CN1953737A - 胃肠道内的主动药物递送 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于给予药物的装置(30)，其包括可摄入胶囊(32)，所述胶囊包括由所述胶囊(32)储存的药物(36)和适于响应所述胶囊(32)在个体的胃肠(GI)道(50)内的布置而改变其状态的环境敏感机构(18)。所述胶囊(32)进一步包括第一和第二电极(16)以及适于响应所述环境敏感机构(18)的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极(16)施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物(36)通过所述胃肠道(50)的上皮层的控制组件(14)。本发明还描述了其它实施方案。

Description

胃肠道内的主动药物递送

相关申请的交叉引用

本申请要求以下专利申请的优先权，并且是其部分继续申请：

(a)2004年5月3日提交的名称为“胃肠道内的主动药物递送”的美国专利申请10/838,072，其是2004年1月29日提交的名称为“胃肠道内的主动药物递送”的美国专利申请10/767,663的部分继续申请，美国专利申请10/767,663要求2003年1月29日提交的美国临时专利申请60/443,173的优先权；和

(b)2004年7月29日提交的美国专利申请10/901,742，该申请是’072申请的部分继续申请，’072申请是’663申请的部分继续申请，’663申请要求’173临时申请的优先权。

所有上述申请均被转让给本申请的受让人并被引入本文作参考。

技术领域

本发明涉及胃肠道药物递送系统，尤其涉及可摄入药物递送帮助系统，其增强药物通过胃肠壁的吸收。

背景技术

药物(或药物前体)被吸收到体循环中由所述药物的理化性质、其剂型(formulation)和给药途径(口服、直肠、局部、通过吸入或者通过静脉内给药)决定。口服给药包括吞咽、咀嚼、吮吸以及含服给药，即将药物放置在齿龈和颊之间，以及舌下给药，即将药物放置在舌下。吸收的前提是药物溶解。

口服给予的药物被吸收到内环境中通常几乎全部发生在小肠中。小肠内覆有一层通过紧密连接结合的上皮细胞。为了从小肠的腔进入内环境，并且从那里进入体循环，溶解的药物必须通过所述上皮细胞的半透膜(跨细胞通过)，或者通过所述上皮细胞之间的紧密连接。除了小的脂溶性分子之外，跨细胞通过的速率通常较低。另外，紧密连接通常阻止大多数溶解的分子通过。药物可以通过被动扩散或者通过其它自然发生的转运模式(例如易化被动扩散、主动转运或胞饮作用)穿过生物屏障。或者，可以人工帮助药物穿过生物屏障。

在被动扩散中，转运取决于穿过生物屏障的溶质的浓度梯度。由于药物分子被体循环快速地带走，因此与给药部位的药物浓度相比，给药部位附近的血液中的药物浓度低，产生大的浓度梯度。药物扩散速率与该梯度成正比。药物扩散速率还取决于其它参数，例如分子的脂溶性和大小。由于细胞膜是类脂的，因此脂溶性药物扩散得比相对脂不溶性药物更快。类似地，小药物分子比大药物分子更快地透过生物屏障。

另一个自然发生的转运模式是易化被动扩散，其发生于某些分子，如葡萄糖。据认为载体部分在细胞膜外部与基质分子可逆组合。载体-基质复合物快速地扩散穿过所述膜，在内表面释放所述基质。该过程的特征在于选择性和饱和性：所述载体仅仅对于具有相对特定的分子构型的基质可操作，并且该过程受载体的可用性的限制。

另一个自然发生的转运模式是主动转运，其似乎被限制在结构上类似于内源物质的药物。主动转运的特征在于选择性和饱和性，并且需要细胞消耗能量。其已在多种离子、维生素、糖和氨基酸的情况中得到确定。

再一个自然发生的转运模式是胞饮作用，其中流体或颗粒被细胞吞噬。细胞膜包围所述流体或颗粒，然后再次融合，形成囊泡，该囊泡随后分离并且移动到细胞内部。与主动转运类似，该机制需要能量消耗。已知它在蛋白质药物的药物转运中起作用。

前面的讨论涉及自然发生的转运模式。在它们不足时，例如在不能有效地穿过生物屏障的大分子和极性化合物的情况下，可以人工诱导药物转运。

电转运(electrotransport)通常指药物(或药物前体)被电诱导通过生物屏障。已知如下的几种电转运机制：

离子电渗包括通过将低水平直流电(DC)施加于药物溶液中而电诱导带电离子的转运。由于同种电荷排斥，因此施加正电流驱动带正电荷的药物分子远离电极并进入组织；类似地，负电流将驱动负电荷离子进入组织中。离子电渗是递送水溶性离子化药物的有效而快速的方法。在药物分子本身不是水溶性时，可以对其覆以包衣层(例如十二烷基硫酸钠(SLS))，所述包衣可以形成水溶性实体。

电渗包括溶剂和药物在电场作用下一起运动通过膜。

电泳基于带电粒种在电磁场中的迁移。当施加电磁场时，带电荷的离子、分子和颗粒在溶液中携带电流。带电粒种倾向于朝着相反电荷的电极运动。用于连续电泳的电压相当高(几百伏)。

电穿孔是这样的过程，在该过程中生物屏障经受高压交流电(AC)波动或脉冲。AC脉冲在生物膜中产生临时孔。所述孔允许大分子，如蛋白质、DNA、RNA和质粒通过所述生物屏障。

离子电渗、电渗和电泳是扩散过程，其中扩散通过电驱动力或电磁驱动力得到增强。相反，电穿孔沿着细胞边界物理刺穿生物屏障，使大分子能够通过上皮。

通常，在电转运期间，这些过程中的一个以上的组合与被动扩散和其它自然发生的转运模式一起发生。因此，电转运指至少一个上述转运机制，并且可能指上述转运机制的组合，所述转运机制补充自然发生的转运模式。

包括由电转运进行的药物递送的医疗装置例如在以下专利中有描述：Donaldson等人的美国专利5,674,196；Chien等人的美国专利5,961,482；Weaver等人的美国专利5,983,131；Ostrow等人的美国专利5,983,134；Henley等人的美国专利6,477,410；Mori等人的美国专利6,490,482，所有这些专利的公开均被引入本文作参考。

除了前述电转运过程之外，存在其它电辅助药物递送机制，包括：

超声促渗(即施加超声)导致气囊的生长和振荡，该现象被称之为空洞形成。它们瓦解脂双层，由此增强转运。为了有效的药物转运，应使用在20kHz和小于1MHz之间的低频，而不是治疗频率。超声促渗装置例如在以下专利中有描述：Mitragotri等人的美国专利6,002,961、6,018,678和6,002,961；Kost等人的美国专利6,190,315和6,041,253；Johnson等人的美国专利5,947,921；Rowe等人的美国专利6,491,657和6,234,990，所有这些专利的公开被引入本文作参考。

消融是帮助药物通过生物屏障的另一种方法。除了例如使用皮下注射针头的机械消融之外，消融技术包括激光消融、低温消融、热消融、微波消融、射频消融、喷液消融或电消融。

Berube等人的美国专利6,471,696描述了一种微波消融导管，其可以用作药物递送装置。Marchitto等人的美国专利6,443,945描述了使用激光消融的药物递送装置。Narula的美国专利4,869,248描述了为给予药物的目的而用于进行局部热消融的导管。Avrahami的美国专利6,148,232和5,983,135描述了使用电消融的药物递送系统。所有这些专利的公开被引入本文作参考。

口服给予药物是通常的药物递送途径。口服给予的药物的药物生物利用度，即药物可被目标组织获得的程度，受药物溶出、胃肠(GI)道中的药物降解和药物吸收的影响。

药物溶出受药物为盐形式、晶体形式还是水合物形式的影响。为了提高溶出，在制造期间常常加入崩解剂和其它赋形剂，如稀释剂、润滑剂、表面活性剂(通过增加药物的可湿性、溶解度和可分散性而增加溶出速率的物质)、粘合剂或分散剂。

胃肠道中的药物降解由GI分泌物、低pH值和降解酶引起。由于腔内pH沿着胃肠道变化，因此药物必须耐受不同的pH值。与血液、食物、粘液和胆汁相互作用也可能影响药物。可能影响药物并且降低生物利用度的反应包括：(a)络合物形成，例如四环素和多价金属离子之间的络合物形成；(b)由胃酸或消化酶导致的水解，例如青霉素和棕榈酸氯霉素水解；(c)肠壁中的缀合，例如异丙肾上腺素的磺基缀合(sulfoconjugation)；和(d)吸附于其它药物，例如地高辛和消胆胺；和(e)腔内微生物群落的代谢。

口服给予的药物的药物吸收涉及药物转运通过胃肠道中的上皮细胞生物屏障。肠上皮的性质倾向于阻止药物吸收。如在图1中所看到的(根据Martinit，F.H.等人，Human Anatomy，Prentice Hall，Englewood Cliffs，NJ，1995)，小肠的肠上皮被形成为一系列手指状凸出，称为小肠绒毛。它们被柱状上皮覆盖，柱状上皮覆盖有微绒毛。沿着微绒毛的上皮细胞通过紧密连接(也称为闭锁小带)彼此牢固地结合在一起。紧密连接使机体的内环境与肠腔隔绝。人体中紧密连接之间的间隙的尺寸在空肠中约为8nm，在回肠和结肠中约为0.3nm。因此，直径大于约11.5埃和/或几千道尔顿的颗粒通常不能穿透所述间隙。

总的说来，低生物利用度是低水溶性、缓慢吸收药物的口服剂型的最常见情况。在胃肠道中时间不足是低生物利用度的另一个常见原因。摄入的药物接触整个胃肠道不超过1至2天，并且接触小肠仅约2至4小时。如果药物不易溶解或者不能快速穿透上皮膜，则其生物利用度将较低。年龄、性别、活性、遗传表型、压力、疾病(例如胃酸缺乏、吸收不良综合征)或以前的GI手术可以进一步影响药物生物利用度。

以下表1(来自Edith Mathiowitz编著的Encyclopedia of ControlledDrug Delivery)总结了影响药物生物利用度的口服途径的一些参数。

表1

部位	面积m2	液体分泌物升/天	pH值	渡越时间 小时
					口腔	～0.05	0.5-2	5.2-6.8	短
胃	0.1-0.2	2-4	1.2-3.5	1-2
					十二指肠	～0.04	1-2	4.6-6.0	1-2
小肠	4500(包括微绒毛)	0.2	4.7-6.5	1-10
					大肠	0.5-1	～0.2	7.5-8.0	4-20

除了上皮细胞的物理屏障之外，化学屏障和酶屏障也影响药物吸收。

已知提供包括药物和化学药品的可摄入胶囊，所述化学药品间接帮助所述药物通过上皮层。例如，所述化学药品可以诱导所述上皮层中发生变化，该变化使其暂时地更容易渗透所述药物，因此所述药物(由所述化学药品的作用间接帮助)通过扩散穿过所述上皮层。

药物吸收的另一个重要的屏障是先于系统性的首过代谢，主要是肝代谢。在该代谢中的主要酶是细胞色素P450的多基因家族，其在代谢药物方面起重要作用。似乎个体之间P450s的不同导致他们代谢相同药物的能力不同。

另外，多药耐药性(MDR)可能是药物吸收的屏障。MDR是癌症治疗失败的主要原因，其是这样的现象，其中由于癌细胞形成对多种化学治疗药物的广泛耐药性。MDR与P-糖蛋白或多药耐药性相关蛋白(MRP)的过表达有关，它们是两种跨膜转运蛋白分子，起到泵的作用，以从肿瘤细胞中去除有毒药物。P-糖蛋白在急性髓性白血病(AML)细胞的膜中起到单向流出泵的作用，并通过将细胞毒性药物泵到白血病细胞之外而降低它们的细胞内浓度。其已经赋予了对多种化学治疗药物，包括柔红霉素的耐药性。

已知可摄入无线电丸，其是含有发射器和其它电部件的可摄入胶囊。在1964年，Heidelberg University的研究者开发了用于监测胃肠道的pH的药丸。(Noller，H.G.，“The Heidelberg Capsule Used For theDiagnosis of Peptic Diseases”，Aerospace Medicine，Feb.，1964，pp.115-117.)

Lesho等人的、1989年7月公告的、名称为“Ingestible sizecontinuously transmitting temperature monitoring pill”的美国专利4,844,076描述了被封装入可摄入大小的胶囊中的温度响应发射器，该专利的公开被引入本文作参考。设定所述胶囊以在内部监测平均体温。可以设定该可摄入大小的温度药丸为可再充电的实施方案。在该实施方案中，所述药丸使用储能电路中的感应线圈作为电磁拾声器来为可再充电的镍镉电池充电。

Schentag等人的、名称为“Telemetry capsule and process”的美国专利5,279,607描述了一种可摄入胶囊和用于将药物递送到消化道，尤其是可重复地递送到消化道的饭饭，该专利的公开被引入本文作参考。该可摄入胶囊是基本上不可消化的胶囊，其含有电能发射装置、无线电信号发射装置、药物储存装置和可远程启动的药物释放装置。当所述胶囊沿之前计划的路径延消化道前进时，它向远程接收器发射信号，并且当到达特定部位时，它被远程地触发以释放药物的剂量。

D＇Andrea等人的、名称为“Sampling capsule and process”的美国专利5,395,366描述了一种类似的可摄入胶囊和用于在消化道中对流体进行采样的方法，该专利的公开被引入本文作参考。

用于促进蠕动的电刺激胶囊的使用是已知的。Dirin的PCT公开WO 97/31679和Terekhin的WO 97/26042公开了用于电刺激消化道的可摄入胶囊，其例如用作手术后的治疗，用作消化道疾病的预防措施，或者用于促进蠕动，这些专利的公开被引入本文作参考。

PCT公开WO 97/31679进一步公开，Pekarasky等人的、名称为“Gastrointestinal tract Electrostimulator”的的USSR发明人证书No.1223922，Iht.Cl.A61 N 1/36，Bulletin No.14描述了适于电刺激消化道的可吞咽胶囊，其作为手术后治疗，作为消化道疾病的预防措施，或者用于促进蠕动，并且进一步适于分配药物，该专利被引入本文作参考。

Long的美国专利申请2003/0125788描述了用于引入体腔的胶囊。该专利申请被引入本文作参考。该胶囊包括充有导电液体的气囊或用于起动翼支撑电极的装置。脐可连在所述胶囊后缘末端上。控制单元控制推进胶囊通过体腔。

Long的美国专利申请2003/0093031描述了一种药物递送系统，其包括：用于引入体腔中的胶囊；连在所述胶囊上的脐，其有弹性，并且当胶囊在体腔内时，其足够长以伸出体腔外；以及用于将药物通过胶囊分配到体腔中的装置，该专利申请被引入本文作参考。该胶囊可包括第一和第二电极。通道可通过脐延伸到胶囊中的多个泄液孔，以将药物从体腔外流动地连接于体腔壁。

跟踪诸如无线电药丸的可摄入装置的方法例如在上述Schentag等人的美国专利5,279,607、上述D＇Andrea等人的美国专利5,395,366和Andrii等人的、名称为“Method and arrangement for determining theposition of a marker in an organic cavity”的美国专利6,082,366中有描述，这些专利的公开被引入本文作参考。

通过可摄入装置视觉检查胃肠道是已知的。Shan的、名称为“Pass-through duodenal enteroscopic device”的美国专利5,984,860描述了有缆可摄入的肠镜摄像机，其利用小肠的自然收缩波，以与小肠中的任何其它物体大约相同的速率来推动它通过小肠，该专利的公开被引入本文作参考。该摄像机在其前端包括照明源。透明的可膨胀气囊覆盖摄像机镜头和照明源，并且适于在摄像机近前轻轻地膨胀小肠以更好地观察。当摄像机移动通过小肠时，小直径的通信和电力电缆通过摄像机后部的孔解开。当移动通过小肠完成之后，电缆自动地被分离，使得所述电缆通过胃和肠收回。摄像机继续通过大肠并通过直肠从患者穿出。

