CN1705683B - 与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷，特别是紫杉醇和多西紫杉醇，它对于肿瘤学领域、自体免疫性失调和再狭窄的治疗领域使用的药物组合物的制备是有用的。本发明还涉及与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷的制备方法艺，制取方法包括通过透明质酸和紫杉烷之间的直接合成，或通过引入透明质酸或透明质酸衍生物和紫杉烷之间的间隔分子而进行的间接合成。
Description
技术领域
本项发明涉及紫杉烷，尤其涉及与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉醇和多西紫杉醇，以及它们的制取工艺和在肿瘤学、自体免疫失调和再狭窄治疗领域的使用。
背景技术
紫杉烷，特别是紫杉醇和多西紫杉醇，目前以Taxol*和Taxotere*的商品名出售，是抗癌药(Huizing M.T.等，Cancer Inv.，1995，13：381-404)，它们通过作用于细胞的细胞骨系统中的微管的组织而发挥抗增殖生作用。通过抑制所述微管的去极化作用，它们阻止细胞有丝分裂中发生的正常的动态重组织作用(Manfredi J.J.等，JCell Biol，1982，94：68-696).
紫杉醇的主要治疗适应症如下：
-治疗晚期乳腺癌；
-治疗卡波济氏肉瘤；
-治疗肺癌(非小细胞瘤)；
-对常规化学疗法有抗性的卵巢癌。
此外，所述的化学疗法还用于膀胱癌、前列腺癌和子宫内膜癌的治疗。
确定紫杉醇不溶于水，它与聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor*EL)(蓖麻油)乙醇1∶1的比例混合在目前用于癌症化学治疗的药物组合物中(Pfeifer R.W.等人，Am.J.Hosp.Pharm.，1993，50：2520-2521)。此配方通常用于连续的静脉滴注(在3-24小时之间)，剂量为135-175mg/m2。
在上述配方中，Cremophor*EL的存在是引起不良反应的主要原因，该不良作用般在紫杉醇用药中发生。从发生荨麻疹到呼吸困难和支气管痉挛，甚至，过敏性休克(Weiss，R.B.等，J.Clin.Oncol，1980，8：1263-1268)。
因此，准备接受紫杉醇-聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor*EL)的药物组合物治疗的病人首先必须采取术前用药方案，服用地塞米松，可能还要配合使用抗组胺剂。
尽管有这些预防措施，高达40％接受紫杉醇静脉滴注的给药的病人仍然经受了或轻或重的不良反应。
因此可以说，目前临床使用的泰克索(Taxol*)配方及其使用的给药方法，构成了它的功效的限制。这就是现在要对水溶性的上述抗癌药物进行新的药物配方合成和/或新的化学配方研究的原因。
例如，研究人员已经尝试将紫杉醇装入由可生物降解的共聚物(如聚乳酸)以及不可生物降解的共聚物(如乙烯-醋酸乙烯酯)所形成的聚合物壁构成的脂质体、纳米胶囊和微球体。
此外，还制备了装有紫杉醇的微球体，由生物降解的聚合物(如聚磷酸酯)形成，这样，产生一种肺癌治疗中的长久释放药物的系统(Nuijen，B.等，Investigational New Drugs，2001，19：143-153)。还试图通过在有机溶剂中与磷酸脂胆碱/胆酸盐共同沉淀紫杉醇来制备所述的抗癌药的胶束(Nui jen，B.等，Investigational New Drugs，2001，19：143-153)。
但是，这些用来包装紫杉醇的新系统在稳定性、生产和重观性方面会遇到麻烦。
而且，还做出许多努力用环糊精来溶解该药物，但是，新配方并没有产生所希望1的结果(Nui jen，B.等，Investigational New Drugs，2001，19：143-153)。
既使得药物更溶于水、又保持抗癌药有效性的紫杉醇新配方的化学研究，已经导致在C21和C7位置修饰的新类似物合成(美国专利2001/0018531)，以及制备新的前药。
前药是疗效上惰性的药物衍生物，它们被引入体内后活化。在自发的水解和(或)酶促降解过程后，释放出活性成份。
有鉴于此，以及上述的理由，已经作出许多努力来合成新的前药。例如，已经制备了如乙酰紫杉醇的药物(Mellado，W.等，Biochen，Biophys，Res.Commun，1984，124(2)：329-336)，或者，在C21位置的碳上，用琥珀酸、谷胺酸及磺酸与上述药物进行新的酯类合成。但是，这些酯类在水环境下表现出不稳定性。
此外，还合成了在C21或者C7位置带有磷酰氧基苯基丙酸酯基因的一些衍生物(如紫杉醇-21-碳酸酯)，以及一系列紫杉醇的氨基酸酯类和它们的在C21位置带有戊二酰基团的衍生物。
戊二酰-紫杉醇天冬酰胺和戊二酰-紫杉醇谷氨酰胺已证明是用上述合成方法得到的水溶性最高的产物，但它们比紫杉醇本身的效果要差(Nui jen，B.等，Investigational New Drugs，2001，19：143-153)。
还知道紫杉醇用聚-L-谷氨酸酯化，生成所述化疗药的新的水溶性衍生物，它比非缀合的紫杉醇的血浆半寿期显著提高(Li，C.等Cancer Research，1998，58(11)：2404-2409)。
也已经通过在C21位置通过酯化该化学疗法药物，用PEG(聚乙二醇)使紫杉醇衍生化。但是，新的分子已经表明虽然很溶于水，但是不太稳定。
