０％である場合に、ＴＲＥＭ２の切断を阻害する抗ＴＲＥＭ２抗体と判断され得る。

一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、処置された試料におけるｓＴＲＥＭ２の量が、対照値と比較した場合に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％またはそれ以上低下する場合に、ｓＴＲＥＭ２のレベルを低下させる。一部の実施形態では、対照値は、未処置の試料（例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていないＴＲＥＭ２発現細胞からの上清、または抗ＴＲＥＭ２抗体で処置されていない対象からの試料）または適切な非ＴＲＥＭ２結合抗体で処置された試料におけるｓＴＲＥＭ２の量である。

一部の実施形態では、ｓＴＲＥＭ２シェディングは、液体、例えば、血液、血漿、血清、尿、または脳脊髄液を含む試料を使用して測定される。一部の実施形態では、試料は、脳脊髄液を含む。一部の実施形態では、試料は、細胞培養物からの上清（例えば、ＴＲＥＭ２を内因性発現する初代細胞もしくは細胞系、例えば、ヒトマクロファージ、またはＴＲＥＭ２を発現するように操作されている初代細胞もしくは細胞系からの上清）を含む。

一部の実施形態では、試料におけるｓＴＲＥＭ２のレベルは、イムノアッセイを使用して測定される。イムノアッセイは、当技術分野で公知であり、かつ、これに限定されないが、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、例えば、酵素増幅イムノアッセイ（ＥＭＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、微粒子酵素イムノアッセイ（ＭＥＩＡ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫細胞化学、キャピラリー電気泳動イムノアッセイ（ＣＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫蛍光、化学発光イムノアッセイ（ＣＬ）、及び電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬ）が含まれる。一部の実施形態では、ｓＴＲＥＭ２レベルは、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定される。

一部の実施形態では、ＥＬＩＳＡアッセイを、細胞培養上清においてｓＴＲＥＭ２のレベルを定量するために使用し得る。一部の実施形態では、ヒトｓＴＲＥＭ２のためのＥＬＩＳＡを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳＥＣＴＯＲＩｍａｇｅｒ２４００を使用して行う。一部の実施形態では、ストレプトアビジンコーティングされた９６ウェルプレートを終夜４℃で、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ブロッキングバッファー）中でブロックする。一部の実施形態では、プレートを１時間にわたって室温で、ブロッキングバッファー中で希釈されたビオチン化ポリクローナルヤギ抗ヒトＴＲＥＭ２捕捉抗体（０．２５ｍｇ／ｍｌ；Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）と共に振盪する。一部の実施形態では、続いて、プレートをＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（洗浄バッファー）で４回洗浄し、かつ２時間にわたって室温で、プロテアーゼ阻害薬（Ｓｉｇｍａ）を補充されたＰＢＳ（ｐＨ７．４）中０．２５％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（アッセイバッファー）中で１：４希釈された試料と共にインキュベートする。一部の実施形態では、組換えヒトＴＲＥＭ２タンパク質（ＨｏｌｚｅｌＤｉａｇｎｏｓｔｉｋａ）をアッセイバッファー中で２倍希釈系列で希釈して、標準曲線のために使用する（濃度範囲、４０００～６２．５ｐｇ／ｍｌ）。一部の実施形態では、プレートを５分間にわたって洗浄バッファーで３回洗浄し、その後、１時間にわたって室温で、ブロッキングバッファー中で希釈されたマウスモノクローナル抗ＴＲＥＭ２抗体（１ｍｇ／ｍｌ；ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｂ－３）と共にインキュベートする。一部の実施形態では、３回の追加の洗浄ステップの後に、プレートをＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ標識抗マウス二次抗体（１：１０００；ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）と共にインキュベートし、かつ１時間にわたって暗所でインキュベートする。一部の実施形態では、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄し、ＰＢＳ中での２回の洗浄ステップを続け、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲｅａｄバッファーを添加することによって現像する。一部の実施形態では、電気化学刺激後の６２０ｎｍでの発光を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳＥＣＴＯＲＩｍａｇｅｒ２４００リーダーを使用して測定する。一部の実施形態では、分泌されたＴＲＥＭ２のレベルを定量化するために、生物学的反復からの馴化培地を２連で分析する。一部の実施形態では、ｓＴＲＥＭ２標準曲線を、ＭａｓｔｅｒＰｌｅｘＲｅａｄｅｒＦｉｔソフトウェア（ＭｉｒａｉＢｉｏＧｒｏｕｐ、ＨｉｔａｃｈｉＳｏｌｕｔｉｏｎｓＡｍｅｒｉｃａ）を使用して５パラメーターロジスティックフィットにより生成する。一部の実施形態では、続いて、ｓＴＲＥＭ２のレベルを、ウエスタンブロットから定量化されたとおりの未熟ＴＲＥＭ２のレベルに対して正規化する。

一部の実施形態では、ｓＴＲＥＭ２は、細胞ＴＲＥＭ２受容体の不活性なバリアントであり得る。一部の実施形態では、ｓＴＲＥＭ２は、末梢に、例えば、対象の血漿、または脳に存在し得て、かつ抗ＴＲＥＭ２抗体を隔離し得る。そのような隔離された抗体は、例えば、細胞上に存在する細胞ＴＲＥＭ２受容体に結合して、それを活性化することはできないであろう。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、可溶性ＴＲＥＭ２に結合しない。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体はインビボで可溶性ＴＲＥＭ２に結合しない。一部の実施形態では、可溶性ＴＲＥＭ２に結合しない本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、ｓＴＲＥＭ２には含まれない細胞ＴＲＥＭ２の細胞外ドメインの一部、例えば、アミノ酸残基１６１～１７５内の１つまたは複数のアミノ酸残基を含み得るか；ＴＲＥＭ２の膜貫通部分にあるか、もしくはその付近にあり得るか；またはＴＲＥＭ２の膜貫通部分を含み得るＴＲＥＭ２上のエピトープに結合し得る。

ＴＲＥＭ２クラスター化に影響を及ぼす抗体
インビボで、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、複数の潜在的機序によって、受容体を活性化し得る。一部の実施形態では、本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、適切なエピトープ特異性によって、プレート上に結合した二次抗体とクラスター化する、またはＦｃｇ受容体を介してクラスター化する必要なしに、溶液中のＴＲＥＭ２を活性化する能力を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、それらの特有の構造によって、受容体をクラスター化する、または受容体をクラスター化配置に保持し、それによって、Ｆｃ受容体に結合することなく、ＴＲＥＭ２などの受容体を活性化する固有の能力を有するＩｇＧ２などのヒト抗体のアイソタイプを有する（例えば、Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．，（２０１５）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８）。

ある特定の実施形態では、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２を活性化して、シグナルを伝達するために、細胞表面上でクラスター化を誘導するか、またはそれを維持し得る。ある特定の実施形態では、適切なエピトープ特異性を有するアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、細胞表面上でＴＲＥＭ２のクラスター化を誘導する、もしくは維持する、及び／またはＴＲＥＭ２を活性化することができる。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１２４～１５３、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１２４～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内；配列番号１のアミノ酸残基１２９～１５３、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１２９～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内；配列番号１のアミノ酸残基１４０～１４９、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１４０～１４９に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内；配列番号１のアミノ酸残基１４９～１５７、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１４９～１５７に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内；または配列番号１のアミノ酸残基１５３～１６２、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１５３～１６２に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つまたは複数のアミノ酸に結合する。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１のＤ１４０、Ｌ１４１、Ｗ１４２、Ｆ１４３、Ｐ１４４、Ｅ１５１、Ｄ１５２、Ｈ１５４、Ｅ１５６、及びＨ１５７からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸残基、または配列番号１のＤ１４０、Ｌ１４１、Ｗ１４２、Ｆ１４３、Ｐ１４４、Ｅ１５１、Ｄ１５２、Ｈ１５４、Ｅ１５６、及びＨ１５７からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物ＴＲＥＭ２タンパク質上の１つもしくは複数のアミノ酸残基に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、隣接する細胞上のＦｃｇ受容体に結合することによって受容体（例えば、ＴＲＥＭ２）をクラスター化する。Ｆｃｇ受容体への抗体の定常ＩｇＧＦｃ部分の結合は、抗体の凝集をもたらし、かつ抗体は次いで、それらの可変領域を介して結合する受容体を凝集する（Ｃｈｕｅｔａｌ（２００８）ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ、４５：３９２６－３９３３；及びＷｉｌｓｏｎｅｔａｌ．，（２０１１）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ１９、１０１－１１３）。当業者に公知の任意の適切なアッセイ（ＷＯ２０１７／０６２６７２及びＷＯ２０１９／０２８２９２に記載のものなど）を、抗体クラスター化を決定するために使用することができる。

他の機構も、受容体（例えば、ＴＲＥＭ２）をクラスター化するために使用し得る。例えば、一部の実施形態では、一緒に架橋される抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）は、上記のとおり、Ｆｃｇ受容体に結合するＦｃ領域を有する抗体に類似した仕方で受容体（例えば、ＴＲＥＭ２）をクラスター化するために使用され得る。一部の実施形態では、架橋抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）は、細胞表面上での受容体クラスター化を誘導し、標的上の適切なエピトープ（例えば、ＴＲＥＭ２）に結合する場合、アゴニスト抗体として機能し得る。

標的受容体を活性化するＦｃｇＲ受容体への結合に依存する抗体は、ＦｃｇＲ結合を排除するように操作された場合、そのアゴニスト活性を失うことがある（例えば、Ｗｉｌｓｏｎｅｔａｌ．，（２０１１）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ１９，１０１－１１３；Ａｒｍｏｕｒａｔａｌ．，（２００３）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４０（２００３）５８５－５９３）；及びＷｈｉｔｅｅｔａｌ．，（２０１５）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８を参照されたい）。ある特定の実施形態では、適切なエピトープ特異性を有する本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、前記抗体がＦｃドメインを有するとき、ＴＲＥＭ２を活性化することができると考えられる。

例示的な抗体Ｆｃアイソタイプ及び修飾を、以下の表Ａに提示する。一部の実施形態では、抗体は、以下の表Ａに列挙されているＦｃアイソタイプを有する。

一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。

ヒトの活性化Ｆｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ならびに／またはマウスのＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶに結合するヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３アイソタイプ及びそれらの変異体（例えば、Ｓｔｒｏｈｌ（２００９）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２００９，２０：６８５－６９１）を有する抗体は、インビボでアゴニスト抗体として作用することもあるが、ＡＤＣＣと関連する作用と関連することもあると考えられている。しかしながら、そのようなＦｃｇ受容体は、阻害Ｆｃｇ受容体ＦｃｇＲＩＩＢと比較して、インビボでの抗体結合にはあまり利用されないようである（例えば、Ｗｈｉｔｅ，ｅｔａｌ．，（２０１３）ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６２，９４１－９４８；及びＬｉｅｔａｌ．，（２０１１）Ｓｃｉｅｎｃｅ３３３（６０４５）：１０３０－１０３４．を参照されたい）。

ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体への結合とは関係なく、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性、ＤＡＰ１２活性、またはその両方を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、ＡＤＣＣを最小化するか、または除去する阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅｅｔａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕｅｔａｌ．，（２０００）ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅｅｔａｌ．（１９９９）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１）、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（米国特許出願公開第２００７／０１４８１６７号；Ａｒｍｏｕｒｅｔａｌ．（１９９９）ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ２９：２６１３－２６２４；Ａｒｍｏｕｒｅｔａｌ．（２０００）ＴｈｅＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌ１（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７；Ａｒｍｏｕｒｅｔａｌ．（２０００）ＴｈｅＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌ１（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７）、Ｃ２３２Ｓ、及び／もしくはＣ２３３Ｓ（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．（２０１５）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕｅｔａｌ．，（２００８）ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３）、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、ならびに／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング規則による。

一部の実施形態では、抗体は、Ｃ１２７Ｓアミノ酸置換を含有する重鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有し、アミノ酸位置は、ＥＵのナンバリング規則による（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．，（２０１５）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅｅｔａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮＳＣＩＥＮＣＥ１９：７５３－７６２；及びＷＯ２００８０７９２４６）。

一部の実施形態では、抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換を含有するカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有し、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング規則による（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．，（２０１５）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅｅｔａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮＳＣＩＥＮＣＥ１９：７５３－７６２；及びＷＯ２００８０７９２４６）。

ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（ＢｏｌｔＳｅｔａｌ．（１９９３）ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｅｔａｌ．（１９９５）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４；Ａｌｅｇｒｅｅｔａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕｅｔａｌ．，（２０００）ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅｅｔａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕｅｔａｌ．（２０００）ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎｅｔａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙｅｔａｌ．，（２００８）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング規則による。

一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．，（２０１５）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８）。ある特定の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含有する。一部の実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含有し、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング規則による。

ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含有する。例えば、一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙｅｔａｌ．，（２０００）ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５－１９３３）、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング規則による。

ある特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵナンバリングによるアミノ酸１１８～２６０、及びヒトＩｇＧ４のＥＵナンバリングによるアミノ酸２６１～４４７を含有するアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。

ある特定の実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ４定常領域を含有する（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍａｅｕｓ，ｅｔａｌ．（２０１４）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２，２０９１－２０９８）。

一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓから選択される１つまたは複数の追加のアミノ酸置換；ならびにそれらの任意の組合せをさらに含有する。

ある特定の実施形態では、抗体は、１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で含有する（残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位に含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＣ１２７Ｓ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙ位で含有する（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。

一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつ残基位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０ＧでＦｃ領域にアミノ酸置換を含む（残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。残基位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含むＦｃ領域は、「ＰＳＥＧ」と称されることもある。

さらなるＩｇＧ変異
一部の実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧ１バリアントのうちの１つまたは複数は、補体活性化を排除するために、Ａ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒｅｔａｌ．，（２００６）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０）、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ変異（Ｓａｚｉｎｓｋｙｅｔａｌ．，（２００８）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２）のうちの１つまたは複数と組み合わされてもよい（アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング規則による）。一部の実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧバリアントは、ヒト血清中での抗体半減期を増加させるために、１つまたは複数の変異と組み合わされてもよい（例えば、ＥＵナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ変異）（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａｅｔａｌ．，（２００６）ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２８１：２３５１４－２３５２４；及びＳｔｒｏｈｌｅｔａｌ．，（２００９）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０：６８５－６９１）。

一部の実施形態では、本開示のＩｇＧ４バリアントは、抗体の安定性を増強するために、ＥＵナンバリング規則によるＳ２２８Ｐ変異（Ａｎｇａｌｅｔａｌ．，（１９９３）ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５－１０８）、及び／またはＰｅｔｅｒｓｅｔａｌ．，（２０１２）ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．１３；２８７（２９）：２４５２５－３３に記載されている１つまたは複数の変異と組み合わされてもよい。

例示的な抗ＴＲＥＭ２抗体
一部の実施形態では、本開示の単離抗ＴＲＥＭ２抗体は、高い親和性でＴＲＥＭ２に結合し、アゴニストであり、かつ１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、または増加させる。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、単離抗体の非存在下でＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性と比較して、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合と競合することなく、または別段に遮断することなく、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である。そのような抗体の例示的な記載は、本開示を通じて見出される。一部の実施形態では、抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、限定ではないが、哺乳動物（例えば、非ヒト哺乳動物）ＴＲＥＭ２タンパク質、マウスＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９９ＮＨ８）、ラットＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｄ３ＺＺ８９）、アカゲザルＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ６ＱＶＦ２）、カニクイザルＴＲＥＭ２タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿０１５３０４９０９．１）、ウマＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｆ７Ｄ６Ｌ０）、ブタＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｈ２ＥＺＺ３）、及びイヌＴＲＥＭ２タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｅ２ＲＰ４６）を含む、ヒトＴＲＥＭ２、またはそのホモログに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、カニクイザルＴＲＥＭ２に特異的に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２及びカニクイザルＴＲＥＭ２の両方に特異的に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、本開示の少なくとも１つのＴＲＥＭ２活性を誘導する。

抗ＴＲＥＭ２抗体結合領域
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１２４～１５３、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１２４～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つもしくは複数のアミノ酸；配列番号１のアミノ酸残基１２９～１５３、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１２９～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つもしくは複数のアミノ酸；配列番号１のアミノ酸残基１４０～１４９、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１４０～１４９に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つもしくは複数のアミノ酸；配列番号１のアミノ酸残基１４９～１５７、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１４９～１５７に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つもしくは複数のアミノ酸；または配列番号１のアミノ酸残基１５３～１６２、もしくは配列番号１のアミノ酸残基１５３～１６２に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つもしくは複数のアミノ酸に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１のアミノ酸残基Ｄ１４０、Ｌ１４１、Ｗ１４２、Ｆ１４３、Ｐ１４４、Ｅ１５１、Ｄ１５２、Ｈ１５４、Ｅ１５６、及びＨ１５７のうちの１つもしくは複数と、または配列番号１のＤ１４０、Ｌ１４１、Ｗ１４２、Ｆ１４３、Ｐ１４４、Ｅ１５１、Ｄ１５２、Ｈ１５４、Ｅ１５６、及びＨ１５７からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物ＴＲＥＭ２タンパク質上の１つもしくは複数のアミノ酸残基と結合する。

