KR102647155B1 - 자가-직립 물품 - Google Patents

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KR102647155B1
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카를로 지오반니 트래버소
알렉스 쥐. 아브람손
에스터 카파렐 살바도르
니클라스 록스헤드
민수 캉
타일러 벤셀
로버트 에스. 랑거
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메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크.
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Abstract

일반적으로, 대상체에게 투여하기 위한 자가-직립 캡슐과 같은 자가-직립 물품이 제공된다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 물품이 표면 (예를 들어, 대상체의 조직의 표면)에 대해 자체적으로 배향할 수 있도록 구성될 수 있다. 본원에 기재된 자가-직립 물품은 표면 (예를 들어, 대상체의 조직의 표면)과 맞물리도록 (예를 들어, 그와 인터페이싱하도록, 그 내로 주사하도록, 앵커링되도록) 구성된 1개 이상의 조직 맞물림 표면을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 예를 들어 물품의 자가-직립 거동을 가능케 하는 특정한 형상 및/또는 밀도 (또는 질량)의 분포를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 조직 인터페이싱 구성요소 및/또는 제약 작용제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 대상체 내부의 위치에 활성 제약 작용제를 전달하기 위해). 일부의 경우, 물품의 조직 맞물림 표면과 조직이 접촉 시에, 자가-직립 물품은 1개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 방출하도록 구성될 수 있다. 일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소는 자가-구동 구성요소과 연계된다. 예를 들어, 자가-직립 물품은, 유체에 노출 시, 자가-직립 물품으로부터 조직 인터페이싱 구성요소를 방출하도록 구성된 자가-구동 구성요소를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소는 제약 작용제를 포함할 수 있고/거나 그와 연계될 수 있다 (예를 들어, 대상체 내부의 위치에 전달하기 위해).

Description

자가-직립 물품{SELP-RIGHTING ARTICLE}
관련 출원
본 출원은, 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2017년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/507,647 (발명의 명칭: "SELF-RIGHTING ARTICLES"), 2017년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/507,653 (발명의 명칭: "SELF-ACTUATING ARTICLES"), 및 2017년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/507,665 (발명의 명칭: "COMPONENTS WITH HIGH API LOADING")를 우선권 주장하며, 각각의 이들 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 발명은 일반적으로 자가-직립 시스템 및 관련 구성요소, 예컨대, 활성 제약 성분 (API)이 비교적 고도로 로딩된 구성요소 뿐만 아니라, 자가-구동 니들 및/또는 자가-구동 생검 펀치를 포함한 자가-구동 물품, 자가-직립 물품에 관한 것이다.
GI 관은 환자를 진단하고 치료하는데 있어서 굉장한 기회를 제공한다. 이를 가능케 하는 스마트 투여 시스템 및 물품의 개발에서 지난 10년에 걸쳐 유의한 성장이 있었다. 점막과의 상호작용 및 전달을 최대화하는데 있어서 가장 유의한 난점들 중 하나는 물품 및/또는 투약 시스템과 GI 점막 사이의 병치를 보장하는 것이다. 그에 대한 종래 시도는 양면 시스템의 한쪽 면의 텍스쳐링 뿐만 아니라 점막점착제의 도입을 포함하였다. 경구 섭취된 약물은 일반적으로 혈류에 진입하기 위해 GI 관 조직 벽을 관통하여 확산된다. 전형적인 섭취 환제 또는 물품은 그의 적재물을 GI 관 내로 랜덤하게 방출하고, 그것이 대류 및 확산을 통해 조직 벽으로 이동하는 것을 가능케 한다. 그러나, 많은 생물학적 약물, 예컨대 인슐린은 GI 관에서, 예를 들어, 고체 제형 내에 수용되더라도 효소에 의해 분해될 것이기 때문에 액체를 통해 이동할 수 없다.
미국 특허 출원 공개 제2016-0158516호 공보
수많은 백신, RNA 및 펩티드를 포함하여 시판 중인 많은 제약 약물 제형은 주사를 통한 투여를 필요로 한다. 주사는 통상적으로, 중공형 니들을 통과하고 신체 내로 정맥내 또는 근육내 진입하는 액체 제형의 사용을 수반한다. 그러나, 이들 액체 제형은 활성 제약 성분 (API)이 불안정해지게 할 수 있어서 냉동을 필요로 할 수 있고/거나, 필수적인 희석 때문에 용량의 벌크를 유의하게 증가시킬 수 있다.
따라서, 개선된 시스템, 물품 및 방법이 필요하다.
본 발명은 일반적으로 자가-직립 물품, 예컨대 자가-직립 캡슐에 관한 것이다.
한 측면에서, 자가-직립 물품이 제공된다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 제1 부분; 제1 부분과 상이한 평균 밀도를 갖고 제1 부분에 인접한 제2 부분; 및 중공 부분을 포함하며, 여기서 자가-직립 물품은 000 캡슐 이하로 캡슐화되도록 구성 및 배열된다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 000 캡슐 이하로 캡슐화 가능하도록 구성되지만, 반드시 이러한 캡슐로 캡슐화될 필요는 없다. 따라서, 자가-직립 물품이 예컨대 자가-직립 물품을 섭취함으로써 투여되어야 하는 실시양태에서는, 자가-직립 물품이 캡슐화 없이 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 제1 부분; 제1 부분과 상이한 평균 밀도를 갖고 제1 부분에 인접한 제2 부분; 및 자가-직립 물품과 연계된 조직-인터페이싱 구성요소를 포함하며, 여기서 제1 재료의 평균 밀도 대 제2 재료의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상이다. 일부 실시양태에서, 제2 재료의 평균 밀도 대 제1 재료의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상이다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 대상체 내부의 위치에서 앵커링되도록 구성되고, 1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분을 포함하며, 여기서 물품의 조직-맞물림 표면에 수직인 종축은, 자가-직립 물품과 연계된 적어도 1개의 앵커링 메커니즘 및 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용하는 경우 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 대상체 내부의 위치에 투여되도록 구성되고, 1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분을 포함하며, 상기 자가-직립 물품은 0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖고, 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소는 조직과 접촉하도록 구성된 조직-접촉 부분을 포함하고, 각각의 조직-접촉 부분은 조직과 전기 소통하도록 구성된 전기-전도성 부분, 및 조직과 전기 소통하지 않도록 구성된 절연성 부분, 및 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통하는 전력원을 포함한다.
또 다른 측면에서, 자가-구동 물품이 제공된다. 일부 실시양태에서, 물품은 외측 쉘; 외측 쉘 내에 적어도 부분적으로 캡슐화된 스프링; 주위 조건 하 및 적어도 5%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시키도록 스프링과 연계된 지지체 재료; 및 스프링과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 물품은 대상체 내부의 위치에서 앵커링되도록 구성되며, 외측 쉘; 외측 쉘로 적어도 부분적으로 캡슐화되고 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되는 스프링; 및 스프링에 작동가능하게 연결된 적어도 1개의 앵커링 메커니즘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 물품은 대상체 내부의 위치에 투여되도록 구성되며, 외측 쉘; 외측 쉘로 적어도 부분적으로 캡슐화되고 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되는 스프링; 조직과 접촉하도록 구성된 조직-접촉 부분을 포함하는 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소이며, 각각의 조직-접촉 부분은 조직과 전기 소통하도록 구성된 전기-전도성 부분, 및 조직과 전기 소통하지 않도록 구성된 절연성 부분을 포함하는 것인 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소; 및 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통하는 전력원을 포함한다.
또 다른 측면에서, 조직-인터페이싱 구성요소가 제공된다. 일부 실시양태에서, 구성요소는 고체 치료제 및 지지체 재료를 포함하며, 여기서 고체 치료제는 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재하고, 고체 치료제 및 지지체 재료는 실질적으로 균질하게 분포되며, 조직 인터페이싱 구성요소는 조직을 침투하도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 구성요소는 팁을 갖고, 고체 치료제, 및 고체 치료제와 연계된 지지체 재료를 포함하며, 여기서 고체 치료제의 적어도 일부는 조직 인터페이싱 구성요소의 1개 이상의 팁과 연계되고, 고체 치료제는 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재한다.
또 다른 측면에서, 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은, 외측 쉘 및 자가-직립 물품을 포함하는 캡슐을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 자가-직립 물품은 제1 부분; 및 제1 부분과 상이한 평균 밀도를 갖고 제1 부분에 인접한 제2 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은, 외측 쉘 및 자가-직립 물품을 포함하는 캡슐을 대상체에게 투여하는 단계이며, 상기 자가-직립 물품은 제1 재료를 포함하는 제1 부분, 제1 재료와 상이한 제2 재료를 포함하고 제1 부분에 인접한 제2 부분, 및 활성 제약 작용제와 연계된 니들을 포함하며, 여기서 제1 재료의 평균 밀도 대 제2 재료의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상인 단계; 니들이 대상체 내부의 위치에 근접한 조직을 천공하도록 자가-직립 물품을 대상체 내부의 위치에서 배향시키는 단계; 및 활성 제약 작용제의 적어도 일부를 조직 내로 방출하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은, 외측 쉘; 외측 쉘로 적어도 부분적으로 캡슐화된 스프링; 주위 조건 하 및 적어도 5%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시키도록 스프링과 연계된 지지체 재료; 및 스프링과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 물품을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은, 외측 쉘; 외측 쉘로 적어도 부분적으로 캡슐화된 스프링; 주위 조건 하 및 적어도 5%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시키도록 스프링과 연계된 지지체 재료; 및 스프링과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 물품을 대상체에게 투여하는 단계; 및 스프링이 연장되도록 및/또는 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부에 위치한 조직을 침투하도록 지지체 재료의 적어도 일부를 분해시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은, 적어도 1개의 앵커링 메커니즘 및 1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분을 포함하는 물품이며, 0.6 N 이상의 힘 및/또는 30° 이상의 배향의 변화 하에 위치에서 보존되도록 구성된 물품을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은, 물품 내부에 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 물품을 대상체에게 투여하는 단계이며, 각각의 조직 인터페이싱 구성요소는 전도성 재료를 포함하는 것인 단계; 적어도 1개의 인터페이싱 구성요소를 물품으로부터 방출하는 단계; 적어도 1개의 인터페이싱 구성요소를 대상체 내부의 위치에서 조직 내로 삽입하는 단계; 2개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 가로질러 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통하는 전력원에 의해 발생된 전류를 적용하는 단계를 포함하며, 여기서 물품은 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되는 스프링을 포함하고, 각각의 조직 인터페이싱 구성요소는 스프링에 작동가능하게 연결된다.
또 다른 측면에서, 조직 인터페이싱 구성요소의 형성 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 고체 치료제 및 지지체 재료를 제공하는 단계; 및 고체 치료제 및 지지체 재료를 함께 가열하고/거나 적어도 1 MPa의 압력을 사용하여 압축시켜 조직 인터페이싱 구성요소를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 조직 인터페이싱 구성요소는 조직을 침투하도록 구성된다.
본 발명의 다른 이점 및 신규한 특징은 첨부 도면과 함께 고려될 때 본 발명의 다양한 비제한적 실시양태에 대한 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 본 명세서, 및 참조로 포함되는 문헌이 상반되고/거나 불일치하는 개시내용을 포함하는 경우에는, 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 비제한적 실시양태는 개략적이고 일정 비율로 작성하고자 의도된 것이 아닌 첨부 도면을 참조하여 예로서 기재될 것이다. 도면에서, 각각의 동일한 또는 거의 동일한 예시된 구성요소는 전형적으로 단일 부호로 나타나 있다. 명료함을 위해, 모든 구성요소가 모든 도면에서 표기되지는 않았으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 이해하도록 하기 위해 예시가 필요하지 않은 경우에는 본 발명의 각 실시양태의 모든 구성요소를 나타내지 않았다. 도면에서:
도 1은 한 세트의 실시양태에 따른 자가-직립 시스템의 개략적 다이어그램이고;
도 2는 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 자가-직립 시스템의 단면의 개략적 다이어그램이고;
도 3은 한 세트의 실시양태에 따른 자가-직립 시스템의 투여에 대한 개략적 도해이고;
도 4는 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 자가-직립 물품의 개략적 다이어그램이고;
도 5는 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 자가-직립 시스템의 단면의 개략적 다이어그램이고;
도 6은 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 자가-구동 구성요소의 단면의 개략적 다이어그램이고;
도 7은 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 자가-직립 형상 그래프의 플롯이고;
도 8은 한 세트의 실시양태에 따른 000 캡슐 내부의 예시적 자가-직립 물품의 사진이고;
도 9는 한 세트의 실시양태에 따른 컴퓨터 모델을 통한 직립 시험의 자가-직립 물품 속도 (예측치)의 플롯이고;
도 10은 한 세트의 실시양태에 따른 고속 카메라 분석 (폴리)을 통한 직립에 대한 자가-직립 물품 속도의 플롯이고;
도 11은 한 세트의 실시양태에 따른 고속 카메라 분석 (폴리)을 통한 직립에 대한 자가-직립 물품 속도의 플롯이고;
도 12는 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 자가-직립 물품의 사진이고;
도 13은 한 세트의 실시양태에 따른 대조군 (와셔)과 비교한 0°, 45° 및 90°의 배향에서의 예시적 자가-직립 물품에 대한 일련의 X선 이미지이고;
도 14는 한 세트의 실시양태에 따른 돼지의 GI에서의 예시적인 일련의 자가-직립 물품에 대한 X선 사진이고;
도 15는 한 세트의 실시양태에 따른 돼지의 GI에서의 예시적 자가-직립 물품의 내시경이고;
도 16은 한 세트의 실시양태에 따른 직립된 물품의 분율의 플롯이고;
도 17은 한 세트의 실시양태에 따른 최대 틸트 대 형상의 플롯이고;
도 18은 한 세트의 실시양태에 따른 최대 틸트 시험 장치의 사진이고;
도 19는 한 세트의 실시양태에 따른 공기/물 벤트를 포함하는 예시적 자가-직립 물품의 사진이고;
도 20은 한 세트의 실시양태에 따른 자성체에 부착된 자성 부분을 포함하는 예시적 자가-직립 물품의 사진이고;
도 21은 한 세트의 실시양태에 따른 자가-구동 물품의 개략적 도해이고;
도 22는 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 자가-구동 물품의 개략적 다이어그램, 생체내 물품의 사진, 및 한 세트의 실시양태에 따른 압축되지 않은 스프링과 비교한 물품의 사진이고;
도 23은 한 세트의 실시양태에 따른 다양한 스프링 상수에 대한 힘 대 변위의 플롯이고;
도 24는 한 세트의 실시양태에 따른 직경 대 당 용해 시간의 플롯이고;
도 25는 한 세트의 실시양태에 따른 스프링 구동 시간 대 직경의 플롯이고;
도 26은 한 세트의 실시양태에 따른 스프링과 연계된 예시적 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 생검 펀치)의 사진 및 다이어그램이고;
도 27은 한 세트의 실시양태에 따른 스프링 연계된 물품으로부터 시험관내 조직 내로 삽입되어 위 조직의 근육층에 도달하는 니들의 조직구조이고;
도 28은 한 세트의 실시양태의 실시양태에 따른 조직 인터페이싱 구성요소의 개략적 도해이고;
도 29는 한 세트의 실시양태에 따른 100℃에서 2분 동안 3 미터톤의 압력에 노출되고 80% BSA 및 20% PEG 200k w/w로 제조된 평면 니들의 사진이고;
도 30은 한 세트의 실시양태에 따른 100℃에서 2분 동안 3 미터톤의 압력에 노출되고 80% 인간 인슐린 및 20% PEG 200k w/w로 제조된 평면 니들의 사진이고;
도 31은 한 세트의 실시양태에 따른 2 미터톤의 압력에 노출되고 80% 인간 인슐린 및 20% PEG 200k w/w로 제조되며 팁은 말토스 중의 침지 코팅에 의해 생성된 평면 니들의 사진이고;
도 32는 한 세트의 실시양태에 따른 API가 비교적 고도로 로딩된 구성요소에 대한 인슐린 방출 대 시간의 플롯이고;
도 33은 한 세트의 실시양태에 따른 API가 비교적 고도로 로딩된 다양한 구성요소에 대한 로드 대 연장 (측방향 로드)의 플롯이고;
도 34는 한 세트의 실시양태에 따른 API가 비교적 고도로 로딩된 다양한 구성요소에 대한 로드 대 연장 연장 (축방향 로드)의 플롯이고;
도 35는 한 세트의 실시양태에 따른 32 게이지 스테인리스 니들과 비교해서 API가 비교적 고도로 로딩된 예시적 구성요소에 대한 침투력 대 삽입 깊이의 플롯이고;
도 36은 한 세트의 실시양태에 따른 100℃에서 2분 동안 3 미터톤의 압력에 노출되고 83% 인간 인슐린, 5% HPMC, 2% 마그네슘 스테아레이트 및 10% PEG 35k w/w로 제조된 API가 비교적 고도로 로딩된 구성요소 (예를 들어, 기부 플레이트 상의 니들 돌출부)의 사진이고;
도 37은 한 세트의 실시양태에 따른 100℃에서 2분 동안 3 미터톤의 압력에 노출되고 85% 인간 인슐린, 5% HPMC 및 10% PEG 35k w/w로 제조된 기부 플레이트 상의 니들 돌출부인, 비-API 기부 플레이트를 갖는 API가 비교적 고도로 로딩된 구성요소 (예를 들어, 니들)의 제작 방법에 대한 개략적 다이어그램이고;
도 38은 비-API 기부 플레이트 및 니들 기부를 갖는 API가 비교적 고도로 로딩된 구성요소 (예를 들어, 니들 팁)의 제작 방법에 대한 개략적 다이어그램이다. 한 세트의 실시양태에 따른 100℃에서 2분 동안 3 미터톤의 압력에 노출되고 85% 인간 인슐린, 5% HPMC 및 10% PEG 35k w/w로 제조된 기부 플레이트 상의 니들 돌출부;
도 39는 한 세트의 실시양태에 따른 API가 비교적 고도로 로딩된 구성요소 (예를 들어, 마이크로니들)의 축방향 로딩에 대한 플롯이고;
도 40a는 한 세트의 실시양태에 따른 95 wt% API를 포함하는 예시적 조직-인터페이싱 구성요소의 사진이고;
도 40b-40c는 도 11a 내의 조직-인터페이싱 구성요소의 압축 시험이고;
도 40d는 한 세트의 실시양태에 따른 조직-인터페이싱 구성요소에 대한 인슐린 회수 (%) 대 온도의 플롯이고;
도 40e는 한 세트의 실시양태에 따른 인슐린 이량체 형성 (%) 대 온도의 플롯이고;
도 41은 한 세트의 실시양태에 따른 복수의 마이크로니들을 갖고 API가 비교적 고도로 로딩된 구성요소의 예시적 제작 방법에 대한 개략적 다이어그램이고;
도 42a-42b는 한 세트의 실시양태에 따른 FITC-덱스트란으로 로딩된 예시적 구성요소에 대한 공초점 현미경 이미지이고;
도 43은 한 세트의 실시양태에 따른 다양한 조직에 투여 후의 복수의 마이크로니들을 포함하고 API가 비교적 고도로 로딩된 조직 인터페이싱 구성요소의 용해를 나타내고;
도 44는 한 세트의 실시양태에 따른 생체외 인간 협부 조직에 투여 후의 복수의 마이크로니들을 포함하고 API가 비교적 고도로 로딩된 조직 인터페이싱 구성요소의 용해를 나타내고;
도 45는 한 세트의 실시양태에 따른 복수의 마이크로니들을 포함하고 인슐린이 비교적 고도로 로딩된 조직 인터페이싱 구성요소를 돼지의 소장에 적용한 후의 인슐린의 혈중 농도 대 시간의 플롯이고;
도 46은 한 세트의 실시양태에 따른 복수의 마이크로니들을 포함하고 인슐린이 비교적 고도로 로딩된 조직 인터페이싱 구성요소를 돼지의 구개 조직에 적용한 후의 인슐린의 혈중 농도 대 시간의 플롯이고;
도 47은 한 세트의 실시양태에 따른 복수의 마이크로니들을 포함하고 인간 성장 호르몬이 비교적 고도로 로딩된 조직 인터페이싱 구성요소를 돼지의 입술에 적용한 후의 인간 성장 호르몬의 혈중 농도 대 시간의 플롯이고;
도 48은 한 세트의 실시양태에 따른 복수의 마이크로니들을 포함하고 인간 성장 호르몬이 비교적 고도로 로딩된 조직 인터페이싱 구성요소를 돼지의 구개 조직에 적용한 후의 인간 성장 호르몬의 혈중 농도 대 시간의 플롯이고;
도 49는 한 세트의 실시양태에 따른 복수의 마이크로니들을 포함하고 인간 성장 호르몬이 비교적 고도로 로딩된 조직 인터페이싱 구성요소를 돼지의 입술에 적용한 후의 인간 성장 호르몬의 혈중 농도 대 시간의 플롯이고;
도 50은 한 세트의 실시양태에 따른 비교적 높은 압력 및 비교적 높은 온도에 노출 전후의 아달리무맙의 활성에 대한 플롯이고;
도 51은 후크형 마이크로포스트 (즉, 후크)를 배출시키고 조직 국재화를 위해 사용되는 자가-직립 시스템의 개략적 다이어그램이다. 한 세트의 실시양태에 따른 후크형 32-게이지 스테인리스 스틸 니들의 예가 좌측에 나타나 있고;
도 52는 한 세트의 실시양태에 따른 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 위장 조직 내로의 침투력에 대한 플롯이고;
도 53은 한 세트의 실시양태에 따른 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 위 조직의 침투에 기반한 후킹력에 대한 플롯이고;
도 54는 돼지 위 조직의 근섬유에 자체적으로 부착된 후크형 마이크로포스트의 사진이고;
도 55는 한 세트의 실시양태에 따른 후크형 마이크로포스트를 사용하는 인간 위 조직의 침투에 기반한 후킹력에 대한 플롯이고;
도 56은 한 세트의 실시양태에 따른 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 소장 조직의 침투에 기반한 후킹력에 대한 플롯이고;
도 57은 한 세트의 실시양태에 따른 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 소장 조직의 침투에 기반한 풀업 높이에 대한 플롯이고;
도 58은 한 세트의 실시양태에 따른 돼지 소장 조직에 자체적으로 부착된 후크형 마이크로포스트의 사진이고;
도 59는 수평 조직 유지 시험의 모델에 대한 개략적 다이어그램이다. 한 세트의 실시양태에 따른 프로브는 니들을 통해 조직에 앵커링된 디바이스를 내리누르며, 디바이스를 이탈시키기 위해 요구되는 힘을 기록하고;
도 60은 한 세트의 실시양태에 따른 돼지 위장 조직 내로 삽입된 니들의 수에 따라 선형으로 증가하고 자가-직립 시스템을 이탈시키기 위해 요구되는 힘에 대한 플롯이고;
도 61은 한 세트의 실시양태에 따른 돼지 위 조직으로부터 자가-직립 시스템을 이탈시키기 위해 요구되는 힘 대 니들 거리에 대한 플롯이고;
도 62는 한 세트의 실시양태에 따른 자가-배향 디바이스가 맥동성 유동을 겪으면서 돼지 위 조직에 앵커링되는 시험관내 실험에 대한 디자인을 보여주는 개략적 다이어그램이고;
도 63은 한 세트의 실시양태에 따른 후크형 마이크로포스트를 갖는 3개의 디바이스가, 2일 이내에 이탈된 비교 시스템과 달리, 일주일 내내 그 위치를 보존하였음을 보여주는 플롯이고;
도 64는 앵커링력 대 생체내 및 생체외 돼지 위에 대한 플롯이다. 한 세트의 실시양태에 따른 생체외 측정에는 상이한 위로부터의 3개의 별도의 조직 샘플을 사용하는 연구가 반영되어 있고;
도 65a는 한 세트의 실시양태에 따른 앵커링된 자가-배향 디바이스는 위 조직에 평행한 힘과 직면할 때 30°까지 회전되고 0.5 N-0.75 N의 힘을 겪으면서 그의 위치를 보존할 수 있음을 보여주는 생체내 돼지 모델을 사용하는 플롯 (피크 및 밸리는 동물의 호흡에 상응함)이고;
도 65b는 한 세트의 실시양태에 따른 자가 직립 디바이스에 부착된 보조체의 수와 위산에 의해 시스템에 가해진 드래그 토크 사이의 관계를 나타내는 플롯이고;
도 65c는 한 세트의 실시양태에 따른 자가 직립 디바이스와 충돌하는 식괴의 크기와 그에 가해진 토크를 비교하는 플롯이고;
도 66은 한 세트의 실시양태에 따른 파릴렌-코팅된 전기 프로브가 어떻게 점액을 바이패스할 수 있고 조직을 관통하여 전기를 전도할 수 있는지를 보여주는 개략적 다이어그램이고 (예를 들어, 코팅이 없으면, 전기는 저항이 더 낮은 점액을 통해 흐르고 조직을 자극하지 않을 것임);
도 67은 한 세트의 실시양태에 따른 절연성 쉘 (예를 들어, PDMS)에 캡슐화되어 있는 프로그램가능 마이크로제어기 및 전원 뿐만 아니라 2개의 프로브를 함유하는 자가-배향 디바이스를 포함한 전기 자극 환제를 보여주는 개략적 다이어그램이고;
도 68은 한 세트의 실시양태에 따른 2개의 산화은 배터리 (1.55 V, 6.8 mm 코인 전지)에 의해 전력공급될 때 조직-자극 전기 프로브의 반경이 증가함에 따라 전류는 유의하게 변하지 않음을 보여주는 플롯이고;
도 69는 한 세트의 실시양태에 따른 2개의 산화은 배터리 (1.55 V, 6.8 mm 코인 전지)에 의해 전력공급될 때 조직-자극 전기 프로브 사이의 거리가 증가함에 따라 전류는 감소함을 보여주는 플롯이고;
도 70a-70b는 한 세트의 실시양태에 따른 전압 발생기에 의해 전력공급된 전기 프로브가 오실로스코프에 의해 측정 시 조직을 통해 맥동성 자극을 제공하며 (도 70a), 이는 조직 내에서 측정되는 바탕 전압 (도 70b)과 비교될 수 있음을 나타내는 플롯이고;
도 71a-71d는 경구 위장 전달을 위한 기계적 API 국재화 및 주사를 나타낸다. (도 71a) 예시적 시스템이 위 내벽으로 국재화되며, 또한 그의 주사 메커니즘을 조직 벽을 향해 빠르게 배향시키도록 특유의 형상을 이용한다. 1분 이내에 디바이스는 구동하고 점막 및 점막하조직 내로 약물 페이로드를 주입한다. 이어서, 약물 로딩된 마이크로포스트가 서서히 용해되고, 디바이스의 나머지 부분은 신체에서 사라진다. (도 71b) 제작된 예시적 디바이스. (도 71c) 위 내에서의 자가-배향 및 안정성을 위해 전산상 최적화된 형상 및 레오파드 육지거북 (스티그모켈리스 파르달리스(Stigmochelys pardalis)) 사이의 비교. 최적화된 형상은 위 환경에 요망되는 안정성을 여전히 유지하면서 더 빠른 배향 시간을 허용하도록 더 좁은 빌드를 갖는다. (도 71d) 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 디바이스는 캐러멜화된 수크로스 내 정착된 압축 스프링을 이용하여 마이크로포스트 삽입을 위한 힘을 제공하고;
도 72a-72e는 예시적 시스템의 생체내 자가-배향 및 최적화를 나타낸다. (도 72a) 1000 FPS에서의 고속 이미지화로부터, PCL과 스테인리스 스틸의 혼합물로부터 제조된 소마(SOMA) 디바이스는 64 ms 내에 90° 각도로부터 자가-배향하는 것으로 드러났다. (도 72b) 타원체, 구체, 및 예시적 시스템 형상의 소정의 초기 각도로부터의 이론적 배향 시간. 모두는 동일한 질량의 PCL 및 스테인리스 스틸으로부터 제조된다. (도 72c) 물에서 그의 직립 시간으로 정규화될 때 90° 출발 각도로부터의 상이한 유체에서의 가중 형상에 대한 실험적으로 측정된 상대적 직립 시간 (n=6 오차 바 = SEM). (도 72d) 0.25 rad/s로 15°의 요동 운동에 노출될 때 가중 3D 형상에 대한 실험적으로 결정된 최대 틸팅 각도 (n=3, 오차 바 = SEM). (도 72e) 한 세트의 실시양태에 따른 PCL 및 스테인리스 스틸으로부터 제조된 2개의 예시적 시스템은 5 cm 높이로부터 투하된 후 생체내 돼지 위에서 배향되는 반면, PCL만으로 제조된 3개의 예시적 디바이스는 적절히 배향하는데 실패하였고;
도 73a-73i는 예시적 시스템에 대한 마이크로포스트 제작 및 삽입력 특징분석을 나타낸다. (도 73a) (i) 마이크로포스트 5파트 스테인리스 스틸 금형. (ii) API 혼합물이 팁 구역 내로 스크린 인쇄된다. (iii) 분말이 공동을 충전하도록 진동. (iv) 상단 구역이 생분해성 중합체로 충전된다. (v) 재료가 550 MPa로 압축된다. (도 73b) 인슐린 마이크로포스트. (도 73c) 미세 CT 이미지화로부터, (i) 예시적 시스템은 황산바륨 마이크로포스트를 (ii) 돼지 위 조직 내로 전달하는 것으로 나타났다. 이미지화 동안 마이크로포스트 안정성을 보장하도록 하단이 더 크다. (도 73d) 0.2 mm/s로 추진되는 인슐린 마이크로포스트를 사용하여 돼지 위에서 측정된 생체내 삽입력 프로파일 (n=2 위, n=8 삽입, 오차 바 = SEM). (도 73e) 생체내 H&E 염색된 조직구조는 돼지 위 조직 내로의 카르-로케(Carr-Locke) 니들 삽입으로부터 초래된다. 예시적 시스템에서 5 N 스프링을 통해 계내 돼지 내로 주입된 인슐린 마이크로포스트로부터의 (도 73f) H&E 및 인슐린 염색된 및 (도 73h) 평활근 염색된 조직구조. 한 세트의 실시양태에 따른 9 N 스프링으로 생체외 돼지 위 내로 삽입된 스틸 마이크로포스트의 (도 73g) H&E 염색된 및 (도 73i) 평활근 염색된 조직구조;
도 74a-74d는 예시적 시스템에 대한 생체내 API 마이크로포스트 전달 및 디바이스 평가를 나타낸다. 돼지에서 예시적 시스템을 통해 인간 인슐린 함유 마이크로포스트를 피하 (S.C.) 또는 위내 (I.G.) 수동 주입 후, (도 74a 및 도 74b) 인간 인슐린 및 (도 74c 및 도 74d) 글루코스 (B.G.)에 대한 혈장 수준을 기록하였다 (n=5, 오차 바 = SEM). 이들 돼지를, 마이크로포스트를 조직 벽에 국재화시키지만 주입하지는 않도록 디자인된 예시적 시스템 (I.G. no Inj)으로 투약된 돼지와 비교한다. 각각의 주사 시험에 대해 280 ± 15 μg의 인간 인슐린을 조직 아래에 잠수시켰다. 수동으로 놓인 마이크로포스트는 인간 인슐린에 추가로 20% PEO 200k를 함유한다. 15분 시점에 비해 B.G. 저하가 측정되었는데, 그 이유는 마취가 BG 수준을 그 시간 동안 급격하게 달라지게 하였기 때문이다. B.G. 저하는 양쪽 투약 방법 둘 다 동안에 나타났다. 한 세트의 실시양태에 따른 I.G. 데이타 세트는 단지, 잔여 음식 또는 유의한 위액 없이 금식이 성공적인 돼지만을 포함하고;
도 75는 예시적 시스템에 대한 스테인리스 스틸 독성 검사를 나타낸다. 한 세트의 실시양태에 따른 1 mL 카놀라 오일 중에 현탁된 316 스테인리스 스틸 입자 2000 mg/kg의 1회 용량이 15G 경구 위관영양을 통해 공급된 6마리의 래트 중 1마리의 소화관으로부터의 조직구조는 1 mL의 카놀라 오일만이 투약된 래트와 비교할 때 기형을 나타내지 않고;
도 76은 예시적 시스템에 대한 생체내 소마 형상의 X선을 나타낸다. 동일한 소마 형상이지만 균질 밀도를 갖는 1개의 대조군 디바이스와 함께 6개의 소마 디바이스를 돼지에 공급하였다. 소마의 원형의 금속 하단으로 인해, 디바이스는 X선 상에서 완전한 원으로서 (완전히 배향될 때) 및 이지러진 원으로서 (배향되지 않을 때) 나타났다. 대조군 디바이스는 또한 얇은 금속 와셔로 마킹하였다. 이어서, 돼지를 축을 따라 180°까지 회전시킬 뿐만 아니라, 모의 보행 및 광범위한 운동 응력으로 30°까지 다른 방향으로 틸팅시켰다. 그런 다음, 돼지에 X선을 방사하였다. 한 세트의 실시양태에 따른 이와 같은 과정을 10회 반복하였고, 소마 디바이스의 경우 100% 보정 배향률 및 대조군 디바이스의 경우 50% 배향률이 얻어졌고;
도 77은 예시적 시스템의 위-체류성을 나타낸다. 6개의 소마 디바이스는 8일 내 돼지 GI 관을 통과하는 것으로 나타났다. 소마 디바이스는 위에서 제1-7일을 보낸다. 제1일에 X선으로부터, 1개의 소마 디바이스가 식도를 통해 전달되고 5개의 소마 디바이스는 위에 전달되는 것으로 나타났다. 제2일에는, 모든 소마 디바이스가 위에 있고, 거기에서 제7일까지 잔류한다. 제8일에는, 4개의 소마 디바이스가 장 내로 이동한 것으로 나타났다. 제9일에는, 소마 디바이스가 X선에 존재하지 않는다. 이는 소마가 돼지에서부터 사라졌음을 가리킨다. 한 세트의 실시양태에 따른 실험 전반에 걸쳐 돼지는 폐색 조짐을 보이지 않았고;
도 78은 예시적 시스템에 대한 압축 인슐린의 라만(Raman) 분광법 분석을 나타낸다. 다양한 압력에서 압축 인슐린 및 PEO로 여러 마이크로포스트를 제작하였다. 이들 API 혼합물을 라만 분광법을 사용하여 분석함으로써, 고압에 노출 동안 임의의 단백질 폴딩 변화가 발생하는지를 결정하였다. (A) 인간 인슐린 및 PEO 200k의 표준물. 흑색 원은 PEO 판독치에 존재하지 않는 인슐린 판독치에 존재하는 피크에 해당된다. 이들 피크는 도 (C-E)에 분석되어 있다. (B) 2종의 구성요소 사이의 차이는 이미지화 소프트웨어가 화학계량 및 예비가공에서의 구축을 사용하여 혼합물의 시각화를 생성하는 것을 가능케 하였다. 이 사진에서, 청색 영역은 더 많은 양의 PEO를 함유한다. 인슐린 라만 밴드는 5개의 밴드를 제외한 모두에 걸쳐 PEO 밴드와 중첩되었다: (C) 1660 cm-1에서 존재하는 아미드 I 밴드; 1613 cm-1에서 존재하는 Tyr 피크; (D) 1003 cm-1에서 존재하는 페닐알라닌 (Phe) 피크; (E) 622.5 cm-1에서 존재하는 Phe 피크; 및 644.3 cm-1에서 존재하는 Tyr 피크. 한 세트의 실시양태에 따른 밴드 이동 또는 폭 증가가 관찰되지 않은 것으로부터, 단백질 폴딩 변화가 없었음이 입증되었고;
도 79는 예시적 시스템에 대한 압축 인슐린 니들 파쇄 시험을 나타낸다. 기재된 인슐린/PEO 200k 혼합물로부터 3.3 x 0.55 x 0.55 mm3의 치수를 갖는 장방형 형상의 펠렛을 제작하였다. 이들 펠렛은 파쇄 시험을 거치면서 730 ± 30 MPa의 영 모듈러스를 보였다. 이는 PEO의 영 모듈러스와 유사하다. 한 세트의 실시양태에 따른 펠렛의 최종 강도는 36 ± 2 N이고;
도 80은 예시적 시스템에 대한 마이크로포스트 용해 프로파일을 나타낸다. 80% 인간 인슐린 및 20% PEO 200k (중량 기준)를 함유하는 마이크로포스트를 50 rpm의 실험실 진탕기 상에서 진탕되는 37℃의 PBS 2 mL를 함유하는 팔콘 튜브에서 용해시켰다. 200 μL를 처음 15분 동안에는 3분 마다 그리고 그 이후에는 5분 마다 샘플링하였고, 제거된 액체는 새로운 PBS로 교체하였다. 한 세트의 실시양태에 따른 완전한 용해가 1시간 이내에 일어났고;
도 81은 예시적 시스템에 대한 마이크로포스트 API 안정성 연구를 나타낸다. 한 세트의 실시양태에 따른 16주의 안정성 시험 (n=3, 오차 바 = SEM) 동안의 (a) 인슐린 순도 및 (b) 고분자량 단백질 (HMWP) 농도;
도 82는 예시적 시스템에 대한 니들 삽입 메커니즘의 개략적 다이어그램 및 사진을 나타낸다. 선형 글라이드, 스텝퍼 모터, 0.5 N 또는 10 N 로드 셀 및 비디오 카메라로 이루어진 하기 디바이스를 사용하여, 비디오를 필요로 하는 생체내 삽입 데이타 및 생체외 삽입 데이타를 획득하였다. 하부 우측 사진에는 디바이스에 부착된 10 N 로드 셀이 나타나 있다. 한 세트의 실시양태에 따른 모든 디바이스는 주문-제조된 랩뷰(LabView) 셋업을 통해 제어되었고;
도 83a-83e는 예시적 시스템에 대한 수크로스 구동 메커니즘에의 특징분석을 나타낸다. 수크로스 실린더로서 콤솔 멀티피직스(COMSOL Multiphysics)에서 모델링된 수크로스의 농도 구배를 무한 규모의 (a) 0.02 m/s의 속도로 유동하는 물 및 (b) 대류 없는 물에 용해시킨다. 흑색 원은 당 실린더의 수축 경계를 가리키고, 농도는 mol/m3의 단위로 나타나 있다. (c) 4회 시험에 걸쳐 수크로스 실린더의 용해 속도; 기울기는 물과 수크로스 사이의 질량 전달 계수를 가리킨다. (d) 수크로스 코팅된 스프링이 DI 수에 잠수될 때부터 구동할 때까지 측정된 시간. 바(bar)는 실험 구동 시간에 해당되고 (n=3, 오차 바 = Std. Dev.), 라인은 콤솔(COMSOL)에 의해 예측된 시간에 해당된다. (e) 한 세트의 실시양태에 따른 수크로스 코팅에서 튀어나오는 스프링의 고속 이미지가 DI 수로서 위로부터 흘러내리고;
도 84a-84d는 예시적 시스템에 대한 이식가능한 인슐린 마이크로포스트의 0차 운동학적 방출을 나타낸다. (a) 피하 (S.C.) 공간 내로 삽입된 마이크로포스트 샤프트가 30시간 동안 인슐린을 전달한다 (n=6, 오차 바 = SEM). (b) 지속된 BG 저하가 처음 15시간 내내 나타난다. 돼지는 22시간째에 급식되어 B.G. 스파이크를 유발한다. 이들 이식물은 예리한 팁을 갖지 않고, 그 대신에 높이 1 mm인 직경 1.2 mm의 막대이다. (c) 개복술 및 위 절개술을 통해 위내 (I.G.) 공간 내로 삽입된 마이크로포스트 샤프트가 샘플링한지 2시간에 걸쳐 인슐린을 전달한다 (n=5, 오차 바 = SEM). (d) 한 세트의 실시양태에 따른 부분적으로 수술에 기인할 수 있는 급격한 B.G. 저하가 관찰되고;
도 85a-85d는 예시적 시스템을 위해 제작된 마이크로포스트의 효소 활성 검정을 나타낸다. (a) 80% 리소자임 및 20% PEO 200k 및 (b) 40% 글루코스-6-포스페이트-데히드로게나제 및 60% PEO 200k로 생성된 마이크로포스트 팁이 용해되었고, (c-d) 효소 활성 검정을 수행하여, 제조 공정 후에 단백질이 활성인 채 있는지를 확인하였다. 대조군은 압축되지 않은 분말에 해당된다. 한 세트의 실시양태에 따른 스케일 바는 1 mm이고 (오차 바 = SEM);
도 86은 예시적 시스템에 대한 당 코팅된 스프링 제작 작업도를 나타낸다. 당 코팅된 스프링은 짧은 4단계 공정으로 제작되었다. (I) 압축 스프링을 실리콘 금형에 놓고, (II) 오븐에서 15분 동안 210℃로 가열된 캐러멜화된 수크로스를 금형에 부었다. 이소말트가 또한 사용되었다. 주문-제조된 플런저에 의해 스프링을 캐러멜화된 수크로스로 압축시키고, 금형을 수 분 동안 냉각하도록 방치하였다. (III) 이어서, 플런저를 제거하고, (IV) 수크로스 캡슐화된 스프링을 금형에서 끄집어 냈다. 한 세트의 실시양태에 따른 금형 내 홀의 크기에 의해 당 캡슐화된 스프링의 폭을 결정하였고;
도 87은 예시적 시스템에 대한 인슐린 정량화 검정을 나타낸다. 엘리사(ELISA) 및 알파리사(AlphaLisa) 실험은 인간 인슐린에 대한 2종의 모노클로날 항체를 사용하는 균질 비드 검정을 이용한다. 한 세트의 실시양태에 따른 검정은 돼지 인슐린에 비해 인간 인슐린에 대해 특이적이고;
도 88은 한 세트의 실시양태에 따른 예시적 시스템에 대한 자가-배향 형상 최적화로부터의 전산적 결과를 나타낸다.
