CN109071654B - 靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 - Google Patents
靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109071654B CN109071654B CN201680081027.5A CN201680081027A CN109071654B CN 109071654 B CN109071654 B CN 109071654B CN 201680081027 A CN201680081027 A CN 201680081027A CN 109071654 B CN109071654 B CN 109071654B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- variable region
- chain variable
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 title claims abstract description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 43
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 title description 28
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 317
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 291
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 291
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 291
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 260
- 101710120217 Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 claims abstract description 122
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 296
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 85
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 73
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 24
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 23
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 23
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 15
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 claims description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 101100119865 Mus musculus Fcrla gene Proteins 0.000 claims 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 364
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 359
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 93
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 86
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 49
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 39
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 29
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 21
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710120224 Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 5
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 5
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 5
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003491 array Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 3
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 3
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031512 Fc receptor-like protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100031513 Fc receptor-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100031508 Fc receptor-like protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 101710120220 Fc receptor-like protein 6 Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000846910 Homo sapiens Fc receptor-like protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000846909 Homo sapiens Fc receptor-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 2
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC(CBr)=N1 QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-L 5-[(3-carboxylato-4-nitrophenyl)disulfanyl]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)[O-])=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C([O-])=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000585555 Homo sapiens PCNA-associated factor Proteins 0.000 description 1
- 101000633792 Homo sapiens SLAM family member 9 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029196 SLAM family member 9 Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000005911 anti-cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 102000048412 human PCLAF Human genes 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 231100001258 radiotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- RVZPDKXEHIRFPM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-aminohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCN RVZPDKXEHIRFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6425—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70535—Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64 (CD2314/705F)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开的主题提供与FcRL5结合的全人抗体或其抗原结合片段，及其使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月4日提交的美国临时专利申请第62/263,586号的优先权，将其全部内容引入以供参考，且要求其优先权。
技术领域
本发明公开的主题涉及与Fc受体样5(FcRL5)结合的全人抗体及其使用方法。本发明公开的主题还涉及与FcRL5的结构域9结合的全人抗体。
背景技术
Fc受体样(FcRL)蛋白质是与FcγRI同源的细胞受体家族且主要由B细胞表达。FcRL5在成熟B细胞和浆细胞上均有表达，并且由埃-巴二氏(Epstein-Barr)病毒(EBV)蛋白诱导(Polson等,Int.Immunol.18:1363-1373(2006)；Mohan等,Blood.107:4433-4439(2006))。FcRL5已显示抑制B细胞抗原受体信号传导，并且FcRL5和B细胞抗原受体的共刺激促进幼稚B细胞的增殖和分化(Dement-Brown等,J.Leukoc.Biol.91:59-67(2012))。FcRL5与人类疾病、包括癌症和自身免疫性病症密切相关(Kochi等,Nat.Genet.37:478-485(2005)；Li等,Blood.112(1):179-87(2008))。特别地，FcRL5已显示在多毛细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的恶性B细胞上过表达(Polson等,Int.Immunol.18(9):1363-73(2006)；Li等,(2008))。此外，可溶性FcRL5血清水平在患有几种类型B细胞肿瘤的患者中升高(Ise等,Leukemia.21:169-174(2007))。鉴于FcRL5和B细胞癌症之间的显著关联，需要靶向FcRL5的治疗剂。
发明内容
本发明公开的主题提供与Fc受体样5(FcRL5)结合的全人抗体及其使用方法。本发明公开的主题还提供特异性结合FcRL5的结构域7、8或9的全人抗体。它至少部分基于来自与FcRL5特异性结合的人噬菌体展示文库的76个克隆的发现。
在各种非限制性实施方式中，本发明公开的主题提供与人FcRL5特异性结合的抗体、特别是抗体的可变区，以及编码所述抗体和可变区的核酸，包含所述核酸的载体和产生所述抗体的方法。本发明公开的主题还提供包含所公开的抗-FcRL5抗体的药物组合物和治疗方法。提供76种抗体以及竞争性结合抗体。
附图说明
图1示出各种正常组织和人癌细胞系中的FcRL5表达。
图2示出使用表达FcRL5或FcRL1、2、3、4或6的3T3细胞进行抗-FcRL5 scFv的筛选。
图3A-D：(A)表示FcRL5的结构域和FcRL5的可溶形式、糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定形式和跨膜形式。(B)表示用于表达FcRL5的缺少结构域9的突变形式(在本文中也称作FcRL5Δdom9)的载体。(C)全长FcRL5和缺少结构域9的FcRL5形式的核苷酸序列。(D)表示全长FcRL5和缺失结构域9的FcRL5突变形式(在本文中也称作“FcRL5Δdom9”)的核苷酸序列中的差异。
图4示出在表达FcRL5Δdom9的3T3细胞上进行的抗-FcRL5 scFv ET200-39筛选。
图5示出在表达FcRL5Δdom9的3T3细胞上进行的抗-FcRL5 scFv ET200-104筛选。
图6示出在表达FcRL5Δdom9的3T3细胞上进行的抗-FcRL5 scFv ET200-105筛选。
图7示出在表达FcRL5Δdom9的3T3细胞上进行的抗-FcRL5 scFv ET200-109筛选。
图8示出在表达FcRL5Δdom9的3T3细胞上进行的抗-FcRL5 scFv ET200-117筛选。
图9A-B示出抗-FcRL5/CD3双特异性抗体的FACS分析。
图10示出CLIPS技术。CLIPS反应发生在CLIPS骨架的溴基团和半胱氨酸的巯基侧链之间。反应在温和条件下快速且特异性进行。使用此精妙化学，将天然蛋白质序列转化成具有一系列结构的CLIPS构建体。从左至右：两个不同的单T2环、T3双环、共轭T2+T3环、稳定的β片层和稳定的α螺旋(Timmerman等,J.Mol.Recognit.2007；20:283-29)。
图11示出组合CLIPS文库筛选。含有不连续构象表位的靶蛋白(左)转化为矩阵文库(中间)。组合肽在专用缩微卡上合成并经化学作用转化成空间限定的CLIPS构建体(右)。
图12示出T3成环的CLIPSTM构建体。
图13A-D示出热度图技术。示出热度图技术。(A)组合肽的表格，有两个表示为“环1”和“环2”的子序列。(B)展示为矩阵的A的数据。(C)热度图表示法的彩条指示。(D)来自A的数据的热度图可视化。
图14示出针对赫塞汀记录的数据的热度图分析。
图15示出对于ET200-104记录的数据的热度图分析。
图16示出具有突出显示的肽段657SRPILTFRAPR667的FcRL5的氨基酸残基380-731的3D模型。
具体实施方式
本文引用的所有出版物、专利和其它参考文献，其全部内容并入本公开以供参考。
在本发明公开主题的实践中，使用分子生物学、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学中的许多常规技术，它们处于本领域技术人员的能力范围内。这些技术更详细地描述于例如Molecular Cloning:a Laboratory Manual第三版,J.F.Sambrook和D.W.Russell编著Cold Spring Harbor Laboratory Press 2001；RecombinantAntibodies for Immunotherapy,Melvyn Little编著Cambridge University Press2009；“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait编著,1984)；“Animal Cell Culture”(R.I.Freshney编著,1987)；Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.)；“CurrentProtocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubel等人编著,1987,及定期更新)；“PCR:ThePolymerase Chain Reaction”,(Mullis等人编著,1994)；“A Practical Guide toMolecular Cloning”(Perbal Bernard V.,1988)；“Phage Display:A LaboratoryManual”(Barbas等人,2001)。本领域技术人员熟知并遵循的这些参考文献和其它包含标准方案的参考资料的内容，包括制造商的说明书，作为本公开的一部分并入本文以供参考。
定义
在以下描述中，关于术语使用将遵循某些惯例。总体上，本文使用的术语意在按照与本领域技术人员已知的那些术语的含义相一致的方式解释。
“抗原结合蛋白”是包含抗原结合区域或抗原结合片段的蛋白质或多肽，即其对与之结合的另一个分子具有强亲和力。抗原结合蛋白包括抗体、嵌合抗原受体(CAR)和融合蛋白。
“抗体”作为本领域已知的那些术语，指免疫系统的抗原结合蛋白。如本文提到的术语“抗体”包括具有抗原结合区域的完整的全长抗体以及其保留“抗原结合部分”、“抗原结合片段”或“抗原结合区域”的任何片段、或其单链例如单链可变片段(scFv)。天然存在的“抗体”是包含由二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链包含重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定(CH)区。重链恒定区包含3个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定CL区。轻链恒定区包含一个结构域CL。VH和VL区可以进一步再划分为超变区，命名为互补决定区(CDR)，其间插入更保守的区域，名为框架区(FR)。每个VH和VL从氨基-末端至羧基-末端由按以下顺序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4排列的3个CDR和4个FR组成。重链的可变区和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1 q))结合。
如本文使用的术语“人抗体”意在包括具有其中框架区和CDR区二者都衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果抗体含有恒定区，那么该恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。本发明公开的主题的人抗体可包含并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或定点诱变或者通过体内体细胞突变而引入的突变)。
如本文使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同种的抗体群体获得的抗体，即，包含在该群体中的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了可能的变体抗体之外(例如，含有天然存在的突变或在产生单克隆抗体制备物期间出现的)，这类变体通常以微小的量存在。与一般包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，单克隆抗体制备物中的每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆的”指示该抗体的特征为从基本上同种的抗体群体获得，并且不解释为需要通过任何特定方法产生该抗体。例如，可以通过多种技术产生将根据本发明公开主题使用的单克隆抗体，该技术包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法和利用含有全部或部分的人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，本文中描述了用于产生单克隆抗体的这类方法和其它示例性方法。
如本文使用的术语“重组人抗体”包括通过重组方法制备、表达、构建或分离的所有人抗体，比如(a)从对于人免疫球蛋白基因为转基因或转染色体的动物(例如小鼠)或者从由此制备的杂交瘤中分离的抗体(下文进一步描述)，(b)从经转化以表达该人抗体的宿主细胞例如从转染瘤中分离的抗体，(c)从重组、组合人抗体文库中分离的抗体，以及(d)通过任何其它手段制备、表达、构建或分离的抗体，该手段包括将人免疫球蛋白基因序列剪接至其它DNA序列。这样的重组人抗体具有其中框架区和CDR区衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区。然而，在某些实施方式中，这样的重组人抗体可以经过体外诱变(或者当使用人Ig序列的转基因动物时，经过体内体细胞诱变)，因而该重组抗体的VH区和VL区的氨基酸序列尽管衍生自人种系的VH和VL序列并与之相关，但是可能并非天然存在于体内的人抗体种系库中的序列。
术语“人源化抗体”意指已经将其中衍生自另一哺乳动物物种(比如小鼠)种系的CDR序列移植到人框架序列上的抗体。可在人框架序列内做出其它框架区修饰。
术语“嵌合抗体”意指其中可变区序列衍生自一种物种且恒定区序列衍生自另一物种的抗体，比如其中可变区序列衍生自小鼠抗体且恒定区序列衍生自人抗体的抗体。
如本文使用的“特异性地结合人FcRL5”的抗体意指以5×10-7M或更低、1×10-7M或更低、5×10-8M或更低、1×10-8M或更低、5×10-9M或更低、1×10-9M或更低、5×10-10M或更低、1×10-10M或更低、5×10-11M或更低、或1×10-11M或更低的Kd结合人FcRL5的抗体。
对于结合抗原例如FcRL5而言，与参考抗体“竞争结合的抗体”或“交叉竞争结合的抗体”是指在竞争试验中以约50％或更多，例如，约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约98％或更多、或约99％或更多来阻断参考抗体与抗原(例如FcRL5)的结合的抗体，反过来，该参考抗体在竞争试验中以50％或更多，例如，约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约98％或更多、或约99％或更多来阻断该抗体与抗原(例如FcRL5)的结合。示例性的竞争试验描述于“Antibodies”,Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,NY)(1988)。
如本文使用的“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别(例如IgM或IgG1)。
短语“识别抗原的抗体”和“抗原特异性抗体”在本文可与术语“特异性地结合抗原的抗体”(抗原例如FcRL5多肽)互换使用。
如本文使用的术语抗体的“抗原结合部分”、“抗原结合片段”或“抗原结合区域”是指结合抗原并且赋予抗体以抗原特异性的抗体的区域或部分；例如抗体包含保留特异性地结合抗原(例如FcRL5多肽)的能力的抗体的一个或多个片段。已显示，抗体的抗原结合功能可通过全长抗体的片段来实施。术语抗体的“抗体片段”所涵盖的抗原结合片段的实例包括由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段Fab或Fab’片段；F(ab’)2片段；包含通过铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段F(ab)2片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人，1989Nature341:544-546)；以及分离的互补决定区(CDR)。
此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但可使用重组方法，通过合成接头将它们联接，该接头使得它们能够作为其中VL和VH区配对以形成单价分子的单一蛋白质链制备。这些称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人，1988Science 242:423-426；和Huston等人，1988Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883。这些抗体片段使用本领域技术人员已知的常规技术来获得，并且以与针对完整抗体所使用的方式相同的方式就功用进行片段筛选。
“分离的抗体”或“分离的抗原结合片段”是已经被鉴定并且从其天然环境的组分中分离和/或回收的那些。“合成抗体”或“重组抗体”通常使用本领域技术人员已知的重组技术或者使用肽合成技术产生。
术语“FcRL5”和“Fc受体样5”在本文互换地使用，并且包括人FcRL5的变体、亚型、同源种类，和与FcRL5(例如人FcRL5)具有至少一个共同表位的类似物。人FcRL5序列的非限制性实例可见于GenBank蛋白登录号：AAI01070.1；XP_011508332.1；XP_011508334.1；XP_011508333.1；XP_011508332.1；和NP_001182317.1。在某个非限制性实施方式中，FcRL5是具有SEQ ID NO:899所示氨基酸序列的人FcRL5，或其片段。SEQ ID NO:899提供如下：
在某些实施方式中，FcRL5具有9个跨膜Ig样结构域，即结构域1、结构域2、结构域3、结构域4、结构域5、结构域6、结构域7、结构域8和结构域9(见图3A和3B)。例如但不作为限制，结构域1可包含SEQ ID NO:899的氨基酸23-100；结构域2可包含SEQ ID NO:899的氨基酸105-185；结构域3可包含SEQ ID NO:899的氨基酸191-273；结构域4可包含SEQ ID NO:899的氨基酸287-373；结构域5可包含SEQ ID NO:899的氨基酸380-466；结构域6可包含SEQID NO:899的氨基酸490-555；结构域7可包含SEQ ID NO:899的氨基酸565-638；结构域8可包含SEQ ID NO:899的氨基酸658-731；并且结构域9可包含SEQ ID NO:899的氨基酸754-835。
如本文使用的术语“单链可变片段”或“scFv”是免疫球蛋白(例如小鼠或人)的重链(VH)和轻链(VL)的可变区共价连接形成VH::VL异二聚体的融合蛋白。重链(VH)和轻链(VL)或者直接联接或者通过编码肽的接头(例如10、15、20、25个氨基酸)联接，该接头将VH的N-末端与VL的C-末端连接，或者将VH的C-末端与VL的N-末端连接。接头通常出于柔性而富含甘氨酸，以及出于溶解性而富含丝氨酸或苏氨酸。接头可将抗原结合结构域的重链可变区与轻链可变区连接。接头的非限制性实例在Shen等人.,Anal.Chem.80(6):1910-1917(2008)和WO 2014/087010中公开，其全部内容并入本文以供参考。在某些实施方式中，接头是G4S接头。
在一个非限制性实施方式中，接头包含具有如下文所提供的SEQ ID NO:897所示序列的氨基酸：
在某些实施方式中，接头包含具有如下文所提供的SEQ ID NO:307所示序列的氨基酸：
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGS[SEQ ID NO:901]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列SGGSGGS[SEQ ID NO:902]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGS[SEQ ID NO:903]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGGS[SEQ ID NO:904]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGGSGGGGGGGS[SEQ ID NO:905]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS[SEQ ID NO:906]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS[SEQ IDNO:907]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS[SEQ ID NO:908]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS[SEQ ID NO:909]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列EPKSCDKTHTCPPCP[SEQ ID NO:910]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GGGGSGGGSEPKSCDKTHTCPPCP[SEQ IDNO:911]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列ELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPE PKSCDTPPPCPRCP[SEQ ID NO:912]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列GSGSGS[SEQ ID NO:913]的氨基酸。
在某些实施方式中，接头包含具有以下序列AAA[SEQ ID NO:914]的氨基酸。
尽管去除了恒定区并引入了接头，scFv蛋白保留了原始免疫球蛋白的特异性。单链Fv多肽抗体可以由包含VH和VL编码序列的核酸表达，如Huston等人所述(Proc.Nat.Acad.Sci.USA,85:5879-5883,1988)。还可参见美国专利第5,091,513、5,132,405和4,956,778号；以及美国专利公开第20050196754和20050196754号。具有抑制活性的拮抗性scFv已有描述(参见，例如，Zhao等,Hybridoma(Larchmt)2008 27(6):455-51；Peter等,J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012 August 12；Shieh等,J Imunol2009 183(4):2277-85；Giomarelli等,Thromb Haemost 2007 97(6):955-63；Fife等,J Clin Invst2006 116(8):2252-61；Brocks等,Immunotechnology 1997 3(3):173-84；Moosmayer等,Ther.Immunol.1995 2(10:31-40)。具有刺激活性的激动性scFv已有描述(参见，例如，Peter等,J Bio.Chem.2003 25278(38):36740-7；Xie等,Nat Biotech 1997 15(8):768-71；Ledbetter等,Crit Rev.Immunol.1997 17(5-6):427-55；Ho等,BioChim Biophys Acta2003 1638(3):257-66)。
本文使用的“F(ab)”或“Fab”是指结合抗原但是是单价的并且不具有Fc部分的抗体结构的片段，例如，由木瓜蛋白酶消化的抗体产生两个F(ab)片段和一个Fc片段(例如，重(H)链恒定区；不结合抗原的Fc区)。
本文使用的“F(ab’)2”是指由胃蛋白酶消化完整IgG抗体产生的抗体片段，其中该片段具有两个抗原结合(ab’)(二价)区，其中每个(ab’)区包含两条分开的氨基酸链，H链的一部分通过S-S键与轻(L)链连接用于结合抗原，其中H链的剩余部分连接在一起。“F(ab’)2”片段可以分裂成两个单独的Fab’片段。
本文使用的术语“载体”是指任何遗传元件，比如质粒、噬菌体、转座子、粘粒、染色体、病毒、病毒粒子等，其当关联有适当的控制元件时能够复制，并且其可以将基因序列转移到细胞中。因此，该术语包括克隆和表达载体，以及病毒载体和质粒载体。
“CDR”定义为抗体的互补决定区氨基酸序列，其是免疫球蛋白重链和轻链的超变区。参见，例如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,4thU.S.Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987)。如本文使用的术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中在序列上高变(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构上限定的环(“高变环”)和/或含有接触抗原的残基(“抗原接触”)的每个区域。通常，抗体在可变区中包含三个重链CDR或CDR区和三个轻链CDR或CDR区。CDR提供用于抗体与抗原或表位结合的接触残基中的大多数。
“分离的抗体”是指已经与其天然环境的组分分开的抗体。在某些实施方式中，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度，如通过例如电泳(例如SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或层析(例如离子交换或反相HPLC)所测定的。对于用于评估抗体纯度的方法的综述参见例如Flatman等人,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
“分离的核酸”指已经与其天然环境的组分分开的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子，但是核酸分子在染色体外或在与其天然染色体位置不同的染色体位置处存在。
“编码抗体的分离核酸”(包括对特定抗体例如抗-FcRL5抗体的提及)是指一个或多个编码抗体重链和轻链(或其片段)的核酸分子，包括在单一载体、分开载体中的这类核酸分子，以及在宿主细胞的一个或多个位置处存在的这类核酸分子。
如本文使用的术语“载体”是指能够增殖与其连接的另一种核酸的核酸分子。该术语包括作为自身复制型核酸结构的载体以及并入已经引入该载体的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
“免疫偶联物”是与一个或多个异源分子缀合的抗体，该异源分子包括但不限于细胞毒性剂。
药剂例如抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段的“有效量”是指在剂量上并且对于必需的时段有效实现期望的治疗或预防结果例如治疗癌症(或癌症的肿瘤)(例如多发性骨髓瘤)的量。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如牛、羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物比如猴)、兔和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方式中，个体或受试者是人。
如本文使用的“治疗/处理”(及其语法变型)指试图改变所治疗个体的天然过程的临床干预，并且可以为了预防或者在临床病理学的过程期间实施。期望的治疗效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展速率、改善或减轻疾病状态、以及消退或改善的预后。在一些实施方式中，使用本发明公开主题的抗体来延迟疾病例如肿瘤(多发性骨髓瘤)的形成或减缓疾病的进展。
本文使用的术语“大约(about)”或“大约(approximately)”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于如何测量或确定该值，即测量系统的局限性。例如，按照本领域的惯例，“大约”可以表示在3个或多于3个标准偏差内。或者，“大约”可以表示给定值的最多20％、优选最多10％、更优选最多5％、再更优选最多1％的范围。或者，特别是关于生物系统或过程，该术语可以表示在数值的数量级内、优选在5倍以内、更优选在2倍以内。
如本文所述，除非另外指明，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括在列举范围内的任何整数值，并且适当时包括其分数(比如整数的十分之一和百分之一)。
抗-FcRL5抗体
本发明公开的主题提供对FcRL5特异性的全人抗体或抗原结合片段。本公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段是基于使用噬菌体展示进行的单链可变片段(scFv)鉴定和选择，其氨基酸序列赋予分子对于感兴趣FcRL5多肽的特异性并且形成本公开的所有FcRL5抗体或其抗原结合片段的基础。因此，所述scFv可以用于设计一系列不同的“抗体”分子，包括例如全长抗体、其片段如Fab、Fab’和F(ab’)2、微型抗体、融合蛋白(包括scFv-Fc融合物)、多价抗体(即，具有对于相同抗原或不同抗原的多于一种特异性的抗体)例如双特异性抗体、三特异性抗体(tribodies)等(见Cuesta等人，Multivalent antibodies:when designsurpasses evolution.Trends in Biotechnology 28:355-362 2010)。