最近，已经通过紫杉醇与人血清白蛋白(HSA)缀合，开发出了这种药物的一种新的输送系统。紫杉醇-HSA的缀合物非常溶于水，并且能够携带最多达30个该化疗药物的分子。但是，在体外进行的实验表明，它对癌的抵抗作用不如紫杉醇本身。(Nuijen，B.等人，Investigational New Drugs，2001，19：143-153)。
最近，研究人员用事先修饰的透明质酸(以下称“HA”)使紫杉醇酯化，合成了一种新的输送系统，即HA与通过酰胺键与HA的羧基结合的酰肼分子反应(Luo，Y.等Biomacromolecules 2000，1(2)：208-218)；美国专利号5,874,417。紫杉醇新的输送系统使得药物能够直接进入目标癌细胞的细胞膜表面，以HA受体(CD44)的超表达为特征。结果证实，与用酰肼官能化的HA键合的紫杉醇能够专业性地与癌细胞的CD44结合，因此能够(通过内吞作用过程)进入细胞质，在细胞质中，它能够通过酶的作用而被释放并活化，促发微管蛋白的去极化和细胞分裂的抑制作用。该药物的这种选择性传输的机理称为“细胞靶向”(“cell targeting”)。
此外，我们已经知道，HA在药物组合物中，可以用做抗癌药物的赋形剂，其中HA与化学疗法的药物(如紫杉醇)缔合(非共价键合)，由于上述的靶向现象，从而增大疗效(国际专利申请号WO 00/41730)，从而增大疗效，并且能够降低常规化疗方案规定的剂量(国际专利申请号WO 99/02151)。
最近，已经知道，将低分子量的HA和(或)脂质衍生物可用来制取用于传输药物，包括抗癌药物(如：紫杉醇)的脂质体(国际专利申请号WO 01/39815)。
综上所述，仍然需要稳定和具水溶性，以及疗效至少达到未修饰的紫杉烷的新型紫杉烷衍生物。
发明内容
本申请人已经发现，任选地使用间隔分子(间隔基)(spacer)，与将紫杉烷与HA或者HA的衍生物共价键合，能够获得稳定的、水溶性制品，对于治疗肿瘤、自体免疫失调和再狭窄的治疗的药物的制取有用。
因此，本项发明的主题是，与HA或者HA衍生物共价健合的紫杉烷，其中共价键在紫杉烷的羟基和HA或HA衍生物的羧基，或脱去乙酰基的HA的氨基之间形成，任选地通过间隔分子将紫杉烷链到HA或者HA衍生物，条件是所述间隔分子与酰肼不同。
本项发明还涉及制取与HA或HA衍生物共价键合的紫杉烷的工艺。
本发明的进一步主题是，包含至少一种与HA或HA衍生物共价键合的紫杉烷作为活性物质的药物组合物，以及它们在肿瘤、自体免疫失调以及再狭窄的治疗上的使用。
本发明的与HA或HA衍生物供价键合的紫杉烷有许多优点，概括如下：
1)它们在血流中迅速溶解；
2)在制备配方时，它们不需要与聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor*El)混合，这样就克服了上述有关过敏性和过敏性反应的问题；
3)由于血浆中通常存在的酯酶等酶的酶促作用，紫杉烷被它们的赋形剂HA或HA衍生物从本发明组合物中迅速释放到血液中，在血液中它们可以自由地发挥它们的抗癌作用。
4)它们能够产生一种新的药物，在某些种类的癌中，这些药物比服用相同剂量的非共轭紫杉烷所获得的化学疗效大得令人吃惊。
附图说明
图1表明了实施例1中所描述的肿瘤细胞植入后存活百分比作为对照(黑色柱状图)，以及接受紫杉醇(灰色柱状图)，和接受实施例7制取的16％酯化、与HA共价键合的紫杉醇的小鼠的存活百分比(白色柱状图)。
图2表明了以IC50所表示的和从实施例2的实验所得出的，与具有16％酯化(灰色柱状图)、22％酯化(黑色柱状图)和6.8％酯化(白色柱状图)的HA的酯衍生物共价键合的紫杉醇，对乳腺癌的四个细胞系与参照制品紫杉醇相比的药理学效果。
图3表明实施例3所述的在对照小鼠(虚线)和接受ACP凝胶(实线)的小鼠中，肿癌细胞植入后的存活百分比。
图4表明了与实施例7中制备的与HA酯共价键合、释放到实施例13所述的相对于时间的试验中人血浆中的紫杉醇的百分比。
具体实施方式
本项发明描述了属紫杉烷家族的化合物，更优选分别以分子式(I)和(I1)所表示的紫杉醇和多西紫杉醇，它们与HA或者HA衍生物共价键合，优选以间隔分子作为紫杉烷成份和HA或HA衍生物之间的界面的方法，与这两个分子共价键合。
HA是一种杂多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺的交替残基所组成，含有下列重复单元：
HA是一种线性链型聚合物，其分子量在50,000和13×106Da之间不等，视其来源和获取方法而定。它在自然界中存在于细胞外周的凝胶、脊椎动物结缔组织的基本物质(是其主要成分之一)、关节的滑液、玻璃体液以及脐带中。HA在生物的组织中发挥重要作用，对于许多组织，如：皮肤、键、肌肉和软骨等细胞起到机械支撑的作用。它是细胞外基质的主要成分，但是它有其它功能，如：组织的水合、润滑、细胞迁移以及分化。
用于本项发明中的HA可以从任何来源中提取，例如，从公鸡的鸡冠、通过发酵，或者通过其它工艺方法获得，它的分子量在400和3×106Da之间，特别是在400和1×106Da之间，最好为400和230,000Da之间。
根据本项发明，HA衍生物最好从下列HA衍生物中选取。
-与有机碱和(或)无机碱形成盐的HA；