개관
대상체에게 투여하기 위한 자가-직립 캡슐과 같은 자가-직립 물품이 일반적으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 물품이 표면 (예를 들어, 대상체의 조직 표면)에 대해 자체적으로 배향할 수 있도록 구성될 수 있다. 본원에 기재된 자가-직립 물품은 표면 (예를 들어, 대상체의 조직 표면)과 맞물리도록 (예를 들어, 그와 인터페이싱하도록, 그 내로 주사하도록, 앵커링되도록) 구성된 1개 이상의 조직 맞물림 표면을 포함할 수 있다. 예를 들어, 자가-직립 물품은 임의의 배향으로 표면에 근접하여 놓일 수 있고, 자가-직립 물품은 조직 맞물림 표면이 표면과 접촉 (예를 들어, 직접 접촉)하도록 자체적으로 (재)배향할 것이다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은, 예를 들어 물품의 자가-직립 거동을 가능케 하는 특정한 형상 및/또는 밀도 (또는 질량)의 분포를 가질 수 있다. 일부 그러한 실시양태에서, 자가-직립 물품을 함유하는 캡슐이 대상체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 위장관과 같은 대상체 내부의 위치에 자가-직립 물품을 전달하기 위해). 일부 실시양태에서, 자가-직립은 조직 인터페이싱 구성요소 및/또는 제약 작용제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 대상체 내부의 위치에 활성 제약 작용제를 전달하기 위해). 일부의 경우, 물품의 조직 맞물림 표면과 조직이 접촉 시, 자가-직립 물품은 1개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 방출하도록 구성될 수 있다. 일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소는 자가-구동 구성요소와 연계된다. 예를 들어, 자가-직립 물품은, 유체에 노출 시, 자가-직립 물품으로부터 조직 인터페이싱 구성요소를 방출하도록 구성된 자가-구동 구성요소를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소는 제약 작용제를 포함할 수 있고/거나 그와 연계될 수 있다 (예를 들어, 대상체 내부의 위치에 전달하기 위해).
본원에 기재된 자가-직립 물품은, 예를 들어, 일반적으로 GI 관에서의 분해로 인해 직접 조직 내로 주사를 통해 전달되는 광범위하게 다양한 제약 작용제의 전달을 위한 일반적인 플랫폼으로서 유용할 수 있다. 일부의 경우, 자가-직립 물품은 제약 작용제를 대상체에게 목적하는 위치에 및/또는 목적하는 시간에 및/또는 목적하는 지속기간에 걸쳐 전달하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 자가-직립 물품은 생검을 예를 들어 내시경의 필요 없이 시행하기 위해 및/또는 센서를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 자가-직립 물품은 예를 들어 GI 관에서 조직의 표면에 1개 이상의 물품을 앵커링하기 위해 사용될 수 있다. 일부의 경우, 본원에 기재된 자가-직립 물품은 직접 조직 내로 전기 자극을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
유리하게는, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 자가-직립 물품 및/또는 자가-구동 구성요소는 GI 관에서 분해로 인해 전형적으로 직접 조직 내로 주사를 통해 전달되는 광범위하게 다양한 제약 작용제 (예를 들어, API)의 전달을 위한 일반적인 플랫폼으로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 자가-직립 물품은 특정 방향으로 조직 벽에 자체적으로 국재화 가능할 수 있다 (예를 들어, 로딩된 약물이 혈류로 확산되기 전 GI 관 유체를 통한 장거리 통행을 피하는 것이 가능함). 상기 물품은, 일부의 경우, GI 관에서 효소에 의해 현재 분해되는 약물이 더 높은 생체이용률로 흡수되는 것을 가능케 하는 플랫폼으로서의 기능을 할 수 있다. 부가적으로, 물품은 기계적 및 전기적 메커니즘, 예컨대 니들 플런저, 앵커, 센서 등이 직접 조직 벽에서 및/또는 그 내로 구동을 할 수 있게 한다. 이와 같은 방식으로, 특정 실시양태에서, 물품은 전자디바이스 또는 기타 물품을 GI 관 내로 전달하는 비히클로서의 기능을 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 자가-구동 구성요소와 연계됨)는 비교적 고도로 로딩된 활성 제약 성분 (예를 들어, 약물)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 고체 치료제 (예를 들어, 고체 API), 및 임의로, 고체 치료제가 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 비교적 높은 양 (예를 들어, 80 wt% 이상)으로 구성요소 중에 존재하도록 지지체 재료 (예를 들어, 중합체와 같은 결합제)를 포함한다. 이러한 조직-인터페이싱 구성요소는 API 용량을 (예를 들어, 대상체에게) 전달하기에 유용할 수 있다. 유리하게는, 일부 실시양태에서, 액체 제형과 비교해서 필요한 API 용량을 전달하기 위해 요구되는 부피의 감소로써, 다양한 부위/조직 (예를 들어, 혀, GI 점막 조직, 피부)에서 광범위하게 다양한 약물을 위한 고체 니들 전달 시스템을 생성하는 것이 가능하고/거나, 니들에서 작은 홀을 통해 약물 용액을 주입하기 위한 외력을 적용하는 것이 감소 및/또는 생략된다. 일부의 경우, 생리학상 관련 용량이 단일 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재할 수 있다 (예를 들어, API가 비교적 고도로 로딩됨).
예시적 실시양태에서, 자가-직립 물품은 조직 인터페이싱 구성요소, 및 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 자가-구동 구성요소 (예를 들어, 스프링 및/또는 지지체 재료를 포함함)를 포함할 수 있다.
도 1에 예시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 시스템(100) (예를 들어, 자가-직립 물품)은 조직-맞물림 표면(150)을 포함한다. 본원에 기재된 실시양태에는 단일 조직 인터페이싱 표면이 언급되어 있지만, 일부 실시양태에서, 2개 이상의 조직 인터페이싱 표면이 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 조직-맞물림 표면이 표면 (예를 들어, 대상의 위 표면과 같은 대상체 내부의 위치의 조직 표면)과 접촉하도록 디자인 및 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템(100)은 조직-맞물림 표면(150)이 표면과 접촉하도록 자가-직립할 것이다 (예를 들어, 자가-직립 물품에 가해지는 외력의 사용 또는 필요 없이 배향할 것임). 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은, 조직-맞물림 표면에 본질적으로 수직인 축이 중력 방향에 평행하게 우선적으로 정렬하도록 구성된다. 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 자가-직립 물품은, 조직-맞물림 표면에 본질적으로 수직인 축이 외부적으로 적용된 토크 하에 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지할 수 있도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 자가-직립 시 조직 인터페이싱 구성요소가 수직의 15° 내로 배향된 최장 종축을 갖도록 구성된다.
이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 자가-직립 물품은 자가-직립 물품 내에서의 밀도 (및/또는 질량)의 분포의 결과로서 자가-직립하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 시스템(100) (예를 들어, 자가-직립 물품)은 제1 부분(110) 및 제2 부분(115)을 포함하며, 상기 제1 부분 및 제2 부분은 상이한 밀도 및/또는 상이한 질량을 갖는다. 자가-직립 물품의 상이한 밀도/질량은 본원에 보다 상세히 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 자가-직립 거동을 가능케 하는 특정한 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 1에 예시된 바와 같이, 시스템(100)은 시스템(100)의 외부 표면(170)으로 나타낸 바와 같은 모노스태틱 형상 (예를 들어, 모노-모노스태틱 형상, 곰복-유형 형상)을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "모노스태틱"은 관련 기술분야에서 그의 통상적인 의미가 주어져 있으며, 일반적으로 단일의 안정한 안착 위치 (예를 들어, 균형점)를 갖는 3차원 형상을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "모노-모노스태틱"은 관련 기술분야에서 그의 통상적인 의미가 주어져 있으며, 일반적으로 단일의 안정한 안착 위치 및 단일의 불안정한 안착 위치를 갖는 3차원 형상을 지칭한다. 예로서, 또한 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 기하학적 중심으로부터 이동된 질량 중심을 갖는 구체가 일반적으로 모노-모노스태틱 형상으로 간주된다. 본원에서 사용되는 용어 "곰복"은 관련 기술분야에서 그의 통상적인 의미가 주어져 있으며, 일반적으로, 편평형 표면에 놓일 때 단일의 안정한 평형점 (또는 배향) 및 단일의 불안정한 평형점 (또는 배향)을 갖는 볼록한 3차원 형상을 지칭한다. 예를 들어, 또한 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 곰복-유형 형상은 형상의 단일의 안정한 배향 이외의 임의의 배향으로 표면 상에 놓이면, 형상이 그의 단일의 안정한 배향으로 재배향하는 경향이 있을 것이다. 이러한 형상은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
도 2는 예시적 시스템(102)의 단면도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 시스템(102)은 자가-구동 구성요소(120)를 포함한다. 자가-구동 구성요소(120)는, 예를 들어, 특정한 유체에 노출 시, 자가-구동 구성요소(120)와 연계된 조직 인터페이싱 구성요소(130)를 시스템(102)으로부터 방출하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부의 경우, 자가-구동 구성요소(120)는, 자가-구동 구성요소의 구동 시, 스프링(125)이 확장하여 조직 인터페이싱 구성요소(130)를 홀(140) (조직 맞물림 표면(150)과 연계됨)을 통해 시스템(102) 밖으로 푸싱하도록 스프링(125)을 포함한다. 일부의 경우, 스프링(125)은 압축 하에 (예를 들어, 적어도 5%의 압축 변형 하에) 스프링(125)을 유지시키는 지지체 재료(160)를 포함한다. 일부의 경우, 지지체 재료(160) 및/또는 스프링(125)이 유체에 노출 시, 스프링은 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10% (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 및 그 안의 임의의 백분율 포함)를 방출하도록 구성될 수 있다 (예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소(130)가 방출되도록). 일부 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료와 연계된다 (예를 들어, 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 캡슐화됨, 지지체 재료와 직접 접촉함).
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소(130)는 활성 제약 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 제약 작용제는 비교적 높은 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재할 수 있다 (예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상, 80 wt% 이상, 또는 90 wt% 이상의 API). 본원에 기재된 자가-직립 물품은, 일부의 경우, 예를 들어 제약 작용제가 대상체에 전달되도록 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부의 경우, 물품을 대상체에게 투여할 수 있고, 제약 작용제는 대상체 내부의 위치에서 물품으로부터 방출된다. 물품의 투여 및 제약 작용제의 방출은 본원에 보다 상세히 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 시스템이 대상체에게 (예를 들어, 경구) 투여된다. 특정 실시양태에서, 시스템은 경구, 직장, 질, 비내 또는 요도 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체 내부의 위치 (예를 들어, 위장관)에 도달 시, 스프링이 연장되도록 및/또는 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부에 위치한 조직과 인터페이싱 (예를 들어, 접촉, 침투)하도록 지지체 재료의 적어도 일부가 분해된다. 일부 실시양태에서, 대상체 내부의 위치는 결장, 십이지장, 회장, 공장, 위 또는 식도이다. 본원 및 상기에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은 대상체 내부에 위치한 조직을 침투하는 동안 및/또는 그 후에 방출될 수 있다.
예로서, 또한 그러한 예시적 세트의 실시양태로 제한하고자 하는 의도 없이, 시스템은 대상체에게 경구 투여될 수 있으며, 이 경우 시스템은, 일부의 경우에는, 대상체의 위로 이동하고, 대상체의 위의 바닥으로 가라앉으며, 또한 시스템의 조직-맞물림 표면이 위 조직과 접촉하도록 (예를 들어, 시스템이 위 조직에 의해 적어도 부분적으로 지지되도록) 자가-직립한다. 예를 들어, 도 3에 개략적으로 예시된 바와 같이, 예시적 시스템(100)은 시스템(100)이 대상체의 위장계(198)에 진입하도록 대상체에게 (예를 들어, 경구) 투여될 수 있다. 시스템(100)은 대상체의 위(199)에 도달할 때까지 위장계(198)를 거쳐 이동할 수 있다 (시스템(100a)). 일부 실시양태에서, 시스템(100)은 위(199)의 표면과 접촉하도록 위(199)의 하단으로 가라앉을 수 있다 (시스템(100b)). 특정 실시양태에서, 시스템(100)은 시스템(100)의 조직 맞물림 표면(150)이 위(199)의 표면과 접촉하도록 자가-직립하고 (시스템(100c)), 또한 시스템(100)은 조직 인터페이싱 구성요소(130)가 대상체 내부의 위치 (예를 들어, 위(199)의 표면)에서 조직과 인터페이싱하도록 자가-구동한다. 도 3에는 조직 인터페이싱 구성요소와 위(199)의 표면이 인터페이싱하는 것이 예시되어 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 명세서의 교시내용에 기반하여, 조직 인터페이싱 구성요소가 예를 들어 점막, 점막하 및/또는 근육 조직 층(들)을 포함한 위의 표면 (또는 대상체 내부의 다른 위치) 밑에 있는 1개 이상의 층과 접촉할 수 있음을 이해할 것이다.
일부의 경우, 본원에 기재된 바와 같이, 시스템(100)의 자가-직립은 중력 (예를 들어, 시스템(100)의 질량 중심에 작용함)에 의해 유도될 수 있다. 목적하는 기간 후, 일부 실시양태에서, 시스템(100)은 탈착되고 (예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소(130)가 용해 및/또는 방출됨) 위(1999)에서 나온다 (시스템(100d)). 상기 설명은 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본원에 기재된 바와 같이, 시스템과 대상체의 위장계 사이의 다른 상호작용이 또한 가능함을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 시스템(100)은 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이 모노스태틱 몸체이다.
하기 설명은 본원에 기재된 시스템의 자가-직립, 자가-구동, 및 API가 비교적 고도로 로딩된 구성요소에 대한 다양한 실시양태를 제공한다.
자가-직립
상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은, 예를 들어 자가-직립 물품이 표면 (예를 들어, 중력과 실질적으로 직교하는 표면, 위장관의 벽과 같은 조직의 표면)에 실질적으로 수직하게 자체적으로 배향할 수 있도록, 상이한 평균 밀도를 갖는 2개 이상의 부분을 포함할 수 있다. 일부의 경우, 자가-직립 물품은, 예를 들어, 물품의 자가-직립 거동을 가능케 하는 특정한 형상을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 캡슐 내에 배치 (예를 들어, 캡슐화)될 수 있다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 캡슐 내에 제공되지 않는다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품을 함유하는 캡슐이 대상체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 위장관과 같은 대상체 내부의 위치에 자가-직립 물품을 전달하기 위해). 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품 및/또는 캡슐은 제약 작용제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 대상체 내부의 위치에 활성 제약 작용제를 전달하기 위해).
본원에 기재된 자가-직립 물품은, 예를 들어, GI 관에서의 분해로 인해 직접 조직 내로 주사를 통해 일반적으로 전달되는 광범위하게 다양한 제약 성분의 전달을 위한 일반적인 플랫폼으로서 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 자가-직립 물품은 생검을 예를 들어 내시경의 필요 없이 시행하기 위해 및/또는 센서를 전달하기 위해 사용될 수 있다.
유리하게는, 자가-직립 물품은 특정 방향으로 조직 벽에 자체적으로 국재화될 수 있다 (예를 들어, 로딩된 약물이 혈류로 확산되기 전 GI 관 유체를 통한 장거리 통행을 피하는 것이 가능함). 본원에 기재된 바와 같이, 상기 물품은, 일부의 경우, GI 관에서 효소에 의해 현재 분해되는 약물이 더 높은 생체이용률로 흡수되는 것을 가능케 하는 플랫폼으로서의 기능을 할 수 있다. 부가적으로, 물품은 기계적 및 전기적 메커니즘, 예컨대 니들 플런저, 앵커, 센서 등이 직접 조직 벽에서 및/또는 그 내로 구동할 수 있게 한다. 이와 같은 방식으로, 특정 실시양태에서, 물품은 전자디바이스 또는 기타 물품을 GI 관 내로 전달하는 비히클로서의 기능을 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 특정한 단면 형상을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 형상은 원형, 타원형, 삼각형, 불규칙형, 사다리꼴, 정사각형 또는 직사각형 등을 포함한 임의의 적합한 단면 형상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 비-구형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 모노스태틱 몸체일 수 있고/거나 1개의 안정한 지점만을 갖는다 (예를 들어, 자가-직립 물품은 1개의 소정의 배향으로만 안정하게 특정한 배향을 유지할 수 있음). 예시적 실시양태에서, 자가-직립 물품은 곰복 형상을 갖고/거나 곰복 형상의 구성요소를 포함한다. 곰복 형상을 갖는 자가-직립 물품은 그 배향으로부터 변위 시에 추가의 힘 없이 특정한 배향으로 자가-직립할 수 있다. 일부의 경우, 자가-직립 물품은 유체 (예를 들어, 비교적 낮은 점도를 갖는 액체, 비교적 높은 점도를 갖는 액체)에서 자가-직립할 수 있다. 유리하게는, 형상은 자가-직립 물품이 GI 관 안쪽의 힘으로부터 야기되는 운동을 최소화하면서 자가-직립 물품을 예측하던 대로 빠르게 배향시키는 것이다. 일부의 경우, 자가-직립 물품의 적어도 표면은 편평형 표면을 포함한다. 예를 들어, 도 1 및 도 2에 예시된 바와 같이, 일부 실시양태에서 조직 맞물림 표면(150)은 편평형일 수 있다.
다시 도 1을 참조하면, 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 제1 부분(110), 및 제1 부분과 상이한 평균 밀도 및/또는 제1 부분과 상이한 질량을 가지며 제1 부분(110)에 인접한 제2 부분(115)을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 제1 부분, 및 제1 부분과 상이한 평균 밀도를 가지며 제1 부분에 인접한 제2 부분을 포함한다. 예를 들어, 제1 부분은 제1 평균 밀도를 가질 수 있으며, 제2 부분은 제1 평균 밀도와 상이한 제2 평균 밀도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 부분의 평균 밀도 대 제2 부분의 평균 밀도의 비는 1:1 초과, 2:1 이상, 2.5:1 이상, 3:1 이상, 3.5:1 이상, 4:1 이상, 4.5:1 이상, 5:1 이상, 5.5:1 이상, 6:1 이상, 6.5:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 또는 10:1 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 부분의 평균 밀도 대 제2 부분의 평균 밀도의 비는 15:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6.5:1 이하, 6:1 이하, 5.5:1 이하, 5:1 이하, 4.5:1 이하, 4:1 이하, 3.5:1 이하, 3:1 이하, 2.5:1 이하, 2:1 이하, 또는 1.5:1 이하일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 가능하다 (예를 들어, 1:1 이상 및 15:1 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 제1 부분, 및 상이한 평균 밀도를 갖는 제2 부분을 갖는 자가-직립 물품은 표면 (예를 들어, 위장관의 벽)에 대해 특정한 배향(들)을 실질적으로 유지하는 자가-직립 물품을 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 부분의 평균 밀도 대 제1 부분의 평균 밀도의 비는 1:1 초과, 2:1 이상, 2.5:1 이상, 3:1 이상, 3.5:1 이상, 4:1 이상, 4.5:1 이상, 5:1 이상, 5.5:1 이상, 6:1 이상, 6.5:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 또는 10:1 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 부분의 평균 밀도 대 제1 부분의 평균 밀도의 비는 15:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6.5:1 이하, 6:1 이하, 5.5:1 이하, 5:1 이하, 4.5:1 이하, 4:1 이하, 3.5:1 이하, 3:1 이하, 2.5:1 이하, 2:1 이하, 또는 1.5:1 이하일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 가능하다 (예를 들어, 1:1 이상 및 15:1 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 제1 부분, 및 제1 부분과 상이한 질량을 가지며 제1 부분에 인접한 제2 부분을 포함한다. 예를 들어, 제1 부분은 제1 질량을 가질 수 있으며, 제2 부분은 제1 질량과 상이한 제2 질량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 부분의 질량 대 제2 부분의 질량의 비는 1:1 초과, 2:1 이상, 2.5:1 이상, 3:1 이상, 3.5:1 이상, 4:1 이상, 4.5:1 이상, 5:1 이상, 5.5:1 이상, 6:1 이상, 6.5:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 또는 10:1 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 부분의 질량 대 제2 부분의 질량의 비는 15:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6.5:1 이하, 6:1 이하, 5.5:1 이하, 5:1 이하, 4.5:1 이하, 4:1 이하, 3.5:1 이하, 3:1 이하, 2.5:1 이하, 2:1 이하, 또는 1.5:1 이하일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 가능하다 (예를 들어, 1:1 이상 및 15:1 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 제1 부분, 및 상이한 질량을 갖는 제2 부분을 갖는 자가-직립 물품은 표면 (예를 들어, 위장관의 벽)에 대해 특정한 배향(들)을 실질적으로 유지하는 자가-직립 물품을 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 부분의 질량 대 제1 부분의 질량의 비는 1:1 초과, 2:1 이상, 2.5:1 이상, 3:1 이상, 3.5:1 이상, 4:1 이상, 4.5:1 이상, 5:1 이상, 5.5:1 이상, 6:1 이상, 6.5:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 또는 10:1 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 부분의 질량 대 제1 부분의 질량의 비는 15:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6.5:1 이하, 6:1 이하, 5.5:1 이하, 5:1 이하, 4.5:1 이하, 4:1 이하, 3.5:1 이하, 3:1 이하, 2.5:1 이하, 2:1 이하, 또는 1.5:1 이하일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 가능하다 (예를 들어, 1:1 이상 및 15:1 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
도 4에 예시된 바와 같이, 시스템(100)은 제1 부분(110), 및 제1 부분(110)에 인접한 제2 부분(120)을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 소정의 부분이 또 다른 부분에 "인접한" 것으로 언급되는 경우, 소정의 부분은 또 다른 부분에 직접 인접 (예를 들어, 그와 접촉)할 수 있거나, 또는 1개 이상의 개입 구성요소 (예를 들어, 액체, 중공 부분)가 존재할 수도 있다. 또 다른 부분에 "직접 인접한" 소정의 부분이란 개입 구성요소(들)가 존재하지 않음을 의미한다.
예를 들어, 다시 도 1을 참조하면, 제1 부분(110)은 제1 평균 밀도 및/또는 질량을 갖는 자가-직립 물품의 제1 부피를 차지할 수 있고, 제2 부분(115)은 제2 평균 밀도 및/또는 질량을 갖는 자가-직립 물품의 나머지 부피를 차지할 수 있다. 특정 실시양태에서, 다시 도 4를 참조하면, 제1 부분(110)은 자가-직립 물품의 제1 부피를 차지할 수 있고, 제2 부분(115)은 자가-직립 물품의 제2 부피를 차지할 수 있으며, 제3 부분(130)은 중공일 수 있고/거나 1개 이상의 (추가의) 구성요소를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 부분은 자가-직립 물품의 총 부피에 대해 1 vol% 이상, 5 vol% 이상, 10 vol% 이상, 20 vol% 이상, 25 vol% 이상, 30 vol% 이상, 40 vol% 이상, 45 vol% 이상, 50 vol% 이상, 55 vol% 이상, 60 vol% 이상, 65 vol% 이상, 70 vol% 이상, 75 vol% 이상, 80 vol% 이상, 90 vol% 이상, 또는 95 vol% 이상을 차지한다. 특정 실시양태에서, 제1 부분은 자가-직립 물품의 총 부피에 대해 99 vol% 이하, 95 vol% 이하, 90 vol% 이하, 80 vol% 이하, 75 vol% 이하, 70 vol% 이하, 60 vol% 이하, 55 vol% 이하, 50 vol% 이하, 45 vol% 이하, 40 vol% 이하, 30 vol% 이하, 25 vol% 이하, 20 vol% 이하, 10 vol% 이하, 또는 5 vol% 이하를 차지한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1 vol% 이상 및 99 vol% 이하, 40 vol% 이상 및 60 vol% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 제2 부분은 자가-직립 물품의 총 부피에 대해 1 vol% 이상, 5 vol% 이상, 10 vol% 이상, 20 vol% 이상, 25 vol% 이상, 30 vol% 이상, 40 vol% 이상, 45 vol% 이상, 50 vol% 이상, 55 vol% 이상, 60 vol% 이상, 65 vol% 이상, 70 vol% 이상, 75 vol% 이상, 80 vol% 이상, 90 vol% 이상, 또는 95 vol% 이상을 차지한다. 일부 실시양태에서, 제2 부분은 자가-직립 물품의 총 부피에 대해 99 vol% 이하, 95 vol% 이하, 90 vol% 이하, 80 vol% 이하, 75 vol% 이하, 70 vol% 이하, 60 vol% 이하, 55 vol% 이하, 50 vol% 이하, 45 vol% 이하, 40 vol% 이하, 30 vol% 이하, 25 vol% 이하, 20 vol% 이하, 10 vol% 이하, 또는 5 vol% 이하를 차지한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1 vol% 이상 및 99 vol% 이하, 40 vol% 이상 및 60 vol% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 제3 부분 (예를 들어, 중공 부분)은 자가-직립 물품의 총 부피에 대해 1 vol% 이상, 5 vol% 이상, 10 vol% 이상, 20 vol% 이상, 25 vol% 이상, 30 vol% 이상, 40 vol% 이상, 45 vol% 이상, 50 vol% 이상, 55 vol% 이상, 60 vol% 이상, 65 vol% 이상, 70 vol% 이상, 75 vol% 이상, 80 vol% 이상, 90 vol% 이상, 또는 95 vol% 이상을 차지한다. 특정 실시양태에서, 제3 부분은 자가-직립 물품의 총 부피에 대해 99 vol% 이하, 95 vol% 이하, 90 vol% 이하, 80 vol% 이하, 75 vol% 이하, 70 vol% 이하, 60 vol% 이하, 55 vol% 이하, 50 vol% 이하, 45 vol% 이하, 40 vol% 이하, 30 vol% 이하, 25 vol% 이하, 20 vol% 이하, 10 vol% 이하, 또는 5 vol% 이하를 차지한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1 vol% 이상 및 99 vol% 이하, 40 vol% 이상 및 60 vol% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 임의의 적합한 비의, 제1 부분이 차지하는 제1 부피 대 제2 부분이 차지하는 제2 부피를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 부피 대 제2 부피의 비는 1:100 이상, 1:50 이상, 1:25 이상, 1:10 이상, 1:8 이상, 1:6 이상, 1:4 이상, 1:3 이상, 1:2 이상, 1:1.5 이상, 1:1.1 이상, 1:1 이상, 1.1:1 이상, 1.5:1 이상, 2:1 이상, 3:1 이상, 4:1 이상, 6:1 이상, 8:1 이상, 10:1 이상, 25:1 이상, 또는 50:1 이상이다. 특정 실시양태에서, 제1 부피 대 제2 부피의 비는 100:1 이하, 50:1 이하, 25:1 이하, 10:1 이하, 8:1 이하, 6:1 이하, 4:1 이하, 2:1 이하, 1.5:1 이하, 1.1:1 이하, 1:1 이하, 1:1.1 이하, 1:1.5 이하, 1:2 이하, 1:4 이하, 1:6 이하, 1:8 이하, 1:10 이하, 1:25 이하, 또는 1:50 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1:100 이상 및 100:1 이하, 1:10 이상 및 10:1 이하, 1:2 이상 및 2:1 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 기타 부피 비가 또한 가능하다. 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 일부 실시양태에서, 제1 부분이 차지하는 제1 부피 대 제2 부분이 차지하는 제2 부피의 비는 자가-직립 물품의 질량 중심이 1개의 극소값을 갖도록 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 대상체에게 직접 투여되도록 구성된다 (예를 들어, 캡슐로 캡슐화되지 않고). 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 쉘을 갖는 캡슐로 캡슐화되도록 구성 및 배열된다 (예를 들어, 도 4의 외부 표면(170)은 쉘을 포함함). 일부 그러한 실시양태에서, 이하 도 4를 참조하면, 자가-직립 물품은 제3 부분(130) (예를 들어, 중공 부분)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 중공 부분 내에 조직 인터페이싱 구성요소 및/또는 활성 제약 성분이 배치될 수 있다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 000 캡슐 이하이다 (예를 들어, 캡슐은 USP에 기재된 바와 같은 형상 또는 크기, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 000 캡슐, 00 캡슐, 0 캡슐, 1 캡슐, 2 캡슐, 3 캡슐, 4 캡슐, 또는 5 캡슐을 가짐). 특정 실시양태에서, 캡슐은 자가-직립 물품의 제1 부분 및 제2 부분을 적어도 부분적으로 캡슐화한다. 일부 실시양태에서, 캡슐 안쪽에 다수의 디바이스가 놓일 수 있다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 000 캡슐 이하로 캡슐화 가능하도록 구성될 수 있지만, 반드시 그러한 캡슐로 캡슐화될 필요는 없다. 따라서, 자가-직립 물품이 예컨대 자가-직립 물품을 섭취함으로써 투여되어야 하는 실시양태에서는, 자가-직립 물품이 캡슐화 없이 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 자가-직립 물품의 외부 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 시스템 (예를 들어, 자가-직립 물품을 포함하는 시스템)은 코팅 (예를 들어, 시스템의 적어도 표면 상에 배치된 필름)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 수성 또는 유기 용매-기반 중합체 시스템, 지방 및/또는 왁스로서 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 코팅은 중합체, 가소제, 착색제, 용매, 지방 및 왁스 중 1종 이상을 포함한다. 적합한 지방 및/또는 왁스의 비제한적 예는 밀랍, 카르나우바 왁스, 세틸 알콜, 및 세토스테아릴 알콜을 포함한다.
코팅에 적합한 중합체의 비제한적 예는 셀룰로스계 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트), 비닐 (예를 들어, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 피롤리돈)-폴리(비닐 아세테이트)공중합체, 폴리(비닐 알콜)-폴리(에틸렌 글리콜) 공중합체, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 글리콜 (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜)), 아크릴 (예를 들어, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체), 기타 탄수화물 (예를 들어, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스), 및 이들의 조합을 포함한다.
적합한 착색제의 비제한적 예는 천연 안료 (예를 들어, 리보플라빈, 베타-카로텐, 카르민 레이크), 무기 안료 (예를 들어, 이산화티타늄, 산화철), 수용성 염료 (FD&C 옐로우 #5, FD&C 블루 #2), FD&C 레이크 (FD&C 옐로우 #5 레이크, FD&C 블루 #2 레이크), 및 D&C 레이크 (D&C 옐로우 #10 레이크, D&C 레드 #30 레이크)를 포함한다.
적합한 가소제의 비제한적 예는 다가 알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜), 아세테이트 에스테르 (예를 들어, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트), 프탈레이트 에스테르 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트), 글리세리드 (예를 들어, 아실화된 모노글리세리드) 및 오일 (예를 들어, 피마자 오일, 미네랄 오일)를 포함한다.
중합체, 가소제, 착색제, 용매, 지방 및/또는 왁스는 코팅을 형성하기에 임의의 적합한 양으로 조합될 수 있다. 코팅은 임의의 적합한 방법, 예컨대 침지 코팅 및/또는 분무 아토마이징으로 적용될 수 있다. 기타 코팅 침착 방법이 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 자가-직립 물품과 연계된다. 조직 인터페이싱 구성요소의 비제한적 예는 니들 (예를 들어, 스테인리스 스틸 니들, API를 포함하는 니들), 생검 펀치, 마이크로니들 (예를 들어, API를 포함하는 마이크로니들), 프로젝타일 등을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 제트 주사 구성요소를 포함한다 (예를 들어, 대상체의 조직 내로 고속 스트림을 사용하여 액체 제트 주사하기 위해). 예시적 실시양태에서, 제트 주사 구성요소는 중합체 부분을 포함하는 챔버를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중합체 부분은 산 (예를 들어, 약산) 및/또는 염기를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 유체 (예를 들어, 위액)는 기체를 형성하기 위해 산 및/또는 염기와 반응하도록 챔버에 진입할 수 있다. 일부의 경우, 챔버는 코팅을 포함할 수 있다 (예를 들어, 유체가 코팅 용해 하에 중합체 부분과 접촉하지 않도록). 또 다른 예시적 실시양태에서, 제트 주사 구성요소는 재료가 시스템으로부터 급속하게 배출되도록 플런저/피스톤 (예를 들어, 플런저/피스톤과 연계된 스프링에 의해 활성화됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 스프링-구동식 구성요소를 포함한다. 이러한 조직 인터페이싱 구성요소는 일반적으로 2017년 5월 17일에 출원된 본원과 공동명의의 미국 가출원 번호 62/507,653 (발명의 명칭: "SELF-ACTUATING ARTICLES")에 기재되어 있으며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 니들)를 포함하는 자가-직립 물품은, 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부의 위치에 근접하여 조직을 천공할 만큼 자가-직립 물품이 대상체 내부의 위치에서 배향되도록 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 이러한 개량물에서, 자가-직립 물품과 연계된 활성 제약 성분은 조직 내로 및/또는 그에 근접하여 방출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 조직을 침투할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직은 1 mN 이상 및 20,000 mN 이하 (예를 들어, 10 mN 이상 및 20 mN 이하, 10 mN 이상 및 100 mN 이하, 100 mN 이상 및 20,000 mN 이하, 5,000 mN 이상 및 20,000 mN 이하)의 힘으로 침투된다.
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는, 대상체에게 투여 시 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부의 조직 (예를 들어, GI 점막 조직)과 실질적으로 직교하게 (예를 들어, 직교의 15° 이내) 정렬되도록 자가-직립 물품 내에서 배향될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 중공 부분의 종축을 따라 자가-직립 디바이스로부터 방출되도록 자가-직립 디바이스의 중공 부분 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 다시 도 2를 참조하면, 자가-직립 물품은 조직 맞물림 표면(150)에 대한 직교의 15° 이내로 정렬된 최장 종축(180)을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 최장 종축(180)은 조직 인터페이싱 구성요소(130)의 장축에 평행하다. 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소(130)는 스프링(125)이 종축(180)을 따라 확장되도록 및/또는 조직 인터페이싱 구성요소가 종축(180)의 방향에 평행하게 이동하도록 방출된다 (예를 들어, 자가-구동 구성요소(120) 및/또는 스프링(125)의 활성화 시). 일부 그러한 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 홀(140)에서 나와서 종축(180)에 대해 실질적으로 평행한 방향으로 대상체의 조직에 진입할 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 대상체 내부의 조직과 실질적으로 직교하게 정렬되지 않는다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 자가-직립 시 수직의 15° 이하, 10° 이하, 5° 이하, 2° 이하, 또는 1° 이하 내로 배향되는 최장 종축을 갖는다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.1° 이상, 1° 이상, 2° 이상, 5° 이상, 또는 10° 이상 내로 배향되는 최장 종축을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.1° 이상 및 15° 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 자가-직립 시 수직의 15° 이하, 10° 이하, 5° 이하, 2° 이하, 또는 1° 이하 내로 배향되는 최장 종축을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 0.1° 이상, 1° 이상, 2° 이상, 5° 이상, 또는 10° 이상 내로 배향되는 최장 종축을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.1° 이상 및 15° 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 중공 부분은 형상이 실린더형일 수 있다. 기타 형상이 또한 가능하다.
예시적 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 복수의 마이크로니들을 포함한다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 단일 니들을 포함한다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 생검 구성요소 (예를 들어, 생검 죠)를 포함한다. 일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소는 앵커링 메커니즘 (예를 들어, 후크, 점막점착제)을 포함할 수 있다. 조직 인터페이싱 구성요소는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 제1 부분은 제1 평균 밀도를 갖는 제1 재료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 재료 및/또는 제2 재료는 제1 부분 및/또는 제2 부분에 특정한 질량 및/또는 밀도를 부여하도록 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서 제1 부분의 평균 밀도는 2 g/mL 이하, 1.8 g/mL 이하, 1.6 g/mL 이하, 1.4 g/mL 이하, 1.2 g/mL 이하, 1 g/mL 이하, 0.8 g/mL 이하, 0.6 g/mL 이하, 0.4 g/mL 이하, 0.2 g/mL 이하, 0.1 g/mL 이하, 0.05 g/mL 이하, 또는 0.02 g/mL 이하이다. 특정 구현예에서, 제1 부분은 0.01 g/mL 이상, 0.02 g/mL 이상, 0.05 g/mL 이상, 0.1 g/mL 이상, 0.2 g/mL 이상, 0.4 g/mL 이상, 0.6 g/mL 이상, 0.8 g/mL 이상, 1 g/mL 이상, 1.2 g/mL 이상, 1.4 g/mL 이상, 1.6 g/mL 이상, 또는 1.8 g/mL 이상의 평균 밀도를 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.01 g/mL 이상 및 2 g/mL 이하, 0.6 g/mL 이상 및 2 g/mL 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 제2 부분은 제2 평균 밀도 (예를 들어, 제1 평균 밀도와 상이함)를 갖는 제2 재료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 부분 (예를 들어 및/또는 제2 재료)의 평균 밀도는 20 g/mL 이하, 18 g/mL 이하, 16 g/mL 이하, 14 g/mL 이하, 12 g/mL 이하, 10 g/mL 이하, 8 g/mL 이하, 6 g/mL 이하, 4 g/mL 이하, 또는 3 g/L 이하이다. 특정 실시양태에서, 제2 부분의 평균 밀도는 2 g/mL 이상, 3 g/mL 이상, 4 g/mL 이상, 6 g/mL 이상, 8 g/mL 이상, 10 g/mL 이상, 12 g/mL 이상, 14 g/mL 이상, 16 g/mL 이상, 또는 18 g/mL 이상이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 2 g/mL 이상 및 20 g/mL 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 일부 실시양태에서, 제2 부분은 제1 부분에 관련해서 상기 기재된 1개 이상의 범위들의 평균 밀도를 가질 수 있고 (예를 들어, 0.6 g/mL 이상 및 2 g/mL 이하), 제1 부분의 평균 밀도와 상이하다.
제1 부분 및 제2 부분은 임의의 적합한 질량을 갖도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 부분은 20 mg 내지 15 g의 임의의 질량을 비롯하여 20 mg 이상, 50 mg 이상, 75 mg 이상, 100 mg 이상, 200 mg 이상, 300 mg 이상, 400 mg 이상, 500 mg 이상, 750 mg 이상, 1 g 이상, 1.5 g 이상, 2 g 이상, 3 g 이상, 4 g 이상, 5 g 이상, 7 g 이상, 10 g 이상, 15 g 이상의 총 질량 (예를 들어, 제1 부분 내의 모든 구성요소를 포함함)을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 부분은 15 g 내지 20 mg의 임의의 질량을 비롯하여 15 g 이하, 10 g 이하, 7 g 이하, 5 g 이하, 4 g 이하, 3 g 이하, 2 g 이하, 1.5 g 이하, 1 g 이하, 750 mg 이하, 500 mg 이하, 400 mg 이하, 300 mg 이하, 200 mg 이하, 100 mg 이하, 75 mg 이하, 50 mg 이하, 또는 20 mg 이하의 총 질량을 가질 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 50 mg 이상 및 4 g 이하, 50 mg 이상 및 15 g 이하). 일부 실시양태에서, 제1 부분 또는 제2 부분은 20 mg 이상 및 15 g 이하의 범위의 질량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 부분 또는 제2 부분은 20 mg 이상 및 1 g 이하의 범위의 질량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 부분 또는 제2 부분은 300 mg 이상 및 12 g 이하의 범위의 질량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 부분 또는 제2 부분은 100 mg 이상 및 250 mg 이하의 범위의 질량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 부분 또는 제2 부분은 20 mg 이상 및 15 g 이하의 범위의 질량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 부분 또는 제2 부분은 1.5 g 이상 및 6.5 g 이하의 범위의 질량을 갖는다. 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 제2 부분은 50 mg 이상, 75 mg 이상, 100 mg 이상, 200 mg 이상, 400 mg 이상, 500 mg 이상, 750 mg 이상, 1 g 이상, 1.5 g 이상, 2 g 이상, 3 g 이상, 4 g 이상, 5 g 이상, 7 g 이상, 또는 10 g 이상의 총 질량 (예를 들어, 제2 부분 내의 모든 구성요소를 포함함)을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 부분은 15 g 이하, 10 g 이하, 7 g 이하, 5 g 이하, 4 g 이하, 3 g 이하, 2 g 이하, 1.5 g 이하, 1 g 이하, 750 mg 이하, 500 mg 이하, 400 mg 이하, 200 mg 이하, 100 mg 이하, 또는 75 mg 이하의 총 질량을 가질 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 50 mg 이상 및 4 g 이하, 50 mg 이상 및 15 g 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 제1 재료 및/또는 제2 재료는 중합체, 세라믹, 금속, 및 이들의 조합 (예를 들어, 금속 충전된 중합체)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부의 경우, 제1 재료 및/또는 제2 재료는 생체적합할 수 있다. 일부의 경우, 금속은 스테인리스 스틸, 철-탄소 합금, 필드 금속, 볼프람, 몰리브데넘, 금, 아연, 철, 및 티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세라믹은 히드록시아파타이트, 산화알루미늄, 산화칼슘, 인산삼칼슘, 규산염, 이산화규소 및 산화지르코늄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 중합체는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리에테르 에테르 케톤, 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예시적 실시양태에서, 제1 재료는 금속을 포함하며, 제2 재료는 중합체를 포함한다.
자가-직립 물품은 일반적으로 기하 중심 (예를 들어, 기하 부피의 중심)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제1 부분 및/또는 제2 부분의 밀도, 질량 및/또는 부피는 자가-직립 물품이 자가-직립 거동을 나타내도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품의 질량 중심은 기하 중심을 통과하는 축을 통해 매달려 있는 물품이 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지할 만큼 구성되도록 기하 중심으로부터 측방향으로 상쇄될 수 있다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.09 * 10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지한다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.09 * 10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 15° 이하, 12° 이하, 10° 이하, 8° 이하, 6° 이하, 4° 이하, 또는 2° 이하의 배향을 유지한다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.09 * 10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 1° 이상, 2° 이상, 4° 이상, 6° 이상, 8° 이상, 10° 이상, 12° 이상, 또는 15° 이상의 배향을 유지한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 20° 이하 및 1° 이상). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 특정한 유체 중 90°로부터의 특정한 자가-직립 시간을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 자가-직립 시간은 자가-직립 물품을 특정한 유체에 90°로 넣고, 자가-직립 물품을 유체의 부재 하에 자가-직립 물품이 유지하는 특정한 배향 (예를 들어, 물품의 안정한 평형 (또는 배향) 지점에 상응하는 배향)으로 복귀하게 함으로써 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 유체는 오일이다. 일부 그러한 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.15초 이하, 0.1초 이하, 0.05초 이하, 또는 0.02초 이하의 오일 중 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.01초 이상, 0.02초 이상, 0.05초 이상, 0.1초 이상, 또는 0.12초 이상의 오일 중 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.15초 이하 및 0.01초 이상). 기타 범위가 또한 가능하다. 오일에서의 자가-직립 시간은 시스템/물품을 완전히 잠수시켜서 결정한다.
일부 실시양태에서, 유체는 위액이다. 일부 그러한 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.06초 이하, 0.05초 이하, 0.04초 이하, 0.03초 이하, 또는 0.02초 이하의 위액 중 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.005초 이상, 0.01초 이상, 0.02초 이상, 0.03초 이상, 0.04초 이상, 또는 0.05초 이상의 위액 중 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.06초 이하 및 0.005초 이상). 기타 범위가 또한 가능하다. 위액에서의 자가-직립 시간은 시스템/물품을 완전히 잠수시켜서 결정한다.