抗ＴＲＥＭ２抗体軽鎖及び重鎖可変領域
一部の実施形態では、本開示の方法で使用される抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＷＯ２０１９／０２８２９２、ＷＯ２０１８／０１５５７３、ＷＯ２０１８／１９５５０６、またはＷＯ２０１９／０５５８４１に記載されており、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、本開示の方法で使用される抗ＴＲＥＭ２抗体は、次のＴＲＥＭ２活性のうちの１つまたは複数を誘導するか、または増強する：ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２結合；ＤＡＰ１２リン酸化；Ｓｙｋキナーゼの活性化；ＩＦＮ－β、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α，ＹＭ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＣＤ８６、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ－１０、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒｃ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ－１、ＭＨＣ－ＩＩ、ＯＰＮ、ＣＤ１１ｃ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３から選択される１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの調節（任意選択で、その際、調節は、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞から選択される１種または複数の細胞で生じる）；ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋ、ＺＡＰ７０、またはその両方の動員；１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の上昇（任意選択で、その際、１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子は活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）転写因子を含む）；樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、またはそれらの任意の組合せの生存の増大；ＣＤ８３、ＣＤ８６ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４０、及びそれらの任意の組合せから選択される１種または複数の刺激分子の発現の調節（任意選択で、その際、ＣＤ４０は、樹状細胞、単球、マクロファージ、またはそれらの任意の組合せ上に発現され、かつ任意選択で、樹状細胞は、骨髄由来樹状細胞を含む）；記憶の増加；ならびに認知障害の軽減。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、個体に投与された場合に、記憶を増大させる、及び／または認知障害を軽減する。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号３４に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号３５に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号３１に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号４１に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号３２に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号３６に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号３７に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号３８に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号３９に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号４０に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号３２に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号３６）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号３７）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３８）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号３９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号４０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号３４）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号３５）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３１）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号４１）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域は、ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、及びＶＨＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域を含み、その際、ＶＨＦＲ１は、配列番号９～１１からなる群から選択される配列を含み、ＶＨＦＲ２は、配列番号１２及び１３からなる群から選択される配列を含み、ＶＨＦＲ３は、配列番号１４及び１５からなる群から選択される配列を含み、かつＶＨＦＲ４は、配列番号１６の配列を含み；及び／または軽鎖可変領域は、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３、及びＶＬＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域を含み、その際、ＬＦＲ１は、配列番号１７～２０からなる群から選択される配列を含み、ＶＬＦＲ２は、配列番号２１及び２２からなる群から選択される配列を含み、ＶＬＦＲ３は、配列番号２３及び２４からなる群から選択される配列を含み、かつＶＬＦＲ４は、配列番号２５及び２６からなる群から選択される配列を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－４７（本明細書において「ＡＴ．２Ｖ」とも称される）の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＴ．２Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．２Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．２Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．２Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．２Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．２Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＴ．２Ｖまたは配列番号２８のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．２Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．２Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．２Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＴ．２Ｖまたは配列番号２９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＴ．２ＶのＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＬ２ｐ－５８（本明細書において「ＡＴ．１Ｖ」とも称される）の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＴ．１Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．１Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．１Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．１Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．１Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．１Ｖの重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号２７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＴ．１Ｖまたは配列番号２７のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＡＴ．１Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．１Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＡＴ．１Ｖの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号３０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＡＴ．１Ｖまたは配列番号３０のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＴ．１ＶのＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖；または配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖；または配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号５０に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号５１に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号５２に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号５３に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号５４に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号５５に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号５８に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号５９に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号６０に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号６１に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号６２に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号６３に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号６６に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号６７に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号６８に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号６９に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号７０に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号７１に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体４２Ｅ８．Ｈ１または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体４２Ｅ８．Ｈ１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体４２Ｅ８．Ｈ１または配列番号５７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体４２Ｅ８．Ｈ１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＲＳ９．Ｆ６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体ＲＳ９．Ｆ６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＲＳ９．Ｆ６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＲＳ９．Ｆ６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＲＳ９．Ｆ６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＲＳ９．Ｆ６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＲＳ９．Ｆ６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＲＳ９．Ｆ６または配列番号６４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体ＲＳ９．Ｆ６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して、または配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体ＲＳ９．Ｆ６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体ＲＳ９．Ｆ６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、抗体ＲＳ９．Ｆ６または配列番号６５のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＲＳ９．Ｆ６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号７２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号７２のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、配列番号７２のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、基準配列と比べて保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号７３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号７３のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じている。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じている。任意選択で、抗ＴＲＥＭ２抗体は、その配列の翻訳後修飾を含めて、配列番号７３のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－５８ｈｕＩｇＧ１ＰＳＥＧ（「ＡＴ．１ＦＭ」と本明細書において称される）である。一部の実施形態では、本開示のアゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ２ｐ－４７ｈｕＩｇＧ１（「ＡＴ．２Ｆ」と本明細書において称される）である。

本開示の抗体のいずれかを、細胞系によって生産してもよい。一部の実施形態では、細胞系は、哺乳動物細胞系であってもよい。ある特定の実施形態では、細胞系は、ハイブリドーマ細胞系であってもよい。他の実施形態では、細胞系は、酵母細胞系であってもよい。抗体生産に適した当技術分野で公知の任意の細胞系を、本開示の抗体を生産するために使用してもよい。抗体生産のための例示的な細胞系は、本開示を通して記載される。

抗体フラグメント
本開示のある特定の態様は、ヒトＴＲＥＭ２、ヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアント、及びヒトＴＲＥＭ２の疾患バリアントのうちの１つまたは複数に結合する抗体フラグメントに関する。一部の実施形態では、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖまたはｓｃＦｖフラグメントである。

抗体フレームワーク
本明細書に記載の抗体のいずれかはさらに、フレームワークを含む。一部の実施形態では、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、一部の実施形態では、抗体（例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体）は、上記実施形態のいずれかのようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であってもよい、または非ヒト抗体は、１つまたは複数の内因性のフレームワークを、ヒトフレームワーク領域（複数可）と置き換えることによってヒト化されていてもよい。ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域には、限定されないが、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）及びＰｒｅｓｔａｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞成熟）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、ＡｌｍａｇｒｏａｎｄＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにスクリーニングＦＲライブラリに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれる。

抗体の調製
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及びＦ（ａｂ’）_２）、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ライブラリ由来抗体、修飾されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に修飾された抗体を含む、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む、他の任意の修飾された立体配置の免疫グロブリン分子が包含され得る。抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒト、マウス、ラット、または（キメラもしくはヒト化抗体を含む）他の任意の起源のものであってもよい。

（１）ポリクローナル抗体
抗ＴＲＥＭ２ポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体は一般に、関連抗原及びアジュバントの複数の皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射によって、動物中で生じる。二官能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介したコンジュゲーション）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（リシン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ_２、またはＲ^１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（Ｒ及びＲ^１は独立に、低級アルキル基である）を使用して、免疫されるべき種に免疫原性があるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイロログロブリン、またはダイズトリプシン阻害薬に、関連抗原（例えば、本開示の精製または組換えＴＲＥＭ２タンパク質）をコンジュゲートすることは有用であり得る。使用され得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びＭＰＬ－ＴＤＭアジュバント（モノホスホリル脂質Ａ、合成トレハロースジコリノミコレート（ｄｉｃｏｒｙｎｏｍｙｃｏｌａｔｅ））が含まれる。免疫化プロトコルは、過度な実験をすることなく、当業者によって選択され得る。

動物は、所望の抗原、免疫原性複合体、もしくは誘導体に対して、例えば、１００μｇ（ウサギ用）または５μｇ（マウス用）のタンパク質または複合体を３体積のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、その溶液を複数の部位に皮内注射することによって免疫化される。１ヶ月後に、動物は、ペプチドもしくは複合体のフロイント完全アジュバント溶液の元の量の１／５～１／１０を複数の部位に皮下注射することによって追加免疫される。７～１４日後に、動物から採血し、血清を抗体力価についてアッセイする。力価がプラトーに達するまで動物は追加免疫される。複合体は、組み換え細胞培養中で、タンパク質融合として製造することもできる。また、ミョウバンなどの凝集剤も、免疫応答を高めるために適している。

（２）モノクローナル抗体
モノクローナル抗体、例えば、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、少量で存在する場合がある、起こり得る自然に生じる突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同じである集団から得られる。したがって、修飾語「モノクローナル」は、個別の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。

例えば、抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて製造されてもよいし、または組み換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって製造されてもよい。

ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えば、ハムスターを、上記のとおりに免疫化し、免疫化に使用されたタンパク質（例えば、本開示の精製もしくは組み換えＴＲＥＭ２タンパク質）に特異的に結合する抗体を産生する、または産生することが可能なリンパ球を誘導する。別法では、リンパ球をインビトロで免疫化してもよい。次いで、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの適切な融剤を用いて骨髄腫細胞などの不死化細胞系と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９－１０３（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９８６））。

例えば、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定されるとおり、ハイブリドーマ細胞が増殖している培養培地を、所望の抗原（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）を指向するモノクローナル抗体の存在についてアッセイすることができる。そのような技術及びアッセイは、当技術分野で公知である。

所望の特異性、親和性、及び／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後に、クローンをサブクローニングすることができ、かつサブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体を、従来の免疫グロブリン精製手順、例えば、プロテインＡ－セファロースクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、アフィニティークロマトグラフィー、及び上記のとおりの他の方法などによって、培養培地、腹水、または血清から分離することができる。

抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体はまた、組み換えＤＮＡ法によって、例えば、上記のとおり製造してもよい。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を用いて（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）容易に単離及び配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの好ましい供給源として役立つ。単離されると、ＤＮＡは発現ベクターに入れられ、これは次いで、宿主細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または他の場合には免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞に遺伝子導入され、そのような組み換え宿主細胞でモノクローナル抗体を合成する。抗体をコードするＤＮＡの細菌での組み換え発現に関する概説には、Ｓｋｅｒｒａｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６－２６２（１９９３）及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１３０：１５１－１８８（１９９２）が含まれる。

ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）に記載の技術を用いて生成される抗体ファージライブラリーから単離することができる。Ｃｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７（１９９１）は、それぞれ、ファージライブラリーからのマウス及びヒト抗体の単離を記載した。その後の刊行物は、鎖シャフリングによる高親和性（ナノモル（「ｎＭ」）の範囲）ヒト抗体の産生（Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９－７８３（１９９２））、ならびに非常に大きなファージライブラリーを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染及びインビボ組み換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，２１：２２６５－２２６６（１９９３））を記載している。

抗体またはそのフラグメントをコードするＤＮＡはまた、例えば、相同マウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全てもしくは一部を免疫グロブリンのコード配列に共有結合で結合することによって修飾されてもよい。典型的には、そのような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインと置換されるか、または、抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインと置換され、抗原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位及び異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を形成する。

（３）ヒト化抗体
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体またはその抗体フラグメントには、さらにヒト化もしくはヒト抗体が含まれ得る。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来の配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２、または抗体の他の抗原結合サブ配列）である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含み、この中で、そのレシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基で置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、取り込まれたＣＤＲやフレームワーク配列にも見られない残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、この中で、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部もまた含む。Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３－３２９（１９８８）及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）。

非ヒト抗ＴＲＥＭ２抗体をヒト化するいくつかの方法が当技術分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、その中に導入された非ヒト起源からの１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「取り込み」残基と呼ばれ、これらは通常、「取り込み」可変ドメインから取り込まれる。ヒト化は、基本的に、Ｗｉｎｔｅｒａｎｄｃｏ－ｗｏｒｋｅｒｓ，Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３－３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９：１５３４－１５３６（１９８８）の方法に従って、またはげっ歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列で対応するヒト抗体の配列を置換することによって行うことができる。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）であって、ここでは、非ヒト種由来の対応する配列によって、インタクトなヒト可変ドメインに実質的に満たないものが置換されている。実際には、ヒト化抗体は通常、いくつかのＣＤＲ残基及び場合によりいくつかのＦＲ残基が、げっ歯類抗体の類似部位由来の残基で置換されているヒト抗体である。

ヒト化抗体の製造に使用される軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変領域の選択は、免疫原性に影響を及ぼし得る。いわゆる「ベストフィット」法に従って、げっ歯類抗体の可変領域の配列は、公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングされる。次いで、げっ歯類のものに最も近いヒト配列がヒト化抗体用のヒトフレームワーク（ＦＲ）として受容される。Ｓｉｍｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７）。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定の下位群の全てのヒト抗体のコンセンサス配列由来の特定のフレームワークを用いる。いくつかの異なるヒト化抗体に対して、同じフレームワークを使用してもよい。Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）。

ヒト化抗体は好ましくは、抗原に対する高い親和性及び他の好適な生物学的特性を保持する。この目標を達成するため、好ましい方法によれば、ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを用いて、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析過程によって調製される。３次元免疫グロブリンモデルは、一般に入手可能であり、当業者には熟知されている。選択された候補免疫グロブリン配列の推定される３次元立体配座構造を図解して示すコンピュータープログラムが利用可能である。これらの表示を検査することで、候補免疫グロブリン配列の機能において、残基の可能性のある役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響する残基の分析が可能になる。このようにして、ＦＲ残基は、標的抗原または複数の標的抗原（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）に対する親和性の増加などの所望の抗体特性が達成されるように、レシピエント及び取り込み配列から選択及び組み合わせることができる。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に影響を及ぼすことに直接かつ最も頻繁に関与している。

様々な形態のヒト化抗ＴＲＥＭ２抗体が企図される。例えば、ヒト化抗ＴＲＥＭ２抗体は、Ｆａｂなどの抗体フラグメント、またはインタクトなＩｇＧ１抗体などのインタクトな抗体でもよい。

（４）抗体フラグメント
ある特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体全体ではなく、抗ＴＲＥＭ２抗体フラグメントを用いることに利点がある。一部の実施形態では、フラグメントサイズが小さいほど、急速なクリアランス及びより良好な脳透過性が可能になる。

抗体フラグメントの生産に向けて、様々な技術が開発されている。従来、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解を介して得られた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄ．２４：１０７－１１７（１９９２）；及びＢｒｅｎｎａｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：８１（１９８５）を参照されたい）。しかしながら、これらのフラグメントは、例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする核酸を用いて、今や組み換え宿主細胞によって直接生産することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ抗体フラグメントは全て、Ｅ．ｃｏｌｉで発現すること及びＥ．ｃｏｌｉから分泌させることができ、ひいては、大量のこれらフラグメントの容易な生産が可能になる。抗ＴＲＥＭ２抗体フラグメントはまた、上記で論じた抗体ファージライブラリーから単離することもできる。別法では、Ｆａｂ’－ＳＨフラグメントは、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収することができ、化学的に結合してＦ（ａｂ’）_２フラグメントを形成することができる（Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：１６３－１６７（１９９２））。別の手法によれば、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントは、組み換え宿主細胞培養から直接単離することができる。インビボ半減期が延長されたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２抗体フラグメントの生産は、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。他の実施形態では、選択される抗体は、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照されたい。抗ＴＲＥＭ２抗体フラグメントはまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載の「直線状抗体」でよい。そのような直線状抗体フラグメントは、単一特異性でも二重特異性でもよい。

（５）二重特異性及び多特異性抗体
二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）は、同一または別のタンパク質（例えば、本開示の１つまたは複数のＴＲＥＭ２タンパク質）上のものを含め、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。別法では、ＢｓＡｂの１つの部分は、標的ＴＲＥＭ２抗原に結合するアームとすることができ、もう一方は、第二のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。そのような抗体は、全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）に由来し得る。

（６）エフェクター機能の操作
エフェクター機能を修飾する、及び／または抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を修飾することがさらに望ましいことがある。例えば、定常領域上のＦｃ受容体結合部位は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を低減させるために、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩなどの特定のＦｃ受容体に対する結合親和性を除去する、または低減させるように修飾され、または変異してもよい。一部の実施形態では、エフェクター機能は、抗体の（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメインの）Ｆｃ領域のＮ－グリコシル化を除去することによって損なわれる。一部の実施形態では、エフェクター機能は、ＰＣＴＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４０：５８５－５９３（２００３）；Ｒｅｄｄｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６４：１９２５－１９３３（２０００）に記載されているとおり、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または３２７～３３１などの領域を修飾することによって損なわれる。他の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び抗体依存性細胞貪食を含む体液性応答を活性化することなく、隣接細胞上のＴＲＥＭ２抗体のクラスター化を増加させるための、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する選択性を増加させるために、エフェクター機能を修飾するように本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を修飾することが望ましくあり得る。

抗体の血清半減期を増加させるために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されているとおり、エピトープに結合するサルベージ受容体を、抗体（特に、抗体フラグメント）に取り込むことがある。本明細書で使用される場合、「エピトープに結合するサルベージ受容体」といいう用語は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の増加を担う、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、またはＩｇＧ_４）のＦｃ領域のエピトープを指す。

（７）他のアミノ酸配列の修飾
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体またはそれらの抗体フラグメントのアミノ酸配列修飾も企図される。例えば、抗体または抗体フラグメントの結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することは、望ましいことがある。抗体または抗体フラグメントのアミノ酸配列バリアントは、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸に、適切なヌクレオチド変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはそれらの挿入、及び／またはそれらの置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終構築物に到達するために行われる。ただし、最終構築物は、所望の特徴（すなわち、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質に結合する能力またはこれと物理的に相互作用する能力）を有する。アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させることなどの抗体の翻訳後プロセスを改変し得る。

変異誘発に好ましい位置の抗ＴＲＥＭ２抗体の特定の残基または領域を同定するための有用な方法は、ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍａｎｄＷｅｌｌｓによってＳｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５（１９８９）に記載されているとおりの「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれる。ここで、残基または標的残基のグループ（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの電荷を持つ残基）が同定され、標的抗原とのアミノ酸の相互作用に影響を与えるために、中性または負に荷電したアミノ酸（最も好ましくは、アラニンまたはポリアラニン）によって交換される。次いで、置換に対する機能的感受性を示すそれらのアミノ酸位置は、置換の部位に、またはそれらに対し、さらなるまたは他のバリアントを導入することによって精密化される。したがって、アミノ酸配列変化を導入するための部位が予め決定されているが、変異それ自体の性質を予め決定する必要はない。例えば、所与の部位での変異の性能を分析するために、アラニンスキャニングまたはランダム変異導入は、標的コドンまたは領域で行われ、発現した抗体バリアントは、所望の活性についてスクリーニングされる。

アミノ酸配列挿入は、長さが１残基～１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲のアミノ（「Ｎ」）末端融合及び／またはカルボキシ（「Ｃ」）末端融合、ならびに、単一または複数のアミノ酸残基の配列間挿入を含む。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体または細胞毒性ポリペプチドに融合した抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素またはポリペプチドに対する抗体のＮ末端またはＣ末端への融合が含まれる。