授予Iddan等人的、名称为“In vivo camera system”的美国专利5,604,531描述了一种摄像机系统，其被封装于可摄入胶囊中，被布置以通过整个消化道，作为自主视频内窥镜工作，该专利的公开被引入本文作参考。所述可摄入胶囊包括摄像机系统和用于将感兴趣的区域成像到所述摄像机系统上的光学系统，以及发射器，该发射器将所述摄像机系统的视频输出传递至体外接收系统。光源位于所述光学系统的钻孔内。

类似地，Iddan等人的、名称为“Device and system for in vivoimaging”的美国专利申请2001/0035902描述了用于获得体内图像的系统和方法，该专利申请的公开被引入本文作参考。该系统含有成像系统和用于将信号从CMOS成像照像机发射到位于患者体外的接收系统的超低功率射频发射器。

另外，Iddan等人的、名称为“Energy management of a videocapsule”的美国专利6,428,469描述了用于获得胃肠道的体内图像的节能装置，该专利的公开被引入本文作参考。诸如自主胶囊的所述装置包括至少一个成像单元、连接于所述成像单元的控制单元和连接于所述控制单元的电源。所述控制单元包括开关单元和连接于所述开关单元的轴向运动探测器，所述开关单元断开所述电源，从而防止采集重复的图像。

Houzego等人的美国专利6,632,216描述了用于将物质递送到胃肠道中的选择位置的可摄入装置，该专利被引入本文作参考。所述装置包括电磁辐射接收器，其用于将所述装置的可打开部分激励到打开位置以用于分配物质。所述接收器包括耦合能量场的线圈导线，所述导线具有空气或铁氧体磁芯。所述装置任选地包括由加热电阻和可熔限制器限定的门闩线路。所述装置也可以包括柔性元件，其可以起到以下功能中的一个或两个：启动发射电路以指示分配物质，和限制用于推动物质的活塞。

Walla的PCT公开WO 02/094369描述了用于尤其是通过离子电渗，将诸如具有液体、油膏或胶状稠度的药物的物质通过皮肤施用的装置，该专利申请被引入本文作参考。所述物质的再吸收通过施加DC电流而发生。该公开还描述了胶囊状的、用于插入机体室口中的密闭容器，其具有至少两个用于在其外侧产生连续电场的电极。用于接纳要施用的物质的装置设在所述电极之上。所述容器被定位成与粘膜和/或机体室口(尤其是泌尿生殖器、阴道和/或肛门通道中，和/或口腔、耳道和鼻腔)中的皮肤接触。

Yuda等人的美国专利5,217,449描述了具有外汽缸和在所述外汽缸中可移动的活塞的胶囊，所述活塞由外部给定信号启动，以将药物释放到胶囊之外或者为采样目的而吮吸体液，该专利被引入本文作参考。所述胶囊具有远程可控装置，其包括通常打开的导引开关，该开关响应外部给定磁信号将电源连接于激活装置，从而引发所述胶囊的激活。

Faxon等人的美国专利5,464,395描述了用于将治疗和/或诊断药物递送到机体通道周围的组织中，该专利被引入本文作参考。所述导管包括至少一个针套管，其能够伸到所述导管外侧，从而将期望的药物递送到所述组织中。所述导管还优选包括一个或多个可膨胀气囊。

Gross等人的美国专利5,925,030描述了一种口服药物递送装置，其具有壁为透水性材料的外壳，并具有由可移置的膜分隔的至少两个室，该专利被引入本文作参考。第一室接受药物并具有室口，通过该室口药物在压力下被排出。第二室含有两个分开的电极中的至少一个电极，形成部分电路，该电路被第二室中进入的离子水溶液关闭。当电流流过电路时，产生气体并作用于可移置的膜上以压缩第一室，并通过室口排出活性成分以向前递送到胃肠道中。

Hosoya等人的美国专利4,239,040描述了一种胶囊，该胶囊用于将药物释放到体内或者从机体收集样品，该专利被引入本文作参考。所述胶囊包括外汽缸，在该外气缸中可滑动地安装了内汽缸。所述内汽缸被外汽缸一端的可熔细丝保持，以抵抗压缩弹簧的偏压力。一旦所述细线熔化，所述弹簧使所述内汽缸滑动到所述外汽缸的另一端，并且在该滑动运动期间，药物在所述移动内汽缸的前面被推动到所述外部汽缸之外，或者机体样品在所述移动内汽缸之后被收回到所述外汽缸内。包括可调谐接收器的电路响应外部发射电信号以供应能量至加热器，用于熔化所述细丝，从而在期望的时间实现所述内汽缸的滑动运动。

Hugemann等人的美国专利4,425,117描述了一种胶囊，该胶囊用于在消化道中的限定和期望位置释放物质，该专利被引入本文作参考。所述胶囊在其中具有分隔壁，该分隔壁形成了第一室和第二室，所述第一室在其壁中具有孔。处于压缩状态的压缩弹簧被固定到位于第二室中的体上。针被安装到面对所述分隔壁的所述压缩弹簧上。在第二室中的共振电路被调谐到高频的电磁场。所述共振电路具有定位在体周围的耦合线圈，连接到所述线圈的另一端并且远离第一腔延伸的电容器，以及连接到所述耦合线圈和电容器的电阻丝。熔丝连接到所述压缩弹簧，通过体的纵向通道延伸并且连接到背离第一室的体端。所述熔丝接触电阻丝。处于膨胀状态的气囊被定位在第一室中。当该装置受到具有所述共振电路被调谐到的高频的外部电磁场时，所述熔丝变热并且断裂。压缩弹簧被释放并且推动针尖通过所述分隔壁和所述气囊，所述气囊爆裂从而释放包含在第一室中的任何物质。

Kambara等人的美国专利4,507,115描述了一种胶囊，该胶囊包括胶囊主体，该胶囊主体具有：在内部形成的室和用于将所述室和外部连通的连通路径；可移动元件，该可移动元件被布置在所述室中并且可在液体接纳位置和液体推动位置之间移动，在所述液体接纳位置所述室的体积最大，在所述液体推动位置所述室的体积最小；和由形状记忆合金制造的卷曲的操作元件，该操作元件被超声波加热，以可选择地将所述可移动元件移动到液体接纳和液体推动位置，该专利被引入本文作参考。

Joshi等人的美国专利5,951,538描述了一种受控递送装置，该装置用于保持和投放生物活性药物，该专利被引入本文作参考。所述装置包括具有第一端部和第二端部的外壳，和与所述外壳相联系的端口。封装在所述外壳中的是位移元件，化学或电化学气体发生电池，以及启动和控制电路。所述电化学或化学电池在所述外壳内产生气体，迫使所述位移元件抵靠包含在所述外壳中的有益试剂，并且迫使所述有益试剂以预定的速率通过出口和进入体腔。锚固机构可以与所述外壳相联系以用于将所述外壳固定到体腔中。

Casper等人的美国专利5,167,626和5,170,801描述了一种胶囊，该胶囊用于将物质释放到胃肠道中的限定位置，该专利被引入本文作参考。所述胶囊的主体在其圆周壁中限定了一个或多个孔，可旋转地定位在其中的套阀在其圆周壁中具有一个或多个相应的孔。所述套阀包括线圈和电连接的可加热电阻器，所述线圈和电阻器与响应热的形状记忆合金形成的启动器元件相联系，所述启动器元件将从未加热的第一形状改变到加热的第二形状。启动器停止机构设在所述胶囊主体中，以用于在所述未加热的第一形状改变到所述加热的第二形状期间被所述启动器元件啮合，从而所述启动器元件的动作用于将所述套阀旋转到打开位置。

Houzego等人的PCT公开WO 01/45552描述了一种封闭元件，该封闭元件用于定点药物递送胶囊(SSDC)的物质储存室，该专利被引入本文作参考。SSDC包括保持器，该保持器提供抵抗所述封闭元件打开的非线性力。所述非线性力被描述成保证仅仅当打开力超过抵抗力的最大值时所述封闭元件才开启所述储存室，由此防止所述储存室的过早或意外清空。提供抵抗力的优选机构是滚压、弹性体O形圈，其附加地在孔内密封所述封闭元件。

Goll的美国专利6,344,027描述了一种技术，该技术利用高压注射将流体递送或注射到心脏组织中以增加心脏组织中的注射液(流体)保持力，该专利被引入本文作参考。描述了一种导管，该导管包括轴，该轴具有延伸通过其中的输注腔，其中所述轴的近端连接到能够产生1000psi以上的瞬时压力的加压流体源。所述轴的远端包括喷嘴，该喷嘴具有与所述输注腔流体连通的注射端口，使得来自所述加压流体源的流体可以以足够高的排出速率被递送到心脏组织，从而部分地穿透心脏组织。

Palasis等人的美国专利6,369,039描述了一种用于将治疗剂定点地递送到体腔、脉管或组织内靶位置的方法，该专利被引入本文作参考。所述方法包括：提供医疗装置，该装置具有与其相联系的治疗药物的基本饱和溶液；将所述医疗装置引入到体腔、脉管或组织中；在从大约0至大约5个大气压的压力下在所述靶位置从所述医疗装置释放一定体积的治疗剂的溶液并一直持续大约5分钟，然后从所述体腔、脉管或组织收回所述医疗装置。该专利也描述了一种用于将治疗剂递送到体腔、脉管或组织内的系统，该系统包括医疗装置，该医疗装置具有与其相联系的治疗药物的基本饱和溶液。

Korenstein等人的美国专利5,964,726描述了用于将分子和大分子引入膜囊、细胞或组织中的技术，该技术通过以下方法实现：(a)将低单极或交流电压脉冲序列施加于分子/大分子和细胞上，(b)增加细胞表面的所述分子/大分子浓度，导致所述分子/大分子与细胞膜的相互作用增加，同时也导致带电蛋白和脂质在细胞膜中的电泳移动，和(c)导致细胞膜的扰动，从而所述分子/大分子通过胞吞过程和通过扩散通过脂质双层膜中的结构缺陷而穿透入细胞液中，该专利被引入本文作参考。

Keisari等人的PCT公开WO 02/098501描述了一种用于治疗肿瘤组织的方法，该方法包括对肿瘤组织的细胞施加电场脉冲，该电场脉冲所具有的强度、重复频率和脉冲宽度被选择成能够引起胞吞中介细胞死亡，从而治疗癌组织，该专利被引入本文作参考。

Merrill的美国专利3,659,600描述了一种可植入胶囊，该胶囊由磁力启动以释放药物，该专利被引入本文作参考。Felson的美国专利3,485,235，Abella的美国专利3,315,660，Perrenoud的美国专利3,118,439，和Abella等人的美国专利3,057,344描述了插入到胃肠道中以用于治疗和/或诊断目的的胶囊，这些专利被引入本文作参考。

Rosenblum等人的美国专利6,572,740描述了由(a)电解液K₂HPO₄，或碱性较弱的磷酸盐缓冲溶液，(b)具有修饰组合物的电极，或(c)电解液和修饰的组合物电极联合组成的电解池，该专利被引入本文作参考。K₂HPO₄电解液、或碱性较弱的磷酸盐缓冲溶液，和修饰的电极可被用于液体递送装置，该装置以固定速率或在一段时间内受控可变的速率递送液体药物。

Lambert等人在名称为“Autonomous telemetric capsule to explorethe small bowel”的文章(Med Biol Eng Comput 29(2)：191-6(1991))中描述了一种小肠遥测胶囊，该胶囊被开发用于研究人类的小肠，该文章被引入本文作参考。它由包含位置探测器的汽缸(直径为11mm，长度为39mm)、无线电发射器、锂电池和可互换尖端组成。当被个体的吞咽之后，所述胶囊通过整个消化道并且在粪便中被回收。在通过小肠期间，由无线电发射器提供的信息允许连续地监测从幽门覆盖的距离，以及前进的方向和速率。而且，根据可互换尖端的类型，它能够通过远程控制，采样0.5ml的管腔内流体以用于随后的分析，或者在精确确定的位置释放1ml的任何流体物质以用于药理学研究。

下面的文章值得注意，这些文章被引入本文作参考：

Leonard M等人，“Iontophoresis-enhanced absorptive flux of polarmoledules across intestinal tissue in virto”，Pharm Res 17(4)：476-8(2000)

Ghartey-Tagoe EB等人，“Electroporation-mediated delivery ofmolecules to model intestinal epithelia”，Int J Pharm270(1-2)：127-38(2004)

Hildebrand KR等人，“Intrinsic neuroregulation of ion transport inporcine distal jejunum”，J Pharmacol Exp Ther 255(1)：285-92(1990)

Neunlist M等人，“Human ENS regulates the intestinal epithelialbarrier permeability and a tight junction-associated protein ZO-1 viaVIPergic pathways”，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 285(5)：G1028-36(2003)(出版于2003年7月24日)

一氧化氮(NO)是增加GI渗透性的因素。本领域已知NO是胃肠道中几个生理过程的重要调节因子。体外研究表明NO能调节肠粘膜层的渗透性(参见，例如下面引用的Salzman AL等人的文章)。将NO供体(硝普钠(SNP)和S-硝基-乙酰基-青霉胺(SNAP))或饱和NO溶液加入小鼠回肠中导致跨上皮电阻降低(Turvill JL等人，下面引用)。

另外的体外和原位研究已经证实NO供体(NOC5、NOC7和NOC12)可提高大分子从大鼠肠的所有区域的吸收。NO供体的吸收增强作用的程度取决于化合物的分子量。此外，研究表明NO供体的吸收增强机理包括经旁细胞(paracellular)途径的上皮中紧密连接的扩张。发现NO供体的作用是可逆的，并且对肠粘膜无毒(Yamamoto A等人，Numata N等人和Takahashi K等人，下面引用)。

通过加入NOS抑制剂N^G-甲基-L-精氨酸(L-NMA)、N^G-硝基-L-精氨酸(L-NNA)和N^G-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可显著降低NO的促吸收作用(Rao R等人和Komatsu S等人，下面引用)。

在功能实验中已经研究了肠组织中的NO释放。Hebeiss K等人(下面引用)描述了将低频(10-30Hz)电刺激施加于啮齿动物回肠和结肠的肠肌丛-纵肌标本的实验。10或30Hz、300-320mA、脉冲持续时间为1毫秒的间歇场刺激持续30分钟导致肌-肠肌丛纹中NO含量的显著增加。Olgart C等人(下面引用)报道了电诱导的NO合成和释放几乎全部被NO合成酶抑制剂N^G-硝基-L-精氨酸阻止。而且，电诱导的NO形成在很大程度上被细胞外钙的去除抑制。

下面的文章值得注意，这些文章被引入本文作参考：

Viljoen M等人，“Nitric Oxide and GastrointestinalHyperpermeability”，The medicine Journal 43(9)：33-37(2001年10月)

Chen YM等人，“Distribution of constitutive nitric oxide synthasein the jejunum of adult rat”，World J Gastroenterol 8(3)：537-539(2002)

Qu XW等人，“Type I nitric oxide synthase(NOS)is thepredominant NOS in rat small intestine：regulation by PAF”，Biochim.Biophys.Acta 1451：211-217(1999)

Salzman AL等人，“Nitric oxide dilates tight junctions and depletesATP in cultured Caco-2Bbe intestinal epithelial monolayers”，Am.J.Physiol.268(2Pt 1)(Gastrointest.Liver physiol.31)：G361-G373(1995)

Turvill JL等人，“Role of nitric oxide in intestinal water andelectrolyte transport”，Gut44：143-147(1999)

Yamamoto A等人，“Modulation of interstinal permeability bynitric oxide donors：implications in intestinal delivery of poorlyabsorbable drugs”，J Pharmacol Exp Ther 296(1)：84-90(2001)