本发明公开的主题的抗体的特征在于抗体的特定功能特征或性质。例如，本公开的抗体以高亲和力与FcRL5特异性结合(例如与人FcRL5结合并可与来自其它物种如小鼠的FcRL5交叉反应)。在某些实施方式中，本公开的抗体可以以高亲和力与包含SEQ ID NO:899所示氨基酸序列的FcRL5多肽的至少一部分结合。在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段以高亲和力与FcRL5的结构域8的至少一部分结合。在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段以高亲和力与FcRL5的结构域7的至少一部分结合。在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段以高亲和力与FcRL5的结构域8的至少一部分结合。在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段以高亲和力与FcRL5的结构域9特异性结合。例如但不作为限制，FcRL5的结构域9可具有SEQ ID NO:900所示的氨基酸序列或其片段。SEQ ID NO:900提供如下：
在某些实施方式中，FcRL5的结构域9可具有SEQ ID NO:917所示的氨基酸序列，或其片段。SEQ ID NO:917提供如下：
在某些实施方式中，FcRL5的结构域9包含与SEQ ID NO:900或917的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列。在某些实施方式中，本发明公开的主题的抗体与FcRL5或其部分例如FcRL5的结构域9以1x10-7M或更低，例如约1x10-8M或更低、约1x10-9M或更低、约1x10-10M或更低、或约1x10-11M或更低的Kd结合。在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体与FcRL5(例如人FcRL5)以约1x10-11M至约1x10-7M，例如约1x10-11M至约1x10-10M、约1x10-10M至约1x10-9M、1x10-9M至约1x10-8M、或约1x10-8M至约1x10-7M的Kd结合。
本公开的抗-FcRL5抗体的重链和轻链可以是全长的(例如包含至少一个(例如一个或两个)完整的重链以及至少一个(例如一个或两个)完整的轻链的抗体)，或者可包含抗原结合部分(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或单链Fv片段(“scFv”))。在某些实施方式中，本公开的抗-FcRL5抗体可包含一个或多个恒定区。在某些实施方式中，所公开抗体的重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE。在某些实施方式中，免疫球蛋白同种型选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，更具体地为IgG1(例如人IgG1)。在另一个非限制性实施方式中，抗体轻链恒定区选自例如κ或λ，特别是κ。抗体同种型的选择可取决于所设计的抗体欲引发的免疫效应子功能。在重组免疫球蛋白的构建中，对于各种免疫球蛋白同种型的恒定区合适的氨基酸序列和用于产生宽泛系列的抗体的方法对本领域技术人员是已知的。
1.单链可变片段(scFv)
在某些实施方式中，本发明公开的主题包括下述抗体，其具有的scFv序列与一个或多个恒定结构域融合以形成具有人免疫球蛋白的Fc区的抗体，从而产生二价蛋白质，使抗体的整体亲合力和稳定性增加。此外，Fc部分允许其它分子(包括但不限于荧光染料、细胞毒素、放射性同位素等)与抗体直接缀合，例如用于抗原定量研究中，以便固定抗体用于亲和力测量；用于治疗剂的靶向递送，以使用免疫效应细胞测试Fc介导的细胞毒性，以及许多其它应用。
本发明公开的主题提供与FcRL5多肽特异性结合的scFv。在某些实施方式中，本公开的抗-FcRL5 scFv抗体包含轻链可变区，该轻链可变区包含选自以下的氨基酸序列：SEQID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:23、SEQID NO:27、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:47、SEQID NO:51、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:71、SEQID NO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:95、SEQID NO:99、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:139、SEQID NO:143、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:183、SEQID NO:187、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:227、SEQID NO:231、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:271、SEQID NO:275、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:303，其中scFv抗体与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，本公开的抗-FcRL5 scFv抗体包含重链可变区，该重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ IDNO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ IDNO:88、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300和SEQ ID NO:304，其中scFv抗体与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含选自以下的氨基酸序列的轻链可变区：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQID NO:23、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:43、SEQID NO:47、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:67、SEQID NO:71、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:91、SEQID NO:95、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:135、SEQID NO:139、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:179、SEQID NO:183、SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:223、SEQID NO:227、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:267、SEQID NO:271、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:303，和(b)包含选自以下的氨基酸序列的重链可变区：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ IDNO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ IDNO:92、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ IDNO:136、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ IDNO:180、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ IDNO:224、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ IDNO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300和SEQ ID NO:304，其中scFv抗体与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体，在重链可变区和轻链可变区之间，任选地包含(c)接头序列，例如接头肽。在一个非限制性实施方式中，接头包含具有SEQ ID NO:307所示序列的氨基酸。在某些实施方式中，接头包含SEQ ID NO:897所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:3所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:4所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:7所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:8所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:11所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:12所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:15所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:16所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:19所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:20所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:23所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:24所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:27所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:28所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:31所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:32所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:35所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:36所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:39所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:40所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:43所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:44所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:47所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:48所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:51所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:52所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:55所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:56所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:59所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:60所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:63所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:64所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:67所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:68所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:71所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:72所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:75所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:76所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:79所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:80所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:83所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:84所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:87所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:88所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:91所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:92所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:95所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:96所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:99所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:100所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:103所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:104所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:107所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:108所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:111所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:112所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:115所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:116所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:119所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:120所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:123所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:124所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:127所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:128所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:131所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:132所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:135所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:136所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:139所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:140所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:143所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:144所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:147所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:148所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:151所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:152所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:155所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:156所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:159所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:160所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:163所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:164所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:167所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:168所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:171所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:172所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:175所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:176所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:179所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:180所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:183所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:184所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:187所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:188所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:191所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:192所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:195所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:196所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:199所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:200所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:203所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:204所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:207所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:208所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:211所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:212所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:215所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:216所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:219所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:220所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:223所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:224所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:227所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:228所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:231所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:232所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:235所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:236所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:239所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:240所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:243所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:244所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:247所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:248所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:251所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:252所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:255所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:256所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:259所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:260所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:263所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:264所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:267所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:268所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:271所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:272所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:275所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:276所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:279所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:280所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:283所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:284所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:287所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:288所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:291所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:292所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:279所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:280所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:283所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:284所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:287所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:288所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:291所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:292所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:295所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:296所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:299所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:300所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含(a)包含具有SEQ ID NO:303所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:304所示序列氨基酸的重链可变区。
本发明公开的主题还提供抗-FcRL5 scFv抗体，其包含重链可变区和轻链可变区CDR，例如本文所公开的表229中的CDR1、CDR2和CDR3。CDR区使用Kabat系统(Kabat,E.A.,等,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242)进行划分。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含轻链可变区，其中轻链可变区包含：(a)包含选自SEQ ID NO:312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585和588的氨基酸序列的CDR1；(b)包含选自SEQ ID NO:313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575和586的氨基酸序列的CDR2；和(c)包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592的氨基酸序列的CDR3；其中抗体特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含重链可变区，其中重链可变区包含：(a)包含选自SEQ ID NO:309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582和589的氨基酸序列的CDR1；(b)包含选自SEQ ID NO:310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583和590的氨基酸序列的CDR2；和(c)包含选自SEQ ID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591的氨基酸序列的CDR3；其中抗-FcRL5 scFv抗体特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种抗-FcRL5 scFv抗体，其包含：(a)包含选自SEQ ID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗-FcRL5 scFv抗体特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本公开的抗-FcRL5 scFv抗体包含选自表229的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。例如，但不作为限制，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含选自SEQ ID NO:309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582和589的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含选自SEQ ID NO:310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583和590的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含选自SEQID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含选自SEQ ID NO:312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585和588的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含选自SEQ ID NO:313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575和586的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含选自SEQ IDNO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:411的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:412的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:463的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:319的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQID NO:419的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:515的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:516的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:517的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:319的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQID NO:531的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:403的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:404的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:532的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:533的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:534的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQID NO:535的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:411的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:412的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:543的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:544的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:448的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQID NO:545的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:372的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:570的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:571的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:572的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQID NO:573的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:440的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:441的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:442的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:329的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:330的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗-FcRL5 scFv抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:309的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:310的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:313的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQID NO:491的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