別の種類のバリアントは、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントでは、抗体分子中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、異なる残基によって置き換えられている。置換変異誘発にとって最重要な部位は、超可変領域を含むが、ＦＲ改変も企図される。保存的置換は、「好ましい置換」の見出しの下の以下の表Ｃに示される。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表Ｃの「例示的置換」と呼ばれる、またはアミノ酸クラスに関して以下にさらに記載されるとおりの、より実質的な変化が導入され、産物はスクリーニングされ得る。

抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、（ａ）例えば、シートもしくはヘリックスコンフォメーションとしての、置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のかさ高さ、を維持することに及ぼす影響が著しく異なる置換を選択することによって達成される。天然に存在する残基は、一般的な側鎖特性に基づき、グループに分けられる。
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ；
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを、別のクラスに置き換えることを伴う。

抗体の適切なコンフォメーションを維持することに関与しない任意のシステイン残基はまた、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止するために、一般にセリンで置換されてもよい。逆に、システイン結合（複数可）は、（特に抗体がＦｖフラグメンなどの抗体フラグメントである場合）その安定性を改善するために抗体に添加されてもよい。

特に好ましい種類の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化またはヒト抗ＴＲＥＭ２抗体）の１つまたは複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる開発のために選択される得られたバリアント（複数可）は、それらが生成される親抗体と比較して、改善された生物学的特性を有するであろう。そのような置換バリアントを生成するための便利な手段は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を含む。簡単に述べると、いくつかの超可変領域部位（例えば、６～７部位）は、各部位で全ての可能なアミノ酸置換を生成するために変異する。そうして生成された抗体バリアントは、各粒子内にパッケージングされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物に対する融合物として、繊維状ファージ粒子から一価様式でディスプレイされる。次いで、ファージディスプレイされたバリアントは、本明細書に開示されるとおり、それらの生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。修飾に対する候補超可変領域部位を同定するためには、抗原結合に有意に寄与する超可変領域残基を同定するアラニンスキャニング変異誘発を実施することができる。別法では、または加えて、抗体及び抗原（例えば、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質）の接触点を同定するために、抗原－抗体複合体の結晶構造を分析することが有益であることがある。そのような接触残基及び隣接残基は、本明細書で詳述される技術による置換の候補である。そのようなバリアントが生成されると、バリアントのパネルは、本明細書に記載されているとおりに、スクリーニングを受け、１つまたは複数の関連するアッセイにおいて優れた特性を有する抗体が、さらなる開発のために選択され得る。親和性成熟は、例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８；及びＸｕｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３－７０（２０１３）において開示されているものなどの酵母提示技術を用いることによって行うこともできる。

抗体の別の種類のアミノ酸バリアントは、抗体の元のグリコシル化パターンを改変する。改変とは、抗体に見出される１つまたは複数の炭水化物部分を欠失させること、及び／または抗体に存在しない１つまたは複数のグリコシル化部位を付加することを意味する。

抗体のグリコシル化は典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭化水素部分の付加を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘはプロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列である。したがって、ポリペプチドのこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付加を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリシンも使用され得る。

抗体へのグリコシル化部位の付加は、抗体が、（Ｎ結合型グリコシル化部位のための）上記のトリペプチド配列のうちの１つまたは複数を含有するように、アミノ酸配列を改変することによって、都合よく達成される。改変はまた、元の抗体（Ｏ結合型グリコシル化部位のための）の配列に、１つまたは複数のセリンまたはトレオニン残基を付加することによって、またはこれらによって置換することによって、行われ得る。

（８）他の抗体修飾
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体、またはその抗体フラグメントは、当技術分野で公知であり、容易に入手可能である、追加の非タンパク質性部分を含有するように、または当技術分野で公知であり、容易に入手可能である異なる種類の薬物コンジュゲートを含有するように、さらに修飾することができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性によって、製造において利点を有することがある。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分枝状または非分枝状であってもよい。抗体に付着するポリマーの数は、変化してもよく、複数のポリマーが付着する場合、それらは、同一、または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、限定されないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が、規定された条件下での治療に使用されるかどうかなどを含む考察に基づき決定することができる。そのような技術及び他の適切な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈＥｄ．，ＡｌｆｏｎｓｏＧｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ（２０００）に開示されている。

薬物コンジュゲーションは、特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には、腫瘍細胞内または腫瘍細胞上にのみ見出されるべきタンパク質）を特異的に標的とする抗体への生物学的活性細胞傷害性（抗がん）ペイロードまたは薬物の連結を含む。抗体は、体内でこれらのタンパク質を追跡し、がん細胞の表面に付着する。抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学反応は、腫瘍細胞でシグナルを誘発し、次いで、腫瘍細胞は、細胞毒素と一緒に抗体を吸収するまたは内部移行させる。ＡＤＣが内部移行された後に、細胞傷害性薬物が放出され、がんを死滅させる。この標的化のために、理想的には、薬物は、より低い副作用を有し、他の化学療法薬より広い治療ウインドウを与える。抗体をコンジュゲートする技術は、当技術分野で公知である（例えば、ＪａｎｅｄｅＬａｒｔｉｇｕｅ，ＯｎｃＬｉｖｅＪｕｌｙ５，２０１２；ＡＤＣＲｅｖｉｅｗｏｎａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；及びＤｕｃｒｙｅｔａｌ．，（２０１０）．ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２１（１）：５－１３を参照されたい）。

（９）結合アッセイ及び他のアッセイ
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットなどの公知の方法によって、抗原結合活性について試験され得る。

抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“ＥｐｉｔｏｐｅＭａｐｐｉｎｇＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｖｏｌ．６６（ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）で提供されている。

核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているとおりの組換え方法及び組成物を使用して生産され得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗ＴＲＥＭ２抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び／またはＶＨを含有するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしてもよい。一部の実施形態では、そのような核酸を含有する１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。一部の実施形態では、そのような核酸を含有する宿主細胞も提供される。一部の実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または（２）抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第１のベクター及び抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第２のベクターを含有する（例えば、これらを形質導入されている）。一部の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞にはまた、限定ではないが、単離細胞、インビトロ培養細胞、及びエクスビボ培養細胞が含まれる。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の作製方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする核酸を含有する本開示の宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。一部の実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体を組み換え生産するためには、抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする核酸を単離し、これを、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／または発現のために、１つまたは複数のベクター中に挿入する。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。

本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかをコードする核酸配列、または本明細書に記載されているそれらのフラグメントポリペプチド（抗体を含む）を含有する適切なベクターには、限定ではないが、クローニングベクター及び発現ベクターが含まれる。適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築することができる、または当技術分野で入手可能な多数のクローニングベクターから選択されてもよい。選択されたクローニングベクターは、使用されることが意図されている宿主細胞に従って変化することがあるが、有用なクローニングベクターは一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼのための単一の標的を有してもよく、及び／またはベクターを含有するクローンを選択する際に使用することができるマーカーの遺伝子を保有してもよい。適切な例には、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３及びｐＡＴ２８などのシャトルベクターが含まれる。これら及び他の多くのクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの販売業者から入手可能である。

発現ベクターは一般に、本開示の核酸を含有する複製可能なポリヌクレオチド構築物である。発現ベクターは、エピソームまたは染色体ＤＮＡの不可欠な部分のいずれかとして、宿主細胞において複製可能であることがある。適切な発現ベクターには、限定されないが、プラスミド、アデノウイルスを含むウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、コスミド及びＰＣＴ公報ＷＯ８７／０４４６２号に開示されている発現ベクター（複数可）が含まれる。ベクター構成成分は一般に、限定されないが、シグナル配列、複製起点、１つ以上のマーカー遺伝子、適切な転写制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、及びターミネーター）のうちの１つまたは複数を含み得る。発現（すなわち、翻訳）のために、リボソーム結合部位、翻訳開始部位、及び終止コドンなどの１つまたは複数の翻訳制御エレメントもまた通常必要とされる。

目的の核酸を含有するベクターは、電気穿孔法；塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ－デキストラン、または他の物質を用いる遺伝子導入；マイクロプロジェクタイルボンバードメント；リポフェクション；及び感染（例えば、ベクターは、ワクシニアウイルスなどの感染性因子である）を含む多くの適切な手段のいずれかによって、宿主細胞内に導入することができる。ベクターまたはポリヌクレオチドを導入する選択は多くの場合に、宿主細胞の特徴に依存するであろう。一部の実施形態では、ベクターは、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体をコードする１つまたは複数のアミノ酸配列を含有する核酸を含有する。

ベクターをコードする抗体のクローニングまたは発現に適した宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要でないときには、細菌において生産されてもよい。細菌における抗体フラグメント及びペプチドの発現については、（例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号；ならびに、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４，ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｔｉｂｏｄｙｆｒａｇｍｅｎｔｓｉｎＥ．ｃｏｌｉ．）。発現後に、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製され得る。

原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、グルコシル化経路が「ヒト化」されて、部分的または完全なヒトグルコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす真菌及び酵母株を含む抗体をコードするベクターに適したクローニングまたは発現宿主である（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）；及びＬｉｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。

脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように構成される哺乳動物細胞系が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞系の他の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児由来腎臓系（例えば、Ｇｒａｈａｍｅｔａｌ．，Ｊ．ＧｅｎＶｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されている２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されているとおりのＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒｅｔａｌ．，ＡｎｎａｌｓＮ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されているとおりのＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６（１９８０））；ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系が含まれる。抗体生産に適した特定の哺乳動物宿主細胞系の概説については、例えば、ＹａｚａｋｉａｎｄＷｕ，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。

医薬組成物
本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物及び／または医薬製剤を本明細書において提供する。

一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は好ましくは、用いられる投薬量及び濃度で受容者に非毒性である。本明細書に記載の抗体は、固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化され得る。このような製剤の例には、限定ではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアゾール剤が含まれる。薬学的に許容される担体には、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤が含まれ得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、容量オスモル濃度、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出速度、吸着または浸透を調節する、維持する、または保存するための製剤材料を含み得る。

ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体には、これに限定されないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなど）；抗微生物剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム）；緩衝剤（ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸など）；増量剤（マンニトールまたはグリシンなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯生成剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖；二糖；及び他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；着色剤、香味剤及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；防腐剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）；安定性増進剤（スクロースまたはソルビトールなど）；張性増進剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは、塩化ナトリウムまたはカリウム、マンニトールソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤及び／または薬学的補助剤が含まれる。様々な種類の投与に適した製剤のさらなる例は、ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ２２ｎｄｅｄ．（２０１３）において見い出すことができる。薬物送達のための方法の簡単な概説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）を参照されたい。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されているレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。

製剤は、脳または中枢神経系での保持及び安定化のために最適化されてもよい。薬剤が頭蓋区画に投与される場合、薬剤が区画に保持され、血液脳関門に拡散しない、または別段にこれを越えないことが望ましい。安定化技術は、分子量の増加を達成するために、架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への結合を含む。

保持を増加させるための他の方策は、生分解性または生体分解性インプラントへの本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などの抗体の封入を含む。治療活性な薬剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを介した輸送及びインプラントの生分解の速度によって制御される。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであってよく、選択された挿入部位に適合する任意のサイズまたは形状のものであってもよい。用いられ得る生分解性ポリマー組成物は、分解された時に、モノマーを含む生理学的に許容される分解生成物をもたらす有機エステルまたはエーテルである。単独のまたは他のモノマーと組み合わせた無水物、アミド、オルトエステルなども使用され得る。ポリマーは、縮合ポリマーとなるであろう。ポリマーは、架橋されていても、または架橋されていなくてもよい。特に興味深いのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、及び多糖類である。目的のポリエステルには、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びそれらの組み合わせのポリマーが含まれる。目的の多糖類には、非水溶性、約５ｋＤ～５００ｋＤの分子量などであることによって特徴づけられるアルギン酸カルシウム、及び官能化セルロース、特にカルボキシメチルセルロースエステルがある。生分解性ヒドロゲルも、本発明のインプラントに用いられてよい。ヒドロゲルは典型的には、液体を吸収する能力によって特徴づけられるコポリマー材料である。

キット／製品
本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む製品（例えば、キット）を本明細書において提供する。製品は、本明細書に記載の抗体を含む１つまたは複数の容器を含み得る。容器は、これに限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装（例えば、密封したＭｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）などを含む、任意の適切な包装であってよい。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）、またはサブユニット用量であってよい。

一部の実施形態では、キットは、第２の作用物質をさらに含んでよい。一部の実施形態では、第２の作用物質は、これに限定されないが、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などを含む薬学的に許容される緩衝剤または希釈剤である。一部の実施形態では、第２の作用物質は、薬学的に活性な作用物質である。

製品のいずれかの一部の実施形態では、製品はさらに、本開示の方法による使用のための取扱説明書を含む。説明書は一般に、意図されている処置のための投薬量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。一部の実施形態では、これらの説明書は、本開示のいずれかの方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、及びタウオパチー病から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを低下させる、またはそれを有する個体を処置するための、本開示の抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＥＭ２抗体）の投与の説明を含む。一部の実施形態では、疾患、障害、または損傷はアルツハイマー病である。一部の実施形態では、説明書は、抗ＴＲＥＭ２抗体及び第２の作用物質（例えば、第２の薬学的活性薬剤）を使用するための取扱説明書を含む。

バイオマーカー及び処置を監視する方法
本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定する。個体からの血液、血漿、または脳脊髄液の試料中のｓＴＲＥＭ２のレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書で使用される場合、「ＣＳＦ１Ｒ」、「ＣＳＦ１Ｒタンパク質」、または「ＣＳＦ１Ｒポリペプチド」は、別段に示されていない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む任意の哺乳動物源からのあらゆる天然ＣＳＦ１Ｒを指す。一部の実施形態では、この用語は、野生型配列及び天然に存在するバリアント配列、例えば、スプライシング変異型または対立遺伝子変異型の両方を包含する。一部の実施形態では、この用語は、「全長」非プロセシングＣＳＦ１Ｒ、さらには細胞におけるプロセシングから生じるＣＳＦ１Ｒの任意の形態（例えば、可溶性ＣＳＦ１ＲまたはｓＣＳＦ１Ｒ）を包含する。一部の実施形態では、ＣＳＦ１ＲはヒトＣＳＦ１Ｒである。本明細書で使用される場合、「可溶性ＣＳＦ１Ｒ」または「ｓＣＳＦ１Ｒ」は、例えば、実施例２において本明細書に記載されているとおりのＣＳＦ１Ｒの可溶性のプロセシングされた形態をもたらすＣＳＦ１Ｒタンパク質のプロセシング、例えば、切断から生じるＣＳＦ１Ｒのあらゆる形態を指す。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定する。個体からの血液、血漿、または脳脊髄液の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを、ＥＬＩＳＡ（例えば、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ製のＥＬＩＳＡアッセイ）、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、ＹＫＬ４０のレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、ＹＫＬ４０のレベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、ＹＫＬ４０のレベルを測定する。個体からの血液、血漿、または脳脊髄液の試料におけるＹＫＬ４０のレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、ＩＬ－１ＲＡのレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、ＩＬ－１ＲＡのレベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、ＩＬ－１ＲＡのレベルを測定する。個体からの血液、血漿、または脳脊髄液の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、オステオポンチンのレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、オステオポンチンのレベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、オステオポンチンのレベルを測定する。個体からの血液、血漿、または脳脊髄液の試料におけるオステオポンチンのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の任意の方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳において脳アミロイド量のレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体の脳における脳アミロイド量のレベルを、例えば、［^１８Ｆ］フロルベタベン（Ｎｅｕｒａｃｅｑ）、［^１８Ｆ］フロルベタピル（Ａｍｙｖｉｄ）、［^１８Ｆ］フルタメタモル（Ｖｉｚａｍｙｌ）、または任意の他の適切な放射性トレーサーを使用する縦方向アミロイド－ＰＥＴなどのアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定する。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳におけるタウのレベルを測定することによって評価される、個体の脳におけるタウ量を測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体の脳におけるタウのレベルを、例えば、［^１８Ｆ］ＭＫ－６２４０または任意の他の適切な放射性トレーサーを使用するタウ陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）などの、本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定する。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳において１つまたは複数の脳異常（例えば、脳血管原性浮腫、中枢神経系の表在性シデローシス、または脳微小－もしくは大出血）を測定することを含む。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の脳異常を、磁気共鳴画像法などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定する。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳体積を測定することを含む。ある特定の実施形態では、脳体積を、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、例えば、体積ＭＲＩなどの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定する。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、ＡＰＯＥ、ＡｐｏＥ４、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ３３、ＴＭＥＭ１０６ｂ、またはＣＬＵＳＴＥＲＩＮから選択される、個体における１つまたは複数の遺伝子の改変の存在を検出することを含む。ある特定の実施形態では、個体における１つまたは複数の遺伝子の改変の存在を、標的化シーケンシング、全ゲノムシーケンシング、次世代シーケンシング、Ｓａｎｇｅｒシーケンシング、またはポリメラーゼ連鎖反応（例えば、ＰＣＲまたはｑＰＣＲ）などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して検出する。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、神経炎症の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、神経炎症の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、神経炎症の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定する。神経炎症のマーカーの例には、限定ではないが、ＩＬ－６、ＳＰＰ１、ＩＦＩ２７１２Ａ及びＴＯＰ２Ａが含まれる。神経炎症のマーカーのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定する。神経変性のマーカーの例には、限定ではないが、ＮｆＬが含まれる。神経変性のマーカーのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及び／またはオステオポンチンの発現レベルを測定することを含む。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及び／またはオステオポンチンの発現レベルを測定する。ある特定の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄の試料において、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及び／またはオステオポンチンの発現レベルを測定する。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、タンパク質発現レベルを指す。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルを指す。ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及び／またはオステオポンチンの発現レベルは、ＲＮＡ－シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（例えば、ｑＰＣＲ）、イムノブロット法、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、質量分析法、及び遺伝子発現マイクロアレイ法などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。アルツハイマー病のバイオマーカーの例には、限定ではないが、ｓＴＲＥＭ２、ｓＣＳＦ１Ｒ、Ａベータ、Ａβ４２、Ａβ４０、Ｔａｕ、ｐ－Ｔａｕ、トータルタウ、ニューロフィラメント軽鎖、ニューログラニン、及びＹＫＬ４０が含まれる。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することができる。アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、イムノブロット法、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、及び質量分析法などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液の試料において、ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。ミクログリア細胞機能のバイオマーカーの例には、限定ではないが、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＹＫＬ４０及びオステオポンチンが含まれる。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液または血漿の試料において、ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することができる。ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、イムノブロット法、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、及び質量分析法などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法も、本明細書において提供される。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液または血漿の試料において、可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルに基づき、個体における抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、例えば、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、または１００％減少しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体は個体において活性であると決定される。

