KR20050065595A - 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된탁산 - Google Patents

히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된탁산 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가면역질환 및 재협착의 치료에서, 종양학의 분야에 이용되는 약학 조성물의 제조에 유용한, 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 수용성 탁산, 특히 파클리탁셀 및 도세탁셀에 관한 것이다. 본 발명은 또한 히알루론산 분자 및 탁산 사이의 직접 합성 또는 히알루론산 또는 히알루론산 유도체 및 탁산 사이에 스페이서의 도입에 의한 간접 합성에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산 {Taxanes covalently bounded to hyaluronic acid or hyaluronic acid derivatives}
본 발명은 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산, 특히 파클리탁셀 및 도세탁셀, 이의 제조 방법 및 자가면역질환 및 재협착의 치료에서 종양학의 분야에 이의 용도에 관한 것이다.
상표명 Taxol 및 Taxotere하에 현재 시판되는 탁산, 및 특히 파클리탁셀 및 도세탁셀은 세포성 세포골격 시스템에서 미소관의 조직화에 작용함으로써 증식방지 효과를 발하는 항암제이다 (Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404). 실제로, 상기 미소관의 탈분극을 저해함으로써, 이는 세포 유사분열 동안 발생하는 이의 정상적인 역학적 재조직화를 막는다 (Manfredi J. J. et al., J. Cell Biol., 1982, 94: 688-696).
파클리탁셀의 주요한 치료학적 징후는 하기이다:
- 진전된 유방암에 대한 치료;
- 카포시육종에 대한 치료;
- 폐의 암종에 대한 치료 (미세세포종이 아님)
- 표준 화학요법 치료에 내성인 난소 암종.
더욱이, 상기 화학요법은 또한 방광, 전립선 및 자궁내막의 암종을 치료하기 위해 이용된다.
파클리탁셀이 물에 불용성이라면, 암 화학요법에서 현재 이용되는 약학 조성물에서, 1:1의 비율로 Cremophoro EL (피마자유)-에틸 알코올과 혼합된다 (Pfeifer R. W. et al., Am. J. Hosp. Pharm., 1993, 50: 2520-2521). 상기 제형물은 135-175mg/m2의 투여량으로 연속적인 정맥내 주사(3 내지 24 시간 동안)에 대해 통상적으로 이용된다.
상기 제형물에서 Cremophoro EL의 존재는 간단한 두드러기 발병에서 호흡곤란 및 기관지연축, 및 심지어 아나필락시스쇼크에 걸치는, 파클리탁셀의 투여 동안 통상적으로 발생하는 부작용의 주요 원인이다 (Weiss, R. B. et al., J. Clin. Oncol., 1990, 8:1263-1268).
상기 이유로, 파클리탁셀-Cremophoro EL의 약학 조성물을 이용한 치료를 받으려는 임의의 환자는 아마도 항히스타민과 관련된, 덱사메타손의 투여와 함께, 먼저 검사전 투약 프로토콜을 따라야 한다.
상기 예방조치에도 불구하고, 파클리탁셀의 정맥내 주사를 받는 환자의 40% 이하는 여전히 다소의 심각한 부작용을 경험한다.
그러므로, 현재 임상 용도의 Taxol의 제형물, 및 이를 투여하는데 이용되는 방법은 이의 효능에 대한 제한을 구성한다는 것을 언급할 수 있다. 이는 연구가 신규 약학 제형물의 합성 및/또는 수용성인 상기 항암 약물의 신규 화학 제형물에 대해 향한 이유이다.
예를 들면, 연구자는 생분해성 공중합체, 예를 들면 폴리락트산, 및 비생분해성 공중합체, 예를 들면 에틸렌-비닐-아세테이트에 의해 형성된 중합체 벽에 의해 구성된 리포좀, 나노캡슐 및 미세구에 파클리탁셀을 캡슐화하기 위해 시도하였다.
더욱이, 폐암종의 치료에서 치료 위치에 약물의 장기간 방출을 위한 시스템을 생성하기 위해, 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리포스포에스테르에 의해 형성된 파클리탁셀로 적재된 미세구가 제조되었다 (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
또한, 포스파티딜콜린/담즙 염을 갖는 유기 용매에서 파클리탁셀을 침전시킴으로써 상기 항암 약물의 마이셀을 제조하는 시도가 있었다 (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
그러나, 파클리탁셀의 캡슐화를 위한 상기 신규 시스템은 안정성, 생산 및 재현성에 대해 힘든 것으로 증명될 수 있다.
더욱이, 상기 약물을 사이클로덱스트린으로 용해하는 다양한 시도가 있었으나, 신규 제형물은 원하는 결과를 제공하지 못하였다 (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
항암제로서의 이의 효능을 유지하면서 상기 약물을 더욱 수용성으로 만드는 파클리탁셀의 신규 제형물에 대한 화학 연구는 C21 및 C7 위치에서 변형된 신규 유사체의 합성 (미국 특허 출원 제2001/0018531호)뿐만 아니라 신규 약물전구체의 제조를 초래하였다.
약물전구체는 체내에 도입됨으로써 활성화된 치료학적 불활성 약물 유도체이다. 자발적인 가수분해 및/또는 효소 분해 방법 후에, 활성 물질이 방출된다.
상기 견지에서, 및 상기 이유로, 예를 들면, 아세틸-파클리탁셀과 같은 약물의 제조 (Mellado, W. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 124 (2): 329-336), 또는 위치 C21에서 탄소 상의 숙신산, 글루타르산 및 설폰산을 갖는 상기 약물의 신규 에스테르의 합성을 초래하는 신규 약물전구체를 합성하는 많은 시도가 있었다. 그러나, 상기 에스테르는 수성 환경에서 불안정한 것으로 증명되었다.
더욱이, C21 또는 C7 위치에서 포스포녹시페닐프로피오네이트 에스테르기를 갖는 일부 유도체, 예를 들면 파클리탁셀-2l-카보네이트 및 위치 C21에서 글루타릴기를 갖는 파클리탁셀 및 이의 유도체의 일련의 신규 아미노산 에스테르가 합성되었다.
글루타릴-파클리탁셀 아스파라긴 및 글루타릴-파클리탁셀 글루타민은 상기 기재된 합성 유형에 의해 수득된 2가지 가장 수용성 생성물인 것으로 입증되었으나, 이는 파클리탁셀 그 자체보다는 덜 효과가 있다 (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
또한, 파클리탁셀이 비접합된 파클리탁셀보다 현저하게 높은 혈장 반감기를 갖는, 상기 화학요법 약물의 신규 수용성 유도체를 형성하기 위해 폴리-L-글루탐산을 이용하여 에스테르화되었다는 것이 알려져 있다 (Li C. et al., Cancer Research, 1998, 58(11): 2404-2409).
파클리탁셀은 또한 위치 C21에서 화학요법 약물을 에스테르화함으로써 PEG (폴리에틸렌 글리콜)를 이용하여 유도화되었으나; 신규 분자는 매우 수용성이나 매우 안정하지는 않은 것으로 입증되었다.
마지막으로, 파클리탁셀과 인간 혈청 알부민(HSA)의 접합에 의한 상기 약물의 신규 전달 시스템이 최근에 개발되었다. 파클리탁셀-HSA 접합물은 매우 수용성이며, 화합요법 약물의 30개 이하의 분자를 운반할 수 있는 것으로 입증되었다. 그러나, 시험관내에서 수행된 실험은 파클리탁셀 그 자체보다는 암에 대해 덜 효과적이라는 것을 보여주었다 (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
최근에, 연구자는 이전에 변형된 히알루론산(이후부터 "HA"로 언급함), 즉 아미드 결합에 의해 HA의 카르복실기에 결합된 히드라지드의 분자와 반응한 HA로 에스테르화된 파클리탁셀에 대한 신규 전달 시스템을 합성하였다(Luo Y. et al., Biomacromolecules 2000, 1(2): 208-218; 미국 특허 제5,874,417호). 상기 파클리탁셀에 대한 신규 전달 시스템은 약물을 HA의 수용체인 CD44의 과발현의 특징이 있는 표적 암 세포의 막 표면으로 직접 가게 한다. 따라서, 히드라지드로 기능성화된 HA에 결합된 파클리탁셀은 암 세포의 CD44에 특이적으로 결합할 수 있는 것으로 입증되었으며, 그리하여 (내포작용의 과정 덕택에) 효소학적으로 방출되고, 활성화될 때 세포의 세포질에 들어가서, 튜불린의 탈분극, 그리하여 세포 분열의 저해를 야기하는 것이 가능하다. 상기 약물의 선택적인 수송의 기작은 "세포 타겟팅"이라 한다.