특정 실시양태에서, 유체는 점액이다. 일부 그러한 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.05초 이하, 0.04초 이하, 0.03초 이하, 또는 0.02초 이하의 점액 중 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.005초 이상, 0.01초 이상, 0.02초 이상, 0.03초 이상, 0.04초 이상, 또는 0.045초 이상의 점액 중 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.05초 이하 및 0.005초 이상). 기타 범위가 또한 가능하다. 점액에서의 자가-직립 시간은 시스템/물품을 완전히 잠수시켜서 결정한다.
일부 실시양태에서, 유체는 물이다. 일부 그러한 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.05초 이하, 0.04초 이하, 0.03초 이하, 또는 0.02초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 0.005초 이상, 0.01초 이상, 0.02초 이상, 0.03초 이상, 0.04초 이상, 또는 0.045초 이상의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.05초 이하 및 0.005초 이상). 기타 범위가 또한 가능하다. 물에서의 자가-직립 시간은 시스템/물품을 완전히 잠수시켜서 결정한다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 1개 이상의 벤트를 포함한다 (예를 들어, 자가-직립 물품을 통한 공기 및/또는 유체의 유동이 가능함). 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 자가-직립 물품의 적어도 일부 (예를 들어, 제1 부분, 제2 부분)과 연계된 1개 이상 (예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상)의 벤트를 포함한다. 일부 그러한 실시양태에서, 벤트는, 예를 들어 자가-구동 구성요소 및/또는 스프링이 유체에 노출되도록 (예를 들어, 자가-구동 구성요소 및/또는 스프링이 구동하도록), 유체 (예를 들어, 위액)가 자가-직립 물품의 적어도 일부에 진입하는 것을 가능케 할 수 있다. 예를 들어, 다시 도 2를 참조하면, 시스템(102)은 자가-직립 물품의 적어도 일부 (예를 들어, 제1 부분(110))와 연계된 벤트(190)를 포함한다. 일부의 경우, 벤트(들)(190)는 자가-구동 구성요소(120), 지지체 재료(160) 및/또는 스프링(125)과 유체 소통할 수 있다. 본원에는 벤트들이 자가-직립 물품의 제1 부분과 연계되어 있는 것으로 도시되어 있지만, 일부 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 명세서의 교시내용에 기반하여 1개 이상의 벤트가 자가-직립 물품의 제2 부분과 연계될 수 있음을 이해할 것이다.
특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 벤트를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 특정한 크기의 단면 치수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품의 최대 단면 치수는 2.0 cm 미만의 임의의 치수 (예를 들어, 0.1 cm, 0.3 cm, 0.5 cm ... 1.7 cm 등)를 포함하여 2.0 cm 이하, 1.8 cm 이하, 1.6 cm 이하, 1.4 cm 이하, 1.2 cm 이하, 1.1 cm 이하, 1 cm 이하, 0.8 cm 이하, 0.6 cm 이하, 0.4 cm 이하, 또는 0.2 cm 이하이다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품의 최대 단면 치수는 0.1 cm 초과 및 2.0 cm 이하의 임의의 치수 (예를 들어, 0.3 cm, 0.5 cm...1.7 cm, 1.9 cm 등)를 포함하여 0.1 cm 이상, 0.2 cm 이상, 0.4 cm 이상, 0.6 cm 이상, 0.8 cm 이상, 1 cm 이상, 1.2 cm 이상, 1.4 cm 이상, 1.6 cm 이상, 1.8 cm 이상이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 2 cm 이하 및 0.1 cm 이상, 1.1 cm 이하 및 0.1 cm 이상). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 대상체에게 (예를 들어, 경구) 투여될 수 있다. 일부 그러한 실시양태에서, 자가-직립 물품은 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 제약 성분은 대상체 내부의 위치 (예를 들어, G.I. 관 내)에서 방출된다.
특정 실시양태에서, 1개 이상의 센서가 자가-직립 물품과 연계될 수 있다. 예를 들어, 일부의 경우, 1개 이상의 센서는 자가-직립 물품의 위치 (예를 들어, 대상체 내부의 위치)를 결정하기 위해 및/또는 자가-직립 물품과 연계된 1개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소의 구동을 촉발하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 센서의 비제한적 예는 pH, 기체, 광, GPS, 블루투스, 배향, 근접도, 열, 유체 등을 포함한다.
일부의 경우, 제1 부분 및/또는 제2 부분 중 하나 이상이 자성일 수 있다.
예시적 실시양태에서, 자가-직립 물품은 섭취가능하다. 특정 실시양태에 따라, 섭취가능한 자가-직립 물품은 소정의 평균 밀도를 갖는 제1 부분; 제1 부분의 평균 밀도와 상이한 평균 밀도를 갖는 제2 부분; 및 물품을 섭취하는 대상체 내부로 방출하기 위한 작용제를 담지하는 페이로드 부분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분을 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 제1 부분의 평균 밀도 대 제2 부분의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상이다. 특정한 예시적 실시양태에서, 자가-직립 물품은 제1 평균 밀도를 갖는 제1 재료를 포함하는 제1 부분; 및 제1 평균 밀도와 상이한 제2 평균 밀도를 갖는 제2 재료를 포함하는 제2 부분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 제1 재료; 및 제1 재료와 상이한 제2 재료; 및 자가-직립 물품과 연계된 활성 제약 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에 따라, 제1 재료의 평균 밀도 대 제2 재료의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상이다. 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 2 cm 이하 (예를 들어, 1.1 cm 이하)의 최대 단면 치수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 물품은 기하 중심, 및 기하 중심을 통과하는 축을 통해 매달려 있는 물품이 축의 둘레를 따라 중력으로 인해 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크를 겪도록 기하 중심으로부터 측방향으로 상쇄되는 질량 중심을 갖는다. 일부 실시양태에 따라, 자가-직립 물품은 000 이하의 캡슐로 캡슐화되도록 구성된다. 다른 실시양태에서, 자가-직립 물품은 캡슐화되지 않는다. 특정 실시양태에서, 자가-직립 물품은 자가-직립 물품과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함한다. 일부 예시적 실시양태는, 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성된 자가-직립 물품의 조직-맞물림 표면에 본질적으로 수직인 축에 관한 것이다. 일부 실시양태에 따라, 자가-직립 물품은 가장 안정한, 최저-위치-에너지 물리적 구성, 및 0.05초 이하의 물 속에서 가장 안정한 구성으로부터 임의의 배향으로 상쇄되는 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는다. 특정 실시양태에 따라, 자가-직립 물품은 1% 이하 (예를 들어, 0.5% 이하, 0.1% 이하)의 폐색률을 갖는다.
특정한 예시적 실시양태는 제약 작용제를 대상체 내부의 위치에 전달하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에 따라, 방법은 자가-직립 물품 및 외측 쉘을 포함하는 캡슐을 대상체에게 투여하는 단계, 및 자가-직립 물품을 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부의 위치에 근접한 조직을 천공하도록 대상체 내부의 위치에서 배향시키는 단계를 포함한다.
조직 앵커링
일부 실시양태에서, 물품 (예를 들어, 자가-직립 물품)은 대상체 내부의 위치 (예를 들어, 대상체 내부의 위치의 조직)에 앵커링되도록 구성될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품은 1개 이상의 앵커링 메커니즘 (예를 들어, 후크, 점막점착제)을 포함하는 1개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함할 수 있다. 후크는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다. 점막점착제는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다. 예시적 실시양태에서, 자가-직립 물품은, 일부의 경우, 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성된 물품의 조직-맞물림 표면에 수직인 종축, 및 자가-직립 물품과 연계된 적어도 1개의 앵커링 메커니즘을 가질 수 있다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 물품은 지지체 재료와 연계된 (예를 들어, 그로 적어도 부분적으로 캡슐화된) 스프링 (예를 들어, 스프링이 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되도록), 및 스프링에 작동가능하게 연결된 적어도 1개의 앵커링 메커니즘을 포함할 수 있다. 스프링 및 지지체 재료는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다. 자가-구동 구성요소 및/또는 자가-직립 물품과 연계된 적어도 1개의 앵커링 메커니즘을 포함하는 다른 실시양태가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘 후크 (예를 들어, 후크형 니들)를 포함한다. 예를 들어, 도 5에 예시된 바와 같이, 시스템(104)은 제1 부분(110) 및 제2 부분(115)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조직-맞물림 표면(150)은 제2 부분(115)과 연계된다. 일부의 경우, 시스템(104)은 앵커링 메커니즘(135)을 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소(130)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘(135)은 후크일 수 있다. 특정 실시양태에서, 앵커링 메커니즘(135)은 시스템(104) 내에 내부적으로 배치될 수 있으며, 목적하는 세트의 조건 하에 (예를 들어, 홀(140)을 통해) 방출될 수 있다 (예를 들어, 대상체 내부의 특정한 위치에서). 도 5에 도시되지 않은 특정 실시양태에서, 후크(135)는 시스템(104)의 외부 표면 상에 배치될 수 있다.
이하 도 6을 참조하면, 특정 실시양태에서, 시스템(106)은 자가-구동 구성요소(120) (예를 들어, 스프링(125) 및/또는 지지체 재료(160)를 포함함)와 연계된 앵커링 메커니즘(135)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유체 (예를 들어, 위액)에 노출 시 및/또는 특정한 세트의 조건 (예를 들어, 위 내에서와 같은 위장관의 생리학적 조건) 하에 자가-구동 구성요소가 구동하여 앵커링 메커니즘을 대상체 내부에 위치한 조직 내로 삽입한다.
일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘 (및/또는 앵커링 메커니즘을 포함하는 물품)은 대상체 내부의 위치에서 보존되도록 구성된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 대상체 내부의 위치에서 보존되도록 그와 같은 위치에서 표면 (예를 들어, 조직의 표면)과 맞물린다.
유리하게는, 본원에 기재된 1개 이상의 앵커링 메커니즘을 포함하는 시스템은 대상체 내부의 위치에서 조직의 표면 내로 삽입될 수 있으며, 또한 비교적 강하게 가해진 힘 및/또는 비교적 큰 배향의 변화 (예를 들어, 위장관에 의해 가해진 압축력에 의해 및/또는 위장관 내에서 빠른 유속 하에) 하에 조직과 접촉을 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템은 위장관 내에서 (예를 들어, 유문에서) 예를 들어 유동을 제한하고 더 오랜 접촉 시간을 부여하는 오리피스의 차단이 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 위장관 벽의 자연적인 보충은, 수술 및/또는 내시경 회수의 필요 없이, 본원에 기재된 시스템의 바람직한 분리 및/또는 배출을 가능케 할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 대상체 내부의 위치에서 조직의 표면 내로 삽입될 수 있고, 또한 1° 이상, 2° 이상, 5° 이상, 10° 이상, 15° 이상, 20° 이상, 25° 이상, 30° 이상, 45° 이상, 60° 이상, 75° 이상, 또는 85° 이상의 시스템의 배향의 변화 하에 조직과 접촉을 유지한다 (예를 들어, 시스템이 앵커링된 채 있음). 특정 실시양태에서, 시스템은 90° 이하, 85° 이하, 75° 이하, 60° 이하, 45° 이하, 30° 이하, 25° 이하, 20° 이하, 15° 이하, 10° 이하, 5° 이하, 또는 2° 이하의 시스템의 배향의 변화 하에 앵커링된 채 있을 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1° 이상 및 90° 이하, 1° 이상 및 45° 이하, 2° 이상 및 30° 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 시스템 (예를 들어, 앵커링 메커니즘을 포함함)은 앵커링 메커니즘당 0.002 N 이상, 0.004 N 이상, 0.006 N 이상, 0.008 N 이상, 0.01 N 이상, 0.012 N 이상, 0.014 N 이상, 0.016 N 이상, 0.018 N 이상, 0.02 N 이상, 0.025 N 이상, 0.03 N 이상, 0.04 N 이상, 0.05 N 이상, 0.1 N 이상, 0.15 N 이상, 0.2 N 이상, 0.25 N 이상, 0.3 N 이상, 0.35 N 이상, 0.4 N 이상, 0.5 N 이상, 0.6 N 이상, 0.7 N 이상, 0.8 N 이상, 또는 0.9 N 이상의 정상적으로 가해진 힘에 대한 정상 유지력 하에 대상체 내부의 위치에서 보존되도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 시스템은 앵커링 메커니즘당 1 N 이하, 0.9 N 이하, 0.8 N 이하, 0.7 N 이하, 0.6 N 이하, 0.5 N 이하, 0.4 N 이하, 0.35 N 이하, 0.3 N 이하, 0.25 N 이하, 0.2 N 이하, 0.15 N 이하, 0.1 N 이하, 0.05 N 이하, 0.04 N 이하, 0.03 N 이하, 0.025 N 이하, 0.02 N 이하, 0.018 N 이하, 0.016 N 이하, 0.014 N 이하, 0.012 N 이하, 0.01 N 이하, 0.008 N 이하, 0.006 N 이하, 또는 0.004 N 이하의 정상적으로 가해진 힘에 대한 정상 유지력을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.002 N 이상 및 1 N 이하, 0.02 N 이상 및 0.08 N 이하, 0.1 N 이상 및 1 N 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 본원에 기재된 바와 같은 정상 유지력은 시스템의 앵커링 메커니즘을 조직의 표면 (예를 들어, 생체외 돼지 위) 내로 적어도 0.9 mm의 침투 깊이까지 삽입한 다음, 시스템을 조직으로부터 이탈할 때까지 조직의 표면과 직교하는 방향으로 풀링함으로써 결정될 수 있다. 시스템이 이탈하기 전의 최대 힘이 정상 유지력이다.
일부 실시양태에서, 시스템 (예를 들어, 앵커링 메커니즘을 포함함)은 앵커링 메커니즘당 0.002 N 이상, 0.004 N 이상, 0.006 N 이상, 0.008 N 이상, 0.01 N 이상, 0.012 N 이상, 0.014 N 이상, 0.016 N 이상, 0.018 N 이상, 0.02 N 이상, 0.025 N 이상, 0.03 N 이상, 0.04 N 이상, 0.05 N 이상, 0.1 N 이상, 0.15 N 이상, 0.2 N 이상, 0.25 N 이상, 0.3 N 이상, 0.35 N 이상, 0.4 N 이상, 0.5 N 이상, 0.6 N 이상, 0.7 N 이상, 0.8 N 이상, 또는 0.9 N 이상의 정상적으로 가해진 힘에 대한 직교 유지력 하에 대상체 내부의 위치에서 보존되도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 시스템은 앵커링 메커니즘당 1 N 이하, 0.9 N 이하, 0.8 N 이하, 0.7 N 이하, 0.6 N 이하, 0.5 N 이하, 0.4 N 이하, 0.35 N 이하, 0.3 N 이하, 0.25 N 이하, 0.2 N 이하, 0.15 N 이하, 0.1 N 이하, 0.05 N 이하, 0.04 N 이하, 0.03 N 이하, 0.025 N 이하, 0.02 N 이하, 0.018 N 이하, 0.016 N 이하, 0.014 N 이하, 0.012 N 이하, 0.01 N 이하, 0.008 N 이하, 0.006 N 이하, 또는 0.004 N 이하의 정상적으로 가해진 힘에 대한 직교 유지력을 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.002 N 이상 및 1 N 이하, 0.02 N 이상 및 0.08 N 이하, 0.1 N 이상 및 1 N 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 본원에 기재된 바와 같은 직교 유지력은 시스템의 앵커링 메커니즘을 조직의 표면 (예를 들어, 생체외 돼지 위) 내로 적어도 0.9 mm의 침투 깊이까지 삽입한 다음, 시스템을 조직으로부터 이탈할 때까지 조직의 표면에 평행한 방향으로 시스템에 힘을 가함으로써 (예를 들어, 도 59 참조)결정될 수 있다. 시스템이 이탈하기 전의 최대 힘이 직교 유지력이다.
일부 실시양태에서, 시스템은 30° 이하의 배향의 변화 및 1 N 이하의 가해진 (예를 들어, 정상, 직교) 힘 하에 대상체 내부에 위치한 조직의 표면에 앵커링된 채 있도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 시스템은 2개 이상의 앵커링 메커니즘을 포함한다. 일부의 경우, 시스템은 2개 이상의 앵커링 메커니즘을 포함하는 단일 자가-직립 물품을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 시스템은 1개 이상의 앵커링 메커니즘을 각각 포함하는 2개 이상의 자가-직립 물품을 포함한다. 특정 실시양태에서, 앵커링 메커니즘을 이탈시키기 위해 요구되는 힘 (예를 들어, 정상 유지력, 직교 유지력)은 시스템과 연계된 앵커링 메커니즘의 수를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 앵커링 메커니즘 사이의 간격은 시스템의 유지력 (예를 들어, 정상 유지력, 직교 유지력)과 관련될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 앵커링 메커니즘 사이의 평균 간격이 0.1 mm 이상, 0.2 mm 이상, 0.3 mm 이상, 0.4 mm 이상, 0.5 mm 이상, 0.6 mm 이상, 0.7 mm 이상, 0.8 mm 이상, 0.9 mm 이상, 1 mm 이상, 1.2 mm 이상, 1.4 mm 이상, 1.5 mm 이상, 1.6 mm 이상, 1.8 mm 이상, 또는 2 mm 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 시스템은 앵커링 메커니즘 사이의 평균 간격이 2.5 mm 이하, 2 mm 이하, 1.8 mm 이하, 1.6 mm 이하, 1.4 mm 이하, 1.2 mm 이하, 1 mm 이하, 0.9 mm 이하, 0.8 mm 이하, 0.7 mm 이하, 0.6 mm 이하, 0.5 mm 이하, 0.4 mm 이하, 0.3 mm 이하, 또는 0.2 mm 이하일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.1 mm 이상 및 2.5 mm 이하, 1 mm 이상 및 1.5 mm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
앵커링 메커니즘은 임의의 적합한 치수 및/또는 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘을 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소의 최대 치수 (예를 들어, 길이)는 1 cm 이하, 0.8 cm 이하, 0.6 cm 이하, 0.5 cm 이하, 0.4 cm 이하, 0.3 cm 이하, 0.25 cm 이하, 0.23 cm 이하, 또는 0.2 cm 이하일 수 있다. 특정 실시양태에서, 앵커링 메커니즘을 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소의 최대 치수 (예를 들어, 길이)는 0.15 cm 이상, 0.2 cm 이상, 0.23 cm 이상, 0.25 cm 이상, 0.3 cm 이상, 0.4 cm 이상, 0.5 cm 이상, 0.6 cm 이상, 또는 0.8 cm 이상일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.2 cm 이상 및 1 cm 이하, 0.15 cm 이상 및 1 cm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 특정한 앵커 길이를 갖는다. 예로서, 후크를 포함하는 앵커링 메커니즘의 경우, 앵커 길이는 후크의 굽은 길이 (예를 들어, 곧은 부분을 전혀 포함하지 않는 후크의 직경)의 최대 단면 치수에 상응한다. 특정 실시양태에서, 앵커 길이는 10 마이크로미터 이상, 20 마이크로미터 이상, 23 마이크로미터 이상, 25 마이크로미터 이상, 30 마이크로미터 이상, 34 마이크로미터 이상, 35 마이크로미터 이상, 40 마이크로미터 이상, 50 마이크로미터 이상, 60 마이크로미터 이상, 70 마이크로미터 이상, 80 마이크로미터 이상, 90 마이크로미터 이상, 100 마이크로미터 이상, 120 마이크로미터 이상, 140 마이크로미터 이상, 160 마이크로미터 이상, 180 마이크로미터 이상, 200 마이크로미터 이상, 225 마이크로미터 이상이다. 특정 실시양태에서, 앵커 길이는 250 마이크로미터 이하, 225 마이크로미터 이하, 200 마이크로미터 이하, 180 마이크로미터 이하, 160 마이크로미터 이하, 140 마이크로미터 이하, 120 마이크로미터 이하, 100 마이크로미터 이하, 90 마이크로미터 이하, 80 마이크로미터 이하, 70 마이크로미터 이하, 60 마이크로미터 이하, 50 마이크로미터 이하, 40 마이크로미터 이하, 30 마이크로미터 이하, 또는 20 마이크로미터 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 10 마이크로미터 이상 및 250 마이크로미터 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부의 경우, 앵커링 메커니즘은 최적 침투 깊이 (예를 들어, 앵커링 메커니즘이 대상체 내부에 위치한 조직의 표면 아래에 배치되는 깊이)를 갖도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 0.5 mm 이상, 0.6 mm 이상, 0.7 mm 이상, 0.8 mm 이상, 0.9 mm 이상, 1 mm 이상, 1.2 mm 이상, 1.4 mm 이상, 1.5 mm 이상, 1.7 mm 이상, 1.9 mm 이상, 2 mm 이상, 2.2 mm 이상, 2.4 mm 이상, 2.5 mm 이상, 3 mm 이상, 3.5 mm 이상, 4 mm 이상, 4.5 mm 이상, 또는 5 mm 이상의 침투 깊이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 6 mm 이하, 5 mm 이하, 4.5 mm 이하, 4 mm 이하, 3.5 mm 이하, 3 mm 이하, 2.5 mm 이하, 2.4 mm 이하, 2.2 mm 이하, 2 mm 이하, 1.9 mm 이하, 1.7 mm 이하, 1.5 mm 이하, 1.4 mm 이하, 1.2 mm 이하, 1 mm 이하, 0.9 mm 이하, 0.8 mm 이하, 0.7 mm 이하, 또는 0.6 mm 이하의 침투 깊이를 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.5 mm 이상 및 6 mm 이하, 0.9 mm 이상 및 2.5 mm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 조직의 변위는 앵커링 메커니즘의 침투 깊이보다 크거나 같을 수 있다. 단지 예로서, 또한 특정한 세트의 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 예를 들어 4 mm까지의 침투 깊이를 달성하도록 조직을 14 mm까지 변위시킬 수 있다.
유리하게는, 본원에 기재된 앵커링 메커니즘을 포함하는 시스템은 생리학적 조건 및 유체 유동 하에 (예를 들어, 대략 0.1 m/s로 유동하는 유체에 노출됨) 비교적 장기간 동안 보존될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘을 포함하는 시스템은 대상체 내부에 위치한 조직의 표면에서 1시간 이상, 2시간 이상, 4시간 이상, 8시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 2일 이상, 3일 이상, 5일 이상, 7일 이상, 또는 10일 이상 동안 보존된다. 특정 실시양태에서, 시스템은 14일 이하, 10일 이하, 7일 이하, 5일 이하, 3일 이하, 2일 이하, 24시간 이하, 12시간 이하, 8시간 이하, 4시간 이하, 또는 2시간 이하 동안 보존된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1시간 이상 및 14일 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 일부의 경우, 앵커링 메커니즘은 생리학적 조건 및 유체 유동 하에 비교적 매우 장기간 동안 보존되도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 대상체 내부의 조직 위치의 표면에서 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 또는 1년 이상 동안 보존될 수 있다. 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 대상체 내부의 조직 위치의 표면에서 2년 이하, 1년 이하, 6개월 이하, 3개월 이하, 또는 2개월 이하 동안 보존될 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1시간 이상 및 2년 이하, 1개월 이상 및 2년 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
본원에 기재된 앵커링 메커니즘은 임의의 적합한 재료를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘 재료는 비교적 비-분해성이다. 특정 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 특정 기간 내에 분해되도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 보존되는 것과 관련해서 상기 기재된 1개 이상의 범위의 시간 내에 분해되도록 구성된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 1시간 이상, 2시간 이상, 4시간 이상, 8시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 2일 이상, 3일 이상, 5일 이상, 7일 이상, 또는 10일 이상 내에 분해되도록 (예를 들어, 시스템이 대상체 내부의 위치에서 더 이상 보존되지 않도록) 구성된다. 특정 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 14일 이하, 10일 이하, 7일 이하, 5일 이하, 3일 이하, 2일 이하, 24시간 이하, 12시간 이하, 8시간 이하, 4시간 이하, 또는 2시간 이하 내에 분해되도록 구성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1시간 이상 및 14일 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 일부의 경우, 앵커링 메커니즘은 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 또는 1년 이상 내에 분해되도록 (예를 들어, 시스템이 대상체 내부의 위치에서 더 이상 보존되지 않도록) 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 앵커링 메커니즘은 2년 이하, 1년 이하, 6개월 이하, 3개월 이하, 또는 2개월 이하 내에 분해될 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1시간 이상 및 2년 이하, 1개월 이상 및 2년 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부의 경우, 앵커링 메커니즘은 하기 기재된 바와 같이 전도성 재료를 포함할 수 있다.
전기 자극
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템, 물품 및 방법은 대상체 내부의 위치에서 전기 자극을 제공하기에 유용할 수 있다. 유리하게는, 본원에 기재된 시스템은, 예를 들어 내시경 배치 및/또는 전기 디바이스 설치를 포함하는 통상적인 방법과 비교해서 위장관에 일시적인 전기 자극을 제공하도록 경구 (예를 들어, 캡슐로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템은 1개 이상의 앵커링 메커니즘을 포함하며, 여기서 적어도 1개의 앵커링 메커니즘은 전도성 부분을 포함한다 (예를 들어, 대상체 내부의 위치에서 조직과 전기 소통하기 위해). 이러한 시스템은 예를 들어 이온영동 (예를 들어, API를 국소 전류의 적용 동안 대상체 내부의 조직 내로 도입함)에 유용할 수 있다. 본원에 기재된 시스템이 이온영동을 위해 구성된 것인 특정 실시양태에서, 시스템은 전도성 팁을 포함하는 제1 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 제1 자가-직립 물품 내에 함유됨), 및 조직과 접촉하지만 침투하지는 않도록 구성된 (예를 들어, 무딘 실린더) 제2 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 제2 자가-직립 물품 내에 함유됨)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 전극이 제1 및/또는 제2 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템 (예를 들어, 자가-직립 시스템)은 2개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 조직 인터페이싱 구성요소는 조직과 접촉하도록 구성되는 조직-접촉 부분을 포함한다. 일부의 경우, 조직-접촉 부분은 전기 전도성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 조직-접촉 부분은 전기 절연성일 수 있다.
일부 실시양태에서, 조직-접촉 부분은 제1 전기-전도성 부분 및 제2 절연성 부분을 포함한다. 일부 그러한 실시양태에서, 전기 전도성 부분은 조직과 전기 소통하도록 구성될 수 있고, 절연성 부분은 조직과 전기 소통하지 않도록 구성될 수 있다.
이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 일부 실시양태에서, 절연성 부분의 길이는 조직의 특정 층과의 전기 소통을 방지하도록 구성될 수 있다 (예를 들어, 위의 근육 자극의 경우에는 길이가 외측 근육층에 상응할 수 있고 (예를 들어, 2-4 mm), SI 점막의 경우에는 길이가 예를 들어 0.1-1 mm일 수 있음). 일부의 경우, 절연성 부분은 위장 유체 및/또는 조직의 점액 코팅이 전기 전도성 부분과 접촉하지 않도록 구성될 수 있다 (예를 들어, 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 위장 유체 및 점액 코팅은 일반적으로 전기 전도성이어서, 일부의 경우, 전기 자극이 기저 조직에 도달하는 것을 방지할 수 있음).
조직 접촉 부분은 임의의 적합한 비의 전기 전도성 부분 대 절연성 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 전기 전도성 부분은 조직 인터페이싱 구성요소의 조직 접촉 부분의 총 표면적의 0.1% 이상, 0.5% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상의 양으로 조직 접촉 부분 중에 존재한다. 특정 실시양태에서, 전기 전도성 부분은 조직 인터페이싱 구성요소의 조직 접촉 부분의 총 표면적의 100% 이하, 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 또는 0.5% 이하의 양으로 조직 접촉 부분 중에 존재한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.1% 이상 및 100% 이하, 10% 이상 및 100% 이하, 30% 이상 및 90% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 일부 실시양태에서, 조직 접촉 부분의 팁은 전도성이고, 조직 접촉 부분의 나머지 부분은 절연성이다.
특정 실시양태에서, 절연성 부분은 조직 인터페이싱 구성요소의 조직 접촉 부분의 총 표면적의 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상의 양으로 조직 접촉 부분 중에 존재한다. 특정 실시양태에서, 절연성 부분은 조직 인터페이싱 구성요소의 조직 접촉 부분의 총 표면적의 100% 이하, 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 20% 이하의 양으로 조직 접촉 부분 중에 존재한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 10% 이상 100% 이하, 30% 이상 및 90% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 시스템은 본원에 기재된 바와 같은 자가-직립 물품, 및 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하며, 각각의 조직 인터페이싱 구성요소는 각각의 조직 인터페이싱 상대와 연계된 조직과 접촉하도록 구성된 조직 접촉 부분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시스템은 본원에 기재된 2개 이상의 자가-직립 물품을 포함하며, 각각의 자가-직립 물품은 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하고, 각각의 조직 인터페이싱 구성요소는 조직과 접촉하도록 구성된 조직 접촉 부분을 포함한다. 예를 들어, 예시적 세트의 실시양태에서, 2개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 단일 자가-직립 물품이 대상체에게 투여될 수 있으며, 이 경우 전력원은 전류가 조직 인터페이싱 구성요소의 조직 접촉 부분과 직접 접촉하는 조직에 적용될 수 있도록 2개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통하게 놓일 수 있다. 또 다른 예시적 세트의 실시양태에서, 각각 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 2개 (또는 그 초과)의 자가-직립 물품이 대상체에게 투여될 수 있으며, 이 경우 전력원은 전류가 각각의 자가-직립 물품으로부터의 각 조직 인터페이싱 구성요소의 조직 접촉 부분과 직접 접촉하는 조직에 적용될 수 있도록 자가-직립 물품과 전기 소통하게 놓일 수 있다. 기타 조합이 또한 가능하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 명세서의 교시내용에 기반하여 자가-직립 물품, 조직 인터페이싱 구성요소, 및 조직 접촉 부분의 조합을 선택하는 방법을 이해할 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 자가-직립 물품 및/또는 자가-구동 물품을 포함하는 시스템이 대상체에게 투여될 수 있으며, 이 경우 시스템은 물품 (예를 들어, 자가-직립 물품 및/또는 자가-구동 물품) 내에 배치된 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함한다. 시스템은 적어도 1개의 인터페이싱 구성요소가 물품으로부터 방출되도록 및/또는 대상체 내부의 위치에서 조직 내로 삽입되도록 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 전류는 2개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 가로질러 이동하도록 적용될 수 있다 (예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소와 인지가능하게 소통하는 전력원에 의해 발생됨). 일부 그러한 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 조직과 전기 소통하지 않는다.
전기 전도성 부분은 임의의 적당하게 전기 전도성인 재료를 포함할 수 있다. 적합한 전자 전도성 재료의 비제한적 예는 전기 전도성 중합체, 은, 구리, 금, 스테인리스 스틸, 백금, 아연 및 스틸을 포함한다. 기타 전도성 재료가 또한 가능하다.
절연성 부분은 임의의 적당하게 전기 절연성인 재료를 포함할 수 있다. 절연성 재료로 적합한 비제한적 예는 중합체, 예컨대 파릴렌, 폴리카프로락톤, 및 폴리에틸렌을 포함한다. 기타 절연성 재료가 또한 가능하다.
전기 전도성 재료 및/또는 절연성 재료는, 일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소 상의 코팅으로서 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조직 접촉 부분은 전기 전도성 및/또는 절연성 재료를 포함하는 벌크 재료를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 적용된 전류 (예를 들어, 조직 접촉 부분을 가로질러, 조직을 전기적으로 자극하기 위해)는 0.001 밀리암페어 이상, 0.01 밀리암페어 이상, 0.1 밀리암페어 이상, 0.5 밀리암페어 이상, 1 밀리암페어 이상, 5 밀리암페어 이상, 10 밀리암페어 이상, 50 밀리암페어 이상, 100 밀리암페어 이상, 또는 250 밀리암페어 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 적용된 전류는 500 밀리암페어 이하, 250 밀리암페어 이하, 100 밀리암페어 이하, 50 밀리암페어 이하, 10 밀리암페어 이하, 5 밀리암페어 이하, 이하 1 밀리암페어, 0.5 밀리암페어 이하, 0.1 밀리암페어 이하, 또는 0.01 밀리암페어 이하일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.001 밀리암페어 이상 및 500 밀리암페어 이하, 0.1 밀리암페어 이상 및 10 밀리암페어 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 전류는 예를 들어 외부 전력원 (예를 들어, 배터리)을 비롯한 임의의 적합한 수단을 사용하여 적용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시스템은 상기 기재된 바와 같이 0.1 N 이상 (예를 들어, 0.6 N 이상)의 힘 및/또는 30° 이상의 배향의 변화 하에 대상체 내부의 위치에서 보존되도록 구성된다.
자가-구동
예를 들어 자가-구동 니들, 자가-구동 앵커링 메커니즘, 및/또는 자가-구동 생검 펀치와 같은 자가-구동 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 자가-구동 물품이 일반적으로 제공된다. 유리하게는, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 자가-구동 물품은 GI 관에서 분해로 인해 직접 조직 내로 주사를 통해 전형적으로 전달되는 광범위하게 다양한 제약 약물의 전달을 위한 일반적인 플랫폼으로서 유용할 수 있다. 본원에 기재된 자가-구동 물품은 또한, 센서, 전기 자극을 전달하기 위해, 본원에 기재된 시스템을 조직에 앵커링하기 위해, 및/또는 생검을 내시경의 필요 없이 시행하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 물품은 스프링 (예를 들어, 코일 스프링, 웨이브 스프링, 벨르빌 와셔, 빔, 멤브레인, 특정한 기계적 복구 특징을 갖는 재료)을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 용어 스프링은 코일 스프링으로 제한되도록 의도되지는 않지만 일반적으로 방출 후에 재료/구성요소에 대해 압축력을 가하는 임의의 가역적 압축 재료 및/또는 구성요소를 포괄하며, 상기 재료/구성요소는 주위 조건 하에 압축되지 않은 길이의 재료/구성요소로 실질적으로 복귀 (예를 들어, 압축 전의 재료/구성요소의 길이의 40% 이내, 50% 이내, 60% 이내, 70% 이내, 80% 이내, 90% 이내, 95% 이내, 또는 이들 사이의 임의의 %)함을 이해할 것이다.
특정 실시양태에서, 용어 자가-구동 물품의 스프링은 확장 구성요소로서 제공될 수 있거나 또는 그를 추가로 포함할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 용어 연장 구성요소는 가역적 및 비각역적 압축 재료를 포함하며, 또한 자극 시에 및/또는 확장 구성요소에 대한 구속의 방출 시에, 확장 구성요소가 적어도 1개의 방향으로 연장 (예를 들어, 그의 길이를 따라)되는 것인 구성요소임을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 확장 구성요소는 기체상 부피 확장 구성요소를 확장시키기 위한 기체상 조성물(들) (예를 들어, 베이킹소다와 식초의 혼합물)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 스프링 및/또는 확장 구성요소는 열적 확장, 팽윤 (예를 들어, 유체 흡수에 기인함), 기체 유도식 공정, 공압 공정, 유압 공정, 전기 모터, 자성 메커니즘, 비틀림 스프링 메커니즘, 화학적 기체 발생기, 및/또는 자가-촉매 반응을 통해 적어도 1개의 방향으로 연장될 수 있다. 예시적 세트의 실시양태에서, 스프링 및/또는 확장 구성요소는 스프링 및/또는 확장 구성요소가 유체 (예를 들어, 위장 유체)에 노출 시 적어도 1개의 방향으로 연장될 수 있다.
일부의 경우, 스프링 및/또는 확장 구성요소는 임의의 적합한 활성화 메커니즘에 의해 활성화될 수 있다 (예를 들어, 적어도 1개의 방향으로 연장됨, 압축되지 않은 길이의 구성요소로 복귀함). 적합한 활성화 메커니즘의 비제한적 예는 압력차 방출, 전기 타이머, 광 센서, 컬러 센서, 효소 센서, 커패시턴스, 자성, 응력 적용에 의한 활성화 (예를 들어, 형상 메모리 재료), 외부 활성화 (예를 들어, 자기장 적용, 광 적용, 위산과 같은 위장 유체와의 반응), 및 이들의 조합을 포함한다. 예시적 세트의 실시양태에서, 스프링 및/또는 확장 구성요소는 위장 유체와의 상호작용 (예를 들어, 반응)에 의해 활성화된다.
일부의 경우, 활성화 메커니즘은 조직 인터페이싱 구성요소를 특정한 거리 (예를 들어, 10 mm 이하, 8 mm 이하, 6 mm 이하, 4 mm 이하, 2 mm 이하)만큼 및/또는 특정한 힘 (예를 들어, 0.1 N 이상, 0.3 N 이상, 0.5 N 이상, 1 N 이상, 1.5 N 이상)으로 변위시킨다.
도 21에 예시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 물품(100)은 스프링(110), 및 스프링(110)과 연계된 (예를 들어, 작동가능하게 연결된) 지지체 재료(120)를 포함한다. 지지체 재료(120)는, 특정 실시양태에서, 스프링을 제1 세트의 조건 하에 (예를 들어, 주위 조건 (예를 들어, 실온, 대기 압력 및 상대 습도) 하에) 그리고 압축 변형 하에 유지시킨다. 일부 실시양태에서, 지지체 재료는 제1 세트의 조건과 상이한 제2 세트의 조건 하에 압축 변형으로부터 스프링을 적어도 부분적으로 방출한다 (예를 들어, 지지체 재료의 적어도 일부가 분해됨). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제2 세트의 조건은 생리학적 조건 (예를 들어, 약 37℃ 또는 그 부근에서, 위액과 같은 생리학적 유체에서)을 포함한다.
일부의 경우, 스프링(110)은 지지체 재료(120)에 인접 (예를 들어, 바로 인접)할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 구성요소가 또 다른 구성요소에 "인접한" 것으로 언급되는 경우, 그것은 구성요소에 바로 인접 (예를 들어, 접촉)할 수 있거나, 또는 1개 이상의 개입 구성요소가 또한 존재할 수 있다. 또 다른 구성요소에 "바로 인접한" 구성요소란, 개입 구성요소(들)가 존재하지 않음을 의미한다. 일부의 경우, 스프링은 지지체 재료 내에 적어도 부분적으로 개재될 수 있다. 특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료로 코팅된다.
특정 실시양태에서, 다시 도 21을 참조하면, 물품(100)은 외측 쉘(170)을 포함한다 (예를 들어, 스프링(110)이 외측 쉘(170) 내에 적어도 부분적으로 캡슐화되도록). 일부의 경우, 지지체 재료는 코팅일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지지체 재료는 생분해성 코팅이다. 특정 실시양태에서, 코팅은 임의의 적합한 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 코팅의 두께는 3 mm 이상, 4 mm 이상, 또는 5 mm 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 코팅의 두께는 6 mm 이하, 5 mm 이하, 또는 4 mm 이하일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 3 mm 이상 및 6 mm 이하). 특정 실시양태에서, 생분해성 코팅은 생리학적 조건 하에 적어도 부분적으로 분해된다. 일부의 경우, 지지체 재료는 취성 재료일 수 있다. 적합한 지지체 재료의 비제한적 예는 당 및/또는 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리디논, 폴리비닐알콜)를 포함한다.
지지체 재료는 임의의 적합한 단면 치수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 지지체 재료의 평균 단면 치수는 0.1 mm 이상, 0.5 mm 이상, 1 mm 이상, 2 mm 이상, 3 mm 이상, 4 mm 이상, 또는 5 mm 이상이다. 특정 실시양태에서, 지지체 재료의 평균 단면 치수는 10 mm 이하, 6 mm 이하, 5 mm 이하, 4 mm 이하, 3 mm 이하, 2 mm 이하, 1 mm 이하, 또는 0.5 mm 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.1 mm 이상 및 10 mm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 지지체 재료, 스프링, 및/또는 확장 구성요소는 용해되도록 (예를 들어, 산성 환경에서, pH 중성 환경에서, 물에서, 염기성 환경에서), 생리학적 온도 (예를 들어, 37℃)에서 용융하도록, 강성도가 변하도록 (예를 들어, 온도의 변화에 반응하여, 유체 흡수에 반응하여), 열적으로 확장하도록, 및/또는 형상이 변하도록 (예를 들어, 유체 흡수에 반응하여, 수축에 의해, 누설에 의해) 구성된 1종 이상의 재료를 포함한다.
유리하게는, 지지체 재료를 위해 사용되는 구성 및/또는 재료는 지지체 재료의 용해에 대한 조정을 가능케 할 수 있다. 일부의 경우, 지지체 재료의 용해는 조직 인터페이싱 구성요소가 목적하는 위치에서 및/또는 목적하는 시간에 물품으로부터 방출되도록 조정될 수 있다.
지지체 재료는 임의의 적합한 재료를 포함할 수 있다. 적합한 재료의 비제한적 예는 당 및 그의 유도체 (예를 들어, 당 알콜, 예컨대 이소말트, 당 혼합물, 예컨대 토피), 전분, 탄산칼슘, 아연, 염화나트륨, 및/또는 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리디논, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 옥시드, 디에틸 파이로카르보네이트, 히드로겔)를 포함한다. 기타 재료가 또한 가능하다. 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 지지체 재료는 비교적 취성이도록 선택될 수 있다 (예를 들어, 스프링이 지지체 재료의 용해 시에 방출되도록).
특정 실시양태에서, 지지체 재료는 바람직한 용해 프로파일을 제공하는 특정한 아키텍처를 갖도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 지지체 재료는 용해 프로파일을 증진시키도록, 제어식 파손 모드를 갖도록 (예를 들어, 비교적 예측가능한 위치에서 작은 단편으로 파괴), 및/또는 지지체 재료의 구조적 완전성을 제공하도록 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 지지체 재료는 바람직한 기계적 특성을 갖는다 (예를 들어, 스프링이 비교적 빠르게 그의 압축되지 않은 길이의 적어도 일부를 복구하도록). 예를 들어, 특정 실시양태에서, 지지체 재료는 0.01 N 이상, 0.1 N 이상, 0.5 N 이상, 1 N 이상, 2 N 이상, 3 N 이상, 5 N 이상, 7 N 이상, 10 N 이상, 15 N 이상, 20 N 이상, 25 N 이상, 30 N 이상, 35 N 이상, 40 N 이상, 45 N 이상, 50 N 이상, 또는 60 N 이상의 임계 응력, 및 이들 사이의 임의의 임계 응력 값을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 지지체 재료는 70 N 이하, 60 N 이하, 50 N 이하, 45 N 이하, 40 N 이하, 35 N 이하, 30 N 이하, 25 N 이하, 20 N 이하, 15 N 이하, 10 N 이하, 7 N 이하, 5 N 이하, 3 N 이하, 2 N 이하, 1 N 이하, 0.5 N 이하, 또는 0.1 N 이하의 임계 응력, 및 이들 사이의 임의의 임계 응력 값을 가질 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 10 N 이상 및 70 N 이하, 30 N 이상 및 45 N 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 임계 응력은 일반적으로 지지체 재료가 크래킹 전 홀딩할 수 있는 최대 힘이며 (예를 들어, 인접 스프링에 의해 가해짐), 임계 응력을 계산함으로써 결정될 수 있고, 여기서:
여기서 σc는 스프링에 의해 가해진 임계 응력이고, γ는 재료의 표면 에너지이고, E는 재료의 영 모듈러스이며, a는 가해진 응력에 수직인 표면적이다. 일부 실시양태에서, 지지체 재료는 특징적인 용해 시간을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 지지체 재료의 특징적인 용해 시간은 10분 이하, 9분 이하, 8분 이하, 7분 이하, 6분 이하, 5분 이하, 4분 이하, 3분 이하, 또는 2분 이하이다. 일부 실시양태에서, 지지체 재료의 특징적인 용해 시간은 1분 이상, 2분 이상, 3분 이상, 4분 이상, 5분 이상, 6분 이상, 7분 이상, 8분 이상, 또는 9분 이상이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1분 이상 및 10분 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 특징적인 용해 시간은 지지체 재료가 위장 유체에 노출 후 크랙을 증폭시키기 시작하는 시간으로서 결정된다.