-Hyaff*：在美国专利号4851521中揭示的(在此引用作为参考)，与脂肪族、芳脂族(araliphatic)、脂环族、芳香族、环状的以及杂环系列的醇类形成的HA酯类，其酯化程度随着所使用的醇的类型和长度而变化，在任何情况下都不会有超过50％的酯化度，最好的在0.1-20％之间，因为最终获得的聚合物必须是水溶性的，而未酯化的HA剩余部分百分比可能与有机碱和(或)无机碱形成盐。
-HyaddTM：在欧洲专利号1095064中揭示的(在此引用作为参考)，与脂肪族、芳脂族(araliphatic)、脂环族、芳香族、环状的以及杂环系列的胺类形成的HA酰胺化合物，其酰胺化度为0.1-10％之间，因为最终获得的聚合物必须是水溶性，而未酰胺化的HA的剩余部分可能与有机碱和(或)无机碱形成盐。
-根据美国专利号6,027,741揭示的(在此引用作为参考)，O-硫酸化衍生物HA，其硫酸化度为第4度；
-ACP*：在欧洲专利号0341745B1中揭示的(在此引用作为参考)，酯化度不超过15％的HA内酯作为聚合物必须是水溶性的，优选具有0.05％-10％的酯化度，未酯化的HA的剩余部分可能与有机碱和(或)无机碱形成盐。
-HA的去乙酰基化合物：它们从N-乙酰-葡萄糖胺的去乙酰化反应衍生而来，去乙酰化百分数优选在0.1-30％之间，而所有HA的羧基能够与有机碱和(或)无机碱形成盐，如以以下结构(A)所示：
HA的去乙酰化合物揭示在国际专利申请号WO 02/18450中，我们将其结合在此作为参考。
-HyoxxTM：通过N-乙酰-葡萄糖胺单元的初级羟基的氧化获得的全羧化HA衍生物，全羧化度为1到100％，最好为25到75％。HA全部羧基可以与有机碱和(或)无机碱形成盐，如以下结构(B)所示：
全羧基化的HA衍生物披露于美国专利申请号US2003181689中。
此外，现有的其中紫杉烷，尤其是紫杉醇，与HA酯类共价键合的化合物，可以从未化学修饰的HA分子开始，仅在与化学疗法的药物合成后，通过与上述所有醇类的酯化，将HA改性得到Hyaff*产品，或者，在ACP*的情况下，则形成内酯(见实施例8)。
前面所列出的HA衍生物，在前药HA-紫杉烷，特别是前药HA-紫杉醇的合成工艺中尤其重要，这些衍生物是去乙酰化的硫酸化衍生物，因为以相同的与原先的未改性的透明质量键合的百分比，它们形成的最终制品更易于溶于血流。
已经知道，通过CD44细胞膜的受体，HA调节许多与细胞生理学和生物学有关的不同过程，如癌细胞和其它细胞的增殖、分化和移动。
最近，科学文献已经表明了当HA就此直接注射到癌的生长中时HA的抗癌效果。已经证明，可以测定到30％的肿瘤的完全退化。还知道，HA可以与各种化疗药物结合，以制取许多不同的药物组合物，因为它能够作为第二种抗肿瘤药，协同提高与它相联合的药物的抗癌作用(国际专利申请号WO 01/47561)；或者，已有人声称，HA自身可作为一种在不同临床方案中使用的抗癌药，用于抑制/退化癌的增长(国际专利申请号WO 97/40841)。
现有的与HA或者HA衍生物共价键合的紫杉烷，如上所述，与紫杉烷的所有配方都不同，尤其是与HA或HA衍生物的紫杉醇的共价结合，任选地通过间隔分子，使紫杉醇变为水溶性，而不影响药效。
实际上，实施例1中所述的在体内的实验证明，当使用的剂量相同时，本发明的缀合的紫杉醇与非缀合的紫杉醇具有相同的抗癌效果。
此外，HA紫杉醇能够表现出意料之外的药理学性能，这些性能与非缀合的紫杉醇的药理学性能不同，尤其是在某些类型的肿瘤中。
实际上，实施例2清楚地表明了本发明的与紫杉醇键合的HA的酯类衍生物具有新的抗肿瘤药理学的活性：在下面所述的体外细胞毒性模型中，本发明的HA-紫杉醇表现出令人惊异的抗癌活性，远远超过单独的非缀合的紫杉醇。
新的抗肿瘤特性意味着，本发明的紫杉烷，尤其是紫杉醇与HA或HA衍生物缀合后，能够作为一种化疗药物用于药物组合物的配制中，它不仅对使用泰克索的各种形式的肿瘤有用，而且对于通常不用泰克索治疗的其它形式的肿瘤也有用，如胃癌和肝癌、结肠癌、黑色素瘤癌以及白血病。此外，它还可以用于系统性自体免疫失调，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自体免疫性肾小球肾炎，以及桥本化甲状腺炎甲状腺炎。
在上述疾病中使用本发明产品作为新的药理治疗是可能的，因为新的HA-紫杉醇化合物降低了泰克索(Taxol*)的系统性毒性，这样，就增加了药物本身的治疗效果，因为它是：
-水溶性的；
-不与聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor*El)结合，因此没有该制品所产生的毒性；
-剂量明显小于或等于一般的临床方案中使用的剂量，而效果相同；
另外还知道，作为药物使用紫杉醇，一般还用于降低血管成形术(一般为动脉)、冠状搭桥以及器官移植后的再狭窄。
本发明的紫杉烷，尤其是紫杉醇与HA或HA衍生物共价键合后，还可用于防止再狭窄，或者可用于上述血管成形术后，形成移植的支架和装置的内涂层，因为已证明它能够化学结合在所述支架的表面上，并且易于吸附在它们上面。
在这两种情况下，本发明制品在支架表面上的停留时间，及其由此向血流中的逐渐释放，大于非缀合的紫杉醇，因为HA的理化特性有利于渐进的、缓慢的但是连续地从装置的表面释放泰克索(Taxol*)。
含有与HA或者HA衍生物共价键合的本发明紫杉烷的药物组合物可以全身给药，(通过静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下或者口腔路径)，它还用于局部应用(通过透皮吸收)，或者通过直接注射到癌症部位置给药。