一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較する。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される少なくとも約４日前の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較する。

個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるｓＴＲＥＭ２のレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、例えば、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、１００％、またはそれ以上上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体は個体において活性であると決定される。

一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較する。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される少なくとも約４日前の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較する。

個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、ＹＫＬ４０のレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して、例えば、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、１００％、またはそれ以上上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体は個体において活性であると決定される。

一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルと比較する。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される少なくとも約４日前の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルと比較する。

個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、ＩＬ－１ＲＡのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して、例えば、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、１００％、またはそれ以上上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体は個体において活性であると決定される。

一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較する。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される少なくとも約４日前の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較する。

個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、オステオポンチンのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルが、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルと比較して、例えば、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、１００％、またはそれ以上上昇しているならば、その抗ＴＲＥＭ２抗体は個体において活性であると決定される。

一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される約４２日から１日未満前（例えば、４２日、４１日、４０日、３９日、３８日、３７日、３６日、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１日未満のいずれか）の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルと比較する。一部の実施形態では、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量が投与された後の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルを、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される少なくとも約４日前の個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルと比較する。

個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーは、Ａβ４２、Ａβ４０、トータルタウ、ｐＴａｕ、またはニューロフィラメント軽鎖を含む。個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるアルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において、ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、ミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーは、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＹＫＬ４０またはオステオポンチンを含む。個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるミクログリア細胞機能の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳において、アミロイド量のレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、個体の脳におけるアミロイド量のレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。個体の脳における脳アミロイド量のレベルは、例えば、［^１８Ｆ］フロルベタベン（Ｎｅｕｒａｃｅｑ）、［^１８Ｆ］フロルベタピル（Ａｍｙｖｉｄ）、［^１８Ｆ］フルタメタモル（Ｖｉｚａｍｙｌ）、または任意の他の適切な放射性トレーサーを使用する縦方向アミロイド－ＰＥＴなどのアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳におけるタウのレベルを測定することによって評価される、個体の脳におけるタウ量を測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、個体の脳におけるタウのレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。個体の脳におけるタウのレベルは、例えば、［^１８Ｆ］ＭＫ－６２４０または任意の他の適切な放射性トレーサーを使用するタウ陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体の脳体積を測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、個体の脳体積に基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。ある特定の実施形態では、脳体積を、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、例えば、体積ＭＲＩなどの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定する。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料におけるＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及び／またはオステオポンチンの発現レベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料におけるＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及び／またはオステオポンチンの発現レベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、タンパク質発現レベルを指す。一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルを指す。ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及び／またはオステオポンチンの発現レベルは、ＲＮＡ－シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（例えば、ｑＰＣＲ）、イムノブロット法、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、質量分析法、及び遺伝子発現マイクロアレイ方法などの本明細書において提供されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本明細書において提供される処置を監視する方法の一部の実施形態では、方法は、個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づき、個体において抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体の活性は、抗ＴＲＥＭ２抗体による標的（すなわち、ＴＲＥＭ２タンパク質）のエンゲージメント（すなわち、標的エンゲージメント）を指す。一部の実施形態では、神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーには、限定ではないが、ＮｆＬが含まれる。個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料における神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＥＬＩＳＡ、イムノアッセイ、イムノブロット法、及び質量分析法などの本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して測定することができる。

本開示は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたる全ての引用は、参照によって明示的に本明細書に組み込まれる。

実施例１：健康な参加者及び軽度から中等度のアルツハイマー病を有する参加者におけるＡＴ．１ＦＭの単回及び複数の用量の安全性、耐容性、薬物動態、薬力学、及び免疫原性を評価する第Ｉ相試験。
この実施例では、健康な成人及び軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する参加者における多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）試験を記載する。試験は、健康な参加者において単回漸増用量として、及び軽度から中等度のＡＤを有する参加者において複数用量として投与された場合のＡＴ．１ＦＭの安全性（免疫原性を含む）、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を体系的に評価するように設計した。

Ｉ．試験目的
この試験の第１の目的は、健康な参加者において単回漸増用量で、及び軽度から中等度のＡＤを有する参加者において複数用量で投与されたＡＴ．１ＦＭの安全性、耐容性、ＰＫ、及びＰＤを評価することである。

ＩＩ．試験参加者
Ａ．選択基準
次の選択基準を全て満たす参加者が、この試験の単回漸増用量（ＳＡＤ）相に含まれる：
・１８～６５歳の成人。
・病歴、理学的検査、眼科検査、１２リードＥＣＧ、臨床検査、及び生命徴候により臨床的に有意な所見がないことにより決定される、良好な健康状態にあること。

次の選択基準を全て満たす参加者が、この試験の複数用量（ＭＤ）相に含まれる：
・５０～８５歳の成人。
・ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ基準に基づき、ＡＤ認知症の可能性が高いとの臨床診断。
・１６～２８ポイントのＳｃｒｅｅｎｉｎｇＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコア。
・０．５、１．０、または２．０のＳｃｒｅｅｎｉｎｇＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ｇｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）。
・ ^１８Ｆ－フロルベタＰＥＴ／ＣＴ画像法を使用する定性読み取りにより、アミロイド－ＰＥＴスキャン陽性。
・ＡＤについてコリンエステラーゼ阻害薬及び／またはメマンチン治療を既に摂取しているならば、スクリーニング前に少なくとも４週間にわたって用量が安定していること。

加えて、ＴＲＥＭ２変異Ｒ４７ＨまたはＲ６２Ｈの少なくとも１つを保有する参加者をこの試験のコホートＭに登録する。

Ｂ．除外基準
次の除外基準のいずれかを満たす参加者は、この試験に含まれない：
・これに限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、抗リン脂質抗体症候群、及びベーチェット病を含む、中枢神経系または全身自己免疫障害の履歴または存在。
・キメラ、ヒト、もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の超過敏反応の既知の履歴。
・ＱＴ間隔を延長させることが周知である薬物で処置中。
・３０分超の時間を空けた少なくとも２回のＥＣＧによって実証される、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用して補正された４５０ｍｓｅｃ超のＱＴ間隔。
・医学的介入を必要とするブドウ膜炎、眼の慢性炎症性もしくは変性状態、現存する眼感染、注射用医薬治療（例えば、黄斑変性ではラニビズマブまたはアフリベルセプト）を必要とする何らかの継続中の眼障害の存在もしくは既往歴、または試験期間中に計画されている侵襲性眼科手術。
・小児期熱性けいれんを除く発作の既往歴。
・スクリーニング前１２カ月以内から全試験期間を通じての、疾患（ＨＩＶなど）または薬物に起因する免疫抑制；免疫抑制治療（長期全身コルチコステロイド治療など）。
・登録時に、及び試験期間にわたって効果的に処置されていない大うつ病（過去５年以内）の履歴。
・統合失調症、統合失調感情障害、または双極性障害の履歴。
・自殺のリスクがあること。
・血液凝固障害、随伴性抗血液凝固（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）（アスピリンまたはクロピドグレルなどの血小板阻害薬を除く）、血小板減少症、または安全な腰椎穿刺を妨げる他の因子を含む、腰椎硬膜穿刺に対する禁忌。

加えて、次の除外基準のいずれかを満たす参加者は、この試験の複数用量（ＭＤ）相に含まれない：
・これに限定されないが、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、または血管性認知症を含む、ＡＤ以外の状態による認知症。
・認知機能に影響を及ぼす可能性を有する、脳に影響を及ぼす可能性のある臨床的に明白な血管疾患（例えば、臨床的に有意な頸動脈、椎骨狭窄またはプラーク；大動脈瘤；頭蓋内動脈瘤；脳出血；動静脈奇形）の履歴または存在。
・過去２年以内の卒中の履歴もしくは存在、または過去１２カ月以内の一過性虚血発作の記録履歴。
・重度の臨床的に有意な（持続性神経学的欠損または構造的脳損傷）中枢神経系外傷（例えば、脳挫傷）の履歴。
・以下のＭＲＩエビデンス
〇２つを超える裂孔梗塞；
〇１ｃｍ^３超の何らかの域梗塞；または
〇認知機能不全に寄与し得る脳白質における有意なＦＬＡＩＲ高強度病変。
・スクリーニングの１か月前から試験の終了時まで、以下の薬物を毎日の処置としては禁止する。しかしながら、それらは、試験中のいずれの時点でも必要に基づけば断続的に許容されるが、ただし、何らかの神経認知評価前２日以内は用量が摂取されないことを条件とする：
〇典型的な抗精神病または神経遮断薬。
〇麻薬性鎮痛薬。
〇鎮静薬、睡眠薬、またはベンゾジアゼピン薬。
〇三環系抗うつ薬。
〇任意の鎮静性抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンまたは他の同様のオーバーザカウンター抗ヒスタミン薬）。
・女性の参加者では、３０分超の時間を空けた少なくとも２回のＥＣＧによって実証された、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用して補正された４７０ｍｓｅｃ超のＱＴ間隔；男性の参加者では、３０分超の時間を空けた少なくとも２回のＥＣＧによって実証された、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用して補正された４８０ｍｓｅｃ超のＱＴ間隔。

ＩＩＩ．試験設計
この試験を２つの相で行う：単回漸増用量（ＳＡＤ）相及び複数用量（ＭＤ）相。図１が、この試験の設計の概要を提示している。

合計およそ１０１人の参加者を試験に登録する。このうち、およそ６５人の健康な成人参加者を、１１までの予め規定された単回投与用量漸増コホートに登録し、かつ３２名までのＡＤを有する参加者（２８人は活性薬物：４人はプラセボ）を、３つまでの予め規定されたＭＤコホートに登録する。

Ａ．単回漸増用量相
ＳＡＤ相では、およそ６５人までの健康な成人参加者を、コホートＡからＩ、コホートＫ及びコホートＮとして予め規定された１１までのコホートに順に登録する。ＳＡＤコホートＡからＣは、活性薬物（ＡＴ．１ＦＭ）でコホートあたり１～３人の参加者を含み、かつＳＡＤコホートＤからＩは、コホートあたり８人の参加者（６人は活性薬物：２人はプラセボ）を含む。オープンラベルＳＡＤコホートＫは、４５ｍｇ／ｋｇの用量で処置される６人の参加者を含む。オープンラベルＳＡＤコホートＮは、６０ｍｇ／ｋｇの用量で処置される８人の参加者を含む。

試験の単回用量の健康なボランティア相は、スクリーニング期間、試験（処置）期間、フォローアップ訪問及び最終フォローアップ／試験終了（ＥＯＳ）安全性評価訪問からなる。ＳＡＤコホートの各参加者での試験参加の期間は、およそ１６週間である。

（ｉ）スクリーニング（－２８日目から－２日目）
スクリーニングを登録前、及び１日目での試験薬の第１の投与用量前４週間以内に行う。スクリーニング評価は、試験選択／除外基準の調査、全身理学的検査、神経学的検査、安全性評価（安全性臨床調査、生命徴候の測定を含む）、及び１２リード３回連続ＥＣＧを含む。ＣＳＦ基線試料を得るための腰椎穿刺を、設計されたＣＳＦコホートのみ（ＳＡＤコホートＦ、Ｇ、Ｈ及びＩ）で行う。

（ｉｉ）投与及び処置（－１日目及び１日目）
試験参加者を、ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを静脈内（ＩＶ）注入により投与するためにコホートごとに無作為化する（適用可能な場合）。コホートＡからＣの参加者は全員、ＡＴ．１ＦＭを投与される。コホートＤからＩでは、コホートあたり合計６人の参加者がＡＴ．１ＦＭを投与され、かつコホートあたり２人の参加者がプラセボを投与される。

処置日（１日目）に、注入前評価は、有害事象（ＡＥ）及び併用薬の調査、生命徴候、１２リード３回連続ＥＣＧ、ならびに神経学的検査を含む。血清ＰＫ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及び血漿ＰＤバイオマーカーの評価のための基線試料の収集を投薬前に行う。

１日目に、参加者は、ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボのＩＶ注入を、指定されたコホートでの関連レベルで投与される。

ＳＡＤコホートでの処置スケジュールの概要を表１に提示する。

１日目での注入の後に、評価は、ＡＥ及び併用薬の調査、生命徴候、ならびに１２リード３回連続ＥＣＧを含む。血清ＰＫ及び血漿ＰＤのための試料の収集を注入の終了時（１５分以内）、ならびに注入の終了後４、８及び１２時間目（±１５分）に行う。注入関連反応の徴候及び症状を伴う参加者では、ＡＤＡ評価のための試料を収集する。そのような場合、注入関連反応の観察と同時点に、対応する追加のＰＫ試料を得る。治験薬注入の開始後は、最後の注入から１２週間後まで、全てのＡＥを報告する。

（ｉｉｉ）用量漸増
コホートＡからＣの全ての参加者がＡＴ．１ＦＭを投与される。コホートＡからＣは当初、コホートあたり１人の参加者を含む。４８時間の安全性観察期間にわたって、第１のコホートＡ参加者において臨床的に有意な安全性シグナルが存在しなければ、コホートＢを開始する。注入後、４８時間安全性観察期間にわたってコホートＢ参加者において臨床的に有意な安全性シグナルが存在しなければ、コホートＣを開始する。

コホートＡからＣの第１の参加者が臨床的に有意な安全性シグナルを経験したならば、参加者をもう２人（参加者同士で４８時間空ける）同じコホートに登録する必要があるか否か、または次のコホートに進むことが安全であるかどうかを評価する。４８時間にわたってコホートＣ参加者において臨床的に有意な安全性シグナルが存在しなければ、コホートＤを開始する。単回用量コホートＤからＩの最初の２人の参加者は歩哨である（１人は活性、１人はプラセボ）。歩哨参加者は、コホートの残りの参加者のおよそ４８時間前に、試験薬を投与される。この期間にわたって歩哨参加者において臨床的に有意な安全性シグナルが存在しなければ、コホートの残りの参加者に、参加者の間に十分な最小限の間隔（１時間以上）を空けて投薬して、何らかの急性投与後安全性事象の監視を可能にする。

（ｉｖ）２から３日目でのフォローアップ
１日目の試験薬またはプラセボのＩＶ注入の後は、ＡＥの調査、併用薬、及び１２リード３回連続ＥＣＧ（３日目に、注入の終了後４８時間±６０分に）を含めて、参加者を監視する。ＰＫ及びＰＤバイオマーカー分析のための血液試料の収集を、注入の終了後２日目（２４時間±６０分）及び３日目（４８時間±６０分）に行う。適用可能な場合、ＣＳＦコホート（すなわち、ＳＡＤコホートＦ、Ｇ、Ｈ及びＩ）内の全ての参加者について、ＣＳＦを得るための腰椎穿刺を３日目に、または先行の単回用量コホートからの予備ＰＫ及びＰＤデータによって決定される日に行う。

（ｖ）５、８、１３、３０、４３、及び５７日目のフォローアップ
５、８及び１３日目（±１ｄａｙ）に、３０及び４３日目（±２日）、ならびに５７日目（±３日）に、参加者を安全性について評価する。ＰＫ及びＰＤバイオマーカー測定のための試料採取を各訪問時に行う。免疫原性評価のための試料採取を３０日目（±２日）及び５７日目（±３日）に行う。

設計ＣＳＦコホート（すなわち、ＳＡＤコホートＦ、Ｇ、Ｈ及びＩ）の参加者は、ＣＳＦを得るために、適用可能な場合、１３日目（±１日）、または先行の単回用量コホートからの予備ＰＫ及びＰＤデータによって決定される日に腰椎穿刺を受ける。

（ｖｉ）試験終了（８５日目）
８５日目（±５日）の試験終了（ＥＯＳ）時に、参加者を評価する。ＡＥ、併用薬、及び全ての安全性手順の調査に加えて、参加者は、１２リード３回連続ＥＣＧを受け、かつＰＫ、ＰＤバイオマーカー、免疫原性のための試料を提供する。

（ｖｉｉ）オープンラベル単回用量コホートＫ及びＮ
コホートＫに、６人の参加者のオープンラベルコホートとして、４５ｍｇ／ｋｇの用量でＡＴ．１ＦＭを投与する。コホートＮに、８人の参加者のオープンラベルコホートとして、６０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＴ．１ＦＭを投与する。

コホートＫの参加者は、適用可能な場合、スクリーニング時（試験薬注入の少なくとも４日前）、３日目、及び１３日目（±１日）、または先行の単回用量コホートからの予備ＰＫ及びＰＤデータによって決定される日に腰椎穿刺を受ける。

コホートＮの参加者は、スクリーニング時（試験薬注入の少なくとも４日前）の腰椎穿刺と、１８日目、３０日目、もしくは４３日目（±１日）、または先行コホートからの予備ＰＫ及びＰＤデータによって決定される日の追加の２回の腰椎穿刺とを受ける。コホートＮの各参加者は、合計で３回以下の腰椎穿刺を受ける。