本发明公开的主题还提供抗-FcRL5 scFv抗体，其包含重链可变区、轻链可变区和重链可变区与轻链可变区之间的接头肽。在某些实施方式中，接头肽包含SEQ ID NO:308或897所示的氨基酸序列。包含重链可变区、轻链可变区和接头肽的本公开的抗-FcRL5 scFv抗体的非限制性实例在表77-152中公开。例如，但不作为限制，本公开的具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含选自SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:596、SEQID NO:598、SEQ ID NO:600、SEQ ID NO:602、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:614、SEQ ID NO:616、SEQ ID NO:618、SEQID NO:620、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:630、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:634、SEQ ID NO:636、SEQ ID NO:638、SEQ ID NO:640、SEQID NO:642、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:650、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:654、SEQ ID NO:656、SEQ ID NO:658、SEQ ID NO:660、SEQ ID NO:662、SEQID NO:664、SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:670、SEQ ID NO:672、SEQ ID NO:674、SEQ ID NO:676、SEQ ID NO:678、SEQ ID NO:680、SEQ ID NO:682、SEQ ID NO:684、SEQID NO:686、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:690、SEQ ID NO:692、SEQ ID NO:694、SEQ ID NO:696、SEQ ID NO:698、SEQ ID NO:700、SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:706、SEQID NO:708、SEQ ID NO:710、SEQ ID NO:712、SEQ ID NO:714、SEQ ID NO:716、SEQ ID NO:718、SEQ ID NO:720、SEQ ID NO:722、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:728、SEQID NO:730、SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:734、SEQ ID NO:736、SEQ ID NO:738、SEQ ID NO:740、SEQ ID NO:742和SEQ ID NO:744的氨基酸序列(如表77-152中所示)。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:664的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:700的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:702的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:710的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:726的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:650的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区和接头肽的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:678的氨基酸序列。
本发明公开的主题还提供抗-FcRL5 scFv抗体，其包含重链可变区、轻链可变区、重链可变区与轻链可变区之间的接头肽、以及His-标签和HA-标签。在某些实施方式中，His-标签和HA-标签的氨基酸序列包含SEQ ID NO:308的氨基酸序列。编码SEQ ID NO:308的核苷酸序列为SEQ ID NO:306。包含His-标签和HA-标签的本公开的抗-FcRL5 scFv抗体的非限制性实例在表153-228中公开。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区、接头肽以及His-标签和HA-标签的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:816的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区、接头肽以及His-标签和HA-标签的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区、接头肽以及His-标签和HA-标签的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:854的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区、接头肽以及His-标签和HA-标签的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:862的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区、接头肽以及His-标签和HA-标签的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:878的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区、接头肽以及His-标签和HA-标签的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:802的氨基酸序列。
在某些实施方式中，具有重链可变区、轻链可变区、接头肽以及His-标签和HA-标签的抗-FcRL5 scFv抗体包含SEQ ID NO:830的氨基酸序列。
2.单克隆抗体
本发明公开的主题还提供与FcRL5(例如人FcRL5)特异性结合并且如实施例1和2中所述分离和结构表征的抗体(例如人单克隆抗体)。
本文公开的人抗-FcRL5抗体ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VH氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ IDNO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:96、SEQ IDNO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:140、SEQ IDNO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:184、SEQ IDNO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:228、SEQ IDNO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ IDNO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300和SEQ ID NO:304所示，并且在表1-76中示出。
本文公开的人抗-FcRL5抗体ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VL氨基酸序列分别如SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:71、SEQ IDNO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:95、SEQ IDNO:99、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:139、SEQ IDNO:143、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:183、SEQ IDNO:187、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:227、SEQ IDNO:231、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:271、SEQ IDNO:275、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:303所示，并且在表1-76中示出。
鉴于所公开抗-FcRL5抗体ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124抗体中的每一个能够与FcRL5结合，可将VH和VL序列(在表1-76中示出)“混合并匹配”以产生其它抗-FcRL5结合分子。这类“混合并匹配”的抗体的FcRL5结合可使用领域内已知的结合试验进行测试，该试验包括，例如ELISA、蛋白质印迹、RIA和Biacore分析。在某些实施方式中，当将VH和VL链混合并匹配时，来自特定VH/VL配对的VH序列被结构相似的VH序列取代。同样地，来自特定VH/VL配对的VL序列被结构相似的VL序列取代。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，其中轻链可变区包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:43、SEQ IDNO:47、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:67、SEQ IDNO:71、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:91、SEQ IDNO:95、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:135、SEQ IDNO:139、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:179、SEQ IDNO:183、SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:223、SEQ IDNO:227、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:267、SEQ IDNO:271、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:303。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其中重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQID NO:88、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ IDNO:132、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ IDNO:176、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ IDNO:220、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ IDNO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300和SEQ ID NO:304，其中抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含选自以下的氨基酸序列的轻链可变区：SEQID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:23、SEQID NO:27、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:47、SEQID NO:51、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:71、SEQID NO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:95、SEQID NO:99、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:139、SEQID NO:143、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:183、SEQID NO:187、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:227、SEQID NO:231、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:271、SEQID NO:275、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:303；和(b)包含选自以下的氨基酸序列的重链可变区：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ IDNO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:92、SEQ IDNO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:136、SEQ IDNO:140、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:180、SEQ IDNO:184、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:224、SEQ IDNO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ IDNO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300和SEQ ID NO:304，其中抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:3所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:4所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:7所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:8所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:11所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:12所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:15所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:16所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:19所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:20所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:23所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:24所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:27所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:28所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:31所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:32所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:35所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:36所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:39所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:40所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:43所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:44所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:47所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:48所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:51所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:52所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:55所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:56所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:59所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:60所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:63所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:64所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:67所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:68所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:71所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:72所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:75所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:76所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:79所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:80所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:83所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:84所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:87所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:88所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:91所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:92所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:95所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:96所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:99所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:100所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:103所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:104所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:107所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:108所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:111所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:112所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:115所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:116所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:119所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:120所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:123所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:124所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:127所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:128所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:131所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:132所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:135所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:136所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:139所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:140所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:143所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:144所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:147所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:148所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:151所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:152所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:155所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:156所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:159所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:160所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:163所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:164所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:167所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:168所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:171所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:172所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:175所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:176所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:179所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:180所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:183所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:184所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:187所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:188所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:191所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:192所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:195所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:196所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:199所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:200所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:203所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:204所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:207所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:208所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:211所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:212所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:215所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:216所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:219所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:220所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:223所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:224所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:227所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:228所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:231所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:232所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:235所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:236所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:239所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:240所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:243所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:244所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:247所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:248所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:251所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:252所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:255所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:256所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:259所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:260所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:263所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:264所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:267所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:268所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:271所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:272所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:275所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:276所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:279所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:280所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:283所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:284所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:287所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:288所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:291所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:292所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:279所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:280所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:283所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:284所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:287所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:288所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:291所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:292所示序列氨基酸的重链可变区。.