与紫杉醇共价键合的HA或其衍生物自身，也可以作为一种抗癌药物。
在下列实施例3中，本申请人证明了HA、ACP*的交联衍生物，是如何处理裸鼠体内的实验性诱发的肿瘤的生长的，从而与非处理对照相比测定了肿瘤的明显退化。
因此，本申请人第一次描绘了构成本发明制品紫杉烷-HA或紫杉烷-HA衍生物的HA和HA衍生物，作为抗肿瘤药的一种新作用以及它们在肿瘤学领域的使用。
此外，本发明的与HA或HA衍生物共价键合的紫杉烷，可与各种生物学和药理学活性分子(例如：类固醇、荷尔蒙、蛋白质、营养素、维生素、非类固醇消炎药、化疗药物、钙拮抗药、抗生素、抗病毒剂、白介素和细胞因子如干扰素)联合使用。
通过这种方法，可能获得上述药物的不同结合以及含有本项发明的紫杉烷的相应不同的药物组合物。
本项发明还涉及本发明紫杉烷，尤其是紫杉醇与HA或HA衍生物共价键合的制取工艺，本发明的制品可以通过下列工艺获得：
1)涉及在紫杉烷和HA或HA衍生物之间引进间隔基(分子)的间接合成，或
2)在紫杉烷和HA或HA衍生物之间直接合成。
可通过直接或间接间隔分子的方法与紫杉醇反应的HA或HA衍生物的官能团如下：
1)羟基；
2)羧基；
3)去乙酰HA的氨基。
例如，间隔分子(基)可选自脂肪族或芳脂族(araliphatic)链(直链或支链)，被一个或多个选自羟基、羧基或羰基、环氧化物、酰氯、硫醇、硝基、卤素、酐、异氰酸酯和异硫氰酸酯，以及氨基所取代。
在可能的间隔分子中，含有2至18个碳原子的，尤其是那些含有3至10个碳原子的羧酸溴化物是较好的；3-溴丙酸和4-溴丁酸则更好。
HA或HA衍生物的官能团部羟基和诸如紫杉醇等紫杉烷成分之间的合成反应，可以通过直接或者间接合成的工艺获得。
间接合成可能会导致在间隔分子和HA或HA衍生物之间形成下列类型的共价键：
酯键：
-包含适当选择的间隔分子的羧基官能团，间隔分子通过碳二亚胺等活化剂活化(下列方案1)；
-包含HA或HA衍生物的羟基，溴化或者用甲苯磺酰基取代，然后通过适当选择的间隔分子的羧基进行亲核取代(下列方案2)；或
-包含适当选择的间隔分子的酐化官能团(下列方案3)。
氨基甲酸乙酯(urethane)或硫代氨基甲酸乙酯键：
-包含适当选择的间隔分子的氨基(下列方案4)；
-包含适当选择的间隔分子的异氰酸酯或异硫氰酸酯官能团(下列方案5)。
醚键：
-包含适当选择的间隔分子的环氧官能团(下列方案6)
-包含溴化或者用甲苯磺酰基取代的HA或HA衍生物的羟基，随后通过适当选择的间隔分子的羟基进行亲核取代(下列方案7)。
缩醛键或缩酮键：
-包含适当选择的间隔分子的乙醛和(或)酮基(下列方案8)；
-包含适当选择的间隔分子的羟基，并需要简单羰基化合物的存在，如：甲醛(下列方案8)。
可使用活化剂，例如，从选自羰基二咪唑和二-(N-琥珀酰亚胺基)(di-(N-succimidyl))碳酸酯来活化HA或HA衍生物的羟基，进行上述工艺过程。
HA或HA衍生物的羟基和紫杉烷(如：紫杉醇)之间的直接合成反应可以导致下列类形共价键的形成：
缩醛键：
-包含紫杉烷的羟基和HA或HA衍生物的羟基，它们通过一个简单的羰基化合物(如：甲醛)的加成而实现共价键合(方案10)。
方案10
HA或者HA的衍生物的羧基和紫杉烷(如：紫杉醇)之间的反应，可以通过直接或者间接的合成方法获得。
间接合成可能会导致在间隔分子和HA或HA衍生物之间形成下列类型的共价键：
酯键：
-适当选择的间隔分子的羧基，如：4-溴丁酸(4-bromobutyric acid)，通过碳二亚胺等活化剂活化，这样，就适用于与紫杉烷(如：紫杉醇)的羟基合成(最好在C21位置的碳上)。随后，通过在无水溶剂中季铵盐尤其是四丁铵(TBA)盐直接接触，获得HA或HA衍生物的羧基对间隔分子的溴的亲核取代。这样，形成HA或HA衍生物与间隔分子之间的酯键，然后与紫杉醇键合。或者，HA或HA衍生物的羧基对间隔分子的溴的亲核取代可以发生在间隔分子本身与紫杉烷的键之前(下列方案11)。
-通过使用HA或HA衍生物的羧基的活化剂(如：碳二亚胺)，可能在所述的基团与适当选择的间隔分子的羟基之间形成酯键，间隔分子或预先或之后与紫杉醇键合(下列方案12)。
酰胺键：
-HA或HA衍生物的羧基通过活化剂的活化，能够与适当选择间隔分子的氨基连接(但所有酰肼除外)，预先或之后与紫杉醇等紫杉烷键合(下列方案13)。
直接合成可以导致下列类型的共价键的形成：
酯键：
-HA或HA衍生物的羧基通过活化剂的活化，能够使它与紫杉烷的羟基链接(下列方案14)；
-紫杉烷成分的羟基通过活化剂的活化，能够使它与HA或HA衍生物的羧基链接(方案14)；
方案14
-下列类型的键需要紫杉烷的溴化物或甲苯磺酸酯。所述的键通过溴化物或甲苯磺酸酯被HA或HA衍生物的羧基的亲核取代来制取(方案15)。
方案15
去乙酰HA的氨基和紫杉烷成分(如：紫杉醇)之间的合成反应，可以通过直接或者间接的合成工艺实现。
间接的合成可以导致在间隔分子和HA之间形成下列类型的共价键：
酰胺键：
-包含适当选择的间隔分子的羧基(方案16)：
直接合成可以导致下列类型的共价键的形成：
氨基甲酸乙酯键(urethane bond)：
-包含紫杉烷的羟基和去乙酰HA的氨基(方案18)。
同样，包含间隔分子和紫杉醇等紫杉烷的键，可以是酯(方案19)、氨基甲酸乙酯或硫代氨基甲酸乙酯(方案20)、缩醛或缩酮类(方案21)，可能需要活化剂的存在，尤其是对于酯和氨基甲酸乙酯键。
方案19
方案20
方案21
间隔分子可以在与HA或HA衍生物的官能团链接之前或之后，与紫杉醇等紫杉烷键合，这取决于适当选择的间隔分子的官能团的类型。