Ｂ．複数用量相
ＭＤ相では、軽度から中等度のＡＤを有する３２人までの参加者を、コホートＪ、Ｌ、及びＭとして予め規定された３つまでのコホートに登録する。コホートＪは、１０人までの参加者（８人は活性薬物：２人はプラセボ）を含む。コホートＬは、１２人の参加者（１０人は活性薬物：２人のプラセボ）を含む。コホートＭは、１０人の参加者を含み、全員がＲ４７ＨまたはＲ６２ＨのいずれかのＴＲＥＭ２変異を保有し、全員が活性薬物（オープンラベル）で処置される。

試験のＭＤ相は、スクリーニング期間、試験（処置）期間、フォローアップ訪問及び最終フォローアップ／ＥＯＳ安全性評価訪問からなる。コホートＪでは、各参加者での試験参加期間は、およそ２５週間である。コホートＬ及びＭでは、各参加者での試験参加期間は、およそ２６週間である。

ＭＤコホートＪの参加者は、週１回、４週間にわたって（１、８、１５及び２２日目）、ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与される。

オープンラベルＭＤコホートＬ及びＭの参加者は、４週間空けて（１及び２９日目）ＡＴ．１ＦＭの２つの用量を投与される。

ＳＡＤコホートにおいて、１３日目の訪問を含めてそれまでの安全性及び耐容性データに基づき容認される安全で許容される用量レベルが同定されたら、コホートＪを開始する。ＳＡＤコホートからの予備ＰＫデータがＭＤＰＫの予測のために使用されると、用量レベル及び投薬頻度の最終選択の情報が得られる。

（ｉ）プレスクリーニング（－１日目の前）
プレスクリーニング手順を、コホートＭ（ＴＲＥＭ２変異コホート）のＡＤの可能性がある参加者において行う。プレスクリーニングをスクリーニング前に、またはスクリーニング期間中の任意の時間に行う。プレスクリーニングは、ＴＲＥＭ２変異（Ｒ４７Ｈ及びＲ６２Ｈ）についての唾液ベースのスクリーニングからなる。

（ｉｉ）スクリーニング（－４２日目から－１日目）
全てのＭＤコホートについて、スクリーニング手順を、登録前及び１日目の試験薬の第１の投与用量前６週間以内に行う。

全てのＭＤコホートについて、ＡＤ参加者の全スクリーニング評価は、試験選択／除外基準の調査、全身理学的検査、神経学的検査、眼科検査、安全性臨床調査を含む安全性評価、生命徴候の測定、及び１２リード３回連続ＥＣＧを含む。

参加者は、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）、及び脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）（これに限定されないが、ＦＬＡＩＲ及びＴ２^＊重み付けＧＲＥシーケンスを含む）評価を受ける。スクリーニングＭＲＩを、スクリーニングウィンドウの開始の可能な限り直近に、及び１日目の無作為化の少なくとも１０日前に行う。ＣＳＦ基線試料を得るための腰椎穿刺を行う。アミロイド－ＰＥＴ画像法を、ＭＤコホートの全ての参加者において行う。

（ｉｉｉ）処置（１日目）
試験参加者を次のとおりに無作為化して（適用可能な場合）、ＩＶ注入によってＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与する：コホートＪ：８人は活性薬物及び２人はプラセボ；コホートＬ：１０人は活性薬物及び２人はプラセボ；コホートＭ：１０人とも活性薬物。この試験の複数用量相での処置スケジュールの概要を表２に提示する。

１日目の注入前評価は、ＡＥ及び併用薬の調査、体重評価、生命徴候、安全性臨床調査、１２リード３回連続ＥＣＧ、症状に基づく限定的理学的検査（ｌｉｍｉｔｅｄａｎｄｓｙｍｐｔｏｍ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｐｈｙｓｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）、ならびに神経学的検査を含む。参加者は、Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ評価を完了する。血清ＰＫ、ＡＤＡ、血漿ＰＤバイオマーカーの評価のための基線試料、及びＷＧＳのための全血の収集を投薬前に行う。ｍＲＮＡ発現及び他のバイオマーカーでの全血収集を１日目の注入前に行う。

１日目の注入終了後の安全性評価は、ＡＥ及び併用薬の調査、生命徴候、ならびに１２リード３回連続ＥＣＧを含む。試験薬注入の開始後、最後の注入から１６週間後まで、全てのＡＥを報告する。

血清ＰＫ及び血漿ＰＤバイオマーカーのための試料の収集を注入の終了時（１５分以内）、注入後４、８及び１２時間目（±１５分）、ならびに２４時間目（±６０分）に行う。ＡＤＡ評価のための試料を、注入関連反応の徴候及び症状を有する参加者において収集する。そのような場合には、注入関連反応の観察と同時に、対応する追加のＰＫ試料を得る。ｍＲＮＡ発現及び他のバイオマーカーでの全血収集を注入後２４時間目（±６０分）に行う。

（ｉｖ）８、１５、及び２２日目（コホートＪ）または２９日目（コホートＬ及びＭ）の処置
コホートＪ：１日目の試験薬の第１のＩＶ注入の後、８、１５、及び２２日目（±１日）に、参加者は試験薬を投与される。
コホートＬ及びＭ：１日目の試験薬の第１のＩＶ注入の後、２９日目（±１日）に、参加者は、試験薬の第２の用量を投与される。

安全性評価は、ＡＥの評価、併用薬の調査、体重の評価、及び１２リード３回連続ＥＣＧを含む。

参加者は、注入前に、コホートＪでは８日目、１５日目及び２２日目に、ならびにコホートＬ及びＭでは２９日目にＳｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ評価を完了する。ｍＲＮＡ発現及び他のバイオマーカーの分析のための全血収集を注入前に、コホートＪでは８日目に行う。コホートＬ及びＭでは、ｍＲＮＡ発現及び他のバイオマーカーの分析のための全血収集を注入前、２９日目（±２日）に行う。

ＰＫ及びＰＤバイオマーカー分析のための血液試料の収集を、コホートＪでは８日目、１５日目及び２２日目に行う（注入前、及び注入の終了時に再度［１５分以内］及び注入の終了後４時間目［±１５分］）。コホートＬ及びＭでは、ＰＫ及びＰＤバイオマーカー分析のための血液試料を８日目、１５日目、２２日目及び２９日目に収集する（注入前、及び注入の終了時に再度［１５分以内］及び注入の終了後４時間目［±１５分］）。

ＡＤＡ評価のための試料採取を注入前、２２日目（コホートＪ）及び２９日目（コホートＬ及びＭ）に行う。加えて、注入関連反応の徴候及び症状を有する参加者で、ＡＤＡ試料を収集する。そのような場合、注入関連反応の観察と同時に、対応する追加のＰＫ試料を得る。

ＣＳＦを得るための用量後腰椎穿刺を、コホートＪでは２９日目（±２日）及び５０日目（±２日）に行う。ＣＳＦを得るための用量後腰椎穿刺を、コホートＬ及びＭでは３１日目（±２日）及び５７目（±２日）に、または先行の単回用量コホートからの予備ＰＫ及びＰＤデータによって決定される日に行う。

用量後アミロイド－ＰＥＴ画像法を、コホートＪでは１０６日目（－２／＋１４日）、ならびにコホートＬ及びＭでは１１３日目（－２／＋１４日）に行う。脳ＭＲＩを、コホートＪでは３６日目（±２日）、ならびにコホートＬ及びＭでは４３日目（±２日）に行う。参加者を最後の注入日後１６週間にわたって追跡する。

（ｖ）フォローアップ
処置期間の完了後に、フォローアップ安全性監視評価を、コホートＪでは２９、３６、５０、６４、７８及び１０６日目（±２日）に、ならびにコホートＬ及びＭでは３１、３６、４３、５７、７１、８５、及び１１３日目（±２日）に行う。安全性評価は、全ての参加者についてＡＥの評価、併用薬の調査、及び１２リード３回連続ＥＣＧを含む。参加者は、各フォローアップ訪問でＳｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ評価を完了する。

アミロイド－ＰＥＴ画像法を、コホートＪでは１０６日目（－２／＋１４日）に、ならびにコホートＬ及びＭでは１１３日目（－２／＋１４日）に行う。

脳ＭＲＩを、コホートＪでは３６日目（±２日）に、ならびにコホートＬ及びＭでは４３日目（±２日）に行う。

眼科検査を、コホートＬ及びＭでは５７日目（±６日）に行う。臨床的に有意な所見の事象では、解消するまで、フォローアップ眼科検査を月１回、または臨床で示されるかぎり行う。

ＰＫ及びＰＤバイオマーカー測定のための試料採取を、全てのＭＤコホートについて各フォローアップ訪問で行う。ＡＤＡのための試料採取を、コホートＪでは５０、７８及び１０６日目（±２日）、ならびにコホートＬ及びＭでは５７、８５及び１１３日目（±２日）に行う。

ｍＲＮＡ発現及び他のバイオマーカーの分析のための全血収集を、コホートＪでは２９日目（±２日）及び５０日目（±２日）に、ならびにコホートＬ及びＭでは５７日目に行う。

ＣＳＦを得るための腰椎穿刺を、コホートＪでは２９及び５０日目（±２日）に、ならびにコホートＬ及びＭでは３１及び５７目（±２日）に、または先行の単回用量コホートからの予備ＰＫ及びＰＤデータによって決定される日に行う。コホートＬ及びＭでの３１日目腰椎穿刺を、２９日目の最後の注入後２４から４８時間の間に行う。

（ｖｉ）試験終了（コホートＪでは１３４日目、及びコホートＬ及びＭでは１４１日目）
試験終了評価を、コホートＪでは１３４日目（±５日）に、ならびにコホートＬ及びＭでは１４１日目（±５日）に行う。ＡＥ、併用薬、及び安全性手順の調査に加えて、参加者は、１２リード３回連続ＥＣＧを受け、かつＰＫ、ＰＤバイオマーカー、免疫原性のための試料を提供する。参加者はまた、Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ評価を完了し、ＭＭＳＥ、ＲＢＡＮＳ、ＣＤＲ、及び脳ＭＲＩ評価を受ける。

ＩＶ．試験薬及びプラセボ
ＡＴ．１ＦＭは、組み換えヒト化アゴニスト抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体である。ＩＶ注入でのプラセボは生理食塩水である。試験薬またはプラセボはＩＶ注入として、およそ６０分かけて投与される。

Ｖ．研究エンドポイント
Ａ．安全性エンドポイント
この試験の安全性エンドポイントには、以下が含まれる：
・重篤有害事象（ＳＡＥ）及び特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）の発生率、性質、及び重症度。ＡＥＳＩには、アミロイド関連画像異常のうち浮腫性変化（ＡＲＩＡ－Ｅ）；血管原性脳浮腫；アミロイド関連画像異常のうちヘモジデリン（ＡＲＩＡ－Ｈ）；新たな脳微小出血；及びＡＥＧｒａｄｅ２以上のブドウ膜炎が含まれる。
・用量制限有害事象（ＤＬＡＥ）の発生率。
・ＡＥによる処置中断の発生率。
・ＡＥによる用量減少の発生率。
・経時的な基線からの臨床検査の平均変化；処置中に発生した異常な臨床検査値及びＡＥとして報告される異常な臨床検査値の発生率。
・身体及び神経学的検査の異常。
・眼科検査の異常。
・経時的な基線からの生命徴候の平均変化及び異常な生命徴候測定値の発生率。
・Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ評価を用いて決定されるとおりの自殺念慮、自殺行為、及び自殺意図を伴わない自傷行為（ＭＤコホートについてのみ）。
・基線でのＡＤＡの保有率と比較した、試験中のＡＤＡの発生率（ＳＡＤ及びＭＤコホートで）。

Ｂ．薬物動態、薬力学、及びバイオマーカーエンドポイント
この試験での薬物動態エンドポイントには、以下が含まれる：
・ＡＴ．１ＦＭの血清濃度。
・ＡＴ．１ＦＭについての血清濃度またはＰＫパラメーターと、安全性エンドポイントとの間の関係。
・ＡＴ．１ＦＭについての血清濃度、ＣＳＦ濃度、またはＰＫパラメーターと、活性またはＰＤエンドポイントとの間の関係（活性との関係は、ＭＤコホートについてのみのエンドポイントである）。

加えて、この試験での探索的ＰＤバイオマーカーには、以下が含まれる
・血液ベースのバイオマーカー：血漿中のｓＴＲＥＭ２、血液中の神経炎症のマーカー、ならびに関連バイオマーカー及び抗原の細胞表面発現。
・ＣＳＦベースのバイオマーカー：ｓＴＲＥＭ２、ＡＤに関連するＣＳＦバイオマーカー、及び神経炎症の他の関連マーカー。
・疾患表示に関連する遺伝子マーカー：アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）；ＴＲＥＭ２バリアント、ＣＤ３３バリアント、ＴＭＥＭ１０６ｂバリアント、及びＣＬＵＳＴＥＲＩＮバリアント。
・イメージングバイオマーカー（ＭＤコホートについて）：ＭＲＩ及びアミロイド－ＰＥＴ。

探索的バイオマーカーエンドポイントの分析には、以下が含まれる：
・基線と比べての、投薬後の血漿及びＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２のレベルの変化。
・血液から抽出されたデオキシリボ核酸で行われた全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）で同定された一般的及び希少な遺伝子バリアント、及び安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントを含む、基線のバイオマーカーとの間の関係（活性との関係は、ＭＤコホートについてのみのエンドポイントである）。
・ＭＤコホートのみにおいて、アミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）によって評価されるとおりの脳アミロイド量の変化。
・ＣＳＦ及び血漿における神経炎症及び疾患プロセスのマーカーの変化。
・細胞表面抗原の発現の変化。

Ｃ．探索的臨床成果のエンドポイント
この試験での探索的臨床成果エンドポイントには（ＭＤコホートのみについて）、以下が含まれる：
・ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）スコア（基線と比べての投薬後の変化）。
・Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコア（基線と比べての投薬後の変化）。
・ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）スコア（基線と比べての投薬後の変化）。

ＶＩ．試験評価
Ａ．安全性評価
安全性を、生命徴候の評価、３回連続での１２リードＥＣＧ、参加者体重の監視、臨床検査、理学的検査、神経学的検査、眼科検査、ＡＥの評価、及び併用薬の調査によって決定する。ＡＤＡの発生率を評価するための試料を、処置前と処置中、及びフォローアップ期間に収集する。ＡＤ参加者では、潜在自殺傾向評価のために、Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳが使用される。非症候性脳異常を検出するために、脳ＭＲＩ評価を行う（これに限定されないが、ＦＬＡＩＲ及びＴ２^＊重み付けＧＲＥシーケンスを含む）。

（ｉ）全身神経学的検査
全身神経学的検査には、意識、見当識、脳神経、運動及び感覚系、協調運動及び歩行、ならびに反射の評価が含まれる。

（ｉｉ）眼科学的評価
眼科学的評価は、視力検査（例えば、Ｓｎｅｌｌｅｎチャートを使用）、拡大前後の細隙灯顕微鏡検査、倒像鏡眼底検査による眼底拡大検査、及び脈絡膜の検査のためのＥｎｈａｎｃｅｄＤｅｐｔｈＩｍａｇｉｎｇＯＣＴを含むＯｐｔｉｃａｌＣｏｈｅｒｅｎｃｅＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＯＣＴ）検査を含む。

（ｉｉｉ）Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ
ＭＤコホートのＡＤ患者では、Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳを使用して、試験を通じて定期的に潜在自殺傾向を評価する。Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳは、試験治療下で発現する希死念慮及び行動を評価する潜在スケールである。Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳの各項目は、５ポイントリッカートスケール（０＝全くない；１＝わずかにある；２＝ややある；３＝かなりある；４＝非常にある）でスコアリングされる。初回訪問では、基準時間枠は「過去１年」である。その後の全ての訪問では、時間枠は、「最終評価以来」である。

（ｉｖ）磁気共鳴画像法
脳血管原性浮腫、中枢神経系の表在性シデローシス、及び脳微小または大出血などの非症候性脳異常を検出するために、これに限定されないが、ＦＬＡＩＲ及びＴ２^＊重み付けＧＲＥシーケンスを含む脳ＭＲＩ評価を、ＭＤコホートのＡＤ試験参加者において、スクリーニング時、フォローアップ期間、及び試験終了訪問時に行う。スクリーニングＭＲＩを、スクリーニングウィンドウの開始の可能な限り直近に、及び１日目の無作為化の少なくとも１０日前に行う。

（ｖ）アミロイド陽電子放射型断層撮影
アミロイド－ＰＥＴ画像法を、ＡＤを有する全ての参加者において行う。

（ｖｉ）ＴＲＥＭ２変異についてのスクリーニング
Ｒ４７ＨまたはＲ６２ＨＴＲＥＭ２変異の保有者であるかどうかを決定するために、プレスクリーニング時に、ＭＤコホートＭ（ＴＲＥＭ２変異コホート）の全ての可能性のある参加者から唾液試料を収集する。これら２つの変異のうちの少なくとも１つの保有者であることが決定された参加者が試験で、コホートＭに含まれる。

（ｖｉｉ）抗薬物抗体
血液試料を収集して、検証済みの橋かけイムノアッセイを使用してＡＴ．１ＦＭ抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在について分析する。注入関連反応の徴候及び症状を有する参加者では、ＡＤＡ評価のための追加の試料を収集する。そのような場合、注入関連反応の観察と同じ時点で、対応する追加のＰＫ試料を得る。

Ｂ．臨床評価
ＭＤコホートのアルツハイマー病参加者は、ＭＭＳＥ、ＲＢＡＮＳ、及びＣＤＲ評価を受ける。結果を、時点及び処置群（活性またはプラセボ）によってまとめる。

（ｉ）Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥは、認知障害についてスクリーニングするために使用される簡単な検査である。これは、経時的に個体において認知障害の重症度を推定し、かつ認知変化を追跡するためにルーチン的に使用される。ＭＭＳＥは、見当識（時間及び場所）、記銘、注意及び計算能力、近時記憶、言語（呼称、理解及び復唱）、及び構造練習（図形のコピー）を評価する。最大合計スコアは３０であり、スコアが高いほど、認知機能が良好であることを示す。