Numata N等人，“Improvement of intestinal absorption ofmacromolecules by nitric oxide donor”，Journal of PharmaceuticalSciences 89(10)：1296-1304(2000)

Takahashi K等人，“Characterization of the influence of nitricoxide donors on intedtinal absorption of macromolecules”，InternationalJournal of Pharmaceutics 286：89-97(2004)

Rao R等人，“Tonic regulation of mouse ileal ion transport by nitricoxide”，J Pharmacol Exp Ther 269(2)：626-31(1994)

Komatsu S等人，“Enhanced mucosal permeability and nitric oxidesynthase activity in jejunum of mast cell deficient mice”，Gut 41：636-641(1997)

Hebeiss K等人，“Cholinergic and GABAergic regulation of nitricoxide synthesis in the guinea pig ileum”，Am.J.Physiol.276(Gastrointest.Liver Physiol.39)：G862-G866(1999)

Olgart C等人，“Blockage of nitrergic neuroeffector transmission inguinea-pig colon by a selective inhibitor of soluble guanylyl cyclase”，Acta Physiol.Scand 162：89-95(1998)。

发明内容

在本发明的一些实施方案中，可摄入主动药物递送系统包括电装置以增强提供给胃肠(GI)道的药物的吸收。对于一些应用，为了将所述药物主动递送通过胃肠道的壁，这种装置包括用于进行所述药物的电转运的装置。典型地，所述药物递送系统包括尺寸和形状类似于药丸的胶囊，该胶囊包括所述递送装置，并且保存药物直到将其释放到胃肠道中。

典型地，主动驱动药物通过胃肠道壁如下实现：(a)通过使所述药物通过小肠的上皮层的紧密连接而驱动所述药物通过所述壁，和/或(b)驱动所述药物穿透上皮细胞本身而通过所述壁。典型地，所述药物的有效治疗部分因此进入到与胃肠道的毛细血管组织直接接触，并且从那里进入体循环。注意到该实施方案因此典型地允许通常很大程度上(例如由于大小或化学性质)被排除的药物分子进入血流中。

在本发明的一些实施方案中，所述药物递送系统包括为帮助电转运而设计的电信号发生器和至少两个电极。对于一些应用，通过施加“低强度时间变化”(LITV)信号来帮助电转运，这在包括权利要求的本申请中被理解为包括选自下列的电信号：

●产生小于约5V/cm的场并以大于约1Hz的速率变化的信号；

●能将胃肠道上皮层的紧密连接打开到足以使药物通过其增加至少100％的程度(相对于无LITV信号时药物通过其的程度)的信号；和

●不足以引起胃肠道上皮层细胞电穿孔的信号。

或者或另外地，电转运包括增强通过上皮细胞的扩散过程的离子电渗、电渗和电泳中的任何一个或它们的组合，和/或电穿孔。电穿孔在包括权利要求的本申请中被理解为电转运(不管在被引入本文作参考的任何专利、专利申请或文章中可能找到任何其它定义)，其典型地采用高电压，在上皮细胞膜中产生暂时的渗透性结构或微孔，使大分子能够通过所述上皮。

在本发明的一些实施方案中，实现电转运的参数至少部分基于药物的特殊性质来选择。包含较大分子的药物一般需要较强的刺激。或者或另外地，所述参数至少部分基于要将药物递送于其的胃肠道的部分来选择。典型地，选择施加足以使药物通过胃肠道壁的最低量的能量的参数。

在本发明的一些实施方案中，所述药物递送系统包括可操作以响应其环境的机构，例如pH敏感包衣。所述包衣典型地采用本领域已知的技术被设定成当进入患者的小肠中时溶解。根据本发明的其它实施方案，所述环境响应机构包括例如传感器(如电子传感器和/或温度传感器或pH传感器)、定时器、发射器/接收器或照相机。

在本发明的一些实施方案中，所述包衣的溶解触发驱动装置的激活，这又主动地驱动药物通过胃肠道壁。对于一些应用，所述包衣被设定成在小肠典型的pH范围内溶解。

在本发明的一些实施方案中，所述包衣以第一厚度被施用于所述胶囊的第一部分上，并且以第二厚度被施用于所述胶囊的第二部分上。或者或另外地，例如为了使所述胶囊的各个部分在不同的时间接触小肠，将不同类型的包衣施用于所述胶囊的不同部分上。

在本发明的一些实施方案中，上文描述的通过包衣提供的激活驱动机构的功能被其它激活功能补充或替代。对于一些应用，所述胶囊包括检测生物学或生理学参数并响应其而激活所述驱动机构的生物传感器。所述生物传感器可适当地包括以下一个或多个：酶传感器、温度传感器、pH传感器或定时器(所述定时器典型地包括在诸如患者压挤所述胶囊或患者咽下所述胶囊的事件后的预定时间以已知方式反应而激活所述驱动机构的化学药物)。或者或另外地，所述胶囊包括照相机，其记录胃肠道的图像，用于在线(on-board)分析，并且如果适当，则响应所述图像而激活所述驱动机构。

对于一些应用，所述胶囊包括发射/接受单元，其适于响应由所述照相机记录的图像和/或响应由所述生物传感器读数而发射信号。发射的数据典型地被实时分析，并(由医师或由患者体外的计算机)决定是否和何时给予药物。

在本发明的一些实施方案中，可摄入电辅助药物递送帮助系统包括电装置以增强被患者例如在摄入所述药物递送系统之前、同时或之后，与摄入所述系统一起摄入的市售药丸中包含的药物的吸收。所述系统因此用于增强胃肠道中由所述药丸释放的所述药物的吸收。在这些实施方案中，所述药物递送系统不含所述药物，并且不与所述药物组装于整体单元中。

在本发明的一些实施方案中，可摄入电辅助药物递送帮助系统包括电装置以增强连接于所述系统的市售药丸中包含的药物的吸收。可以由制造商、患者或卫生保健人员根据例如医药、安全、商业或其它考虑而将所述药丸连接于所述系统上。

因此，根据本发明的一个实施方案，提供了用于给予药物的装置，其包括可摄入胶囊，所述胶囊包括：

药物，其由所述胶囊储存；

环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

对于一些应用，所述脉冲包括单相矩形脉冲，并且所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列单相矩形脉冲。

对于一些应用，所述第一和第二电极包括不锈钢。

对于一些应用，所述环境敏感机构包括适于检测所述胶囊在所述胃肠道内通过的距离指标的传感器，且所述环境敏感机构适于响应所述距离而经历所述状态变化。或者或另外地，所述环境敏感机构包括适于胃肠道成像的照相机，并且所述控制组件适于响应所述照相机获取的图像而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

对于一些应用，所述胶囊的布置包括所述胶囊附近的温度，所述环境敏感机构包括温度传感器，并且所述控制组件适于响应由所述温度传感器检测的温度而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。或者或另外地，所述胶囊的布置包括所述胶囊附近的pH，所述环境敏感机构包括pH传感器，并且所述控制组件适于响应由所述pH传感器检测的pH而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

对于一些应用，所述环境敏感机构包括适于检测所述胃肠道特征的传感器，并且所述控制组件适于响应所检测的特征而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲，和驱动所述第一和第二电极之间的离子电渗电流。

对于一些应用，所述控制组件适于采用选择的至少部分响应所述胶囊在所述胃肠道内的布置的参数来设定所述系列脉冲。或者或另外地，所述控制组件适于采用选择的至少部分响应所述药物的性质的参数来设定所述系列脉冲。

对于一些应用，所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的形状降低所述胃肠道的腔内的电流。对于一些应用，所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的直径使所述中心部分与所述胃肠道的上皮层接触，由此降低所述胃肠道的腔内的电流。对于一些应用，所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的自膨胀中心部分，所述中心部分适于响应在胃肠道内而膨胀至使所述中心部分与所述胃肠道的上皮层接触的直径，由此降低所述胃肠道的腔内的电流。对于一些应用，所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的外表面包括疏水性材料。对于一些应用，所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的外表面包括亲脂性材料。

对于一些应用，所述环境敏感机构是基本上完全生物可降解的。对于一些应用，所述第一和第二电极以及所述控制组件是基本上完全生物可降解的。

对于一些应用，所述胶囊质量的至少80％是生物可降解的。对于一些应用，对于一些应用，所述胶囊质量的至少95％是生物可降解的。对于一些应用，基本上整个所述胶囊都是生物可降解的。

对于一些应用，所述环境敏感机构包括所述胶囊表面上的包衣。对于一些应用，所述包衣包括pH敏感包衣。

对于一些应用，所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

根据本发明的一个实施方案，提供了用于给予药物的装置，其包括适于储存所述药物的可摄入胶囊，所述胶囊包括：

环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

在一个实施方案中，所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

根据本发明的一个实施方案，提供了用于帮助给予包含于药丸中的药物的装置，所述装置包括可摄入的外壳，其不适于含有所述药物或与所述药物组装于整体单元中，所述外壳包括：

可摄入的环境敏感机构，其适于响应其在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

对于一些应用，所述环境敏感机构包括适于检测所述胃肠道中所述外壳通过的距离指标的传感器，且所述环境敏感机构适于响应所述距离而经历所述状态变化。

对于一些应用，所述环境敏感机构包括适于胃肠道成像的照相机，并且所述控制组件适于响应由所述照相机获取的图像而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

对于一些应用，所述环境敏感机构的布置包括所述环境敏感机构附近的温度，所述环境敏感机构包括温度传感器，并且所述控制组件适于响应由所述温度传感器检测的温度而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

对于一些应用，所述环境敏感机构的布置包括所述环境敏感机构附近的pH，所述环境敏感机构包括pH传感器，并且所述控制组件适于响应由所述pH传感器检测的pH而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

对于一些应用，所述环境敏感机构包括适于检测所述胃肠道特征的传感器，并且所述控制组件适于响应所检测的特征而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

对于一些应用，所述环境敏感机构适于通常在所述药物从所述药丸中释放的预期时间经历所述状态变化。

对于一些应用，所述环境敏感机构包括所述外壳表面上的包衣。对于一些应用，所述包衣包括pH敏感包衣。

在一个实施方案中，所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于与药丸一起使用的装置，所述装置包括：

连接机构，其适于将所述药丸连接于所述装置；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助包含于所述药丸中的药物通过个体的胃肠(GI)道的上皮层。

对于一些应用，所述药丸包括市售药丸，并且所述连接机构适于将所述市售药丸连接于所述装置。对于一些应用，所述连接机构包括粘合剂。

对于一些应用，所述连接机构包括至少一个所述电极。对于一些应用，所述所述至少一个所述电极被设定成一旦所述药丸被连接于所述装置就包围一部分所述药丸。

在一个实施方案中，所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于帮助将药物给予个体的装置，所述装置包括：

传感器单元，其包括：

传感器，其适于检测所述个体的血循环中的物质浓度指标；和无线发射器，其适于无线发射所述指标；

以及

可摄入胶囊，其包括：

无线接收器，其适于接收所述指标；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

对于一些应用，所述物质包括所述药物，并且所述传感器适于检测所述血循环中所述药物浓度指标。

对于一些应用，所述物质包括校准物质，所述传感器适于检测所述血循环中所述校准物质的浓度指标，并且所述控制组件适于响应所接受的指标而帮助所述校准物质和所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

对于一些应用，所述传感器包括非侵入性外部传感器。或者，所述传感器包括侵入性传感器。

对于一些应用，所述可摄入胶囊适于储存所述药物。或者，所述可摄入胶囊不适于含有所述药物或与所述药物组装于整体单元中。

对于一些应用，所述药物包含于药丸中，并且所述可摄入胶囊包括适于将所述药丸连接于所述可摄入胶囊的连接机构。

对于一些应用，所述可摄入胶囊包括环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在所述胃肠道内的布置而改变其状态，并且所述控制组件适于响应所述环境敏感机构的状态变化而帮助所述药物通过所述上皮层。

对于一些应用，所述指标包括分别在第一和第二时间检测的第一和第二指标，所述无线发射器适于在第一时间后发射所述第一指标，并在所述第二时间后发射所述第二指标，且所述控制组件适于响应所述第一和第二指标而驱动所述第一和第二电极施加第一和第二系列脉冲。对于一些应用，所述传感器单元适于将所述第一和第二时间间隔至少10分钟。对于一些应用，所述控制组件适于响应至少一个所述指标而调节至少一个所述系列脉冲的参数。

对于一些应用，所述可摄入胶囊包括胶囊无线发射器，所述传感器单元包括传感器单元无线接收器，且所述可摄入胶囊适于经所述胶囊无线发射器和所述传感器单元无线接收器无线向所述传感器单元通知所述胶囊的性质。对于一些应用，所述性质选自下列：所述胶囊的位置、所述控制组件的状态、所述胃肠道的pH水平、所述胃肠道的温度，并且所述胶囊适于向所述传感器无线通知所选择的性质。

对于一些应用，所述物质包括化学药品，其血液浓度受所述药物的血液浓度的影响，并且所述传感器适于检测所述血循环中所述化学药品的浓度指标。对于一些应用，所述化学药品选自下列：葡萄糖、生长激素和血红蛋白结合氧，并且所述传感器适于检测所述血循环中的所选择的化学药品的浓度指标。

在一个实施方案中，所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于帮助将药物给予个体的装置，所述装置包括：

传感器单元，其包括：

传感器，其适于检测所述个体的生理学参数指标；和无线发射器，其适于无线发射所述指标；

以及

可摄入胶囊，其包括：

无线接收器，其适于接收所述指标；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

对于一些应用，所述指标包括所述个体的血压指标，并且所述传感器适于检测所述血压指标。或者，所述指标包括所述个体的心脏相关参数指标，并且所述传感器适于检测所述心脏相关参数指标。或者或另外地，所述指标包括所述个体的活性水平指标，并且所述传感器适于检测所述活性水平指标。

对于一些应用，所述指标包括所述个体的温度指标，并且所述传感器适于检测所述温度指标。或者或另外地，所述指标包括所述个体的昼夜周期指标，并且所述传感器包括适于检测所述昼夜周期指标的时钟电路。

在一个实施方案中，所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于帮助将药物给予个体的装置，所述装置包括：

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

在一个实施方案中，所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

在一个实施方案中，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。对于一些应用，所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于给予药物的方法，其包括：

给予个体包含所述药物的可摄入胶囊；

检测所述胶囊在所述个体的胃肠(GI)道内的布置；和

响应检测所述布置，通过施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于给予包含于药丸中的药物的方法，其包括：

将所述药丸口服给予个体；

将不含所述药物的可摄入胶囊口服给予所述患者；

检测所述胶囊所述个体的胃肠(GI)道内的目标位置；和

响应检测所述目标位置，通过施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于给予药物的方法，其包括：

将含有所述药物的药丸连接于可摄入胶囊；

将所述胶囊给予个体；

检测所述胶囊所述个体的胃肠(GI)道内的目标位置；和

响应检测所述目标位置，通过施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于帮助将药物给予个体的方法，所述方法包括：

将可摄入胶囊给予所述个体；

检测所述个体的血循环中的物质浓度指标；

无线发射所述指标；

在所述可摄入胶囊处接收所述指标；和

响应所接收的指标，通过施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于帮助将药物给予个体的方法，所述方法包括：

将可摄入胶囊给予所述个体；

检测所述个体的生理学参数指标；

无线发射所述指标；

在所述可摄入胶囊处接收所述指标；和

响应所接收的指标，通过施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

对于一些应用，所述指标包括所述个体的昼夜周期指标，并且检测所述指标包括检测所述昼夜周期指标。对于一些应用，所述药物包括抗血栓药，并且帮助所述药物通过包括帮助所述抗血栓药通过所述上皮层。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于给予药物的方法，其包括：

将所述药物给予个体的胃肠(GI)道；和

通过施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于给予药物的装置，其包括可摄入胶囊，所述胶囊包括：