紫杉烷(如：紫杉醇)与HA或HA衍生物的直接或者间接链接的百分比可以在0.1％和100％之间变化，最好在0.1％和35％之间。
给出下列实施例，对现有发明提供非限定的说明。
实施例1
在移植肿瘤细胞后，新的HA与紫杉醇的酯衍生物在裸鼠体内的效果
对于这个实验，我们在属于无胸腺的CD-1物种的免疫抑制的裸鼠体内，使用人卵巢腺癌细胞，OVCAK-3细胞。
每个小鼠都通过腹膜路径接种5×106个癌细胞。
实验设计
试验药品：
-泰克索(Taxol*)，给5个动物使用
-HYTAD1p20：有16％羧基酯化度(w/w)的紫杉醇共价键合的HA的酯衍生物
。用于合成这种新药的HA的分子量是200,000Da(其制备详见实施例7)
。也对五个动物上使用这种药物。
治疗的动物：10个动物首先被接种OVCAR-3细胞。5个用于作泰克索(Taxol*)
实验`而另5个用于HYTAD1p20实验：
-所有10个动物随后通过腹膜注射接受3个剂量的药物治疗(在接种癌细胞后的第6、13、20天)，剂量为20mg泰克索(Taxol*)/kg体重或者125mgHYTAD/kg体重(相应于紫杉醇20mg/鼠)。
对照动物(CONTROL ANIMALS)：5个动物首先接种了OVCAR-3细胞的癌诱发悬浮液，然后，不接受任何治疗。
存活曲线的确定
存活曲线从向腹膜内预防癌细胞后开始干预的日子起第92天计算。
结果：获得的结果如图1所示。
三个对照动物得了卵巢腺癌，并且在移植癌细胞后的第70-75天之间死亡。
在干预后的第92天，即试验的最后一天，接受紫杉醇或HYTAD药物治疗的动物没有一只死亡。
例2
体外的实验
试管内试验的目的主要在于确定与紫杉醇键合的新的HA酯衍生物的活性曲线，并评价/比较HYTAD衍生物和紫杉醇相比的抗瘤活性，从而确定它们与抗肿瘤药物相比的药物潜能。
实验设计：
测试制品：
-泰克索Taxol*：参照制品
-HYTAD1p20-HYTAD2p20-HYTAD2p10：与紫杉醇共价键合的HA的酯衍生物，有16％的羧基酯化度(w/w)(如果是HYTAD1p20，用于新药合成的HA分子量是200,000Da)(其制备详见实施例7)或者22％(如果是HYTAD2p20，所使用的HA分子量是39,000Da)，或者6.8％(如果是HYTAD2p10，所使用的HA分子量是39,000Da)。
细胞系
人源的细胞系
使用了四个人乳腺癌细胞系。所有四个实验细胞株对紫杉醇一般都有反应，并且表观上的相同的放大度表达受体CD44。
-MCF-7
-MDA-MB-231
-MDA-MB-468
-SKBR-3
实验方案：
1)在平底的96孔板中放上测试细胞系，浓度为每孔3000个细胞：
2)24小时后，用在培养基中适当稀释的测试溶液补充细胞；
3)在过72小时后，用3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物(MTT)用比色法测试对细胞进行测试；通过评估细胞的生存能力，此试验还揭示了细胞对测试药物的不同敏感性。这是有可能的，因为线粒体脱氢酶能够将四唑盐(黄色)还原为兰色的甲
晶体。颜色强度的大小用分光光度法测定(Dezinot F.等，J.Immunol Methods，1986，22(89)：271-277)。
结果：
以下，我们将以图2中的表格和图表的形式，以术语IC50报告获得的结果(IC50为对于使用的测试制品和不同细胞系，抑制50％的细胞增长所需的药物浓度)。
图2中，横坐标轴表示药效(以IC50表示)，并计算为克分子浓度与参照制品(紫杉醇)之间的比率，后者按惯例有一个0值。因此，短划线表示大于参照制品的药效。
IC50(以nM或者μM表示的培养基中紫杉醇或其HYTAD衍生物)
结论
根据文献报告，所有使用的细胞系都对泰克索敏感，泰克索是主要用于治疗乳腺和卵巢的转移性癌。关于乳腺癌细胞系，各种HYTAD证实比紫杉醇强得多，对于癌细胞系MCF-7，HYTAD1p20的系数为+150。
实施例3
在移植肿瘤细胞后，裸鼠体内的凝胶的效果。
对于这个实验，我们在抑制免疫、属无胸腺(nu/nu)物种的裸鼠体内使用人结肠癌HT29细胞。
每个动物都被麻醉，并且在它的腹膜腔内注入0.3ml浓度为166,000细胞/ml的HT29细胞悬浮液。这样，每个小鼠接受50,000个癌细胞。
实验设计：
治疗的动物：113个动物首先接种HT29，并且随后立即接受一剂0.2ml浓度为40mg/ml的ACP凝胶；
对照动物：117个动物接种了HT29癌细胞悬浮液，但是不接受治疗。
存活曲线：存活曲线从接种日到死亡日计算。从开始的体重下降了20％以上和在表示扩散转移的腹腔积血的情况下确认动物的死亡或将其处死。每天测定两组中的存活率，并且以图表表达，以获得图3中所报告的曲线。
此实验持续了120天，随后，将所有存活的动物处死并验尸，以检查腹部肿瘤的存在。
结果：230个动物中有32个动物没有形成明显的肿瘤。这些动物中有22个属于用ACP*凝胶治疗的小鼠组，有10个属于对照组。
对照：8.5％的控制动物没有发展成肿瘤。
实施例4
分子量为5,000和10,000道尔顿之间的HA的制备(对于HA-紫杉醇与低分子量HA的可能合成)
