KR100549847B1 - 산성기를 갖는 비스테로이드성 항류머티스제를 함유하는국소용 패치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성물질에 대하여 불활성을 지닌 백킹층, 폴리아크릴레이트 접착제를 기제로 하는 자체 접착성 활성물질 함유 매트릭스층, 및 사용하기 전에 제거되는 보호필름으로 구성되는 활성물질로서 비스테로이드성 항류머티스제를 함유하는 국소용 패치에 있어서,

a) 상기 비스테로이드성 항류머티스제는 유리 카르복실기를 갖고,

b) 상기 패치의 활성물질 함유 매트릭스는 다가 금속 이온과 가교 결합되고 유리 카르복실기를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제로 구성되고 히드록시기를 갖지 않으며,

c) 상기 매트릭스는 가소제 및 침투향상제로서 지방산을 함유하고,

d) 상기 백킹층은 적어도 한 방향으로 탄성을 지닌 재료로 구성되는 것을 특징으로 하는 활성물질로서 비스테로이드성 항류머티스제를 함유하는 국소용 패치를 제공한다.

Description

산성기를 갖는 비스테로이드성 항류머티스제를 함유하는 국소용 패치 {Topical plaster with non-steroidal antirheumatic agents with an acid group}

본 발명은 산성기를 갖는 비스테로이드성 항류머티스제를 함유하는 국소용 패치에 관한 것이다.

많은 그룹의 소위 비스테로이드성 항류머티스제는 아세트산 유도체 및 프로피온산 유도체인 것으로 간주되는 활성물질이다.

아세트산 유도체의 예로는 인도메다신, 아세메타신, 톨메틴, 디클로페낙 및 로나졸락을 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니며, 프로피온산 유도체(프로펜)의 예로는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 티아프로펜을 들 수 있다.

유리 카르복실기는 지금까지는 pH가 감소된 염증 조직에 활성물질이 축적을 일으키기 때문에 이러한 부류의 물질의 작용에 있어서 중요하다.

그러나, 경구 투여용으로는 수용성 환경하에서 양호한 용해도를 갖기 때문에, 종종 유리산이 아니라 염이 사용된다. 그러나, 국소 투여용으로는 전기적으로 중성인 물질이 전하를 띤 염보다 사람 피부의 각질층을 침투하는 능력이 크기 때문에, 유리산이 더 적합하다.

부작용으로는, 위장병 및 위장 부위의 출혈의 발생이 상술한 모든 물질에 대해 기재되어 왔다. 따라서, 국소 질환인 경우에는 이들 물질을 전신에 투여하는 것이 아니라 국부적으로 투여하는 것이 유리하다. 이러한 질환은 예를 들면 스포츠로 인한 상처 및 사고로 인한 상처는 물론, 관절 및 척추의 염증성 류머티스 질환, 관절 부근 연조직의 종창 및 염증. 어깨 강직, 약한 배통, 요통을 들 수 있다.

국소 투여용으로는, 겔, 연고 또는 자체 접착성 패치 시스템이 사용될 수 있는데, 자체 접착성 패치 시스템은 사람의 의복을 더럽히지 않고 패치가 이와 상응하게 설계된다면 1-2일마다 1회만 적용하면 된다는 점에서 연고 및 겔에 대하여 이점을 갖는다.

작용 부위의 이러한 국소 적용용 패치는 전형적으로 활성물질을 함유하는 자체 접착제, 소위 매트릭스 층, 백킹층(종종, 직물로 이루어짐), 및 매트릭스 보호층(사용전에 제거됨)으로 구성된다.

적용 부위의 다만 국소적인 작용때문에, 이러한 패치는 약 70㎠ 내지 약 250㎠의 크기를 갖는다. 이는 백킹층의 물리적 성질이 패치의 부착 특성에 있어서 매우 중요하다는 것을 의미한다. 특히 관절 부위에 적용할 경우에는, 백킹층이 한편으는 이 부위에서 충분한 접착력을 갖고, 다른 한편으는 지나치게 이동 자유도를 제한하지 않도록 적어도 한 방향으로 탄성을 지녀야 한다는 문제가 생긴다. 필름형 재료는 비탄성이거나, 또는 탄성이라면, 패치의 매트릭스의 성분에 대하여 불활성인 재료로 형성된다. 또한, 필름을 사용하면, 선택된 재료에 의존하는 투습성은 이와 관련된 차단 및 발한이 접착성에 상당한 영향을 미칠 수 있기 때문에 문제를 종종 제기한다.