스프링
일부 실시양태에서, 지지체 재료는 제1 세트의 조건 하 및 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시킨다. 특정 실시양태에서, 지지체 재료는 제1 세트의 조건 하 및 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 또는 10% 이하의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시킨다.
특정 실시양태에서, 스프링은 압축 변형 (예를 들어, 지지체 재료에 의한)의 부재 하에 및/또는 그를 적용하기 전에 스프링 길이 (예를 들어, 압축되지 않은 스프링 길이)의 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상, 및 10% 내지 99%의 임의의 %의 길이로 복구한다 (예를 들어, 10분 미만, 5분 미만, 1분 미만, 30초 미만, 10초 미만, 5초 미만, 1초 미만, 0.1초 미만, 0.01초 미만 이내에). 일부 실시양태에서, 스프링은 압축 변형의 부재 하에 및/또는 그를 적용하기 전에 스프링 길이의 100% 이하, 99% 이하, 98% 이하, 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 20% 이하, 및 20% 내지 100%의 임의의 %의 길이로 복구한다. 유리하게는, 본원에 기재된 바와 같은 스프링 및 지지체 재료를 사용하면, 예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소가 물품에 근접한 조직과 접촉 및/또는 그를 침투하도록 스프링과 연계된 (예를 들어, 작동가능하게 연결된) 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 니들)의 방출이 가능할 수 있다. 예시적 예로, 일부 실시양태에서, 스프링과 연계된 니들은, 지지체 재료의 분해 시 스프링이 복구하고 니들이 조직 (예를 들어, GI 점막 층)을 침투할 만큼 물품에 근접한 조직 내로 푸싱되도록 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 그러한 실시양태에서, 활성 제약 성분이 조직 인터페이싱 구성요소에 의해 조직 내로 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 물품은, 대상체 내부의 위치에서 스프링의 방출 시 활성 제약 성분이 방출되도록 (예를 들어, 대상체 내부의 위치에 근접한 조직 내로) 활성 제약 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 지지체 재료에 의한 스프링의 방출 시 생검이 수행될 수 있다 (예를 들어, 생검 디바이스와 같은 조직 인터페이싱 구성요소에 의해). 다시 도 21을 참조하면, 일부 실시양태에서, 물품(100)은 스프링(110)과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소(115)를 포함한다. 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 니들, 후크, API가 고도로 로딩된 구성요소)는 본원에 보다 상세히 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 니들, 패치, 또는 니들 (예를 들어, 마이크로니들)의 어레이, 생검 구성요소, 후크, 점막점착제 패치, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 스프링은 탄성 재료를 포함한다. 특정 실시양태에서, 스프링은 니티놀, 금속, 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료를 포함한다.
특정 실시양태에서, 스프링은 특정한 스프링 상수를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 스프링의 스프링 상수는 100 N/m 이상, 150 N/m 이상, 200 N/m 이상, 250 N/m 이상, 300 N/m 이상, 350 N/m 이상, 400 N/m 이상, 450 N/m 이상, 500 N/m 이상, 600 N/m 이상, 700 N/m 이상, 800 N/m 이상, 900 N/m 이상, 1000 N/m 이상, 1100 N/m 이상, 1200 N/m 이상, 1300 N/m 이상, 또는 1400 N/m 이상, 1500 N/m 이상, 1800 N/m 이상, 또는 2000 N/m 이상, 및 이들 값 사이의 임의의 스프링 상수일 수 있다. 특정 실시양태에서, 스프링의 스프링 상수는 2200 N/m 이하, 2000 N/m 이하, 1800 N/m 이하, 1500 N/m 이하, 1400 N/m 이하, 1300 N/m 이하, 1200 N/m 이하, 1100 N/m 이하, 1000 N/m 이하, 900 N/m 이하, 800 N/m 이하, 700 N/m 이하, 600 N/m 이하, 500 N/m 이하, 450 N/m 이하, 400 N/m 이하, 350 N/m 이하, 300 N/m 이하, 250 N/m 이하, 200 N/m 이하, 또는 150 N/m 이하, 및 이들 값 사이의 임의의 스프링 상수일 수 있다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 100 N/m 이상 및 500 N/m 이하, 100 N/m 이상 및 1500 N/m 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 스프링은 스프링의 압축되지 않은 길이와 비교해서 스프링의 종축을 따라 1 mm 이상, 2 mm 이상, 3 mm 이상, 4 mm 이상, 5 mm 이상, 6 mm 이상, 7 mm 이상, 8 mm 이상, 9 mm 이상, 10 mm 이상, 12 mm 이상, 또는 15 mm 이상만큼 압축된다 (예를 들어, 지지체 재료에 의해). 특정 실시양태에서, 스프링은 스프링의 압축되지 않은 길이와 비교해서 스프링의 종축을 따라 20 mm 이하, 15 mm 이하, 12 mm 이하, 10 mm 이하, 9 mm 이하, 8 mm 이하, 7 mm 이하, 6 mm 이하, 5 mm 이하, 4 mm 이하, 3 mm 이하, 또는 2 mm 이하만큼 압축된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1 mm 이상 및 5 mm 이하, 5 mm 이상 및 10 mm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 스프링은 스프링의 바람직한 양의 저장된 압축 에너지를 방출하도록 (예를 들어, 지지체 재료가 위장 유체와 같은 유체에 노출 시) 구성된다. 예를 들어, 스프링 및/또는 지지체 재료는 유체에 노출될 수 있고, 또한 지지체 재료의 적어도 부분적인 용해 시에 스프링은 저장된 압축 에너지를 적어도 부분적으로 방출하여 예를 들어, 스프링에 작동가능하게 연결된 조직 인터페이싱 구성요소를 변위시킨다 (예를 들어, 대상체 내부에 위치한 조직 내로 방출함). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 스프링은 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 및 이들 값 사이의 임의의 %를 방출하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 스프링은 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 90%, 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 92%, 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 94%, 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 96%, 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 98%, 또는 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 99%, 및 이들 값 사이의 임의의 %를 방출하도록 (예를 들어, 지지체 재료가 위장 유체와 같은 유체에 노출 시) 구성된다. 특정 실시양태에서, 스프링은 스프링의 저장된 압축 에너지의 100% 이하, 스프링의 저장된 압축 에너지의 99% 미만, 스프링의 저장된 압축 에너지의 98% 미만, 스프링의 저장된 압축 에너지의 96% 미만, 스프링의 저장된 압축 에너지의 94% 미만, 스프링의 저장된 압축 에너지의 92% 미만, 또는 스프링의 저장된 압축 에너지의 91% 미만을 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 스프링은 스프링의 저장된 압축 에너지의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 20% 이하, 및 이들 값 사이의 임의의 %를 방출하도록 (예를 들어, 지지체 재료가 위장 유체와 같은 유체에 노출 시) 구성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 92% 및 98% 미만, 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 94% 및 96% 미만, 적어도 10% 및 99% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 및/또는 지지체 재료가 기계적 파손 (예를 들어, 크래킹, 파열)된지 임의의 적합한 시간 내에 스프링의 저장된 압축 에너지를 방출하도록 구성된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 5 ms 미만, 4 ms 미만, 3 ms 미만, 2 ms 미만, 1 ms 미만, 0.5 ms 미만, 또는 0.2 ms 미만 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지 (예를 들어, 저장된 압축 에너지의 적어도 10%)를 방출하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 0.1 ms 초과, 0.2 ms 초과, 0.5 ms 초과, 1 ms 초과, 2 ms 초과, 3 ms 초과, 또는 4 ms 초과 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지를 방출하도록 구성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 5 ms 미만 및 1 ms 초과 이내, 2 ms 미만 및 0.1 ms 초과 이내). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 10 min 미만, 9 min 미만, 7 min 미만, 5 min 미만, 3 min 미만, 또는 1 min 미만, 및 이들 값 사이의 임의의 시간 이내에 본원에 기재된 바와 같은 스프링의 저장된 압축 에너지 (예를 들어, 저장된 압축 에너지의 적어도 10%)를 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 스프링은 30초 초과, 1 min 초과, 3 min 초과, 5 min 초과, 7 min 초과, 또는 9 min 초과, 및 이들 값 사이의 임의의 시간 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지를 방출하도록 구성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 10 min 미만 및 30초 초과 이내, 7 min 미만 및 5 min 초과 이내). 기타 범위가 또한 가능하다.
상기 언급된 범위들의 임의의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 10 min 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10% (예를 들어, 적어도 90%)를 방출하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 30초 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10% (예를 들어, 적어도 90%)를 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 10 min 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 100% 이하를 방출하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 30초 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 100% 이하를 방출하도록 구성된다.
특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 5 ms 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10% (예를 들어, 적어도 90%)를 방출하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 0.1 ms 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10% (예를 들어, 적어도 90%)를 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 5 ms 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 100% 이하를 방출하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 0.1 ms 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 100% 이하를 방출하도록 구성된다.
스프링은 임의의 적합한 단면 치수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, (압축되지 않은) 스프링의 최대 단면 치수는 1 mm 이상, 2 mm 이상, 3 mm 이상, 4 mm 이상, 또는 5 mm 이상이다. 특정 실시양태에서, (압축되지 않은) 스프링의 최대 단면 치수는 10 mm 이하, 6 mm 이하, 5 mm 이하, 4 mm 이하, 3 mm 이하, 또는 2 mm 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1 mm 이상 및 10 mm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 물품이 대상체에게 (예를 들어, 경구) 투여된다. 특정 실시양태에서, 물품은 경구, 직장, 질, 비내 또는 요도 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체 내부의 위치 (예를 들어, 위장관)에 도달 시, 지지체 재료의 적어도 일부는 스프링이 연장되도록 및/또는 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부에 위치한 조직과 인터페이싱 (예를 들어, 접촉, 침투)하도록 분해된다. 일부 실시양태에서, 대상체 내부의 위치는 결장, 십이지장, 회장, 공장, 위 또는 식도이다. 특정 실시양태에서, 대상체 내부의 위치는 협측 공간, 정맥계 (예를 들어, 동맥), 호흡기계 (예를 들어, 폐), 신장계, 비뇨기계 또는 위장계에 있다. 본원 및 상기에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은 대상체 내부에 위치한 조직을 침투하는 동안 및/또는 그 후에 방출된다.
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 니들을 포함하며, 조직은 1 mN 이상 및 100 mN 이하 (예를 들어, 10 mN 이상 및 20 mN 이하)의 힘으로 침투된다. 특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 복수의 마이크로니들을 포함하며, 조직은 100 mN 이상 및 10 N 이하 (예를 들어, 1 N 이상 및 2 N 이하, 100 mN 이상 및 6 N 이하)의 힘으로 침투된다.
일부의 경우, 또한 본원에 기재된 바와 같이, 물품은 조직 인터페이싱 구성요소의 종축이 물품에 근접하여 위치한 조직에 직교하도록 (예를 들어, 90°의 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하 이내) 배향될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 자가-구동 물품 (예를 들어, 조직-인터페이싱 구성요소를 포함함)은 1개 이상의 자가-직립 물품과 연계될 수 있다. 적합한 자가-직립 물품의 비제한적 예는 일반적으로 2017년 5월 17일에 출원된 본원과 공동명의의 미국 가출원 번호 62/507,647 (발명의 명칭: "SELF-RIGHTING ARTICLES")에 기재되어 있으며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
예시적 실시양태에서, 물품은 외측 쉘; 외측 쉘 내에 적어도 부분적으로 캡슐화된 스프링; 주위 조건 하 및 적어도 5%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시키도록 스프링과 연계된 지지체 재료; 및 스프링에 작동가능하게 연결된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 물품은 조직 인터페이싱 구성요소, 및 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 스프링을 포함하며, 스프링은 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지된다. 특정 실시양태에 따라, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 0.1 ms 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10% (예를 들어, 적어도 90%)를 방출하도록 구성된다. 특정 실시양태에 따라, 물품은 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 제약 작용제를 압축한다. 일부 실시양태에서, 물품은 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 자가-직립 물품을 포함한다.
고도의 API
일부 실시양태에서, 본원 및 상기에 기재된 바와 같이, 시스템은 고체 치료제가 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상의 양으로 구성요소 중에 존재하도록, 고체 치료제 (예를 들어, 고체 API) 및 제2 재료 (예를 들어, 고체 API에 대한 지지(체) 재료, 예컨대 결합제 및/또는 중합체)를 포함하는 구성요소 (예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소)를 포함한다. 이러한 조직-인터페이싱 구성요소는 API 용량을 (예를 들어, 대상체에게) 전달하기에 유용할 수 있다. 유리하게는, 일부 실시양태에서, 액체 제형과 비교해서 필요한 API 용량을 전달하기 위해 요구되는 부피의 감소로써, 다양한 부위/조직 (예를 들어, 혀, GI 점막 조직, 피부)에서 광범위하게 다양한 약물을 위한 고체 니들 전달 시스템을 생성하는 것이 가능하고/거나, 니들에서 작은 홀을 통해 약물 용액을 주입하기 위한 외력을 적용하는 것이 감소 및/또는 생략된다. 일부의 경우, 생리학상 관련 용량이 단일 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재할 수 있다 (예를 들어, API가 비교적 고도로 로딩됨).
특정 실시양태에서, API는 실질적으로 고체 (예를 들어, 분말, 압축 분말, 결정질 고체, 비결정질 고체)이다 (즉, 고체 치료제임). 일부 실시양태에서, API는 액체 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 니들, 생검 구성요소, 프로젝타일, 복수의 마이크로니들, 후크, 점막점착제 패치, 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원 및 상기에 기재된 바와 같이, 조직 인터페이싱 구성요소는 조직 (예를 들어, 피부, 혀, GI 관의 조직, 예컨대 GI 점막 조직)을 침투하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조직은 1 mN 이상 및 20 N 이하 (예를 들어, 10 mN 이상 및 20 mN 이하, 1 mN 이상 및 100 mN 이하, 20 mN 이상 및 1 N 이하, 1 N 이상 및 20 N 이하, 10 N 이상 및 20 N 이하)의 힘으로 침투된다.
유리하게는, 비교적 고도로 로딩된 API (예를 들어, 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상)를 포함하는 니들 및/또는 복수의 마이크로니들을 포함하는 조직-인터페이싱 구성요소는, 통상적인 마이크로니들 (예를 들어, 일반적으로 10 wt% 미만의 로딩을 포함하고/거나, 유사한 용량을 전달하기 위해 수천 내지 수만개의 마이크로니들 정도로 복수의 마이크로니들을 필요로 함)과 비교해서, 특정한 API 용량을 전달하기 위해 요구되는 마이크로니들 어레이의 전체 크기 및/또는 니들의 수를 유의하게 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 특정한 최대 치수 (예를 들어, 길이)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소의 최대 치수는 1 mm 이상, 2 mm 이상, 3 mm 이상, 5 mm 이상, 7 mm 이상, 10 mm 이상, 12 mm 이상, 15 mm 이상, 20 mm 이상, 25 mm 이상, 30 mm 이상, 또는 50 mm 이상이다. 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소의 최대 치수는 100 mm 이하, 50 mm 이하, 30 mm 이하, 25 mm 이하, 20 mm 이하, 15 mm 이하, 12 mm 이하, 10 mm 이하, 7 mm 이하, 5 mm 이하, 3 mm 이하, 또는 2 mm 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 0.25 mm 이상, 0.5 mm 이상, 0.6 mm 이상, 0.7 mm 이상, 0.8 mm 이상, 0.9 mm 이상, 1 mm 이상, 1.1 mm 이상, 1.2 mm 이상, 1.3 mm 이상, 1.4 mm 이상, 1.5 mm 이상, 1.7 mm 이상, 1.9 mm 이상, 2.5 mm 이상, 3.0 mm 이상, 4.0 mm 이상, 또는 5.0 mm 이상의 평균 단면 치수 (예를 들어, 직경)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 6.0 mm 이하, 5.0 mm 이하, 4.0 mm 이하, 3.0 mm 이하, 2.5 mm 이하, 1.9 mm 이하, 1.7 mm 이하, 1.5 mm 이하, 1.4 mm 이하, 1.3 mm 이하, 1.2 mm 이하, 1.1 mm 이하, 1 mm 이하, 0.9 mm 이하, 0.8 mm 이하, 0.7 mm 이하, 0.6 mm 이하, 또는 0.5 mm 이하의 평균 단면 치수를 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.5 mm 이상 및 2.0 mm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 복수의 마이크로니들을 포함할 수 있다. 일부 그러한 실시양태에서, 복수의 마이크로니들은 특정한 기부 최대 단면 치수 (예를 들어, 기부의 직경), 특정한 높이 및/또는 특정한 간격을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 복수의 마이크로니들의 기부의 평균 직경은 100 마이크로미터 이상, 150 마이크로미터 이상, 200 마이크로미터 이상, 250 마이크로미터 이상, 300 마이크로미터 이상, 350 마이크로미터 이상, 400 마이크로미터 이상, 또는 450 마이크로미터 이상이다. 특정 실시양태에서, 복수의 마이크로니들의 기부의 평균 직경은 500 마이크로미터 이하, 450 마이크로미터 이하, 400 마이크로미터 이하, 350 마이크로미터 이하, 300 마이크로미터 이하, 250 마이크로미터 이하, 200 마이크로미터 이하, 또는 150 마이크로미터 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 100 마이크로미터 이상 및 500 마이크로미터 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 복수의 마이크로니들의 평균 높이는 0.1 mm 이상, 0.2 mm 이상, 0.5 mm 이상, 0.7 mm 이상, 1 mm 이상, 1.2 mm 이상, 1.5 mm 이상, 또는 2 mm 이상이다. 일부 실시양태에서, 복수의 마이크로니들의 평균 높이는 2.5 mm 이하, 2 mm 이하, 1.5 mm 이하, 1.2 mm 이하, 1 mm 이하, 0.7 mm 이하, 0.5 mm 이하, 또는 0.2 mm 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.1 mm 이상 및 2.5 mm 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부의 경우, 복수의 마이크로니들의 평균 간격 (예를 들어, 복수의 마이크로니들에서 인접한 마이크로니들 사이의 간격)은 100 마이크로미터 이상, 200 마이크로미터 이상, 300 마이크로미터 이상, 400 마이크로미터 이상, 500 마이크로미터 이상, 600 마이크로미터 이상, 700 마이크로미터 이상, 800 마이크로미터 이상, 900 마이크로미터 이상, 1000 마이크로미터 이상, 1100 마이크로미터 이상, 1200 마이크로미터 이상, 1300 마이크로미터 이상, 또는 1400 마이크로미터 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 복수의 마이크로니들의 평균 간격은 1500 마이크로미터 이하, 1400 마이크로미터 이하, 1300 마이크로미터 이하, 1200 마이크로미터 이하, 1100 마이크로미터 이하, 1000 마이크로미터 이하, 900 마이크로미터 이하, 800 마이크로미터 이하, 700 마이크로미터 이하, 600 마이크로미터 이하, 500 마이크로미터 이하, 400 마이크로미터 이하, 300 마이크로미터 이하, 또는 200 마이크로미터 이하이다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 100 마이크로미터 이상 및 1500 마이크로미터 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
유리하게는, 일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 니들)가 비교적 빠르게 용해되어, 원치않는 위치에서 구성요소에 의한 2차 침투의 위험이 감소 및/또는 제거된다. 일부 실시양태에서, 구성요소의 최대 단면 치수 (예를 들어, 길이)는 GI 관의 원치않는 천공 및/또는 통증을 방지하는 것을 목표로 어느 기관에든 전달되도록 디자인된다.
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 기부 부분 및 팁을 포함한다. 예를 들어, 도 28에 예시된 바와 같이, 조직 인터페이싱 구성요소(100)는 기부 부분(110) 및 팁(115)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기부 부분 및/또는 팁 부분은 점막점착제 재료를 포함한다. 적합한 점막점착제 재료의 비제한적 예는 중합체, 예컨대 폴리(비닐 알콜), 히드록실화된 메타크릴레이트, 및 폴리(메타크릴산), 폴리아크릴레이트 (예를 들어, 폴리아크릴산, 티올화된 폴리(아크릴산), 카르보폴(Carbopol)®), 시아노아크릴레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히알루론산, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리카르보필, 키토산, 뮤신, 알지네이트, 크산탄 검, 젤란, 폴록사머, 셀룰로스아세토프탈레이트, 메틸 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스, 폴리(아미도아민) 덴드리머, 폴리(디메틸 실록산), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리카르보필, 이들의 조합, 및 이들의 공중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 기부 부분 및/또는 팁은, 고체 치료제가 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재하도록, 고체 치료제 (예를 들어, API) 및 제2 재료 (존재하는 경우)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 고체 치료제는 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상, 20 wt% 이상, 30 wt% 이상, 40 wt% 이상, 50 wt% 이상, 60 wt% 이상, 70 wt% 이상, 80 wt% 이상, 90 wt% 이상, 95 wt% 이상, 98 wt% 이상, 또는 99.1 wt% 이상의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 치료제는 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 100 wt% 이하, 99 wt% 이하, 98 wt% 이하, 95 wt% 이하, 90 wt% 이하, 80 wt% 이하, 70 wt% 이하, 60 wt% 이하, 50 wt% 이하, 40 wt% 이하, 30 wt% 이하, 또는 20 wt% 이하의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 10 wt% 이상 및 100 wt% 이하, 80 wt% 이상 및 100 wt% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 예시적 세트의 실시양태에서, 고체 치료제는 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 80 wt% 이상 및 100 wt% 이하의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재한다.
특정 실시양태에서, 고체 치료제는 기부 부분의 총 중량에 대해 0 wt%, 5 wt% 이상, 10 wt% 이상, 20 wt% 이상, 30 wt% 이상, 40 wt% 이상, 50 wt% 이상, 60 wt% 이상, 70 wt% 이상, 80 wt% 이상, 90 wt% 이상, 95 wt% 이상, 98 wt% 이상, 또는 99 wt% 이상의 양으로 기부 부분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 치료제는 기부 부분의 총 중량에 대해 100 wt% 이하, 99 wt% 이하, 98 wt% 이하, 95 wt% 이하, 90 wt% 이하, 80 wt% 이하, 70 wt% 이하, 60 wt% 이하, 50 wt% 이하, 40 wt% 이하, 30 wt% 이하, 20 wt% 이하, 10 wt% 이하, 또는 5 wt% 이하의 양으로 기부 부분 중에 존재한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 10 wt% 이상 및 100 wt% 이하, 80 wt% 이상 및 100 wt% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 예시적 실시양태에서, 기부 부분은 실질적으로 고체 치료제만을 포함한다.
특정 실시양태에서, 고체 치료제는 팁의 총 중량에 대해 0 wt% 이상, 5 wt% 이상, 10 wt% 이상, 20 wt% 이상, 30 wt% 이상, 40 wt% 이상, 50 wt% 이상, 60 wt% 이상, 70 wt% 이상, 80 wt% 이상, 90 wt% 이상, 95 wt% 이상, 98 wt% 이상, 또는 99 wt% 이상의 양으로 팁 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 치료제는 팁의 총 중량에 대해 100 wt% 이하, 99 wt% 이하, 98 wt% 이하, 95 wt% 이하, 90 wt% 이하, 80 wt% 이하, 70 wt% 이하, 60 wt% 이하, 50 wt% 이하, 40 wt% 이하, 30 wt% 이하, 20 wt% 이하, 10 wt% 이하, 또는 5 wt% 이하의 양으로 팁 중에 존재한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 10 wt% 이상 및 100 wt% 이하, 80 wt% 이상 및 100 wt% 이하). 기타 범위가 또한 가능하다. 예시적 실시양태에서, 팁은 실질적으로 고체 치료제만을 포함한다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 팁은 실질적으로 고체 치료제를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는, 기부 부분 및/또는 팁의 구성에 관계 없이 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상 (예를 들어, 80 wt% 이상)의 고체 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 0.1 mg 이상, 0.5 mg 이상, 0.8 mg 이상, 1 mg 이상, 1.5 mg 이상, 2 mg 이상, 2.5 mg 이상, 3 mg 이상, 4 mg 이상, 5 mg 이상, 7 mg 이상, 9 mg 이상의 치료제 (예를 들어, 고체 치료제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 10 mg 이하, 9 mg 이하, 7 mg 이하, 5 mg 이하, 4 mg 이하, 3 mg 이하, 2.5 mg 이하, 2 mg 이하, 1.5 mg 이하, 1 mg 이하, 0.8 mg 이하, 0.5 mg 이하, 또는 0.2 mg 이하의 치료제를 포함한다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 0.1 mg 이상 및 10 mg 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 고체 치료제 (예를 들어, API)의 적어도 일부는 조직 인터페이싱 구성요소의 기부 부분 및/또는 1개 이상의 팁과 연계된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 고체 치료제 및 제2 재료 (존재하는 경우)는 조직 인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 기부 부분 및/또는 팁)에 실질적으로 균질하게 분포된다. 일부의 경우, 고체 치료제는, 조직 인터페이싱 구성요소가 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상의 고체 치료제를 포함하도록, 코팅될 수 있다 (예를 들어, 팁(들)의 적어도 일부에 배치됨).
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 추가 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 코팅은, 예를 들어 상기 추가 코팅이 없는 조직 인터페이싱 구성요소의 용해에 비해 용해 시간을 감속시키도록 구성된 재료를 포함할 수 있다. 적합한 추가 코팅 재료의 비제한적 예는 Zn, Al, Mg, 중합체 (예를 들어, 장용 중합체, 폴리카프로락톤, 파릴렌, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 추가의 코팅 재료가 또한 가능하다. 일부 실시양태에서, 추가 코팅은 고체 치료제가 특정한 양의 시간에 걸쳐 방출되도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가 코팅은 고체 치료제가 6개월 이하, 3개월 이하, 1개월 이하, 2주 이하, 1주 이하, 4일 이하, 2일 이하, 1일 이하, 12시간 이하, 6시간 이하, 3시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하, 5분 이하, 또는 2분 이하 내에 방출되도록 (예를 들어, 추가 코팅이 위액과 같은 유체에 노출 시) 구성된다. 특정 실시양태에서, 추가 코팅은 고체 치료제가 1분 이상, 2분 이상, 5분 이상, 10분 이상, 15분 이상, 30분 이상, 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상, 12시간 이상, 1일 이상, 2일 이상, 4일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 1개월 이상, 또는 3개월 이상 내에 방출되도록 구성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1분 이상 및 1일 이하, 1일 이상 및 2주 이하, 1주 이상 및 6개월 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 고체 치료제 및 제2 재료 (존재하는 경우)를 포함하는 복수의 마이크로니들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 치료제의 적어도 일부는 팁의 적어도 표면 상에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제2 재료의 적어도 일부는 팁의 적어도 표면 상에 존재한다.
본원에 기재된 조직-인터페이싱 구성요소는 임의의 적합한 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 고체 치료제 및 제2 재료 (존재하는 경우)를 제공하는 단계, 및 고체 치료제 및 제2 재료를 함께 적어도 1 MPa의 압력을 사용하여 원심분리 및/또는 압축시킴으로써 조직 인터페이싱 구성요소를 형성시키는 단계에 의해 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 재료 (존재하는 경우) 및 고체 치료제를 가열하여 조직 인터페이싱 구성요소를 형성한다.
일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 적어도 1 MPa의 압력, 적어도 2 MPa의 압력, 적어도 3 MPa의 압력, 적어도 5 MPa의 압력, 적어도 7 MPa의 압력, 적어도 10 MPa의 압력, 적어도 12 MPa의 압력, 적어도 15 MPa의 압력, 적어도 20 MPa의 압력, 적어도 25 MPa의 압력, 적어도 30 MPa의 압력, 적어도 40 MPa의 압력, 적어도 50 MPa의 압력, 적어도 75 MPa의 압력, 적어도 150 MPa의 압력, 적어도 300 MPa의 압력, 적어도 600 MPa의 압력, 적어도 900 MPa의 압력, 적어도 1 GPa의 압력, 또는 적어도 1.2 GPa의 압력을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 1.4 GPa 이하의 압력, 1.2 GPa 이하의 압력, 1 GPa 이하의 압력, 900 MPa 이하의 압력, 600 MPa 이하의 압력, 300 MPa 이하의 압력, 150 MPa 이하의 압력, 100 MPa 이하의 압력, 75 MPa 이하의 압력, 50 MPa 이하의 압력, 40 MPa 이하의 압력, 30 MPa 이하의 압력, 25 MPa 이하의 압력, 20 MPa 이하의 압력, 15 MPa 이하의 압력, 12 MPa 이하의 압력, 10 MPa 이하의 압력, 7 MPa 이하의 압력, 5 MPa 이하 압력, 3 MPa 이하의 압력, 또는 2 MPa 이하의 압력을 사용하여 형성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 적어도 1 MPa의 압력 및 100 MPa 이하의 압력, 적어도 20 MPa의 압력 및 100 MPa 이하의 압력, 적어도 100 MPa 및 1.4 GPa 이하의 압력). 기타 범위가 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 특정한 온도에서 형성될 수 있다. 예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소는, 일부 실시양태에서, 50℃ 이상, 60℃ 이상, 70℃ 이상, 80℃ 이상, 90℃ 이상, 100℃ 이상, 또는 120℃ 이상의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 150℃ 이하, 130℃ 이하, 120℃ 이하, 110℃ 이하, 100℃ 이하, 90℃ 이하, 80℃ 이하, 70℃ 이하, 또는 60℃ 이하의 온도에서 형성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 50℃ 이상 및 130℃ 이하). 기타 온도 및 범위가 또한 가능하다.
유리하게는, 조직 인터페이싱 구성요소는 예를 들어 조직 인터페이싱 구성요소가 위장관의 조직을 적당하게 천공할 수 있도록 바람직한 기계적 특성 (예를 들어, 영 탄성 모듈러스)을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소의 영 탄성 모듈러스는 100 MPa 이상 (예를 들어, 125 MPa 이상, 150 MPa 이상, 175 MPa 이상, 200 MPa 이상, 250 MPa 이상, 300 MPa 이상, 또는 350 MPa 이상)이다. 특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 400 MPa 이하, 350 MPa 이하, 300 MPa 이하, 250 MPa 이하, 200 MPa 이하, 175 MPa 이하, 150 MPa 이하, 또는 125 MPa 이하의 영 탄성 모듈러스를 갖는다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 100 MPa 이상 및 250 MPa 이하, 100 MPa 이상 및 400 MPa 이하). 기타 범위가 또한 가능하다.
일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소는 특정한 힘으로 인간 위장 점막 조직 내로 특정한 깊이를 침투하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소는 20 N 이하 (예를 들어, 10 N 이하, 5 N 이하, 1 N 이하, 500 mN 이하, 100 mN 이하, 50 mN 이하, 20 mN 이하, 15 mN 이하, 10 mN 이하, 5 mN 이하)의 힘으로 1 mm 이상 (예를 들어, 2 mm 이상, 3 mm 이상, 또는 4 mm 이상)을 침투하도록 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 재료는 중합성 단량체 및/또는 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 재료는 생분해성이다. 제2 재료에 적합한 재료의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리락트산, 폴리사카라이드 (예를 들어, 말토스, 락토스, 전분, 셀룰로스), 아카시아, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 트라가칸트, 점토, HPMC, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 보존제 (예를 들어, 페놀, 파라벤, 세트리미드), 항산화제 (예를 들어, 갈산, 토코페롤), 이들의 유도체, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 50 MPa 이상 (예를 들어, 60 MPa 이상, 70 MPa 이상, 또는 80 MPa 이상)의 항복 강도를 갖는 코팅을 포함한다.
일부 실시양태에서, 코팅은 박막 금속, 세라믹 또는 다이아몬드-유사 코팅(Diamond Like Coating; DLC)으로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 코팅을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 코팅은 생리학적 환경과 접촉할 때 붕괴하고 치료제를 제공하도록 부식성 재료 (예를 들어, 철, 아연, 알루미늄 또는 합금)로 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 코팅은 본원에 기재된 바와 같이 파릴렌과 같은 중합체를 포함할 수 있다.
일부의 경우, 조직 인터페이싱 구성요소는 대상체 조직 1 제곱센티미터당 특정한 양의 활성 제약 작용제를 전달하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 조직 인터페이싱 구성요소의 침투 위치에 근접한 대상체의 조직 1 제곱센티미터당 0.01 μg 이상, 0.05 μg 이상, 0.1 μg 이상, 0.2 μg 이상, 0.5 μg 이상, 0.7 μg 이상, 1 μg 이상, 2 μg 이상, 5 μg 이상, 또는 10 μg 이상의 제약 작용제를 전달하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 조직 1 제곱센티미터당 20 μg 이하, 5 μg 이하, 2 μg 이하, 1 μg 이하, 0.7 μg 이하, 0.5 μg 이하, 0.2 μg 이하, 0.1 μg 이하, 또는 0.05 μg 이하의 제약 작용제를 전달하도록 구성된다. 상기 언급된 범위들의 조합이 또한 가능하다 (예를 들어, 1 μg 이상 및 20 μg 이하). 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 임의의 적합한 기간에 걸쳐 (예를 들어, 0.1초 이상, 0.5초 이상, 1초 이상, 5초 이상, 30초 이상, 1분 이상, 5분 이상, 10분, 30분 이상, 1시간 이상, 4시간 이상, 24시간 이상, 48시간 이상, 72시간 이상, 96시간 이상, 120시간 이상, 144시간 이상, 168시간 이상 내에) 대상체의 조직 1 제곱센티미터당 1 μg 이상의 제약 작용제를 전달하도록 구성된다.
특정 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 결합제 (예를 들어, 일부의 경우, 제2 재료가 결합제임)를 포함한다. 적합한 결합제의 비제한적 예는 당, 예컨대 소르비톨 및 수크로스, 젤라틴, 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리카프로락톤 (PCL), 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및 에탄올 또는 다른 클래스 3 유기 용매 (예를 들어, 아세트산, 헵탄, 아세톤, 포름산, 이소부틸 아세테이트 등)를 포함하는 중합체를 포함한다.
예시적 실시양태에서, 물품은 총 물품 중량에 대해 80 wt% 이상의 고체 활성 제약 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 물품은 1 mg 이상의 활성 제약 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에 따라, 제약 작용제는 박테리오파아지, DNA, mRNA, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 모노클로날 항체, 아달리무맙, 에피네프린 및 온단세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 예시적 실시양태에서, 활성 제약 작용제는 금형 내로 캐스팅되어 물품을 형성한다. 일부 실시양태에서, 금형은 원심분리된다. 특정 실시양태에 따라, 물품은 결합제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 결합제는 당, 예컨대 소르비톨 또는 수크로스, 젤라틴, 중합체, 예컨대 PVA, PEG, PCL, PVA 또는 PVP, 및/또는 에탄올을 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 물품은 100 MPa 이상의 영 탄성 모듈러스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 물품은 20 mN 이하의 힘으로 인간 위장 점막 조직 내로 적어도 1 mm 침투하도록 구성된다. 특정 실시양태에 따라, 물품은 대상체의 조직 1 제곱센티미터당 적어도 1 mg의 제약 작용제를 전달하도록 구성되고/거나, 물품은 1 제곱센티미터당 1 mg 이상의 활성 제약 작용제를 포함한다.
특정한 예시적 실시양태는, 금형 내로 조성물의 총 중량에 대해 80 wt% 초과의 고체 제약 작용제를 포함하는 조성물을 도입하는 단계, 조성물에 1 MPa 이상의 압력을 가하는 단계, 및 조성물을 적어도 1분 동안 적어도 70℃의 온도로 가열하는 단계를 포함하는, 물품의 형성 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "활성 제약 성분" ("약물" 또는 "치료제"라고도 지칭됨)이란, 질환, 장애 또는 기타 임상적으로 인지되는 병태를 치료하기 위해 또는 예방 목적을 위해 대상체에게 투여되고 또한 대상체의 신체에 대해 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 임상적으로 유의한 효과를 갖는 작용제를 지칭한다.
작용제
일부 실시양태에 따라, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 1종 이상의 치료제, 진단제 및/또는 증진제, 예컨대 약물, 영양분, 미생물, 생체내 센서, 및 트레이서와 상용가능하다. 일부 실시양태에서, 활성 물질은 치료제, 기능성 식품, 예방제 또는 진단제이다. 명세서 중 많은 부분에 치료제의 용도가 기재되어 있지만, 본원에 열거된 기타 작용제가 또한 가능하다.
작용제는, 대상체 (예를 들어, 인간 또는 비-인간 동물)에게 투여될 때 국소 및/또는 전신 작용에 의한 목적하는 약리학적, 면역원성 및/또는 생리학적 효과를 유발하는 임의의 합성 또는 천연의 생물학적 활성 화합물 또는 물질의 조성물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 약물, 백신 및 생물제약으로서 통상적으로 간주되는 화합물 또는 화학물질이 특정 실시양태와 관련해서 유용하거나 잠재적으로 유용하다. 특정한 이와 같은 작용제는 치료, 진단 및/또는 증진 영역에서, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 질환 또는 질병의 의학적 또는 수의학적 치료, 예방, 진단 및/또는 경감에서 사용되는 단백질, 펩티드, 호르몬, 핵산, 유전자 구축물 등과 같은 분자 (예를 들어, HMG co-A 리덕타제 억제제 (스타틴), 예컨대 로수바스타틴, 비스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 멜록시캄, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 에스시탈로프람, 혈액 희석제, 예컨대 클로피도그렐, 스테로이드, 예컨대 프레드니손, 항정신병제, 예컨대 아리피프라졸 및 리스페리돈, 진통제, 예컨대 부프레노르핀, 길항제, 예컨대 날록손, 몬테루카스트, 및 메만틴, 강심 배당체, 예컨대 디곡신, 알파 차단제, 예컨대 탐수로이신, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 아제티미브, 대사물질, 예컨대 콜키친, 항히스타민제, 예컨대 로라타딘 및 세티리진, 오피오이드, 예컨대 로페라마이드, 양성자-펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 항(레트로)바이러스제, 예컨대 엔테카비어, 돌루테그라비어, 릴피비린 및 카보테그라비어, 항생제, 예컨대 독시시클린, 시프로플록사신, 및 아지트로마이신, 항말라리아제, 및 신트로이드/레보티록신); 물질 남용 치료약 (예를 들어, 메타돈 및 바레니클린); 산아 제한 (예를 들어, 호르몬성 피임); 성능 증진제 (예를 들어, 카페인과 같은 자극제); 및 영양물 및 보충제 (예를 들어, 단백질, 엽산, 칼슘, 아이오딘, 철, 아연, 티아민, 니아신, 비타민 C, 비타민 D, 및 기타 비타민 또는 미네랄 보충제)를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 활성 물질은 1종 이상의 특정 치료제이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료제" (또는 "약물"이라고도 지칭됨)란, 질환, 장애 또는 다른 임상학적으로 인지되는 병태를 치료하기 위해 또는 예방 목적으로 대상체에게 투여되고 대상체의 신체에 대해 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 임상학적으로 유의한 효과를 갖는 작용제를 지칭한다. 공지된 치료제의 예에 대한 열거는 예를 들어 미국 약전(United States Pharmacopeia, USP), 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill, 2001]; [Katzung, B. (ed.) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange; 8th edition (September 21, 2000)]; [Physician's Desk Reference (Thomson Publishing)] 및/또는 [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. (1999)], 또는 그의 발행 후에 이어진 제18판 (2006) [Mark H. Beers and Robert Berkow (eds.), Merck Publishing Group], 또는 동물의 경우에는 문헌 [The Merck Veterinary Manual, 9th ed., Kahn, C.A. (ed.), Merck Publishing Group, 2005];　및 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administraion, F.D.A.)에 의해 발행된 문헌 ["Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence and Evaluations"] ("Orange Book")에서 찾아볼 수 있다. 인간 용도를 위해 승인된 약물의 예는 본원에 참조로 포함되는 FDA의 21 C.F.R. §§ 330.5, 331-361, 및 440-460에 열거되어 있고; 수의학적 용도를 위한 약물은 본원에 참조로 포함되는 FDA의 21 C.F.R. §§ 500-589에 열거되어 있다.　 특정 실시양태에서, 치료제는 소분자이다.　치료제의 예시적 부류는 진통제, 항진통제, 항염증 약물, 해열제, 항우울제, 항간질제, 항정신병제, 신경 보호제, 항증식제, 예컨대 항암제, 항히스타민제, 항편두통 약물, 호르몬, 프로스타글란딘, 항미생물제 (항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제 포함), 항무스카린제, 항불안제, 정균제, 면역억제제, 진정제, 수면제, 항정신병제, 기관지확장제, 항-천식 약물, 심혈관 약물, 마취제, 항응고제, 효소의 억제제, 스테로이드제, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제, 코르티코스테로이드, 도파민제, 전해질, 위장 약물, 근이완제, 영양제, 비타민, 부교감신경흥분제, 자극제, 식욕억제제 및 수면발작 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.　 기능성 식품이 또한 약물 전달 디바이스 내로 혼입될 수 있다.　 이들은 비타민, 보충제, 예컨대 칼슘 또는 비오틴, 또는 천연 성분, 예컨대 식물 추출물 또는 식물 호르몬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 1종 이상의 항말라리아 약물이다. 예시적 항말라리아 약물은 퀴닌, 루메판트린, 클로로퀸, 아모디아퀸, 피리메타민, 프로구아닐, 클로르프로구아닐-답손, 술폰아미드, 예컨대 술파독신 및 술파메톡시피리다진, 메플로퀸, 아토바쿠온, 프리마퀸, 할로판트린, 독시시클린, 클린다마이신, 아르테미시닌 및 아르테미시닌 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항말라리아 약물은 아르테미시닌 또는 그의 유도체이다. 예시적 아르테미시닌 유도체는 아르테메터, 디히드로아르테미시닌, 아르테에터 및 아르테수네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아르테미시닌 유도체는 아르테수네이트이다.