2.40g HA钠，分子量为990,000Da溶于240ml的0.15M NaCl溶液中。然后用7.9ml 14％NaOCl溶液补充。在+4℃的恒定温度下，溶液在20Hz，150W，用声波处理120分钟。一旦反应结束，将pH用0.1N HCl调整到6.5，然后在1000ml 2∶1甲醇-丙酮混合物中沉淀。过滤收集制品在45℃，通过48小时的真空干燥。这样就获得1.65g钠盐。高压液体色谱法(HPLC)-GPC的分析结果显示，获得的HA部分的平均分子量(MW)为5,850，数均分子量(MN)为3640，多分散性指数为1.61。
实施例5
与紫杉醇键合的HA的酯衍生物的制备，羧基酯化度为约4％w/w
51mg紫杉醇溶于CH2Cl2中，然后用104mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和20mg 4-溴丁酸补充溶液。接着，将溶液在水中分配。在去除碳二亚胺和溴化物残余物后，用无水硫酸钠干燥反应溶剂，并用旋转蒸发器将其去除。这样，获得的21mg制品就溶于n-甲基-吡咯烷酮(NMP)中，加入20mg/ml的用四丁铵盐化的HA溶液。NMP中的(TBA)(10ml NMP中200mg)。在室温下发生7天的反应后，将溶液用5ml水和1ml饱和NaCl溶液稀释。将如此获得的溶液搅拌1小时，以使得钠与TBA离子发生交换。然后，慢慢地一次加入一滴乙醇，这样获得的丝状制品在水中溶解、透析并最终经过冻干。
实施例6
用紫杉醇制备HA的酯衍生物，羧基的酯化度约10％w/w
与实施例5一样，将308.7mg溶于15ml的二氯甲烷的紫杉醇，用117.2mg4-溴丁酸和614.1mg EDC补充。接着，将水加入该溶液，以去除所有的溴化物和碳二亚胺。将如此获得的有机溶液用硫酸钠补充脱水，在用旋转蒸发器排除溶液。最终，获得363mg的中间制品。
在如此获得的175mg中间制品中加入1g在无水NMP中溶解的HA-TBA。将该溶液在室温下搅拌7天，然后，加入20ml水和4ml饱和NaCl溶液。将此搅拌1小时，以使钠与TBA离子发生交换。然后，慢慢地一次加入一滴乙醇，这样获得的丝状制品在水中溶解、透析并最终经过冻干。
实施例7
用紫杉醇制备HA的酯衍生物，羧基的酯化度约16％ w/w。
在通过前面实施例5和例6中所述的程序获得的164mg中间制品中，加入680mg HA-TBA溶于25ml无水NMP的溶液。在室温下发生7天的反应后，将溶液用20ml的水和4ml的饱和NaCl溶液进行补充。1小时后，慢慢地一次加入一滴乙醇。如此获得的制品通过过滤收集，然后在水中溶解、透析，并且当透析液的导电性下降到10μS以下时，将它凝固。然后将凝固的溶液冻干。
实施例8
用紫杉醇制备HA酯衍生物，羧基的酯化度为约10％ w/w
102.6mg的紫杉醇溶于5ml的二氯甲烷，将溶液用20.4mg琥珀酸酐补充.三小时后，通过使用旋转蒸发器将溶液蒸发去除。如此获得的制品溶于5ml低含水量的二甲基亚砜(DMSO)中，并加入27.3mg双环-己基-碳二亚胺。约5分钟后，用在15ml低含水量的二甲基亚砜(DMSO)溶解327mg聚合物获得的HA-TBA溶液补充此溶液。在室温下，将溶液搅拌约24小时。接着，在该溶液中加入数ml水和3ml饱和NACL溶液。1小时后，通过加入乙醇将其沉淀。这样，通过过滤收集的丝状制品在水中溶解、透析并最终冻干。
实施例9
用紫杉醇制备的HA的酯衍生物，羧基的酯化度为约4％w/w
510.1mg溶于6ml二氯甲的紫杉醇，用95.4mg 3-3-溴甲丙酸和525.0mg EDC补充。然后，在该溶液中加入水，通过分配以去除溴化物和碳二亚胺，并使用10倍量的水来去除这些试剂。有机溶液用硫酸钠补充，以将其脱水，并用旋转蒸发器将去除溶剂。
在如此获得的155.5mg中间制品中加入1.46g溶于无水NMP的HA-TBA，这样获得的溶液在室温下搅拌7天。接着，加入20ml水和4ml饱和NaCl溶液。将该溶液搅拌1小时，以使钠与TBA离子发生交换。然后，慢慢地一次加入一滴乙醇，这样获得的丝状制品在水中溶解、透析并最终经过冻干。
实施例10
透明质酸的酯衍生物的制备，羧基的酯化度为约30％w/w
500mg紫杉醇溶于CH2Cl2中，然后用397.6mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和300.9mg 4-溴丁酸补充溶液。接着，溶液在水中分配。一旦碳二亚胺和溴化物残余物被去除，用无水硫酸钠将反应溶剂干燥，并用旋转蒸发器将溶剂去除。将如此获得的制品溶于NMP中，加入约含有约20mg/ml与NMP中的TBA盐合的透明质酸的溶液。(100ml NMP中1.95g).在室温下发生7天的反应后，加入20ml水和4.5ml饱和NaCl溶液进行稀释。将该溶液搅拌1小时，以使钠与TBA离子发生交换。然后，慢慢地一次加入一滴乙醇，这样获得的丝状制品在水中溶解、透析并最终经过冻干。
实施例11
HA的部分自交联的酯(约10％取代度)的制备，紫杉醇w/w为8％。
3.10g用TBA盐化的HA在室温下溶于150ml低含水量的DMSO中。然后用541.0mg按照实施例5、6和7所述的方法所获得的中间紫杉醇进行补充。在室温下反应7天后，用126.5g三乙胺补充反应溶液，然后将整个搅拌30分钟。将319.5g 2-氯-1-甲基-嘧啶碘化物溶于30ml DMSO所得到的溶液以45分钟的时间间隔慢慢加入一滴，让混合物在30℃下保持15个小时。
加入由50ml水和1.7g氯化钠所获得的溶液，然后将所获得的混合物慢慢倒入400ml的丙酮，同时不断地搅拌。对形成的沉淀过滤并用50ml 5∶1的丙酮水洗三次，再用50ml丙酮洗三次。将如此获得的最终制品在38℃真空干燥。