더욱이, HA가 전술한 타겟팅 현상 덕택에 이의 치료학적 효능을 증가시키고(국제 특허 출원 제WO 00/41730호), 정상적인 화학요법 프로토콜에 통상 지정된 투여량을 낮추기 위해(국제 특허 출원 제WO 99/02151호), 화학요법 약물, 예를 들면 파클리탁셀과 관련되며, (공유적으로 결합되지 않을 경우에) 약학 조성물에서 항암 약물에 대한 운반체로 HA가 이용될 수 있다는 것이 공지되어 있다.
최근에, 저분자량 HA 및/또는 이의 지질 유도체는 항암 약물, 예를 들면 파클리탁셀을 포함하는 약물의 전달에 이용된 리포좀을 제조하기 위해 이용되는 것이 공지되어 있다 (국제 특허 출원 제WO 01/39815호).
상기의 면에서, 적어도 비변형된 탁산만큼 안정하고, 수용성이며, 치료학적으로 효능인 신규 탁산 유도체의 필요성을 느끼고 있다.
도 1은 대조군 (흑색 도수분포), 및 파클리탁셀을 수용한 마우스 (회색 도수분포), 및 실시예 7에 제조된 16%의 에스테르화를 갖는 HA 에스테르에 공유적으로 결합된 파클리탁셀 (백색 도수분포)에 대한 실시예 1에 기재된 종양 세포의 이식 후의 생존율을 보여준다.
도 2는 IC50으로서 표시되며, 실시예 2의 실험으로부터 생성된, 기준 산물 파클리탁셀에 대한 4개의 유방암 세포주에 대한 16% 에스테르화 (회색 도수분포), 22%의 에스테르화 (흑색 도수분포) 및 6.8%의 에스테르화 (백색 도수분포)를 갖는 HA의 에스테르 유도체에 공유적으로 결합된 파클리탁셀의 약리학적 파워를 보여준다.
도 3은 대조군 마우스(파선) 및 ACP 겔을 수용한 마우스(실선)에서, 실시예 3에 기재된 종양 세포의 이식 후의 생존율을 보여준다.
도 4는 시간에 대한 실시예 13의 시험에서 기재된 인간 혈장에 방출된, 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조된 HA 에스테르에 공유적으로 결합된 파클리탁셀의 백분율을 보여준다.
발명의 요약
출원인은 지금 임의로 스페이서를 통해, 종양, 자가면역질환 및 재협착의 치료용 약학 조성물의 제조에 유용한, 안정하고 수용성인 제품인 HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합한 탁산이 수득된다는 것을 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 주제는 공유 결합이 임의로 HA 또는 HA 유도체에 탁산을 연결하는 스페이서를 통해, 탁산의 히드록실기 및 HA 또는 HA 유도체의 카르복실기 또는 히드록실기, 또는 탈아세틸화된 HA의 아미노기 사이에 형성되는, HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 탁산인데, 단, 상기 스페이서는 히드라지드와 상이하다.
본 발명은 또한, HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 활성 물질로서 적어도 HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 탁산을 포함하는 약학 조성물, 및 종양, 자가면역질환 및 재협착의 치료에 이의 용도이다.
HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 본 발명의 탁산은 하기와 같이 요약될 수 있는 많은 이점을 가진다:
1) 이는 혈류에 즉시 가용성이며;
2) 이는 제형물의 제조를 위해 Cremophoro EL와 혼합될 필요가 없으므로, 과민성 및 과민증과 관련한 전술한 문제를 극복하며;
3) 효소, 예를 들면, 혈장에 통상 존재하는 에스테라제의 효소 작용 덕택에, 탁산은 본 발명의 조성물로부터 이의 운반체인 HA 또는 HA 유도체에 의해 이의 항암 활성을 자유롭게 수행할 수 있는 혈액내로 즉시 방출되며;
4) 이는 특정 유형의 암의 경우에, 비접합된 탁산이 투여될 때, 동일한 투여량의 약물이 고려될 때, 수득되는 것보다 현저하게 큰 놀랄만한 화학요법 활성을 발할 수 있는 신규 약물을 수득가능하게 한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 바람직하게는 탁산 성분 및 두 분자에 공유적으로 결합된 HA 또는 HA 유도체 사이의 인터페이스로서 스페이서를 통해, HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된, 탁산 패밀리에 속하는 화합물, 바람직하게는 이후부터 화학식(I) 및 화학식(II)로 표시되는 파클리탁셀 및 도세탁셀을 기재한다.
HA는 하기 반복 단위를 갖는, D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코사민의 교대의 잔기로 구성된 이종다당류이다:
HA는 이를 수득하기 위해 이용된 공급원 및 방법에 따라, 50,000 내지 13×106 Da 사이에 변할 수 있는 분자량을 갖는 직쇄 중합체이다. 이는 관절의 활액, 유리질 및 제대에서, 척추동물의 연결 조직의 기본적인 물질에서(이 중에서 주요 성분임), 세포주위 겔에서 천연적으로 존재한다. HA는 많은 조직, 예를 들면, 피부, 힘줄, 근육 및 연골의 세포에 대한 기계적 지지체로서 생물체에서 중요한 역할을 한다. 이는 세포외 기질의 주요 성분이나, 기타 기능, 예를 들면 조직의 수화, 윤활, 및 세포 이동 및 분화를 갖는다.
본 발명에 이용된 HA는 임의의 공급원, 예를 들면 닭벼슬로부터 추출될 수 있거나, 발효 경로, 또는 기술적인 수단에 의해 수득될 수 있으며, 400 내지 3×106 Da, 특히 400 내지 1×106 Da, 바람직하게는 400 내지 230,000 Da의 분자량을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 HA 유도체는 바람직하게는 하기 HA 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다:
- 유기 및/또는 무기 염기로 염화된 HA;
- Hyaff: 이용된 알코올의 유형 및 길이에 따라 변할 수 있으며, 수득된 최종 중합체가 항상 수용성이어야 하는 반면, 비에스테르화된 HA의 나머지 백분율은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,851,521호에 개시된 유기 및/또는 무기 염기로 염화될 수 있기 때문에, 어떤 경우에도 50% 에스테르화를 초과하지 않으며, 바람직하게는 0.1 내지 20%인 에스테르화도를 갖는, 지방족, 아르지방족(araliphatic), 고리지방족, 방향족, 고리 및 헤테로고리 시리즈의 알코올을 갖는 HA 에스테르;
- HyaddTM : 최종 중합체가 항상 수용성이어야 하는 반면, 비아미드화된 HA의 나머지 백분율은 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 출원 제1095064호에 개시된 유기 및/또는 무기 염기로 염화될 수 있기 때문에, 0.1 내지 10%의 아미드화의 백분율을 갖는, 지방족, 아르지방족, 고리지방족, 방향족, 고리 및 헤테로고리 시리즈의 아민을 갖는 HA의 아미드;
- 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,027,741호에 개시된 4차의 설페이트화도에 대한 O-설페이트화된 HA 유도체;
- ACP; 중합체가 항상 수용성이어야 하므로, 15% 이하의 에스테르화의 백분율, 바람직하게는 0.05 내지 10%의 에스테르화를 갖는 반면, 비에스테르화된 HA의 나머지 백분율은 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 제0341745 B1호에 개시된 유기 및/또는 무기 염기로 염화될 수 있는 HA의 내부 에스테르;
- HA의 탈아세틸화물: 이는 바람직하게는 0.1 내지 30%의 탈아세틸화 백분율을 가지는 반면, HA의 모든 카르복실기가 하기 구조(A)에 예시된 바와 같이, 유기 및/또는 무기 염기로 염화될 수 있는 N-아세틸-글루코사민 단위체의 탈아세틸화로부터 유도된다:
HA의 탈아세틸화물은 본원에 참고로 포함된 국제 특허 출원 제WO 02/18450호에 개시된다;
- HyoxxTM: 1 내지 100%, 바람직하게는 25 내지 75%의 과카르복실화도를 갖는 N-아세틸-글루코사민 단위체의 일차 히드록실의 산화에 의해 수득된 과카르복실화된 HA 유도체. HA의 모든 카르복실기는 하기 구조(B)에 예시된 바와 같이 유기 및/또는 무기 염기로 염화될 수 있다:
과카르복실화된 HA 유도체는 미국 특허 출원 제US2003181689호에 개시된다.