药物，其由所述胶囊储存；

环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来增加所述药物通过所述胃肠道的上皮层的一氧化氮(NO)介导的渗透性。

根据本发明的一个实施方案，还提供了用于给予药物的方法，其包括：

将包含所述药物的可摄入胶囊给予个体；

检测所述胶囊在所述个体的胃肠(GI)道内的布置；和

响应检测所述布置，通过向所述胃肠道施加电流小于约15mA(例如小于约10mA，小于约7mA或小于约5mA)，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊来增加所述药物通过所述胃肠道的上皮层的一氧化氮(NO)介导的渗透性。

除非另外定义，本文所用的技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管类似于或等同于本文所述的方法和材料的方法和材料可以用于本发明的实施或实验，以下描述了合适的方法和材料。如果发生矛盾，则以包括定义的本专利说明书为准。另外，所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的而不欲为限制性的。

附图说明

参考附图，仅仅作为实例在此描述了本发明。现在具体详细地参考附图，应当强调的是，显示的细节仅仅作为实例，并且仅仅为了本发明实施方案的举例讨论，并且为了提供相信是最有用的和容易理解的关于本发明的原理和构思方面的描述而被提出。在这点上，并不试图显示比基本理解本发明所需细节更多的本发明的结构细节，结合附图的描述使本领域的技术人员明白本发明的几种形式在实践中可以怎样实施。

在附图中：

图1是肠壁的示意图；

图2是根据本发明的一些实施方案的用于电辅助药物递送的装置的示意图；

图3A和3B是根据本发明的实施方案的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图4是根据本发明的一个实施方案的具有多个电极的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图5是根据本发明的一个实施方案的具有多个电极的另一个可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图6A和6B是根据本发明的实施方案的具有可自膨胀部分的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图7是根据本发明的一个实施方案的具有多个电极的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图8是根据本发明的一个实施方案的具有多个电极和可自膨胀部分的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图9是根据本发明的一个实施方案的具有多个电极和可自膨胀部分的另一个可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图10是根据本发明的一个实施方案的具有多个电极和可自膨胀部分的可摄入电辅助药物递送系统在胃肠道中时的示意图；

图11A-11D是根据本发明的实施方案的可摄入电辅助药物递送系统的示意图，其中药物分配腔被形成为可自膨胀部分；

图12是根据本发明的一个实施方案的具有带生物可降解盖的药物腔的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图13是根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统的示意图，其中所述药物被压入与所述系统成为一体的药片内；

图14A和14B是根据本发明的实施方案的适于在胃肠道中形成渗透泵的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图15是根据本发明的一个实施方案的具有pH依赖性药物控释的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图16是根据本发明的一个实施方案的具有电激活pH依赖性药物控释的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图17是根据本发明的一个实施方案的适于超声促渗的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图18是根据本发明的一个实施方案的适于消融的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图19是根据本发明的一个实施方案的适于遥测通信的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图20是根据本发明的一个实施方案的适于与机体形成原电池的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图21是根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图22是根据本发明的一个实施方案的另一个可摄入电辅助药物递送系统的示意图；

图23是根据本发明的一个实施方案的连接机构的示意图；

图24是显示根据本发明的一个实施方案测量的体外实验结果的曲线图；

图25是根据本发明的一个实施方案的闭环主动药物递送系统的示意图；

图26是根据本发明的一个实施方案的实验性扩散孔囊的截面示意图；

图27-37是显示根据本发明的相应实施方案产生的体外实验结果的曲线图。

具体实施方式

本发明的一些实施方案包括典型的可摄入电辅助药物递送系统。具体而言，本发明的这些实施方案起药物载体的作用，其利用电诱导装置来增强药物通过胃肠(GI)道壁的吸收。

根据本发明的这些实施方案，所述典型的可摄入电辅助药物递送系统的原理和操作可以参考附图和附带说明而被更好地理解。

在详细地解释本发明的至少一个实施方案之前，应当理解，本发明并不将其应用限制于下面的描述中所阐述的或者附图中所显示的部件的构造和布置的细节。本发明能够有其它实施方案，或者能够以多种方式实施或实现。而且，应当理解，本文所用的措词和术语是为了描述的目的，而不应当视为是限制。

现在参考附图，图2是根据本发明的一些实施方案的电辅助药物递送装置10的示意图。装置10是生物惰性和生物相容的，并且典型地适于摄入。装置10包括电源12、与电源12处于电通信的控制组件14和用于电辅助药物转运的至少一个装置17，装置17与控制组件14处于信号通信并与电源12处于电通信。如本领域中所公知的，控制组件14可以是专用电路、控制器或微机。

对于一些应用，装置17包括电信号发生器15和至少两个设计用于电转运的电极16。或者，可以提供四个或更多个电极16。装置17可以例如设计作为电转运装置，如在以下任一专利或其组合中所述：Donaldson等人的美国专利5,674,196、Chien等人的美国专利5,961,482、Weaver等人的美国专利5,983,131、Ostrow的美国专利5,983,134、Henley等人的美国专利6,477,410，这些专利被引入本文作参考。对于一些应用，电极16包括不锈钢型316S铅。或者，所述电极包括其它材料。对于一些应用，电极16的表面积在约1至约100mm²之间，例如约10至约50mm²之间，例如36mm²或42mm²。

或者或另外地，装置17被设计成用于进行超声促渗，或者用于进行超声促渗和电转运的组合，并且包括至少一个超声换能器22。装置17例如可以被设计成超声促渗装置，如在以下任一专利或其组合中所述：Mitragotri等人的美国专利6,002,961、6,018,678和6,002,961、Kost等人的美国专利6,190,315和6,041,253、Johnson等人的美国专利5,947,921以及Rowe等人的美国专利6,491,657和6,234,990，这些专利被引入本文作参考。

或者或另外地，装置17被设计成用于进行消融，或者用于进行消融与电转运的组合、消融与超声促渗的组合或消融、电转运与超声促渗的组合，并且包括至少一个消融装置24。消融过程例如可以是激光消融、低温消融、热消融、微波消融、射频(RF)消融、电消融和喷液消融的中的任一种或其组合。装置17例如可以被设计成消融装置，如在以下任一专利或其组合中所述：Berube等人的美国专利6,471,696(其描述了一种可用作药物递送装置的微波消融导管)、Marchitto等人的美国专利6,443,945(其描述了一种使用激光消融进行药物递送的装置)、Narula的美国专利4,869,248(其描述了一种用于给予药物而进行局部热消融的导管)以及Avrahami的美国专利6,148,232和5,983,135(其描述了使用电消融的药物递送系统)。所有这些专利均被引入本文作参考。

根据本发明的一些实施方案，装置10还包括至少一个传感器18。传感器18例如可以是物理传感器，如温度传感器或压力传感器。或者，传感器18可以是化学传感器，如pH传感器或药物浓度传感器。或者，传感器18可以是生物传感器，如葡萄糖传感器或细菌计数传感器。对于一些应用，使用多于一个传感器18。它们可以是相同类型或不同类型的。

根据本发明的一些实施方案，装置10还包括遥测系统20，可例如通过RF、红外辐射或者通过超声操作其以提供与例如遥控装置的体外操作台21的通信。或者或另外地，体外操作台21包括计算机系统。或者或另外地，遥测系统20包括本领域公知的换能器(如线圈或压电换能器)，其适于适当地接收由体外操作台21发射的电磁辐射或超声能，并且将所述辐射转换为电流以给药物递送装置10的操作提供动力。适当地，所述换能器可以代替电源12或者补充其操作。

根据本发明的一些实施方案，装置10还包括至少一个电子阀26，其用于例如响应来自传感器18的输入而分配药物。

现在参考图3A和3B，它们各自显示了根据本发明的实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。系统30包括封装生物相容的、生物惰性的外壳32内的装置10，外壳32例如由不锈钢或硅树脂或其它生物相容的惰性材料形成。本实施方案的装置10典型地包括至少一个电源12、控制组件14、电信号发生器15和至少两个用于提供电转运的电刺激电极16。

在图3A所示的实施方案中，装置10的外壳32限定了内腔，装置10的部件位于所述内腔中。在图3B所示的实施方案中，外壳32没有限定腔；而是它形成为例如硅树脂的铸件，装置10的部件被嵌入其中。

系统30还包括药物36，其连接于装置10并且被鞘34封装，鞘34封装装置10和药物36。或者，鞘34仅仅封装药物36。药物36被保存在药物分配腔23中，药物分配腔23典型地在系统30的两端或在一端形成。鞘34典型地包括生物相容的、生物惰性的高分子材料，如醋酸纤维素或乙基纤维素，其允许药物36扩散到胃肠道中。或者，鞘34由水不溶性基质(如聚醋酸乙烯酯或丙稀酸共聚物)中的水溶性颗粒的混合物形成，从而所述水溶性颗粒溶解在胃肠道中，在基质中留下微孔，药物36通过所述微孔扩散。或者，鞘34由生物可降解材料形成，当与水接触时或者在特定的pH值下所述生物可降解材料降解，从而将药物36释放到胃肠道中，在那里药物36与装置10一起移动，直到药物被吸收。例如，所述生物可降解材料可以包括羟丙基纤维素或山嵛酸甘油酯。当系统30在胃肠道中移动时，装置10的电极16提供电转运，其增强通过小肠上皮的吸收。

根据本发明的一些实施方案，所述电转运可以包括离子电渗、电渗和电泳中的任一种或其组合，它们增强通过上皮细胞的扩散过程，并且对于一些应用，其还包括电穿孔，所述电穿孔典型地采用高电压，在上皮细胞膜的中产生临时的可渗透结构或微孔，使得大分子能够通过所述上皮。

根据本发明的一些实施方案，所述电转运通过施加如上文定义的“低强度时间变化”(LITV)信号得到帮助。

对于一些应用，合适的电刺激参数可以包括高达3伏的DC电压或者处于1-50Hz低频的高达3伏的方波脉冲。这些参数典型地适合离子电渗。或者，所述参数可以包括频率为约1至约300Hz的约3至约50伏的AC电压。这些参数典型地适合电穿孔。此外或者，例如为施加LITV信号，可以以系列脉冲施加电刺激，其参数包括(a)电流小于约5mA，(b)频率在约1至约10Hz之间，或者在约10至约100Hz之间，(c)脉冲持续时间在约0.1至约1毫秒之间，或者在约1至约10毫秒之间，(d)刺激时间在约1至约15分钟之间，或者在约15至约120分钟之间。对于一些应用，施加的电刺激的电流小于约7mA，电流小于约10mA，或者电流小于约15mA。脉冲可以是单相或双相的。所述LITV信号典型地足够弱以至于不引起平滑肌的局部激活，所述激活可能干扰正常发生的蠕动运动。取决于电极的表面积、要将药物36递送至其的胃肠道部分、胃肠道的含量、患者的个体生理学(例如患者的GI壁组织)和其它因素，施加小于约5mA的电流典型地导致电压在约0.1至约8V/cm之间(例如在约0.5至约5V/cm之间)。

对于一些应用，所述LITV信号以高频脉冲群(high-frequencyburst)的低频序列(low-frequency train)施加。典型地，所述状态具有约6至约30Hz之间的重复频率，即每秒施加约6至约30个脉冲群。每个脉冲群典型地包括1至约4个脉冲，在每个相继脉冲开始之间延迟约4至约8毫秒(即在一个脉冲群中脉冲频率在约125至250Hz之间)。每个脉冲典型地具有约0.1至约2毫秒之间的持续时间。

对于一些应用，为了帮助两种或更多种电转运过程的组合，将DC或低频方波脉冲电压与AC电压叠加。

将会理解，可以类似地使用其它形状和(或)工作循环的信号。此外，提供前述参数作为实例；根据本发明的实施方案，可以使用更高或更低的其它参数。

将会理解，一般而言，因为胃肠道缺少皮肤中具有的角质层屏障，因此适合通过胃肠道的上皮细胞的药物转运的电转运参数低于适合经皮药物转运的参数。

在本发明的一个实施方案中，至少部分基于以下因素选择刺激参数：

●药物36的特定性质。包括较大分子的药物典型地需要较强的刺激。例如，当通过施加LITV信号帮助电转运时，可以通过用更长的脉冲、更多脉冲的更长状态和/或在更高电压下来提供更强的刺激。另外，可以使用甚至更长的脉冲来增加具有带电分子的药物的吸收。

●要将药物36递送至其的胃肠道部分。例如，空肠内的固有吸收特征与回肠内的不同。结果是，用相同的参数刺激通常在空肠中导致比在回肠中更强的吸收。因此，对于一些应用，当将药物36释放于回肠中时，施加比在空肠中更强的刺激。

对于一些应用，选择施加足以实现使药物通过胃肠道壁的最低量能量的参数。采用更高能量水平可能在一些情况下增加上皮组织局部刺激的可能性(虽然对组织的实际损伤即使在所用能量范围的较高端也不可能发生)。另外，较低能量水平可实现较长的刺激时间并增加药物吸收。对于一些应用，这种增加的药物吸收可能允许使用较低剂量的药物，这可降低药物成本和/或药物递送系统30的尺寸。

或者，对于其它应用，选择施加大于这一最低量能量的参数。

现在参考图4和5，它们显示了根据本发明的实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在这些实施方案中，药物递送系统30包括多个电极16。例如，在图4所示的构造中，系统30包括一个阴极16A和两个阳极16B，或者一个阳极16A和两个阴极16B。或者，如图5中所示，系统30包括多个阳极和阴极16。

图6A和6B显示了分别处于休止和药物递送阶段的根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，装置10包括可自膨胀部分33，其被封装于生物惰性和生物相容的弹性薄膜39(如天然或合成的薄橡胶)中。对于一些应用，电极16被涂在弹性薄膜39上，以使电极16和GI壁之间更好地接触。自膨胀作用例如可以由物质35(图6A)的化学反应产生，其产生气体37，如CO₂(图6B)。在本实施方案中，药物分配腔23可以位于可自膨胀部分33和装置10的主体之间。对于一些应用，本实施方案的系统30用于帮助电极16和结肠的GI壁之间接触。

对于一些应用，装置10包括中央部分33a，其包括可自膨胀部分，位于其上具有电极16的可自膨胀部分33之间。典型地，部分33a适于膨胀，直到它接触胃肠道的内壁。因此，部分33a典型地能够膨胀到至少与可自膨胀部分33相同的直径，并由此抑制胃肠道腔的流体中的电流，并且(对于恒定电压)帮助使胃肠道本身的组织中的电流更高。适当地，可以将类似的中央自膨胀部分整合入参考本专利申请的一个或多个其它附图而描述的本发明的实施方案中。

或者，部分33a不包括可自膨胀部分，而是在被个体摄入前处于图6B中虚线所示的状态。在这种情况下，将部分33a预先制成直径适于接触需要递送药物的胃肠道区域的胃肠道内壁的尺寸。适当地，可以将类似的中央部分33a整合入参考本专利申请的一个或多个其它附图而描述的本发明的实施方案中。

对于一些应用，部分33a的外表面包括疏水性和/或亲脂性材料，以使电极16之间的电流在胃肠道腔本身内通过的程度最低。在一个实施方案中，部分33a包括所述疏水性和/或亲脂性材料，并具有比自膨胀部分33更小的直径。

图7、8和9显示了根据本发明的实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在这些实施方案中，系统30包括多个电极16和可自膨胀形式。

图10显示了在胃肠道50中移动的、根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。系统30的两个可自膨胀部分和覆盖其外部的多个电极16可操作以帮助胃肠道50的壁与系统30之间的滑动接触，这适于电刺激。

图11A-11D显示了根据本发明的实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在这些实施方案中，使用可自膨胀药物基质。典型地，药物36被溶胀聚合物42封装，溶胀聚合物42可以是生物可降解的，如羟丙基甲基纤维素-HPMC或POLYOX^TM(由Dow ChemicalCompany制造)，当与GI流体接触时其膨胀。典型地，所述药物与所述溶胀聚合物混合，从而与其一起膨胀。