实施例12
按照实施例5获得的HA-紫杉醇在5％葡萄糖溶液中的溶解度的测试。
将按照实施例7的酯化作用(从分子量为200kDa的HA开始)获得的HA-紫杉醇制(羧基取代度为16.3％w/w)14.6mg溶于1ml 5％的葡萄糖水溶液中。用磁性搅拌棒搅拌的溶液，可以通过按装在注射器上的0.20μm无菌过滤器进行过滤。在溶液中的紫杉醇浓度为2.38mg/ml。
我们还试图发现在每1ml 5％的葡糖糖水溶液中，制品的最大浓度。在1ml葡萄糖溶液中含有32.8mg HA-紫杉醇制品的浓度下，获得粘性溶液，紫杉醇浓度为5.35mg/ml。
实施例13
从人血浆中回收紫杉醇的试验
用101.3mg HA-紫杉醇溶于10ml水所得到的溶液。按照实施例7中所述，制备HA-紫杉醇。
将40mg上述溶液与2ml人血浆在37℃发生接触，进行回收实验。
为了测定通过将紫杉醇自身从HA分离出来而释放到血浆中的紫杉醇，设置三个别接触时间：6、30和60分钟。在每个接触间隔的终点，从冲洗三次的血浆-HA-紫杉醇溶液中提取紫杉醇，每次用1.5ml叔丁基甲基醚(TBME)，将其收集一起，在65℃环境中自然蒸发至干，并重新在40μl无水乙醇中形成悬浮液，以通过HPLC(高压液体色谱法)测定所讨论的药品含量。获得的结果如图4所示。6分钟后，80％以上的紫杉醇与HA分离，然后，在此后的观察中，此百分比不再增大。
对于所述的发明，很显然这些方法可以通过不同方式进行改善。这样的改进不被认为偏离发明的精神和目的，在下面的权力要求中将讨论对于此领域的专家很清楚明白的此类改进。
Claims (39)
1.与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷，其特征在于，共价键在紫杉烷的羟基和透明质酸或透明质酸衍生物的羧基之间形成，通过间隔分子将紫杉烷的羟基基团连接到透明质酸或透明质酸衍生物的羧基基团上，所述间隔分子选自直链或支链的脂肪族或芳脂族链，其上的氢原子被一个或多个选自羟基、羧基、羰基、环氧化物、酰氯、硫醇、硝基、卤素、酐、异氰酸酯、异硫氰酸酯和氨基取代，条件是所述间隔分子与酰肼不同，其中所述透明质酸衍生物选自下列组包括：
透明质酸与脂肪族、芳脂族、脂环族、芳香族、环状和杂环类系列的醇形成的酯化度等于或低于50％的酯；
透明质酸与脂肪族、芳脂族、脂环族、芳香族、环状和杂环类系列的胺形成的酰胺化度为0.1％到10％之间的酰胺；
硫酸化度最高达第4度的透明质酸的O-硫酸化衍生物；
酯化度等于或低于15％的透明质酸内酯；
通过其N-乙酰氨基葡萄糖单元的脱乙酰化得到的脱乙酰化度为0.1％和30％之间的透明质酸的脱乙酰产物；
从N-乙酰氨基葡萄糖单元的伯羟基的氧化制得的全羧化度为1和100％之间的透明质酸的全羧化衍生物。
2.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，紫杉烷选自紫杉醇和多西紫杉醇之间进行选取。
3.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，所述紫杉烷为紫杉醇。
4.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，所述透明质酸的分子量为400至3×106道尔顿。
5.根据权利要求4的紫杉烷，其特征在于，所述透明质酸的分子量为400至1×106道尔顿。
6.根据权利要求4的紫杉烷，其特征在于，所述透明质酸的分子量为400至230,000道尔顿。
7.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，所述透明质酸用有机碱和/或无机碱成盐。
8.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，间隔分子选自具有2-18个碳原子的脂肪族或芳脂族链的羧酸，其上的氢原子被溴取代。
9.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，间隔分子选自具有3-10个碳原子的脂肪族或芳脂族链的羧酸，其上的氢原子被溴取代。
10.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，间隔分子选自3-溴丙酸和4-溴丁酸。
11.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，共价键为间隔分子和透明质酸或透明质酸衍生物的羧基之间的酯键。
12.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，共价键为间隔分子和透明质酸或透明质酸衍生物的羧基之间的酰胺键。
13.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，透明质酸在与紫杉烷形成共价键后酯化。
14.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，透明质酸在与紫杉烷形成共价键后酯化。
15.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，共价键是紫杉烷和间隔分子之间的酯键。
16.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，共价键是紫杉烷和间隔分子之间的氨基甲酸酯键或硫代氨基甲酸乙酯键。