（ｉｉ）ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）
ＲＢＡＮＳは、５つの神経認知ドメイン：直接記憶、視空間／構成、言語、注意、及び遅延記憶を表す１２のサブセットのコレクションである。ドメイン内の各サブセットからの生スコアは、診察用規範データ表によってドメインのためのサマリースコアまたはインデックススコアに変換される。ＲＢＡＮＳはまた、この尺度での患者の総合的なパフォーマンスレベルを要約する総インデックススコアを提供する。

（ｉｉｉ）ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）
ワシントン大学のＣＤＲは、総合スコアをもたらす総合評価インストゥルメント（すなわち、ＣＤＲ－ＧＳ）である。ボックス合計（すなわちＣＤＲ－ＳＢ）スコアは、軽度認知症を有する患者においてＣＤＲ－ＧＳよりも多くの情報を提供する詳細な定量的総合指数である（Ｏ’Ｂｒｙａｎｔｅｔａｌ（２０１０）ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，６７（６）：７４６－４９）。ＣＤＲは、ＡＤ及び関連認知症に適用可能な認知及び機能パフォーマンスの６つのドメイン：記憶、見当識、判断及び問題解決、地域活動、家庭及び趣味、及びパーソナルケアを特徴づける。それぞれ格付けするために必要な情報は、患者の半構造化インタビュー及び信頼可能な情報提供者または二次的な情報源（例えば、介護者）を介して得る。

Ｃ．薬物動態の評価
血清ＰＫ分析のための血液試料は次の時間中に得る：
・投薬前で、実際の投薬の６０分前以内。
・注入終了時（±１５分）。
・注入終了後４～１２時間の間（±１５分）。
・注入終了後２４～４８時間の間（±６０分）。
・注入終了後４８時間後から１２日（１３日目）（±１日）まで。
・１３日目以降（注入終了後１２日以降）（±２～５日）。

血清ＰＫ分析を、検証済みの手順及び方法を使用して行う。

個別及び平均血清ＡＴ．１ＦＭ濃度－時間データを、コホート／用量レベルによって作表及びプロットする。非コンパートメントアプローチを用いて、ＰＫパラメーターを個別の血清ＡＴ．１ＦＭ濃度から計算する。次のＰＫパラメーターを推定する：
・最大薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）。
・Ｃ_ｍａｘに達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）。
・ゼロ時から最後の定量可能濃度までの薬物濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ_{（０－ｌａｓｔ）}）。
・ＡＵＣ_{（０－ｌａｓｔ）}と、排出速度定数［ｋ_ｅｌ］によって割った最後の測定可能血漿中濃度との合計として算出される、ゼロ時から無限大までの薬物濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}）。
・ｔａｕが投薬間隔での時間である、投薬間隔での薬物濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ_ｔａｕ）（ＭＤコホートのみについて計算）。
・ｌｏｇ濃度対時間曲線の終末相線形部分の線形回帰によって計算されるみかけの終末相消失速度定数（ｋ_ｅｌ）。
・みかけの終末相半減期（ｔ_１／２）。
・単回／第１用量では用量／ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}として、及びＭＤ投与後は用量／ＡＵＣ_ｔａｕとして計算される、血管外投与後のみかけの全身クリアランス（ＳＡＤコホート：血管外投与後の見掛けの全身クリアランス［ＣＬ］；ＭＤコホートＣＬｓｓ）。
・単回／第１用量では用量／（Ｋ_ｅｌ × ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）として、及びＭＤ投与後は用量／（ｋ_ｅｌ × ＡＵＣ_ｔａｕ）として計算される、血管外投与後の終末相での見掛けの全分布容積（ＳＡＤコホート：Ｖｚ；ＭＤコホート：Ｖｚｓｓ）。

濃度対時間プロファイルにおいて終末相ｌｏｇ線形相を示し得ない場合に、ｋ_ｅｌ、ｔ_１／２、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、ＣＬ、またはＶｚの値を報告する。

ＰＫパラメーターでの推定値を、記述統計（平均、標準偏差、中央値、最小、最大、変動係数（ＣＶ％）、相乗平均、９０％信頼区間、及び幾何ＣＶ％）によって作表し、まとめる。個別及び平均ＡＴ．１ＦＭＣＳＦ濃度－時間データを、コホート／用量レベルによって作表する。

関連ＰＫパラメーターと用量、人口統計、安全性（ＱＴ変化を含む）、及びＰＤ測定値との潜在的な相関を探索する。これらの相関を特徴づけるために、集団ＰＫ分析を含む追加のモデリングを行う。

Ｄ．薬力学評価
ＰＤ探索的バイオマーカー評価のための試料を収集し、検証済みのアッセイ方法を使用して分析する。

全てのＰＤバイオマーカーデータを、時点、処置群、及びコホートによって、記述統計（例えば、欠落していない観測値の数、算術平均、標準偏差、中央値、最小、最大及びＣＶ％）と共にまとめる。定量下限未満の値の数も表示する。ＰＤバイオマーカーパラメーターについて、基線から観測された変化及び基線からの変化パーセントを、適用可能な場合、単回投薬コホート及び複数回投薬コホートで別々にまとめる。

探索的バイオマーカーに対するＡＴ．１ＦＭの作用を評価するために、探索的分析を行う。加えて、ＰＫ曝露とバイオマーカーレベルとの間の関係を決定するために、ＡＴ．１ＦＭの投薬前後に、探索的バイオマーカーを分析する。

（ｉ）血液バイオマーカー
ＰＤ測度のための血液試料を、ＰＫ分析のための試料と同じ収集時間に収集する。血液ベースのバイオマーカーには、これに限定されないが、血漿中の可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）、血液中の神経炎症のマーカー、ｍＲＮＡ、及び他のバイオマーカーが含まれる。

ＭＤコホートのみについて、ｍＲＮＡ発現及び他のバイオマーカーの試験のための全血試料も収集する。

（ｉｉ）腰椎穿刺
ＣＳＦ試料を得るための腰椎穿刺を、前記のとおり選択されたコホートで行う。

次のＣＳＦバイオマーカーを評価する：
・可溶性ＴＲＥＭ２。
・可溶性ＣＳＦ１Ｒ。
・ＡＤに関連するＣＳＦバイオマーカー（これに限定されないが、Ａベータ、Ｔａｕ、ｐ－Ｔａｕ、ニューロフィラメント軽鎖、ニューログラニン、及びＹＫＬ４０が含まれる）。
・神経炎症の他の関連マーカー。

（ｉｉｉ）全ゲノムシーケンシング
ＭＤコホートのみについて、全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）のための基線血液試料の収集を１日目の投薬前に行う。ＡｐｏＥ４、ＴＲＥＭ２バリアント、ＣＤ３３バリアント、ＴＭＥＭ１０６ｂバリアント、及びＣＬＵＳＴＥＲＩＮバリアントを含む、疾患指標に関連する遺伝子マーカーを評価する。

Ｅ．統計
データを分析して、ＳＡＤ及びＭＤコホートについて別々に表示する。全ての連続データを、記述要約統計（非欠落測定の数、平均、標準偏差、ならびに最小及び最大）を用いてまとめる。カテゴリーデータを、頻度カウント及びパーセンテージとしてまとめる。基線は、第１の試験薬投与前に最後に利用可能な非欠落観測値を指す。欠落データは、別段に指定されていない限り推定しない。

次の分析集団を、試験のために規定する：
処置を受ける集団：処置を受ける集団は、全ての無作為化参加者を含み、投与される処置／用量レベルに基づく。
安全性集団：安全性集団は、ＡＴ．１ＦＭまたはプラセボのいずれかの量を投与される全ての無作為化参加者を含み、参加者が無作為化されているものとは異なるならば、投与される実際の処置／用量レベルに基づく。
ＰＫ集団：ＰＫ集団は、少なくとも１つのＰＫパラメーターを決定するために十分な血漿中濃度－時間データを有する、いずれかの量の活性な試験薬（ＡＴ．１ＦＭ）を投与される全ての無作為化参加者を含む。プラセボのみを投与される参加者はＰＫ集団から除外する。ＭＤコホートでは、ＡＴ．１ＦＭの全ての用量を投与される参加者のみが、ＰＫ集団に含まれる。
ＰＤ集団：ＰＤ集団は、いずれかの量のＡＴ．１ＦＭまたはプラセボを投与されて、基線及び１つ以上の基線後ＰＤ評価からの結果を有する全ての無作為化参加者を含む。ＰＤ集団は、参加者が無作為化されているものとは異なるならば、投与される実際の処置／用量レベルに基づく。ＭＤコホートでは、ＡＴ．１ＦＭの全ての用量を投与される参加者のみが、ＰＤ集団に含まれる。

実施例２：健康な参加者におけるＡＴ．１ＦＭの単回用量の安全性、耐容性、薬物動態、薬力学、及び免疫原性を評価する第Ｉ相試験の結果。
この実施例では、実施例１に記載の試験の単回漸増用量（ＳＡＤ）相の結果を記載する。

材料及び方法
第１相試験（単回漸増用量相）
実施例１において詳細に記載されたとおり、５６人の健康な成人参加者を１０のコホート（Ａ～Ｈ、Ｋ及びＩ）に順に登録し、０．００３ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／１ｋｇの範囲の単回静脈内（ＩＶ）用量のＡＴ．１ＦＭを投与した（表１を参照されたい）。ＳＡＤコホートＡからＣは、活性薬物に、コホートあたり１人の参加者を含み；コホートＤからＨは、コホートあたり８人の参加者（６人は活性：２人はプラセボ）を含み；かつコホートＩは、７人の参加者（６人は活性：１人はプラセボ）を含んだ。オープンラベルコホートＫでは、６人の参加者を４５ｍｇ／ｋｇの用量の活性薬物で処置した。コホートＦからＫでは、腰椎穿刺を投与前、投与２日後、及び投与１２日後に行って、脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を得た。全ての対象を８５日目まで追跡した。

ヒトＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２アッセイ
電気化学発光法を使用してヒトＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２を決定するために、イムノアッセイ方法を適格化した。第１の抗ヒトＴＲＥＭ２抗体をコーティング緩衝液中で希釈して、９６ウェルマイクロタイター試料プレート上で固定化した。プレートをブロッキングし、洗浄した後に、内因性品質管理及び試験試料をアッセイ緩衝液で希釈し、試料プレートに分配し、インキュベートした。第１の抗体とは異なるエピトープに結合する第２の抗ヒトＴＲＥＭ２抗体を、捕捉抗体として添加した。続いて、プレートを洗浄し、Ｓｕｌｆｏ－Ｔａｇストレプトアビジンを添加し、インキュベートし、続いて、ＭＳＤＲｅａｄＢｕｆｆｅｒＴを添加した。相対的光単位対濃度によって得られる標準曲線で、濃度を決定した。１／ｙ^２重み付けを用いる４パラメーター曲線フィットを用いて、較正曲線を作成した。ヒトＣＳＦにおいてこの方法で適格化された範囲は、０．４００ｎｇ／ｍＬから５０．０ｎｇ／ｍＬである。

ヒトＣＳＦにおけるｓＣＳＦ１Ｒアッセイ
Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍによる市販のＥＬＩＳＡアッセイを、ヒトＣＳＦにおけるＣＳＦ１Ｒの決定のために適格化した。ヒトＭ－ＣＳＦＲ捕捉抗体をコーティング緩衝液中で希釈して、９６ウェルマイクロタイター試料プレート上で固定化した。プレートをブロッキングし、洗浄した後に、内因性品質管理及び試験試料をアッセイ緩衝液で希釈し、試料プレートに分配し、インキュベートした。ヒトＭ－ＣＳＦＲ検出抗体を添加し、インキュベートした。プレートを洗浄し、続いて、ストレプトアビジン－ＨＲＰ試薬を、続いて、作業用基質溶液を添加した。プレートを周囲温度でインキュベートし、硫酸停止液の添加で停止した。２つのフィルター：検出用の４５０ｎｍ及びバックグラウンド用の５７０ｎｍを用いて、プレートをプレートリーダーで読み取った。光学密度対濃度をプロットすることによって得られる標準曲線で、濃度を決定した。１／ｙ^２重み付けを用いる４パラメーター曲線フィットを用いて、較正曲線を作成した。１００％ヒトＣＳＦにおいてこの方法で適格化された範囲は、１２５ｐｇ／ｍＬから４０００ｐｇ／ｍＬである。

結果
図２に示されているとおり、ＡＴ．１ＦＭは一般に安全であり、忍容性が良好であった。薬物関連重篤有害事象または用量限定毒性は、抗体の最高用量まで観察されなかった。

次に、ＣＳＦバイオマーカーに対するＡＴ．１ＦＭの効果を評価した。図３Ａに示されているとおり、抗体投与後２日目に評価した場合、ＡＴ．１ＦＭの単回用量の投与は、基線からの可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）の用量依存的減少を惹起した。ｓＴＲＥＭ２は、メタロプロテアーゼによる細胞表面ＴＲＥＭ２の切断産物である（Ｆｅｕｅｒｂａｃｈｅｔａｌ（２０１７）ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ，６６０：１０９－１１４．）

図３Ｂに示されているとおり、抗体投与後２日目に評価した場合、ｓＴＲＥＭ２レベルの低下は、可溶性ＣＳＦ１Ｒ（ｓＣＳＦ１Ｒ）レベルの上昇と平行した。ｓＣＳＦ１Ｒは、脳内のミクログリア細胞によってのみ発現される膜貫通タンパク質ＣＳＦ１Ｒの切断産物である。

抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭを６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇで投与された健康なヒトボランティアにおいて、ＣＳＦにおける追加のバイオマーカーの濃度の変化を、投与前、ならびに投与後２日目及び１２日目に決定した。

実施例３：健康なヒトボランティアにおける様々な薬力学的マーカーに対する抗ＴＲＥＭ２抗体の作用。
この実施例では、実施例２に記載のとおり抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭを６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇで投与された健康なヒトボランティアのＣＳＦにおいてバイオマーカーの濃度を評価する実験の結果を記載する。ＣＳＦ試料を、投与前、ならびに抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの投与後２日目及び１２日目に、健康なヒトボランティアから得た。ＣＳＦにおいて、次のバイオマーカーの濃度の変化を決定した：ｓＴＲＥＭ２、ｓＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、及びオステオポンチン。

図４において示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、健康なヒトボランティアのＣＳＦにおいてｓＴＲＥＭ２レベルを、基線と比較して用量依存的に低下させ、抗体の標的エンゲージメントを示した。ＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２レベルの低下は、投与後１２日までかなり維持された。

図５において示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、健康なヒトボランティアのＣＳＦにおいてｓＣＳＦ１Ｒのレベルを、基線と比較して上昇させた。

図６において示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、健康なヒトボランティアのＣＳＦにおいてＹＫＬ４０のレベルを、基線と比較して上昇させた。ＹＫＬ４０レベルを、Ｒｏｃｈｅ製のイムノアッセイを用いて決定した。

図７において示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、健康なヒトボランティアのＣＳＦにおいてＩＬ－１ＲＡ（ＩＬ１ＲＮ）のレベルを、基線と比較して上昇させた。ＩＬ－１ＲＡレベルを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙシステムを使用するＥＣＬイムノアッセイによって決定した。

図８において示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、健康なヒトボランティアのＣＳＦにおいてオステオポンチン（ＯＰＮ）のレベルを、基線と比較して上昇させた。オステオポンチンレベルを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙシステムを使用するＥＣＬイムノアッセイによって決定した。

抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭによるｓＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０（ＣＨＩ３Ｌ１）、ＩＬ－１ＲＡ（ＩＬ１ＲＮ）、及びオステオポンチン（ＳＰＰ１）のＣＳＦレベルの観察された調節は、標的エンゲージメントに続くミクログリア細胞の活性化を示した。

ＭＤコホートから２人のＡＤ参加者について、予備データが利用可能であった。これらのＡＤ参加者の両者が、ＡＴ．１ＦＭ処置に応じてＣＳＦｓＴＲＥＭ２を減少させ、健康なボランティア参加者において見られた傾向と一致する標的エンゲージメントを示唆した。

実施例４：健康なヒトボランティアの血清における抗ＴＲＥＭ２抗体の薬物動態。
この実施例では、健康人において静脈内投与された抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの末梢薬物動態（ＰＫ）を検査する実施例１に記載のプロトコルによる第１相試験を記載する。

健康なヒトボランティア対象に、抗体ＡＴ．１ＦＭ（またはプラセボ対照）の単回用量を静脈内注入として、およそ１時間かけて投与した。この試験で使用される抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭ用量は、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇであった。０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、及び０．２ｍｇ／ｋｇコホートはそれぞれ、抗体ＡＴ．１ＦＭを投与される１人の対象を含んだ。０．６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び４５ｍｇ／ｋｇコホートはそれぞれ、８人の対象を含み、そのうち６人は、抗体ＡＴ．１ＦＭを投与され、２人は、プラセボ対照を投与された。６０ｍｇ／ｋｇコホートは７人の対象を含み、そのうち６人は抗体ＡＴ．１ＦＭを投与され、１人はプラセボ対照を投与された。

複数の時点で血液をヒト対象から採取して、薬物動態を測定するために血清における抗ＴＲＥＭ２抗体濃度を得た。抗ＴＲＥＭ２抗体濃度は、全てのコホートについて投与後８４日目まで利用可能であった。ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、抗ＴＲＥＭ２抗体血清濃度をアッセイした。

用量コホートのそれぞれからの健康なボランティアにおける抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭについての血清ＰＫデータを表３に提示する。

表３において示されているとおり、健康なヒトボランティアに投与された抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、ほぼ用量に比例するＣ_ｍａｘを示した。データはまた、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの血漿終末相半減期が試験された全ての用量で短く、用量０．６ｍｇ／ｋｇでの１２３．９時間（５．１６日）から用量６０ｍｇ／ｋｇでの２３８．２時間（９．９３日）までの範囲であることを示した。