图12显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30，其被形成为胶囊45，并且含有微丸43形式的药物46。生物可降解薄膜46封装微丸43。当薄膜46在胃肠道中分解时，微丸43形式的药物36被释放。

图13显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，不使用薄膜来包含药物36。而是药物36被压到生物相容的固体棒48上，并在胃肠道中缓慢溶解。

图14A和14B显示了分别处于休止和药物递送阶段的、根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，药物递送通过渗透发生。当水溶性塞29(图14A)溶解时，室口38打开(图14B)。水被摄取到药物分配腔23中增加了该系统内的渗透压。渗透压梯度的形成驱动药物以受控方式通过室口38。

或者，药物36的鞘34可以形成为与聚乙二醇(PEG)组合的醋酸纤维素。摄入后，PEG溶解，留下覆有半透膜的药物36，所述半透膜控制所述药物通过渗透机制的释放。加入到药芯中的诸如NaCl的osmognate添加剂和/或鞘34的穿孔可能有助于更好地控制释放型式(osmognate是通常为盐的物质，其具有高溶解性并且能够产生高渗透压以吸水)。

图15显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，药物释放是pH依赖性的。药物36被至少一个薄膜46A封装，薄膜46A在特定pH值下溶解。对于一些应用，为了将药物36释放到小肠中，同时基本上防止所述药物在胃中的较早释放，选择所述pH值使其处于小肠中通常具有的pH值范围内，例如在约4.7至约6.5之间。或者，选择所述pH值使其处于胃肠道的其它部分如大肠中通常具有的pH值范围内。(见背景部分关于典型pH值的表1)

对于其它应用，选择pH值使其处于胃中通常具有的pH值范围内，例如在约1.2至约3.5之间，使得薄膜46A在胃中溶解，释放药物36的至少一部分36A。任选地，系统30包括第二薄膜46B，其在胃肠道的更远部分(如小肠)的特征性pH下溶解，将药物36的第二部分36B释放到其中。进一步任选地，系统30包括第三薄膜46C，其在胃肠道的进一步更远部分(如大肠)的特征性pH(例如在约7.5至约8之间的大肠的pH值)下溶解，由此释放药物36的第三部分36C。以这种方式，可以使特定的药物部分，或者甚至是不同的药物36A、36B和36C靶向于胃肠道的不同部分。或者或另外地，可以选择pH值以在小肠中释放药物36的第一部分，并在大肠中释放第二部分。

图16显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，药物释放是pH依赖性的。药物36被外壳32封装在两个或更多个药物分配腔中，例如被封装在三个分配腔23A、23B和23C中，它们分别被三个电子阀26A、26B和26C密封，所述电子阀的操作由控制组件14控制。pH传感器18典型地检测特定pH值或pH值范围，并将信息发射至控制组件14，控制组件14响应该检测而打开阀26A、26B和26C中的一个或多个。

图17显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，装置10包括超声换能器22，其提供作为药物转运机制的超声促渗。将会理解，超声促渗可以单独应用，或者与使用电极16的电转运组合。

图18显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，装置10包括消融装置24，其提供作为药物转运机制的消融，如RF消融。将会理解，消融可以单独应用，或者与使用电极16的电转运组合。

典型地，RF消融参数包括约50至约150kHz的频率和约3-100伏的电势。这些参数作为实例被提供；根据本发明的实施方案，可以使用更高或更低的其它参数。

或者，消融装置24进行微波消融、激光消融、低温消融、热消融或喷液消融。

图19显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，装置10包括遥测系统20，其用于提供与体外操作台21(图2)的通信。例如，传感器18可以向体外操作台21发射沿胃肠道的温度值。这些值可以用于通知使用系统30的人突然或局部的温度增加，这提示有问题。或者，传感器18可以包括pH传感器，并且体外操作台21可以用于遥控诸如图16的阀26A、26B和26C的阀。

图20显示了根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统30。在该实施方案中，装置10的电源12被设定成原电池60，其包括阳极64、阴极66和室口68。当系统30移动通过胃肠道时，GI流体62经室口68进入原电池60，并用作所述电池的电解液。

当药物的半衰期小于期望时，可以设计控释剂型以减小血浆药物浓度的波动并提供更均匀的治疗作用。通常设计口服控释剂型以将治疗药物浓度保持至少12小时。可以使用几种控释机制，例如EdithMathiowitz编著的Encyclopedia of Controlled Drug Dlivery，Vol.2，pp.838-841所教导的。它们基于将通常为聚合物的特定物质用作基质或包衣。取决于期望的效果，它们可以是快速或缓慢降解的材料。

根据本发明的实施方案，使用以下技术中的一种或多种，以受控方式释放药物36：

·可以是固体、液体或液体中的悬浮物的药物可以被封装在高分子材料中，从而药物释放受通过胶囊壁扩散的控制。

·药物颗粒可以以蜡或难溶材料包衣，或者与水溶性成孔化合物混合的不溶性材料(例如聚氯乙烯)，从而药物释放受包衣破坏的控制。

·药物可以被嵌入缓慢释放的基质中，所述基质可以是生物可降解的或生物不可降解的，从而药物释放受通过所述基质的扩散、所述基质的磨蚀或两者的控制。

·药物可以与减慢其释放的离子交换树脂络合。

·药物可以用诸如高分子材料的薄膜分割成薄片，象果冻卷一样，所述薄膜可以是生物可降解的或生物不可降解的，从而所述药物通过扩散、磨蚀或两者被释放。

·药物可以被分散在水凝胶或者在胃肠道中形成水凝胶的物质中，从而药物释放受药物从水膨胀性水凝胶扩散的控制。

·渗透压可以用于以受控方式释放药物。水被摄入到剂量单元中增加系统中的渗透压。渗透压梯度的形成驱动所述药物通过剂型中的一个或多个室口，从而以受控方式释放所述药物。

·药物可以被形成为微丸，其密度低于GI流体的密度。所述微丸在溶解之前可以长时间地漂浮。

·药物可以含有生物粘性聚合物，其粘附到上皮的表面，以延长所述药物在胃肠道中的时间。

·药物可以化学键合到聚合物上并且通过水解释放。

·药物的大分子结构可以通过离子键或共价键形成，所述离子键或共价键通过水解、热力学解离或微生物降解来控制药物释放。

·药物可以以可溶性和不溶性聚合物的组合包衣。当可溶性颗粒溶解时，它们形成围绕药芯的微孔层，从而所述药物可以缓慢透过所述微孔。释放速率取决于包衣层的孔隙率和厚度。可以改变包衣层成份以将药物的释放延长到剂量单元处于特定pH值(例如，为靶向于结肠)。

·药物可以用一个层分成薄片，所述层被设计成在特定pH值下溶解，以靶向于胃肠道的特定部分。

·药物可以用几个层分成薄片，所述几个层被设计成在不同的特定pH值下溶解，以靶向于胃肠道的不同部分，例如靶向于结肠。

·药物可以被设计成用于不依赖于pH的控释，并且通过对酸性或碱性药物与缓冲剂和适当的赋形剂的掺合物进行湿法制粒而产生，其中所述颗粒然后以薄膜包衣，所述薄膜在GI流体中是渗透性的，并且将其压成药片。口服后，GI流体穿透所述薄膜包衣，并且所述缓冲剂调节药片的pH值，从而药物可以溶解并以恒定的速率渗透出剂型，而与胃肠道中的pH水平无关。

药物制剂可以依靠水溶性塞和水凝胶塞被密封在不溶性胶囊体中。当所述胶囊被吞咽时，所述水溶性塞在胃液中溶解并暴露所述水凝胶塞，该水凝胶塞开始膨胀。在摄入后的预定时间，所述水凝胶塞被射出，所封装的药物制剂于是被释放到消化道中。

或者或另外地，使用本领域中已知的其它控释手段。

适当地，所述胶囊的一些或所有部分被设置成可被患者结肠中的细菌生物降解。

将会理解，根据本发明的实施方案，药物释放可以采用以下任一选择：控释、延迟释放、脉动释放、定时治疗释放、速释、肠溶衣释放(激活开始于小肠，并且pH依靠性包衣保护其不受胃酸环境的影响)。剂型可以是基于多个包衣系统的定时治疗类型(适合昼夜节律)或结肠递送类型的。药物可以被形成为硬明胶胶囊、压制粉末或本领域中公知的其它任何选择，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

当药物是肽制剂或蛋白质药物时，为了能够口服，可以使用功能性添加剂。典型的实体为：蛋白酶抑制剂、稳定剂、吸收促进剂和PGP抑制剂，如维拉帕米或奎尼丁。

另外，各种添加剂可以与药物36一起使用。它们可以包括保护其免受腔内刷状缘肽酶影响的蛋白酶抑制剂，如胰蛋白酶抑制剂、Chemostatin、Bowman Birk抑制剂、Aprotinin、SBTI和polycarbophyl。

另外，可以使用吸收促进剂，如NSAIDs、癸酸、水杨酸钠、SLS、季铵盐、胆汁盐-na-胆酸盐、辛酸、甘油酯、皂苷和/或中链脂肪酸。

将会理解，在许多情况下化学促进剂与肽和蛋白质相互作用。本发明的一些实施方案的优点是能够通过使用电辅助吸收来代替化学促进剂来避开这种相互作用。

另外，可以使用稳定剂，如蛋白质、糖、多元醇、氨基酸、无机盐和/或表面活性剂。

此外，可以使用其它用于肽的制药辅剂，如缓冲剂和/或抗氧化剂。

用于口服药物的控释或缓释的基质形成的合适聚合物包括丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、Eudragit、RL/RS型、纤维素衍生物如乙基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素、卡波姆、醋酸纤维素、PVA、树胶和任何其它药学可接受的聚合物。

除了聚合物之外，某些类型的脂质，例如山嵛酸甘油酯或一硬脂酸甘油酯同样可以用作基质形成剂。

将会理解，形成基质的聚合物可以被填充到胶囊中或被压到药片中。

为药物控释或缓释的口服药物功能性包衣的合适聚合物包括Ethocel(乙基纤维素)、HPMC、Kollicoat(PVA、PVP组合)、CA酯、Eudragits和肠溶衣(pH依赖性)型聚合物(Eudragit L、S、CAP、HPMCP等)。另外，也可以使用药学可接受的填充剂如MCC、乳糖和磷酸钙。

可以将这些包衣施用于药片和胶囊。

将会理解，包衣的类型将根据药物和期望的释放特征而定，所述释放特征如缓释、肠溶(主要用于肽类型)、定时治疗、结肠、渗透等。

将会进一步理解，包衣可以是基于基质的剂型以外的，用于药片或用于胶囊。

用于本发明的一些实施方案的候选药物包括肽、蛋白质、大分子、激素、极性化合物和难溶化合物。

根据本发明的实施方案，可以用作药物36的药物的一些实例包括白介素2、TGF-β3、肝素、红细胞生成素、环孢菌素、抗癌药、用于基因递送的病毒载体和非病毒载体、TNF、生长激素、干扰素、克帕松(copaxone)、重组蛋白、免疫系统调节剂、单克隆抗体(赫赛汀(Herceptin))、疫苗、filgastrin、促生长素抑制素、胰岛素、LHRH拮抗剂和类似物(十肽菌素(Decapeptide)、亮丙利德、Goseralin、降钙素、曲普瑞林、催产素和善得定(sandostatin))。

另外，可以使用小分子药物，如斯达汀(statin)、免疫抑制剂(例如西罗莫司、他克莫司)、加兰他敏(galantamine)、celebrex，以及其它难溶药物或低利用度的药物。这些药物可以是Cox2抑制剂、CNS药物、抗生素和需要提高其口服生物利用度的其它任何药物。

另外，可以使用难吸收的其它已知药物。

现在参考以下实施例，所述实施例与以上描述一起以非限制性方式举例说明本发明的实施方案。

实施例1

一种电辅助药物递送装置10。

活性药物：胰岛素。

填充剂：微晶纤维素、乳糖。

蛋白酶抑制剂：chemostatin、胰蛋白酶抑制剂。

混合所述组分并将其压制成药片。施用肠溶衣保护其不受胃环境的影响。可以使用Eudragit L。

实施例2

与实施例1类似，但是另外包含吸收促进剂，如癸酸。

实施例3

如实施例1中所制备，用于克帕松的口服递送的胶囊。将所述组分干混并填充到胶囊中，将所述胶囊以诸如HPMCP的肠溶衣聚合物包衣。

实施例4

用于环孢菌素控释的药片。

将装置10和HPMC和药物物质混合在一起，并且压成药片(见图13)。然后将整个系统30以乙基纤维素包衣，乙基纤维素与HPMC一起延迟并控制药物释放。

实施例5

一种渗透装置。可以将实施例4的药片以与PEG组合的醋酸纤维素包衣。摄入后，PEG溶解，留下以半透膜包衣的药片，所述半透膜通过渗透机制控制药物释放。将诸如NaCl的(上文定义的)osmognate添加剂加入药芯中，并且包衣穿孔可能有助于更好地控制释放模式。

将会理解，根据本发明的实施方案，任何已知的药物-聚合物的组合，即剂型都是可接受的。

根据本发明的一些实施方案，所述电辅助药物递送系统进一步包括视觉成像装置，例如在Shan的美国专利5,984,860、Iddan等人的美国专利5,604,531和6,428,469以及美国专利申请2001/0035902中有描述，这些专利和专利申请被引入本文作参考。

根据本发明的一些实施方案，所述电辅助药物递送系统进一步增加缓慢溶解的药物的溶出速率。例如，产生空洞的超声促渗具有消融作用，并且可以可操作地增强难溶药物的溶出。

根据本发明的实施方案，所述电辅助药物递送系统是可摄入的。典型地，它自由地通过胃肠道。或者，它可以被束缚到患者机体的一部分，例如被束缚到牙齿或置于患者头部附近的带。或者，所述电辅助药物递送系统可以安装在导管上。

在本发明的一个实施方案中，所述电辅助药物递送系统包括内镜(如结肠镜)。内镜包括刺激电极，而系统其它部件(例如电源和控制单元)与所述内镜连接并典型地适于保留在体外。在该实施方案中，所述药物典型地以液体溶液给予。所述内镜进一步包括药物递送机构，如连接在所述内镜上的弹性管。这种管的远端典型地被定位以在所述刺激电极附近释放所述药物。对于一些应用，该实施方案的系统用于将药物递送到用常规内镜功能鉴定(如用内镜视觉鉴定)的特定位置。为了能视觉观察并确定药物释放的靶点，所述刺激电极和所述药物递送管的远端典型地被定位在所述内镜的远端附近。

设计本发明的实施方案以实现口服递送的蛋白类和肽类药物以前未满足的效率和生物利用度。将会理解，所述电辅助改进可以与已知的药物促进剂和稳定剂结合和协同地进行。在本发明的一个实施方案中，采用本文描述的至少一种电促进技术和低浓度化学促进剂结合获得的协同药物吸收促进大于(a)单独使用电促进技术获得的增强和(b)单独使用低浓度化学促进剂获得的增强之和。

现在参考图21，该图是根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统300的示意图。系统300总体上类似于上文参考如图3A和3B描述的药物递送系统30。系统300包括装置10、外壳32、电源12、控制组件14、信号发生器15和至少两个电刺激电极16。系统300可采用上文关于系统30，mutatis mutandis，例如参考图4、5、6A、6B、7、8和9描述的任一电极构造。

然而，与系统30不同，系统300不包括药物36。替代地，患者典型地在例如摄入含有药物36的市售药丸之前、同时或之后，与摄入系统300一起摄入所述药丸。系统300因此增强从所述药丸中释放的药物在胃肠道内的吸收。对于一些应用，设定系统300使其如采用一种或多种上文所述的释放定时技术来协调(如同步)电刺激施加与所述药物从所述药丸中的预期释放。例如，系统300可以以一般与所述药丸控释定时匹配的包衣来包衣。协调药物释放的电刺激的许多技术对阅读了本专利申请的本领域技术人员是清楚的，并且在本发明的范围内。