더욱이, 탁산, 특히 파클리탁셀이 HA 에스테르에 공유적으로 결합된 본 발명의 화합물은 화학적으로 비변형된 HA의 분자로부터 출발하고, 단지 화학요법 약물을 이용한 합성 후에, Hyaff 제품에 대해 상기 열거된 모든 알코올을 이용하여 이를 에스테르화함으로서 HA를 변형하거나, 또는 ACP의 경우에서처럼 내부 에스테르를 형성함으로써 수득될 수 있다(실시예 8 참고).
약물전구체 HA-탁산, 특히 약물전구체 HA-파클리탁셀의 합성 방법에서 특히 중요한 이전에 열거된 HA 유도체는 탈아세틸화되고, 설페이트화된 유도체인데, 이는 이전에 비변형된 히알루론산에 결합된 파클리탁셀의 동일한 백분율로 최종 제품을 혈류에서 더욱 가용성으로 만들기 때문이다.
CD44 막 수용체를 통해, HA는 세포 생리 및 생물학, 예를 들면 암세포 및 기타 세포의 증식, 분화 및 이동에 대한 많은 상이한 과정을 조절한다는 것이 공지되어 있다.
과학 문헌은 최근에 HA가 상기와 같이 직접 암 성장내로 주사될 때, 암에 대한 HA의 효능을 입증하였다. 종양의 30%의 완전한 퇴화를 측정하는 것이 가능한 것으로 입증되었다 (Herrera-Gayol, A. et al., Experimental and Molecular Pathology, 2002, 72:179-185).
또한, HA가 이와 관련된 약물의 항암 작용을 상승적으로 증가시키는 제2 항종양제로서 작용할 수 있기 때문에(국제 특허 출원 제WO 01/47561호), HA가 많은 상이한 약학 조성물을 제조하기 위해 임의의 화학요법 약물과 관련될 수 있으며; 대안적으로, HA는 암 성장의 감소/퇴화에 대한 다양한 임상적인 프로토콜에서 독립하여 투여되는 항암 약물로서 주장된다는 것이 공지되어 있다(국제 특허 출원 제WO 97/40841호).
상기 언급된 바와 같이, HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 본 발명의 탁산은 탁산의 모든 제형물, 특히 임의로 스페이서를 통해 HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 파클리탁셀과 상이하며, 이의 약리학적 효능을 감소시키지 않고, 파클리탁셀을 수용성으로 만든다.
실제로, 실시예 1에 기재된 생체내 시험은 명백히 동일한 투여량이 투여될 때, 본 발명의 접합된 파클리탁셀 및 비접합된 파클리탁셀의 동일한 항암 효능을 입증한다.
더욱이, HA-파클리탁셀은 특히 특정 유형의 종양의 경우에, 비접합된 파클리탁셀의 것과 상이한 예기치 않은 약리학적 성질을 제시할 수 있다.
실제로, 실시예 2는 명백히 본 발명의 파클리탁셀에 결합된 HA의 에스테르 유도체가 신규 항종양 약리학적 활성을 가지며: 이후에 기재된 시험관내 세포독성의 모델에서, 본 발명의 HA-파클리탁셀이 비접합된 파클리탁셀 단독에 의해 발생되는 것보다 훨씬 우수한 놀라운 항암 활성을 보여준다는 것을 입증한다.
상기 신규 항종양 특성은 HA 또는 HA 유도체에 접합된 본 발명의 탁산, 특히 파클리탁셀이 Taxol이 투여된 모든 형태의 종양의 치료뿐만 아니라, Taxol로 정상적으로 치료되지 않은 기타 형태의 종양, 예를 들면, 위암 및 간암, 직장암, 흑색종 및 백혈병의 치료를 위한 화학요법 약물로서 유용한 약학 조성물의 제조에 이용될 수 있다는 것을 의미한다. 더욱이, 이는 전신성 자가면역질환, 예를 들면 류마티스관절염, 전신성 홍반루프스, 자가면역 사구체신염 및 최근에 하시모토 갑상선염에 이용될 수 있다.
상기 언급한 병리에 대한 신규 약리학적 치료에서 본 발명의 산물의 이용은 신규 HA-파클리탁셀 화합물이 Taxol의 전신성 독성을 감소시켜, 상기 약물 자체의 치료 효능을 증가시키기 때문에 가능한데, 이는 하기 때문이다:
- 수용성;
- Cremophor EL과 관련되지 않으므로, 상기가 생성하는 독성 효과가 없으며;
- 임상적인 프로토콜에서 정상적으로 이용되는 것보다 결정적으로 낮은(또는 동일한) 투여량으로 동일하게 효능이 있기 때문이다.
또한 일반적으로 혈관성형술 (우세하게 동맥), 심장동맥바이패스 및 기관 이식을 따른 재협착의 과정을 저해하기 위해 이용되는 약물로서 파클리탁셀의 용도가 공지되어 있다.
HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 본 발명의 탁산, 특히 파클리탁셀은 또한 재협착의 방지에 이용될 수 있거나 또는 이는 상기 열거된 혈관 수술 후에 이식되는 스텐트 및 장치에 대한 내부 코팅을 형성하기 위해 이용될 수 있는데, 이는 상기 스텐트의 표면에 화학적으로 결합시키거나 또는 상기 스텐트에 용이하게 부착시키는 것이 가능하다는 것이 입증되었기 때문이다.
각 경우에, 스텐트의 표면에 본 발명의 산물의 체류 시간, 및 따라서 혈류내로의 이의 점차적인 방출은 비접합된 파클리탁셀의 것보다 큰데, 이는 HA의 이화학적 특성이 상기 장치의 표면으로부터 Taxol의 점진적이고, 느리나, 연속적인 방출을 선호하기 때문이다.
HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 본 발명의 탁산을 포함하는 약학 조성물은 전신성으로(정맥내 또는 동맥, 근육내, 복강내, 피하 또는 경구 경로에 의해) 투여될 수 있으며, 국부 적용(경피 흡수에 의해)에 대해 이용될 수 있거나, 또는 주사를 통해 암 부위에 직접 투여될 수 있다.
파클리탁셀에 공유적으로 결합된 HA 또는 이의 유도체는 또한 그 자체로 항암 약물로서 작용할 수 있다.
하기 실시예 3에서, 본 출원인은 HA의 가교된 유도체인 ACP로 누드 마우스에서 실험적으로 유도된 종양 성장의 치료가 비처리된 대조군과 비교하여 종양의 현저한 퇴화를 결정하는 방법을 입증한다.
그러므로, 본 출원인은 처음으로 항종양제로서 본 발명의 산물인 탁산-HA 또는 탁산-HA 유도체를 구성하는 HA 및 이의 유도체에 대한 신규 역할 및 종양학의 분야에서 이의 상대적인 용도를 기재한다.
HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 본 발명의 탁산은 더욱이 다양한 생물학적으로 및 약리학적으로 활성인 분자, 예를 들면 스테로이드, 호르몬, 단백질, 영양 인자, 비타민, 비스테로이드 항염증약물, 화학요법 약물, 칼슘 길항제, 항생제, 항바이러스제, 인터루킨, 및 시토카인, 예를 들면, 인터페론과 관련될 수 있다.