또 다른 실시양태에서, 치료제는 면역 억제제이다. 예시적 면역 억제제는 글루코코르티코이드, 세포증식 억제제 (예컨대, 알킬화제, 항대사물질, 및 세포독성 항체), 항체 (예컨대, T-세포 수용체 또는 Il-2 수용체에 대한 것들), 이뮤노필린에 작용하는 약물 (예컨대, 시클로스포린, 타크로리무스, 및 시롤리무스) 및 기타 약물 (예컨대, 인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질, 미코페놀레이트, 및 기타 소분자, 예컨대 핑골리모드)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료제는 호르몬 또는 그의 유도체이다. 호르몬의 비제한적 예는 인슐린, 성장 호르몬 (예를 들어, 인간 성장 호르몬), 바소프레신, 멜라토닌, 티록신, 티로트로핀-방출 호르몬, 당단백질 호르몬 (예를 들어, 황체형성 호르몬, 모낭-자극 호르몬, 감상선-자극 호르몬), 에이코사노이드, 에스트로겐, 프로게스틴, 테스토스테론, 에스트라디올, 코르티졸, 아드레날린, 및 기타 스테로이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 약 2500 돌턴 미만, 약 2000 돌턴 미만, 약 1500 돌턴 미만, 약 1000 돌턴 미만, 약 750 돌턴 미만, 약 500 돌턴 미만, 약 400 돌턴 미만의 분자량을 갖는 소분자 약물이다. 일부의 경우, 치료제는 200 돌턴 내지 400 돌턴, 400 돌턴 내지 1000 돌턴, 또는 500 돌턴 내지 2500 돌턴의 분자량을 갖는 소분자 약물이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 활성 제약 작용제, 예컨대 인슐린, 핵산, 펩티드, 박테리오파아지, DNA, mRNA, 인간 성장 호르몬, 모노클로날 항체, 아달리무맙, 에피네프린, GLP-1 수용체 길항제, 세마글루티드, 리라글루티드, 둘라글리티드, 엑세나티드, 인자 VIII, 소분자 약물, 프로게스틴, 백신, 아단위 백신, 재조합 백신, 폴리사카라이드 백신, 및 접합 백신, 변독소 백신, 인플루엔자 백신, 대상포진 백신, 프리베나 폐렴 백신, 홍역 백신, 파상풍 백신, 간염 백신, HIV 백신 Ad4-env 클레이드(Clade) C, HIV 백신 Ad4-mGag, dna 백신, rna 백신, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 필그라스팀, 글라티라머 아세테이트, 리툭시맙, 베바시주맙, 나노입자로 캡슐화된 임의의 분자, 에피네프린, 리소자임, 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 기타 효소, 세르톨리주맵 페골, 우스테키누맙, 익세키주맙, 골리무맙, 브로달루맙, 구셀쿠맙, 세쿠키누맙, 오말리주맙, tnf-알파 억제제, 인터류킨 억제제, 베돌리주맙, 옥트레오타이드, 테리파라타이드, 크리스퍼 캐스9, 인슐린 글라진, 인슐린 디테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파트, 인간 인슐린, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 온단세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적 실시양태에서, 치료제는 인슐린이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조직-인터페이싱 구성요소는 2종 이상의 유형의 치료제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료제는, 조직 인터페이싱 구성요소로부터 방출 시 치료제가 치료 반응을 일으키도록 하는 정도의 농도로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재한다.
일부의 경우, 치료제는 일반적으로 활성 치료제와 연계된 극미한 농도 미만의 농도 (예를 들어, 마이크로용량 농도)로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조직 인터페이싱 구성요소는 제1 치료제 (예를 들어, 스테로이드)를 비교적 낮은 용량으로 포함한다 (예를 들어, 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 낮은 용량의 치료제, 예컨대 스테로이드는 대상체 내부의 위치에서 대상체의 이물질 반응(들)을 매개할 수 있다 (예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소에 의한 접촉에 반응하여). 일부 실시양태에서, 치료제의 농도는 30 nMol 및/또는 100 μg 이하의 마이크로용량이다. 그러나, 다른 실시양태에서, 치료제는 마이크로용량으로 제공되지 않으며, 상기 열거된 1개 이상의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 자가-구동 구성요소를 포함한다. 이러한 자가-구동 조직 인터페이싱 구성요소는 일반적으로 2017년 5월 17일에 출원된 본원과 공동명의의 미국 가출원 번호 62/507,653 (발명의 명칭: "SELF-ACTUATING ARTICLES")에 기재되어 있으며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 대상체에게 (예를 들어, 경구) 투여된다. 특정 실시양태에서, 물품이 경구, 직장, 질, 비내 또는 요도 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 및/또는 그 안에 API가 함유됨)는 대상체의 피부를 구성요소와 접촉시킴으로써 투여된다. 예시적 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 및/또는 그 안에 API가 함유됨)은 대상체의 협측 조직 (예를 들어, 입술, 구개 부위, 협부, 설하, 혀)을 구성요소와 접촉시킴으로써 투여된다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소는 경구 투여되며, 대상체 내부의 위치 (예를 들어, GI 관, 예컨대 결장, 십이지장, 회장, 공장, 위, 협측 공간, 식도 등)에 도달 시에 조직-인터페이싱 구성요소가 대상체 내부의 위치에서 대상체의 조직과 인터페이싱 (예를 들어, 접촉)하고 조직을 적어도 부분적으로 침투한다. 특정 실시양태에서, 조직-인터페이싱 구성요소의 적어도 일부가 대상체의 조직을 침투하고, 지지체 재료 및/또는 활성 제약 작용제의 적어도 일부가 대상체의 조직 내로 용해된다.
유리하게는, API가 비교적 고도로 로딩된 조직-인터페이싱 구성요소를 GI 관에 투여하면, 통상적인 방법과 비교해서 API의 보다 효과적인 전달이 가능할 수 있다. 예를 들어, 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 약물을 GI 관에 주사를 통해 전달하는 것이 다른 방법에 비해 더 높은 생체이용률을 갖는 것으로 나타났다.
일부 실시양태에서, 시스템은 자가-직립 물품 (예를 들어, 특정한 배향으로 대상체 내부의 위치에 국재화되도록 구성됨); 자가-구동 구성요소 (예를 들어, 위장 유체와 같은 유체에 노출 시 특정한 세트의 조건 하에 활성화되도록 구성됨); 자가-구동 구성요소와 연계된 조직-인터페이싱 구성요소; 및 조직-인터페이싱 구성요소와 연계된 API를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시스템은 자가-직립 물품; 자가-구동 구성요소; 및 자가-구동 구성요소와 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 자가-구동 구성요소; 및 자가-구동 구성요소와 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시스템은 자가-직립 물품; 및 자가-직립 물품과 연계된 API를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 조직 인터페이싱 구성요소; 및 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 API를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 자가-구동 구성요소; 자가-구동 구성요소와 연계된 조직 인터페이싱 구성요소; 및 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 API를 포함한다. 자가-직립 물품, 자가-구동 구성요소, 조직 인터페이싱 구성요소, 및 API 및 관련 구성은 상기 및 본원에 기재되어 있다.
"대상체"란 임의의 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 지칭한다. 대상체의 비제한적 예는 인간, 비-인간 영장류, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 햄스터, 새, 어류, 또는 기니피그를 포함한다. 일반적으로, 본 발명은 인간에 의한 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 자가-직립 물품의 투여 시 건강상 유익을 보일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "유체"는 그의 통상적인 의미 (즉, 액체 또는 기체)로 주어진다. 유체는 규정된 형상을 유지할 수 없고, 그것을 넣은 용기를 충전시키기 위해 관찰가능한 시간 동안 유동할 것이다. 따라서, 유체는 유동을 허용하는 임의의 적합한 점도를 가질 수 있다. 2종 이상의 유체가 존재하는 경우, 각각의 유체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 본질적으로 임의의 유체 (액체, 기체 등) 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 측면을 비롯하여 본원에 기재된 특정 실시양태를 예시하도록 의도되지만, 본 발명의 전체 범주를 예시하는 것은 아니다.
실시예 1 - 자가-직립 물품
임의로 표준 '000', '00', 또는 잠재적으로 더 작거나 더 큰 캡슐로 캡슐화되는 능력을 갖고 특정한 형상 및/또는 밀도 분포로 이루어진 자가-직립 물품을 제공한다. 예를 들어, 형상 및/또는 밀도의 분포는 아래와 같도록 하는 정도일 수 있다:
1. 디자인이 항상 자체적으로 단일 구성 및 배향으로 직립하도록 단지 1개의 안정한 지점 및 1개의 불안정한 지점을 가짐;
2. 물품의 디자인이 모든 가능한 배향으로부터 그의 안정한 구성까지 비교적 짧은 직립 시간을 가짐;
3. 디자인이 유체 유동 및 근육 수축과 같은 GI 관에서의 힘으로부터 느껴지는 불안정화 효과를 최소화함; 및/또는
4. 디자인이 물품 상의 특정 위치에서 생성된 중공 틈새를 통해 시스템 내로 다양한 형상 및 중량의 물품을 로딩하는 것이 가능함.
일부의 경우, 물품 형상은 데카르트 평면의 2개의 우측 사분면 내에 작성되고 y축의 둘레를 따라 회전하는 평활한 곡선에서 유래한다. 형상은 여러가지 눈에 띄는 특징들을 갖는다. 그것은 높은 곡률의 모서리로 이동하는 y축에 수직인 편평형 하단을 보존하고, 이어서 곡선이 계속 이어짐에 따라 그의 곡률이 서서히 감소한다. 곡선의 편평형 하단 구역은 물품에 대한 제3 사양을 충족시키는데 도움을 줄 수 있다. 하단이 편평형이고 또한 가파른 모서리들에 의해 에워싸이기 때문에, 물품을 그 옆으로 푸싱하기 위해 더 큰 힘이 요구된다. 이는 푸싱될 때 타원체는 흔들릴 것이지만 정육면체는 흔들리지 않을 것이라는 것과 유사하다.
곡선의 나머지 부분은 하기 방정식을 사용하여 제1 및 제2 사양을 충족시키는 방식으로 최적화될 수 있다. 물품의 직립 시간은 하기 각 운동학 방정식으로부터 계산된다:
여기서 ω는 각속도이고, t는 시간이고, α는 각가속도이다. 각가속도는 물품에 작용하는 중력 및 부력에 의해 발생된 토크로부터 계산된다. α = τ/I이며, 여기서 τ는 토크이고, I는 관성 모멘트이다. 토크는 힘과 거리 벡터 사이의 외적으로부터 결정된다: 여기서 d는 질량의 중심 (중력의 경우) 또는 부피의 중심 (부력의 경우)에서부터 놓여져 있는 표면과 접촉하는 곡선의 연부 지점까지의 거리 벡터이고, F는 발생된 힘의 방향으로의 힘 벡터이고, θ는 그러한 2개의 벡터 사이의 각도이다.
물품은 일부의 경우 2종의 상이한 재료로 제조될 수 있다: 한 종은 고밀도를 갖고 다른 종은 저밀도를 가짐. 밀도들의 비는 형상의 질량 중심이 좌표계의 원점에 위치하도록 규정된다. 평면의 하반부는 고밀도 재료로 이루어지는 반면, 평면의 상부 부분은 저밀도 재료로 이루어진다. 현용가능한 재료로부터 실현가능한 재료 밀도를 유지하기 위해, 실시예에서 설명되는 원래 형상에 대해 특정 홀 및 개질이 이루어질 수 있다. 시스템 내에 물품을 수용하기 위해 이들 홀 및 개질이 또한 이용되며, 이는 이어서 다른 재료의 밀도를 결정할 때 고려된다.
3D 형상이 디자인되면, 상기 방정식을 사용함으로써 소정의 배향으로부터의 직립 시간을 시험하는 것이 가능하다. 물품의 중량 및 부피는 토크를 결정하는 작용 힘을 결정하고, 생성된 곡선 뿐만 아니라 재료의 밀도에 의해 셋팅된다. 토크를 결정하기 위해 사용되는 거리 및 각도 측정은 생성된 곡선에 의해서만 결정된다. 곡선은 각도 좌표 세트와 함께 반경방향 좌표 내의 한 세트의 점을 통해 평활한 곡선을 작성함으로써 생성된다. 이어서, 코드는 최소 세트의 직립 시간에 도달될 때까지 점들의 거리 좌표를 다양하게 한다.
실시예 2
y축 둘레로 규정되는 평활한 곡선을 회전시킴으로써 생성되는 중실형 형상 (예: 도 7). 형상은 양의 y 값을 갖는 모든 영역에서는 생체적합성 중합체 (예: PCL, PLA, PEG)로부터, 그리고 음의 y 값을 갖는 모든 영역에서는 생체적합성 세라믹 (예: 히드록시아파타이트) 또는 금속 (예: 스테인리스 스틸, 필드 금속)으로부터 제조된다. 2종의 재료의 밀도의 비는 6:1 내지 16:1이어야 한다. 물품은 임의의 길이로 척도화될 수 있지만, 도 7 내의 점들은 000 캡슐과 같은 캡슐 (도 8) 내에 장착될 수 있는 물체를 설명한다.
이와 같은 형상을 그의 직립 능력에 대해서 동일한 부피 및 유사한 치수를 갖는 타원체 및 구체에 대해 시험하였다. 물품을 플라스틱 및 돼지 위 조직을 포함한 상이한 표면 상에서 뿐만 아니라, 물, 오일 및 위액을 포함한 여러가지 상이한 액체 중에서 1000 FPS의 고속 카메라로 시험하였다. 결과 (도 9-12)로부터, 물품은 전체적으로 더 빠른 직립 시간을 가질 뿐만 아니라, 안정한 배향에 가까운 각도에서 더 빠른 직립 시간을 갖는 것으로 나타났다. 물품이 그의 안정한 배향에 가깝게 시작할 가능성이 가장 크기기 때문에 다른 형상보다 더 낫다.
물품을 또한 틸팅 혼합기 상에 놓음으로써 그의 직립 유지 능력에 대해 시험하였다. 혼합기는 50 rpm으로 각 방향에서 15°틸팅하도록 셋팅되었다. 물품은 결코 그의 안정한 배향에서 벗어나지 않는 반면, 구체는 그의 최적 배향으로부터 18° 틸팅하고, 타원체는 그의 최적 배향으로부터 31°틸팅하였다 (도 13-16).
물품을 또한 인공 식도로서의 플라스틱 튜브를 사용하여 매달린 만복상태의 시험관내 돼지 위 내로 넣고, PCL만으로 제조된 구체와 비교할 때 올바른 배향으로 얼마나 많이 랜딩하는지를 비교하였다. 물 충전된 또는 오일 충전된 또는 공복상태의 위에서 수행된 각 물품에 대해 60회의 시험 중에서, 도 7에서와 같은 형상을 갖는 물품은 매번 올바른 배향으로 랜딩한 반면, 구체는 횟수 중 25%만이 올바른 배향으로 랜딩한 것으로 밝혀졌다.
부가적으로, 유사한 실험을 생체내에서 수행하였다. 6개의 자가-직립 물품, 및 자가-직립하지는 않았만 동일한 형상인 6개의 물품을 진정제 투여한 돼지에게 위장 튜브를 통해 공급하였다. 이어서, 돼지를 격렬하게 흔들어 보행을 시뮬레이션하였다. 돼지를 흔든 후 X선 하에 놓고, 올바른 배향으로 있는 물품의 수를 카운트하였다. 이들 물품은 그 안쪽에 금속 단편을 놓음으로써 식별하였다 (도 14). 자가-직립 물품은 이미 그의 하반부 상에 반구형 금속을 가졌으며, 이는 자가-직립할 때는 X선 하에 완전한 원형으로서 나타나고, 자가-직립하지 않을 때는 하현달처럼 나타났다. 원형 와셔를 대조군 물품에 놓았으며, 이는 자가-직립할 때는 완전한 원형으로 보이고, 직립하지 않을 때는 뒤틀린 타원형으로 보였다. 65/66의 자가-직립 시험이 흔든 후 올바른 배향을 보이는 반면, 단지 7/31의 대조군 물품만이 올바른 배향을 보였다.
실시예 3
실시예 2에 기재된 것과 유사한 형상을 갖지만 홀, 벤트 및 슬릿이 있는 물체를 물품으로 구축하였다. 그러한 홀 및 슬릿은 유체가 시스템에 진입하는 것을 가능케 하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 물품을 시스템 내에 저장하기 위해 사용될 수 있다 (도 19). 이들 슬릿은 또한, 이용가능한 재료를 사용하여 실현될 수 있는 적당한 값들로 밀도 비를 유지시키도록 물품을 중공화시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 물품의 상단 구역을 중공화시킴으로써, 더 높은 밀도의 재료를 사용하여 나머지 상단 영역을 충전시킬 수 있으며; 물품에 대한 유일한 제약은 바깥 형상 및 질량 중심이기 때문에, 더 높은 밀도의 재료가 허용된다. 홀을 낼 때, 물품은 축대칭을 유지하려고 해야 하거나, 또는 가능한 한 축대칭에 가깝게 유지하려고 해야 한다.
이들 홀 및 슬릿의 상기와 같은 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
1. y축에 중심을 둔 물품의 반경보다 더 작은 반경을 갖는 실린더.
2. 시스템의 반경이 변함에 따라 반경을 변화시킬 수 있으며, y축의 둘레를 따라 중심을 둔 원뿔형 구역.
3. 시스템의 상단 또는 하단으로부터 소정의 폭을 갖는 수직 직선형 절단부.
4. 전체적으로 시스템의 완전성을 유지하는 물품에 대한 임의의 다른 종류의 절단부.
실시예 4
실시예 2 및 3에 기재된 것과 유사한 형상을 갖지만 약물 전달 물품을 갖는 물체를 시스템으로 구축하였다. 상기 물품은 약물 로딩된 중실형 또는 중공형 니들일 수 있다. 이는 저장조에 연결된 중공형 니들일 수 있거나, 또는 약물로 로딩 또는 코팅된 일련의 니들일 수 있다. 패치와 같은 기타 약물 전달 물품이 또한 가능하다.
니들의 예에서, 니들은 시스템의 안쪽 또는 바깥쪽에 수용될 수 있다. 시스템의 바깥쪽에 수용되는 경우, 니들은 물품의 금형 내에 개재되거나 또는 접착제를 통해 연결될 수 있다. 시스템의 안쪽에 수용되는 경우, 니들은 물품에서 중공화된 홀 내에 수용될 수 있다.
니들 천공은 물품의 중력으로부터 수동적으로 구동될 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 물품의 중량이 니들을 조직 내로 푸싱할 수 있다.
실시예 5
실시예 2-4에 기재된 것과 유사한 형상을 갖지만 전자디바이스 부품을 갖는 물체를 시스템으로 구축하였다.
전자디바이스 부품을 앵커와 조합하여 물품에 부가함으로써, 물품은 전자디바이스를 위한 위 체류성 메커니즘으로서 사용될 수 있다. 센서는 물품의 방향성으로 인해 GI 관의 안쪽에 또는 조직 벽에 접근할 수 있다. 예를 들어, 물품의 하단에 부착된 pH 센서가 시스템 상에서의 그의 배치에 따라 위 영역의 안쪽 또는 위벽 영역의 pH를 판독할 수 있을 것이다.
실시예 6
실시예 2-4에 기재된 것과 유사한 형상을 갖지만 원격으로 시스템에 다른 물품을 부착시키는 능력을 갖는 물체 (도 20).
시스템의 벽에 인력 및/또는 접착력을 부가함으로써, 환자는 새로운 물품 또는 약물이 충전된 다른 캡슐들을 삼킬 수 있고, 그것들은 시스템에서 함께 함께 응집되도록 할 수 있다. 그러한 힘은 자석, 접착제, 진공 또는 임의의 수의 다른 메커니즘에 의해 발생될 수 있다.
예를 들어, 자석은 시스템의 벽 뿐만 아니라 전자 센서의 벽에 부착될 수 있다. 환자는 먼저 자가-직립 시스템을 삼키고 그것이 실시예 4에 기재된 바와 같이 조직 벽에 앵커링되도록 할 수 있다. 이어서, 환자는 전자 센서를 함유하는 별도의 캡슐을 섭취할 수 있다. 놓여진 자석들로부터 2개의 물품 사이에 발생된 자기력은 2개의 시스템을 부착시킬 수 있을 것이다. 자가-직립 시스템이 조직 벽에 앵커링되기 때문에, 전자 센서는 위 체류성을 전혀 갖지 않더라도 위에 또한 잔류할 수 있을 것이다. 이와 같은 시스템은 임의의 종류의 물품이 위 체류성이 되는 것을 가능케 할 수 있다.
실시예 7 - 자가-구동 물품
디바이스는 능동적으로 구동될 수 있다. 이는 형상 메모리 니티놀, 확장 엘라스토머, 또는 압축 스프링과 같은 메커니즘을 포함할 수 있다. 압축 스프링은 생체내 작업하는 것으로 나타난 메커니즘인 고체 생분해성 및 생체적합성 중합체 또는 당 (예: 수크로스, 말토스)에 부동화될 수 있다 (도 22). 이어서, 이들 메커니즘은 물품의 바깥쪽에 또는 물품의 중공화된 구역 내에 수용될 수 있다. 디바이스를 시스템 물품에 앵커링하는 방식은 자석, 매듭 짓기, 및 접착제 도포이나 이에 제한되지는 않는다.
스프링 예를 추가로 탐구하면, 니들이 약물을 전달하기 위해 GI 관의 점막하조직 층 내로 진입하는 것이 바람직할 수 있다 (예를 들어, 니들이 조직 내로 적어도 1 mm 침투하여야 함). 니들이 조직 내로 5 mm 초과하여 침투하면, 환자는 천공의 위험이 있을 것이다. 이런 이유로, 스프링은 1-5 mm 사이로 압축될 수 있다. 또한, GI 조직을 침투하기 위해 요구되는 힘의 양은 일반적으로 1-10 mN 정도로 작지만, 점막과 점막하조직 층 사이에서 위의 근육층 내로 진입하기 위해 약 100 mN의 힘을 취할 수 있다. 일부의 경우, 스프링은 압축될 때 3x-10x의 안전 계수와 100 mN의 힘으로 조직을 푸싱할 만큼 충분한 힘을 함유할 것이다. 이는 스프링이 일부의 경우 약 100-250 N/m의 스프링 상수를 가질 수 있음을 의미한다 (도 23).
부가적으로, 압축 스프링은 그러한 힘을 홀딩할 수 있는 재료에 매립될 수 있다. 재료는 또한 예를 들어 스프링이 재료에서 일시에 탈출하도록 취성일 수 있다. 취성 재료, 예컨대 (결정화된) 당은 일반적으로 소정의 응력을 겪으면 빠르고 완전하게 크래킹될 것이다. 캐러멜화된 수크로스는 일반적으로 0.1 Mpa의 응력 하에 파열된다. 압축 스프링이 수크로스 코팅 상에 1 N의 힘을 가하면, 수크로스 코팅은 스프링을 함유하도록 직경이 적어도 3.56 mm일 수 있다. 코팅 작용에 임의의 더 많은 캐러멜화된 수크로스를 부가하는 것이 디바이스에 대한 타이밍 메커니즘으로서 사용될 수 있다 (예를 들어, 이론에 얽매이고자 하는 의도는 없지만, 코팅의 두께는 적어도 코팅을 분해하기 위해 요구되는 시간에 비례할 수 있음).
인터페이스 균형과 함께 확산 질량 전달 문제에 직면하는 모델링 소프트웨어를 사용하면, 구동은 스프링을 4-6 mm의 수크로스로 코팅함으로써 수크로스 코팅된 스프링이 물에 용해되는 즉시 1-4분 지연될 수 있는 것으로 결정되었다. 이는 실험에 의해 확인되었다 (도 24-25). 적어도 20초의 지연은 구동이 구강 또는 식도 대신에 위에서 발생하기에 충분한 것으로 나타났다.
액체가 수크로스에 도달하여 상기 용해 공정을 시작하도록, 벤트를 디바이스의 상단 및 하단에 부가하여 유체 유동을 허용할 수 있다. 이들 벤트는 예를 들어 안쪽에 트랩핑된 공기가 방출되는 방법을 허용할 수 있다. 그것들은 또한 물이 용이하게 통과하는 것을 가능케 하도록 흡습성일 수 있다.
일부의 경우, 앵커링 디바이스는 시스템이 물리적 또는 화학적 수단을 통해 GI 관의 조직 벽에 자체적으로 부착하는 것을 가능케 할 것이다. 이러한 디바이스는 미늘형 또는 후크형 니들, 점막점착제 패치, 트랩핑 및 폐쇄 메커니즘 (도 26), 진공 흡인, 또는 임의의 수의 기타 메커니즘을 포함할 수 있다. 앵커링 디바이스는 조직 벽을 대면하도록 디바이스의 하단에 위치할 수 있다.
앵커링 디바이스가 후크형 니들과 같은 후크를 사용하면, 점막 및 점막하조직 층 사이에서 조직의 근육층에 도달할 수 있다. 도 27은 관심 근육층에 침투하는 디바이스에 의해 침투된 위 조직의 단편의 조직구조 슬라이드를 나타낸다. 이와 같은 침투물은 210 N/m의 스프링 상수를 갖고 6 mm 압축된 상기 기재된 것들과 유사한 당 코팅된 스프링을 사용함으로써 생성되었다.
실시예 8 - 고도의 API 로딩
고농도의 API (예를 들어, 고체 치료제) 및 결합제 (예를 들어, 지지체 재료)를 함유하는 중실형 용해 니들 (예를 들어, 조직 인터페이싱 구성요소)을 형성하였다. 상기 API는 소분자에서부터 펩티드 약물에서 백신까지 아무것이나로 이루어질 수 있다. 니들의 제작은 생성하기 위해 열 및 압력 중 하나 또는 둘 다를 사용하였다. 압력은 환제 프레스, 유압 프레스, 원심분리, 또는 다량의 힘을 제공하는 임의의 다른 방식을 통해 적용될 수 있다. 가해지는 힘은 100 cm2에 걸쳐 1-3 미터톤이지만, API에 대한 손상이 없으면 더 클 수 있고, 충분한 열이 적용되면 더 작을 수 있다. 열은 힛 건, 오븐 또는 유사한 디바이스에 의해 대류식으로, 또는 사용된 결합제의 용융 온도로 전도식으로 제공된다. 하기 예에서는, 비교적 낮은 융점 및 비교적 높은 수준의 가소성으로 인해 PEG가 사용되었다. 분말화된 API와 결합제의 혼합물을 하기 예에 기재된 평면내 또는 평면외 금형 내로 인도하기 위해 열 및 압력을 연속해서 또는 공동으로 사용할 수 있다.
결합제를 함유하고 고체 API가 두 자릿수 %로 로딩된 가용성 조직-인터페이싱 구성요소가 기재된다. 이와 같은 조직-인터페이싱 구성요소 (예를 들어, 니들)는 피부, GI 관, 또는 임의의 다른 부위의 신체에 적용될 수 있다. 일부의 경우, 니들은 분말화된 형태의 API를 사용한다. 이들 니들은 분말화된 혼합물에 압력을 적용하고/거나 열을 부가함으로써 생성되었고, 이는 니들을 용해시키고 이를 견인 또는 용매 캐스팅하는 통상적인 방법과 상이하지만, 이러한 방법이 사용될 수도 있다. 이러한 니들은 신체에 진입할 만큼 충분한 힘이 주어지기 위해 구동기에 부가될 수 있다.
GI 관은 이러한 니들 제형에 있어서 굉장한 기회를 제공한다. GI 관의 특정 영역의 벽은 일반적으로 두껍고 큰 표면적을 갖기 때문에, 이들 니들은 마이크로니들과 비교할 때 훨씬 더 많은 양의 약물을 홀딩하도록 신장 및 확장될 수 있다. 예를 들어, 중량 기준으로 80% 로딩의 인슐린을 사용하는 제형은 600 μm 미만의 직경 및 3.3 mm의 길이를 갖는 니들에서 1 밀리그램의 API 전달을 허용한다. 이러한 니들은 천공의 위험 없이 위에 전달될 수 있다. 또한, mm의 길이 및 450 μm의 기부 직경을 갖는 100개 미만의 원뿔형 니들은 천공의 위험 없이 약간 더 얇은 소장에 동일한 투여량의 API를 전달할 수 있다.
실시예 9
2차원 디자인이 투영된 니들을 생성하기 위해 평면내 금형을 사용하였다. 니들은 직경이 최대 2 mm 또는 그 초과일 수 있지만, 더 큰 니들은 침투를 방해할 것이다. 니들은 길이가 또한 센티미터까지일 수 있다. 그것은 무디거나 팁 각도를 가질 수 있다. 작은 초점 직경을 갖는 레이저를 사용하여 평면내 금형을 생성하는 것이 가능하며, 팁 반경은 이와 같은 조치에 의해서만 제한된다. BSA와 같이 응집할 가능성이 적은 단백질 또는 더 큰 분자량의 단백질은 더 다량의 결합제를 사용할 수 있다. 그러나, 100% 인슐린을 사용하는 40 마이크로미터의 팁 반경을 갖는 니들이 또한 생성될 수 있다. 결합제의 사용량은, 일부의 경우, 니들의 완전성 뿐만 아니라 주어진 API의 용량을 제어하는데 도움을 줄 수 있다. 20-30 w/w%의 결합제가 혼합물에 첨가되면, 결합의 문제가 관찰되지 않았다. 인슐린 및 BSA 둘 다에 대해 80% API / 20% PEG 200k 제형에서 다음 치수 (510 um x 510 um x 3.3 mm)를 갖는 니들 (도 29-30).
니들은 또한, 하나는 API를 함유하고 다른 하나는 API를 함유하지 않는 2개의 파트로 제조될 수 있다. 이로써, 팁만이 약물을 함유하는 니들을 생성하는 것이 가능하다. 이전의 문헌으로부터, 니들은 침투할 때 침투된 조직에서 니들이 완전히 진입하는 것을 방해하는 크레이터를 생성하는 것으로 나타났다. 팁의 로딩 약물은 API 용량 전부가 전달되도록 돕는다. 이와 같은 유형의 니들은 니들 금형 위쪽에 파티션을 생성시키고, 한 측에는 결합제만을 로딩하고 다른 측에는 API + 결합제를 로딩함으로써 생성될 수 있다. 양쪽 제형 둘 다 동일한 결합제를 함유하기 때문에, 압력 또는 열 하에 양측이 융합하여 1개의 니들을 생성할 것이다 (도 31).
고도로 로딩된 인슐린 니들은 37℃의 PBS에서 빠르게, 20분 이내에 용해되는 것으로 나타났다 (도 32). 3개의 니들의 용해 프로파일은 또한, 각각의 니들에서의 약물 로딩의 균일성을 나타낸다. 부가적으로, 이들 니들을 인스트론(Instron) 기계를 사용하여 그의 강도에 대해 시험함으로써 파쇄 시험을 수행하였다. 니들은 연성 재료와 유사한 프로파일로 수행한다. 이는 높은 %의 니들이 PEG로 제조되기 때문에 타당하다 (도 33-34). 최종적으로, 이들 니들에 대한 침투력을 인간 위에서 시험하였다. 니들은 18 mN의 힘으로 완전히 침투된 것으로 밝혀졌다 (도 35).
실시예 10
평면외 금형은 3차원 형상을 갖는 니들을 생성할 수 있다. 이와 같은 금형은 먼저 3D 프린터를 사용하여 중실형 양각 금형을 제작함으로써 생성된다. 이러한 프린터는 약 1 마이크로미터의 팁 반경을 생성할 수 있다. 이어서, 상기 양각 금형을 증발기를 사용하여 얇은 10 um 층의 크로뮴 및 또 다른 200 um 층의 구리로 코팅함으로써, 프린팅된 프로토타입에서 발견되는 팁 예리함을 계속 유지할 만큼 작은 그레인 크기를 갖는 금속 쉘을 생성하였다. 다음으로, 음각 금형을 생성하기 위해, 수 밀리미터의 니켈을 구리 층의 상단에 전기도금한다. 이어서, 생성된 니켈 금형을 양각 금형로부터 분리하고, 평탄화 및 평활화하여 힘의 균일한 분포를 가능케 한다.
니들은 분말을 하기 방법들 중 하나로 금형 내로 압축시킴으로써 생성하였다:
1. 분말을 금형의 상단에 충전시키고 압축하여 1종의 제형만으로 제조된 기부 및 니들을 생성한다 (도 36).
2. 분말을 금형의 상단에 충전시키고 압축하여 1종의 제형만으로 제조된 기부 및 니들을 생성한다. 이어서, 기부 플레이트를 분리하여 금형의 안쪽에 니들을 잔류시킨다. 그런 다음, API 없는 제형을 사용하여 금형을 재가압한다. 가압된 전체 디바이스를 제거하여, API가 없는 기부 플레이트에 연결된 API 제형을 갖는 니들을 잔류시킨다 (도 37).
3. API 제형을 금형의 홀 내로 느슨하게 패킹한다. 이어서, API가 없는 제형을 API 제형의 상단에 놓는다. 전체 디바이스를 한 번에 가압하여, 니들 팁에는 API 제형을 잔류시키고, 기부 플레이트 및 니들 기부에는 API가 없는 제형을 잔류시킨다 (도 38).
이들 니들은 인스트론 기계 상의 축방향 로드 시험을 통해 나타난 바와 같이 큰 완전성을 갖는다. 방법 3으로부터의 니들은 10 um 이하의 팁 반경으로 시작하였고, 0.06 N의 힘 이후에 팁 상단이 34 um의 팁 반경을 가졌다 (도 39).
실시예 11
본 실시예는 95 wt%의 인슐린 (예를 들어, API) 및 5 wt%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) (예를 들어, 결합제 재료)를 포함하는 조직-인터페이싱 구성요소의 형성을 보여준다. 인슐린 및 HPMC를 본원에 기재된 바와 같이 > 1 MPa의 압력을 사용하여 함께 가압하였다. 구성요소의 사진은 도 40a에 나타나 있다. 구성요소는 크래킹 전에 > 62.7 N의 힘을 견디는 것으로 나타났다 (도 40b-도 40c).
100 wt%의 인슐린을 포함하는 조직-인터페이싱 구성요소를 또한 형성하였다.
PCL과 함께 압출되는 API로서 인슐린을 사용하여 또 다른 조직-인터페이싱 구성요소를 제조하였다. 회수된 인슐린 (%)을 정량화하였고, 이는 도 40d에 나타나 있다. 인슐린 이량체 형성을 또한 시험하였고, 이로부터, 인슐린은 최대 120℃ - 150℃의 온도까지 안정하였음이 입증되었다 (도 40e).
실시예 12
하기 실시예는 API가 고도로 로딩된 복수의 마이크로니들을 포함하는 조직-인터페이싱 구성요소의 형성을 보여준다.
요컨대, 도 41에 예시된 바와 같이, API를 금형에 캐스팅하고, 마이크로니들 공동 내로 가압하였다. 이어서, 금형을 원심분리하여 API를 마이크로니들 공동의 팁 내로 인도하였다. 일부의 경우, 결합제를 금형 내로 첨가하였다. 금형을 다시 원심분리하여 결합제를 마이크로니들 공동 내로 인도하였다. 마이크로니들을 1-3일 동안 건조하도록 방치하였다. 마이크로니들을 금형로부터 제거하였고, 이는 바로 사용가능하였다. 일부의 경우, 마이크로니들은 적어도 1 mg의 API를 포함하였다.
마이크로니들에서 API의 분포를 시각화하기 위해, 3-5 kDa의 분자량 (예를 들어, 인슐린의 것과 유사함) 및 20-22 kDa의 분자량 (예를 들어, 일부 인간 성장 호르몬의 것과 유사함)을 갖는 FITC-덱스트란을 API 대신에 상기 요약된 방법으로 사용한 다음, 공초점 현미경을 사용하여 이미지화하였다. 도 42a-42b는 마이크로니들에서의 FITC-덱스트란의 분포를 나타낸다. 일부의 경우, FITC-덱스트란은 마이크로니들의 상부 1/3 내지 상부 2/3에 (예를 들어, 팁에서) 가장 시각적으로 집중되어 있었다.
마이크로니들을 또한 API로서 인슐린을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 모든 마이크로니들 패치는 이미지화한 후, 돼지의 협측 공간에 적용하였다. 마이크로니들 패치는 생체내 (마취 하에) 돼지의 협측 공간 (혀, 설하, 협부, 입술 및 구개)의 상이한 영역 내로 5, 15 및 30초의 상이한 시간 동안 삽입하였다. 마이크로니들 패치는 도 43에서 대조군 (표지된 대조군 (30s))으로서 시험하였고, 이들은 바로 조직의 표면의 상단에 놓였다 (예를 들어, 임의의 잠재적인 분해가 조직의 안쪽에서 발생하는 분해 대신에 배치된 표면의 수분과 관련되도록). 모든 마이크로니들 패치는 적용 후 다시 이미지화하였다.
도 43은 30초에 걸친 돼지의 혀, 설하, 협부, 입술 및 구개 조직 상에서의 마이크로니들의 용해를 나타낸다. 실험으로부터, 일부의 경우, 마이크로니들은 용해되어 API를 조직에 30초 미만, 일부의 경우 15초 미만 또는 5초 미만 내에 전달하는 것으로 입증되었다.
마이크로니들을 다시 API로서 인슐린을 사용하여 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 여기서 마이크로니들 패치는 5, 15 및 30초의 상이한 시간 동안 생체외 인간 조직 (예를 들어, 인간 협부)에 삽입하였다. 도 44는 경시적인 마이크로니들의 용해를 나타낸다.
실시예 13
하기 실시예는 대상체 내부의 위치에서의 API로 로딩된 마이크로니들의 생체내 용해를 보여준다.
마이크로니들을 API로서 인슐린을 사용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다. 마이크로니들 패치를 생체내 (마취 하) 돼지의 협측 공간 (혀, 설하, 협부, 입술 및 구개) 및 소장 (SI)의 상이한 영역 내로 삽입하였다. 혈액 샘플은 인슐린 농도를 정량화한 설정 시간 (0, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 135, 150, 165, 180, 210 및 240 min)에 수집하였다. 도 45-46은 다양한 로딩의 API (1.4 mg, 1.6 mg, 2.01 mg, 2.42 mg 및 3.56 mg)에 대해 소장 (도 45) 및 구개 조직 (도 46)에 마이크로니들 적용 후 인슐린의 혈중 농도의 플롯을 나타낸다.
마이크로니들을 또한 API로서 인간 성장 호르몬 (hGH)을 사용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다. 마이크로니들 패치를 생체내 (마취 하) 돼지의 협측 공간 (혀, 설하, 협부, 입술 및 구개) 및 소장 (SI)의 상이한 영역 내로 삽입하였다. 혈액 샘플은 hGH 농도를 정량화한 설정 시간 (0, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 135, 150, 165, 180, 210 및 240 min)에 수집하였다. 도 47-48은 다양한 로딩의 API (1.75 mg, 2.35 mg, 2.13 mg)에 대해 입술 (도 47) 및 구개 (도 48)에 마이크로니들 적용 후 hGH의 혈중 농도의 플롯을 나타낸다.
마이크로니들을 또한 결합제로서 소르비톨 (예를 들어, 당)을 사용하여 hGH로 제조하였다. 도 49는 생체내 돼지의 입술에 마이크로니들 적용 후 hGH의 혈중 농도의 플롯을 나타낸다.
실시예 14
하기 실시예는 고도로 로딩된 모노클로날 항체를 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소의 형성을 보여준다.
소정의 용량의 아달리무맙을 동결 건조하고, 비교적 높은 압력 (최대 3 mT) 및/또는 비교적 고온의 열 (최대 70℃)을 가하였다. PEG 200K를 결합제로서 사용하였다. 엘리사 검정을 수행하여 항체 활성을 확인하였다. 도 50은 고압 및 고열에 노출된 후 냉동건조된 아달리무맙의 활성에 대한 플롯을 나타낸다.
예비적인 예시적 실시양태
1. GI 관의 조직 벽을 향해 자체적으로 빠르게 배향하는 능력을 갖는 캡슐화 능력이 있는 물품.
a. 물품의 형상은 y축의 둘레를 따라 회전하는 도 7 내 곡선으로 기술될 수 있음.
b. 물품은 생분해성 및 생체적합성 중합체 (예: PCL) 또는 금속 (예: 스테인리스 스틸), 또는 이들의 조합으로 제조됨.
c. 밀도 비가 6-16:1인 상이한 밀도를 갖는 재료로부터 제조된 도 7 내의 x축으로 규정된 물품의 2개의 별개의 구역이 존재함.
2. 실시양태 1에 있어서, 실린더, 원뿔형 구역, 직사각형 구역, 또는 다른 기하 형상과 같은 벤트 또는 홀을 갖고 자가-직립 능력을 보존하는 방식으로 중공화될 수 있는 물품.
3. 실시양태 1에 있어서, 니들 (중공형 또는 중실형) 또는 패치 및 구동 메커니즘으로부터 제조된 약물 전달 시스템을 홀딩할 수 있는 물품.
a. 구동 메커니즘은 형상 메모리 니티놀일 수 있음.
b. 구동 메커니즘은 압축 스프링일 수 있음.
c. 구동 메커니즘은 중력일 수 있음.
d. 구동 메커니즘은 확장 재료일 수 있음.
e. 니들은 약물 저장조에 부착될 수 있음.
f. 니들은 약물 제형으로 제조될 수 있음.
g. 니들은 약물 제형을 수용할 수 있음.
4. 실시양태 3b에 있어서, 스프링이 100-250 N/m의 스프링 상수를 갖고, 1-5 mm 압축되며, 3.6-6 mm의 캐러멜화된 수크로스로 코팅된 것인 물품.
5. 실시양태 1에 있어서, 위장 체류를 유지하도록 앵커링 시스템에 연결될 수 있는 물품.
a. 앵커링 메커니즘은 후크형 니들임.
b. 앵커링 메커니즘은 베어 트랩 메커니즘임.
c. 앵커링 메커니즘은 점막점착제 패치임.
d. 앵커링 메커니즘은 진공 흡인임.
6. 실시양태 1에 있어서, 자석, 화학적 접착제, 진공력, 또는 또 다른 인력을 통해 다른 섭취된 캡슐에 부착할 수 있는 물품.
7. 실시양태 1에 있어서, 센서와 같은 전자 시스템에 연결될 수 있는 물품.
a. 전자 시스템은 물품 내에 수용됨.
b. 전자 시스템은 또 다른 캡슐로 취해진 다음, 자가-직립 시스템에 부착함.