직물 재료는 또한 면이나 폴리우레탄 등의 재료가 활성물질 또는 확산성 보조물질에 결합하려는 성향이 있기 때문에 문제가 없는 것은 아니다. 폴리우레탄은 특히 허용할 수 없는 방법으로 이의 물리적 특성을 변화시키는 성향이 있다.

접착제는 또한 특수 요건을 충족시켜야 한다. 이의 가장 중요한 기능은 패치가 제거될 때에 통증을 일으키거나 피부를 떼어내지 않으면서, 패치가 부착되어 있는 기간동안 피부에 안전하게 시스템을 고정시키는 것이다. 접착제는 폐쇄(occlusion)가 증대됨에 따라, 피부 적합성이 감소되기 때문에 폐쇄 작용을 지녀서는 안된다. 접착제가 활성물질과 밀접하게 접촉하기 때문에, 2년 이상 안정한 패치를 제공하기 위해서는 활성물질에 대하여 충분히 불활성을 지녀야 한다. 접착제의 조성은 활성물질 및 보조물질의 주어진 화학 조성에 충분히 적합해야 한다. 특히, 접착제는 활성물질에 대하여 적합한 용해도를 가져야 한다. 침투율이 기본적으로 열역학적 활성에 의존하기 때문에, 가능한한 포화농도에 가깝게 활성물질 농도를 가져야 한다. 통상, 최종 방출되는 활성물질이 비교적 다량이기 때문에, 용해도가 5%(w/w) 이상이어야 하고, 활성물질 경제성때문에, 30% 이하, 바람직하게는 15%(w/w) 이하이어야 한다.

이들 모든 요건은 폴리아크릴레이트 접착제에 의해 가장 잘 충족된다. 이들 접착제는 아크릴산 또는 메타크릴산, 및 이들의 유도체의 라디칼 중합에 의해 제조된다. 또한 가능한 모노머로는 예를 들면 비닐아세테이트 또는 말레인산 등의 비닐 화합물을 들 수 있다.

더욱 기술적인 측면과는 별도로, 피부 적합성은 국소 시스템에 대하여 매우 중요하다. 전신 활성을 갖는 경피 치료 시스템(TTS)이 변화하는 피부 부위에 사용되지만, 국소 패치의 경우에는 도포 부위는 질환에 의해 결정된다. 이는 이러한 패치에 있어서 우수한 피부 허용(tolerance)를 갖는 성분만이 매트릭스용으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 접착특성은 한편으는 패치가 원하는 도포 시간동안 피부에 신뢰성있게 부착하고, 다른 한편으는 패치가 제거될 때에 피부의 과도한 기계적 자극이 일어나지 않도록 적용되어야 한다.

당연한 일로서, 패치는 패치 바로 밑에 있는 조직, 즉 작용 부위에서 충분히 높은 조직 농도를 달성하도록 활성물질을 충분히 방출할 수 있어야 한다.

또한, 당연한 일로서, 투여 제형은 활성물질 함량, 활성물질 방출 및 접착특성에 관해서는 충분한 안정성을 갖는 요건을 만족시켜야 한다.

요약하면, 국소용 패치는 실제로 가능한한 최적으로 하기 요건을 충족시켜야 한다.

- 적용 부위의 치료적으로 유효한 조직 농도를 얻기 위한 충분히 높은 침투율,

- 동일 부위에 다중으로 적용할 경우에 우수한 피부 적합성,

- 우수하나, 너무 딱딱하지 않은 접착성과, 제거시에 피부가 벗겨지지 않음(no stripping),

- 관절 부위에 적용할 수 있도록 적어도 한 방향으로 탄성을 지님,

- 2년 이상 안정성을 지님,

- 단순하고 비용 효과적인 제조.

본 발명의 목적은 상술한 요건을 충족시키는, 유리 카르복실기를 갖는 비스테로이드성 항류머티스제를 함유하는 국소용 패치를 제공하는데 있다.

상기 목적은 놀랍게도 유리 카르복실기를 갖는 비스테로이드성 항류머티스제의 활성물질 그룹으로서 청구의 범위의 주요 청구항의 특성에 따른 패치에 의해 해결되었다.

특허 문헌에서, 국소용 패치는 또한 비스테로이드성 활성물질을 포함하는 것으로 기재되어 있다. 히드로겔을 기제로 하는 패치는 이의 저 접착력으로 인해 추가적으로 고정하는 붕대없이는 이들의 사용이 제한되기 때문에 고려되지 않았다.