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:295所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:296所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:299所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:300所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)包含具有SEQID NO:303所示序列氨基酸的轻链可变区，和(b)包含具有SEQ ID NO:304所示序列氨基酸的重链可变区。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供抗体，其包含表229中示出的ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的重链可变区和轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VH CDR1的氨基酸序列在表229中示出。
ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VH CDR2的氨基酸序列在表229中示出。
ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VH CDR3的氨基酸序列在表229中示出。
ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VL CDR1的氨基酸序列在表229中示出。
ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VL CDR2的氨基酸序列在表229中示出。
ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的VL CDR3的氨基酸序列在表229中示出。
鉴于所公开抗体中的每一种能够与FcRL5结合并且抗原结合特异性主要是由CDR1、CDR2和CDR3区提供，可将VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3序列与VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3序列“混合并匹配”(即，尽管各个抗体必须含有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，但可以将来自不同抗体的CDR混合并匹配)以产生其它抗-FcRL5结合分子。这些“混合并匹配”的抗体的FcRL5结合可使用如上所述的结合试验进行测试。当混合并匹配VH CDR序列时，来自特定VH序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列由结构相似的CDR序列取代。同样地，当混合并匹配VL CDR序列时，来自特定VL序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列优选由结构相似的CDR序列取代。对于普通技术人员显而易见的是，可通过将一个或多个VH和/或VL CDR区序列用来自本文公开的抗体ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124的CDR序列的结构相似序列取代，产生新的VH和VL序列。参见表229。
例如，但不作为限制，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，其中轻链可变区包含：(a)包含选自SEQ ID NO:312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585和588的氨基酸序列的CDR1；(b)包含选自SEQ ID NO:313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575和586的氨基酸序列的CDR2；和(c)包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592的氨基酸序列的CDR3，并且其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含重链可变区，其中重链可变区包含：(a)包含选自SEQID NO:309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582和589的氨基酸序列的CDR1；(b)包含选自SEQ ID NO:310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583和590的氨基酸序列的CDR2；和(c)包含选自SEQ IDNO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591的氨基酸序列的CDR3，并且其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含选自SEQ ID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592的氨基酸序列的轻链可变区CDR3，其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:463的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含SEQ ID NO:419的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:517的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含SEQ ID NO:531的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:532的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含SEQ ID NO:535的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:543的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含SEQ ID NO:545的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:570的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含SEQ ID NO:573的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:442的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区CDR3；和(b)包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含选自SEQ ID NO:309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582和589的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含选自SEQ ID NO:310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583和590的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含选自SEQ ID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含选自SEQ ID NO:312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585和588的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含选自SEQ ID NO:313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575和586的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5结合。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:411的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:412的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:463的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:318的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:319的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:419的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:515的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:516的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:517的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:318的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:319的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:531的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:403的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:404的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:532的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:533的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:534的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:535的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:411的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:412的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:543的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:544的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:448的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:545的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:372的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:570的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:571的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:572的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:573的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:440的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:441的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:442的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:329的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:330的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:309的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:310的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:490的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:313的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构域，例如人scFv，包含重链可变区、轻链可变区、重链可变区与轻链可变区之间的接头肽、以及His-标签和HA-标签。在某些实施方式中，His-标签和HA-标签的氨基酸序列包含SEQ ID NO:308的氨基酸序列。编码SEQ IDNO:308的核苷酸序列为SEQ ID NO:306。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体是全人抗体，例如ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124中的任一种。对于在人中的治疗用途优选全人mAb，因为鼠抗体在施用于人时导致免疫原性反应，称为HAMA(人抗小鼠抗体)应答(Azinovic,等,Survival benefit associated withhuman anti-mouse antibody(HAMA)in patients with B-cell malignancies.CancerImmunol.Immunother.2006；55(12):1451-8；Tjandra,等,Development of human anti-murine antibody(HAMA)response in patients.Immunol.Cell Biol.1990；68(6):367-76)，引起严重的副作用包括过敏反应和超敏反应。该免疫原性反应的引发是由于鼠抗体与天然的人抗体略微不同的氨基酸序列而使人免疫系统将其识别为外来物。
全人噬菌体展示文库的使用已经使得针对非常明确的表位选择庞大数目的独特和稀有抗体(Ab)的Ab库成为可能(关于噬菌体展示的更多细节，参见McCafferty等人，Phage antibodies:filamentous phage displaying antibody variabledomains.Nature,348:552-554(1990))。快速鉴定对肿瘤抗原衍生的肽-MHC复合物分子高度特异的人Fab、Fab’或单链Fv(scFv)片段因此已经变得可能。最近，通过将对黑素瘤AgMART-1 26-35/A2或gpl00 280-288/A2特异性的TCR样Fab融合至截短形式的假单胞菌(Pseudomonas)内毒素所产生的免疫毒素已经显示抑制人黑素瘤体外和体内生长(Klechevsky,等,Antitumor activity of immunotoxins with T-cell receptor-likespecificity against human melanoma xenografts.Cancer Res 2008；68(15):6360-6367)。此外，通过使用Fab片段工程化设计全长mAb，可以直接产生治疗性人mAb，而绕过正常情况下开发治疗性mAb所需要的耗时多月的工作。
本发明公开的主题涉及开发识别例如人FcRL5多肽(例如具有SEQ ID NO:899所示氨基酸序列的人FcRL5多肽)的全人mAb用于癌症疗法。本发明公开的主题还涉及开发识别人FcRL5多肽(例如具有SEQ ID NO:900或917所示氨基酸序列的多肽)的结构域9的至少一部分的全人mAb用于癌症疗法。本发明公开的主题还涉及开发识别人FcRL5多肽的结构域8的至少一部分的全人mAb用于癌症疗法。本发明公开的主题还涉及开发识别人FcRL5多肽的结构域7的至少一部分的全人mAb用于癌症疗法。在某些实施方式中，本发明公开的主题提供对于FcRL5的结构域7、结构域8或结构域9特异性的全人mAb用于癌症疗法。
3.同源抗体
在某些实施方式中，本发明公开的主题的抗体包含重链和轻链可变区，该重链和轻链可变区包含与本文所述并如表1-76所公开的抗体(例如ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124抗体)的氨基酸序列同源的氨基酸序列，并且其中该抗体保留本发明公开主题的抗-FcRL5抗体的期望的功能特性。
例如，但不作为限制，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，该轻链可变区包含与选自SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:27、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:47、SEQ IDNO:51、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:71、SEQ IDNO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:95、SEQ IDNO:99、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:139、SEQ IDNO:143、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:183、SEQ IDNO:187、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:227、SEQ IDNO:231、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:271、SEQ IDNO:275、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，该重链可变区包含与选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ IDNO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ IDNO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ IDNO:92、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ IDNO:136、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ IDNO:180、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ IDNO:224、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ IDNO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300和SEQ ID NO:304的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:63、SEQ IDNO:67、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ IDNO:91、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:111、SEQID NO:115、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:155、SEQID NO:159、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:199、SEQID NO:203、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:243、SEQID NO:247、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:271、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:287、SEQID NO:291、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列；和(b)重链可变区，其包含与选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ IDNO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:96、SEQ IDNO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:140、SEQ IDNO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:184、SEQ IDNO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:228、SEQ IDNO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ IDNO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300和SEQ ID NO:304的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，和(b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:215所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，和(b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:216所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:219所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，和(b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:220所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:235所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，和(b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:236所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:267所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，和(b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:268所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，和(b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