상기 방식으로, 상기 약물 및 본 발명의 탁산을 포함하는 상대적으로 상이한 약학 조성물의 많은 상이한 관련을 수득하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 HA 또는 HA 유도체에 공유적으로 결합된 본 발명의 탁산, 특히 파클리탁셀의 제조 방법에 관한 것이며; 본 발명의 산물은 하기 방법에 의해 달성될 수 있다:
1) 탁산과 HA 또는 HA 유도체 사이에 스페이서의 도입을 포함하는 간접 합성에 의하거나, 또는
2) 탁산과 HA 또는 HA 유도체 사이의 직접 합성에 의해.
스페이서를 통해 직접 또는 간접적으로 탁산과 반응할 수 있는 HA 또는 HA 유도체의 작용기는 하기이다:
1) 히드록실기;
2) 카르복실기;
3) 탈아세틸화된 HA의 아미노기.
상기 스페이서는 예를 들면 히드록실, 카르복실 또는 카르보닐기, 에폭시드, 아실 클로라이드, 머캡탄, 니트릴, 할로겐, 무수물, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트, 및 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 작용기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 지방족, 아르지방족으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
가능한 스페이서 중에서, 탄소수가 2 내지 18인 카르복실산의 브로마이드가 바람직하며, 특히 탄소수가 3 내지 10인 것이 바람직하며; 더욱 바람직한 것은 3-브로모프로피온산 및 4-브로모부티르산이다.
HA(또는 이의 유도체)의 히드록실 작용기 및 파클리탁셀과 같은 탁산 성분 사이의 합성 반응은 직접 또는 간접 합성 방법에 의해 달성될 수 있다.
간접 합성은 스페이서 및 HA 또는 HA 유도체 사이의 하기 유형의 공유 결합의 형성을 초래할 수 있다:
에스테르 결합:
- 활성화제, 예를 들면, 카보디이미드에 의해 활성화되는 적당하게 선택된 스페이서의 카르복실 작용기를 포함 (하기 반응식 1);
- 적당하게 선택된 스페이서의 카르복실에 의한 이은 친핵성 치환을 갖는 토실기로 치환되거나 또는 브롬화된 HA 또는 HA 유도체의 히드록실기를 포함 (하기 반응식 2); 또는
- 적당하게 선택된 스페이서의 무수물 작용기를 포함 (하기 반응식 3).
[반응식 1-2-3]
우레탄 또는 티오우레탄 결합:
- 적당하게 선택된 스페이서의 아미노기를 포함 (하기 반응식 4); 또는
- 적당하게 선택된 스페이서의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 작용기를 포함 (하기 반응식 5).
[반응식 4-5]
에테르 결합:
- (적당하게 선택된) 스페이서의 에폭시 작용기를 포함 (하기 반응식 6);
- 적당하게 선택된 스페이서의 히드록실기에 의한 이은 친핵성 치환을 갖는 토실기로 치환되거나 또는 브롬화된 HA 또는 HA 유도체의 히드록실기를 포함 (하기 반응식 7).
[반응식 6-7]
아세탈 또는 케탈 결합:
- 적당하게 선택된 스페이서의 알데히드 및/또는 케톤기를 포함 (하기 반응식 8);
- 적당하게 선택된 스페이서의 히드록실기를 포함하고, 포름알데히드와 같은 간단한 카르보닐 화합물의 존재를 요함 (하기 반응식 9).
[반응식 8]
[반응식 9]
전술한 방법은 예를 들면, 카르보닐디이미다졸 및 디-(N-숙시미딜)카보네이트로 구성된 군으로부터 선택된 HA 또는 HA 유도체의 히드록실기의 활성화제를 이용하여 수행될 수 있다.
HA 또는 HA 유도체의 히드록실기 및 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 사이의 직접 합성 반응은 하기 유형의 공유 결합의 형성을 초래할 수 있다:
아세탈 결합:
- 포름알데히드와 같은 간단한 카르보닐 화합물의 첨가에 의해 공유적으로 결합된, 탁산의 히드록실기 및 HA 또는 HA 유도체의 히드록실기를 포함 (반응식 10)
[반응식 10]
HA 또는 HA 유도체의 카르복실기 및 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 사이의 반응은 직접 또는 간접 합성 방법에 의해 달성될 수 있다.
간접 합성은 스페이서 및 HA 또는 HA 유도체 사이의 하기 유형의 공유 결합의 형성을 초래할 수 있다:
에스테르 결합:
- 적당하게 선택된 스페이서의 카르복실기, 예를 들면 4-브로모부티르산은 활성화제, 예를 들면 카보디이미드에 의해 활성화되므로, 탁산(바람직하게는 C21에서 탄소상의 것), 예를 들면 파클리탁셀의 히드록실기를 이용한 합성에 대해 적합하게 된다. 이어서, HA 또는 HA 유도체의 4차 암모늄염, 특히 테트라부틸암모늄 (TBA) 염과 무수 용매에서 직접적인 접촉에 의해, 스페이서의 브롬에 대한 HA 또는 HA 유도체의 카르복실의 친핵성 치환이 수득된다. 상기 방식으로, HA 또는 HA 유도체 및 차례로 파클리탁셀에 결합되는 스페이서 사이의 에스테르 결합이 형성된다.
대안적으로, 스페이서의 브롬에 대한 HA 또는 HA 유도체의 카르복실의 친핵성 치환이 스페이서 자체 및 탁산 사이의 결합 전에 발생할 수 있다 (하기 반응식 11).
- HA 또는 HA 유도체의 카르복실기의 활성화제, 예를 들면 카보디이미드를 이용함으로써, 상기 작용기 및 이전에 또는 이후에 파클리탁셀에 결합되는 (적당하게 선택된) 스페이서의 히드록실 작용기 사이의 에스테르 결합을 수득하는 것이 가능하다 (하기 반응식 12).
[반응식 11-12]
아미드 결합:
- 활성화제에 의한 HA 또는 HA 유도체의 카르복실기의 활성화는 모든 히드라지드를 제외하고, 이전에 또는 이후에 탁산, 예를 들면 파클리탁셀에 결합되는 적당하게 선택된 스페이서의 아미노기와의 연결을 가능하게 한다 (하기 반응식 13).
[반응식 13]
직접 합성은 하기 유형의 공유 결합의 형성을 초래할 수 있다:
에스테르 결합:
- 활성화제에 의한 HA 또는 HA 유도체의 카르복실기의 활성화는 탁산의 히드록실기와의 연결을 가능하게 한다 (하기 반응식 14);
- 활성화제에 의한 탁산 성분의 히드록실의 활성화는 HA 또는 이의 유도체의 카르복실 작용기와의 연결을 가능하게 한다 (하기 반응식 14);
[반응식 14]
- 하기 유형의 결합은 탁산의 브로마이드 또는 토실레이트를 요구한다. 상기 결합은 HA 또는 HA 유도체의 카르복실기에 의한 브로마이드 또는 토실기의 친핵성 치환에 의해 제조된다 (반응식 15).
[반응식 15]
탈아세틸화된 HA의 아미노기 및 탁산 성분, 예를 들면 파클리탁셀 사이의 합성 반응은 간접 또는 직접 합성 방법에 의해 발생할 수 있다.
간접 합성은 스페이서 및 HA 사이의 하기 유형의 공유 결합의 형성을 초래할 수 있다:
아미드 결합:
- 적당하게 선택된 스페이서의 카르복실기를 포함 (반응식 16);
[반응식 16]
우레탄 또는 티오우레탄 결합:
- 적당하게 선택된 스페이서의 히드록실 또는 티올기를 포함 (반응식 17).
[반응식 17]
직접 합성은 하기 유형의 공유 결합의 형성을 초래할 수 있다:
우레탄 결합:
- 탁산의 히드록실기 및 탈아세틸화된 HA의 아미노 작용기를 포함 (반응식 18).
[반응식 18]
동일한 방식으로, 스페이서 및 탁산, 예를 들면 파클리탁셀을 포함하는 결합은 에스테르 (반응식 19), 우레탄 또는 티오우레탄 (반응식 20), 아세탈 또는 케탈 유형 (반응식 21)일 수 있으며, 특히 에스테르 및 우레탄 결합에 대해 활성화제의 존재를 요구할 수 있다.