8. 구동 메커니즘을 갖는 디바이스.
a. 구동 메커니즘은 형상 메모리 니티놀일 수 있음.
b. 구동 메커니즘은 압축 스프링일 수 있음.
c. 구동 메커니즘은 중력일 수 있음.
d. 구동 메커니즘은 확장 재료일 수 있음.
e. 니들이 약물 저장조에 부착될 수 있음.
f. 니들은 약물 제형으로 제조될 수 있음.
g. 니들은 약물 제형을 수용할 수 있음.
9. 실시양태 8b에 있어서, 스프링이 100-250 N/m의 스프링 상수를 갖고, 1-5 mm 압축되며, 3.6-6 mm의 캐러멜화된 수크로스로 코팅된 것인 디바이스.
10. 실시양태 8에 있어서, 위장 체류를 유지하도록 앵커링 시스템에 연결될 수 있는 디바이스.
a. 앵커링 메커니즘은 후크형 니들임.
b. 앵커링 메커니즘은 베어 트랩 메커니즘임.
c. 앵커링 메커니즘은 점막점착제 패치임.
d. 앵커링 메커니즘은 진공 흡인임.
11. 침투가능한 물체로 성형되고 API가 > 10% w/w 로딩된 분말화된 API 및 결합제의 가압 및/또는 가열 제형.
a. 0.3-1.5 mm의 높이 및 200 um - 700 um의 기부 직경을 갖는 마이크로니들인 침투 물체.
b. 최대 1.5 mm의 직경 및 최대 10 cm의 길이를 갖는 통상적인 니들로 형상화되는 침투 물체.
c. 임의의 방향으로 최대 2 mm의 직경을 갖는 프로젝타일 유사 형상의 침투 물체.
12. 결합제와 함께 API가 물체의 상단 부분에 집중되어 있고, 물체의 하단 부분은 단지 결합제인 침투 형상.
13. GI 조직을 관통하여 침투하도록 구조적 완전성을 갖는 분말의 가압으로부터 제조된 침투 형상.
14. 피부를 관통하여 침투하도록 구조적 완전성을 갖는 분말의 가압으로부터 제조된 침투 형상.
15. 팁이 또 다른 취성 재료, 예컨대 당으로부터 생성된 것인 침투 형상.
16. 팁이 형상의 기존 팁을 절단 및 밀링함으로써 생성된 것인 침투 형상.
17. API 및 결합제를 평면내 금형 내로 가압함으로써 생성된 침투 형상.
18. API 및 결합제를 평면외 금형 내로 가압함으로써 생성된 침투 형상.
19. API 및 결합제를 환제 프레스의 안쪽에서 가압함으로써 생성된 침투 형상.
20. 분말화된 API와 결합제의 가압 및/또는 가열 제형이며, 여기서 결합제는 5,000 내지 1,000,000의 분자량을 갖는 PEG인 제형.
21. 분말화된 API와 결합제의 가압 및/또는 가열 제형이며, 여기서 API는 인슐린 또는 또 다른 펩티드인 제형.
22. 분말화된 API와 결합제의 가압 및/또는 가열 제형이며, 여기서 API는 핵산인 제형.
23. 분말화된 API와 결합제와 부착방지제의 가압 및/또는 가열 제형이며, 여기서 부착방지제는 왁스, 오일 및 스테아레이트, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등으로부터 선택된 것인 제형.
실시예 15 - 앵커링 메커니즘
하기 실시예는 본원에 기재된 시스템과 연계된 앵커링 메커니즘의 형성 및 용도를 보여준다.
개시내용에 대한 본 부록에는, 후크형 니들을 사용하여 디바이스를 GI 관의 조직 벽 상으로 앵커링할 수 있는 방식이 논의되어 있다. 니들은 로딩된 스프링 메커니즘을 통해 자가 배향 디바이스로부터 GI 관 내로 추진될 수 있다 (도 51). 디바이스가 침투 깊이 (도 52) 및 후크 크기 (도 53)를 포함하여 위 내에서 더 큰 강도로 보존될 수 있도록 니들을 배치하는 최적 방법이 존재한다. 예를 들어, 32 게이지 니들은 위 내벽을 실제로 침투하기 위해 조직을 적어도 1.9 mm 변위시킬 필요가 있다. 이는 디바이스가 일부의 경우 니들을 상기 거리 배출시켜 후킹 효과를 생성함을 의미한다. 디바이스가 니들을 훨씬 더 멀리 배출시키면, 니들은 계속 조직을 더 침투할 것이고, 조직 상의 그의 후킹 홀드를 유지할 것이다. 후크 크기란, 니들의 바로 팁에서의 굴곡 길이를 지칭한다. 니들은 통상 미세한 점으로 날카롭게 되지만, 이 지점을 의도적으로 구부려 말단에서 후크를 생성하였다. 이와 같은 후크가 더 커짐에 따라, 니들에 대한 침투력은 증가한다. 30 um의 후크는 후킹된 조직의 양과 침투력이 균형을 이루는 길이를 나타내었다. 도 54에서 알 수 있는 바와 같이, 후크는 위 조직 상으로 달라 붙고, 디바이스에 수직 유지력을 제공한다. 이 유지력은 구체적으로 디바이스가 연동 움직임으로 인한 축출을 견디도록 돕는다. 동일한 실험을 인간 위에 대해서도 30 um 후크형 니들을 사용하여 수행하였고, 디바이스는 조직 상으로 후킹되는 것으로 나타났다 (도 55). 인간 위는 돼지 위에 비해 약간 더 큰 삽입 깊이를 요구하였다. 후킹은 또한 돼지 소장에서도 발생하는 것으로 나타났다 (도 56-58).
니들의 팁 상의 후크는 디바이스를 조직에 앵커링하는 방법을 제공하고 수직 유지력을 제공하지만, 위에서의 주요 힘은 위 내벽에 수직하게 작용하고, 유체 유동에서 기인한다. 이를 시험하기 위해, 시스템을 조직의 단편 내로 삽입하고, 프로브를 사용하여 일정한 힘으로 내리 눌러 디바이스의 수평 유지력을 결정하였다 (도 59). 니들을 더 많이 조직 내로 삽입함으로써, 상대적 수평 유지력이 각각의 추가의 니들과 함께 선형으로 증가하였다 (도 60). 니들들이 서로 더 멀리 떨어져 있음에 따라 더 큰 유지력을 또한 제공한다 (도 61). 니들 앵커링 디바이스는 프로브 뿐만 아니라 유체 유동으로부터의 힘을 견디는 능력을 가졌다. 도 62-63은 위에서의 유체 유동을 모델링한 시험관내 셋업을 나타낸다. 지상에 수직하게 매달린 조직의 단편에 디바이스를 부착하였고, 0.1 m/s의 맥동성 유동에 1주일 동안 노출시켰다. 각각의 디바이스는 그것을 조직에 앵커링하는 니들을 1개만 가졌다. 직선형 니들을 갖는 디바이스는 조직 상에 1일 동안 홀딩된 반면, 후크형 니들을 갖는 디바이스는 일주일 내내 조직 상에 홀딩되었다. 수평 조직 시험을 또한 살아있는 돼지 모델에서도 수행하였다 (도 64, 도 65a). 2종의 상이한 동물에서 수행된 이들 실험으로부터, 디바이스는 생체내 및 생체외에서 동일량의 힘으로 보존되었음이 입증되었다. 평균적으로, 디바이스는 0.6-0.8 N의 유지력을 가졌고, 조직으로부터 이탈되기 전에 30°를 회전할 수 있었다.
GI 관은 그의 조직 상단에 두꺼운 층의 고도 전도성 점액을 함유하기 때문에, 니들의 샤프트를 절연을 위해 5 um 층의 파릴렌으로 코팅하였다. 니들의 기부 및 팁만이 전도성이어서, 전기가 점액이 아닌 조직을 관통 유동하는 것이 가능하였다 (도 66). 완전한 시스템은 전력원, 니들 프로브를 갖는 자가 구동 디바이스, 및 자극을 제공하는 펄스를 조절하는 마이크로제어기로 이루어진다 (도 67). 전기 구성요소는 단락을 방지하도록 절연되어야 한다. 모든 이러한 구성요소는 000 캡슐의 안쪽으로 용이하게 장착된다. 도 68 및 도 69는 고정 전력원과 프로브 거리를 변화시키는 효과 뿐만 아니라 프로브 크기를 변화시키는 효과를 나타낸다. 프로브 사이의 거리는 완성된 회로의 저항에 크게 영향을 미쳐서, 전압이 고정될 때 시스템을 통과하는 전류의 양을 변화시킨다. 프로브 크기를 변화시키는 것은 놀랍게도 전류에 그다지 영향을 미치지 않았고, 이는 회로 내 주요 요인은 조직이지 프로브가 아니라는 사실에 기인할 가능성이 있다. 도 70a는 조직 벽 내로 이식된 최종 디바이스에 의해 생성된 회로로부터의 전압 측정을 보여준다. 도 70b에 나타난 바탕 노이즈는 회로에 의해 생성된 전력에 비해 무시할 정도이다. 마이크로제어기를 사용하여, 전기의 펄스를 회로 내로 프로그래밍하였다. 이 회로는, 파릴렌 코팅된 니들을 사용하고, 이를 일정한 전압원에 연결된 자가 구동 시스템에 부착하고, 이들 프로브를 조직 벽 내로 삽입함으로써 생성되었다. 자가 직립/자가 구동 시스템은 금속 하단을 함유하지만, 이 하단은 절연되도록 파릴렌으로 코팅되었다. 이들 그래프프로부터, 디바이스는 사실상 GI 관의 조직 벽 내로 프로그래밍된 전류를 전달할 수 있음이 입증되었다.
후크형 니들은 몇몇 가능한 안전 문제를 갖는다. 첫째, 그것들은 조직을 천공해서는 안된다. 위 조직은 약 5 mm 두께이고, 소장은 약 1-1.5 mm 두께이다. 이들 조직 둘 다 가단성이 있고, 니들은 조직들을 천공하기 전에 그의 깊이보다 더 큰 거리를 변위시킬 수 있다. 소장의 경우, 니들은 조직을 3마리의 상이한 돼지로부터의 소정의 샘플 크기의 조직에서 5.9 mm +- 1.1 mm 변위시킬 수 있다 (총 n=15). 기록된 최소값은 4.5 mm였다. 위의 경우 조직을 전 센티미터 변위시키기가 어렵지만, 서서히 수행되면 여전히 조직을 천공하지 않을 것이다. 안전을 위해, 니들이 조직의 두께를 유지하는 것이 이상적이다 (특히 니들이 빠르게 침투하는 경우).
니들은 또한 위-체류 능력을 제공하기 위해 비-분해성일 수 있거나 또는 매우 서서히 분해될 수 있다. 이는 니들이 연장된 기간 동안 조직에 머무를 가능성을 제공한다. 그러나, GI 관 내 조직은 매우 빠르게 재생되어, 니들은 시간 맞춰 조직 밖으로 인도될 것이다. 니들이 디바이스에 부착된 채 있는 한, 그를 또한 회수 프로토콜을 사용하여 그를 회수하는 것이 가능할 것이다. 예를 들어, 디바이스는 내시경을 통해 제거될 수 있거나, 또는 호스트/게스트 상호작용을 사용하여 접착성 히드로겔과 같은 또 다른 삼켜진 디바이스에 부착할 수 있다.
최종적으로, 니들이 디바이스로부터 분리되는 경우 또는 디바이스가 조직으로부터 박리되면, 디바이스는 무사히 GI 관을 통과해야 한다. 문헌에는 길이 1 cm 미만의 예리한 물체 1차원 물체는 천공의 위험을 제기하지 않는 것으로 언급되어 있다. 일반적으로, 니들은 길이가 1 cm 미만이면, 천공의 위험이 거의 없다. 그러나, 안전 및 천공에 있어서 이상적인 길이는 일부의 경우 조직의 유형, 대상체의 유형 (예를 들어, 동물, 인간), 및 조직의 위치에 좌우될 수 있고, 일부의 경우 1 cm를 초과할 수 있다.
예비 실시예
1. GI 관의 조직 벽 상에 래칭되도록 후크를 사용하는 디바이스.
2. 사용된 후크는 길이가 10-250 um이며, 최적은 약 30 um임.
3. 후크는 조직 내로 1-3 mm 침투됨.
4. 후크들은 적어도 1.5 mm 이격되어 있음.
5. 후크는 비-분해성임.
6. 후크를 함유하는 니들은 길이가 1 cm 미만임.
7. 디바이스당 1개 초과의 후크가 사용될 수 있음.
8. 후크는 수직 유지력을 제공함.
9. 삽입된 물체는 수평 유지력을 제공함.
10. 전기 자극을 위해 금속 니들이 사용될 수 있음.
11. 1개의 니들 프로브를 각각 갖는 2개의 디바이스 또는 2개의 니들 프로브를 갖는 1개의 디바이스로부터 회로를 제조할 수 있음.
12. 전체 디바이스 셋업은 000 캡슐의 안쪽에 장착될 수 있고 섭취될 수 있다.
13. 디바이스의 유지는 위 내벽을 벗어날 때 일시적임.
인간에서 뿐만 아니라 여러 동물, 예컨대 돼지에서, 위는 음식을 GI 관에 진입시키는 구강에 연결되는 긴 섬유근성 튜브인 식도의 말단에 존재한다. 인체에서 음식 소화를 위한 1차 위치인 위는 1-4시간의 긴 체류 시간을 제공하는 유의한 공간이다. 음식을 소화하기 위해, 위는 음식을 아미노 산으로 분해하는 많은 효소, 예컨대 펩신 뿐만 아니라 낮은 pH 환경을 생성하는 위산을 함유한다. 근육 움직임을 통해, 위는 그의 내용물에 대략 0.2 N의 병진력을 가하며, 이는 용액 움직임을 용이하게 한다. 음식이 충분히 분해되면, 그것은 유문 괄약근을 거쳐 십이지장으로 통과하여 소장에 도달한다. 내부의 가혹한 환경으로부터 자체적으로 보호하기 위해, 위의 내부 표면은 40 내지 450 μm 두께인 점액 코팅을 갖는다. 평활한 근섬유로 구성된 얇은 층인 점막근판이 점막 아래에 존재한다. 점막근판은 점막을 점막하조직으로부터 분리하고, 이로써 수축을 위해 사용되는 위의 1차 근섬유가 피복된다.
니들이 위 내벽을 침투하기 위해, 시스템은 그의 배치를 보장하도록 디자인되었다. 곰복 이론을 사용하여, 자가-직립 형상을 디바이스가 니들이 하향하도록 위산에서 자체적으로 반전될 수 있게 미리 디자인하였다. 디바이스는 자체는 2개의 상이한 부품으로 제조되었으며, 더 무거운 하단 부품은 스테인리스 스틸으로 제조되는 반면, 상단 부품은 폴리카프로락톤 (PCL)으로부터 제조된다. 디바이스의 중심에 니들이 놓이며, 이는 당 코팅된 압축 스프링에 부착된다. 당이 용해되면, 스프링은 도 51에 나타낸 바와 같이 니들이 근육 내벽 내로 자체적으로 삽입될 수 있도록 디바이스의 내부로부터 니들을 방출하는 자동-주입기로서의 기능을 한다. 니들의 유지 능력을 증가시키기 위해, 도 51에 나타낸 바와 같이, 그의 팁이 굴곡하도록 인스트론 기계를 사용하여 1 N의 힘을 니들에 가하였다. 니들 말단의 이와 같은 후크는, 도 54에 나타낸 바와 같이, 니들이 상악동 근처의 원위부 위에서 근섬유 상으로 래칭되는 것을 돕도록 생성되었다.
위 내벽으로부터 니들을 이탈시키기 위해 필요한 최대 힘을 결정하기 위해, 돼지 조직을 사용하여 생체외 모델을 생성하였는데, 그 이유는 돼지의 위장관이 그것의 인간 대응물의 양호한 모델인 것으로 나타났기 때문이다. 이를 확인하기 위해, 예비 생체외 실험을 수행하였다. 그렇게 하기 위해, 10 cm x 10 cm 구역의 조직을 요크셔 돼지의 위로부터 해부하였다. 이어서, 돼지 조직을 위의 내부 표면이 그 중심에 대략 3 cm 직경의 홀을 함유하는 플레이트 아래에 상향하도록 2개의 아크릴 플레이트 사이에 고정시켰다. 그런 다음, 이들 플레이트를 0.1 mN까지 정확한 힘 센서를 함유하는 이동 아암으로 구성된 인스트론 기계 상에 놓았다. 인스트론의 상기 아암 상에서, 스크류에 점착된 스테인리스 스틸 후크형 니들을 적소에 고정시켰다. 조직을 침투하기 위해 필요한 힘을 결정하기 위해, 인스트론 아암을 5 mm의 깊이에 도달할 때까지 0.1 mm/sec의 일정한 속도로 낮추면서, 디바이스는 상기 층에 도달하기 위해 가해져야 하는 후킹력을 기록하였다. 이어서, 이와 같은 실험을 인간 시체의 위로부터의 조직을 사용하여 반복하였다. 도 52 및 도 55에 나타난 바와 같이, 인간 위는 돼지 시험과 비교해서 매우 유사한 특성을 나타냈으며, 거의 동등한 결과를 생성하였다.
그의 인간 대응물에 대한 강력한 모델인 것으로 나타난 돼지 조직으로 유사한 실험을 수행하여, 유지력을 최대화하는 이상적인 침투 깊이를 결정하였다. 유지력을 최대화하는 이상적인 침투 깊이를 결정하기 위해, 인스트론 아암을 조직 내로 1 mm, 3 mm 또는 5 mm의 침투에 도달할 때까지 0.1 mm/sec의 일정한 속도로 낮추었다. 본 실험에서는, 인스트론이 도 56에 나타낸 바와 같이 상기와 같은 침투 층에 도달하기 위해 가해져야 하는 후킹력을 기록하였다.
이들 측정치를 규명하기 위해서 뿐만 아니라 후킹력을 최대화하는 조직의 층을 결정하기 위해, 니들을 사용 전 수술용 염료로 염색시켰다. 실험이 완료되면, 조직을 파라핀에 고정시켰다. 조직을 10 마이크로미터마다 평행한 측방향 절단선을 생성시켜 구역화함으로써 니들 천공 자리를 찾았다. 니들 천공 자리가 위치하면, 그것을 도립 현미경 하에 분석하여 침투 깊이를 결정하였다. 이들 조직구조 탐색으로부터 또한, 니들이 위 내벽에서 점액 하에 점막 근육질 층 내의 근섬유 상으로 래칭되었음이 확인되었다.
마지막으로, 위 내벽에서 앵커링된 니들을 이탈시키기 위해 요구되는 힘을 결정하기 위해, 유사한 실험을 수행하였다. 스크류에 점착된 스테인리스 스틸 후크형 니들을 인스트론의 이동 아암에 부착시켰다. 이어서, 상기 아암을 니들이 고정된 새로운 돼지 조직 내로 2.5 mm 침투할 때까지 0.1 mm/sec의 일정한 속도로 낮추었다. 이 거리에 도달하면, 니들이 조직으로부터 박리될 때까지 아암을 0.1 mm/sec의 일정한 속도로 상승시켰다. 이 실험을 통해, 인스트론은 조직으로부터 니들을 제거하기 위해 가해진 힘 및 침투 깊이를 기록하였다. 이와 같은 실험을 수회 반복하였으며, 조직을 침투하기 위해 그리고 니들을 이탈시키기 위해 요구되는 평균 힘은 각각 평균적으로 3.86 mN 및 10 mN인 것으로 밝혀졌다.
위 내벽에서 앵커링된 니들을 이탈시키기 위해 요구되는 힘의 결정에 의해서 뿐만 아니라, 돼지 조직이 인간 위의 것과 유사한 특성을 나타낸다는 확인에 의해서, 전산적 모델을 생성하여, 후크형 니들을 갖는 자가 직립 디바이스가 인간 위에서 그의 위치를 보존하는 능력을 결정하였다. 또한 이 모델은, 다양한 적용을 위해 디자인될 수 있는 가변 수의 보조체를 갖는 자가 직립 디바이스가 위장 체류가 가능할지를 결정하였다.
문헌에 따르면, 위에서의 특징적인 유체 유동은 2-3 mm/sec인 것으로 밝혀졌고, 그의 레이놀드(Reynold) 수는 0.1 내지 30 정도인 것으로 결정되었다. 이와 같은 레이놀드 수는 위 내 유동이 층류이고 점성력에 의해 지배됨을 뜻한다. 이어서, 점성 유체에서 작은 구형 물체에 대해 모델링된 나비에-스토크스(Navier-Stokes) 방정식의 유래인 스토크스의 법칙을 사용하여 디바이스에 가해진 드래그 힘을 결정할 수 있다. 이 표현은 방정식 1에 나타나 있으며, 여기서 F는 드래그 힘이고, r은 디바이스의 반경이고, v는 액체의 속도이고, μ는 액체의 동적 점도이다.
이 방정식을 사용하기 위해, 위산의 동적 점도를 찾아야 한다. 문헌에 따르면, 위산의 동적 점도는 위장 소화물의 유변학적 특성에 기반하여 굉장히 다양할 수 있다. 10% 글루코스 용액 식사가 섭취되는 경우, 위장 내용물은 10-3 Pa.s의 점도 및 1 kg/L의 밀도를 갖는 뉴턴 유체로서 모델링될 수 있다. 그러나, 일부 음식은 10 Pa.s 정도로 큰 점도를 갖는 것으로 나타났다. 보다 점성의 음식을 심지어 1% 도입해도 위산의 점도를 증가시키는 것으로 나타났다. 그 결과, 평균 동적 점도는 확립하기가 여려웠다. 그러나, 이와 같은 일차 시뮬레이션을 위해, 소화된 음식은 글루코스-기반이어서 동적 점도가 대략 10-3 Pa.s이라고 가정하였다.
4 mm의 니들에 부착되어 있는 자가 직립 디바이스의 반경을 사용하여, 디바이스에 가해진 드래그 힘을 결정하기 위해 방정식 1에 제시된 스토크스 방정식이 사용될 수 있다. 이 드래그 힘은 방정식 2를 사용하여 나타낸 바와 같이 2.26 * 10-7 N인 것으로 확립되었다.
이전에 언급된 바와 같이, 이 힘은, 인스트론을 사용하여 생체외 실험을 통해 결정 시 디바이스를 이탈시키기 위해 필요한 힘보다 유의하게 낮기 때문에, 챕터 4에서 논의될 광범위한 적용을 위해 사용될 수 있는 수술용 비-흡수성 봉합사를 사용하는 자가-직립 디바이스에 별도의 보조체를 부착시키는 능력을 허용한다. 00 캡슐 내에 편리하게 장착되도록 4.5 mm의 최대 반경을 가질 가능성이 큰 이들 디바이스 상의 드래그 힘을 계산하기 위해 방정식 1을 이용할 때, 각 디바이스의 드래그 힘은 2.54 * 10-7 N인 것으로 찾아볼 수 있다.
위 내벽으로부터 니들을 이탈시키기 위해 요구되는 조건을 결정할 때, 토크를 고려하는 것이 또한 중요하다. 자가-직립 디바이스 및 보조체에 대해 밝혀진 힘을 이용할 때, 토크는 방정식 3을 사용하여 계산될 수 있으며, 여기서 τ는 토크이고, r은 모멘트 아암이고, F는 힘이다.
모멘트 아암이 조직에서부터 디바이스 하단까지의 니들의 길이 (1.25 mm)인 상기 방정식을 사용하면, 플롯이 생성될 수 있다. 도 65b에 나타낸 바와 같이, 자가-직립 디바이스에 부착된 보조체의 수와 드래그 힘에 의해 가해진 토크를 비교하기 위해 그래프를 생성시켰다 (적색 점선은 니들이 이탈되기 전 시스템에 가해질 수 있는 최대 토크를 가리킴. 이 값은 모멘트 아암으로서의 조직에서부터 디바이스 하단까지의 니들 길이 1.25 mm를 사용하면서 인스트론 상의 생체외 실험에서 니들을 이탈시키기 위해 요구되는 힘으로부터 결정되었음). 그러나, 이 플롯에 나타난 바와 같이, 9개의 보조체를 갖는 디바이스 조차도 이탈시키기 위해 필요한 것보다 여러 자릿수 더 작은 토크만을 겪을 것이다.
도 65b로부터, 드래그 토크는 위 내벽으로부터 디바이스를 이탈시키기 위해 필요한 토크보다 여러 자릿수 더 작은 채로 있는 것으로 판단할 수 있다. 그러나, 서두에 언급된 바와 같이, 동적 점도는 음식 효과를 고려하지 않기 때문에, 제2 모델을 생성하여야 한다. 이어서, 저작 과정에서, 음식은 이후에 식도 아래에서 위까지 이동하는 작은 구형 식괴로 으깨진다. 이들 식괴가 위에 도달하면, 그것들은 위산과 혼합되어 유미즙을 형성한다. 체질 및 레이저 회절 측정을 사용하는 연구로부터, 개인에 걸쳐서 이들 저작된 입자들은 섭취된 음식의 텍스쳐에 기반하여 크기가 다양할 수 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 생채소는 평균적으로 2 mm 초과인 볼루스를 생성하는 반면, 너트 입자들의 과반수는 직경이 1 mm 미만이다 26.
식괴의 크기에서의 이와 같은 큰 편차 때문에, 모델을 생성하여 식괴가 자가-직립 디바이스와 충돌 시 이를 이탈시킬 만큼 큰 토크를 부여할 수 있는지를 결정하였다. 이와 같은 시뮬레이션은 디바이스에 보조체가 부착되어 있지 않다는 가정 하에 생성되었음을 참고해야 하지만, 니들은 그 자신의 드래그 힘에 추가로 식괴로부터의 토크를 극복해야 할 것이다. 그렇게 하기 위해, 음식 밀도는 1000 kg/m3이며, 식괴는 위산과 함께 3 mm/s로 이동하면서 자가-직립 디바이스와 충돌 시에 평균적으로 50% 압축될 것으로 가정하였다. 식괴의 길이는 모든 가능한 직경을 커버하도록 0.1 mm 내지 100 mm의 범위인 것으로 간주되었다. 그러나, 도 65c에 나타난 바와 같이, 식괴에 의해 가해진 토크가 그의 텍스쳐에 따라 한 자릿수만큼 증가할 수 있을지라도, 자가-직립 디바이스에 가해진 토크는 그것을 이탈시키기 위해 요구되는 것보다 여전히 훨씬 더 작을 것이다 (적색 점선은 니들이 이탈되기 전 시스템에 가해질 수 있는 최대 토크를 가리킴. 이 값은 모멘트 아암으로서의 조직에서부터 디바이스 하단까지의 니들 길이 1.25 mm를 사용하면서 인스트론 상의 생체외 실험에서 니들을 이탈시키기 위해 요구되는 힘으로부터 결정되었음).
디바이스가 위에서 존재하는 힘을 견딜 수 있다는 전산적 시뮬레이션을 사용한 규명에 추가로, 결정된 이탈력 및 침투 깊이에 대한 예비 측정치에 의해, 실험을 디자인하여 그의 체류 능력을 시험하였다. 본 챕터는, 디바이스가 이탈을 견딜 수 있는지를 결정하기 위해 위장 조건을 적당하게 시뮬레이션하도록 필요했던 시험관내 시험 뿐만 아니라 생체내 시험을 논의할 것이다.
마이크로포스트가 위장 유동으로부터의 드래그 힘의 영향에도 불구하고 위 내벽에서 그의 위치를 보존하는 능력을 시험하기 위해, 시험관내 실험을 디자인하였다. 그렇게 하기 위해, 타이곤(Tygon) PVC 튜빙을 함께 연결하여, 물 펌프에 부착된 폐쇄 회로를 생성하였다. 10 cm x 10 cm 구역의 조직을 요크셔 돼지의 위로부터 해부하고, 지상에 수직인 튜빙 내부에 고정하였다. 이어서, 후크형 니들을 갖는 3개의 자가 직립 디바이스를 상기 조직의 상단에 놓았다. 또한, 비-후크형 니들을 갖는 3개의 자가 직립 디바이스, 니들이 없는 3개의 자가 직립 디바이스, 및 자가 직립 디바이스와 동일한 크기의 3개의 구형 물체를 또한 대조군으로서 조직 상에 놓았다. 그런 다음, 시스템에 물을 도입하고, 펌프를 켜서 유체를 0.1 m/s로 펌핑하였다. 도 57에는 어떻게 본 실험을 수행하였는지가 예시되어 있다.
그의 대응물과 비교해서 후크형 니들이 유체 유동을 견디는 능력을 결정하기 위해 시스템을 1주일 동안 가동시켰다. 도 58에 나타낸 바와 같이, 모든 대조군은 제2일에 이탈된 반면, 후크형 니들을 갖는 자가-직립 디바이스는 일주일 내내 그 위치를 보존할 수 있었으므로 전산적 시뮬레이션 결과가 규명되었다.
전산적 시뮬레이션으로부터의 예측을 확인한 합성 위 실험으로부터의 긍정적인 결과에 의해, 수일의 생체내 시험을 돼지 모델에 대해 디자인하였다. 오버튜브를 사용하여, 후크형 니들을 갖는 4개의 자가-직립 디바이스를 위의 우측 상에 직선으로 놓았다. 보통의 니들을 갖는 또 다른 4개의 자가-직립 디바이스를 그것들이 식별될 수 있도록 위의 좌측 상에 유사한 배열로 놓았다. 제#2일 및 제#3일에, 내시경을 사용하여 자가-직립 디바이스들 중 어느 것이 이동하였는지를 모니터링하였다. 그러나, 실험이 수행되었을 때, 모든 디바이스는, 후킹 또는 비-후킹에 관계없이, 위에서 그의 위치를 보존하지 못했다.
돼지 위에서 디바이스가 이탈된 몇가지 잠재적인 이유가 있다. 디바이스가 전산적 모델 예측치 만큼 탄성적이지 않은지를 결정하기 위해, 추가 실험을 시험관내 수행하여 그의 체류 능을 특징지워야 한다. 몇몇의 이들 실험의 프로토콜은 챕터 4에 기재될 것이다. 그러나, 이탈은 또한 운동성과 같이 인간 위와 돼지 모델 사이의 차이에 기인할 수 있다. 음식을 위에서 1-4시간 소화하는 인간과 달리, 돼지는 그의 식사를 소장으로 보내기 위해 6시간 넘게 소요할 수 있다 27. 또한, 관찰에 기반하여, 돼지 볼루스는 그의 인간 대응물보다 훨씬 더 크며, 이는 충돌 시 디바이스에 가해지는 힘을 증가시킬 것이다. 마지막으로, 돼지는 그의 위가 만복상태를 유지하도록 하루에 수 회 대부분을 먹는 반면, 인간은 그의 음식 섭취를 제한하는데 보다 절제심을 발휘한다.
인스트론 기계 상의 생체외 실험을 통해, 위 내벽을 침투하기 위해 요구되는 힘, 최대 유지를 보장하기 위해 필요한 깊이, 및 후크형 니들을 제거하기 위해 요구되는 힘을 결정하였다. 후크형 니들을 갖는 자가 직립 디바이스가 위장 조건에도 불구하고 그 위치를 보존할 수 있을지와 그에 따르는 연계 효과를 규명하기 위해 상기 데이타를 이용하도록 한 쌍의 전산적 모델을 생성하였다. 드래그 힘을 시뮬레이션하기 위해, 자가-직립 디바이스가 유체 유동에 노출될 때 이탈되지 않도록 시험관내 실험을 수행하였다. 본 실험으로부터의 긍정적인 결과로, 돼지 모델을 사용하여 생체내 시험을 수행하였으나, 후크형 니들들 중 어느것도 수 일의 연구에 걸쳐 그 위치를 보존해 나가지 못했다.
위장 내벽에서의 마이크로포스트의 장기 유지는 다수의 적용예를 생성할 수 있다. 이전에 언급된 바와 같이, 그로 인해 인슐린과 같이 통상적으로 매일 투여해야 하는 약제의 장시간 전달이 가능할 것이다. 이는 또한, 통상적으로 위장 환경에서의 효소 분해로 인해 경구 전달되도록 주입되어야 하는 생물학적 약물을 위한 유효한 방법을 제공할 것이다.
이러한 마이크로포스트는, 통상적으로 GI 관에서 긴 체류 시간을 유지할 수 없는 다른 디바이스를 위한 위 내의 앵커로서의 기능을 할 수 있다. 이들 디바이스는 비-흡수성 봉합사를 사용하여 자가-직립 디바이스에 부착될 수 있고, 보조체로서 위에 위치할 수 있다. 하나의 잠재적 적용예는 의료 모니터링을 위한 블루투스 저에너지일 수 있다. 이 기술은 의사 및 의료계 근로자가 집에서 그의 환자의 병태를 모니터링하는 것을 돕는데 유망한 성장 분야를 생성하였다. 따라서, 00 캡슐 내로 장착될 수 있는 작은 블루투스 모니터는 pH 또는 온도 변화와 같은 위 내에서의 상이한 특성들을 모니터링하도록 장기 니들 체류 디바이스와 조합될 수 있다. 마지막으로, 위장 전기 자극은 위마비 및 비만증과 같은 몇몇 임상 문제를 다루는데 유망한 것으로 나타났다. 자가-직립 디바이스에 부착된 보조체가 생성된 다중-니들 시스템에서 배터리인 경우, 전기 회로는 상기 자극을 조장할 수 있는 위 내벽으로 생성될 수 있다.
도 51: 후크형 마이크로포스트의 방출 및 조직 국재화를 위해 사용되는 자가-직립 시스템의 다이어그램. 후크형 32-게이지 스테인리스 스틸 니들의 예가 좌측에 나타나 있다.
도 52: 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 위장 조직의 침투로부터, 1.9 mm의 깊이는 23 mm 및 30 mm 후크 둘 다에 대해 가장 큰 침투력을 요구하는 것으로 나타났다.
도 53: 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 위 조직의 침투로부터, 자가-직립 시스템을 이탈시키기 위해 요구되는 힘은 후크의 길이가 30 mm였을 때 1.9 mm 및 2.4 mm 후크를 사용하여 최대화된 것으로 나타났다.
도 54: 돼지 위 조직의 근섬유에 자체적으로 부착된 후크형 마이크로포스트.
도 55: 후크형 마이크로포스트를 사용하는 인간 위 조직의 침투로부터, 자가-직립 시스템을 신체 및 상악동 조직으로부터 이탈시키기 위해 요구되는 힘은 침투 깊이가 5 mm였을 때 최대화된 것으로 나타났다.
도 56: 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 소장 조직의 침투로부터, 자가-직립 시스템을 이탈시키기 위해 요구되는 힘은 1.5 mm의 침투 후 플래토우화된 것으로 나타났다.
도 57: 후크형 마이크로포스트를 사용하는 돼지 소장 조직의 침투로부터, 조직이 상승할 수 있는 높이는 1.5 mm의 침투 후 플래토우화된 것으로 나타났다.
도 58: 돼지 소장 조직에 자체적으로 부착된 후크형 마이크로포스트.
도 59: 수평 조직 유지 시험의 모델. 프로브가 니들을 통해 조직에 앵커링된 디바이스를 내리누르고, 또한 디바이스를 이탈시키기 위해 요구되는 힘을 기록한다.
도 60: 자가-직립 시스템을 이탈시키기 위해 요구되는 힘은 돼지 위장 조직 내로 삽입된 니들의 수에 따라 선형으로 증가하는 것으로 나타났다.
도 61: 돼지 위 조직으로부터 자가-직립 시스템을 이탈시키기 위해 요구되는 힘은 그의 3개의 니들이 멀리 이격되어 있을 때 통계적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났다.
도 63a-63b: a) 자가-배향 디바이스가 맥동성 유동을 겪으면서 돼지 위 조직에 앵커링되는 시험관내 실험의 디자인을 보여주는 다이어그램 (도 63a). 2일 이내에 이탈된 다른 시스템들과 달리, 후크형 마이크로포스트를 갖는 3개의 디바이스는 일주일 내내 그 위치를 보존하였음을 보여주는 그래프 (도 63b).
도 64: 자가-배향 디바이스의 생체내 및 생체외 돼지 위에 대한 앵커링력 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없음을 보여주는 그래프. 생체외 측정은 상이한 위로부터 3개의 별도의 조직 샘플을 사용하는 연구를 반영한다.
도 65a: 앵커링된 자가-배향 디바이스가 위 조직에 평행한 힘에 직면할 때, 30°까지 회전되고 0.5 N-0.75 N의 힘을 겪으면서 그 위치를 보존할 수 있음을 보여주는 생체내 돼지 모델을 사용하는 그래프. 피크 및 밸리는 동물의 호흡에 대한 결과이다.
도 66: 파릴렌-코팅된 전기 프로브가 어떻게 점액을 바이패스하고 조직을 통해 전기를 전도할 수 있는지를 보여주는 다이어그램. 코팅이 없으면, 전기는 저항이 더 낮은 점액을 통해 흐르고 조직을 자극하지 않을 것이다.
도 67: 절연성 쉘 (예를 들어, PDMS)로 캡슐화된 프로그램가능 마이크로제어기 및 전원 뿐만 아니라, 2개의 프로브를 함유하는 자가-배향 디바이스를 포함하는 전기 자극 환제를 보여주는 다이어그램. 이 시스템은 절연 와이어를 사용하여 적절한 전기 회로 내에 연결된다. 이 회로는 조직을 통해 완료된다. 이와 같은 전체 시스템은 000 캡슐로 패키징될 수 있다.
도 68: 2개의 산화은 배터리 (1.55 V, 6.8 mm 코인 전지)에 의해 전력공급될 때 조직-자극용 전기 프로브의 반경이 증가함에 따라 전류가 유의하게 변하지 않음을 보여주는 그래프.
도 69: 2개의 산화은 배터리 (1.55 V, 6.8 mm 코인 전지)에 의해 전력공급될 때 조직-자극용 전기 프로브 사이의 거리가 증가함에 따라 전류가 감소함을 보여주는 그래프.
도 70a 및 70b: 전압 발생기에 의해 전력공급되는 전기 프로브는 오실로스코프에 의해 측정 시 조직을 통해 맥동성 자극을 제공한다 (도 70a). 이는 조직 내에서 측정된 바탕 전압과 비교될 수 있다 (도 70b).
실시예 16 - 예시적 시스템 (소마)
하기 실시예는 본원에 기재된 바와 같은 예시적 자가-직립 시스템의 제작 및 디자인을 보여준다.
예시적 시스템 (소마)의 자가-배향 능력은 디바이스가 마이크로포스트를 조직 벽 내로 삽입할 만큼 올바르게 위치하도록 돕고, 또한 일부 실시양태에서 점막하조직에만 도달하기에 충분한 힘으로 마이크로포스트를 전달함으로써 삽입과 연계된 안전 및 효능 문제를 해결한다. 위의 자연 생물학은 삽입 사건 동안 폭넓은 안전 여유치를 제공하며; 마이크로포스트는 일부의 경우 조직의 다음 층인 외근육층을 통해 침투하도록 4 뉴턴 초과의 부가적인 힘을 사용하는 것으로 나타났다. 소마는 생체적합성에 대해 래트 및 돼지 둘 다에서 시험한 재료로부터 제조되었고, 그의 작은 형성 인자는 일반적으로 하부 GI 관에서의 폐색을 방지한다. 소마는 2천9백만 중의 1 정도의 폐색률을 제공하는 비-분해성 약물 전달 시스템인 FDA 승인된 일일 투약형 OROS 시스템 (Ø 9 mm x 15 mm)보다 부피가 더 작다. 생체내 시험할 때, 소마는 폐색 조짐을 나타내지 않았고, 조직을 천공하지 않았으며, 피하에 놓여진 마이크로포스트와 비교해서 유사한 양의 API를 2시간에 걸쳐 전달하였다. 특유한 형상의 소마는 위장 마이크로포스트 전달에 최적화된 셋업을 제공한다.
안정한 지점에 도달 시에 외력 (예를 들어, 유체 유동, 연동 움직임, 운동)을 견디는 능력을 갖고 신속한 자가-배향에 최적화된 모노-모노스태틱 몸체 (도 71a-71d)를 디자인하였다. 예를 들어, 육지거북 쉘의 상부 구역 (갑각으로서 공지됨)은 자가-배향에 도움을 주는 높은 곡률을 갖는 반면, 하부 구역 (복갑으로서 공지됨)은 안정성을 증가시키도록 더 낮은 곡률을 갖는다. 육지거북의 연질 조직은 쉘의 하부 영역을 차지하여, 질량 중심을 복갑 쪽으로 이동시키고 또한 추가로 바람직한 배향을 안정화시킨다. 자가-배향 디바이스는 일반적으로 그의 부피 중심에 비해 낮은 질량 중심에 의존하기 때문에, 밀도 구배를 생성하도록 폴리-카프로락톤 (PCL)과 316L 스테인리스 스틸의 조합이 사용되었다. 유사하게는 고밀도 재료, 예컨대 폴리프로필렌 및 필드 금속 기능이 시험관내 프로토타이핑 공정 동안 상호교환가능하게 사용되었다. 스테인리스 스틸은 전형적으로 경구 디바이스에서 사용되지 않기 때문에, 그의 경구 독성은 급성 및 아만성 연구 둘 다 동안 래트에서 평가되었다. 염증 또는 독성 신호 (도 75)가 관찰되지 않았으며, 이는 치과용 교정기에 대한 것들을 포함한 GI 공간에서의 스테인리스 스틸에 대한 기타 연구들과 일치한다.
매트랩(MATLAB)의 fmincon 함수를 이용하여, 디바이스를 그의 바람직한 배향으로부터 틸팅하기 위해 요구되는 토크를 최대화하면서 물체가 36개의 상이한 각도로부터 GI 관 조직 벽 쪽으로 배향하기 위해 요구되는 평균 시간을 최소화한 극좌표 (r,θ)에서 평면 곡선 C로 기재되도록 축대칭 형상을 디자인하였다. 이론적 배향 시간은 하기 기재된 바와 같이 뉴턴의 각 운동학 방정식을 사용하여 산정하였다. 형상에 대한 초기 추측처럼, 복갑에 해당되는 저 곡률 원호와 갑각에 해당되는 쌍곡선을 조합한 육지거북 쉘의 기하 모델을 사용하였다. 육지거북의 질량 분포를 모방하여, 모델에서 디바이스의 상부 부분을 중공화하였고, 이는 구동 메커니즘 및 API 마이크로포스트를 수용하기 위해 사용되었다. 부가적으로, 디바이스는 비교적 더 작은 부피를 갖도록 척도화되었다.