17.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，共价键是紫杉烷和间隔分子之间的缩醛键或缩酮键。
18.根据权利要求1的紫杉烷，其特征在于，透明质酸和紫杉烷的键百分比在0.1％和100％之间。
19.根据权利要求18的紫杉烷，其特征在于，透明质酸和紫杉烷的键百分比在0.1％和35％之间。
20.包含至少一种在权利要求1-19任一项中定义的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷作为活性物质，以及药学上可接受的赋形剂和稀释剂的药物组合物。
21.根据权利要求20的药物组合物，其特征在于，通过口服、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、腹膜内或透皮方式给药，或直接注射到肿瘤部位。
22.根据权利要求21的药物组合物，其特征在于，通过口服进入方式给药。
23.根据权利要求20的药物组合物，其特征在于，透明质酸或透明质酸衍生物能够将紫杉烷释放到给药部位。
24.根据权利要求20的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种生物学或药理学活性物质。
25.根据权利要求24的药物组合物，其特征在于，所述生物学或药理学活性物质选取自：类固醇、荷尔蒙、营养素、蛋白质、维生素、非类固醇消炎药、化疗药物、钙离子阻断剂、抗生素、抗病毒药、白介素和细胞因子。
26.根据权利要求25的药物组合物，其特征在于，所述生物学或药理学活性物质为干扰素。
27.根据权利要求1-19任一项定义的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷用于制备对肿瘤治疗有用的药物组合物。
28.根据权利要求27的用途，其特征在于，肿瘤的治疗包括乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌、黑素瘤、肺癌、肝癌、前列腺或膀胱癌、胃癌或肠癌、白血病或卡波济氏肉瘤的化疗。
29.根据权利要求1-19任一项定义的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷用于制备对自体免疫病状治疗有用的药物组合物。
30.根据权利要求29的用途，其特征在于，所述自体免疫病状选自风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮和自体免疫性血管球性肾炎。
31.根据权利要求1-19任一项定义的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷用于制备对再狭窄治疗有用的药物组合物。
32.根据权利要求1-19任一项定义的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷用于对支架或医疗设备的涂布。
33.用权利要求1-19任一项定义的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷进行涂布的支架或医疗设备。
34.通过至少有一个羟基的间隔分子并由酯键链接透明质酸或透明质酸衍生物的羧基，制备根据权利要求1所述的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将活化剂添加到含有透明质酸或透明质酸衍生物的溶液中；
b)向步骤a)中获得的溶液中添加：
(i)所述间隔分子，或
(ii)已结合到所述紫杉烷的间隔分子；
c)如果步骤b)中添加间隔分子(i)，则使之与紫杉烷进行反应。
35.根据权利要求34所述的方法，所述方法还包括：当添加间隔分子(i)时，在步骤c)之前纯化步骤b)所得产物。
36.通过至少有一个卤素的间隔分子并由酯键链接透明质酸或透明质酸衍生物的羧基，制备根据权利要求1所述的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷的方法，所述方法包括以下步骤：
a’)向透明质酸或透明质酸衍生物的溶液中添加：
(i)所述间隔分子，或
(ii)已结合到所述紫杉烷的间隔分子；
b’)如果步骤a’)中添加间隔分子(i)，则使之与紫杉烷进行反应。
37.根据权利要求36所述的方法，所述方法还包括：当添加间隔分子(i)时，在步骤b’)之前纯化步骤a’)所得产物。
38.通过至少有一个氨基的间隔分子并由酰胺键链接透明质酸或透明质酸衍生物的羧基，制备根据权利要求1所述的与透明质酸或透明质酸衍生物共价键合的紫杉烷的方法，所述方法包括以下步骤：
a”)将活化剂添加到含有透明质酸或透明质酸衍生物的溶液中；
b”)向步骤a”)中获得的溶液中添加：
(i)所述间隔分子，或
(ii)已结合到所述紫杉烷的间隔分子；
c”)如果步骤b”)中添加间隔分子(i)，则使之与紫杉烷进行反应。
39.根据权利要求38所述的方法，所述方法还包括：当添加间隔分子(i)时，在步骤c”)之前纯化步骤b”)所得产物。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20100428 |
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| CX01 | Expiry of patent term |