在某些实施方式中，分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含(a)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:171所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，和(b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:172所示的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源的氨基酸序列，其中抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与FcRL5多肽结合。
可通过诱变(例如定点诱变或PCR介导的诱变)、接着使用本文所述的结合试验就保留的功能(即结合亲和力)对所编码的改变的抗体进行测试，来获得包含与上述序列的VH和VL区具有高(即80％或更大)同源性的VH和/或VL区的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列包含取代(例如，保守性取代以产生序列的保守性修饰)、插入或缺失，但包含该序列的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段保留与FcRL5结合的能力。在某些实施方式中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列包含取代(例如，保守性取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段保留与FcRL5结合的能力。在某些实施方式中，在所公开的序列中已有总计约1至约10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。保守性修饰的非限制性实例在下文例如在表230中提供。
如本文使用的两个氨基酸序列之间的同源性百分数等同于两个序列之间的同一性百分数。两个序列之间的同一性百分数是序列所共有的等同位置数的函数(即％同源性＝等同位置数#/位置总数#×100)，考虑空位(gap)数、以及各空位的长度，需要将其引入用于两个序列的最佳比对。如下面的非限制性实例中所述，可以使用数学算法完成序列的比较和两个序列之间同一性百分数的确定。
可使用已经并入到ALIGN程序(版本2.0)中的E.Meyers和W.Miller(Comput.Appl.Biosci.,4:11-17(1988))的算法，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4，来确定两个氨基酸序列之间的同源性百分数。此外，可以使用已经整合到GCG软件包(可以在www.gcg.com得到)的GAP程序的Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.48:444-453(1970))算法，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，和空位权重(gap weight)16、14、12、10、8、6或4以及长度权重(length weight)1、2、3、4、5或6，来确定两个氨基酸序列之间的同源性百分数。
另外或替代地，本发明公开主题的蛋白质序列还可以用作“查询序列”以对公共数据库进行搜索，例如以鉴定相关的序列。可以使用Altschul,等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的XBLAST(版本2.0)进行此类搜索。可以用XBLAST程序，得分＝50，字长＝3进行BLAST蛋白质搜索以得到与本发明的抗体分子同源的氨基酸序列。为了得到用于比较目的的空位比对，可以利用如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402中描述的Gapped BLAST。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用各自程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数(参见www.ncbi.nlm.nih.gov)。
4.具有保守性修饰的抗体
本公开还提供包含本文所公开抗体序列的保守性修饰的抗体及其抗原结合片段。例如，但不作为限制，本发明公开主题的抗体或其抗原结合片段包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区以及含有CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中这些CDR序列中的一个或多个包含基于本文所述抗体(例如ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124抗体)的指定氨基酸序列或其保守性修饰，并且其中该抗体保留本发明公开主题的抗-FcRL5抗体期望的功能特性。参见表229。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，其中轻链可变区包含：(a)包含选自SEQID NO:312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585和588及其保守性修饰的氨基酸序列的CDR1；(b)包含选自SEQ IDNO:313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575和586及其保守性修饰的氨基酸序列的CDR2；和(c)包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592及其保守性修饰的氨基酸序列的CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其中重链可变区包含：(a)包含选自SEQID NO:309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582和589及其保守性修饰的氨基酸序列的CDR1；(b)包含选自SEQ ID NO:310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583和590及其保守性修饰的氨基酸序列的CDR2；和(c)包含选自SEQ ID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591及其保守性修饰的氨基酸序列的CDR3；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区以及含有CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中：(a)重链可变区CDR3包含选自SEQ ID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591及其保守性修饰的氨基酸序列；和(b)轻链可变区CDR3包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592及其保守性修饰的氨基酸序列；其中抗体或其抗原结合片段与人FcRL5结合。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区以及含有CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中：(a)重链可变区CDR1包含选自SEQ ID NO:309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582和589及其保守性修饰的氨基酸序列；(b)重链可变区CDR2包含选自SEQ ID NO:310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583和590及其保守性修饰的氨基酸序列；(c)重链可变区CDR3包含选自SEQ ID NO:311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587和591及其保守性修饰的氨基酸序列；(d)轻链可变区CDR1包含选自SEQID NO:312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585和588及其保守性修饰的氨基酸序列；(e)轻链可变区CDR2包含选自SEQ ID NO:313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575和586及其保守性修饰的氨基酸序列；和(f)轻链可变区CDR3包含选自SEQ ID NO:314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581和592及其保守性修饰的氨基酸序列；其中抗体或其抗原结合片段特异性结合FcRL5。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:411或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:412或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:463或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:318或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:319或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:419或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:515或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:516或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:517或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:318或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:319或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:531或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:403或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:404或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:532或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:533或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:534或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:535或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:411或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:412或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:543或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:544或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:448或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:545或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:372或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:475或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:570或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:571或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:572或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:573或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:440或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:441或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:442或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:329或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:330或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:443或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，本发明公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:309或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:310或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:489或其保守性修饰的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:490或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:313或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:491或其保守性修饰的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
如本文使用的术语“保守性序列修饰”意指如下的氨基酸修饰，其不显著影响或改变含有该氨基酸序列的抗体的结合特征。此类保守性修饰包括氨基酸替换、添加和缺失。可以通过本领域已知的标准技术，如定点诱变和PCR介导的诱变向本发明的抗体中引入修饰。
保守性氨基酸替换是其中将氨基酸残基用具有相似侧链的氨基酸残基置换的替换。在本领域中已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族。示例性的保守性氨基酸替换在表230中示出。可将氨基酸替换引入到感兴趣抗体中并就期望活性(例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC)对产物进行筛选。在某些实施方式中，本文公开的序列例如CDR序列、VH序列或VL序列可具有至多大约一个、至多大约两个、至多大约三个、至多大约四个、至多大约五个、至多大约六个、至多大约七个、至多大约八个、至多大约九个或至多大约十个经修饰和/或替换的氨基酸残基。
表230
可根据共有侧链性质对氨基酸分组：
疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
酸性：Asp、Glu；
碱性：His、Lys、Arg；
影响链取向的残基：Gly、Pro；
芳族：Trp、Tyr、Phe。
在某些实施方式中，非保守性替换将牵涉这些类别之一的成员转变成另一类别。
5.与本发明的抗-FcRL5抗体交叉竞争结合FcRL5的抗-FcRL5抗体
本申请提供与所公开的抗-FcRL5抗体的任一者交叉竞争结合FcRL5(例如人FcRL5)的抗体。本申请还提供与所公开的抗-FcRL5抗体的任一者交叉竞争结合FcRL5的结构域7、结构域8或结构域9(例如，人FcRL5的结构域7、结构域8或结构域9)的抗体。例如，并且并非以限制的方式，交叉竞争的抗体可以与本发明公开主题的抗-FcRL5抗体中的任一者结合相同的表位区域，例如相同表位、邻近表位或重叠表位。在某些实施方式中，表位存在于FcRL5的免疫球蛋白(Ig)-样结构域内，例如，FcRL5的结构域1、结构域2、结构域3、结构域4、结构域5、结构域6、结构域7、结构域8或结构域9内(参见图3A和3C)。在某些实施方式中，表位存在于FcRL5的结构域9内。在某些实施方式中，表位存在于FcRL5的结构域8内。在某些实施方式中，表位存在于FcRL5的结构域7内。
在某些实施方式中，用于交叉竞争研究的参考抗体可以是本文所公开的任一抗-FcRL5抗体，例如ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124抗体。
这些交叉竞争的抗体可基于它们在标准FcRL5结合试验中与本发明公开的任一抗-FcRL5抗体交叉竞争的能力而加以鉴定。例如，可使用Biacore分析、ELISA试验或流式细胞术来证实与本发明公开主题的抗体的交叉竞争。测试抗体抑制例如本发明公开的任一抗-FcRL5抗体(例如ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124抗体)与人FcRL5结合的能力表明，该测试抗体可与本发明公开的任一抗-FcRL5抗体竞争结合人FcRL5，并因此与本发明公开的任一抗-FcRL5抗体结合人FcRL5上的相同表位区域。在某些实施方式中，交叉竞争的抗体与本发明公开的任一抗-FcRL5抗体结合人FcRL5上的相同表位。
在竞争试验的非限制性实例中，可将固定的抗原例如人FcRL5多肽在包含与抗原结合的第一标记抗体和待测试其与第一抗体竞争结合抗原能力的第二未标记抗体的溶液中孵育。在某些实施方式中，第二抗体可以存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定的抗原在包含第一标记抗体但不包含第二未标记抗体的溶液中孵育。在允许第一抗体与抗原结合的条件下孵育后，除去过量的未结合的抗体，并测量与固定的抗原相关的标记物的量。如果相对于对照样品，测试样品中与固定的抗原相关的标记物的量显著减少，例如大于约50％，则表明第二抗体与第一抗体竞争结合抗原。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies:ALaboratory Manual ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)。
在某些实施方式中，与本发明公开的任一抗-FcRL5抗体交叉竞争的抗体的Kd为5x10-7M或更低、1x10-7M或更低、5x10-8M或更低、1x10-8M或更低、5x10-9M或更低、1x10-9M或更低、5x10-10M或更低、或1x10-10M或更低。
6.结合抗原的抗体的表征
可以通过例如标准ELISA对本发明公开主题的抗体测试其对FcRL5的结合。为确定所选的抗-FcRL5抗体是否结合独特的表位，可使用市售的试剂(Pierce,Rockford,IL)将各个抗体生物素化。可以如上所述使用FcRL5包被的ELISA板来进行使用未标记的单克隆抗体和生物素化的单克隆抗体的竞争研究。可使用链霉素-抗生物素蛋白-碱性磷酸酶探针来检测生物素化的mAb结合。
为了确定纯化抗体的同种型，可以使用对具体同种型的抗体特异性的试剂进行同种型ELISA。可通过蛋白质印迹进一步测试抗-FcRL5人IgG与FcRL5抗原的反应性。
在某些实施方式中，通过放射性标记抗原结合试验(RIA)测量Kd。在某些实施方式中，用Fab形式的感兴趣抗体及其抗原进行RIA。例如，通过在存在滴定系列的未标记抗原的情况下用最小浓度的(125I)-标记的抗原平衡Fab，然后用抗-Fab抗体包被的板捕捉结合的抗原，来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。
在某些实施方式中，使用
表面等离子体共振试验来测量Kd。例如，使用
-2000或
-3000(Biacore,Inc.,Piscataway,NJ)的试验描述于Biacore Assay Handbook(2012)，在http://www.gelifesciences.com可获得。
在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段与包含SEQ ID NO:899所示氨基酸序列的人FcRL5多肽结合。在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段与结构域9(例如包含SEQ ID NO:899的氨基酸754-835)中的表位结合。在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段与结构域8(例如包含SEQ ID NO:899的氨基酸658-731)中的表位结合。在某些实施方式中，本发明公开主题的抗体或其抗原结合片段与包含SEQ ID NO:899的氨基酸829-840的结构域9中的表位结合。在某些实施方式中，本发明公开主题的抗体或其抗原结合片段与包含SEQ ID NO:899的氨基酸657-667的结构域8中的表位结合。例如，但不作为限制，本公开的抗体或其抗原结合片段与包含氨基酸序列RSETVTLYITGL(SEQ IDNO:915)的表位结合。在某些实施方式中，在某些实施方式中，本公开的抗体或其抗原结合片段与包含氨基酸序列SRPILTFRAPR(SEQ ID NO:916)的表位结合。
7.免疫偶联物
本发明公开的主题提供缀合到治疗部分的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，该治疗部分(例如药剂)如细胞毒素、药物(例如，免疫抑制剂)或放射性毒素。此类偶联物在本文中被称作“免疫偶联物”。包括一个或多个细胞毒素的免疫偶联物被称作“免疫毒素”。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害(例如，杀死)的任何物质。细胞毒性剂的非限制性实例包括紫杉醇(比如蓖麻毒蛋白、白喉和白树毒素)、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春花碱、秋水仙素、阿霉素、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素类、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素及其类似物或同系物。治疗剂还包括例如，刺孢霉素(calecheamicin)、aureastatin、抗代谢物(例如氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶氨烯咪胺(5-fluorouracil decarbazine))、烷基化剂(例如氮芥、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺(cyclothosphamide)、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C、和顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类(例如，柔红霉素(以前称道诺霉素)和阿霉素)、抗生素(例如，更生霉素(以前称放线菌素)、博来霉素、光辉霉素、和氨茴霉素(AMC))，和抗有丝分裂剂(例如，长春新碱和长春花碱)。