[반응식 19]
[반응식 20]
[반응식 21]
스페이서는 적당하게 선택된 스페이서의 작용기의 유형에 의존하여, HA 또는 HA 유도체의 작용기와의 연결 전 또는 후에 탁산, 예를 들면 파클리탁셀에 결합될 수 있다.
탁산, 예를 들면 파클리탁셀의 HA 또는 HA 유도체에 대한 직접 또는 간접 연결의 백분율은 0.1% 내지 100%, 바람직하게는 0.1% 내지 35% 사이에 변할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 비제한적인 예시를 제공하기 위해 제시된다.
실시예 1
종양 세포의 이식 후의 누드 마우스에서 파클리탁셀을 갖는 HA의 신규 에스테르 유도체의 효과
본 실험을 위해, 우리는 무흉선 CD-1 종에 속하는 면역억제된 누드 마우스에서 인간 난소 샘암종 세포인 OVCAR-3 세포를 이용하였다.
각각의 마우스를 복강내 경로에 의해 5×106 암 세포를 이용하여 접종하였다.
실험 디자인
시험 약물:
- Taxol, 5마리 동물 처리됨
- HYTAD1p20: 카르복실의 16%(w/w)의 에스테르화를 갖는 파클리탁셀에 공유적으로 결합된 HA의 에스테르 유도체. 상기 신규 약물의 합성에 이용된 HA의 분자량은 200,000Da이었다 (이의 제조의 상세한 것은 실시예 7 참고). 5마리의 동물을 또한 상기 약물에 대해 이용하였다.
처리된 동물: 10마리의 동물을 먼저 OVCAR-3 세포로 접종하였다. 5마리를 Taxol을 이용한 실험에 이용하고, 또 다른 5마리를 HYTAD1p20를 이용한 실험에 이용하였다:
- 모든 10마리의 동물은 이어서 복강내 주사에 의해 Taxol의 20 mg/kg 체중 또는 HYTAD의 125 mg/kg 체중(파클리탁셀의 20mg/마우스에 해당함)과 동일한 3가지 투여의 약리학적 치료(암 세포의 접종 후 6일, 13일 및 20일)를 받음.
대조군 동물: 5마리의 동물을 먼저 OVCAR-3 세포의 암 유발 현탁액으로 접종하고, 그 후에 이는 임의의 치료를 받지 않았다.
생존 곡선의 측정
생존 곡선을 복막내로 암 세포의 접종 후 92일까지 중재(intervention)일로부터 계산하였다.
결과: 수득된 결과를 도 1에 예시한다.
3마리의 대조군 동물은 난소의 샘암종을 나타냈으며, 암 세포의 접종 후 70일 내지 75일에 죽었다.
실험의 마지막 날인 중재 후 92일에, 파클리탁셀 또는 HYTAD을 이용한 약리학적 치료를 받은 동물의 어느 것도 죽지 않았다.
실시예 2
시험관내 실험
시험관내 실험의 목적은 주로 파클리탁셀에 결합된 HA의 신규 에스테르 유도체의 활성 프로필을 정의하고, 파클리탁셀에 대한 HYTAD 유도체의 항종양 활성을 평가/비교하여, 항종양 약물과 비교하여 이의 약리학적 잠재성을 결정하는 것이다.
실험 디자인:
시험 제품:
- Taxol: 기준 제품
- HYTAD1p20 - HYTAD2p20 - HYTAD2p10: 카르복실의 16%(w/w) (HYTAD1p20의 경우에, 상기 신규 약물의 합성에 이용된 HA의 분자량은 200,000 Da임)(이의 제조를 위한 상세한 것은 실시예 7 참고), 또는 22%(HYTAD2p20의 경우에, 사용된 HA의 분자량은 39,000 Da임), 또는 6.8% (HYTAD2p10의 경우에, 사용된 HA의 분자량은 39,000 Da임)의 에스테르화를 갖는 파클리탁셀에 공유적으로 결합된 HA의 에스테르 유도체.
세포주
인간 기원의 세포주
인간 유방암의 4개의 세포주를 이용하였다. 모든 4개의 시험 세포주는 정상적으로 파클리탁셀에 반응하며, 동일한 증폭으로 명백히 수용체 CD44를 발현한다.
- MCF-7
- MDA-MB-231
- MDA-MB-468
- SKBR-3
실험 프로토콜:
1) 시험 세포주를 평평한 바닥의 96-웰 플레이트 상에 웰당 3,000개 세포의 농도로 도말한다;
2) 24 시간 후에, 세포를 배양 배지에서 적당하게 희석된 시험 용액으로 보충한다;
3) 또 다른 72 시간 후에, 세포를 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸리움 브로마이드 (MTT)를 이용한 색 측정법에 의해 시험하였으며; 세포 생존능을 평가함으로써, 상기 시험은 또한 시험 약물에 대한 세포의 상이한 민감도를 나타낸다. 이는 미토콘드리아 탈수소효소가 테트라졸리움 염(황색)을 청색의 포르마잔 결정으로 환원할 수 있으므로 가능하다. 색의 더 크거나 적은 강도는 분광 측정법에 의해 평가된다 (Dezinot, F. et al., J. Immunol. Methods, 1986, 22(89): 271-277).
결과
이후에 우리는 표 및 도 2의 그래프 형태에서, IC50(사용된 시험 제품 및 상이한 세포주에 대해 50%에 의한 세포 성장을 저해하기 위해 필요한 약물의 농도)의 면에서 수득된 결과를 보고한다.
도 2에서, 가로축은 IC50 으로서 표시되며, 0의 값을 갖기 위해 통상 취해진 기준 제품(파클리탁셀)에 대한 몰 농도 사이의 비로서 계산된 약리학적 파워를 나타낸다. 따라서, 대시 기호(-)는 기준 제품보다 큰 약리학적 파워(power)를 나타낸다.
IC50 (배양 배지에서 파클리탁셀 또는 이의 HYTAD 유도체의 nM 또는 μM로서 표시됨)
세포주 Taxol HYTAD2p20 HYTAD1p20 HYTAD2p10
유방암 세포주
MCF/7 3.5nM 0.86nM 0.024nM 0.68nM
MDA/MB/231 0.35nM 2.58nM --- 0.24μM
MDA/MB/468 9.4nM --- 0.18nM ---
SKBR/3 0.23nM --- --- 0.14nM
결론
문헌에 보고된 바와 같이, 이용된 모든 세포주는 유방 및 난소의 전이암종을 치료하기 위해 주로 이용되는 약물인 탁솔에 민감하다. 유방암 세포주에 관하여, 다양한 HYTAD는 암 세포주 MCF-7에 대한 HYTAD1p20에 대해 +150의 인자를 가지면서, 파클리탁셀보다 현저하게 강한 것으로 입증되었다.
실시예 3
종양 세포의 이식 후의 누드 마우스에서 ACP 겔의 효과
본 실험을 위해, 우리는 무흉선 Nude-nu (nu/nu) 종에 속하는 면역억제된 누드 마우스에서 인간 큰 창자 암종 HT29 세포를 이용하였다.
각각의 동물을 마취하고, 0.3 ml의 HT29 세포 현탁액을 이의 복강내로 166,000 세포/ml의 농도로 주사하였다. 그리하여, 각각의 마우스는 50,000개의 암 세포를 받았다.
실험 디자인:
처리된 동물: 113마리의 동물을 먼저 HT29로 접종하고, 직후에 이는 0.2ml의 ACP 겔 40mg/ml과 동일한 단일 투여의 치료를 받았다;
대조군 동물: 117마리의 동물을 HT29 암 세포 현탁액으로 접종하였으나, 어떠한 치료도 받지 않았다.
생존 곡선: 생존 곡선을 접종일로부터 사망일까지 계산하였다. 사망을 이의 체중이 출발 체중의 20% 이상에 의해 감소되며, 혈액복막의 경우에 확산 전이를 나타내는 동물의 희생에 의해 야기하거나 확인하였다. 2 그룹에서 생존율을 매일 측정하고, 도 3에 보고된 곡선을 수득하기 위한 그래프로서 표시한다.
실험은 120일 동안 지속하였으며, 그 후에 모든 생존하는 동물을 희생하고, 시체 해부하여 복부 종양의 존재를 검사하였다.