现在参考图22，该图是根据本发明的一个实施方案的可摄入电辅助药物递送系统350的示意图。系统350总体上类似于上文参考如图3A和3B描述的药物递送系统30。系统350包括装置10、电源12、控制组件14和信号发生器15。这些部件典型地包含于系统350的外壳358中。系统350典型地包括适于响应其在胃肠道内的布置而改变其状态的可摄入环境敏感机构。

然而，与系统30不同，系统350不包括药物36。替代地，系统350包括适于将市售药丸362连接于系统350的连接机构360。对于一些应用，连接机构360包括将药丸362保持在位的粘合剂364。其它连接机构，如夹子或其它压力配件(pressure-fitting)机构(构造未显示)对阅读了本专利申请的本领域技术人员是清楚的，并且在本发明的范围内。药丸362可由制造商、患者、卫生保健人员根据如药品、安全性、商业或其它因素连接到系统350上。

系统350进一步包括药物通过帮助机构，其适于帮助包含于药丸中的药物通过胃肠道的上皮层。对于一些应用，所述药物通过帮助机构包括至少两个电刺激电极366。在图22显示的构造中，设定电极366使得一旦所述药丸连接到系统350上其就包围一部分药丸362。电极典型地由一个或多个电绝缘支持部件368支持。或者，电极366被定位在靠近药丸362的其他地方，如在外壳358上。例如，系统350可采用上文关于系统30，mutatis mutandis，例如参考图3A、3B、4、5、6A、6B、7、8和9描述的任一电极构造。

现在参考图23，该图是根据本发明的一个实施方案的连接机构370的示意图。在该实施方案中，系统350包括连接机构370，其替代连接机构360(图22)或与连接机构360(图22)一起。连接机构370包括至少一个电刺激电极366(图22)。所述电极包括两个基本上半圆的片段372，它们各自包括一个或多个尖峰374或被制成定义一个或多个尖峰374的形状。将药丸362(图23中未显示)插入所述片段之间，并将所述片段的远端376放在一起，由此将尖峰374压入药丸362中，并使药丸保持在位。插入药丸后，例如通过将钉378插入到所述远端中，或通过另一关闭机构将远端376典型地放在一起。

将会理解，图23所示的具体几何意在提供可将药丸连接于系统350的方式的另一个非限制性实例。适当地，图23中所示的各种部件可以在尺寸、位置或数目上变化，以帮助将药物装配至系统350。

现在参考图24，该图是显示根据本发明的一个实施方案测量的体外实验结果的曲线图。将300g Wistar大鼠用开他敏(100mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)麻醉。取两段3cm长的上部空肠并沿着腔打开，从而获得两个矩形组织片。采用显微镜盖玻片去除浆膜和肌肉层。将肠组织片段置于载玻片上并插入到类似于下文参考图26描述的实验性扩散室500的扩散室中。每个扩散室具有由2.8cm×8mm窗口连接的供体池和受体池。载玻片上的组织片段完全覆盖所述供体池和受体池间的窗口。将所述池充以15mL Hank’s平衡盐溶液(HBSS)(pH7.4)。接着用轻微碰触所述组织的隔离板将供体池分成两个分开的部分，使得每个供体池的两部分之间的液体通过缓慢(如果不是不能通过的话)。将溶液保持在37℃，经放置在每个池底部的1mm ID的管充以95％O₂/5％CO₂气体。将正方形不锈钢电极(316S，6mm×6mm)平行于所述组织片段，在离所述组织0.5mm的距离处放置在供体池中(每个部分中一个电极)。电极中心间的距离是10mm。该状态30分钟后，将供体池中的HBSS以含有1mg/mL醋酸奥曲肽(Sandostatin)的HBSS置换。

在没有施加电刺激下测量一个扩散室(用作对照)中经组织片段的奥曲肽渗透。在另一个扩散室中，采用Thurlby Thandar InstrumentsTGP110脉冲发生器产生一些1毫秒长的12Hz单相脉冲。将脉冲发生器的电压输出调节为流过电极的电流为3mA。用串联到所述电极上的EZ Digital Co.DM330数字万用表用来测量电流。将所述万用表作为电流计操作，设置到对mA水平电流敏感。在脉冲序列开始后30分钟，并每隔15分钟从每个受体池中取1mL样品，持续90分钟。样品用HPLC-UV 205nm分光光度计(惠普1100，乙腈∶磷酸盐缓冲液(pH7.4)(40∶60)，C18柱)分析其奥曲肽含量。

如图24的曲线所示，暴露于LITV脉冲的受体池中发生的奥曲肽渗透显著大于对照受体池中发生的。(因为醋酸奥曲肽在本实验的pH下不是带电分子，因此发明人相信离子电渗不是室间通过的原因)

阅读了本专利申请的本领域一般技术人员将会清楚，也可能构造胶囊102以控制给予的药物106的量。例如，可将药物106储存在胶囊102内的几个室中，发给发射/接受单元的信号指示驱动机构从无、一个、一些或所有所述室中递送药物。

现在参考图25，该图是根据本发明的一个实施方案的闭环主动药物递送系统400的示意图。系统400包括至少一个可摄入药物递送装置410(如上文描述的可摄入药物递送装置之一)，以帮助药物通过个体414的胃肠道412的上皮层。系统400进一步包括传感器单元415，它包括无线或有线连接到无线发射器417上的传感器416。

传感器416适于检测个体414血循环中的药物浓度指标。例如，传感器16可包括非侵入性外部传感器418，如适于戴作腕表的传感器。非侵入传感器418可以，例如利用离子电渗、红外光谱或声泳(sonophoresis)技术检测药物的血液浓度，如本领域已知用于检测血糖水平的。或者，传感器416包括侵入性传感器，如本领域已知的可植入传感器，如检测血糖水平的(构造未显示)。

发射器417适于向与可摄入药物递送装置410连接的接收器无线发射所检测的指标(接收器未显示)。为了调节血循环中的药物水平，设定药物递送装置410以响应所接收的指标而调整帮助药物通过的水平。当血药水平低于目标值时，装置410典型地增加帮助水平，当血药水平高于目标值时，则降低帮助水平。血药水平的这种闭环控制允许医生精确规定药物的血液水平，而不是仅仅规定药物剂量。对于一些应用，药物递送装置410另外包括发射器，而传感器单元415另外包括接收器。所述药物递送装置适于向传感器单元415无线通知药物递送装置的位置(例如所述装置到达小肠)、帮助转运的状态、胃肠道的pH、胃肠道的温度和/或药物递送装置的其它操作参数。

在本发明的一个实施方案中，可摄入药物递送装置410，除了帮助药物跨上皮通过上皮层以外，还帮助校准物质跨上皮通过。取决于所采用的药物递送装置410的具体类型，所述校准物质被典型地包含在所述装置中、包含在连接于所述装置的药丸中或包含在与所述装置一起给予的药丸中。(对于一些应用，所述药物和所述校准物质被包含在同一药丸中。或者，对于一些应用，所述药物和校准物质被包含在分开的药丸中。)传感器单元415测量血循环中校准物质的水平作为血循环中所述药物的水平的代表。所述校准物质的使用一般允许传感器416的血液浓度检测技术的标准化，并且即使在具体药物的血液浓度不易被传感器416检测的情况下也能使用药物递送系统400。

对于一些应用，传感器416适于检测化学药品(如葡萄糖)的血液水平，响应于其而通过药物递送装置410给予或保留药物106(如胰岛素)剂量。或者或另外地，LITV信号或另一个施加的信号的参数响应所检测的水平而变化。合适的参数包括信号振幅、脉冲群的频率(即每次的脉冲群数目)、内脉冲群脉冲频率和/或施加的脉冲的脉冲宽度。间歇地(例如每分钟或每十分钟)，传感器416进行另一次读数并响应更新的读数而调整药物递送装置410的操作。对于其他应用，采用其它化学药品/药物对，如生长激素的血液浓度和给予的生长激素抑制剂(如Sandostatin)，以及通过传感器416中的脉冲血氧定量(oximetry)单元测量的血氧合及给予的血管舒张药物，替代为调节胰岛素给药而测量化学药品葡萄糖。

在一个实施方案中，为了帮助适当调节药物递送装置410的操作，传感器416测量非化学参数。例如，传感器416可测量血压，而药物106可包括利尿药。在该实例中，如果血压水平正常，那么利尿药的给予被典型地降低或停止。在另一个应用中，传感器416包括心脏监测器(例如脉搏监测器或ECG监测器)。在又一个应用中，传感器416包括加速器和/或个体414的昼夜周期阶段指示器(例如定时电路)，并且响应其而调整药物递送装置410的操作。例如，药物递送装置410可在白天增加抗血栓药(例如低分子量肝素)的给药，并在夜间减少其给药。在另一个应用中，传感器416包括温度传感器，而药物106包括抗生素(如头孢唑啉)。

关于药物递送系统400的每个用途，注意对于一些应用，个体414可根据方案吞咽胶囊，但一般不管药物的当前需要。当出现需要时，典型地以实时调节的剂量递送所述药物(即当胶囊在个体体内时)。如果不出现需要，那么就不给予药物。

现在参考图26(该图是实验性扩散室500的截面示意图)和图27-36(这些图是显示根据本发明的各个实施方案产生的体外实验结果的曲线图)。将多只300g Wistar大鼠用开他敏(100mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)麻醉。从每只大鼠上取两段3cm长的肠片段510并沿着肠系膜线打开，从而从每只大鼠上获得两个矩形组织片(图26中显示一个组织片段510)。对参考图27-35在下文描述的实验，从上部空肠取所述肠片段，而对参考图36在下文描述的实验，从上部空肠、近端回肠和远端回肠取所述肠片段。采用显微镜盖玻片去除所述肠片段的浆膜和肌肉层。将各肠组织片段置于载玻片上并插入到扩散室500中。

将扩散室500制成定义通过2.8cm×8mm的窗口524连接的供体池520和受体池细胞522的形状。使载玻片上的组织片段510完全覆盖窗口524。放置组织片段510使其完全覆盖窗口524，从而将供体池520和受体池522分开。定向组织片段使其粘膜侧面向供体池520，而其浆膜侧面向受体池522。供体池520中充以15mL pH调节到7.4的Hank’s平衡盐溶液(HBSS)(单位mM：136.9NaCl，5.4KCl，0.5MgCl₂，0.4MgSO₄，4.5KH₂PO₄，0.35Na₂HPO₄，1.0CaCl₂，4.2NaHCO₃，5，5D-葡萄糖)。受体池522中充以pH调节到7.4的D-葡萄糖-补充的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(单位mM：136.9NaCl，2.7KCl，0.5MgCl₂，1.5KH₂PO₄，8.1Na₂HPO₄，0.7CaCl₂，5，5D-葡萄糖)。

将组织片段510置于窗口524后，定位供体池以使其被轻微接触组织片段510的电绝缘间隔物528分成两个分开的区室526a和526b，使得区室526a和526b之间的液体通过缓慢(如果不是不能通过的话)。(参考图33在下文描述的实验中供体池520没有被分成室526a和526b。)将溶液保持在37℃，并经置于每个池底部的1mm ID的管充以95％O₂/5％CO₂的气体(图26中没有显示管)。

将一个正方形不锈钢电极530置于供体池520的每个区室526a和526b中，使得每个电极的电极表面532平行于组织片段510的表面，在离组织片段510 0.5mm的距离处(除了参考图32在下文描述的实验以外)。电极530由不锈钢组成(SS316L，6mm×6mm)(除了参考图34在下文描述的实验以外)。电极表面532的中心间的距离是10mm。将组织片段510放置在窗口524上30分钟后，将供体池520中的HBSS以含有1mg/mL醋酸奥曲肽(Sandostatin)的HBSS置换。

在参考图27-36在下文描述的每个实验中，自以奥曲肽置换供体池520中的HBSS开始，通过电极530施加LITV脉冲序列，并测量从供体池520经组织片段510到受体池522的奥曲肽渗透。采用Thurlby Thandar Instruments TGP110脉冲发生器产生该单相矩形脉冲序列。调整所述脉冲发生器的电压输出以使3mA电流通过所述电极。串连于电极的EZ Digital Co.DM3300数字万用表用来测量电流。将所述万用表作为电流计操作，设置为对mA水平电流敏感。

在用奥曲肽置换HBSS后7分钟和14分钟，并在其后每隔15分钟，从受体池522中取1mL培养液，持续90分钟。样品通过HPLC-UV205nm分光光度计(惠普1100)分析其奥曲肽含量。用磷酸盐缓冲液(pH7.4)和乙腈作为流动相(40∶60w/w)以1.2mL/min的流速进行等梯度洗脱。采用100×3mm C18柱。

对于每个实验，来自不同大鼠的至少两个组织片段用作一个或多个实验组(每只大鼠给任何实验的任何实验组贡献不多于一个的组织片段)。将每个组织片段分别放在扩散室500中，施加电脉冲，并测量经所述组织片段的奥曲肽渗透。另外，对于每个实验，至少两个(一般三个)来自不同大鼠的组织片段用作对照组(每只大鼠给任何实验的对照组贡献不多于一个组织片段)。将对照组的组织片段分别放在扩散室500中，并在没有施加电信号的情况下测量经所述组织片段的奥曲肽渗透。

对于参考图27-36在下文描述的实验，施加电信号的有效性被表达为渗透效率(PE)，它定义为(a)经组织片段510渗透的奥曲肽量与(b)扩散室500的供体池520中的奥曲肽初始量的比，如下式所定义：

PE(％)＝dQ/Qi×100％，

其中dQ代表到给定时间点进入室500的受体池522中的奥曲肽量，而Qi代表给予室500的供体池520的奥曲肽初始量。

对于参考图28、30和32在下文描述的实验，施加电信号的有效性被表达为转运增强比(ER)，它被定义为(a)信号施加期间在实验组中测量的PE与(b)在对照组中测量的PE的比。

参考图27，该图是显示根据本发明的一个实施方案产生的施加电信号对渗透效率的影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于取自6只不同大鼠的6个空肠组织样品上，而取自3只不同大鼠的3个空肠组织样品用作对照组。(来自这些实验和对照组的数据也用于参考图28-36在下文描述的实验中。)所述脉冲的脉冲持续时间为1毫秒，频率为18Hz，且强度为3mA。如该曲线图所示，与无刺激的对照组中的奥曲肽渗透相比，施加脉冲显著增加了奥曲肽渗透。

图28和29是显示根据本发明的实施方案产生的脉冲频率对渗透效率的影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于15个空肠组织样品上以产生图28中显示的数据，施加于8个空肠组织样品上以产生图29中显示的数据。如上所述，将图27的对照组用作对照组。所述脉冲的脉冲持续时间为1毫秒，且且强度为3mA。测试了几个脉冲频率(5Hz(n＝1)，12Hz(n＝5)，18Hz(n＝6)，24Hz(n＝2)，30Hz(n＝2)和60Hz(n＝1))。(对于18Hz实验组，采用图27的实验组)。如图28的曲线图所示，在以奥曲肽置换HBSS后30分钟，施加18Hz的脉冲获得最大的增强比。如图29的曲线图所示，施加5Hz和60Hz的脉冲获得的奥曲肽渗透并不比对照组中的奥曲肽渗透高。

图30是显示根据本发明的实施方案产生的脉冲持续时间对渗透效率影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于13个空肠组织样品上，并将图27的对照组用作对照组。所述脉冲的频率为18Hz，且强度为3mA。测量了几个脉冲持续时间(0.2毫秒(n＝2)，0.5毫秒(n＝3)，1毫秒(n＝6)，3毫秒(n＝2))。(对于1毫秒实验组，采用图27的实验组)。如该曲线图所示，用奥曲肽置换HBSS15分钟后，施加持续时间1毫秒的脉冲获得最大的增强比。