可与本文公开的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段缀合的治疗性细胞毒素的其它实例包括倍癌霉素(duocarmycin)类、卡里奇霉素(calicheamicin)类、美登素类和auristatin类以及它们的衍生物。卡里奇霉素抗体偶联物的实例是市售可得的(MylotargTM；Wyeth-Ayerst)。
可以使用本领域中可获得的接头技术，将细胞毒素缀合到本文公开的抗-FcRL5抗体。已经用于将细胞毒素缀合到抗体的接头类型的实例包括，但不限于，腙类、硫醚、酯类、二硫化物和含有肽的接头。可以选择例如对溶酶体隔室内的低pH切割敏感或者对蛋白酶切割敏感的接头，该蛋白酶为比如优先在肿瘤组织中表达的蛋白酶，如组织蛋白酶类(例如，组织蛋白酶B、C、D)。关于细胞毒素类型、用于将治疗剂缀合到抗体的接头和方法的进一步讨论，还参见Saito,G.等人(2003)Adv.Drug Deliv.Rev.55:199-215；Trail,P.A.等人.(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337；Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207-212；Allen,T.M.(2002)Nat.Rev.Cancer 2:750-763；Pastan,I.和Kreitman,R.J.(2002)Curr.Opin.Investig.Drugs 3:1089-1091；Senter,P.D.和Springer,C.J.(2001)Adv.DrugDeliv.Rev.53:247-264。
还可以将本发明公开主题的抗-FcRL5抗体缀合到放射性同位素以产生细胞毒性放射性药物，也称作放射免疫偶联物。可以缀合到诊断或治疗应用的抗体的放射性同位素的实例包括，但不限于，90Y、131I、225Ac、213Bi、223Ra和227Th。用于制备放射免疫偶联物的方法是本领域中已建立的。放射性免疫偶联物的实例是市售可得的，包括ZevalinTM(IDECPharmaceuticals)和BexxarTM(Corixa Pharmaceuticals)，并且可以用类似的方法使用本发明的抗体制备放射性免疫偶联物。
本发明公开主题的抗体偶联物可以用于修饰给定生物应答，并且药物部分将不被理解为局限于典型的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所期望的生物活性的蛋白质或多肽。此类蛋白质可以包括，例如，酶促活性毒素或其活性片段，如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假单胞菌外毒素或白喉毒素；蛋白质，如肿瘤坏死因子(TNF)或γ干扰素；或生物应答调节剂，如淋巴因子、白介素-1(“IL-1”)、白介素-2(“IL-2”)、白介素-6(“IL-6”)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)、粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”)，或其它生长因子。
用于将此类治疗部分缀合到抗体的技术是本领域公知的，参见例如Arnon等人,“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”,Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(编著),pp.243-56(AlanR.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人,“Antibodies For Drug Delivery”,Controlled DrugDelivery(第二版),Robinson等人(编著),pp.623-53(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review”,MonoclonalAntibodies'84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(编著),pp.475-506(1985)；“Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use OfRadiolabeled Antibody In Cancer Therapy”,Monoclonal Antibodies For CancerDetection And Therapy,Baldwin等人(编著),pp.303-16(Academic Press 1985),和Thorpe等人,“The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-ToxinConjugates”,Immunol.Rev.,62:119-58(1982)。
8.双特异性分子
本发明公开的主题提供双特异性分子，其包含本文公开的抗-FcRL5抗体或其片段。可以将本发明公开主题的抗体或其抗原结合片段衍生化或者连接到另一功能分子，例如，另一肽或蛋白质(例如，另一抗体或受体的配体)以产生双特异性分子，其结合至少两个不同的结合位点或靶分子。实际上可以将本发明公开主题的抗体衍生化或连接到多于一个的其它功能分子以产生结合多于两个不同结合位点和/或靶分子的多特异性分子；本文使用的术语“双特异性分子”也意在包括此类多特异性分子。为了产生双特异性分子，可以将本发明公开主题的抗-FcRL5抗体功能性地连接(例如，通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或其它方法)到一个或多个其它结合分子，如另一抗体、抗体片段、肽或结合模拟物，从而产生双特异性分子。
本发明公开的主题提供双特异性分子，其包含至少对FcRL5的第一结合特异性和对第二靶表位的第二结合特异性。第二靶表位可以是FcRL5表位或者非FcRL5表位，例如不同的抗原。在某些实施方式中，双特异性分子是多特异性的，该分子还可包括第三结合特异性。例如在双特异性抗体的第一部分结合肿瘤细胞上的抗原且双特异性抗体的第二部分识别人免疫效应细胞表面上的抗原的情况下，抗体能够通过特异性地结合人免疫效应细胞上的效应抗原而募集效应细胞的活性。在某些实施方式中，双特异性抗体由此能在效应细胞例如T细胞与肿瘤细胞之间形成连接，从而增强效应功能。在某些实施方式中，本公开的双特异性抗体包含至少对FcRL5的第一结合和至少对免疫细胞的第二结合。例如，并且并非以限制的方式，本公开的双特异性抗体包含至少对FcRL5的第一结合和至少对免疫细胞表面上存在的受体例如CD3的第二结合。
可以使用本领域已知的方法，通过缀合组分结合特异性，制备本发明公开主题的双特异性分子。例如，可以单独产生双特异性分子的每种结合特异性，然后将它们相互缀合。当结合特异性是蛋白质或肽时，可使用多种偶联剂或交联剂用于共价连接。交联剂的实例包括蛋白A、碳二亚胺、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻苯二马来酰亚胺(oPDM)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、和硫代琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-l-羧酸酯(硫代-SMCC)(参见例如Karpovsky等人(1984)J.Exp.Med.160:1686；Liu,MA等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8648)。其它方法包括Paulus(1985)BehringIns.Mitt.No.78,118-132；Brennan等人(1985)Science 229:81-83)和Glennie等人(1987)J.Immunol.139:2367-2375)中描述的那些。优选的缀合剂是SATA和硫代-SMCC，二者均可得自Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)。
当结合特异性是抗体时，它们可以通过两个重链的C-末端铰链区的巯基键合而缀合。在一个非限制性实施方式中，将铰链区修饰以在缀合前含有奇数个巯基，优选一个巯基。
或者，可以在相同载体中编码两种结合特异性并在相同的宿主细胞中表达和装配。当双特异性分子是mAb×mAb、mAb×Fab、Fab×F(ab’)2或配体×Fab融合蛋白时，该方法尤其有用。
双特异性分子与它们的特定靶标的结合可以通过例如酶联免疫吸附(ELISA)、放射免疫试验(RIA)、FACS分析、生物测定(例如，生长抑制)或者蛋白质印迹试验来证实。这些试验的每一种通常通过采用对感兴趣复合物特异性的标记试剂(例如，抗体)来检测具体感兴趣的蛋白质-抗体复合物的存在。或者，可以使用多种其它免疫试验的任一种来检测复合物。例如，可以将抗体进行放射性标记并用于放射免疫试验(RIA)中(参见例如Weintraub,B.,Principles of Radioimmunoassays,Seventh Training Course on RadioligandAssay Techniques,The Endocrine Society,March,1986，将其引入本文以供参考)。可以通过如使用γ计数器或者闪烁计数器的手段或者通过放射自显影来检测放射性同位素。
9.选择针对FcRL5多肽的高亲和力ScFv
噬菌体展示技术允许在人噬菌体展示文库中从不结合或者以低亲和力结合的噬菌体中选出以高亲和力结合感兴趣的靶抗原的噬菌体。这通过噬菌体与结合于固相支持物(例如，珠或哺乳动物细胞)的抗原反复结合、随后除去未结合的噬菌体并洗脱特异性结合的噬菌体来实现。在某些实施方式中，首先将抗原生物素化以固定至如链霉亲和素缀合的免疫磁珠(Dynabeads)M-280。将噬菌体文库与细胞、珠或其它固相支持物孵育并通过洗涤移除未结合的噬菌体。选出结合的克隆并对其进行测试。
一旦选出，则还通过流式细胞术对阳性scFv克隆测试它们与活3T3细胞表面上的FcRL5(例如人FcRL5)的结合。简而言之，将噬菌体克隆与过表达FcRL5的3T3细胞孵育。将细胞洗涤并随后与小鼠抗-M13外壳蛋白mAb温育。将细胞再次洗涤并用PE-马抗小鼠Ig标记，之后进行流式细胞术。
在某些实施方式中，对FcRL5的选择性结合可以通过测试阳性scFv克隆是否不与FcRL家族的其它成员比如但不限于FcRL1、FcRL2、FcRL3、FcRL4或FcRL6和SLAMF9结合而进一步确认。
在其它非限制性实施方式中，抗-FcRL5抗体可以包含一个或多个设计以改善蛋白质稳定性、抗体结合、表达水平或引入治疗剂缀合位点的框架区氨基酸替换。随后根据本领域技术人员已知的方法将这些scFv用于制备重组人单克隆IgG。
10.使用所选的ScFv片段工程化设计全长mAb
噬菌体展示技术允许快速选择和产生抗原特异性的scFv和Fab片段，该抗原特异性scFv和Fab片段本身有用或可以经进一步开发以提供完整抗体、抗原结合蛋白或其抗原结合片段。具有Fc结构域的完整mAb具有优于scFv和Fab抗体的众多优点。首先，仅全长Ab发挥出由Fc结构域介导的免疫功能如CDC和ADCC。其次，双价mAb比单体Fab Ab提供更强的抗原结合亲和力。第三，Fab和双价mAb的血浆半衰期和肾清除率是不同的。各自的具体特征和优点可以匹配于计划的效应子策略。第四，双价mAb可以以不同于scFv和Fab的速率内化，改变免疫功能或载体功能。例如，α发射体(alpha emitter)不需要内化以杀伤靶标，但是许多药物和毒素将得益于免疫复合物的内化。因此，在一个非限制性实施方式中，一旦从噬菌体展示文库获得对FcRL5特异的scFv克隆，则使用scFv片段制备全长IgG mAb。
为了在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中制备重组人单克隆IgG，基于本领域技术人员已知的方法(Tomomatsu等人，Production of human monoclonal antibodies againstFceRIa by a method combining in vitro immunization with phage display.BiosciBiotechnol Biochem 73(7):1465-1469 2009)工程化设计全长IgG mAb。简言之，可以将抗体可变区亚克隆至哺乳动物表达载体中，匹配λ或κ轻链恒定区序列和IgG1亚类Fc(例如)(Lidija P,等人An integrated vector system for the eukaryotic expression ofantibodies or their fragments after selection from phage displaylibraries.Gene 1997；187(1):9-18；Lisa JH,等人Crystallographic structure of anintact lgG1 monoclonal antibody.Journal of Molecular Biology 1998；275(5):861-872)。可使用动力学结合分析(Yasmina NA,等人Probing the binding mechanism andaffinity of tanezumab,a recombinant humanized anti-NGF monoclonal antibody,using a repertoire of biosensors.Protein Science 2008；17(8):1326-1335)以证实全长IgG与FcRL5以纳摩尔范围的Kd特异性的结合。
药物组合物和治疗方法
可以将本发明公开主题的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段例如scFv以足以预防、抑制或降低癌症进展的量对患有癌症(例如多发性骨髓瘤)的患者施用用于治疗性治疗。进展包括例如癌症(例如肿瘤)的生长、浸润、转移和/或复发。在某些实施方式中，该方法可包括向受试者施用有效量的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段(或其药物组合物)以在受试者中产生抗癌效果。对于这个用途有效的量将取决于疾病的严重性和患者自身免疫系统的总体状态。给药方案将也随疾病状态和患者状态变动，并且通常范围将从单次大量(bolus)剂量或连续输注到每天多次施用(例如每4-6小时)，或通过治疗医师和患者状况所指示。
“抗癌效果”是指以下一种或多种：聚集的癌细胞块减小，癌细胞生长速率降低，癌细胞增殖减少，肿瘤块减小，肿瘤体积减小，肿瘤细胞增殖减少，肿瘤生长速率降低或肿瘤转移减少。在某些实施方式中，抗癌效果是癌细胞数量减少。在某些实施方式中，当癌症是实体瘤时，抗癌效果可以是肿瘤尺寸减小和/或肿瘤生长速率降低。在某些实施方式中，抗癌效果是聚集的癌细胞负荷减小。在某些实施方式中，抗癌效果是细胞增殖速率降低和/或细胞死亡率增加。在某些实施方式中，抗癌效果是存活的延长。在某些实施方式中，抗癌效果是直至复发的间期的延长。
可由本发明公开主题的抗-FcRL5抗体治疗的医学病症的鉴定完全处于本领域技术人员的能力和知识范围内。例如，正患有多发性骨髓瘤或存在形成多发性骨髓瘤的风险的人类个体适合施用本发明公开的抗-FcRL5抗体。本领域熟练的临床医生可以例如通过利用临床试验、身体检查和就医/家族史，容易地确定某个体是否为这种治疗的候选者。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供通过施用本发明公开的抗-FcRL5抗体并且任选地与一种或多种其它药剂组合来治疗癌症例如肿瘤的方法。如本文中可互换使用的“与...组合”或“与...结合”是指将抗-FcRL5抗体和其它药剂作为治疗方案或计划的一部分施用于受试者。在某些实施方式中，组合使用不要求抗-FcRL5抗体和其它药剂在给药前物理组合或者在相同的时间框内施用。例如但不限于，抗-FcRL5抗体和其它药剂可以同时施用于正在治疗的受试者，或者可以在同一时间或以任何顺序或在不同的时间点依次地施用。在某些实施例中，本发明公开的主题提供通过与抗肿瘤剂组合施用本发明公开的抗-FcRL5抗体来治疗癌症的方法。抗-FcRL5抗体可以以化学方式或者生物合成方式连接至一种或多种抗肿瘤剂。
可以用所公开的抗体或其抗原结合片段治疗的合适癌症的非限制性实例包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、多毛细胞白血病、伯基特(Burketts)淋巴瘤和瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia)。在某些实施方式中，癌症是多发性骨髓瘤。
可以使用任何合适的方法或途径施用本发明公开的抗-FcRL5抗体，并任选地共同施用抗肿瘤剂。给药途径包括，例如，口服、静脉内、腹膜内、皮下或者肌内给药。然而，应当强调的是，本发明公开的主题不限于任何具体的给药方法或途径。
值得注意的是，本发明公开的抗-FcRL5抗体可以作为偶联物施用，其特异性地结合受体并在配体-毒素内化之后递送毒性、致死的有效载荷(payload)。
本发明公开主题的抗-FcRL5抗体可以以额外包含药学可接受的载体的组合物形式施用。合适的药学可接受的载体包括，例如，水、盐水、磷酸缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等当中的一种或多种以及它们的组合。药学可接受的载体还可包括微量辅助物质，比如延长保存期限或提高结合蛋白有效性的湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。还可以配制本领域众所周知的注射用组合物，以便在施用于哺乳动物后提供快速释放、持续释放或延迟释放的活性成分。
本发明公开的主题还提供抗体和编码它们的核酸用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)、用于诊断和预防应用以及用作检测细胞和组织中FcRL5的研究工具的用途。本发明公开的主题涵盖包含所公开的抗体和核酸的药物组合物。本发明公开的主题还考虑包含本发明公开主题的核酸的载体通过带载体的免疫疗法用于基于抗体的治疗。载体包括使抗体的表达和分泌成为可能的表达载体、以及用于抗原结合蛋白(比如嵌合抗原受体)的细胞表面表达的载体。
在某些实施方式中，可以将编码本发明公开的抗体(表1-228中提供)的核酸序列插入载体(例如细胞内的载体)中用于表达。本发明公开的主题还涵盖包含此类核酸的细胞，例如已经用本发明的载体转染的细胞。
试剂盒
本发明公开的主题提供用于治疗或预防癌症(例如多发性骨髓瘤)的试剂盒。在某些实施方式中，试剂盒包含单位剂型的含有有效量的抗-FcRL5抗体的治疗组合物。在某些实施方式中，试剂盒还可包含一种或多种其它药剂。在某些实施方式中，试剂盒包含容纳治疗性组合物的无菌容器；这些容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管子、袋子、小袋(pouch)、泡罩包装或者本领域已知的其它合适容器形式。这些容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或适用于保存药物的其它材料制成。
在某些实施方式中，抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段与用于对患有或处于形成癌症(例如多发性骨髓瘤)风险的受试者给药的说明书一起提供。说明书通常将包括关于使用组合物用于治疗或预防癌症(例如多发性骨髓瘤)的信息。在其它实施方式中，说明书包括以下当中的至少一种：治疗剂的描述；用于治疗或预防瘤形成(例如多发性骨髓瘤)或其症状的剂量方案和给药；注意事项；警告；适应症；禁忌症；过剂量信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和/或参考资料。说明书可直接打印在容器(如果存在的话)上，或作为贴于容器的标签，或者作为提供于容器中或与容器在一起的单独的纸、册、卡或折叠印刷品。
分析和制备方法
流式细胞术分析.对于细胞表面染色，可将细胞与合适的mAb在冰上温育30分钟，洗涤，并在必要时与第二抗体试剂温育。流式细胞术数据可以在FACS Calibur(BectonDickinson)上收集并用FlowJo V8.7.1和9.4.8软件分析。
选择和表征对FcRL5特异性的scFv.人scFv抗体噬菌体展示文库可用于mAb克隆的选择。在某些实施方式中，针对FcRL5的噬菌体展示选择可使用具有31个人scFv天然和半合成噬菌体亚文库的细胞淘选策略进行。过表达FcR5的3T3细胞可用于阳性淘选，并且过表达FcRL1、2、3、4和6的3T3细胞(总共5个细胞系)可用于阴性淘选。然后将结合的克隆洗脱并用于感染大肠杆菌XL1-Blue。可对细菌中表达的scFv噬菌体克隆进行纯化，如先前所述(Yasmina,等Probing the binding mechanism and affinity of tanezumab,arecombinant humanized anti-NGF monoclonal antibody,using a repertoire ofbiosensors.Protein Science 2008,17(8):1326-1335；Roberts,等Vaccination withCD20 peptides induces a biologically active,specific immune response inmice.Blood 2002,99(10):3748-3755)。可进行约3至约4轮淘选以富集与FcRL5特异性地结合的scFv噬菌体克隆。阳性克隆可通过ELISA方法针对His-标签FcRL5来确定。可进一步使用过表达FcRL5的细胞系，例如过表达FcRL5的3T3和/或Raji细胞，通过流式细胞术对阳性克隆测试它们与活细胞表面上的FcRL5的结合。可将细胞洗涤，并且使用后续步骤进行染色：首先可用纯化的scFv噬菌体克隆对细胞染色，随后用小鼠抗-M13 mAb染色，最后用与PE缀合的马抗小鼠Ig染色。每个染色步骤可在冰上进行30-60分钟并在每个染色步骤之间洗涤细胞两次。在某些实施方式中，阳性克隆对于FcRL5的结构域9的特异性结合，可以使用过表达具有结构域9缺失的FcRL5(FcRL5Δdom9)的细胞例如3T3细胞来进一步表征。
使用所选的ScFv片段工程化设计全长mAb.可以在HEK293和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中产生所选的噬菌体克隆的全长人IgG，如(Caron PC,Class K,Laird W,Co MS,QueenC,Scheinberg DA.Engineered humanized dimeric forms of IgG are more effectiveantibodies.J Exp Med 176:1 191-1 195(1992))所描述。简而言之，可以将抗体可变区亚克隆至哺乳动物表达载体中，匹配人λ或κ轻链恒定区和人IgG恒定区序列。可通过电泳在还原和非还原条件下测量纯化的全长IgG抗体的分子量。
针对FcRL5的全长人IgG表征.起初，可通过对经转导以过表达FcRL5的3T3细胞染色，接着用与PE或FITC缀合的第二山羊抗人IgG mAb染色，来确定针对FcRL5的全人IgG mAb的特异性。可通过流式细胞术测量荧光强度。可使用相同方法来测定mAb与新鲜肿瘤细胞和细胞系的结合。
抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC).用于ADCC的靶细胞可以是过表达FcRL5的3T3细胞。可将不同浓度的抗-FcRL5抗体或其对照人IgG与靶细胞和新鲜PBMC以不同的效应物：靶标(E:T)比率孵育16小时。可收集上清，并可使用来自Promega的Cytotox 96非放射性试剂盒，遵循其说明，通过LDH释放试验来测量细胞毒性。还可通过标准的4小时51Cr释放试验来测量细胞毒性。
示例性的抗-FcRL5抗体
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
包含重链可变区、轻链可变区和接头肽的示例性的抗-FcRL5抗体
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88
表89
表90
表91
表92
表93
表94
表95
表96
表97
表98
表99
表100
表101
表102
表103
表104
表105
表106
表107
表108
表109
表110
表111
表112
表113
表114
表115
表116
表117
表118
表119
表120
表121
表122
表123
表124
表125
表126
表127
表128
表129
表130
表131
表132
表133
表134
表135
表136
表137
表138
表139
表140
表141
表142
表143
表144
表145
表146
表147
表148
表149
表150
表151
表152
包含重链可变区、轻链可变区和接头肽以及His-标签和HA-标签的示例性的抗-
FcRL5抗体
表153
表154
表155
表156
表157
表158
表159
表160
表161
表162
表163
表164
表165
表166
表167
表168
表169
表170
表171
表172
表173
表174
表175
表176
表177
表178
表179
表180
表181
表182
表183
表184
表185
表186
表187
表188
表189
表190
表191
表192
表193
表194
表195
表196
表197
表198
表199
表200
表201
表202
表203
表204
表205
表206
表207
表208
表209
表210
表211
表212
表213
表214
表215
表216
表217
表218
表219
表220
表221
表222
表223
表224
表225
表226
表227
表228
实施例
提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明公开主题的抗体、双特异性抗体、包含其的组合物、筛选和治疗方法的完全公开和说明，并不意在限制发明人视为本发明公开主题的内容的范围。应当理解的是，在给出以上提供的总体说明的情况下，可以实践各种其他实施方式。
实施例1.各种组织中的FcRL5表达
在各种组织中评估和评价人FcRL5的表达。如图1所示，人FcRL5在淋巴瘤和多发性骨髓瘤中高度表达，但在其它组织中并非如此。图1的顶图示出人FcRL5在来自癌细胞系百科全书(CCLE)的肿瘤细胞系中的差异表达。图1的底图示出人FcRL5在来自BioGPS的正常组织中的差异表达。如图1所示，相比于其它恶性细胞，人FcRL5表达限于MM和淋巴瘤。正常表达似乎限于B-细胞和浆细胞。
实施例2.使用全人噬菌体展示库选择FcRL5特异性scFv
进行针对FcRL5的噬菌体展示以富集与FcRL5特异性结合的scFv噬菌体克隆。筛选在过表达FcRL5的3T3细胞或作为阴性对照的表达FcRL1、2、3、4或6的3T3细胞上进行(图2)。从富集的淘选池中分离1080个噬菌体克隆，并使用噬菌体ELISA筛选其与FcRL5的特异性结合。通过ELISA测定，在1080个噬菌体克隆中，125个含有独特scFv序列的克隆对FcRL5具有特异性。在125个独特克隆中，76个克隆显示出与过表达FcRL5的3T3和Raji细胞的特异性结合，没有与过表达FcRL1、FcRL2、FcRL3、FcRL4和FcRL6的3T3细胞的交叉结合，并且没有与SLAMF9蛋白(另一个FcRL5亚家族成员，没有细胞系可用)的交叉结合(见表1-229和图2)。
实施例3.选择对FcRL5的结构域9特异性的scFv
FcRL5包含9个细胞外免疫球蛋白(Ig)-样结构域(结构域1-9)，且可以以可溶同种型、糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定型同种型和跨膜型同种型存在于细胞内(图3A)。如图3A所示，FcRL5的跨膜型同种型包含结构域9；而可溶同种型和GPI锚定型同种型则不然。
为测试scFv是否对于FcRL5的结构域9具有特异性，进一步将76个克隆在过表达编码具有结构域9缺失的FcRL5(FcRL5Δdom9)的载体的3T3细胞上加以筛选，且进一步在过表达全长FcRL5的Raji细胞上加以筛选(图3B-D)。与对过表达FcRL5的3T3细胞的结合相比，一些克隆对过表达FcRL5-结构域9缺失的3T3细胞显示出降低的或减少的结合。图4、5、6、7和8分别显示ET200-39、ET200-104、ET200-105、ET200-109和ET200-117对FcRL5的结构域9的特异性。
实施例4.对于FcRL5和CD3特异性的双特异性抗体
使用本文公开的ET200-31、ET200-39、ET200-69、ET200-104、ET200-105、ET200-109和ET200-117 scFv产生抗-FcLR5/CD3双特异性抗体。图9A和9B显示抗-FcRL5/CD3双特异性抗体的FACS分析。将每种抗体以10μg/ml与3T3或3T3-FcRL5细胞一起孵育，然后与FITC-缀合的抗-His标签抗体一起孵育。通过FACS测量与FcRL5的结合，并表示为平均荧光强度(MFI)。仅与第二抗体孵育的细胞、ET901双特异性抗体对照或单独的细胞用作阴性对照。如图9A和9B所示，使用所公开的特异性结合表达FcRL5的3T3细胞的scFv产生抗-FcRL5/CD3双特异性抗体。
实施例5.对于FcRL5和CD3特异性的双特异性抗体
通过Pepscan分析两种抗-FcRL5双特异抗体ET200-104和ET200-117以确定表位特异性。参见表231。靶蛋白是包含SEQ ID NO:899的氨基酸1-851的人FcRL5。
表231
| 名称 | 来源 | 浓度 | 位置 |
| ET200-104双特异性scFV | 人 | 2.0mg/ml | +4℃/22 |
| ET200-117双特异性scFV | 人 | 1.6mg/ml | +4℃/22 |
方法
CLIPS技术的原理.CLIPS技术在结构上将肽固定为指定的三维结构。这导致对甚至最复杂的结合位点的功能模拟。CLIPS技术现在常规用于使肽文库形成单、双或三环结构以及片层和螺旋样折叠(图10)。
组合CLIPS文库筛选细节.CLIPS文库筛选从利用组合的矩阵设计将靶蛋白转变成达10,000个重叠肽构建物的文库开始。在固体载体上，合成线性肽矩阵，其随后形成空间确定的CLIPS构建物(图11)。代表正确构象的非连续表位的两部分的构建物以高亲和性结合抗体，对亲和力进行检测并定量。呈现不完整表位的构建物以较低的亲和力结合抗体，而不含有表位的构建物根本不结合抗体。亲和力信息用于反复的筛选以详细地限定表位的序列和构象。
热度图分析.热度图是数据的图形表示，其中在二维图中变量所取的值以颜色表示。对于双环CLIPS肽，这样的二维图可得自第一和第二环的独立序列。例如，图13中描绘的16个CLIPS肽的序列实际上是环1中4个独特子序列(图12中颜色为蓝色)和环2中4个独特子序列(图12中颜色为绿色)的排列。因此，观察到的ELISA数据(图13A中颜色为红色)可以以4×4矩阵作图，其中各个X坐标对应于第一环的序列，并且各个Y坐标对应于第二环的序列。例如针对CLIPS肽CLSSERERVEDLFEYECELLTSEPIFHCRQEDC(在图13A中以箭头示出)观察到的ELISA值可以见于图13B的第三行第三列(用箭头和红框示出)。为进一步便于可视化，可将ELISA值用连续梯度的颜色替代。在此情况下，极低值颜色为绿色，极高值颜色为红色，且均值颜色为黑色(参见图13C)。对于上述实施例，均值为0.71。当将此彩图应用于图13B中描绘的数据矩阵时，得到彩色热度图(参见图13D，为了更加清楚仍示出原始数据)。
肽的合成.为重建靶分子的表位，合成了肽文库。通过用专有亲水性聚合物配方进行接枝，接着使用二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)，与叔丁氧羰基-六亚甲基二胺(BocHMDA)进行反应，随后使用三氟乙酸(TFA)裂解Boc-基团，得到氨基官能化的聚丙烯载体。通过定制改良的JANUS液体处理站(Perkin Elmer)使用标准Fmoc-肽合成在氨基官能化的固体载体上合成肽。使用Pepscan的专有的支架上化学连接肽(ChemicallyLinked Peptides on Scaffolds，CLIPS)技术进行结构模拟物的合成。CLIPS技术使得肽构成为单环、双环、三环、片层折叠、螺旋样折叠及它们的组合成为可能。CLIPS模板与半胱氨酸残基联接。肽中的多个半胱氨酸的侧链与一个或两个CLIPS模板联接。例如，将P2 CLIPS(2,6-双(溴甲基)吡啶)的0.5mM溶液溶于碳酸氢铵(20mM，pH 7.8)/乙腈(1:3(v/v))中。将此溶液加至肽阵列上。CLIPS模板结合到肽阵列(具有3μl孔的455孔板)的固相结合肽中存在的两个半胱氨酸的侧链。将肽阵列在被覆盖于溶液中的同时在溶液中轻柔晃动30-60分钟。最后，用过量的H2O彻底清洗肽阵列，并于70℃在含有1％SDS/0.1％β-巯基乙醇的PBS(pH7.2)的断裂缓冲液(disrupt-buffer)中超声处理30分钟，接着在H2O中再超声处理45分钟。携带肽的T3 CLIPS以类似的方式制备，但现在具有三个半胱氨酸。
ELISA筛选.在基于PEPSCAN的ELISA中测试抗体对各个合成肽的结合。将肽阵列与一抗溶液一起孵育(4℃下过夜)。洗涤后，在25℃将肽阵列与适当的抗体过氧化物酶偶联物(SBA)的1/1000稀释液一起孵育一小时。洗涤后，加入过氧化物酶底物2,2’-连氮-二-3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐(ABTS)和2μl/ml的3％H2O2。一小时后，测量显色。用电荷耦合器(CCD)摄像机和图像处理系统对显色进行定量。
数据处理.从CCD摄像机得到的数值在0-3000mAU的范围内，与标准96-孔板酶标仪(ELISA-reader)类似。对结果定量并存储到Peplab数据库中。偶尔有孔中含有气泡导致假阳性值，手动检查卡片并将气泡引起的任何值记为0。
合成质量控制.为验证合成肽的质量，并行地合成一组单独的阳性和阴性对照肽。它们用抗体57.9筛选(Posthumus等人,J.Virology,1990,64:3304-3309)。
结果
筛选.抗体结合取决于多因素的组合，包括抗体浓度和ELISA缓冲液中的竞争性蛋白质的量和性质。而且，预包被条件(在与试验样品孵育之前对肽阵列的特别处理)影响结合。这些细节汇总于表232中。对于Pepscan缓冲液和预处理(SQ)，数字表示竞争性蛋白质(马血清和卵清蛋白的组合)的相对量。
表232.筛选条件
| 标号 | 稀释度 | 样品缓冲液 | 预处理 |
| ET200-104 | 8μg/ml | PBS-吐温 | PBS-吐温 |
| ET200-117 | 3μg/ml | PBS-吐温 | 0.1％SQ |
抗体ET200-104和ET200-117在Nunc Maxisorp板上以1μg/ml涂布用于ELISA，并用与小卡筛选中所使用的相同的缀合物羊抗人Ig-HRP(Southern Biotech；#2010/05)加以检测。对于ET200-104和ET200-117，对于第二Ab的一些稀释物得到信号>1OD，表明二抗很适合于检测这些mAb。
赫塞汀在不存在封闭缓冲液的情况下以高浓度用作内部阴性对照。赫塞汀与具有共同序列LRGSPLILYRF、LRGSSPILYWF和APRGSPPILYW的肽结合(图14)。包含前述序列的肽从测试样品的表位候选物中排除。
当在低严格条件下且在高浓度下测试时，抗体ET200-104结合所有组中的多个肽基序(图15)。基于针对赫塞汀(内部阴性对照)所得到的结果，大多数结合的肽疑是非特异性疏水相互作用的结果。然而，认为包含基序657SRPILTFRAPR667的肽的结合是特异性的，且独特地归因于样品ET200-104。
当在低严格条件下测试时，抗体ET200-117导致在所有组上的多个肽基序的较弱结合。针对所有组获得的数据的累积数据分析表明，抗体独特地识别包含Fc受体样蛋白5的结构域9中肽段829RSETVTLYITGL840的区域，这与赫塞汀内部阴性对照和ET200-104不同。大多数结合的其它肽也疑是共有的非特异性疏水相互作用的结果，因为在低严格条件下针对抗体ET200-104记录到相同的结合模式。
结论
对于ET200-104和ET200-117相对于赫塞汀收集的结果的累积数据分析表明，抗体ET200-104靶向Fc受体样蛋白5的结构域8内的残基657SRPILTFRAPR667，且抗体ET200-117靶向结构域9内的残基829RSETVTLYITGL840。另外，对于两种样品与由赫塞汀非特异性地结合的肽，记录了多个信号。对于ET200-104鉴定的表位候选物使用公共可得的Fc受体样蛋白5的3D模型(图16)进行可视化。对于ET200-117的表位候选物位于靶标的非模型部分内，因此无法对其可视化。
尽管出于理解清楚的目的以例证和实施例的方式相当详细地描述了前述的本发明公开的主题，但说明书和实施例不应被理解为限制本发明公开主题的范围。本文引用的所有专利和科技文献的公开内容明确地全部并入本文以供参考。
Claims (53)
1.一种抗Fc受体样5(FcRL5)抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：包含如SEQ ID NO:318所示氨基酸序列的CDR1、如SEQ ID NO:319所示氨基酸序列的CDR2、和如SEQ ID NO:531所示氨基酸序列的CDR3的轻链可变区；以及包含如SEQ ID NO:515所示氨基酸序列的CDR1、如SEQ ID NO:516所示氨基酸序列的CDR2、和如SEQ ID NO:517所示氨基酸序列的CDR3的重链可变区。
2.根据权利要求1所述的抗-FcRL5抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO:215所示序列具有至少90％序列同一性，且所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO:216所示序列具有至少90％序列同一性。
3.根据权利要求2所述的抗FcRL5抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:215所示，且所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:216所示。
4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体的抗原结合片段是Fab、Fab’、F(ab’)2、可变片段(Fv)或单链可变片段(scFv)。
5.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是scFv。
6.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含人可变区框架区。
7.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是全人抗体或其抗原结合片段。
8.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。
9.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
10.根据权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是人scFv。
11.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含位于所述重链可变区和所述轻链可变区之间的接头。
12.根据权利要求3所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:700所示的氨基酸序列。
13.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中scFv、Fab和F(ab’)2中的一种或多种包含在融合蛋白中。
14.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以1×10-11M至1×10-7M的结合亲和力(Kd)结合FcRL5。
15.根据权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以1×10-9M至1×10-7M的结合亲和力(Kd)结合FcRL5的结构域7、结构域8或结构域9。
16.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述FcRL5包含SEQ ID NO:899所示的氨基酸序列。
17.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含SEQ ID NO:916所示氨基酸序列的表位结合。
18.一种组合物，其包含权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
19.一种免疫偶联物，其包含权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段连接至治疗剂。
20.根据权利要求19所述的免疫偶联物，其中所述治疗剂是药物、细胞毒素或放射性同位素。
21.一种组合物，其包含权利要求19或20所述的免疫偶联物和药学上可接受的载体。
22.一种双特异性分子，其包含权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段连接至第二功能性部分。
23.根据权利要求22所述的双特异性分子，其中所述第二功能性部分与所述抗体或其抗原结合片段具有不同的结合特异性。
24.根据权利要求22所述的双特异性分子，其中所述第二功能性部分具有对免疫细胞的结合特异性。
25.根据权利要求22所述的双特异性分子，其中所述第二功能性部分具有对CD3的结合特异性。
26.一种组合物，其包含权利要求22-25中任一项所述的双特异性分子和药学上可接受的载体。
27.一种分离的核酸，其编码权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
28.一种表达载体，其包含权利要求27所述的核酸分子。
29.一种宿主细胞，其包含权利要求28所述的表达载体。
30.权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在制备用于检测全细胞或组织中的FcRL5的试剂中的用途，所述检测包括：
i.将细胞或组织与抗体或其抗原结合片段接触，其中所述抗体或其抗原结合片段包含可检测的标记；和
ii.通过测量与所述细胞或组织相关的可检测标记的量，来确定与所述细胞或组织结合的所标记抗体或其抗原结合片段的量，其中所结合的抗体或其抗原结合片段的量表示所述细胞或组织中FcRL5的量。
31.权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者中的表达FcRL5的肿瘤的药物中的用途。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述药物被施用于所述受试者。
33.根据权利要求31所述的用途，其中所述受试者中癌细胞的死亡被诱导，所述受试者中所述癌细胞的数量减少、所述受试者中肿瘤的尺寸减小，或所述受试者中所述肿瘤被根除。
34.根据权利要求31所述的用途，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤或瓦氏巨球蛋白血症。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤。
36.根据权利要求31所述的用途，其中所述受试者是人。
37.根据权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于治疗受试者的表达FcRL5的肿瘤。
38.根据权利要求37所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者中癌细胞的死亡被诱导，所述受试者中所述癌细胞的数量减少、所述受试者中肿瘤的尺寸减小，或所述受试者中所述肿瘤被根除。
39.根据权利要求37所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤或瓦氏巨球蛋白血症。
40.根据权利要求39所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤。
41.一种用于治疗表达FcRL5的肿瘤的试剂盒，其包含权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
42.根据权利要求41所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含使用所述抗体或其抗原结合片段用于治疗患有表达FcRL5的肿瘤的受试者的书面说明书。
43.根据权利要求42所述的试剂盒，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤或瓦氏巨球蛋白血症。
44.根据权利要求42所述的试剂盒，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤。
45.根据权利要求19或20所述的免疫偶联物在制备用于治疗受试者中表达FcRL5的肿瘤的药物中的用途。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述药物被施用于所述受试者。
47.根据权利要求45所述的用途，其中所述受试者中癌细胞的死亡被诱导，所述受试者中所述癌细胞的数量减少、所述受试者中肿瘤的尺寸减小，或所述受试者中所述肿瘤被根除。
48.根据权利要求45所述的用途，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤或瓦氏巨球蛋白血症。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤。
50.根据权利要求19或20所述的免疫偶联物，其用于治疗受试者中的表达FcRL5的肿瘤。
51.根据权利要求50所述的免疫偶联物，其中所述受试者中癌细胞的死亡被诱导，所述受试者中所述癌细胞的数量减少、所述受试者中肿瘤的尺寸减小，或所述受试者中所述肿瘤被根除。
52.根据权利要求51所述的免疫偶联物，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤或瓦氏巨球蛋白血症。
53.根据权利要求52所述的免疫偶联物，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211132436.7A CN116063508A (zh) | 2015-12-04 | 2016-12-02 | 靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562263586P | 2015-12-04 | 2015-12-04 | |
| US62/263,586 | 2015-12-04 | ||