결과: 230마리 중 32마리의 동물은 임의의 현저한 종양을 나타내지 않았다. 상기 동물 중에서 22마리는 ACP 겔로 처리된 마우스의 그룹에 속하며, 10마리는 대조군 그룹에 속한다.
ACP 겔: 처리된 동물의 19.5%는 종양을 나타내지 않았으며;
대조군: 대조군 동물의 8.5%는 종양을 나타내지 않았다.
실시예 4
5,000 내지 10,000 달톤의 분자량을 갖는 HA의 제조(저분자량 HA를 갖는 HA-파클리탁셀의 가능한 합성을 위함)
분자량이 990,000 Da인 2.40 g의 소듐 HA를 240 ml의 0.15M NaCl 용액에 용해한다. 이는 이어서 7.9 ml의 14% NaOCl 용액으로 보충된다. +4℃의 일정한 온도에서, 상기 용액을 20 Hz의 주파수 및 150W에서 120분 동안 초음파처리한다. 반응이 완료되면, pH를 0.1N HCl을 이용하여 6.5로 조절하고, 용액을 이어서 1000 ml의 메탄올-아세톤의 2:1 혼합물에서 침전시킨다. 생성물을 여과로 수집하고, 45℃에서 48 시간 동안 진공건조시킨다. 1.65g의 나트륨염을 수득한다.
고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)-GPC 분석은 수득된 HA의 분획이 5,850의 평균 분자량(MW), 3,640의 수평균 분자량(MN) 및 1.61의 다분산 지수를 가진다는 것을 나타낸다.
실시예 5
약 4%(w/w)의 카르복실의 에스테르화를 갖는 파클리탁셀에 결합된 HA의 에스테르 유도체의 제조
51mg의 파클리탁셀을 CH2Cl2에 용해하고, 용액을 104 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC) 및 20 mg의 4-브로모부티르산으로 보충한다. 이어서, 상기 용액을 물에서 분배한다. 카보디이미드 및 브로마이드 잔류물을 제거한 후에, 반응 용매를 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전농축기로 제거한다. 상기 수득된 21 mg의 생성물을 n-메틸-피롤리돈(NMP)에 용해하고, NMP 중의 테트라부틸암모늄 (TBA)(10 ml NMP 중의 200 mg)으로 염화된 20 mg/ml HA 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 7일 반응 후에, 용액을 5 ml의 물 및 1 ml의 NaCl 포화 용액으로 희석하였다. 상기 수득된 용액을 1시간 동안 교반하여 나트륨과 TBA 이온의 교환을 가능하게 하였다. 이어서, 에탄올을 한 번에 한 방울씩 천천히 첨가하고, 상기 수득된 실모양의 생성물을 물에 용해하고, 투석하고, 최종적으로 동결건조하였다.
실시예 6
약 10%(w/w)의 카르복실의 에스테르화를 갖는 파클리탁셀을 갖는 HA의 에스테르 유도체의 제조
실시예 5에서와 같이, 15ml의 디클로로메탄에 용해된 308.7 mg의 파클리탁셀을 117.2 mg의 4-브로모부티르산 및 614.1 mg의 EDC로 보충한다.
이어서, 물을 상기 용액에 첨가하여 모든 브로마이드 및 카보디이미드를 제거하였다. 상기 수득된 유기 용액을 황산나트륨으로 보충하여 탈수시키면서, 용매를 회전농축기로 제거하였다.
최종적으로, 363 mg의 중간체 생성물을 수득하였다.
상기 수득된 175 mg의 중간체 생성물을 무수 NMP에 용해된 1 g의 HA-TBA에 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 7일 동안 교반하고, 그 후에 20 ml의 물 및 4 ml의 NaCl 포화 용액을 첨가하였다. 나트륨과 TBA 이온의 교환을 위해 1시간 동안 교반한다. 이어서, 에탄올을 한 번에 한 방울씩 천천히 첨가하고, 상기 수득된 실모양의 생성물을 물에 용해하고, 투석하고, 최종적으로 동결건조하였다.
실시예 7
약 16%(w/w)의 카르복실의 에스테르화를 갖는 파클리탁셀을 갖는 HA의 에스테르 유도체의 제조
이전 실시예 5 및 6에 기재된 절차에 따라 수득된 164 mg의 중간체 생성물을 25ml의 무수 NMP에 용해된 680 mg의 HA-TBA 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 7일 반응 후에, 상기 용액을 20 ml의 물 및 4 ml의 NaCl 포화 용액으로 보충하였다. 1시간 후에, 에탄올을 한 번에 한 방울씩 천천히 첨가하였다. 수득된 생성물을 여과로 수집하고, 물에 용해하고, 투석하고, 투석 용액의 전도도가 10μS 미만으로 떨어지면 동결하였다. 동결된 용액을 이어서 동결건조하였다.
실시예 8
약 10%(w/w)의 히드록실의 에스테르화를 갖는 파클리탁셀을 갖는 HA의 에스테르 유도체의 제조
102.6 mg의 파클리탁셀을 5 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 상기 용액을 20.4 mg의 숙신산 무수물로 보충하였다. 3시간 후에, 용매를 회전농축기를 이용한 증발에 의해 제거하였다. 상기 수득된 생성물을 낮은 수분 함량을 갖는 5ml의 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해하고, 27.3 mg의 디시클로-헥실-카보디이미드를 첨가한다. 약 5분 후에, 상기 용액을 낮은 수분 함량을 갖는 15 ml의 DMSO에 327 mg의 중합체를 용해함으로써 수득된 HA-TBA 용액으로 보충하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 약 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수 ml의 물 및 3 ml의 NaCl 포화 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 에탄올을 첨가함으로써 이를 침전시켰다. 여과로 수집된 실모양의 생성물을 물에 용해하고, 투석하고 최종적으로 동결건조하였다.
실시예 9
약 4%(w/w)의 카르복실의 에스테르화를 갖는 파클리탁셀을 갖는 HA의 에스테르 유도체의 제조
6ml의 디클로로메탄에 용해된 510.1 mg의 파클리탁셀을 95.4 mg의 3-3-브로모프로피온산 및 525.0 mg의 EDC로 보충하였다. 이어서, 물을 상기 용액에 첨가하여 분배에 의해 브로마이드 및 카보디이미드를 제거하면서, 10 부피의 물을 이용하여 시약을 제거하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 보충하여 탈수하고, 용매를 회전농축기로 제거하였다.
상기 수득된 155.5 mg의 중간체 생성물을 무수 NMP에 용해된 1.46 g의 HA-TBA에 첨가하고, 상기 수득된 용액을 주위 온도에서 7일 동안 교반하였다. 이어서, 20 ml의 물 및 4 ml의 NaCl 포화 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하여 나트륨과 TBA 이온의 교환을 가능하게 하였다. 이어서, 에탄올을 한 번에 한 방울씩 천천히 첨가하고, 상기 수득된 실모양의 생성물을 물에 용해하고, 투석하고, 동결건조하였다.
실시예 10
약 30%(w/w)의 카르복실의 에스테르화를 갖는 히알루론산의 에스테르 유도체의 제조
500 mg의 파클리탁셀을 CH2Cl2에 용해하고, 용액을 397.6 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC) 및 300.9 mg의 4-브로모부티르산으로 보충하였다. 이어서, 상기 용액을 물에서 분배한다. 카보디이미드 및 브로마이드 잔류물을 제거하면, 반응 용매를 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전농축기로 제거한다.
상기 수득된 생성물을 NMP에 용해하고, NMP 중의 TBA(100 ml NMP 중의 1.95 g)으로 염화된 ∼20 mg/ml 히알루론산을 포함하는 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 7일 반응 후에, 용액을 20 ml의 물 및 4.5 ml의 NaCl 포화 용액으로 희석하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하여 나트륨과 TBA 이온의 교환을 가능하게 하였다. 이어서, 에탄올을 한 번에 한 방울씩 천천히 첨가하고, 상기 수득된 실모양의 생성물을 물에 용해하고, 투석하고, 최종적으로 동결건조하였다.