総じて、この実施例において示された結果は、試験された用量で、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭが、同様のクラスの他の治療用抗体よりも迅速にクリアランスされることを示した。例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、同様のクラスの他の抗体と比較して血清において短い終末相半減期を予想外に示した（Ｏｖａｃｉｋ，ＭａｎｄＬｉｎ，Ｌ，（２０１８）ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＳｃｉ１１，５４０－５５２）。抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの相対的に短い終末相半減期は、抗体が十分にロバストな治療有効性を有さないこともあることを示唆した。しかしながら、上の実施例において示されているとおり、健康なヒトボランティアへの抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの単回用量の投与は、標的エンゲージメント及び／またはミクログリア細胞活性化のある特定のバイオマーカー（例えば、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、オステオポンチン、またはＴＲＥＭ２）のＣＳＦにおけるタンパク質レベルの変化をもたらし、それは、抗体の投与後２日目、及び場合によっては抗体の投与後１２日目まで存在した（例えば、実施例２及び３を参照されたい）。同様に、その後の実施例に記載されているとおり、非ヒト霊長類への抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭ（または抗体ＡＴ．１ＦＭのバリアント）の複数用量の投与は、前頭皮質または海馬などの組織における、及び／またはＣＳＦにおける標的エンゲージメント及び／またはミクログリア細胞活性化のある特定のバイオマーカー（例えば、ＴＲＥＭ２、オステオポンチン、またはＣＳＦ１Ｒ）の持続的調節ももたらした（例えば、実施例６、７及び８を参照されたい）。したがって、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの相対的に短い終末相半減期にもかかわらず、本明細書に記載の結果は、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭが抗体の治療活性を示す薬力学的効果を有することを示している。

実施例５：健康なヒトボランティアの脳脊髄液（ＣＳＦ）における抗ＴＲＥＭ２抗体の薬物動態。
実施例１に前記のとおり静脈内注入として抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭ（またはプラセボ対照）の単回用量を投与された健康なヒトボランティアから、腰椎穿刺によって脳脊髄液（ＣＳＦ）を得た。抗ＴＲＥＭ２抗体ＣＳＦ濃度を６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇコホートについて、投与後２日目及び１２日目に試験した。抗ＴＲＥＭ２抗体ＣＳＦ濃度を、ＥＬＩＳＡアッセイを用いてアッセイした。

図９において示されているとおり、ＣＳＦにおける抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭ濃度は、投与後２日目及び１２日目に用量依存的上昇を示した。図９において、データは、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭ（ｎｇ／ｍｌ）のＣＳＦ濃度の平均（＋標準偏差）として表示されている。投与後１２日目に、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの血清濃度に対するＣＳＦの比は約０．２％～０．３％であった。

実施例６：抗ＴＲＥＭ２抗体は、非ヒト霊長類において実質ＴＲＥＭ２レベルを低下させる。
この実施例では、非ヒト霊長類（カニクイザル）において、静脈内投与された抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの薬力学（ＰＤ）を評価する試験の結果を記載する。

この試験では、非ヒト霊長類に、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭを静脈内注入により、２０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、または２５０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回、合計５用量で投与した（用量群あたりＮ＝６）。５回目の用量を投与してから４８時間後に、組織を動物から採取し、ＴＲＥＭ２タンパク質の量を前頭皮質及び海馬において決定した。組織試料において測定されたＴＲＥＭ２タンパク質（ｎｇ）のレベルを、各試料における総タンパク質（ｍｇ）に対して正規化した。

図１０Ａ～１０Ｂにおいて示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、非ヒト霊長類において用量依存的に実質ＴＲＥＭ２レベルを低下させた。特に、２０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、及び２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、プラセボ対照で処置された動物と比較して、非ヒト霊長類の前頭皮質におけるＴＲＥＭ２タンパク質レベルを低下させた（図１０Ａ）。加えて、２０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、及び２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭは、プラセボ対照で処置された動物と比較して、非ヒト霊長類の海馬におけるＴＲＥＭ２タンパク質レベルを低下させた（図１０Ｂ）。

実施例７：抗ＴＲＥＭ２抗体は非ヒト霊長類において、脳脊髄液におけるｓＴＲＥＭ２を減少させる。
この実施例では、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭを投与された非ヒト霊長類（カニクイザル）の脳脊髄液（ＣＳＦ）における可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）レベルを評価した試験の結果を記載する。

非ヒト霊長類に、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭを静脈内注射により、２０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、または２５０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回（ｑ１ｗ）、３週間にわたって投与した（３×ｑ１ｗ；用量群あたりＮ＝４）。各抗体投与後の様々な時間に、ＣＳＦを各動物から得た。ｓＴＲＥＭ２レベルをＣＳＦにおいて測定した。

図１１において示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体は、基線と比較して、非ヒト霊長類において用量依存的に、ＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２レベルを低下させた。図１１中の矢印は、３×ｑ１ｗ投薬レジメンによる抗ＴＲＥＭ２抗体用量投与の時点を示している。ＣＳＦｓＴＲＥＭ２レベルは、初回の投薬後に低下した。特に、ＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２レベルは、２０ｍｇ／ｋｇで投与された動物において、基線ｓＴＲＥＭ２レベルのおよそ５０％～７５％に低下し；かつ８０ｍｇ／ｋｇまたは２５０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与された動物において、基線ｓＴＲＥＭ２レベルのおよそ２０％～３０％に低下した。

実施例８：抗ＴＲＥＭ２抗体は、非ヒト霊長類においてミクログリア細胞活性のマーカーを増加させる。
この実施例では、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭを投与された非ヒト霊長類（カニクイザル）の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるミクログリア細胞活性のバイオマーカーのレベルを評価した試験の結果を記載する。

非ヒト霊長類に、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭを静脈内注射により、２０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、または２５０ｍｇ／ｋｇの用量で、３×ｑ１ｗ投薬レジメンを用いて投与した（用量群あたりＮ＝４）。各抗体投与後の様々な時間に、ＣＳＦを各動物から得て、オステオポンチン、活性化ミクログリア細胞のマーカーのレベルを決定した。

異なる試験で、非ヒト霊長類（カニクイザル）に、対照または抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭのＩＶ注射剤を月に３回、２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（群あたりＮ＝４）。図１２において示されているとおり、基線と比較したオステオポンチンレベルは、対照群と比較した場合に、ＡＴ．１ＦＭを投与された動物のＣＳＦにおいて有意に上昇した。

異なる試験で、非ヒト霊長類（カニクイザル）に、対照または抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＬ２ｐ－５８ｈｕＩｇＧ１（「ＡＴ．１Ｆ」と本明細書において称される）の用量を静脈内注射により、８０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週、合計５用量で投与した（用量群あたりＮ＝５）。ＡＴ．１Ｆは、野生型ＩｇＧ１を構成するＦｃを有する抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭのバリアントである。５回目の投与から４８時間後に、脳組織を採取し、対応する溶解産物をＣＳＦ１Ｒタンパク質発現について分析した。

図１３において示されているとおり、抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１Ｆの投与後に、対照で処置された動物と比較して、非ヒト霊長類の前頭皮質及び海馬におけるＣＳＦ１Ｒタンパク質レベルが有意に上昇した。

実施例９：早期アルツハイマー病を有する参加者においてＡＴ．１ＦＭの有効性及び安全性を評価するための第２相試験。
この実施例では、早期アルツハイマー病（ＡＤ）を有する参加者に静脈内投与された抗ＴＲＥＭ２抗体ＡＴ．１ＦＭの有効性及び安全性を評価する第２相無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験を記載する。

試験設計
参加者の選択及び除外基準
次の選択基準を満たす５０～８５歳の成人が、この試験に含まれる：
・２０１８ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）ＲｅｓｅａｒｃｈＦｒａｍｅｗｏｒｋ（Ｊａｃｋｅｔａｌ．，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｅｍｅｎｔ（２０１８）１４（４）：５３５－５６２）によるアルツハイマー病連続体に基づくＣＳＦまたはＰＥＴによる脳アミロイド症のエビデンスを含む、早期ＡＤの診断。
・次に詳述されるとおり、脳アミロイド症（Ａ＋）のエビデンスが必要とされる：
〇参加者は、アミロイドベータ（Ａβ）病理の確認のためにアミロイドＰＥＴまたはＣＳＦ試験のいずれかに進む前に、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査陽性である必要がある（すなわち、高いＡｍｙｌｏｉｄＰｒｏｂａｂｉｌｉｔｙＳｃｏｒｅ［ＡＰＳ］を有する）。ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査は、年齢に加えて、質量分析法によって測定されるとおりのＡβアイソフォームアミロイドベータ（１－４２）（Ａβ４２）、アミロイドベータ（１_－４０）（Ａβ４０）及びＡＰＯＥアイソフォームの血液濃度を組み合わせる（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１９）９３（１７）：ｅ１６４７－ｅ１６５９を参照されたい）。
〇下で概説されるとおりのアミロイドＰＥＴまたはＣＳＦリン酸化タウ（ｐＴａｕ）／アミロイドベータ（１－４２）（Ａβ４２）比によるアミロイド病理の実証が全ての参加者について必要とされる。
〇スクリーニングの開始前２４カ月以内に収集され、かつ下に概説されるとおりのヒストリカルアミロイドＰＥＴスキャンについて許容される基準を満たすヒストリカルアミロイドＰＥＴスキャン陽性を有する参加者は、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）－Ａβ血液検査によって試験されない。
〇検証済みのヒストリカルアミロイドＰＥＴスキャン陽性を有する参加者は、さらなる試験なしで脳Ａβ病理について陽性と判断される。
〇中間のＡＰＳを有する参加者は、アミロイドＰＥＴまたはＣＳＦｐＴａｕ／Ａβ４２比による確認に進む。低いＡＰＳを有する参加者は適格ではない。
・ＰＥＴ室によって行われた視覚的読み取りによってアミロイドＰＥＴスキャン陽性、またはＲｏｃｈｅＥｌｅｃｓｙｓアッセイによって測定されるとおり０．０２４を超えるＣＳＦｐＴａｕ／Ａβ４２比のいずれかによって実証されるとおりの、ＡＤアミロイド病理のエビデンス。スクリーニングの開始前２４カ月以内に収集されるヒストリカルアミロイドＰＥＴがこの基準を満たし得る；ヒストリカルＣＳＦ測定値は、この基準を満たし得ない。
・２０１８ＮＩＡ－ＡＡＲｅｓｅａｒｃｈＦｒａｍｅｗｏｒｋにおいて軽度認知障害及び軽度認知症とも記載されている、２０１８ＮＩＡ－ＡＡＲｅｓｅａｒｃｈＦｒａｍｅｗｏｒｋにおいて定義されているとおりのステージ２、３または早期ステージ４と一致する臨床重症度。
・参加者は、２２ポイント以上のスクリーニングＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアによって定義されるとおりの軽度総体的症状を有する。
・参加者は、０．５～１．０のＣＤＲ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。
・参加者は、８５以下のＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＤＭＩ）でのＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）スコアによって定義されるとおりのエピソード記憶障害のエビデンスを有する。
・参加者が症候性ＡＤ薬（記憶及び／または行動症状について）を投与されているならば、投薬レジメンは、スクリーニング開始前９０日間にわたって安定していて、かつ試験参加中に変化しないことが予測される必要がある。症候性ＡＤ薬は、スクリーニング開始前９０日以内に開始されていない、変項されていない、または停止されていない。

次の基準のいずれかを満たす個人は、この試験から除外する：
・これに限定されないが、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト－ヤコブ病、進行性核上麻痺、前頭側頭骨変性、ハンチントン病、正常圧水頭症、低酸素性損傷、発作障害、静的脳症、閉鎖性脳損傷、発達障害を含む、認知に影響を及ぼし得るＡＤ以外の状態の何らかのエビデンス。
・これに限定されないが、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、または血管性認知症を含む、ＡＤ以外の状態による認知症。
・キメラ、ヒト、もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の超過敏反応の既知の履歴。
・現存する無制御の高血圧、糖尿病または甲状腺疾患。
・臨床的に有意な心疾患、心臓血管疾患もしくは障害、肝疾患もしくは障害、または腎臓疾患もしくは障害。
・ＡＤ以外の臨床的に有意な脳疾患の履歴またはエビデンス。
・未解消のがんの履歴。
・抗凝固薬を使用中。
・認知機能に影響を及ぼす可能性を有する血管疾患の履歴または存在（例えば、臨床的に有意な頸動脈、椎骨狭窄、またはプラーク；大動脈瘤；頭蓋内動脈瘤；大出血；または脳動静脈奇形）。
・過去２年以内の臨床的脳卒中の履歴または存在、スクリーニング前過去１８０日以内の一過性虚血発作と一致する急性事象の記録履歴、または年齢にかかわらず、ＭＲＩ上での何らかの皮質卒中の存在。
・重度の臨床的に有意な（例えば、持続性神経学的欠損または構造的脳損傷）ＣＮＳ外傷（例えば、脳挫傷）の履歴。
・頭蓋内腫瘍（認知症状の原因とならない良性脳腫瘍を除く、例えば、神経膠腫）の履歴または存在。
・脳機能に影響を及ぼす感染症の存在、または神経性後遺症をもたらす感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、梅毒、神経ボレリア症、ウイルス性または細菌性髄膜炎／脳炎）の履歴。
・参加者は、第１の試験処置投与前過去３０日以内にＩＶ抗生物質を必要とするか、または必要とした急性疾病を有しているか、または有したことがある。
・関連認知障害を有する進行性神経疾患の原因となる可能性を有する全身自己免疫障害（例えば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病）の履歴または存在。
・医学的介入を必要とするブドウ膜炎、目の慢性炎症性または変性状態、現存する眼感染、注射用医薬治療（例えば、黄斑変性ではラニビズマブまたはアフリベルセプト）を必要とする何らかの継続中の眼障害（例えば、変性、白内障、または糖尿病性網膜症）の履歴または存在、または試験期間中に計画されている侵襲性眼科手術。
・統合失調症、統合失調感情障害、大うつ病、または双極性障害のいずれかの履歴。
・自殺のリスクがあること。
・過去２年以内にアルコール及び／または中等度から重度の物質使用障害（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎによる）の履歴。
・２つを超えるラクナ梗塞、１ｃｍ^３超の何らかの域梗塞または３の総Ｆａｚｅｋａｓスコアに対応するＦＬＡＩＲシーケンスで白質高強度病変のＭＲＩエビデンス。
・ＭＲＩで５つを超える微小出血及び／または軟髄膜ヘモシデローシスのエリアの存在。
・ＭＲＩによって評価されるとおりの有意な脳血管病理の存在。
・参加者が、Ｂ型肝炎表面抗原、総Ｂ型肝炎コア抗体、ＨＩＶ－１または－２抗体または抗原について陽性である、またはＣＮＳのスピロヘータ感染（例えば、梅毒、ボレリア症、またはライム病）の履歴。Ｃ型肝炎リボ核酸（ＲＮＡ）が陰性であるならば、Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性である参加者は許容される。
・活動性または潜伏ＴＢ疾患を有する参加者。
・試験登録前１年以内に全身免疫抑制治療を必要とする何らかの慢性活動性免疫障害。１０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、１０００／ｍｍ^３超の好中球絶対数、または１５００００／ｍｍ^３未満の血小板数に基づく根底にある骨髄機能不全。試験処置前に少なくとも９０日間にわたる安定なレジメンであれば、１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの連続的使用は許容される；急性状態を処置するためのプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの間欠的短期間使用は許容される。
・再検査で異常なままであるか、または新たな処置もしくは現行の処置の調節を必要とする異常なスクリーニング甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）または検査。
・再検査で、欠乏が認知障害に寄与し得るほど低いか、または低いままであるスクリーニング葉酸またはビタミンＢ１２レベル。
・８％超のスクリーニングヘモグロビンＡ１ｃまたは管理が不十分な糖尿病（血糖降下事象を含む）。
・意識または認知を損なうことが公知である薬物の何らかの継続的使用（これらの薬物の断続的または短期間使用［例えば、１週間未満］は、必要な場合には、医学的状態の処置のために許容される）。
・スクリーニングの１年以内にパーキンソン病様症状または何らかの他の神経変性障害を処置するために使用される薬物での何らかの先行処置（アルツハイマー病を処置するための薬物を除く）。参加者がレストレスレッグ障害などの非神経変性障害のための医薬品（例えば、プラミペキソール）を摂取しているならば、ある特定の薬物は許容される。
・非精神医学的適応症（例えば、嘔吐）のための短期的処置を除いて、スクリーニングの１８０日以内に典型的な抗精神病薬または神経遮断薬。
・間欠的な短期使用（１週間未満）を除く、非定型抗精神病薬（いずれかの神経認知評価前２日、または５半減期以内（いずれか長い方）を除いて許容される）。
・スクリーニング９０日以内に抗凝血薬物；抗血小板処置（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール）は許容される。
・試験中に全身免疫抑制治療薬の使用または予想される全身免疫抑制治療薬の使用。安定なレジメンで、試験処置投与前少なくとも９０日間にわたるのであれば、１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの連続使用は許容される；プレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの断続的短期使用は、急性状態を処置するためには許容される。
・スクリーニング９０日以内のオピエートまたはオピオイド（長時間作用性オピオイド薬物を含む）の長期使用。疼痛のための短時間作用性オピオイド薬物の断続的短期間使用（１週間未満）は、いずれかの神経認知評価前２日、または５半減期以内（いずれか長い方）を除いて許容される。
・スクリーニング３０日以内、及び試験中の刺激薬（アンフェタミン、メチルフェニデート製剤、またはモダフィニル）。
・スクリーニング９０日前からのベンゾジアゼピン、バルビツレート、または睡眠薬の長期使用。睡眠または不安のためのベンゾジアゼピン、ブスピロンまたは短時間作用性睡眠薬の断続的短期使用（１週間未満）は、いずれかの神経認知評価前２日、または５半減期以内（いずれか長い方）を除いて許容される。