图31是显示根据本发明的一个实施方案产生的脉冲周期对渗透效率的影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于10个空肠组织样品上，并将图27的对照组用作对照组。所述脉冲的频率为18Hz，强度为3mA，且脉冲持续时间为1毫秒。测试了几个脉冲周期(即在脉冲序列中每一脉冲施加的脉冲数目)(每个周期1个脉冲(n＝6))；每个周期2个脉冲，第一个脉冲开始5毫秒后开始第二个脉冲(n＝2)；和每个周期3个脉冲，以5毫秒为间隔开始连续脉冲(n＝2))。(对于每个周期1个脉冲的实验组，采用图27的实验组。)如该曲线图所示，随着每个周期脉冲数目的增加，渗透效率下降，这样在每个周期1个脉冲时获得最大的渗透效率。

图32是显示根据本发明的一个实施方案产生的电极离空肠组织的距离对渗透效率的影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于8个空肠组织样品上，并将图27的对照组用作对照组。所述脉冲的频率为18Hz，强度为3mA，且脉冲持续时间为1毫秒。在两个电极离空肠组织的距离0.5mm(n＝2)和3mm(n＝6)下施加脉冲。(对于3mm实验组，采用图27的实验组。)如该曲线图所示，在用奥曲肽置换HBSS后15分钟，在离空肠组织0.5mm处的渗透效率的量级大于离空肠组织3mm处的渗透效率。

图33是显示根据本发明的一个实施方案产生的电极绝缘对渗透效率的影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于7个空肠组织样品上，并将图27的对照组用作对照组。所述脉冲的频率为18Hz，强度为3mA，且脉冲持续时间为1毫秒。在带有分隔器528(图26)与不带有分隔器528的情况下施加脉冲，分隔器528提供了(图27实验组所用的(n＝6))两个电极间的电绝缘，不带有分隔器528则电极间没有电绝缘(n＝1)。如该曲线图所示，当电极相互间没有被分隔器528绝缘时施加脉冲并不增加渗透效率。

图34是显示根据本发明的一个实施方案产生的电极材料对渗透效率的影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于11个空肠组织样品上，并将图27的对照组用作对照组。所述脉冲的频率为18Hz，强度为3mA，且脉冲持续时间为1毫秒。采用不锈钢(SS316L)电极(n＝6)、氮化钛(TN)电极(n＝3)和氯化银(AgCl)电极(n＝2)施加所述脉冲。(对于不锈钢电极实验组，采用图27的实验组)。如该曲线图所示，采用不锈钢电极施加所述脉冲显著增加渗透效率，而采用氮化钛电极和氯化银电极施加所述脉冲没有增加渗透效率。

图35是显示根据本发明的一个实施方案产生的停止施加脉冲对渗透效率的影响的曲线图。将单相矩形脉冲施加于7个空肠组织样品上。实验组包括一个组织样品，对于该样品施加脉冲10分钟后停止施加。将参考图27在上文描述的实验组用作对照组，在整个实验阶段持续对这一对照组施加脉冲(共60分钟，图35中显示了其中45分钟)。向实验组和对照组施加的脉冲的频率均为18Hz，强度均为3mA，且脉冲持续时间均为1毫秒。如该曲线图所示(其被标准化为图27的对照组的奥曲肽渗透)，持续施加脉冲所得的渗透效率显著大于施加脉冲10分钟后停止的渗透效率。

图36是显示根据本发明的一个实施方案产生的不同肠区域的渗透效率的曲线图。将单相矩形脉冲施加于6个空肠组织样品(采用图27的实验组)、2个近端回肠组织样品和2个远端回肠组织样品上。3个空肠样品(采用图27的对照组)、2个近端回肠组织样品和3个远端回肠组织样品用作对照组。所述脉冲的频率为18Hz，强度为3mA，且脉冲持续时间为1毫秒。如该曲线图所示，用奥曲肽置换HBSS后7分钟，向来自所有三个肠区域的组织施加脉冲增加渗透效率，空肠组织样品中施加脉冲产生的影响最大，而在远端回肠组织样品中有正面但不太明显的影响。

虽然这些实验中的参数被应用于大鼠，发明人相信由于大鼠与人之间具有相关的生理学相似性，因此类似的参数适于应用于人体。

现在参考图37，该图是显示根据本发明的一个实施方案测量的大分子渗透的体外测量的曲线图。准备几个大鼠空肠片段，并在有电刺激和无电刺激、应用和不应用1mM N^G-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、非特异性一氧化氮(NO)合成酶(NOS)抑制剂下测量亮丙利德和奥曲肽经所述片段的渗透。所述电刺激包括以下参数：18Hz，1毫秒脉冲和5mA(相当于约2V电压)。如该曲线图所示，在没有刺激没有NOS抑制的对照组(N＝4)中，具有中等的肽渗透(45分钟后约0.6μg/mL)。相反，在没有NOS抑制的电刺激组(N＝4)中，有显著更高的渗透(45分钟后约1.45μg/mL)。然而，在NOS抑制的刺激组(N＝3)和NOS抑制的无刺激组(N＝2)中，渗透比无NOS抑制组显著小(45分钟后约0.45μg/mL)。

如该曲线图所示，在两个NOS抑制组中渗透几乎相同，这表明在NOS抑制存在下LITV刺激对渗透没有正面影响。另外，在两个NOS抑制组中的渗透类似于或低于无NOS抑制的无刺激组中的渗透，这证明NOS抑制彻底取消LITV刺激对渗透的正面影响。这种取消的发生似乎表明NO调节LITV电刺激的渗透增加作用。虽然没有限于任何理论，但发明人假设采用本文描述的参数对胃肠道进行电刺激可引起NO产生的增加。发明人还假设，或者或另外地，采用本文描述的参数对胃肠道进行电刺激可阻止否则会自然发生的NO抑制。

在本发明的一个实施方案中，用于给予药物的方法包括给予包含所述药物的可摄入胶囊，并通过由所述胶囊或所述胶囊外的源施加电流小于约5mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来增加所述药物通过所述胃肠道的上皮层的NO介导的渗透性。对于一些应用，施加电流小于约7mA，小于约10mA或小于约15mA的系列脉冲。

在本发明的一个实施方案中，该方法进一步包括与所述施加系列脉冲一起提供NO底物(例如L-精氨酸)。对于一些应用，所述NO底物被所述胶囊储存和释放，而对于其它应用，所述NO底物与摄入所述胶囊一起，例如在摄入所述胶囊之前、几乎同时或之后给予。例如，所述NO底物可以以可摄入药丸形式、可摄入溶液形式或食品添加剂形式给予。对于一些应用，将所述NO底物与所述药物混合。

对于一些应用，将在上文中描述的技术与在上文中提及的一篇或多篇文章、专利和/或专利申请中描述的技术组合实施。作为实例而非限定，包括活塞或弹簧的本发明的实施方案可以使用在这些专利或专利申请的一篇或多篇中描述的弹簧释放技术。

预期在本专利的有效期内将开发许多相关的药物，并且术语药物的范围意在包括所有这些先验的新技术。

本文使用的术语“约”指+/-10％。

在本发明的实施方案的上文描述中，描述了各种口服剂型，例如胶囊和药片。在权利要求中，术语“胶囊”应被一般性地理解为指口服剂型，即包括胶囊、药片和类似的形式，例如，如关于药物递送系统30的图3-20中所示，或者如关于胶囊102的图21-30中所示。

当用于本专利申请的上下文和权利要求中时，词语“药物”指可以被给予来标准诊断、治疗、治愈、缓解或预防疾病或其它异常病症或增强健康的任何天然或合成的化学药品。

应当理解，为了清楚而在分开的实施方案的内容中描述的本发明的某些特征也可以组合地提供于一个实施方案中。相反，为了简洁而在一个实施方案的内容中描述的本发明的各种特征也可以分开地或以任何合适的子组合提供。

合适地，本专利申请中描述的技术可以与在2004年1月29日提交的、名称为“胃肠道内的主动药物递送”的美国正式专利申请和PCT专利申请中描述的技术组合实施，这些专利申请被引入本文作参考，并且它们被转让给本专利申请的受让人。

尽管结合其具体实施方案描述了本发明，显然许多选择、改进和变化对于本领域技术人员来说将是清楚的。因此，本发明意在涵盖落入所附权利要求的精神和宽范围内的所有这些选择、改进和变化。在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以其全文引入本说明书中作参考，其程度如同每个出版物、专利或专利申请被具体和单独地引入本文作参考。另外，在本申请中的引用或鉴定不应被解释为承认这种引用是本发明的现有技术。

Claims (241)

1.用于给予药物的装置，其包括可摄入胶囊，所述胶囊包括：

药物，其由所述胶囊储存；

环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

2.权利要求213的装置，其中所述脉冲包括单相矩形脉冲，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列单相矩形脉冲。

3.权利要求213的装置，其中所述第一和第二电极包括不锈钢。

4.权利要求213的装置，其中所述环境敏感机构包括适于检测所述胶囊在所述胃肠道内通过的距离指标的传感器，且

其中所述环境敏感机构适于响应所述距离而经历所述状态变化。

5.权利要求213的装置，其中所述环境敏感机构包括适于胃肠道成像的照相机，并且其中所述控制组件适于响应由所述照相机获取的图像而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

6.权利要求213的装置，其中所述胶囊的布置包括所述胶囊附近的温度，其中所述环境敏感机构包括温度传感器，并且其中所述控制组件适于响应由所述温度传感器检测的温度而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

7.权利要求213的装置，其中所述胶囊的布置包括所述胶囊附近的pH，其中所述环境敏感机构包括pH传感器，并且其中所述控制组件适于响应由所述pH传感器检测的pH而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

8.权利要求213的装置，其中所述环境敏感机构包括适于检测所述胃肠道特征的传感器，并且其中所述控制组件适于响应所检测的特征而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

9.权利要求213的装置，其中所述控制组件适于：

驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲，和

驱动所述第一和第二电极之间的离子电渗电流。

10.权利要求213的装置，其中所述控制组件适于采用选择的至少部分响应所述胶囊在所述胃肠道内的布置的参数来设定所述系列脉冲。

11.权利要求213的装置，其中所述控制组件适于采用选择的至少部分响应所述药物的性质的参数来设定所述系列脉冲。

12.权利要求213的装置，其中所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的形状降低所述胃肠道的腔内的电流。

13.权利要求213的装置，其中所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的直径使所述中心部分与所述胃肠道的上皮层接触，由此降低所述胃肠道的腔内的电流。

14.权利要求213的装置，其中所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的自膨胀中心部分，所述中心部分适于响应在胃肠道内而膨胀至使所述中心部分与所述胃肠道的上皮层接触的直径，由此降低所述胃肠道的腔内的电流。

15.权利要求213的装置，其中所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的外表面包括疏水性材料。

16.权利要求213的装置，其中所述胶囊包括介于所述第一和第二电极之间的中心部分，所述中心部分的外表面包括亲脂性材料。

17.权利要求213的装置，其中所述环境敏感机构是基本上完全生物可降解的。

18.权利要求213的装置，其中所述第一和第二电极以及所述控制组件是基本上完全生物可降解的。

19.权利要求1-18或212-213之任一项的装置，其中所述胶囊质量的至少80％是生物可降解的。

20.权利要求19的装置，其中所述胶囊质量的至少95％是生物可降解的。

21.权利要求20的装置，其中基本上整个所述胶囊都是生物可降解的。

22.权利要求1-18或212-213之任一项的装置，其中所述环境敏感机构包括所述胶囊表面上的包衣。

23.权利要求22的装置，其中所述包衣包括pH敏感包衣。

24.权利要求1-18或212-213之任一项的装置，其中所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

25.权利要求24的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

26.权利要求1-18或212-213之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

27.权利要求26的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

28.权利要求1-18或212-213之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

29.权利要求28的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

30.权利要求1-18或212-213之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

31.权利要求30的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

32.用于给予药物的装置，其包括适于储存所述药物的可摄入胶囊，所述胶囊包括：

环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

33.权利要求32或214-215之任一项的装置，其中所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

34.权利要求33的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

35.权利要求32或214-215之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

36.权利要求35的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

37.权利要求32或214-215之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

38.权利要求37的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

39.权利要求32或214-215之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

40.权利要求39的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

41.用于帮助给予包含于药丸中的药物的装置，所述装置包括可摄入的外壳，其不适于含有所述药物或与所述药物组装于整体单元中，所述外壳包括：

可摄入的环境敏感机构，其适于响应其在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

42.权利要求217的装置，

其中所述环境敏感机构包括适于检测所述胃肠道中所述外壳通过的距离指标的传感器，且

其中所述环境敏感机构适于响应所述距离而经历所述状态变化。

43.权利要求217的装置，其中所述环境敏感机构包括适于胃肠道成像的照相机，并且其中所述控制组件适于响应由所述照相机获取的图像而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

44.权利要求217的装置，其中所述环境敏感机构的布置包括所述环境敏感机构附近的温度，其中所述环境敏感机构包括温度传感器，并且其中所述控制组件适于响应由所述温度传感器检测的温度而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

45.权利要求217的装置，其中所述环境敏感机构的布置包括所述环境敏感机构附近的pH，其中所述环境敏感机构包括pH传感器，并且其中所述控制组件适于响应由所述pH传感器检测的pH而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

46.权利要求217的装置，其中所述环境敏感机构包括适于检测所述胃肠道特征的传感器，并且其中所述控制组件适于响应所检测的特征而驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲。

47.权利要求217的装置，其中所述环境敏感机构适于通常在所述药物从所述药丸中释放的预期时间经历所述状态变化。

48.权利要求41-47或216-217之任一项的装置，其中所述环境敏感机构包括所述外壳表面上的包衣。

49.权利要求48的装置，其中所述包衣包括pH敏感包衣。

50.权利要求41-47或216-217之任一项的装置，其中所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

51.权利要求50的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

52.权利要求41-47或216-217之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

53.权利要求52的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

54.权利要求41-47或216-217之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

55.权利要求54的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

56.权利要求41-47或216-217之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

57.权利要求56的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

58.用于与药丸一起使用的装置，所述装置包括：

连接机构，其适于将所述药丸连接于所述装置；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助包含于所述药丸中的药物通过个体的胃肠(GI)道的上皮层。

59.权利要求219的装置，其中所述药丸包括市售药丸，并且其中所述连接机构适于将所述市售药丸连接于所述装置。

60.权利要求219的装置，其中所述连接机构包括粘合剂。

61.权利要求58-60或218-219之任一项的装置，其中所述连接机构包括至少一个所述电极。

62.权利要求61的装置，其中所述至少一个所述电极被设定成一旦所述药丸被连接于所述装置就包围一部分所述药丸。

63.权利要求58-60或218-219之任一项的装置，其中所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

64.权利要求63的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

65.权利要求58-60或218-219之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

66.权利要求65的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

67.权利要求58-60或218-219之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

68.权利要求67的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

69.权利要求58-60或218-219之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

70.权利要求69的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

71.用于帮助将药物给予个体的装置，所述装置包括：

传感器单元，其包括：

传感器，其适于检测所述个体的血循环中的物质浓度指标；和无线发射器，其适于无线发射所述指标；

以及

可摄入胶囊，其包括：

无线接收器，其适于接收所述指标；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

72.权利要求221的装置，其中所述物质包括所述药物，并且其中所述传感器适于检测所述血循环中所述药物浓度指标。

73.权利要求221的装置，

其中所述物质包括校准物质，

其中所述传感器适于检测所述血循环中所述校准物质的浓度指标，并且

其中所述控制组件适于响应所接受的指标而帮助所述校准物质和所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