실시예 11
8%(w/w) 파클리탁셀을 갖는 HA의 부분적인 자가가교된 에스테르(약 10% 치환)의 제조
TBA로 염화된 3.10 g의 HA를 주위 온도에서 낮은 수분 함량을 갖는 150 ml의 DMSO에 용해하였다. 상기 용액을 이어서 실시예 5, 6 및 7에 기재된 방법에 따라 수득된 541.0 mg의 중간체 파클리탁셀로 보충하였다. 주위 온도에서 7일 동안 반응하도록 방치한 후, 반응 용액을 126.5 g의 트리에틸아민으로 보충하고, 전체를 30분 동안 교반하였다.
30 ml의 DMSO 중의 319.5 g의 2-클로로-l-메틸-피리딘 요오디드 용액을 45분 간격에 걸쳐 한 번에 한 방울씩 천천히 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 15 시간 동안 방치하였다.
50 ml의 물 및 1.7 g의 염화나트륨에 의해 형성된 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 연속적으로 교반하면서 400 ml의 아세톤내로 천천히 쏟았다. 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 50ml의 아세톤:물(5:1)로 3회 세정하고, 아세톤(50ml)으로 3회 세정하였다. 상기 수득된 최종 생성물을 38℃에서 진공건조하였다.
실시예 12
5% 글루코오스 용액에서 실시예 5에 따라 수득된 HA-파클리탁셀 에스테르의 용해도 시험
16.3% w/w의 카르복실에서 치환도를 갖는 실시예 7(분자량이 200 kDa인 HA로부터 출발함)에 따른 에스테르화에 의해 수득된 14.6 mg의 HA-파클리탁셀 생성물을 1 ml의 5% 글루코오스 수용액에 용해하였다. 자성 교반 막대기로 교반된 상기 용액을 주사기에 부착된 0.20㎛ 멸균 필터를 통해 여과할 수 있다. 용액 중의 파클리탁셀의 농도는 2.38 mg/ml 이다.
우리는 또한 5% 글루코오스 수용액의 ml당 생성물의 최대 농도를 발견하려고 시도하였다. 글루코오스 용액의 ml당 32.8 mg의 HA-파클리탁셀 생성물의 농도에서, 5.35 mg/ml의 파클리탁셀의 농도를 갖는 점성 용액이 수득되었다.
실시예 13
인간 혈장으로부터 파클리탁셀의 회수 실험
10 ml의 물 중의 101.3 mg의 HA-파클리탁셀에 의해 구성된 용액을 제조하였다. HA-파클리탁셀을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
회수 시험을 40 mg의 전술한 용액을 37℃에서 2 ml의 인간 혈장과 접촉시킴으로써 수행하였다.
그 자체로 HA로부터 탈착됨으로써 혈장내로 방출된 파클리탁셀을 측정하기 위해, 3개의 접촉 시간을 설정하였다: 6, 30 및 60 분. 각 접촉 간격의 말단에, 각각이 1.5 ml의 터부틸메틸에테르 (TBME)를 갖는 3회 세정으로 혈장-HA-파클리탁셀 용액으로부터 파클리탁셀을 추출하고, 이를 함께 수집하고, 65℃에서 자연 증발에 의해 건조시까지 증발하고, 400㎕의 무수 에탄올에 재현탁하여 HPLC (고압 액체 크로마토그래피)에 의해 문제되는 약물의 함량을 측정하였다. 수득된 결과를 도 4에 보여주며; 6분 후에 80% 이상의 파클리탁셀이 HA로부터 탈착되며, 이후 관찰 시간에 의해 백분율은 증가하지 않았다.
본 발명이 상기 기재되었으므로, 상기 방법이 다양한 방식으로 변형될 수 있다는 것은 명백하다. 상기 변형은 본 발명의 정신 및 목적으로부터 벗어나는 것으로 고려되어서는 안되며, 당업자에게 명백해 보일 수 있는 임의의 상기 변형은 하기 청구범위의 범위내에 해당된다.

Claims (73)

  1. 공유 결합이 임의로 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 탁산을 연결하는 스페이서를 통해, 탁산의 히드록실기 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기 또는 히드록실기, 또는 탈아세틸화된 히알루론산의 아미노기 사이에 형성되며, 단, 상기 스페이서는 히드라지드와 상이한, 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 탁산.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량이 400 내지 3×106 달톤인 것을 특징으로 하는 탁산.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량이 400 내지 1×106 달톤인 것을 특징으로 하는 탁산.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량이 400 내지 230,000 달톤인 것을 특징으로 하는 탁산.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산은 유기 및/또는 무기 염기로 염화된 것을 특징으로 하는 탁산.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체는 지방족, 아르지방족(araliphatic), 고리지방족, 방향족, 고리 및 헤테로고리 시리즈의 알코올을 갖는 히알루론산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 에스테르는 50% 이하의 에스테르화도를 갖는 것을 특징으로 하는 탁산.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체는 지방족, 아르지방족(araliphatic), 고리지방족, 방향족, 고리 및 헤테로고리 시리즈의 아민을 갖는 히알루론산 아미드로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 아미드는 0.1% 내지 10%의 아미드화도를 갖는 것을 특징으로 하는 탁산.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체는 4차 이하의 설페이트화도의 히알루론산의 O-설페이트화된 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체는 15% 이하의 에스테르화도를 갖는 히알루론산의 내부(inner) 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체는 N-아세틸-글루코사민 단위체의 탈아세틸화로부터 유도되며, 0.1 내지 30%의 탈아세틸화도를 갖는 히알루론산의 탈아세틸화물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체는 1 내지 100%의 과카르복실화도(percarboxylation degree)를 갖는, N-아세틸-글루코사민 단위체의 일차 히드록실의 산화로부터 수득된 히알루론산의 과카르복실화된 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 탁산의 히드록실기 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기 사이에 형성되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 탁산의 히드록실기 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기 사이에 형성되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 탁산의 히드록실기 및 탈아세틸화된 히알루론산의 아미노기 사이에 형성되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 탁산을 연결하는 스페이서는 히드록실, 카르복실, 카르보닐, 에폭시드, 아실클로라이드, 티올, 니트릴, 할로겐, 무수물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 작용기로 치환된 선형 또는 분지형 지방족, 아르지방족으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 스페이서는 브롬으로 치환된 탄소수 2 내지 18의 지방족 또는 아르지방족 사슬의 카르복실산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 스페이서는 브롬으로 치환된 탄소수 3 내지 10의 지방족 또는 아르지방족 사슬의 카르복실산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 스페이서는 3-브로모프로피온산 및 4-브로모부티르산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기 사이의 에스테르 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기 사이의 우레탄 또는 티오우레탄 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기 사이의 에테르 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기 사이의 아세탈 또는 케탈 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기 및 상기 탁산 사이의 아세탈 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기 사이의 에스테르 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기 사이의 아미드 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기 및 상기 탁산의 히드록실기 사이의 에스테르 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 탈아세틸화된 히알루론산의 아미노기 사이의 아미드 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 스페이서 및 탈아세틸화된 히알루론산의 아미노기 사이의 우레탄 또는 티오우레탄 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  31. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 탈아세틸화된 히알루론산의 아미노기 및 상기 탁산의 히드록실기 사이의 우레탄 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  32. 제 8 항에 있어서, 상기 히알루론산은 상기 탁산과 공유 결합의 형성 후에 에스테르화되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  33. 제 11 항에 있어서, 상기 히알루론산은 상기 탁산과 공유 결합의 형성 후에 에스테르화되는 것을 특징으로 하는 탁산.
  34. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 탁산 및 상기 스페이서 사이의 에스테르 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  35. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 탁산 및 상기 스페이서 사이의 우레탄 또는 티오우레탄 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  36. 제 1 항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 탁산 및 상기 스페이서 사이의 아세탈 또는 케탈 결합인 것을 특징으로 하는 탁산.
  37. 제 1 항에 있어서, 히알루론산 및 상기 탁산 사이의 결합율은 0.1% 내지 100% 인 것을 특징으로 하는 탁산.
  38. 제 37 항에 있어서, 히알루론산 및 상기 탁산 사이의 결합율은 0.1% 내지 35% 인 것을 특징으로 하는 탁산.