최적화된 형상의 제작된 버전을 동종-고밀도 구체 및 타원체와 비교하였다. 자가-배향 및 불안정화 시험을 시험관내에서 고속 사진으로 수행하여 컴퓨터 모델링을 검증하였다 (도 72a). 최적 형상은 모든 가능한 배향 중 69%에서 가장 빠르게 배향하였고, 다른 형상보다 평균적으로 더 빠르게 배향하였다 (도 72b). 디바이스는 이상화된 환경에서 모든 출발 각도의 85% 초과로부터 100 ms 미만 내에 그의 바람직한 배향에 도달하였다. GI 관에서 발견되는 액체, 예컨대 오일, 위액, 점액 및 물에 놓이는 경우, 최적화된 디바이스는 타원체와 비교할 때 점성 효과로 인해 감속을 더 적게 나타냈다 (도 72c). 디바이스는 또한, +/-15°의 적용으로 50 rpm으로 틸트 진탕기 상에서 혼합에 노출될 때 1° 초과로 틸팅하지 않았기 때문에, 다른 형상들과 비교할 때 그의 바람직한 상태로 배향 후 강한 탄성을 나타냈다 (도 72d).
최종 형상을 확인한 후, 그것을 점막 맞물림의 지속성 및 자가-배향에 대해 금식상태의 동물에서 생체내 60회 및 돼지 위의 생체외 실험 셋업에서 300회 시험하였다. 동물 모델의 180° 회전 및 30° 틸트를 통해 생체내 모의 활동 및 광범위한 운동 응력 시험을 수행하였다. 적절한 디바이스 배향을 측정하기 위해, 복부의 교반 후 돼지에 대해 내시경을 수행하였고 (도 72e) 또한 X선을 찍었다 (도 76). 최적화된 디바이스는 각 시험에서 100% 배향한 반면, PCL만으로 제조된 동일한 형상의 대조군 디바이스는 횟수의 50%가 배향하였다. 6종의 소마 프로토타입이 한 번에 돼지에게 투약되었을 때 GI 폐색 또는 다른 임상적인 부작용의 증거가 발견되지 않았다 (도 77). 생체내 빠르고 일관된 자가-배향 능력을 갖는 디바이스를 사용함으로써, 약물 전달 구동 사건은 일반적으로 조직의 방향으로 발생하였다.
국재화 시스템이 생성되면, 제작 압축된 API 마이크로포스트를 제작하였다. 액체 또는 용매 캐스팅된 제형과 비교해서, 압축된 고체 제형은 단위 부피당 최대 100배 더 많은 API를 전달하였다. 인간 인슐린 80%와 200k 분자량의 폴리(에틸렌) 옥시드 (PEO) 20%의 혼합물을 550 MPa의 압력 하에 압축시킴으로써, 높이 1.7 mm 및 직경 1.2 mm로 측정되는 예리한 원뿔형 구조 내로 0.5 mg의 인슐린을 로딩하였고, 이를 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 PEO와 같은 분해가능한 생체적합성 중합체로 제조된 샤프트에 부착시켰다 (도 73a-73b).
기계적 및 화학적 특징분석 연구를 통해 마이크로포스트의 안정성이 확인되었다. 압축된 마이크로포스트의 라만 분광법을 통해, 마이크로포스트 팁 전반에 걸쳐 균일한 API 분포가 밝혀졌고, 고압 노출 후의 API의 단백질 구조가 검증되었다 (도 78, 표 1). 압축 시험에 의해 730 +/- 30 MPa의 영 모듈러스 (PEO의 것과 유사함) 및 20.0 +/- 0.7 MPa의 최종 강도가 측정된 것으로부터, 외력 존재 하의 마이크로포스트 완전성이 보장된다 (도 79). 시험관내 용해 프로파일을 통해, 60분 이내의 완전한 용해가 입증되었다 (도 80). 40℃에서 수행된 안정성 연구로부터, 고체 인슐린 및 PEO 마이크로포스트는 건조한 환경에서 16주 동안 안정한 채 있는 것으로 나타났다 (80% 초과의 순도 및 5% 미만의 고분자량 단백질 (HMWP) 형성을 유지함) (도 81). 이는 액체 제형에 대한 4주간의 안정성과 비교된다. 동일한 압축 개념을 사용하여, 마이크로포스트를 100% 인슐린으로부터 제작하였으며, 여기서 팁 및 샤프트는 둘 다 결합제가 없기 때문에 인슐린으로 전적으로 구성되었다. 삽입 페이로드를 증가시키기 위해 소마에서 100% 인슐린 마이크로포스트를 이용하였다.
표 1.
생체내 돼지 위장 조직 내로의 인슐린 마이크로포스트의 삽입 프로파일을 평가하였다. 팁은 주문형 제어가능 스테이지를 사용하여 0.2 mm/s의 속도로 삽입하였고 (도 82), 일반적으로 1 N 정도의 힘을 사용하여 7 mm 초과의 조직을 변위시켰다 (도 73d). 경계 조건으로서 이와 같은 조치를 사용하여, 시간 지연형 구동 메커니즘을 천공의 유발 없이 위 조직 내로 약물 로딩된 마이크로포스트를 삽입할 수 있는 힘을 갖는 소마로 구현하였다. 스프링은 예를 들어 낮은 공간 요건 및 거의 즉각적으로 1개의 축을 따라 에너지를 방출하는 능력 때문에 동력원으로서 사용되었다. 소마에는 완전한 압축에서 1.7-5 N의 힘 (k = 0.1-0.5 N/mm)을 제공하는 스테인리스 스틸 스프링이 로딩되었다. 스프링은 마이크로포스트를 1 mm에 대해 가속화한 다음, 그를 조직 내로 5 mm 삽입한다. 구동 후 그것들은 디바이스의 안쪽에 잔류하였다. 소마 삽입 사건으로부터의 조직구조 결과를, 염색된 카르-록 니들이 수동 삽입된 생체내 돼지 위로부터의 것과 직접 비교하였다 (도 73e). 미세 전산화 단층촬영(computed tomography; CT) 이미지화로부터, 스프링은 소마로부터의 황산바륨 로딩된 마이크로포스트를 생체외 돼지 조직 내로 예를 들어 2 mm까지 추진시킬 수 있음이 확립되었다 (도 73c). 계내 실험으로부터의 조직구조를 통해, 인슐린 마이크로포스트는 5 N 스프링으로 소마로부터 방출된 후 돼지 위 조직의 점막하조직 내로 삽입되어 (도 73f 및 73h), 카르-록 니들과 동일한 깊이에 도달함이 입증되었다. 삽입력에 대한 안전 여유치를 보장하기 위해, 스테인리스 스틸 마이크로포스트를 9 N 스틸 스프링 (k = 1.13 N/mm)을 사용하여 생체외 돼지 조직 내로 방출하였다. 심지어 추가의 힘과 모멘텀으로도, 스테인리스 스틸 마이크로포스트는 조직을 천공하지 않았다 (도 73g 및 도 73i).
구동 사건이 구강 또는 식도가 아닌 위에서 발생하도록 시간을 맞추기 위해, 결정화된 당 및 당-유사 재료, 예컨대 수크로스 및 이소말트가 유용한 스프링 캡슐화 재료로서 확인되었다. 물질의 취성 속성으로 인해, 예를 들어 코팅의 직경이 임계 크기로 용해된 후 스프링이 1 ms의 기간 내에 완전히 방출되는 것이 가능하다. 콤솔 및 시험관내 실험에서의 시뮬레이션을 통해, 11.4 s의 표준 편차로 4분의 시간 간격에 걸쳐 스프링의 조정 및 방출 능력이 입증되었다 (도 83a-83e). 전체 스프링 구동 시스템은 소마의 중공 부분 내로 용이하게 장착되고, 스프링 위쪽에 놓인 홀은 위장 유체가 캡슐화 재료를 투과하고 그에 도달하는 것을 가능케 한다.
인슐린 로딩된 마이크로포스트를 돼지에게 투여하고, 혈액 글루코스 및 인슐린 수준을 2 h에 걸쳐 측정하였다. 소마를 통해 위내 전달되었고 수동 주사를 통해 피하 전달되었으며, 조직 내로 삽입된 마이크로포스트는 근 0차 운동학적 속도로 방출되었다 (도 74a-74d) (n=5). 개복술 및 위 절개술을 또한 수행하여 마이크로포스트를 위내 수동 배치하였고, 이 전달 방법은 소마에 필적할만한 약동학적 흡수율을 제공하였다 (도 84a-84d). 돼지 혈장 내의 인간 인슐린 수준은 샘플링 기간 내내 10-70 pM의 범위에 있었다. PEO 200k 및 인간 인슐린으로부터 제작된 수동 삽입형 마이크로포스트 뿐만 아니라, 100% 인간 인슐린으로부터 제조된 소마 전달형 마이크로포스트는 조직구조 및 중량 측정치로부터 산정 시 280 ± 20 μg의 API를 조직 아래에 잠수시켰다. 모든 마이크로포스트 삽입 방법이 혈액 글루코스 저하 효과를 보였고, 위내 삽입된 마이크로포스트는 피하 투약된 마이크로포스트에 비해 더 현저한 강하를 제공하였다. 이 데이타를, 마이크로포스트를 조직 내로 삽입하지 않고 위벽에 국재화시키도록 디자인된 소마를 이용한 연구와 비교하였다 (n=5). 비-삽입 소마가 제공된 돼지는 인슐린 흡수 또는 혈액 글루코스 저하 효과를 보이지 않았다. 삽입형 마이크로포스트의 근 0차 운동학적 방출 속도는 그의 이식가능한 약물 저장조로서의 사용 가능성을 제시하며, 이들 제형이 API를 더 장시간에 걸쳐 방출하는 능력은 멈췄다 (도 84a-84d). 마이크로포스트는 1 mg 이상의 API를 삽입하는 경우 API를 적어도 30 h에 걸쳐 피하 공간에 계속 방출하였다 (n=6). 이는 일반적으로 투약 빈도의 감소를 가능케 할 수 있다.
마이크로포스트
소마는 일반적으로 인슐린과 같은 API를 경구 전달하는 방식을 제공하며, 또한 다른 API와 사용될 잠재력을 나타낸다. 일부 마이크로포스트 제작 방법은 다량의 압력을 사용하기 때문에, 전달된 분자는 그러한 응력 하에 활성인 채 있어야 한다. 리소자임 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제로 제작된 마이크로포스트에 대한 활성 검정으로부터, 제조 공정 후 다수의 API가 그의 활성을 유지함이 입증되었다 (도 85a-85d). 부가적으로, 전달가능한 용량은 위장 점막 내로 진입하는 마이크로포스트의 부피에 의해 제약된다. 마이크로포스트의 폭 및 침투 깊이가 증가하면 각각 투약분 용량의 1차 및 2차 증가가 가능할 것이지만, 이는 위장 점막 배리어를 희생시킬 수 있고 천공 위험을 증가시킬 수 있다. 소마는 폭넓은 범위의 생물학적 약물, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 기타 단백질 및 핵산 기반을 전달할 잠재력을 갖는 플랫폼에 해당된다. 이와 같은 신규한 기술로 달성되는 약물 전달 효능은, 이 방법이 인슐린을 위한 통상적인 피하 주사를 대체할 수 있음을 암시하고, 다른 생체거대분자에 대한 추가 평가를 타당화한다.
재료 및 방법
둘베코스 포스페이트-완충 염수(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline; PBS)는 라이프 테크놀로지스(Life Technologies, 미국 워번)에 의해 집코(Gibco)로 구입하였다. 인간 인슐린은 노보 노르디스크(Novo Nordisk, 덴마크 마알로프)로부터 얻었다. 200,000 분자량의 PEO, 45,000 분자량의 폴리카프로락톤 (PCL), 및 수크로스는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich, 미국 세인트루이스)로부터 구입하였다. 301 스틸 스프링은 매드센스 프예드레파브리크(Madsens Fjedrefabrik, 덴마크 브론드비)에 의해 주문 제작되었다. 3개의 주문 제작된 스프링은 표 2에 나타낸 사양을 가졌다. 1.7 N의 스프링은 리 스크링 캄파니(Lee Spring Company, 미국 브루클린)으로부터 구입하였고, 시리얼 #CI008B05S316이다. 이소말트는 씨케이 프로덕츠(CK Products, 미국 포트웨인)로부터 구입하였다.
표 2
디바이스 제작:
2파트 음각 금형을 솔리드웍스(Solidworks) (다쏘 시스템즈(Dassault Systemes, 프랑스 벨리지빌라쿠블레)에서 디자인하였고, 타원체, 구체 및 소마 상단 부분에 대해 폼(Form) 2 3D 프린터 (폼랩스(Formlabs, 미국 서머빌)) 상에서 프린팅하였다. 각 디바이스는 스테인리스 스틸으로 구성된 중량 88% 및 PCL로 구성된 나머지 중량으로 0.77 g의 중량을 갖도록 디자인되었다. PCL 상단 부분을 용융 상태에서 음각 금형 내로 캐스팅하여 디바이스의 상단 구역을 형성하였고, 하단 파트는 316L 스테인리스 스틸으로부터 밀링 기계를 사용하여 생성하였다.
이어서, 용융된 PCL을 사용하여 디바이스의 상단 구역에 스프링을 고정시켰고, 약물 로딩된 마이크로포스트를 다시 PCL을 사용하여 스프링에 부착시켰다. 최종적으로, PCL을 사용하여 디바이스들을 함께 부착시켰다.
스테인리스-스틸 파트를 생성하기 전에, 알파 에이사(Alfa Aesar, 미국 하버빌)로부터 구입한 필드 금속으로 프로토타입 모델을 제조하였다. 이와 같은 금속 합금의 저 융점으로 인해 용이한 디바이스 제작이 가능하며, 그의 7.88 g/cm3의 밀도는 스테인리스 스틸의 것 (7.7g/cm3)과 유사하다. 이들 프로토타입을 사용하여 디바이스를 시험관내 및 생체외 평가하였다. 모든 생체내 실험에서 스테인리스 스틸 및 PCL 디바이스가 사용되었고, 이는 또한 운동의 존재 하에 그리고 절제된 위의 안쪽에서 공기 및 물 속에서의 소마의 배향 능력을 측정하는 실험에서 사용되었다.
당 스프링 캡슐화:
3개의 상이한 직경 (4 mm, 5 mm 및 6 mm)의 홀을 갖는 실가드(SYLGARD) 184 엘라스토머 키트 (다우 케미칼(Dow Chemical, 미국 미들랜드))로부터 제조된 금형에서 수크로스를 15분 동안 210℃로 가열하였다 (도 86). 스프링을 용융된 수크로스가 충전된 금형 안쪽에 넣고, 오븐에서 5분 동안 더 캐러멜화시켰다. 오븐에서 금형을 꺼내고, 맞춤 제조된 플런저를 사용하여 스프링을 수크로스 내로 압축시키고, 수크로스 스프링을 방치하여 냉각시킨 후 금형에서 꺼냈다. 재료를 캐러멜화시키지 않은 것을 제외하고는, 동일한 방법을 사용하여 이소말트 스프링을 제작하였다.
인슐린 마이크로포스트 제작
인슐린 마이크로포스트는 본원 및 도 73a에 기재된 바와 같이 제작하였다.
다양한 유체에서의 자가-배향 실험
디바이스의 직립 속도를 계산하기 위해, 1000 fps로 기록하는 비전 리서치 팬톰(Vision Research Phantom) v7.1 모노크롬 고속-비디오 카메라 (비전 리서치(Vision Research, 미국 홈우드))를 사용하였다. PCL 및 필드 금속 뿐만 아니라 PCL 및 316L 스테인리스 스틸으로부터 제조된 소마를 2 x 5 x 10 cm3의 투명한 플라스틱 용기의 안쪽에서 다음 유체들 중 하나에 잠수시키면서 90° 각도로부터 방출하였다: 카놀라 오일 (크리스코(Crisco, 미국 오르빌)); 요크셔 돼지로부터 수득되고 10 μm 시린지 필터를 사용하여 여과된 위액; 1 M NaOH (시그마 알드리치, 미국 세인트루이스)) 중의 10 mg/mL로 돼지 위로부터 재구성된 뮤신; 및 수돗물 (미국 케임브리지). 소정의 프레임에서 각도를 결정하기 위해 디바이스의 축방향 평면 상에 라인을 긋고, 이미지 J (오픈 소스(Open Source))에서 순차적 이미지 분석을 사용하여 배향 속도를 결정하였다. 디바이스는 그은 라인이 용기의 하단에 수직인 경우 배향된 것으로 간주되었다.
절제된 돼지 위에서의 자가-배향 실험
생체외 평가를 위한 돼지 조직은 플러드 팜(Blood Farm) 도축장 (미국 웨스크그로튼)으로부터 획득하였다. 돼지는 안락사시켰고, 새로운 조직을 입수하고 얼음 상에서 저장하였다. 조직은 안락사시킨지 6시간 이내에 시험하였다. 위에서의 디바이스의 배향 효율을 결정하기 위해, 무손상 요크셔 돼지 위를 식도 괄약근 및 유문 괄약근이 위의 몸체 위쪽으로 상승될 만큼 매달아서 위치시켰다. 이어서, 길이 12.7 cm 및 직경 1.9 cm의 타이곤 튜브를 식도를 모방하도록 위의 식도 괄약근 내로 삽입하고 그에 대해 고정시켰다. 그런 다음, 위를 물로 충전하고, 디바이스를 튜브를 통해 위 내로 투하하였다. 위의 최상위 구역 상에서 절단된 창을 통해 (더 낮은 곡률) 디바이스를 평가하여, 디바이스의 목적하는 측면이 조직 벽과 접촉하였는지 접촉하지 않았는지를 결정하였다. 이 실험은 PCL만으로 제조된 소마 형상 뿐만 아니라, 필드 금속 및 PCL, 및 316L 스테인리스 스틸 및 PCL로 제조된 소마 형상으로 수행되었다. 부가적으로, 타원체 및 구체 디바이스를 또한 시험하였다.
외부 운동에 대한 저항 시험
외부 운동에 대한 저항은 디바이스를 500 mL 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 안쪽의 물에 잠수시키고, 틸팅 진탕기 상에서 50 rpm으로 15° 틸트를 사용하면서 그것을 기록함으로써 시험관내 시험하였다. 영상은 프레임 기준으로 프레임 상의 이미지 J를 사용하여 평가하였고, 틸팅 각도는 하나의 틸트 기간에 걸쳐 디바이스의 축방향 평면과 진탕기 테이블의 평면 사이의 최대 각도를 결정함으로서 계산하였다.
생체내 모의 보행 시험
모든 동물 실험은 MIT의 동물 관리 위원회(Committee on Animal Care)에 의해 승인되었고 그에 따라 수행되었다. 생체내 실험을 위해 암컷 요크셔 돼지를 터프츠 대학교(Tufts University, 미국 메드퍼드)로부터 얻었다. 오버튜브를 사용하여 돼지에게 2개의 디바이스를 공급하였다. 한 디바이스는 소마였고, 또 다른 디바이스는 소마와 동일한 형상을 갖지만, X선 시각화 목적 상 스틸 와셔를 함유하는 PCL로부터 전적으로 제조되었다. 돼지를 수직적으로 및 측방향으로 이동시켰을 뿐만 아니라, 왼쪽 측면에서부터 오른쪽 측면으로 2회 굴렸다. 다음으로, 돼지를 다시 테이블 상에 놓고, 180° 굴렸다. 최종적으로, X선을 찍어 디바이스의 배향을 시각화하였다. 이들 X선을 시험관내 X선과 비교하였으며, 이 경우 디바이스는 공지된 각도로 놓여 있다. 돼지의 위는 상이한 곡률을 함유하기 때문에, 디바이스는 X선의 수직 평면의 30° 이내에 있는 경우 배향된 것으로 간주되었다 (도 76).
생체내 니들 침투력 시험
생체내 힘 삽입 프로파일을 시험하기 위해 특화된 스테이지를 구축하였다 (도 82). 이 디바이스는 0.2 mm/s의 제어된 속도로 조직의 단편을 향해 하향 이동하는 선형으로 이루어졌다. 힘 게이지 및 카메라를 이동 스테이지 상에 놓았다. 니들이 조직을 침투함에 따라, 비디오 공급과 함께 힘 및 이동 측정치를 랩뷰에서 기록하였다. 요크셔 돼지는 "생체내 인슐린 전달 평가" 방법 부분에 기재된 바와 같이 진정제 투여되었다. 위장 표면 점막에 접근하도록 개복술 절차를 수행하였다. 위장 조직은 적어도 7.5 x 7.5 cm2의 작업 영역이 드러나도록 반영되었다. 이어서, 주문형 장치를 조직 위쪽에 위치시키고, 이를 사용하여 마이크로포스트를 0.2 mm/s로 삽입하였다. 수술중 측정치는 호흡에 의해 영향을 받았고, 호흡에 의해 야기된 변위는 부가적인 3 mm의 삽입의 원인인 것으로 판단되었다. 이는 자를 사용하여 측정되었고, 전체 삽입 공정 중에 들숨 및 날숨 동안 니들에 대한 힘을 비교함으로써 확인되었다. 날숨 상태 동안 판독된 힘은 시초의 들숨 상태 3 mm 동안 느껴진 힘과 동일함을 알 수 있었다. 생체내 힘 측정치는 0.01 N의 해상도 및 ±0.03 N의 정확도로 10 N 힘의 게이지 (심포(Shimpo, 미국 씨더허스트))에 의해 판독되었다.
인슐린 마이크로포스트 시험관내 용해
3개의 50 ml-팔콘 튜브를 2 mL의 PBS로 충전시키고, 37±0.1℃에서 인큐베이션하였다. 시험 초반에, 1개의 인슐린 마이크로포스트 팁을 각각의 팔콘 튜브에서 잠수시켰다. 튜브를 함유하는 랙(rack)을 37±0.1℃ 및 50 rpm으로 셋팅된 이노바(Innova) 44 진탕기 시리즈 인큐베이터 (뉴 브런즈윅 사이언티픽(New Brunswick Scientific, 미국 에디슨))에 놓았다.
튜브는 3분 마다 15분이 경과할 때까지 샘플링한 다음, 5분 마다 60분이 경과할 때까지 샘플링하였다. 각각의 이들 시간에, 시험 튜브 랙를 인큐베이터에서 꺼내고, 200 μL의 용액을 HPLC 바이알 내로 피펫팅하였다. 이어서, 37±0.1℃의 PBS 200 μL를 다시 튜브 내로 피펫팅하였다. 시험 튜브 랙을 인큐베이터 내로 재삽입하였다. 37±0.1℃에서 인큐베이션된 순수한 PBS의 바이알로부터 블랭크 참조 샘플을 또한 수집하였다.
HPLC 바이알을 HPLC 기계 (애질런트(Agilent, 미국 샌타클라라))에서 시험하여, 가동 시간에 대한 변경과 함께 하기 논문으로부터 검색된 방법을 사용하여 소정의 시간에서의 용해된 인슐린의 양을 결정하였다. 요컨대, 실온으로 셋팅된 7.8 x 300 mm2 인슐린 HMWP 칼럼을 이용하였다 (워터스 코포레이션(Waters Corp, 미국 밀퍼드)). 15%의 아세트산 (v/v), 20%의 아세토니트릴 (v/v) 및 0.65 g/L의 L-아르기닌 (모두 시그마 알드리치로부터 구입함)으로부터 제조된 이동상을 사용하여 26분 동안 0.5 mL/min의 유속으로 용출을 수행하였다.
인슐린 안정성 시험
인슐린 마이크로포스트 팁을 건조한 환제 용기의 안쪽에 놓고, 40℃ 및 75% 상대 습도로 셋팅된 기후 제어된 룸 내부에 방치하였다. 동일한 뱃치의 마이크로포스트 팁을 5℃ 및 15% 상대 습도의 기후 제어된 챔버의 안쪽에 놓았다. 부가적으로, 4 mg/mL 농도의 PBS에 용해된 순수한 인슐린의 액체 제형을 2개의 기후 챔버의 안쪽에 또한 놓았다. 샘플들을 0, 2, 4 및 16주 동안 방치하였다. 꺼낸 즉시, 마이크로포스트에 대해 고분자량 단백질 (HMWP) 분석, 활성 시험, 및 라만 분광법 분석에 추가로 용해 시험을 수행하였다. 라만 분석은 "라만 분광법" 표제의 후반 부분에 기재되어 있고, HMWP 분석은 "시험관내 용해" 부분에 기재된 HPLC 방법을 사용하여 수행되었으며, 활성 시험은 수용체 결합 검정을 사용하여 수행되었다. 간단히 말하면, 마이크로포스트로부터의 인간 인슐린에 대한 섬광 근접 검정(scintillation proximity assay; SPA)을 수행하였고, 결합 수용체 친화도는 마이크로포스트로부터의 인간 인슐린 및 SPA에서의 [125I]TyrA14-표지된 인슐린의 경쟁에 의해 규명되었다. 친화도는 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 분석되었고, 결과는 미처리 인간 인슐린과 비교하였다.
라만 분광법
DXRxi EM-CCD 라만 이미지화 현미경 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific, 미국 월섬))을 사용하여 인슐린 및 PEO 압축된 혼합물을 이미지화하였다. 샘플들은 200 Hz의 주파수 및 24 mW의 전력에서 780 nm의 레이저 파장에 노출시켰다. 레이저 빔을 20x NA 0.40 대물렌즈를 통해 집속하고, 그를 통해 산란이 수집되었다. 레일리 및 안티-스토크스 산란은 400 라인/mm 격자로 구성된 분광기에 진입 전 연부 필터에 의해 블로킹되었다. 각각의 치수에서 5 μm의 스캐닝 단계 크기로 200x200 μm2의 면적이 스캐닝되었다. 각각의 구역의 300 스캔을 취했다. 데이타를 평활화하기 위해, 주요 구성요소 분석을 수행하여 고 노이즈를 갖는 스펙트럼을 제거하였고, 제곱평균제곱근 분석을 수행하여 추가로 데이타를 필터링하였다. 매트랩의 피크 찾기 도구를 사용하여 관심 피크의 폭 및 피크 위치를 결정하였다. PEO 피크와 중첩되지 않은 인슐린 피크만을 분석하였고, 결과는 도 78에 명시되어 있다.
효소 활성 검정
마이크로포스트 팁을 상기 기재된 바와 같이 제작하였으나, 활성 성분으로서 인슐린을 사용하는 대신에, 대장균으로 표현되는 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (G6PD) (시그마 알드리치), 및 달걀로부터의 리소자임 (시그마 알드리치)을 API로서 사용하였다. G6PD에 대한 활성 검정을 수행하기 위해, 활성 검정 키트 (시그마 알드리치)를 사용하였으며, 이는 산화된 글루코스-6-포스페이트의 양을 측정한다. 40%의 G6PD 및 60%의 PEO 200k를 사용하여 3개의 마이크로포스트 팁을 제작하였고, 이들을 모두 함께 용해시켜 검정을 수행한 다음, 마이크로포스트 팁 내로 압축되지 않은 G6PD와 비교하였다. 용해된 용액에 대해 이중 검정을 수행하였다.
리소자임의 활성을 측정하기 위해, 시그마 알드리치에 의해 제공된 검정을 사용하였고, 이로써 용해된 마이크로코쿠스 리소데익티쿠스(Micrococcus lysodeikticus) 세포의 양을 측정하였다. 요컨대, 50 mM 인산칼륨 완충액 중의 200 단위/mL의 리소자임 용액을 동일한 완충액 중의 0.015% [w/v]의 마이크로코쿠스 리소데익티쿠스 세포 현탁액에 첨가하였다. 5분에 걸쳐 A450에서 감소가 기록되었다. 80%의 리소자임 및 20%의 PEO 200k로부터 9개의 마이크로포스트 팁을 제작하고, 3개의 마이크로포스트 팁의 세트를 함께 용해시켰다. 각각의 용해된 용액에 대해 총 9회의 시험을 위해 삼중 검정을 수행하였고, 결과를 마이크로포스트 팁 내로 압축되지 않은 리소자임으로 제조된 용액의 결과와 비교하였다.
생체내 인슐린 전달 평가
인슐린 마이크로포스트 제형을 평가하기 위해, API 제형을 큰 동물 모델 (암컷 요크셔 돼지, 35 kg 내지 65 kg)에게 3개의 별도의 방법을 통해 투여하였다: 소마 디바이스를 통한 위내 주사 (I.G.); 수동 I.G.; 및 피하 주사 (S.C.). GI 관에 대한 인간과의 해부학적 유사성 뿐만 아니라 GI 관 디바이스 평가에서의 그의 폭넓은 용도로 인해 돼지 모델이 선택되었다. 실험 동안에 부작용은 관찰되지 않았다. 소마 디바이스를 전달하기 위해, 돼지를 절차 24시간 전에 유동식을 하게 하고, 돼지를 밤새 금식시켰다. 돼지에게 텔라졸(Telazol) (틸레타민/졸라제팜) (5 mg/kg), 크실라진 (2 mg/kg) 및 아트로핀 (0.05 mg/kg)의 근육내 주사, 및 필요한 경우, 안면 마스크를 통한 보충물 이소플루란 (산소 중 1 내지 3%)으로 진정제 투여하였다. 입위관 또는 오버튜브를 위장 내시경의 지침으로 놓고, 디바이스의 통행을 용이하게 하도록 식도에 잔류시켰다. 소마 디바이스는 오버튜브를 통과하였고, 위 내에 놓였다. 돼지를 금식시켰지만, 일부 돼지는 여전히 소마 전달 동안 그의 위에 음식을 보존하였다. 구동 후 그의 약물 페이로드를 주입하지 않았거나 또는 음식 상에 랜딩한 소마 디바이스로부터 수집된 혈액 샘플은 샘플로부터 버려졌다. 혈액 샘플은 지정된 시점에, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 10분 마다 처음 2시간 동안, 30분 마다 2-4시간 동안, 그리고 6, 12 및 24시간째에 중심 정맥 라인을 통해 수득하였다. 혈액 샘플은 즉시 라이프스캔 인크.(LifeScan Inc., 미국 밀피타스))에 의한 원터치 울트라(OneTouch Ultra) 글루코스 모니터를 사용하여 글루코스 수준에 대해 시험하였다. 추가의 혈액은 에틸렌디아민테트라아세트산 K3 튜브 (사르슈테트(Sarstedt, 독일 뉨브레히트)) 내로 수집하였고, 이를 15분 동안 2000의 상대적 원심력으로 스펀 다운하였다. 수집된 혈장은 분석을 위해 드라이아이스 상에서 운송하였다. 요컨대, 균질 비드 검정이 인간 인슐린에 대한 2종의 모노클로날 항체를 사용하여, 수용자-비드, 인슐린, 및 공여자-비드 레이어링을 생성하였다. 이는 인슐린의 농도에 비례한 신호를 생성하였다. 이 시험은 인간 인슐린에 대해 특이적이고, 다른 내재성 인슐린은 검출하지 못한다 (도 87).
18G 니들을 사용하여 돼지의 피부에서 3 mm 깊이의 가이드 홀을 생성하고, 가이드 홀 내로 마이크로포스트를 넣음으로써 인슐린 마이크로포스트를 피하 전달하였다. 마이크로포스트는 위장 점막에 접근하기 위해 3 cm 절개를 사용한 개복술 절차 동안에 위내 주사를 통해 전달되었고, 마이크로포스트는 위장 표면 상피 내로 수동 삽입되었다. 혈액 샘플 및 진정제 투여는 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 수행되었다.
소마 디바이스를 통해 조직 내로 삽입된 인슐린의 양은 계내 실험으로부터의 조직구조 결과를 사용하여 산정되었다 (도 73f). 소마 마이크로포스트 샤프트 및 팁은 100% 인간 인슐린으로부터 제조되었기 때문에, 모든 API가 페이로드로 간주된 것은 아니었다. 마이크로포스트 삽입 깊이를 평가하였고, 그를 사용하여 조직 내에 잠수된 마이크로포스트의 부피를 계산하였다. 이어서, 이 부피를 마이크로포스트의 밀도와 곱해서 전달된 API의 양을 산정하였다. 80%의 인간 인슐린 및 20%의 PEO 200k로부터 제조된 수동 배치된 마이크로포스트에 의해 전달된 인간 인슐린의 양은, 전체 마이크로포스트가 조직 내로 삽입되었기 때문에 혼입된 API의 100%인 것으로 추정되었다.
생체내 유지 및 안전 평가
32G 스테인리스 스틸 니들이 디바이스 하단에서부터 3 mm 돌출되어 영구 고정되어 있는 6개의 소마를 오버튜브를 사용하여 돼지의 위에 넣었다. 이들 디바이스는 여전히 위 안쪽에 있었지만, 디바이스가 신체의 안쪽에 있으면서 겪을 수 있는 돼지 병진 운동을 시뮬레이션하였다 ("모의 보행 시험" 방법 부분에 기재된 바와 같이 외력을 모방하도록). 이어서, 내시경을 수행하여, 니들에 의해 유발된 임의의 출혈에 대해 점검하였다. 후속적으로 매일 방사선 사진을 수행하여 디바이스의 거주 시간을 결정하였다. 모든 디바이스가 통과할 때까지 X선을 찍었다. 부가적으로, 디바이스의 유지 동안 동물을 정상적인 급식 및 배설 패턴에 대해 임상 평가하였다.
래트 독성 시험
급성 독성 연구: 3마리의 래트 (찰스 리버 랩스(Charles River Labs), 중량 400-450 g 스프라그 다울리(Sprague Dawley))에게 1 mL의 대두 오일 (크리스코, 미국 오르빌) 중의, 직경 100 내지 300 μm로 측정되는 스테인리스 스틸 입자 (맥마스터카(McMaster Carr, 미국 엘므허스트)) 2000 mg/kg을 1회 투약하였다. 이들 래트를 1 mL의 대두 오일만 투약된 3마리 래트의 대조군과 비교하였다. 14일 후에, 양쪽 군을 흡인용 이산화탄소의 과다투여를 통해 안락사시키고, 부검을 수행하고, 심장, 폐, 위, 소장, 결장, 간, 신장, 비장, 췌장 및 방광의 샘플을 포르말린에 고정시키고, H&E를 사용하여 염색하고, 어떠한 기형이 포착되었는지를 병리학자가 결정함으로써 분석하였다.
아만성 연구: 6마리의 래트 (찰스 리버 랩스, 중량 330-450 g 스프라그 다울리)에게 1 mL의 대두 오일 중의, 직경 100 내지 300 μm로 측정되는 스테인리스 스틸 입자 80 mg/kg을 1주에 5일 4주 동안 투약하였다. 이들 래트를 동일한 빈도 및 지속기간 동안 1 mL의 대두 오일만 투약된 6마리 래트의 대조군과 비교하였다. 제1일, 제15일 및 제26일에 전혈 샘플을 취하고, 크로뮴 및 니켈의 트레이스에 대해 시험하였다. 제15일에 소변 샘플을 취해서 크로뮴 및 니켈의 트레이스에 대해 또한 시험하였다. 제8일에 팍시트론 멀티포커스(Faxitron Multifocus) (팍시트론, 미국 투손)를 사용하여 GI 관의 방사선 사진을 찍어 스테인리스 스틸의 통행을 확인하였다. 연구 말엽 (제26일)에, 모든 12마리의 래트를 흡인용 이산화탄소의 과다투여를 통해 안락사키고 부검을 수행하였다. 심장, 폐, 위, 소장, 결장, 간, 신장, 비장, 췌장 및 방광의 샘플을 포르말린에 고정시키고, H&E를 사용하여 염색하고, 어떠한 기형이 포착되었는지를 병리학자가 결정함으로써 분석하였다.
전산적 최적화:
사분면 I 및 IV에서 180° 평면에 걸쳐 2차원 곡선 최적화를 수행하고, 곡선을 Y축의 둘레를 따라 회전시킴으로써 최적화된 형상을 생성하였다. 도 88에는 본 부분에 기재된 벡터 및 방법 뿐만 아니라 최적화된 곡선이 예시되어 있다. 최적화 함수는, 극좌표에서 작성된 곡선을 따라 동일한 각도로 이격되어 있는 25개의 상이한 점들의 반경을 다양하게 하였다. 데카르트 좌표로 복귀될 때, 회전된 곡선의 안쪽 및 X-Z 평면의 아래쪽의 공간은 고밀도 재료 (7.7 g/cm3)를 함유하도록 셋팅되는 반면, X-Z 평면의 위쪽 및 회전된 곡선의 안쪽의 공간은 저밀도 재료 (1.1 g/cm3)를 함유하도록 셋팅되었다. 중공 상단 구역을 시뮬레이션하기 위해, X-Z 평면에서 시작되고 곡선 경계에서 끝나며 Y축의 둘레를 따라 집중되어 있는 반경 4 mm의 실린더를 형상의 상단 부분으로부터 제거하였다. 스프링 및 마이크로포스트의 질량을 모델 내로 혼입하였다. 형상에 대한 스케일을 규정하기 위해, 질량 중심을 좌표에 대한 원점 및 가능한 최고 지점 [0,1]으로 제약하였다. 최종 형상을 크기 제약에 맞도록 척도화하였다. 이들 제약은 축대칭 모노-모노스태틱 형상의 요건에 매칭되어, 용액이 손실되는 것이 불가능하였다.
최적화는 자체적으로 뉴턴의 운동학 방정식을 이용하여 소정의 형상의 자가-배향 시간 t를 알아냈다:
여기서 각가속도 α 및 각속도 ω는 디바이스의 관성 모멘트 I 및 토크 τ에 기반하여 결정된다. 중력 F는 모델에서 외력으로서 작용하였고, 이를 사용하여 레버 아암에 적용된 시뮬레이션된 토크 d (디바이스의 질량 중심과 조직 벽과의 접촉 지점 사이의 거리로서 정의됨)를 계산하였다.
방정식 2에 의해 규정된 소정의 배향에서의 디바이스의 각가속도는 배향 속도를 결정하고, 토크 및 관성 모멘트에 따라 다양하다. 관성 모멘트는 3D 공간을 50x50x50 어레이의 동일 크기의 블록들로 분할하고, 각각의 블록에 밀도를 할당하고, 방정식 4에 기재된 합산을 수행함으로써 디바이스의 총 중량과 함께 계산하였다.
디바이스에 대한 토크의 계산은, 방정식 5에 따라 거리 벡터 및 힘의 크기 및 방향 둘 다를 결정하는 것이 필요하였다. 힘 벡터는 질량 중심에서부터 시작하여 접촉 표면에 수직인 방향을 가리키는 물체에 대한 중력이었다. 거리 벡터는 접촉 표면 상의 디바이스의 피봇 포인트와 질량 중심 사이의 거리로서 계산되었다. 피봇 포인트를 결정할 때, 오목 곡률을 갖는 영역은 표면과 닿지 않기 때문에 디바이스의 더 큰 곡률을 고려하였다.
수크로스 캡슐화 용해 모델링
수크로스 캡슐화가 크랙을 증폭시키는 반경을 그리피스(Griffith)의 기준을 사용하여 계산하였다: 여기서 σc는 스프링에 의해 가해진 임계 응력이고, γ는 재료의 표면 에너지이고, E는 재료의 영 모듈러스이며, a는 가해진 응력에 수직인 표면적임. 방정식에서 모든 변수는 표면적을 제외하고는 일정하게 유지되기 때문에, 용해 속도가 크래킹 사건 및 스프링 방출까지의 시간을 규정한다. 콤솔 모델 및 실험 시험은 1 N의 힘을 제공하는 스프링에 기반한다. 물리적 스프링은 구입한 스프링을 적절한 크기로 절단함으로써 생성하였다.
인간 위의 것과 유사한 0.02 m/s로 유동하는 물 및 정수 둘 다에서 수크로스 실린더의 용해를 수학적으로 모델링하기 위해 콤솔 멀티피직스 (스웨덴 스톡홀름)를 사용하였다. 픽의 법칙을 사용하여 수크로스와 물 사이의 수축 경계에서의 확산 공정 속도를 산정하였다. 확산 계수 5.2*10^-10 m2/s, 물에서의 수크로스에 대한 평형 농도 6720 mol/m3, 및 질량 전달 계수 7.8*10-4 m/s (실험적 실측치)가 파라미터로서 사용되었다. 콤솔 모델은 6 mm, 5 mm 및 4 mm의 출발 수크로스 실린더 직경에서 가동되었고, 실린더가 1.7 mm의 직경으로 용해하는데 걸린 시간을 사용하여 구동 타이밍을 예측하였다 (실린더에 스프링이 존재한 경우).
물에서의 수크로스의 질량 전달 계수를 계산하기 위해, 수크로스를 직경 홀이 6 mm인 PDMS 금형에서 15분 동안 215℃에서 캐러멜화시켜 실린더형 형상을 생성하였다. 캐러멜화된 수크로스 실린더를 실온의 물의 500 mL 비이커에 넣고, 수크로스의 직경을 1분 마다 측정하였다. 용해 속도를 모델링하고, 선형 핏의 기울기가 질량 전달 계수이도록 결정하였다.
스프링 상의 수크로스 코팅의 용해를 시험하기 위해, 수크로스 캡슐화된 스프링을 실온의 물의 500 mL 비이커에 넣고, 스프링 구동 타이밍을 4 mm, 5 mm 및 6 mm 직경의 수크로스 스프링에 대해 각각 3회의 시험으로 기록하였다.
실시예 17 - 코팅
본 실시예는 본원에 기재된 시스템 상의 다양한 코팅의 용도를 보여준다.
인스트론을 사용하여 다양한 코팅 (PDMS 침지 코팅, PDMS 필름 코팅, PCL 침지 코팅, 및 PCL 3x 침지 코팅)에 대해 0.1 mm/s로 압축시켰다. 결과는 표 4에 요약되어 있다.
표 4.
예시적 실시양태
1. 하기를 포함하는 섭취가능한 자가-직립 물품으로서:
소정의 평균 밀도를 갖는 제1 부분;
제1 부분의 평균 밀도와 상이한 평균 밀도를 갖는 제2 부분; 및
물품을 섭취하는 대상체의 내부로 방출하기 위한 작용제를 지니는 페이로드 부분,
여기서 자가-직립 물품은 캡슐로 캡슐화되도록 구성된 것인
섭취가능한 자가-직립 물품.
2. 물품을 섭취하는 대상체의 내부로 방출하기 위한 작용제를 지니는 페이로드 부분을 포함하는 섭취가능한 자가-직립 물품으로서, 여기서 물품은 기하 중심, 및 기하 중심을 통과하는 축을 통해 매달린 물품이 축의 둘레를 따라 중력으로 인해 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크를 겪도록 기하 중심으로부터 측방향으로 상쇄되는 질량 중심을 갖고,
여기서 자가-직립 물품은 캡슐로 캡슐화되도록 구성된 것인
섭취가능한 자가-직립 물품.
3. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
소정의 평균 밀도를 갖는 제1 부분;
제1 부분의 평균 밀도와 상이한 평균 밀도를 갖는 제2 부분; 및
자가-직립 물품과 연계된 조직-인터페이싱 구성요소,
여기서 제1 부분의 평균 밀도 대 제2 부분의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상인
자가-직립 물품.
4. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 자가-직립 물품이 곰복 형상인 자가-직립 물품.
5. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 자가-직립 물품이 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하는 것인 자가-직립 물품.
6. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제1 부분이 2 g/mL 이하 및 0.6 g/mL 이상의 평균 밀도를 갖는 것인 자가-직립 물품.
7. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제2 부분이 20 g/mL 미만 및 3 g/mL 이상의 평균 밀도를 갖는 것인 자가-직립 물품.
8. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제1 부분이 제1 재료를 포함하고, 제2 부분이 제2 재료를 포함하는 것인 자가-직립 물품.
9. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제1 재료 및/또는 제2 재료가 중합체, 세라믹, 및 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
10. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제1 재료 및/또는 제2 재료가 생체적합성인 것인 자가-직립 물품.
11. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제1 재료 및/또는 제2 재료가 생분해성인 것인 자가-직립 물품.
12. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제1 재료가 금속, 세라믹, 또는 이들의 조합인 자가-직립 물품.
13. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 금속이 스테인리스 스틸, 철-탄소 합금, 필드 금속, 볼프람, 몰리브데넘, 금, 아연, 철, 및 티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
14. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 세라믹이 히드록시아파타이트, 산화알루미늄, 산화칼슘, 인산삼칼슘, 산화지르코늄, 규산염, 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
15. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제2 재료가 중합체인 자가-직립 물품.
16. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 중합체가 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리에테르 에테르 케톤, 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
17. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제1 재료가 제2 재료와 상이한 것인 자가-직립 물품.
18. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 활성 제약 성분이 중공 부분에 배치된 것인 자가-직립 물품.
19. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 자가-직립 물품이 0.15초 이하의 오일 중 90°로부터의 자가-직립 시간, 0.06초 이하의 위액 중 90°로부터의 자가-직립 시간, 및 0.05초 이하의 점액 중 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는 것인 자가-직립 물품.
20. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 자가-직립 물품이 0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는 것인 자가-직립 물품.
21. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 자가-직립 물품이 1개 이상의 벤트를 포함하는 것인 자가-직립 물품.
22. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 자가-직립 물품이 1.1 cm 이하의 최대 단면 치수를 갖는 것인 자가-직립 물품.
23. 외측 쉘 및 임의의 선행하는 실시양태에 따른 자가-직립 물품을 포함하는 캡슐.
24. 실시양태 23에 있어서, 스프링-구동식 구성요소를 포함하는 캡슐.
25. 외측 쉘 및 자가-직립 물품을 포함하는 캡슐을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 캡슐을 배향시키는 방법으로서, 상기 자가-직립 물품은
소정의 평균 밀도를 갖는 제1 부분;
제1 부분의 평균 밀도와 상이한 평균 밀도를 갖는 제2 부분; 및
자가-직립 물품과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소
를 포함하는 것인
방법.
26. 실시양태 25에 있어서, 자가-직립 물품이 활성 제약 작용제를 포함하는 것인 방법.
27. 실시양태 26에 있어서, 활성 제약 작용제의 적어도 일부가 대상체 내부의 위치로 방출되는 것인 방법.
28. 실시양태 25에 있어서, 자가-직립 물품과 센서가 연계되도록 센서를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
29. 외측 쉘 및 자가-직립 물품을 포함하는 캡슐을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 내부의 위치에 제약 작용제를 전달하는 방법으로서, 상기 자가-직립 물품은
제1 평균 밀도를 갖는 제1 재료를 포함하는 제1 부분;
제1 평균 밀도와 상이한 제2 평균 밀도를 갖는 제2 재료를 포함하는 제2 부분; 및
자가-직립 물품 내에 배치되고 활성 제약 작용제와 연계된 조직 인터페이싱 구성요소
를 포함하며,
여기서 제1 재료의 평균 밀도 대 제2 재료의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상이고,
여기서 자가-직립 물품은 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부의 위치에 근접한 조직을 천공하도록 대상체 내부의 위치에서 배향되고;
여기서 활성 제약 작용제의 적어도 일부는 조직 내로 방출되는 것인
방법.
30. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
제1 재료, 및 제1 재료와 상이한 제2 재료; 및
자가-직립 물품과 연계된 활성 제약 작용제,
여기서 자가-직립 물품의 조직-맞물림 표면에 본질적으로 수직인 축은 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성되고,
여기서 제1 재료의 평균 밀도 대 제2 재료의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상인
자가-직립 물품.
31. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분,
여기서 자가-직립 물품은 1.1 cm 이하의 최대 단면 치수를 갖고,
여기서 자가-직립 물품의 조직-맞물림 표면에 수직인 축은 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성된 것인
자가-직립 물품.
32. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
제1 평균 밀도를 갖는 제1 재료를 포함하는 제1 부분; 및
제1 평균 밀도와 상이한 제2 평균 밀도를 갖는 제2 재료를 포함하는 제2 부분,
여기서 자가-직립 물품은 가장 안정한, 최저-위치-에너지 물리적 구성, 및 0.05초 이하의 물 속에서 가장 안정한 구성으로부터 임의의 배향으로 상쇄되는 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖고,
여기서 제1 재료의 평균 밀도 대 제2 재료의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상인
자가-직립 물품.
33. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분,
여기서 자가-직립 물품은 1.1 cm 이하의 최대 단면 치수를 갖고,
여기서 자가-직립 물품은 0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는 것인
자가-직립 물품.
34. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분,
여기서 자가-직립 물품은 0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖고,
여기서 자가-직립 물품의 조직-맞물림 표면에 수직인 종축은 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성되고/거나,
여기서 자가-직립 물품은 1% 이하의 폐색률을 갖는 것인
자가-직립 물품.
34. 하기를 포함하는 물품:
외측 쉘;
외측 쉘 내에 적어도 부분적으로 캡슐화된 스프링;
지지체 재료가 주위 조건 하 및 적어도 5%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시키도록 스프링과 연계된 지지체 재료; 및
스프링에 작동가능하게 연결된 조직 인터페이싱 구성요소.
35. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 지지체 재료가 생리학적 조건 하에 스프링을 적어도 부분적으로 방출하는 것인 물품.
36. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소가 니들, 생검 구성요소, 후크, 점막점착제 패치, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 물품.
37. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 활성 제약 작용제를 포함하는 것인 물품.
38. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 활성 제약 작용제의 적어도 일부가 지지체 재료의 적어도 부분적인 분해 시 물품으로부터 방출되도록 구성된 것인 물품.
39. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 지지체 재료의 적어도 부분적인 분해 시 스프링이 압축해제될 만큼 지지체 재료가 압축 하에 스프링을 유지하도록 구성된 것인 물품.
40. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 지지체 재료가 취성 재료를 포함하는 것인 물품.
41. 실시양태 40에 있어서, 취성 재료가 당 및/또는 중합체를 포함하는 것인 물품.
42. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 지지체 재료가 3 mm 이상 및 6 mm 이하의 두께를 갖는 코팅인 물품.
43. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 스프링이 니티놀, 금속 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것인 물품.
44. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 스프링이 100 N/m 이상 및 20000 N/m 이하의 스프링 상수를 갖는 것인 물품.
45. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 스프링이 스프링의 압축되지 않은 길이로부터 1 mm 이상 및 5 mm 이하만큼 압축되는 것인 물품.
46. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 외측 쉘이 캡슐인 물품.
47. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 자가-직립 시스템과 연계된 것인 물품.
48. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 스프링이 1 mm 이상 및 10 mm 이하의 평균 단면 치수를 갖는 것인 물품.
49. 물품을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 물품은
외측 쉘;
외측 쉘로 적어도 부분적으로 캡슐화된 스프링;
지지체 재료가 주위 조건 하 및 적어도 10%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시키도록 스프링과 연계된 지지체 재료; 및
스프링과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소
를 포함하는 것인
방법.
50. 물품을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 내부에 위치한 조직을 천공하는 방법으로서, 상기 물품은
외측 쉘;
외측 쉘에 의해 적어도 부분적으로 캡슐화된 스프링;
지지체 재료가 주위 조건 하 및 적어도 10%의 압축 변형 하에 스프링의 적어도 일부를 유지시키도록 스프링과 연계된 지지체 재료; 및
스프링과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소
를 포함하며,
여기서 지지체 재료의 적어도 일부는 스프링이 연장되도록 및/또는 조직 인터페이싱 구성요소가 대상체 내부에 위치한 조직을 침투하도록 분해되는 것인
방법.
51. 실시양태 50에 있어서, 활성 제약 작용제가 대상체 내부에 위치한 조직의 침투 동안에 및/또는 그 후에 방출되는 것인 방법.
52. 실시양태 51에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소의 종축이 자가-직립 물품에 근접하여 위치한 조직과 직교하도록 자가-직립 물품이 배향되는 것인 방법.
53. 하기를 포함하는 물품으로서:
조직 인터페이싱 구성요소, 및 조직 인터페이싱 구성요소와 연계되고 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되되는 스프링,
여기서 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 10분 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10%를 방출하도록 구성된 것인
물품.
54. 실시양태 53에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 제약 작용제를 포함하는 물품.
55. 실시양태 53 또는 54에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 자가-직립 물품을 포함하는 물품.
56. 하기를 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소로서:
고체 치료제 및 지지체 재료,
여기서 고체 치료제는 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 따라 10 wt% 이상의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재하고,
여기서 고체 치료제 및 지지체 재료는 실질적으로 균질하게 분포되어 있으며,
여기서 조직 인터페이싱 구성요소는 조직을 침투하도록 구성된 것인
조직 인터페이싱 구성요소.
57. 실시양태 56에 있어서, 지지체 재료 및 고체 치료제를 포함하는 복수의 마이크로니들을 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소.
58. 실시양태 56에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 지지체 재료를 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소.
59. 팁을 갖고, 하기를 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소로서:
고체 치료제, 및 고체 치료제와 연계된 지지체 재료,
여기서 고체 치료제의 적어도 일부는 조직 인터페이싱 구성요소의 1개 이상의 팁과 연계되고,
여기서 고체 치료제는 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 따라 10 wt% 이상의 양으로 조직 인터페이싱 구성요소 중에 존재하는 것인
조직 인터페이싱 구성요소.
60. 실시양태 59에 있어서, 지지체 재료 및 고체 치료제를 포함하는 복수의 마이크로니들을 포함하는 조직 인터페이싱 구성요소.
61. 실시양태 59 또는 60에 있어서, 고체 치료제의 적어도 일부가 팁의 적어도 표면 상에 존재하는 것인 조직 인터페이싱 구성요소.
62. 실시양태 59-61 중 어느 하나에 있어서, 팁의 적어도 일부가 고체 치료제를 포함하는 것인 조직 인터페이싱 구성요소.
63. 실시양태 62에 있어서, 팁이 팁의 총 중량에 대해 70 wt% 이상의 고체 치료제를 포함하는 것인 조직 인터페이싱 구성요소.
64. 실시양태 59 또는 60에 있어서, 지지체 재료의 적어도 일부가 팁의 적어도 표면 상에 존재하는 것인 조직 인터페이싱 구성요소.
65. 하기 단계를 포함하는, 조직 인터페이싱 구성요소의 형성 방법으로서:
고체 치료제 및 지지체 재료를 제공하는 단계; 및
고체 치료제 및 지지체 재료를 함께 적어도 1 MPa의 압력을 사용하여 압축시키고/거나 가열하여 조직 인터페이싱 구성요소를 형성하는 단계,
여기서 조직 인터페이싱 구성요소는 조직을 침투하도록 구성된 것인
방법.
66. 실시양태 65에 있어서, 압축시키는 것이 고체 치료제 및 지지체 재료의 원심분리를 포함하는 것인 방법.
67. 실시양태 65에 있어서, 압축시키는 것이 적어도 20 MPa의 압력을 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
68. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 지지체 재료가 생분해성인 것인 조직 인터페이싱 구성요소 또는 방법.
69. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 지지체 재료가 중합체를 포함하는 것인 조직 인터페이싱 구성요소 또는 방법.
70. 실시양태 69에 있어서, 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 및 HPMC로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조직 인터페이싱 구성요소 또는 방법.
71. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 고체 치료제가 활성 제약 성분, 인슐린, 핵산, 펩티드 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조직 인터페이싱 구성요소 또는 방법.
72. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소가 코팅을 포함하는 것인 조직 인터페이싱 구성요소 또는 방법.
73. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 코팅이 50 MPa 이상의 항복 강도를 갖는 것인 조직 인터페이싱 구성요소 또는 방법.
74. 하기를 포함하는 물품으로서:
총 물품 중량에 대해 80 wt% 이상의 고체 활성 제약 작용제,
여기서 물품은 100 MPa 이상의 영 탄성 모듈러스를 갖고,
여기서 물품은 20 mN 이하의 힘으로 인간 위장 점막 조직 내로 적어도 1 mm 침투하도록 구성된 것인
물품.
75. 하기 단계를 포함하는, 물품의 형성 방법으로서:
조성물의 총 중량에 대해 80 wt% 이상의 고체 활성 제약 작용제를 포함하는 조성물을 금형 내로 도입하는 단계;
조성물에 1 MPa 이상의 압력을 적용하는 단계; 및
조성물을 적어도 1 min 동안 적어도 70℃의 온도로 가열하는 단계,
여기서 물품은 20 mN 이하의 힘으로 인간 위장 점막 조직 내로 적어도 1 mm 침투하도록 구성된 것인
방법.
76. 하기를 포함하는 물품으로서:
총 물품 중량에 대해 80 wt% 이상의 고체 활성 제약 작용제,
여기서 물품은 대상체 조직 1 제곱센티미터당 적어도 1 mg의 활성 제약 작용제를 전달하도록 구성되고/거나,
여기서 물품은 1 제곱센티미터당 1 mg 이상의 활성 제약 작용제를 포함하는 것인
물품.
77. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 활성 제약 작용제가 금형 내로 캐스팅되어 물품을 형성하는 것인 물품 또는 방법.
78. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 금형이 원심분리되는 것인 물품 또는 방법.
79. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 결합제를 추가로 포함하는 물품 또는 방법.
80. 실시양태 79에 있어서, 결합제가 당, 예컨대 소르비톨 또는 수크로스, 젤라틴, 중합체, 예컨대 PVA, PEG, PCL, PVA 또는 PVP, 및/또는 에탄올을 포함하는 것인 물품 또는 방법.
81. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 1 mg 이상의 활성 제약 작용제를 포함하는 것인 물품 또는 방법.
*82. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 활성 제약 작용제가 박테리오파아지, DNA, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 모노클로날 항체, 아달리무맙, 에피네프린 및 온단세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 물품 또는 방법.
83. 하기를 포함하는, 대상체 내부의 위치에서 앵커링되도록 구성된 자가-직립 물품으로서:
1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분이며, 여기서 물품의 조직-맞물림 표면에 수직인 종축은 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성된 것인 제1 부분; 및
자가-직립 물품과 연계된 적어도 1개의 앵커링 메커니즘.
84. 하기를 포함하는, 대상체 내부의 위치에서 앵커링되도록 구성된 물품:
외측 쉘;
외측 쉘에 의해 적어도 부분적으로 캡슐화되고, 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되는 스프링; 및
스프링에 작동가능하게 연결된 적어도 1개의 앵커링 메커니즘.
85. 물품을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 물품은 1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분, 및 적어도 1개의 앵커링 메커니즘을 포함하며, 0.6 N 이상의 힘 및/또는 30° 이상의 배향의 변화 하에 위치에서 보존되도록 구성된 것인 대상체 내부의 위치에 물품을 앵커링하는 방법.
*86. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 각각의 앵커링 메커니즘이 후크를 포함하는 것인 방법 또는 물품.
87. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 각각의 앵커링 메커니즘이 후크형 니들인 물품 또는 방법.
88. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 각각의 앵커링 메커니즘이 1 mm 이상 및 3 mm 이하의 깊이로 대상체 내부의 위치에서 조직을 침투하도록 구성된 것인 물품 또는 방법.
89. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 후크가 생리학적 조건 하에 비-분해성 재료를 포함하는 것인 물품 또는 방법.
90. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 앵커링 메커니즘이 10 마이크로미터 이상 및 250 마이크로미터 이하의 길이를 갖는 것인 물품 또는 방법.
91. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 각각의 앵커링 메커니즘이 0.002 N 이상 및 1 N 이하의 후킹력을 갖는 것인 물품 또는 방법.
92. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 0.6 N 이상의 횡으로 가해진 힘 하에 위치에서 보존되도록 구성된 것인 물품 또는 방법.
93. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 30° 이상의 배향의 변화 후에 위치에서 보존되도록 구성된 것인 물품 또는 방법.
94. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 적어도 1 mm 이격되어 있는 2개 이상의 앵커링 메커니즘을 포함하는 것인 물품 또는 방법.
95. 하기를 포함하는, 대상체 내부의 위치에 투여되도록 구성된 자가-직립 물품:
자가-직립 물품이 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간이 0.05초 이하이도록 1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖는 적어도 제1 부분;
조직과 접촉하도록 구성된 조직-접촉 부분을 포함하는 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소이며, 각각의 조직-접촉 부분은 조직과 전기 소통하도록 구성된 전기-전도성 부분 및 조직과 전기 소통하지 않도록 구성된 절연성 부분을 포함하는 것인 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소; 및
적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통하는 전력원.
96. 하기를 포함하는, 대상체 내부의 위치에 투여되도록 구성된 물품:
외측 쉘;
외측 쉘에 의해 적어도 부분적으로 캡슐화되고, 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되는 스프링;
조직과 접촉하도록 구성된 조직-접촉 부분을 포함하는 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소이며, 각각의 조직-접촉 부분은 조직과 전기 소통하도록 구성된 전기-전도성 부분 및 조직과 전기 소통하지 않도록 구성된 절연성 부분을 포함하는 것인 적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소; 및
적어도 2개의 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통하는 전력원.
97. 하기 단계를 포함하는, 대상체 내부의 위치에 전기 자극을 제공하는 방법으로서:
물품 내부에 배치된 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 물품을 대상체에게 투여하는 단계이며, 각각의 조직 인터페이싱 구성요소는 전도성 재료를 포함하는 것인 단계;
물품으로부터 적어도 1개의 인터페이싱 구성요소를 방출하는 단계;
적어도 1개의 인터페이싱 구성요소를 대상체 내부의 위치에서 조직 내로 삽입하는 단계; 및
2개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소를 가로질러 조직 인터페이싱 구성요소와 전기 소통하는 전력원에 의해 발생된 전류를 적용하는 단계,
여기서 물품은 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지되는 스프링을 포함하고, 각각의 조직 인터페이싱 구성요소는 스프링에 작동가능하게 연결된 것인
방법.
98. 실시양태 97에 있어서, 2개 이상 물품을 대상체에게 투여하고, 2개의 물품을 가로질러 전류를 적용하는 것을 포함하는 방법.
99. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 물품이 0.6 N 이상의 힘 및/또는 30° 이상의 배향의 변화 하에 대상체 내부의 위치에서 보존되도록 구성된 것인 물품 또는 방법.
100. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
조직 인터페이싱 구성요소, 및 조직 인터페이싱 구성요소와 연계되고 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 유지되는 스프링,
여기서 자가-직립 물품은 1.1 cm 이하의 최대 단면 치수를 갖고,
여기서 자가-직립 물품의 조직-맞물림 표면에 본질적으로 수직인 축은 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성되고/거나,
여기서 자가-직립 물품은 0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는 것인
자가-직립 물품.
101. 실시양태 100에 있어서, 스프링이, 지지체 재료가 유체에 노출된지 10 min 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10%를 방출하도록 구성된 것인 자가-직립 물품.
102. 실시양태 100 또는 101에 있어서, 자가-직립 물품이 0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖는 것인 자가-직립 물품.
103. 하기를 포함하는, 대상체에게 제약 작용제를 전달하기 위한 물품으로서:
조직 인터페이싱 구성요소; 및
조직 인터페이싱 구성요소와 연계되고 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 유지되는 스프링,
여기서 조직 인터페이싱 구성요소는 총 조직 인터페이싱 구성요소 중량에 대해 110 wt% 이상의 양으로 고체 제약 작용제를 포함하는 것인
물품.
104. 실시양태 103에 있어서, 스프링이, 지지체 재료가 유체에 노출된지 10 min 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 90%를 방출하도록 구성된 것인 물품.
105. 실시양태 103 또는 104에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소가 니들인 물품.
106. 실시양태 103-105 중 어느 하나에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소가 100 MPa 이상의 영 탄성 모듈러스를 갖는 것인 물품.
107. 하기를 포함하는, 대상체에게 제약 작용제를 전달하기 위한 물품으로서:
조직 인터페이싱 구성요소; 및
조직 인터페이싱 구성요소와 연계된 스프링,
여기서 니들은 총 니들 중량에 대해 80 wt% 이상의 양으로 고체 제약 작용제를 포함하고,
여기서 스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 10 min 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10%를 방출하도록 구성된 것인
물품.
108. 실시양태 107에 있어서, 스프링이 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 유지되는 것인 물품.
109. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
자가-직립 물품과 연계된 1개 이상의 조직 인터페이싱 구성요소,
여기서 자가-직립 물품은 0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖고,
여기서 자가-직립 물품은 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소가 자가-직립 시 수직의 15°이내로 배향되는 최장 종축을 갖도록 구성된 것인
자가-직립 물품.
110. 자가-직립 물품과 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 자가-직립 물품이며,
여기서 조직 인터페이싱 구성요소는 총 조직 인터페이싱 구성요소 중량에 대해 10 wt% 이상의 양으로 고체 제약 작용제를 포함하고,
여기서 자가-직립 물품의 조직-맞물림 표면에 본질적으로 수직인 축은 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성된 것인
자가-직립 물품.
111. 하기 단계를 포함하는, 대상체에게 제약 작용제를 전달하는 방법으로서:
제약 작용제와 연계된 조직 인터페이싱 구성요소를 포함하는 물품을 대상체에게 투여하는 단계; 및
물품으로부터 제약 작용제의 적어도 일부를 대상체 내부의 위치에서 방출하는 단계,
여기서 대상체 내부의 위치에 도달 시, 물품은
수직에 대해 약 90°로 배향하도록 구성된 물품의 종축을 갖고/거나;
0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하는 종축을 갖고/거나;
특정한 양의 힘으로 점막 조직을 침투할 수 있고/거나;
0.05초 이하의 물 속에서 90°로부터의 자가-직립 시간을 갖고/거나;
1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖고/거나;
총 조직 인터페이싱 구성요소 중량에 대해 10 wt% 이상의 양으로 고체 제약 작용제를 포함하고/거나;
즉각적 방출을 위해 구성된 스프링을 포함하는 것인
방법.
112. 하기 단계를 포함하는, 대상체로부터 샘플을 수집하는 방법으로서:
스프링, 지지체 재료, 및 생검 메커니즘을 포함하는 물품을 대상체에게투여하는 단계; 및
대상체 내부의 위치에서 생검 메커니즘을 통해 샘플을 수집하는 단계,
여기서 대상체 내부의 위치에 도달 시, 자가-직립 물품의 조직-맞물림 표면에 본질적으로 수직인 축은 0.09 *10^-4 Nm 이하의 외부적으로 적용된 토크가 작용할 때 수직으로부터 20° 이하의 배향을 유지하도록 구성되고, 스프링은 지지체 재료가 기계적 파손된지 0.1 ms 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10%를 방출하도록 구성된 것인
방법.
113. 실시양태 112에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소의 적어도 일부가 구동하도록 조직 인터페이싱 구성요소를 대상체의 유체에 노출시키는 것을 포함하는 방법.
114. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
스프링, 및 스프링을 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지시키도록 적합화되고 생물학적 유체에 노출될 때 적어도 부분적으로 분해되도록 구조화된 지지체 재료를 포함하는 자가-구동 구성요소; 및
활성 제약 작용제와 연계된 조직 인터페이싱 구성요소,
여기서 자가-직립 물품은 자가-직립 물품의 질량 중심 및 자가-직립 물품의 형상에 기인한 모노스태틱 몸체로서 구성된 것인
*자가-직립 물품.
115. 실시양태 114에 있어서, 자가-직립 물품이 대상체 조직에 의해 적어도 부분적으로 지지되는 경우, 자가-직립 물품은 조직 인터페이싱 구성요소가 조직 내로 활성 제약 작용제의 적어도 일부를 방출하는 것을 가능케 하는 방향으로 배향하는 것인 자가-직립 물품.
116. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
소정의 질량을 갖는 제1 부분;
제1 부분의 질량과 상이한 질량을 갖는 제2 부분;
자가-구동 구성요소;
활성 제약 작용제와 연계되고 자가-구동 구성요소에 작동가능하게 연결된 조직 인터페이싱 구성요소; 및
대상체 내부의 조직의 표면과 접촉하도록 구성된 조직 맞물림 표면,
여기서 자가-직립 물품은 자가-직립 물품의 질량 중심 및 자가-직립 물품의 형상에 기인한 모노스태틱 몸체로서 구성되고;
여기서 자가-직립 물품이 대상체 조직에 의해 적어도 부분적으로 지지되는 경우, 자가-직립 물품은 조직 인터페이싱 구성요소가 조직 내로 활성 제약 작용제의 적어도 일부를 방출하는 것을 가능케 하는 방향으로 배향하는 것인
자가-직립 물품.
117. 실시양태 116에 있어서, 제1 부분이 제1 재료를 포함하고, 제2 부분이 제2 재료를 포함하며, 여기서 제1 재료 및 제2 재료는 동일한 것인 자가-직립 물품.
118. 실시양태 116에 있어서, 제1 부분이 제1 재료를 포함하고, 제2 부분이 제2 재료를 포함하며, 여기서 제1 재료 및 제2 재료는 상이한 것인 자가-직립 물품.
119. 하기를 포함하는 자가-직립 물품으로서:
소정의 질량을 갖고 제1 재료를 포함하는 제1 부분;
제1 부분의 질량과 상이한 질량을 갖고 제2 재료를 포함하는 제2 부분;
자가-구동 구성요소;
활성 제약 작용제와 연계되고 자가-구동 구성요소에 작동가능하게 연결된 조직 인터페이싱 구성요소; 및
대상체 내부에 위치한 조직의 표면과 접촉하도록 구성된 조직 맞물림 표면,
여기서 자가-직립 물품은 1 g/cm3 초과의 평균 밀도를 갖고;
여기서 자가-직립 물품은 자가-직립 물품의 질량 중심 및 자가-직립 물품의 형상에 기인한 모노스태틱 몸체로서 구성되고;
여기서 자가-직립 물품이 대상체 조직에 의해 적어도 부분적으로 지지되는 경우, 자가-직립 물품은 조직 인터페이싱 구성요소가 조직 내로 활성 제약 작용제의 적어도 일부를 방출하는 것을 가능케 하는 방향으로 배향하는 것인
자가-직립 물품.
120. 실시양태 116-119 중 어느 하나에 있어서, 제1 재료 및/또는 제2 재료가 중합체, 세라믹, 금속, 금속 합금, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
121. 실시양태 120에 있어서, 금속이 스테인리스 스틸, 철-탄소 합금, 필드 금속, 볼프람, 몰리브데넘, 금, 아연, 철, 및 티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
122. 실시양태 120에 있어서, 세라믹이 히드록시아파타이트, 산화알루미늄, 산화칼슘, 인산삼칼슘, 산화지르코늄, 규산염 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
123. 실시양태 120에 있어서, 중합체가 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리에테르 에테르 케톤, 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 자가-직립 물품.
124. 실시양태 117-123 중 어느 하나에 있어서, 제1 재료가 금속이고, 제2 재료가 중합체인 자가-직립 물품.
125. 실시양태 117-123 중 어느 하나에 있어서, 제1 재료가 중합체이고, 제2 재료가 금속인 자가-직립 물품.
126. 실시양태 117-125 중 어느 하나에 있어서, 자가-구동 구성요소가 스프링, 및 스프링을 적어도 부분적으로 압축된 상태로 유지시키도록 적합화되고 생물학적 유체에서 적어도 부분적으로 분해되도록 구성된 지지체 재료를 포함하는 것인 자가-직립 물품.
127. 실시양태 126에 있어서, 스프링이 100 N/m 내지 1500 N/m 범위의 스프링 상수를 포함하는 것인 자가-직립 물품.
128. 실시양태 115-127 중 어느 하나에 있어서, 조직 인터페이싱 구성요소가 활성 제약 작용제를 포함하는 것인 자가-직립 물품.
129. 실시양태 128에 있어서, 활성 제약 작용제가 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량의 80 wt% 이상의 양으로 조직 상호작용 구성요소 중에 존재하는 것인 자가-직립 물품.
130. 실시양태 128에 있어서, 조직 상호작용 구성요소의 100 wt%가 활성 제약 작용제인 자가-직립 물품.
131. 실시양태 115-130 중 어느 하나에 있어서, 자가-직립 물품이, 자가-구동 구성요소가 외부 환경과 유체 소통하도록 구성된 1개 이상의 벤트를 포함하는 것인 자가-직립 물품.
132. 실시양태 115-131 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 유체가 위액인 자가-직립 물품.
133. 실시양태 115-132 중 어느 하나에 있어서, 형상이 곰복 형상인 자가-직립 물품.
본 발명의 여러 실시양태가 본원에 기재 및 예시되어 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 기능을 수행하고/거나 본원에 기재된 이점들 중 하나 이상 및/또는 결과를 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 기획할 것이며, 각각의 이러한 변형 및/또는 변경은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 보다 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 재료 및 구성이 예시적이도록 의도되며, 또한 실제 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성은 본 발명의 교시내용(들)이 사용되는 특정한 적용예 또는 적용예들에 따라 좌우될 것임을 용이하게 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본원에 기재된 발명의 구체적인 실시양태에 대한 많은 등가물을, 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시양태는 단지 예로서 제시된 것이고, 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에서 본 발명이 구체적으로 기재 및 청구된 것과 다르게 실시될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 2개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 그러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 불일치하지 않는다면, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단수형 표현은, 달리 명확하게 지시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 어구 "및/또는"은 결합된 요소들 (즉, 일부의 경우에는 결합하여 존재하고 일부의 경우에는 분리적으로 존재하는 요소들) 중 "어느 하나 또는 둘다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 구체적으로 확인된 요소들과 관련이 있든지 또는 관련이 없든지 간에, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소들 이외의 다른 요소들이 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, 개방형 용어, 예컨대 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, "A 및/또는 B"에 대한 기재는, 한 실시양태에서, B가 없는 A (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A가 없는 B (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A 및 B 둘다 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 열거에서 항목을 분리하는 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 총괄적인 것으로, 즉, 다수의 요소 또는 요소들의 열거, 및 임의로, 열거되지 않은 추가의 항목들 중 적어도 하나 뿐만 아니라 하나 초과를 포함하는 것으로 해석될 것이다. "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나", 또는 특허청구범위에서 사용되는 경우 "로 이루어진"과 같이 달리 명확하게 지시되는 용어만이 다수의 요소 또는 요소들의 열거 중 정확히 하나의 요소를 포함함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 "어느 하나", "중 하나", "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나"와 같이 배타적인 용어가 이어지는 경우, 배타적인 대안 (즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 다는 아님")을 가리키는 것으로만 해석될 것이다. 특허청구범위에서 사용되는 경우, "로 본질적으로 이루어진"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같이 통상적인 의미를 가질 것이다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 열거에 대한 기재에서 어구 "적어도 하나"는 요소들의 열거에서 요소들 중 임의의 하나 또는 그 초과로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하나, 요소들의 열거 내에서 구체적으로 열거된 적어도 하나의 각각의 모든 요소를 반드시 포함하는 것은 아니고, 요소들의 열거에서 요소들의 임의의 조합을 제외하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이와 같은 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소들과 관련이 있든지 또는 관련이 없든지 간에, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소들의 열거 내에서 구체적으로 확인된 요소들 이외의 요소들이 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게 "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 한 실시양태에서, B는 존재하지 않고 (임의로 B 이외의 요소를 포함함) 하나 초과를 임의로 포함하는 적어도 하나의 A를 지칭할 수 있고; 또 다른 실시양태에서, A는 존재하지 않고 (임의로 A 이외의 요소를 포함함) 하나 초과를 임의로 포함하는 적어도 하나의 B를 지칭할 수 있고; 또 다른 실시양태에서, 하나 초과를 임의로 포함하는 적어도 하나의 A 및 하나 초과를 임의로 포함하는 적어도 하나의 B (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
상기 명세서에서 뿐만 아니라 특허청구범위에서, 모든 이행 어구, 예컨대 "포함하는", "비롯한", "지니는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는" 등은 개방형인 것으로, 즉, 포함하나 이에 제한되지는 않음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이행 어구 "로 이루어진" 및 "로 본질적으로 이루어진"만이 미국 특허청 특허 심사 지침서의 섹션 2111.03에 서술된 바와 같이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 이행 어구일 것이다.
달리 규정되거나 지시되지 않는 한, 형상, 배향, 정렬, 및/또는 예를 들어 하나 이상의 물품, 구조, 힘, 필드, 유동, 방향/궤적에 대한 또는 이들 사이의 기하 관계, 및/또는 이들의 하위구성요소 및/또는 이들의 조합 및/또는 이러한 용어들에 의해 특징화 가능한 상기 열거되지 않은 임의의 다른 유형 또는 무형 요소들과 관련된 본원에 사용되는 임의의 용어는 그러한 용어의 수학적인 정의와 절대적인 일치를 요구하지는 않는 것으로 이해될 것이며, 그보다는 대상이 그러한 대상과 가장 밀접하게 관련된 분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 특징화되기에 가능한 정도로 그러한 용어의 수학적인 정의에 부합됨을 가리키는 것으로 이해될 것이다. 형상, 배향, 및/또는 기하 관계와 관련된 용어의 예는 다음을 기술하는 용어들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 형상 - 예컨대 둥근, 정사각형, 곰복, 원형의/원형, 직사각형의/직사각형, 삼각형의/삼각형, 실린더형의/실린더형, 타원형의/타원형, (n)다각형의/(n)다각형 등; 각 배향 - 예컨대 직각, 직교, 평행, 수직, 수평, 동일선상 등; 윤곽 및/또는 궤적 - 예컨대 평면/평면상, 동평면상, 반구형, 세미-반구형, 선/선형, 쌍곡선형, 포물선형, 편평형, 곡면형, 직선형, 아치형, 사인꼴, 접선/접선방향 등; 방향 - 예컨대 북, 남, 동, 서 등; 표면 및/또는 벌크 재료 특성 및/또는 공간적/시간적 해상도 및/또는 분포 - 예컨대 평활한, 반사형, 투과성, 투명한, 불투명한, 경질, 불투과성, 균일(하게), 불활성, 비-습윤성, 불용성, 항정, 불변, 일정, 균질 등; 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명핵한 많은 많은 다른 것들. 한 예로서, 본원에 " 정사각형"인 것으로 기재되는 제작품은 그러한 물품이 정확하게 90°의 각도로 교차되고 완전히 평면상이거나 선형인 면 또는 변을 가질 것을 요구하지는 않으며 (사실상, 이러한 물품은 수학적인 관념으로서만 존재할 수 있음), 그보다는 이러한 물품의 형상이 구체적으로 기재된 바와 같이 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 언급된 제작 기술에 대해 전형적으로 달성가능한 및 달성된 정도로, 수학적으로 규정된 바와 같은 "정사각형"에 근사하는 것으로 해석되어야 한다. 또 다른 예로서, 본원에 "정렬된"이라고 기재되는 2개 이상의 제작품은 그러한 물품이 완전히 정렬된 면 또는 변을 가질 것을 요구하지는 않으며 (사실상, 이러한 물품은 수학적인 관념으로서만 존재할 수 있음), 그보다는 그러한 물품의 배열이 구체적으로 기재된 바와 같이 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 언급된 제작 기술에 대해 전형적으로 달성가능한 및 달성된 정도로, 수학적으로 규정된 바와 같은 "정렬된"에 근사하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (29)

  1. 자가-직립 물품이며,
    조직 인터페이싱 구성요소와,
    조직 인터페이싱 구성요소와 연계되는 스프링을 포함하고,
    자가-직립 물품은, 임의의 배향으로 편평형 표면 상에 놓일 때 단일의 안정한 안착 위치를 갖도록 자가-직립 물품의 질량 중심 및/또는 자가-직립 물품의 형상에 기인한 모노스태틱 몸체인,
    자가-직립 물품.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    스프링은 적어도 5%의 압축 변형 하에 지지체 재료에 의해 유지되는
    자가-직립 물품.
  4. 제1항에 있어서,
    자가-직립 물품은 물 속에서 중력 방향에 대해 90°로부터 0.05초 이하의 자가-직립 시간을 갖는,
    자가-직립 물품.
  5. 제1항에 있어서,
    스프링은 지지체 재료가 유체에 노출된지 10분 이내에 스프링의 저장된 압축 에너지의 적어도 10%를 방출하도록 구성되는,
    자가-직립 물품.
  6. 제1항에 있어서,
    조직 인터페이싱 구성요소는, 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 10 wt% 이상의 양으로 활성 제약 작용제를 포함하는,
    자가-직립 물품.
  7. 제1항에 있어서,
    조직 인터페이싱 구성요소는 니들, 생검 펀치, 마이크로니들, 프로젝타일 및 액체 제트 주사용 제트 주사 구성요소로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    자가-직립 물품.
  8. 제1항에 있어서,
    조직 인터페이싱 구성요소가 100 MPa 이상의 영 탄성 모듈러스를 갖는,
    자가-직립 물품.
  9. 제1항에 있어서,
    자가-직립 물품은, 적어도 1개의 조직 인터페이싱 구성요소가 자가-직립 시 중력 방향에 대해 수직의 15°이내로 배향되는 최장 종축을 갖도록 구성되는,
    자가-직립 물품.
  10. 제1항에 있어서,
    평균 밀도를 갖는 제1 부분과,
    제1 부분의 평균 밀도와 상이한 평균 밀도를 갖는 제2 부분을 추가로 포함하는,
    자가-직립 물품.
  11. 제10항에 있어서,
    제1 부분의 평균 밀도와 제2 부분의 평균 밀도의 비는 2.5:1 이상인,
    자가-직립 물품.
  12. 제10항에 있어서,
    제2 부분은 0.6 g/mL 이상 및 2 g/mL 이하의 평균 밀도를 갖는,
    자가-직립 물품.
  13. 제10항에 있어서,
    제1 부분은 3 g/mL 이상 및 20 g/mL 이하의 평균 밀도를 갖는,
    자가-직립 물품.
  14. 제10항에 있어서,
    제1 부분은 제1 재료를 포함하고,
    제2 부분은 제2 재료를 포함하는,
    자가-직립 물품.
  15. 제14항에 있어서,
    제1 재료 및/또는 제2 재료는 중합체, 세라믹 및 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    자가-직립 물품.
  16. 제14항에 있어서,
    제1 재료 및/또는 제2 재료는 생체적합한,
    자가-직립 물품.
  17. 제14항에 있어서,
    제1 재료 및/또는 제2 재료는 생분해성인,
    자가-직립 물품.
  18. 제14항에 있어서,
    제1 재료는 세라믹, 금속 또는 이들의 조합인,
    자가-직립 물품.
  19. 제18항에 있어서,
    금속은 스테인리스 스틸, 철-탄소 합금, 필드 금속, 볼프람, 몰리브데넘, 금, 아연, 철, 및 티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    자가-직립 물품.
  20. 제18항에 있어서,
    세라믹은 히드록시아파타이트, 산화알루미늄, 산화칼슘, 인산삼칼슘, 산화지르코늄, 규산염 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    자가-직립 물품.
  21. 제14항에 있어서,
    제2 재료는 중합체인,
    자가-직립 물품.
  22. 제21항에 있어서,
    중합체는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리에테르 에테르 케톤 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    자가-직립 물품.
  23. 제1항에 있어서,
    자가-직립 물품은, 오일 속에서(in oil) 중력 방향에 대해 90°로부터 0.15초 이하의 자가-직립 시간을 갖는, 위액 속에서(in gastric fluid) 중력 방향에 대해 90°로부터 0.06초 이하의 자가-직립 시간을 갖고, 점액 속에서(in mucus) 중력 방향에 대해 90°로부터 0.05초 이하의 자가-직립 시간을 갖는,
    자가-직립 물품.
  24. 제1항에 있어서,
    자가-직립 물품은 2 cm 이하의 최대 단면 치수를 갖는,
    자가-직립 물품.
  25. 제1항에 있어서,
    자가-직립 물품은 곰복 형상이고, 곰복 형상은 편평형 표면에 놓일 때 단일의 안정한 평형점 및 단일의 불안정한 평형점을 갖는 볼록한 3차원 형상인,
    자가-직립 물품.
  26. 제6항에 있어서,
    활성 제약 작용제는, 조직 인터페이싱 구성요소의 총 중량에 대해 80 wt% 이상의 양으로 존재하는,
    자가-직립 물품.
  27. 제1항에 있어서,
    조직 인터페이싱 구성요소는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리락트산, 폴리사카라이드, 아카시아, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 트라가칸트, 점토, HPMC, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 보존제, 항산화제를 포함하는,
    자가-직립 물품.
  28. 제6항에 있어서,
    활성 제약 작용제는 인슐린, 핵산, 펩티드, 박테리오파아지, DNA, mRNA, 인간 성장 호르몬, 모노클로날 항체, 아달리무맙, 에피네프린, GLP-1 수용체 길항제, 세마글루티드, 리라글루티드, 둘라글리티드, 엑세나티드, 인자 VIII, 소분자 약물, 프로게스틴, 백신, 아단위 백신, 재조합 백신, 폴리사카라이드 백신, 및 접합 백신, 변독소 백신, 인플루엔자 백신, 대상포진 백신, 프리베나 폐렴 백신, 홍역 백신, 파상풍 백신, 간염 백신, HIV 백신 Ad4-env 클레이드(Clade) C, HIV 백신 Ad4-mGag, dna 백신, rna 백신, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 필그라스팀, 글라티라머 아세테이트, 리툭시맙, 베바시주맙, 나노입자로 캡슐화된 임의의 분자, 에피네프린, 리소자임, 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 기타 효소, 세르톨리주맵 페골, 우스테키누맙, 익세키주맙, 골리무맙, 브로달루맙, 구셀쿠맙, 세쿠키누맙, 오말리주맙, tnf-알파 억제제, 인터류킨 억제제, 베돌리주맙, 옥트레오타이드, 테리파라타이드, 크리스퍼 캐스9, 인슐린 글라진, 인슐린 디테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파트, 인간 인슐린, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 온단세트론으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    자가-직립 물품.
  29. 제1항에 있어서,
    자가-직립 물품은 자가-직립 물품에 가해지는 외력의 사용 또는 필요 없이 배향되는,
    자가-직립 물품.
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