74.权利要求221的装置，其中所述传感器包括非侵入性外部传感器。

75.权利要求221的装置，其中所述传感器包括侵入性传感器。

76.权利要求221的装置，其中所述可摄入胶囊适于储存所述药物。

77.权利要求221的装置，其中所述可摄入胶囊不适于含有所述药物或与所述药物组装于整体单元中。

78.权利要求221的装置，其中所述药物包含于药丸中，并且其中所述可摄入胶囊包括适于将所述药丸连接于所述可摄入胶囊的连接机构。

79.权利要求221的装置，

其中所述可摄入胶囊包括环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在所述胃肠道内的布置而改变其状态，并且

其中所述控制组件适于响应所述环境敏感机构的状态变化而帮助所述药物通过所述上皮层。

80.权利要求71-79或220-221之任一项的装置，

其中所述指标包括分别在第一和第二时间检测的第一和第二指标，

其中所述无线发射器适于在第一时间后发射所述第一指标，并在所述第二时间后发射所述第二指标，且

其中所述控制组件适于响应所述第一和第二指标而驱动所述第一和第二电极施加第一和第二所述系列脉冲。

81.权利要求80的装置，其中所述传感器单元适于将所述第一和第二时间间隔至少10分钟。

82.权利要求80的装置，其中所述控制组件适于响应至少一个所述指标而调节至少一个所述系列脉冲的参数。

83.权利要求71-79或220-221之任一项的装置，

其中所述可摄入胶囊包括胶囊无线发射器，

其中所述传感器单元包括传感器单元无线接收器，且

其中所述可摄入胶囊适于经所述胶囊无线发射器和所述传感器单元无线接收器无线向所述传感器单元通知所述胶囊的性质。

84.权利要求83的装置，其中所述性质选自下列：所述胶囊的位置、所述控制组件的状态、所述胃肠道的pH水平、所述胃肠道的温度，并且其中所述胶囊适于向所述传感器无线通知所选择的性质。

85.权利要求71-79或220-221之任一项的装置，其中所述物质包括化学药品，其血液浓度受所述药物的血液浓度的影响，并且其中所述传感器适于检测所述血循环中所述化学药品的浓度指标。

86.权利要求85的装置，其中所述化学药品选自下列：葡萄糖、生长激素和血红蛋白结合氧，并且其中所述传感器适于检测所述血循环中的所选择的化学药品的浓度指标。

87.权利要求71-79或220-221之任一项的装置，其中所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

88.权利要求87的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

89.权利要求71-79或220-221之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

90.权利要求89的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

91.权利要求71-79或220-221之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

92.权利要求91的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

93.权利要求71-79或220-221之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

94.权利要求93的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

95.用于帮助将药物给予个体的装置，所述装置包括：

传感器单元，其包括：

传感器，其适于检测所述个体的生理学参数指标；和

无线发射器，其适于无线发射所述指标；

以及

可摄入胶囊，其包括：

无线接收器，其适于接收所述指标；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

96.权利要求223的装置，其中所述指标包括所述个体的血压指标，并且其中所述传感器适于检测所述血压指标。

97.权利要求223的装置，其中所述指标包括所述个体的心脏相关参数指标，并且其中所述传感器适于检测所述心脏相关参数指标。

98.权利要求223的装置，其中所述指标包括所述个体的活性水平指标，并且其中所述传感器适于检测所述活性水平指标。

99.权利要求223的装置，其中所述指标包括所述个体的温度指标，并且其中所述传感器适于检测所述温度指标。

100.权利要求223的装置，其中所述指标包括所述个体的昼夜周期指标，并且其中所述传感器包括适于检测所述昼夜周期指标的时钟电路。

101.权利要求95-100或222-223之任一项的装置，其中所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

102.权利要求101的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

103.权利要求95-100或222-223之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

104.权利要求103的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

105.权利要求95-100或222-223之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

106.权利要求105的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

107.权利要求95-100或222-223之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

108.权利要求107的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

109.用于帮助将药物给予个体的装置，所述装置包括：

第一和第二电极；和

控制组件，其适于通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

110.权利要求225的装置，其中所述控制组件适于施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

111.权利要求110的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

112.权利要求109-111或224-225之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

113.权利要求112的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

114.权利要求109-111或224-225之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

115.权利要求114的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

116.权利要求109-111或224-225之任一项的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

117.权利要求116的装置，其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

118.用于给予药物的方法，其包括：

给予个体包含所述药物的可摄入胶囊；

检测所述胶囊在所述个体的胃肠(GI)道内的布置；和

响应检测所述布置，通过施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

119.权利要求227的方法，其中所述脉冲包括单相矩形脉冲，并且其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列单相矩形脉冲。

120.权利要求227的方法，

其中检测所述胶囊的布置包括检测所述胶囊在所述胃肠道中通过的距离指标，且

其中帮助所述药物通过包括响应所述距离而帮助所述通过。

121.权利要求227的方法，其中检测所述胶囊的布置包括胃肠道成像，并且其中施加所述系列脉冲包括响应获取的图像而施加所述系列脉冲。

122.权利要求227的方法，其中所述胶囊的布置包括所述胶囊附近的温度，其中检测所述胶囊的布置包括检测所述温度，并且其中施加所述系列脉冲包括响应所检测的温度而施加所述系列脉冲。

123.权利要求227的方法，其中所述胶囊的布置包括所述胶囊附近的pH，其中检测所述胶囊的布置包括检测pH，并且其中施加所述系列脉冲包括响应所检测的pH而施加所述系列脉冲。

124.权利要求227的方法，其中检测所述胶囊的布置包括检测所述胃肠道的特征，并且其中施加所述系列脉冲包括响应所检测的特征而施加所述系列脉冲。

125.权利要求227的方法，其中帮助所述药物通过包括施加所述系列脉冲，并施加离子电渗电流。

126.权利要求227的方法，其中施加所述系列脉冲包括采用选择的至少部分响应所述胃肠道内的胶囊的布置的参数来设定所述系列脉冲。

127.权利要求227的方法，其中施加所述系列脉冲包括采用选择的至少部分响应所述药物的性质的参数来设定所述系列脉冲。

128.权利要求118-127或226-227之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

129.权利要求128的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

130.权利要求118-127或226-227之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

131.权利要求130的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

132.权利要求118-127或226-227之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

133.权利要求132的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

134.权利要求118-127或226-227之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

135.权利要求134的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

136.用于给予包含于药丸中的药物的方法，其包括：

将所述药丸口服给予个体；

将不含所述药物的可摄入胶囊口服给予所述患者；

检测所述胶囊所述个体的胃肠(GI)道内的目标位置；和

响应检测所述目标位置，通过施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

137.权利要求229的方法，其中检测所述胶囊的目标位置包括检测所述外壳在所述胃肠道中通过的距离指标。

138.权利要求229的方法，其中检测所述胶囊的目标位置包括胃肠道成像，并响应所获取的图像而检测所述目标位置。

139.权利要求229的方法，其中检测所述目标位置包括检测所述胃肠道的特征。

140.权利要求136-139或228-229之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

141.权利要求140的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

142.权利要求136-139或228-229之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

143.权利要求142的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

144.权利要求136-139或228-229之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

145.权利要求144的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

146.权利要求136-139或228-229之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

147.权利要求146的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

148.用于给予药物的方法，其包括：

将含有所述药物的药丸连接于可摄入胶囊；

将所述胶囊给予个体；

检测所述胶囊所述个体的胃肠(GI)道内的目标位置；和

响应检测所述目标位置，通过施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

149.权利要求231的方法，其中所述药丸包括市售药丸，并且其中所述连接包括将所述市售药丸连接于所述可摄入胶囊。

150.权利要求231的方法，其中采用粘合剂将所述药丸连接于所述可摄入胶囊。

151.权利要求148-150或230-231之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括在至少两个电极之间驱动电流，并且其中连接包括采用至少一个所述电极将所述药丸连接于所述可摄入胶囊。

152.权利要求151的方法，其中采用所述至少一个所述电极连接包括将所述至少一个所述电极置于一部分所述药丸周围。

153.权利要求148-150或230-231之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

154.权利要求153的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

155.权利要求148-150或230-231之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

156.权利要求155的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

157.权利要求148-150或230-231之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

158.权利要求157的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

159.权利要求148-150或230-231之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

160.权利要求159的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

161.用于帮助将药物给予个体的方法，所述方法包括：

将可摄入胶囊给予所述个体；

检测所述个体的血循环中的物质浓度指标；

无线发射所述指标；

在所述可摄入胶囊处接收所述指标；和

响应所接收的指标，通过施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

162.权利要求233的方法，其中所述物质包括所述药物，并且其中检测所述物质的浓度指标包括检测所述血循环中所述药物的浓度指标。

163.权利要求233的方法，

其中所述物质包括校准物质，

其中检测所述物质的浓度指标包括检测所述血循环中所述校准物质的浓度指标，且

其中帮助所述药物通过包括响应所接收的指标而帮助所述校准物质和所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

164.权利要求233的方法，其中检测所述指标包括非侵入性检测所述指标。

165.权利要求233的方法，其中检测所述指标包括侵入性检测所述指标。

166.权利要求233的方法，其中所述可摄入胶囊包含所述药物，并且其中给予所述可摄入胶囊包括给予包含所述药物的可摄入胶囊。

167.权利要求233的方法，其中给予所述可摄入胶囊包括给予不含所述药物且未与所述药物组装于整体单元的可摄入胶囊。

168.权利要求233的方法，其中所述药物包含于药丸中，并且其中给予所述可摄入胶囊包括将所述药丸连接于所述可摄入胶囊。

169.权利要求233的方法，其包括检测所述可摄入胶囊在所述胃肠道内的布置，其中帮助所述药物通过包括响应所检测的布置而帮助所述通过。

170.权利要求161-169或232-233之任一项的方法，

其中所述指标包括第一和第二指标，

其中检测所述指标包括分别在第一和第二时间检测所述第一和第二指标，

其中发射所述指标包括在所述第一时间后无线发射所述第一指标，并且在所述第二时间后无线发射所述第二指标，且

其中施加所述系列脉冲包括响应所述第一和第二指标而施加第一和第二系列脉冲。

171.权利要求170的方法，其中施加所述系列脉冲包括响应至少一个所述指标而调节至少一个所述系列脉冲。

172.权利要求170的方法，其中分别在第一和第二时间检测所述第一和第二指标包括在所述第一和第二时间之间间隔至少10分钟。

173.权利要求161-169或232-233之任一项的方法，其包括通过所述胶囊无线发射所述胶囊的性质。

174.权利要求173的方法，其中所述性质选自下列：所述胶囊的位置、所述胶囊的状态、所述胃肠道的pH和所述胃肠道的温度，并且其中无线发射所述性质包括通过所述胶囊无线发射所选择的性质。

175.权利要求161-169或232-233的方法，其中所述物质包括化学药品，其血液浓度受所述药物的血液浓度的影响，并且其中检测所述物质的浓度指标包括检测所述血循环中所述化学药品的浓度指标。

176.权利要求175的方法，其中所述化学药品选自下列：葡萄糖、生长激素和血红蛋白结合氧，并且其中检测所述化学药品的浓度指标包括检测所述血循环中所选择的化学药品的浓度指标。

177.权利要求161-169或232-233之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

178.权利要求177的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

179.权利要求161-169或232-233之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

180.权利要求179的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

181.权利要求161-169或232-233之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

182.权利要求181的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

183.权利要求161-169或232-233之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

184.权利要求183的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

185.用于帮助将药物给予个体的方法，所述方法包括：

将可摄入胶囊给予所述个体；

检测所述个体的生理学参数指标；

无线发射所述指标；

在所述可摄入胶囊处接收所述指标；和

响应所接收的指标，通过施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊帮助所述药物通过所述个体的胃肠(GI)道的上皮层。

186.权利要求235的方法，其中所述指标包括所述个体的血压指标，并且其中检测所述指标包括检测所述血压指标。

187.权利要求235的方法，其中所述指标包括所述个体的心脏相关参数指标，并且其中检测所述指标包括检测所述心脏相关参数指标。

188.权利要求235的方法，其中所述指标包括所述个体的活性水平指标，并且其中检测所述指标包括检测所述活性水平指标。

189.权利要求185-188或234-235之任一项的方法，其中所述指标包括所述个体的昼夜周期指标，并且其中检测所述指标包括检测所述昼夜周期指标。

190.权利要求189的方法，其中所述药物包括抗血栓药，并且其中帮助所述药物通过包括帮助所述抗血栓药通过所述上皮层。

191.权利要求185-188或234-235之任一项的方法，其中所述指标包括所述个体的温度指标，并且其中检测所述指标包括检测所述温度指标。

192.权利要求191的方法，其中所述药物包括抗生素，并且其中帮助所述药物通过包括帮助所述抗生素通过所述上皮层。

193.权利要求185-188或234-235之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

194.权利要求193的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

195.权利要求185-188或234-235之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

196.权利要求195的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

197.权利要求185-188或234-235之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

198.权利要求197的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

199.权利要求185-188或234-235之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

200.权利要求199的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

201.用于给予药物的方法，其包括：

将所述药物给予个体的胃肠(GI)道；和

通过施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来帮助所述药物通过所述胃肠道的上皮层。

202.权利要求237的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流在约2mA至约4mA之间的所述系列脉冲。

203.权利要求202的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加电流为约3mA的所述系列脉冲。

204.权利要求201-203或236-237之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率在约16Hz至约20Hz之间的所述系列脉冲。

205.权利要求204的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加频率为约18Hz的所述系列脉冲。

206.权利要求201-203或236-237之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间在约0.5毫秒至约1.5毫秒之间的所述系列脉冲。

207.权利要求206的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加脉冲持续时间为约1毫秒的所述系列脉冲。

208.权利要求201-203或236-237之任一项的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约1至约360分钟的时间。

209.权利要求208的方法，其中施加所述系列脉冲包括施加所述系列脉冲约60至约240分钟的时间。

210.用于给予药物的装置，其包括可摄入胶囊，所述胶囊包括：

药物，其由所述胶囊储存；

环境敏感机构，其适于响应所述胶囊在个体的胃肠(GI)道内的布置而改变其状态；

第一和第二电极；和

控制组件，其适于响应所述环境敏感机构的状态变化，通过驱动所述第一和第二电极施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲来增加所述药物通过所述胃肠道的上皮层的一氧化氮(NO)介导的渗透性。

211.用于给予药物的方法，其包括：

将包含所述药物的可摄入胶囊给予个体；

检测所述胶囊在所述个体的胃肠(GI)道内的布置；和

响应检测所述布置，通过向所述胃肠道施加电流小于约10mA，频率在约12Hz至约24Hz之间，且脉冲持续时间在约0.5毫秒至约3毫秒之间的系列脉冲，通过所述胶囊来增加所述药物通过所述胃肠道的上皮层的一氧化氮(NO)介导的渗透性。

212.权利要求1的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

213.权利要求212的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

214.权利要求32的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

215.权利要求214的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

216.权利要求41的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

217.权利要求216的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

218.权利要求58的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

219.权利要求218的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

220.权利要求71的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

221.权利要求220的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

222.权利要求95的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

223.权利要求222的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

224.权利要求109的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

225.权利要求224的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

226.权利要求118的方法，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

227.权利要求226的方法，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

228.权利要求136的方法，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

229.权利要求228的方法，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

230.权利要求148的方法，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

231.权利要求230的方法，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

232.权利要求161的方法，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

233.权利要求232的方法，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

234.权利要求185的方法，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

235.权利要求234的方法，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

236.权利要求201的方法，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

237.权利要求236的方法，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

238.权利要求210的装置，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

239.权利要求238的装置，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中所述控制组件适于驱动所述第一和第二电极施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

240.权利要求211的方法，其中所述电流包括小于约7mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约7mA的所述系列脉冲。

241.权利要求240的方法，其中所述电流包括小于约5mA的电流，并且其中施加所述系列脉冲包括施加电流小于约5mA的所述系列脉冲。

Images