GB 2 273 044 공보에는 예를 들면 또한 활성성분으로서 케토프로펜을 함유하는 패치가 기재되어 있다. 패치에서, 활성물질은 피부를 통한 침투력을 향상시키는 물질과 매트릭스에서 결합되는데, 상기 물질은 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 유도체, 글리세리드, 프로필렌글리콜의 지방산 에스테르, 및 피롤리돈 유도체의 그룹에 속한다. 여기서, 접착제는 또한 폴리아크릴레이트 접착제 그룹 중에서 이루어질 수 있다. 백킹층의 물리적 특성에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다. 직물로 된 백킹층의 재료로는 면이 언급되어 있으나, 이는 매트릭스에 함유된 활성물질 대부분과 결합하여, 활성물질 방출에 대하여 부정적인 영향을 미친다. 카르복실기 함유 가소제 또는 침투향상제의 사용은 물론, 산성 작용기에 대해서도 기재되어 있지 않다.

활성물질 케토프로펜을 포함하는 국소용 패치는 DE-OS 195 27 306호 공보에 기재되어 있다. 이 패치는 흡수성이 상이한 개별층을 갖는 다층 매트릭스인 것을 특징으로 한다.

US 5,702,720호의 공보에는 활성물질로서 플루르비프로펜을 포함하는 패치가 기재되어 있다. 이 패치의 매트릭스는 또한 부가 성분으로서 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 폴리아크릴레이트 접착제로 구성된다. 폴리비닐피롤리돈은 이 폴리머가 카르복실기 및 페놀 OH기와 강한 상호작용을 나타내기 때문에 이와 관련해서 불리한 것으로 간주된다. 이는 피부에 대한 접착력을 향상시키나, 활성물질의 저 방출, 또는 패치에 고 함량의 활성물질이 필요하다는 대가를 치룬다.

WO 95/31193호의 공보에는 활성물질로서 이부프로펜을 포함하는 패치가 기재되어 있다. 여기서, 매트릭스는 2개의 상이한 폴리아크릴레이트 폴리머 및 활성물질 이외에도 부가적으로 디에틸프탈레이트로 구성된다. 이와 관련해서, 디에틸프탈레이트는 상당량으로 피부를 침투할 수 있기 때문에 독물학상 안전한 것으로 간주될 수 없다. 매트릭스의 산성 작용기와 결합된 산성 가소제 및 유리 카르복실기를 갖는 비스테로이드성 항류머티스제와 결합된 산성 가소제에 대해서는 언급되어 있지 않다.

종래기술에 개시된 패치 어느 것도, 국소용 패치에 필요한 최적 형태로 모든 원소를 함유하고 있지 않다.

놀랍게도, 유리 카르복실기를 갖는 활성물질과, 유리 카르복실기를 갖는 가교 결합된 아크릴레이트 접착제(중합된 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터의)와, 침투 향상제와 가소제로서의 지방산을 혼합하면, 물리적 특성이 모든 요건에 최적으로 부합되는 매트릭스를 가져온다는 것이다.

아크릴레이트 접착제의 가교 결합은 다가 금속 양이온, 바람직하게는 알루미늄과 함께 수행되는데, 알루미늄 이온은 알루미늄 아세틸 아세토네이트로서 접착액에 첨가된다. 화합물의 유기 부분은 접착제가 건조될 때에 용매와 함께 제거되고, 접착제의 카르복실기는 그때 알루미늄 양이온에 대한 반대이온을 형성한다. 결과로서 생긴 가교 결합은 가역적인 것으로 간주된다. 명백하게, 산성 활성물질 및 산성 가소제 또한 알루미늄 이온과 상호작용하여, 매트릭스가 너무 무르지(soft) 않으면서 양호한 접착특성을 갖는 매트릭스를 제공하여, 소위 "콜드 플로(cold flow)"의 경향을 띠게 된다. 콜드 플로는 한편으로는 안정성 문제를 구성하고, 다른 한편으로는 패치가 피부에서 제거된 후에, 접착제의 주변부가 피부에 남는다.

또한, 존재하는 지방산이 폴리머에서 이들 부위를 블록할 것으로 추정되는데, 이것은 산성 활성물질과 상호작용하여 산성 활성물질의 방출특성에 영향을 미칠 수도 있다. 또 하나의 이점은 지방산의 존재에 의해, 활성물질산의 해리가 중성 활성물질산을 지지하여 방해되므로, 피부를 보다 양호하게 침투할 수 있는 활성물질의 중성 형태를 지지한다는데 있다.

대체로, 따라서 서로 상호작용하는 다수의 작용이 있는데, 이들의 결합시에 매트릭스에게 최적 물리적 특성을 부여한다.