  39. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 히알루론산 유도체는 상기 탁산의 항암 작용을 증가시키는 것을 특징으로 하는 탁산.
  40. 제 11 항에 있어서, 상기 히알루론산의 내부 에스테르는 탁산의 항암 작용을 증가시키는 것을 특징으로 하는 탁산.
  41. 제 26 항에 있어서, 상기 히알루론산은 탁산의 항암 작용을 증가시키는 것을 특징으로 하는 탁산.
  42. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 희석제와 조합되어, 활성 물질로서 적어도 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 히알루론산 또는히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산을 포함하는 약학 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 경구, 정맥내, 동맥, 근육내, 피하, 복강내 또는 경피 경로, 또는 종양 부위내로 직접 주사에 의한 투여용 약학 조성물.
  44. 제 42 항에 있어서, 경구 경로에 의한 투여용 약학 조성물.
  45. 제 42 항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 히알루론산 유도체가 투여 부위내로 탁산을 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  46. 제 42 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 생물학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 생물학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질은 스테로이드, 호르몬, 영양 인자, 단백질, 비타민, 비스테로이드 항염증약물, 화학요법 약물, 칼슘 봉쇄제, 항생제, 항바이러스제, 인터루킨 및 시토카인으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  48. 제 46 항에 있어서, 상기 생물학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질은 인터페론인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  49. 종양의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 용도.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 종양의 치료가 유방암, 난소암 및/또는 자궁내막암, 흑색종, 폐암, 간암, 전립선암 및/또는 방광암, 위암 및/또는 대장암, 백혈병 및 카포시육종에 대한 화학요법을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  51. 자가면역 이상의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 용도.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 자가면역 이상은 류마티스관절염, 하시모토 갑상선염, 전신성 홍반루프스 및 자가면역 사구체신염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  53. 재협착의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 용도.
  54. 스텐트(stent) 및 의료 장치의 코팅을 위한, 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 용도.
  55. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산에 의해 코팅된 스텐트 또는 의료 장치.
  56. 하기 단계를 포함하는, 공유 결합이 에스테르 결합인 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    A) 활성화제를 통해 상기 탁산의 히드록실기 또는 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기를 각각 활성화시키는 단계;
    B) 적당한 용매에 용해된 상기 히알루론산 또는 히알루론산 유도체 또는 탁산을 각각 첨가하는 단계;
    C) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하는 단계.
  57. 하기 단계를 포함하는, 공유 결합이 에스테르 결합인 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    A') 상기 탁산의 브로마이드 또는 토실레이트를 제조하는 단계;
    B') 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기에 의해 단계 A') 유래의 탁산의 브로마이드 또는 토실레이트의 친핵성 치환을 수행하는 단계;
    C') 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하는 단계.
  58. 하기 단계를 포함하는, 공유 결합이 우레탄 또는 티오우레탄 결합인 탈아세틸화된 히알루론산에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    D) 활성화제를 통해 탁산의 히드록실기를 활성화시키는 단계;
    E) 적당한 용매에 용해된 탈아세틸화된 히알루론산을 첨가하는 단계;
    F) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하는 단계.
  59. 하기 단계를 포함하는, 공유 결합이 아세틸 결합인 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    G) 적당한 용매 중에 히알루론산 또는 히알루론산 유도체 및 상기 탁산을 포함하는 용액을 제조하는 단계;
    H) 포름알데히드와 같은 간단한 카르보닐 화합물을 첨가하는 단계;
    I) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하는 단계.
  60. 하기 단계를 포함하는, 적어도 카르복실기를 가지며, 에스테르 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    L) 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서의 카르복실기를 활성화시키는 단계;
    M) 히알루론산 또는 히알루론산 유도체를 첨가하는 단계;
    N) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  61. 하기 단계를 포함하는, 적어도 카르복실기를 가지며, 에스테르 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    L') 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 토실기 또는 브로마이드로 치환하는 단계;
    M') 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 첨가하는 단계;
    N') 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  62. 하기 단계를 포함하는, 적어도 무수물 작용기를 가지며, 에스테르 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    L") 히알루론산 또는 히알루론산 유도체를 포함하는 용액에 상기 스페이서를 첨가하는 단계;
    M") 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하는 단계;
    N") 단계 L") 또는 M") 유래의 생성물과 상기 탁산을 반응하는 단계.
  63. 하기 단계를 포함하는, 적어도 아미노기를 가지며, 우레탄 또는 티오우레탄 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    O) 활성화제를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 활성화시키는 단계;
    P) 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 첨가하는 단계;
    Q) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  64. 하기 단계를 포함하는, 적어도 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트기를 가지며, 우레탄 또는 티오우레탄 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    O') 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 포함하는 용액에 히알루론산 또는 히알루론산 유도체를 첨가하는 단계;
    P') 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  65. 하기 단계를 포함하는, 적어도 에폭시기를 가지며, 에테르 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    R) 산 또는 염기성 촉매의 존재하에, 히알루론산 또는 히알루론산 유도체 용액에 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 첨가하는 단계;
    S) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  66. 하기 단계를 포함하는, 적어도 히드록실기를 가지며, 에테르 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    R') 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 토실기 또는 브로마이드로 치환하는 단계;
    S') 염기성 환경에서 단계 R') 유래의 생성물에 상기 스페이서를 첨가하는 단계;
    T') 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하는 단계;
    U') 단계 S') 또는 T') 유래의 생성물과 상기 탁산을 반응하는 단계.
  67. 하기 단계를 포함하는, 적어도 카르보닐기를 가지며, 아세탈 또는 케탈 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    V) 산 또는 염기성 환경에서 히알루론산 또는 히알루론산 유도체를 포함하는 용액에 상기 스페이서를 첨가하는 단계;
    W) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하는 단계;
    Z) 단계 V) 또는 W) 유래의 생성물과 상기 탁산을 반응하는 단계.
  68. 하기 단계를 포함하는, 적어도 히드록실기를 가지며, 아세탈 또는 케탈 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 히드록실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    V') 히알루론산 또는 히알루론산 유도체 및 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 포함하는 용액에, 포름알데히드와 같은 간단한 카르보닐 화합물을 첨가하는 단계;
    W') 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  69. 하기 단계를 포함하는, 적어도 히드록실기를 가지며, 에스테르 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    a) 히알루론산 또는 히알루론산 유도체를 포함하는 용액에 활성화제를 첨가하는 단계;
    b) 단계 a) 유래의 용액에, 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 첨가하는 단계;
    c) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  70. 하기 단계를 포함하는, 적어도 브롬과 같은 할로겐을 가지며, 에스테르 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    a') 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 용액에, 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 첨가하는 단계;
    b') 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  71. 하기 단계를 포함하는, 적어도 아미노기를 가지며, 아미드 결합에 의해 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 카르복실기를 연결하는 스페이서를 통한 히알루론산 또는 히알루론산 유도체에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    d) 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 용액에 활성화제를 첨가하는 단계;
    e) 단계 d) 유래의 용액에 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서를 첨가하는 단계;
    f) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  72. 하기 단계를 포함하는, 적어도 카르복실기를 가지며, 아미드 결합에 의해 탈아세틸화된 히알루론산의 아미노기를 연결하는 스페이서를 통한 탈아세틸화된 히알루론산에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    g) 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서의 카르복실기를 활성화제로 활성화시키는 단계;
    h) 탈아세틸화된 히알루론산을 포함하는 용액을 첨가하는 단계;
    i) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
  73. 하기 단계를 포함하는, 적어도 히드록실기를 가지며, 우레탄 또는 티오우레탄 결합에 의해 탈아세틸화된 히알루론산의 아미노기를 연결하는 스페이서를 통한 탈아세틸화된 히알루론산에 공유적으로 결합된 탁산의 제조 방법:
    l) 아마도 이전에 상기 탁산에 결합된 스페이서의 히드록실기를 활성화제로 활성화시키는 단계;
    m) 탈아세틸화된 히알루론산을 포함하는 용액을 첨가하는 단계;
    n) 임의로 상기 수득된 생성물을 정제하고, 이전에 상기 스페이서에 결합되지 않는다면 상기 탁산과 반응하는 단계.
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