試験処置
この試験は、３つの実験アーム及び１つのプラセボ比較物質アームを含む。表４は、この試験における試験アーム及び処置の概観を提供している。

ＡＴ．１ＦＭを、およそ６０分かけて静脈内（ＩＶ）注入として投与する。

試験目的
この試験の第１の目的は、早期ＡＤを有する参加者において、疾患進行の遅延におけるＡＴ．１ＦＭの有効性をプラセボと比較して評価することである。

この試験の第２の目的は、早期ＡＤを有する参加者において、例えば、下記のとおりの臨床成果評価における変化率によって測定されるとおりにＡＴ．１ＦＭの有効性を評価することである。

この試験の薬物動態の目的は、早期ＡＤを有する参加者において、血清及びＣＳＦにおけるＡＴ．１ＦＭの濃度を推定することである。

この試験の安全性の目的は、早期ＡＤを有する参加者において、ＡＴ．１ＦＭの安全性及び耐容性を評価することである。

この試験の探索的目的は、早期ＡＤを有する参加者において、探索的薬力学バイオマーカー（例えば、下記のとおりの）に対するＡＴ．１ＦＭの作用を評価することである。

評価基準
この試験の第１の評価基準は、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）評価によって測定されるとおりの疾患進行である。疾患進行は、試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価される。

この試験の第２の評価基準には、以下が含まれる：
・試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価される、ＭＭＳＥスコアの変化。
・試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価される、ＲＢＡＮＳスコアの変化。
・試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価されるＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ－ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＳｕｂｓｃａｌｅ－１３（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）スコアの変化。
・試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価されるＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ－ＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇａｄａｐｔｅｄｔｏＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ）スコアの変化。
・試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価されるＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｍｐｏｓｉｔｅＳｃｏｒｅ（ＡＤＣＯＭＳ）の変化。
・有害事象の発生率を含む、ＡＴ．１ＦＭの安全性及び耐容性の評価。
・試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価される、有害事象の発生率。
・ＭＭＳＥスコアの変化率。
・ＲＢＡＮＳスコアの変化率。
・ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３スコアの変化率。
・ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩスコアの変化率。
・ＡＤＣＯＭＳスコアの変化率。
・基線から４８、７２、及び９６週までのＣＤＲ_－ＳＢ評価の変化。
・基線から４８、７２、及び９６週までのＭＭＳＥスコアの変化。
・基線から４８、７２、及び９６週までのＲＢＡＮＳスコアの変化。
・基線から４８、７２、及び９６週までのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３スコアの変化。
・基線から４８、７２、及び９６週までのＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩスコアの変化。
・基線から４８、７２、及び９６週までのＡＤＣＯＭＳスコアの変化。

この試験の追加の評価基準は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、血液ベースのバイオマーカー、タウ及びアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像法、発話測定、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）バイオマーカーの変化を含む、薬力学的バイオマーカーの評価を含む。薬力学的バイオマーカーは、試験開始から、試験完了を過ぎて、４８または９６週まで評価される。

この試験の薬物動態（ＰＫ）評価基準には、以下が含まれる：
・ＡＴ．１ＦＭの血清ＰＫ濃度及び他のＰＫパラメーター。
・ＡＴ．１ＦＭのＣＳＦＰＫ濃度。
・抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率。

この試験の安全性の評価基準には、以下が含まれる：
・特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、及び重篤有害事象（ＳＡＥ）を含む、有害事象（ＡＥ）の発生率。
・生命徴候、身体的所見、神経学的所見、眼科所見、ＥＣＧ、及び臨床検査室結果の基線からの変化。
・ＣｏｌｕｍｂｉａＳｕｉｃｉｄｅＳｅｖｅｒｉｔｙＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）。
・ＭＲＩ異常。

この試験の探索的薬力学（ＰＤ）バイオマーカー評価基準には、以下が含まれる：
・ＣＳＦ及び／または血漿における可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）のレベルの基線からの変化。
・ＣＳＦ及び／または血漿におけるミクログリア細胞機能に関連するバイオマーカー（例えば、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、オステオポンチン、及びＹＫＬ４０）のレベルの基線からの変化。
・ＣＳＦ及び／または血漿におけるＡＤ病理に関連するバイオマーカー（例えば、Ａβ４０、Ａβ４２、ｐＴａｕ、及びトータルタウ）のレベルの基線からの変化。
・血漿及びＣＳＦにおける神経変性バイオマーカー（例えば、ＮｆＬ）のレベルの基線からの変化。
・体積ＭＲＩによって評価される、脳体積の基線からの変化。
・タウ陽電子放射型断層撮影（Ｔａｕ－ＰＥＴ）によって評価されるとおりの、脳病的タウ量の基線からの変化。
・縦方向アミロイド－ＰＥＴスキャニングによって評価されるとおりの、脳アミロイド量の基線からの変化。
・ＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔＬａｂｓＳｐｅｅｃｈＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＳＡ）による、発話測定値の基線からの変化

試験評価
有効性評価
この試験の第１の目的は、早期ＡＤを有する参加者において、疾患進行の遅延におけるＡＴ．１ＦＭの有効性をプラセボと比較して評価することである。

次の神経認知及び機能検査が行われる：ＣＤＲ、ＭＭＳＥ、ＲＢＡＮＳ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ、及びＷＬＳＡ。試験処置投与前、及び何らかのストレスとなる手順（例えば、血液採取、腰椎穿刺、または画像撮影）前に、神経認知及び／または機能検査が行われる。参加者が意識または認知に影響を及ぼすことが公知の薬物の断続的または短期レジメンを受けているならば、そのような薬物を、いずれかの認知または行動評価の前２日または５半減期（いずれか長い方）は停止する。カンナビノイド（カンナビジオール［ＣＢＤ］以外）は、いずれかの認知または行動評価の前７２時間以内は禁止される。

安全性評価
安全性評価は、有害事象（ＡＥ）、身体的、眼科学的、及び神経学的検査、生命徴候、ＥＣＧ、臨床検査室分析物、Ｃｏｌｕｍｂｉａ－ＳｕｉｃｉｄｅＳｅｖｅｒｉｔｙＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ、ならびにＭＲＩの監視を含む。

ＰＫ評価
ＰＫ血液、ＣＳＦ、及びＡＤＡ試料収集を行い、ＡＴ．１ＦＭ濃度を測定する。第１、５、９、１３、２５、及び４９試験週での投薬訪問時に、投与前、注入の終了後１５分以内、及び注入の終了後６０～９０分以内に、血清ＰＫ試料を収集する。他の全ての投薬訪問時には、投与前、及び注入の終了後１５分以内に、血清ＰＫ試料を収集する。注入の終了は、ラインフラッシュの終了と定義される。非投薬訪問時には、試験訪問中のいずれかの時点で、血清ＰＫ試料を収集する。

検証済みの橋かけイムノアッセイを使用して、ＡＤＡ監視のために収集された血液試料をＡＴ．１ＦＭＡＤＡの存在について分析する。注入関連反応の徴候及び症状を有する参加者では、ＡＤＡ評価のための追加の試料を収集する。そのような場合、注入関連反応の観察と同時点で、対応する追加のＰＫ試料を得る。

ＰＤバイオマーカー評価
この試験で評価される血液ベースのバイオマーカーには、以下が含まれる：
・血漿中のｓＴＲＥＭ２。
・ＡＤに関連する血漿バイオマーカー（例えば、Ａβ４２、Ａβ４０、トータルタウ、ｐＴａｕ、及びニューロフィラメント軽鎖［ＮｆＬ］）。
・ＴＲＥＭ２発現、さらには他の目的の遺伝子を評価するための、細胞ＲＮＡのＰＡＸ遺伝子抽出後の全血の転写分析など、追加のＰＤバイオマーカー。

この試験において評価されるＣＳＦベースのバイオマーカーには、以下が含まれる：
・ＣＳＦにおけるｓＴＲＥＭ２。
・ＡＤ（例えば、Ａβ４２、Ａβ４０、トータルタウ、ｐＴａｕ、ＮｆＬ）、及びミクログリア細胞機能（例えば、ＹＫＬ４０及びオステオポンチン）に関連するＣＳＦバイオマーカー
・他の探索的ＰＤバイオマーカー

この試験において評価されるイメージングバイオマーカーには、以下が含まれる：
・ＭＲＩ画像法測定値。
・例えば、［^１８Ｆ］フロルベタベン（Ｎｅｕｒａｃｅｑ）、［^１８Ｆ］フロルベタピル（Ａｍｙｖｉｄ）、または［^１８Ｆ］フルタメタモル（Ｖｉｚａｍｙｌ）を放射性トレーサーとして使用する、縦方向アミロイド－ＰＥＴ画像法測定値。
・例えば、［^１８Ｆ］ＭＫ－６２４０Ｔａｕ－ＰＥＴ放射性トレーサーを使用する、Ｔａｕ－ＰＥＴ画像法測定値。

ゲノム評価
スクリーニング時に、ＡＰＯＥバリアントをゲノタイピングするためのＤＮＡ抽出のために、血液試料を収集する。参加者を無作為化中に、ＡＰＯＥｅ４状態に基づき層別する（保有者対非保有者）。

基線時に、ＤＮＡ抽出のために血液試料を収集して、ＡＴ．１ＦＭに対する応答を予測させるか、より重度の病状への進行と関連するか、安全性所見と関連するか、または疾患バイオロジーの知識及び理解を増大させ得る、一般的及び希少遺伝子バリアントを同定するための標的化ゲノムバリアントの分析及び全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）分析を可能にする。

この試験における標的化ゲノム評価には、以下が含まれる：
・ＡＰＯＥｅ４
・ＴＲＥＭ２バリアント、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３（ＣＤ３３）バリアント、膜貫通タンパク質１０６ｂ（ＴＭＥＭ１０６ｂ）バリアント、及びＣＬＵＳＴＥＲＩＮバリアント

Claims

個体において疾患もしくは損傷の進行を処置する、及び／または遅延させる方法であって、前記個体に、抗ＴＲＥＭ２抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含み、その際、前記抗ＴＲＥＭ２抗体はアゴニストである、前記方法。
個体において疾患もしくは損傷の進行を処置する、及び／または遅延させる方法であって、前記個体に、抗ＴＲＥＭ２抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含み、その際、前記抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ：
（ｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号３４）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号３５）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３１）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号４１）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３３）を含み、かつ前記ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含むか；または
（ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号３６）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号３７）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３８）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号３９）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号４０）を含み、かつ前記ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む前記方法。
前記用量が約１５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１または請求項２に記載の方法。
前記用量が、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ毎週１回、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約５５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体をおよそ４週ごとに１回、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体が、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、その際、前記ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号３４）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号３５）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３１）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号４１）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３３）を含み、かつ前記ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体が、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体が、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、その際、前記ＨＶＲ－Ｈ１が、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号３６）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号３７）を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号３８）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号３９）を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号４０）を含み、かつ前記ＨＶＲ－Ｌ３が、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号３２）を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体が、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１６または１９のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつＦｃ領域において、残基位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含み、その際、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体が、
ａ．配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
ｂ．配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項１～１８または２１～２２のいずれか１項に記載の方法。
前記抗体が、
ａ．配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
ｂ．配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項１～１６または１９～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患または前記損傷が、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須－ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脱髄障害、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、ならびにタウオパチー病からなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患または前記損傷がアルツハイマー病である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、約１６ポイントから約２８ポイントの間のＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアを有する、請求項２６に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、０．５、１．０、または２．０のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アミロイド－ＰＥＴスキャン陽性を有する、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
前記個体がコリンエステラーゼ阻害薬及び／またはメマンチン治療を投与されている、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アルツハイマー病の症状を有する、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の方法。
前記症状が軽度認知障害及び／または軽度認知症である、請求項３１に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アルツハイマー病の症状を有していない、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、ＴＲＥＭ２の変異についてヘテロ接合型またはホモ接合型である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質において、残基位置Ｒ４７Ｈ、Ｒ６２Ｈ、またはその両方でアミノ酸置換を含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アミロイドまたはタウ血液検査陽性を有する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、前記個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約３０％低下をもたらす、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して、前記個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの少なくとも約４０％低下をもたらす、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
前記個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルの低下が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後、約２日目に存在する、請求項３７または請求項３８に記載の方法。
前記個体の脳脊髄液における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを、前記個体から得られた脳脊髄液の試料において、電気化学発光アッセイを使用して測定する、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して、前記個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの少なくとも約５％の上昇をもたらす、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
前記個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルの上昇が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与後、約２日目に存在する、請求項４１に記載の方法。
前記個体の脳脊髄液における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを、前記個体から得られた脳脊髄液の試料において、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体の脳における脳アミロイド量のレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
前記個体の脳における脳アミロイド量のレベルを、アミロイド陽電子放射型断層撮影を使用して測定する、請求項４６に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体の脳における１つまたは複数の脳異常を測定することをさらに含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
前記１つまたは複数の脳異常を、磁気共鳴画像法を使用して測定する、請求項４８に記載の方法。
前記１つまたは複数の脳異常が脳体積である、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
ＡＰＯＥ、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３３、ＴＭＥＭ１０６ｂ、及びＣＬＵＳＴＥＲＩＮからなる群から選択される、前記個体における１つまたは複数の遺伝子における改変の存在を検出することをさらに含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料における神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
前記神経変性の１つまたは複数のバイオマーカーがニューロフィラメント軽鎖である、請求項５２に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＹＫＬ４０、ＩＬ－１ＲＡ、またはオステオポンチンの発現レベルを測定することをさらに含む、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの血液、血漿、及び／または脳脊髄液の試料において、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。
前記アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーがＡβ４０、Ａβ４２、ｐＴａｕ、及び／またはトータルタウである、請求項５５に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体の１つまたは複数の臨床評価のスコアを決定することをさらに含み、その際、前記１つまたは複数の臨床評価が、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコア、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、及びＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）からなる群から選択される、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体においてタウまたはアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像評価を行うことをさらに含む、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患または前記損傷がアルツハイマー病であり、かつ前記アルツハイマー病が早期アルツハイマー病である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に脳アミロイド症を有し、その際、脳アミロイド症を、前記個体から得られた脳脊髄液の試料において、または陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）によって評価する、請求項５９に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、少なくとも約２２ポイントのＭｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアを有する、請求項５９または請求項６０に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、約０．５から約１．０の間のＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ－ＧｌｏｂａｌＳｃｏｒｅ（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する、請求項５９～６１のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、８５またはそれ以下のＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓｏｎｔｈｅＤｅｌａｙｅｄＭｅｍｏｒｙＩｎｄｅｘ（ＲＢＡＮＳＤＭＩ）スコアを有する、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体の投与前に、アミロイドまたはタウ血液検査陽性を有する、請求項５９～６３のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体の１つまたは複数の臨床評価のスコアを決定することをさらに含み、その際、前記１つまたは複数の臨床評価が、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ＲｅｐｅａｔａｂｌｅＢａｔｔｅｒｙｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ－ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＳｕｂｓｃａｌｅ－１３（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ－ＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇａｄａｐｔｅｄｔｏＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ）、及びＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｍｐｏｓｉｔｅＳｃｏｒｅ（ＡＤＣＯＭＳ）からなる群から選択される、請求項５９～６４のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含み、その際、前記アルツハイマー病の１つまたは複数のバイオマーカーを、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって、または前記個体から得られた血液、血漿もしくは脳脊髄液の試料において測定する、請求項５９～６５のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体においてタウまたはアミロイド陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像評価を行うことをさらに含む、請求項５９～６６のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体において１つまたは複数の発話評価を行うことをさらに含む、請求項５９～６７のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記用量が約１５ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記個体の血漿における前記抗体の終末相半減期が約８．６３日である；（ｂ）前記用量が約３０ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記個体の血漿における前記抗体の終末相半減期が約７．４４日である；（ｃ）前記用量が約４５ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記個体の血漿における前記抗体の終末相半減期が約８．４０日である；または（ｄ）前記用量が約６０ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記個体の血漿における前記抗体の終末相半減期が約９．９３日である、請求項１～６及び１７～６８のいずれか１項に記載の方法。
抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、前記個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において可溶性ＴＲＥＭ２のレベルを測定することを含む前記方法。
脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルに基づき、前記個体における前記抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルが、前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＴＲＥＭ２のレベルと比較して低下しているならば、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を前記個体において活性であると決定する、請求項７１に記載の方法。
抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、前記個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料において可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルを測定することを含む前記方法。
脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルに基づき、前記個体における前記抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップをさらに含む、請求項７３に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルが、前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料における可溶性ＣＳＦ１Ｒのレベルと比較して上昇しているならば、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を前記個体において活性であると決定する、請求項７４に記載の方法。
抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料においてＹＫＬ４０のレベルを測定することを含む前記方法。
脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルに基づき、前記個体における前記抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルが、前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＹＫＬ４０のレベルと比較して上昇しているならば、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を前記個体において活性であると決定する、請求項７７に記載の方法。
抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、前記個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料においてＩＬ－１ＲＡのレベルを測定することを含む前記方法。
脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルに基づき、前記個体における前記抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルが、前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるＩＬ－１ＲＡのレベルと比較して上昇しているならば、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を前記個体において活性であると決定する、請求項８０に記載の方法。
抗ＴＲＥＭ２抗体を投与されている個体の処置を監視する方法であって、前記個体が抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与される前及び後に、前記個体からの脳脊髄液、血液、または血漿の試料においてオステオポンチンのレベルを測定することを含む前記方法。
脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルに基づき、前記個体における前記抗ＴＲＥＭ２抗体の活性を評価するステップをさらに含む、請求項８２に記載の方法。
前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の１つまたは複数の用量を投与された後に、脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルが、前記個体が前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を投与される前の脳脊髄液、血液、または血漿の試料におけるオステオポンチンのレベルと比較して上昇しているならば、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を前記個体において活性であると決定する、請求項８３に記載の方法。
前記抗ＴＲＥＭ２抗体がアゴニストである、請求項７０～８４のいずれか１項に記載の方法。