패치의 백킹층은 적어도 한 방향으로 탄성을 지닌 폴리에스테르 직물 또는 폴리에스테르 편물로 이루어지거나, 탄성 밀폐 셀 포말(foam)로 이루어진다.

이들 폴리에스테르 직물 또는 편물은 사용된 폴리에스테르 사의 탄성에 의해 이들 탄성을 얻는다. 이것에 의해, 약간의 탄성을 지닌 폴리에스테르 부직포와는 다르다. 이러한 부직포는 유용하나, 이들이 매우 얇은 경우에 다만 충분히 탄성을 지니지만, 이들은 자체 접착성 매트릭스를 더 이상 충분히 커버하지 않거나, 또는 포장재와 교착하거나 패치가 닳아 해질 때에 의복과 교착하는 것을 막지 못한다는 단점이 있다. 폴리에스테르 직물 또는 편물은 매우 두꺼운(약 150g/㎡) 경우에도 패치 시스템의 직물 백킹층으로서 이들 사용을 충분히 확대할 수 있다. 그러나, 폴리에스테르를 사용하는 주 장점은 이러한 직물 또는 편물로 가능한 모든 재료 중에서, 폴리에스테르가 매트릭스의 확산성 성분에 대하여 가장 불활성을 지닌 재료라는데 있다. 이것에 의해, 특히 면, 비스코스, 폴리아미드 또는 폴리비닐아세테이트 등의 재료와 비교하여 두드러지다. 3년간의 보관후에도, 이부프로펜 및 케토프로펜의 예에서 입증된 바와 같이, 패치의 방출속도는 폴리에스테르의 백킹층이 사용된 경우에 불변하게 남아있다(표 1 참조). 그것에 따라서 활성물질이 이 재료에 의해 전혀 흡수되지 않는다.

활성물질 함량 자체는 또한 패치가 증가된 온도에서 보관되는 경우에도 이 기간에 걸쳐 일정하게 남는다. 제품이 저하도 관찰되지 않는다. 이는 이러한 패치의 우수한 안정성을 입증하는 추가 증거이다.

사람 표피에 대한 시험관내에서의 침투시험에서 입증된 바와 같이, 피부에 대한 활성물질 방출은 또한 충분히 높다는 것이다. 예로서, 이는 실시예 2 및 실시예 3에 따라 제조된 패치를 사용하여 행한 침투시험에 나타나 있다.

폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드 또는 에틸렌과 비닐아세테이트의 공중합체를 기제로 하는 밀폐 셀 포말의 백킹층을 사용함으로써 침투율을 증가시킬 수 있다. 이에 대한 이유는 폐쇄의 증대에 있으며, 일반적으로 침투율에 대하여 증가효과를 지닌다. 백킹층으로서 이러한 포말을 사용함으로써 폴리에스테르 직물을 사용할 때와 같이 고 탄성 및 동일한 편안한 착용감을 얻지 못하는 것은 사실이지만, 활성물질에 대한 패치의 고 방출속도때문에 고 효력의 장점을 갖는다.

도 2에서, 고도의 침투율은 활성물질 케토프로펜에 대하여 사람 표피를 사용하는 비교 침투연구에 의해 입증된다(예로서).

본 발명에 의한 패치의 제조방법은 실시예 1 내지 실시예 3에 의해 예시된다. 상기 제조방법은 산성기를 갖는 모든 비스테로이드성 활성물질에 대하여 채용될 수 있지만, 각각의 활성물질에 대하여 적절한 농도를 알아내는 것이 필요하다.

도 1은 사람 표피를 사용하여 케토프로펜 패치 및 플루르비프로펜 패치에 있어서의 시간에 대한 침투량의 변화를 비교한 그래프, 및

도 2는 사람 표피를 사용하여 직물 백킹층을 갖는 케토프로펜 패치 및 폼 백킹층을 갖는 케토프로펜 패치에 있어서의 시간에 대한 침투량의 변화를 비교한 그래프.

실시예 1: 활성물질로서 케토프로펜을 함유하는 패치

고형분이 48중량%인 듀로택(Durotak) 387-2251 500g에 올레산 58g 및 케토프로펜 26g을 가한 후, 케토프로펜이 모두 용해될 때까지 교반한다.

이어서, 알루미늄 아세틸 아세토네이트 4%(w/w) 용액 90g을 가하고, 교반하여 용액을 균질화한다.

그 후에, 매트릭스층을 제조하기 위해, 용액을 실리코나이즈된 필름에 코팅하고, 50℃에서 20분간 건조시켜서 용매를 제거한다. 건조된 매트릭스 필름의 코팅량이 80g/㎡이 되도록 코팅 두께를 선택한다.

그 다음에, 건조된 매트릭스층을 양방향으로 탄성을 지닌 폴리에스테르의 직물로 라미네이트하고, 그 결과로서 얻은 전체 라미네이트로부터, 완성된 패치를 펀칭한다.

실시예 2:

고형분이 48중량%인 듀로택 387-2251 500g에 올레산 58g 및 플루르비프로펜 30g을 가한 후, 플루르비프로펜이 모두 용해될 때까지 교반한다.

이어서, 알루미늄 아세틸 아세토네이트 4%(w/w) 용액 90g을 가하고, 교반하여 용액을 균질화한다.

그 후에, 매트릭스층을 제조하기 위해, 용액을 실리코나이즈된 필름에 코팅하고, 50℃에서 20분간 건조시켜서 용매를 제거한다. 건조된 매트릭스 필름의 코팅량이 80g/㎡이 되도록 코팅 두께를 선택한다.

그 다음에, 건조된 매트릭스층을 양방향으로 탄성을 지닌 폴리에스테르의 직물로 라미네이트하고, 그 결과로서 얻은 전체 라미네이트로부터, 완성된 패치를 펀칭한다.

실시예 3: 활성물질로서 이부프로펜을 함유하는 패치

고형분이 48중량%인 듀로택 387-2251 500g에 올레산 58g 및 이부프로펜 41g 을 가한 후, 이부프로펜이 모두 용해될 때까지 교반한다.

이어서, 알루미늄아세틸아세토네이트 4%(w/w) 용액 90g을 가하고, 교반하여 용액을 균질화한다.

그 후에, 매트릭스층을 제조하기 위해, 용액을 실리코나이즈된 필름에 코팅하고, 50℃에서 20분간 건조시켜서 용매를 제거한다. 건조된 매트릭스 필름의 코팅량이 150g/㎡이 되도록 코팅 두께를 선택한다.

그 다음에, 건조된 매트릭스층을 양방향으로 탄성을 지닌 폴리에스테르의 직물로 라미네이트하고, 그 결과로서 얻은 전체 라미네이트로부터, 완성된 패치를 펀칭한다.

일반적으로 공지된 프란츠 디퓨전 셀(Franz Diffusion Cell)을 사용하여, 사람 표피에 대한 시험관내 침투 연구로부터, 도 1에 나타낸 침투 결과를 얻는다.

Claims (13)

1. 유리 카르복실기를 갖는 비스테로이드성 항류머티스제를 활성물질로서 함유하는 국소용 패치로서,

   - 한 방향 이상으로 탄성을 지닌 재료로 만들어지고, 활성물질에 대하여 불활성을 지닌 백킹층,

   - 다가 금속 이온과 가교 결합되고 유리 카르복실기를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 기제로 하고, 지방산을 함유하는, 자기 접착성이고 활성물질을 함유하는 매트릭스층, 및

   - 사용하기 전에 제거되는 보호 시트

   를 포함하는 국소용 패치이고, 상기 활성물질을 함유하는 매트릭스는 하나의 층으로 구성되고 히드록시기를 갖지 않으며, 상기 백킹층은

   - 탄성 폴리에스테르 직물 또는 폴리에스테르 편물, 또는

   - 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포, 직물 또는 편물, 또는

   - 탄성을 지닌 밀폐 셀 포말

   로 형성되는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항류머티스제는 케토프로펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜 및 나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
3. 삭제
4. 제 2 항에 있어서, 상기 활성물질은 케토프로펜 또는 플루르비프로펜이고, 5∼15중량%의 농도로 패치의 매트릭스에 함유되는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 활성물질은 케토프로펜이고, 6∼10중량%의 농도로 매트릭스에 용해된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 지방산은 올레산, 리놀레산 또는 리놀렌산인 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 지방산은 올레산이고, 5∼20중량%의 농도로 패치의 매트릭스에 존재하는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리아크릴레이트 접착제는 2-에틸헥실아크릴레이트 및 아크릴산을 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리아크릴레이트 접착제는 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐아세테이트, 아크릴산, 부틸 아크릴레이트를 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 백킹층은 양방향으로 탄성을 지닌 폴리에틸렌 테레프탈레이트 직물로 구성되는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
11. 제 1 항에 있어서, 상기 밀폐 셀 포말은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체로 구성되는 것을 특징으로 하는 국소용 패치.
12. 삭제
13. 삭제

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