| PCT/US2016/064550 WO2017096120A1 (en) | 2015-12-04 | 2016-12-02 | Antibodies targeting fc receptor-like 5 and methods of use |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211132436.7A Division CN116063508A (zh) | 2015-12-04 | 2016-12-02 | 靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109071654A CN109071654A (zh) | 2018-12-21 |
| CN109071654B true CN109071654B (zh) | 2022-09-23 |
Family
ID=58797867
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680081027.5A Active CN109071654B (zh) | 2015-12-04 | 2016-12-02 | 靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 |
| CN202211132436.7A Pending CN116063508A (zh) | 2015-12-04 | 2016-12-02 | 靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211132436.7A Pending CN116063508A (zh) | 2015-12-04 | 2016-12-02 | 靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10913796B2 (zh) |
| EP (1) | EP3383913A4 (zh) |
| JP (2) | JP7267009B2 (zh) |
| KR (1) | KR20180089497A (zh) |
| CN (2) | CN109071654B (zh) |
| AU (2) | AU2016362402A1 (zh) |
| BR (1) | BR112018011336A2 (zh) |
| CA (1) | CA3007115A1 (zh) |
| IL (2) | IL295295A (zh) |
| MX (1) | MX2018006787A (zh) |
| MY (1) | MY197441A (zh) |
| NZ (1) | NZ743124A (zh) |
| PH (1) | PH12018501177A1 (zh) |
| SA (1) | SA518391722B1 (zh) |
| SG (2) | SG11201804656PA (zh) |
| WO (1) | WO2017096120A1 (zh) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016090312A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting g-protein coupled receptor and uses thereof |
| MY192062A (en) | 2014-12-05 | 2022-07-25 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting fc receptor-like 5 and uses thereof |
| CN108337890B (zh) * | 2015-06-23 | 2021-10-15 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 新型pd-1免疫调节剂 |
| CN115927191A (zh) | 2015-10-23 | 2023-04-07 | 优瑞科生物技术公司 | 抗体/t细胞受体嵌合构建体及其用途 |
| AU2016362402A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-06-28 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting Fc receptor-like 5 and methods of use |
| AU2018258046A1 (en) | 2017-04-26 | 2019-12-12 | Eureka Therapeutics, Inc. | Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof |
| TW201925782A (zh) | 2017-11-30 | 2019-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 靶向bcma之嵌合抗原受體及其用途 |
| EP4268848A3 (en) * | 2017-12-29 | 2024-01-10 | AP Biosciences, Inc. | Monospecific and bispecific proteins with immune checkpoint regulation for cancer therapy |
| JP7398396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-12-14 | ノバルティス アーゲー | Ｂｃｍａに対する結合分子及びその使用 |
| JP6761889B1 (ja) * | 2019-11-11 | 2020-09-30 | 株式会社Ｇｓｐエンタープライズ | 抗ヒトＣｒｉｐｔｏ−１抗体 |
| WO2021169932A1 (zh) * | 2020-02-24 | 2021-09-02 | 中国科学院微生物研究所 | 新型冠状病毒的人源单克隆抗体及其应用 |
| EP4240756A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods |
| EP4240491A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| EP4274608A1 (en) | 2021-01-05 | 2023-11-15 | Immunome, Inc. | Antibody cocktail against sars-cov-2 spike protein |
| US20240108654A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-04-04 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor |
| CN117916256A (zh) | 2021-05-06 | 2024-04-19 | 朱诺治疗学有限公司 | 用于刺激和转导t细胞的方法 |
| CA3223034A1 (en) * | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Alexander KINNA | Anti-cd307e single-domain antibodies, uses thereof in car t-cell and for the treatment of diseases |
| WO2023213969A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Juno Therapeutics Gmbh | Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use |
| WO2024007020A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Indapta Therapeutics, Inc. | Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods |
| WO2024047558A2 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Immuneel Therapeutics Private Limited | Antigen-binding proteins and chimeric antigen receptors specific for domain 9 of human cd307e |
| WO2024054944A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing |
| WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
| WO2024102948A1 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102369218A (zh) * | 2009-04-01 | 2012-03-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-FcRH5抗体和免疫缀合物以及应用方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
| US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
| JPS6412935A (en) | 1987-07-02 | 1989-01-17 | Mitsubishi Electric Corp | Constant-speed travel device for vehicle |
| US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
| UA50708C2 (uk) | 1993-09-03 | 2002-11-15 | Чугай Сейяку Кабусікі Кайся | Моноклональне антитіло, яке має здатність розпізнавати антиген, який викликає апоптоз мієлоїдних клітин, фрагмент f(ab)2 моноклонального антитіла, гібридома ferm bp-4382 |
| BR0014734A (pt) * | 1999-10-12 | 2002-06-18 | Connex Ges Zur Optimierung Von | Método melhorado para detectar microorganismos resistentes a ácido na evacuação |
| US6436703B1 (en) | 2000-03-31 | 2002-08-20 | Hyseq, Inc. | Nucleic acids and polypeptides |
| EP2281843B1 (en) * | 2000-06-16 | 2016-10-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to BLyS |
| US20090257994A1 (en) | 2001-04-30 | 2009-10-15 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
| EP1485075A4 (en) * | 2002-02-20 | 2006-04-26 | Dyax Corp | MHC-PEPTIDE COMPLEX BINDING LIGANDS |
| US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
| US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
| WO2006034488A2 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| US7999077B2 (en) | 2004-09-30 | 2011-08-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | IRTA2 antibodies and methods of use |
| US20080247944A1 (en) | 2005-01-12 | 2008-10-09 | Robert Graziano | Irta-2 Antibodies and Their Uses |
| EP3357338A1 (en) | 2007-03-30 | 2018-08-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes |
| EP2065398A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Cytos Biotechnology AG | Human monoclonal nicotine specific antibodies |
| US8466260B2 (en) | 2009-04-01 | 2013-06-18 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| CA2779526C (en) | 2009-11-03 | 2022-12-06 | City Of Hope | Truncated epiderimal growth factor receptor (egfrt) for transduced t cell selection |
| WO2014087010A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Ablynx N.V. | IMPROVED POLYPEPTIDES DIRECTED AGAINST IgE |
| TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
| CN113699114A (zh) | 2013-02-26 | 2021-11-26 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于免疫疗法的组合物和方法 |
| WO2014191128A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Cellectis | Methods for engineering t cells for immunotherapy by using rna-guided cas nuclease system |
| AR096687A1 (es) | 2013-06-24 | 2016-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 |
| JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
| MY192062A (en) | 2014-12-05 | 2022-07-25 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting fc receptor-like 5 and uses thereof |
| AU2016362402A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-06-28 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting Fc receptor-like 5 and methods of use |
-
2016
- 2016-12-02 AU AU2016362402A patent/AU2016362402A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-02 BR BR112018011336-0A patent/BR112018011336A2/pt active Search and Examination
- 2016-12-02 NZ NZ743124A patent/NZ743124A/en unknown
- 2016-12-02 IL IL295295A patent/IL295295A/en unknown
- 2016-12-02 MY MYPI2018000851A patent/MY197441A/en unknown
- 2016-12-02 CN CN201680081027.5A patent/CN109071654B/zh active Active
- 2016-12-02 MX MX2018006787A patent/MX2018006787A/es unknown
- 2016-12-02 JP JP2018528604A patent/JP7267009B2/ja active Active
- 2016-12-02 IL IL259747A patent/IL259747B/en unknown
- 2016-12-02 KR KR1020187019114A patent/KR20180089497A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-02 CA CA3007115A patent/CA3007115A1/en active Pending
- 2016-12-02 EP EP16871553.0A patent/EP3383913A4/en active Pending
- 2016-12-02 WO PCT/US2016/064550 patent/WO2017096120A1/en active Application Filing
- 2016-12-02 CN CN202211132436.7A patent/CN116063508A/zh active Pending
- 2016-12-02 SG SG11201804656PA patent/SG11201804656PA/en unknown
- 2016-12-02 SG SG10202005268WA patent/SG10202005268WA/en unknown
-
2018
- 2018-06-03 SA SA518391722A patent/SA518391722B1/ar unknown
- 2018-06-04 PH PH12018501177A patent/PH12018501177A1/en unknown
- 2018-06-04 US US15/997,155 patent/US10913796B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-07 US US17/143,833 patent/US20210388081A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-04 JP JP2022000137A patent/JP2022033256A/ja active Pending
-
2023
- 2023-12-14 AU AU2023282276A patent/AU2023282276A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102369218A (zh) * | 2009-04-01 | 2012-03-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-FcRH5抗体和免疫缀合物以及应用方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Epitope mapping of 10 monoclonal antibodies against the pig analogue of human membrane cofactor protein (MCP);J.M.PEREZ DE LA LASTRA等;《Immunology》;19991231;第96卷;第663-670页 * |
| FcRL5 as a Target of Antibody–Drug Conjugates for the Treatment of Multiple Myeloma;Kristi Elkins等;《Mol. Cancer Ther.》;20120717;第11卷(第10期);第2222-2232页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109071654A (zh) | 2018-12-21 |
| IL295295A (en) | 2022-10-01 |
| SG11201804656PA (en) | 2018-06-28 |
| US10913796B2 (en) | 2021-02-09 |
| AU2016362402A1 (en) | 2018-06-28 |
| AU2023282276A1 (en) | 2024-01-18 |
| SA518391722B1 (ar) | 2022-09-11 |
| MX2018006787A (es) | 2018-11-09 |
| JP7267009B2 (ja) | 2023-05-01 |
| BR112018011336A2 (pt) | 2018-12-04 |
| IL259747A (en) | 2018-07-31 |
| CN116063508A (zh) | 2023-05-05 |
| EP3383913A4 (en) | 2019-10-30 |
| NZ743124A (en) | 2022-11-25 |
| US20180371085A1 (en) | 2018-12-27 |
| RU2018124291A3 (zh) | 2020-05-25 |
| RU2018124291A (ru) | 2020-01-14 |
| WO2017096120A1 (en) | 2017-06-08 |
| MY197441A (en) | 2023-06-19 |
| CA3007115A1 (en) | 2017-06-08 |
| IL259747B (en) | 2022-09-01 |
| JP2019506842A (ja) | 2019-03-14 |
| EP3383913A1 (en) | 2018-10-10 |
| US20210388081A1 (en) | 2021-12-16 |
| KR20180089497A (ko) | 2018-08-08 |
| JP2022033256A (ja) | 2022-02-28 |
| PH12018501177A1 (en) | 2019-01-28 |
| SG10202005268WA (en) | 2020-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109071654B (zh) | 靶向Fc受体样5的抗体及使用方法 | |
| JP6959390B2 (ja) | Ｂ細胞成熟化抗原を標的化する抗体および使用の方法 | |
| US11566071B2 (en) | Nucleic acid molecules encoding anti-GPRC5D antibodies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40002168 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |