TW577760B - Transdermal patch with non-steroid antirheumatic agents having an acid group - Google Patents

Description

577760 Α7 Β7 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（ι·) 大部伤非類固醇抗風濕藥物中的活性物質皆可視為乙 酸（aceticacid)與丙酸（propi〇nicadd)之衍生物。 這些乙酸衍生物多得不勝牧舉，常見的有^引嗓甲阿辛 (mdomethacin )、acemetacine、t〇lmetin、dicl〇fenac 及 lonazolac等；而丙酸衍生物（又稱pr〇fens)的例子則如： 〇(-甲基-4-異丁基-苯乙酸（ibupr〇fen)、丘她咖㈤、 fenc>pr〇fene、2-(3_苯基醯苯基)丙酸（ket〇pr〇fen )、napr〇xen 及 tiaprofen 等。 游離幾基（carboxyl group)對於此類物質的藥效在某 種程度上有一定的重要性；且其可導致活性物質在pH值 較低的發炎組織中累積。 但是對於口服性用藥而言，這類藥物並非以游離酸 acids)的形式存在，而是以鹽類（salts)的形式存在，這 疋因為這些藥物的鹽類比較易溶於水。然而對於局部性用 藥而言，這些不帶電荷的游離酸則比帶電荷的鹽類更容易 穿透人類皮膚的角質層。 至於在副作用方面，上述物質所引起的胃不適及腸胃 道出血的案例都曾經被報告過。因此，針對局部不適的治 療’局部性的用藥要比全身性用藥好得多。 這些局部不適的例子如：關節與脊柱的風濕性發炎、 關節鄰近柔軟組織的腫脹與發炎、肩膀僵硬、下背痛、腰 痛以及運動及意外傷害等。 對於局邵性用藥，凝膠、軟膏或自黏性貼片系統均可 使用，相較於凝膠和軟膏等用藥方法，贴片系統的優點是 本紙適用中國國家標準（CNS )八视^ ( 21G><297公董） 577760 五、發明説明（2·) 不會弄髒使用者的衣物，而且如果設計得宜的話，每一至 兩天僅需使用一次。 " ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

這類專供局部使用_片峨通常包括—個含有活性 物質且具有自雜的所謂的基質層、_個通常以織品為材 料的支撐層以及一個必須在使用前撕除的保護層。 由於僅限於局部使用，這類貼片的面積通常介於？〇至 250平方公分。因此，支撐層的物理性質對於貼片的使用 特性具有-定的f彡響。尤其是對於使用在關節部份的貼片， 這個支撐層必須至少在一個方向上具有彈性，以便一方面 可以提供足夠的服貼性，而在另—方面又不會太偈限關節 的活動。薄膜形式（film-type)的材料通常不具彈性，或 者即使有彈性，但也會和贴片基質中的成分起化學作用。 此外，這些薄膜具有較差的水氣通透性，因而會造成 封閉效應的產生以及碰到流汗時皆會嚴重影響到貼片的黏 贴性。 貫際上，以織品為材料並不是不會碰到問題，例如棉 紗（cotton)或聚氨酿（p〇iyUrethane)通常會和活性物質 或具擴散性的辅助物質結合。尤其是聚氨酯在和這些物質 結合後會對其物理性質產生不可接受的改變。 此黏著劑也必須符合某些特定的要求。這些黏著劑的 主要作用是於貼片使用期間能將此系統安全的固定在皮膚 上’同時在撕除時又不會造成疼痛或連皮一起被撕下。該 黏著劑也不可具有封閉效應，因為封閉效應會降低系統與 皮膚的相容性。由於黏著劑與活性物質必須緊密結合，因

本紙張从適用中關家襟準（CNS) M規格（2丨〇><297公董 -6 - 577760 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3·)、 此其必須不具化學活性以便在長達兩年以上的期間皆能維 持此貼片的穩定性。此黏著劑的成分也必須因應活性物質 及輔助物貝的既疋化學成分來配合調整。此外，黏著劑也 必須和活性物質有足夠的互溶性。由於活性物質的滲透速 率基本上和其熱力學自由度有關，因此吾人必須盡量使其 在該系統内達到最高的飽和溶解度。一般而言，為了達到 最大的活性物質釋放量，活性物質在系統内的含量必須盡 量達到至少5% (w/w);為了成本的考量，活性物質的含量 也不應超過30% (w/w)，而最理想的活性物質含量應是不 超過 15¾ (w/w) 聚丙婦酸酯（polyacrylate)黏著劑最能符合上述各項 要求。這類黏著劑的製作乃經由丙烯酸（aciylic)或甲基 丙缔酸（methacrylic acid)及其衍生物的基本聚合作用而 成。可添加之單體為乙烯類化合物，例如：乙酸乙埽g旨（vinyl acetate)或順-丁晞二酸（maleic acid) 〇 撇開以上這些技術面的觀點不談，對於局部貼片而言， 和皮膚的相容性也是非常重要的一環。和具全身性療效的 經皮治療系統（TTS)不同的是，局部貼片的使用僅限於 疼痛部位的皮膚。這也意味著只有可被皮膚接受的成分才 可應用在此基質中。此外，此黏著劑一方面必須於使用期 間將貼片固定於皮膚上，另一方面，在撕除贴片時也不能 對皮膚造成太多實質性的不適。 實際上，在使用期間貼片必須能釋放足夠的活性物質 f至使用邵位之下的組織當中，即藥物作用處。 本紙張尺度適财準（CNS )八视^ ( 21GX297公楚） — (請先閱讀背面之注意事項再填

、1T % -7- 577760 A7 " ….____ B7 五、發明説明（4·) 同樣地，貼片的使用方式也必須兼顧有相對於活性物 貝而§ ’更足夠的穩定性、釋放量以及黏貼性。 間否之，此局部貼片基本上必須盡量地符合下列的需 求： -在使用部位能有充分的滲透速率以達到最有療效的組織 含量， -在同一部位重複使用下仍能和皮膚相容， -良好但又不是太堅固的黏貼性，以及在撕除時不會造成 脫皮， -為了可以使用於關節部位，必須至少在一個方向上具有 彈性， ^ -在最少2年内仍能維持其穩定性， -簡單及符合成本效益的生產方式。 本發明之目的即在於提供一個可符合上述需求，且具 有游離羧基之非類固醇抗風濕藥物之局部貼片。 ^ 經濟部智慧財產局員工銷費、合作社印製 根據後面的主要申請專利範圍所描述之贴片，製造這 個具有游離羧基之非類固醇抗風濕藥物局部贴片的目的可 以奇異地被達成。 在專利說明中，含有非類固醇活性物質之局部貼片已 被提出。其中以水凝膠為基礎之貼片未被考慮，這是因為 水凝膠的黏著力很低，在不使用辅助性的固定端帶下，其 使用性會受到很多的限制。 例如在GB 2 273 〇44專利案中就描述了一個含有2一(3 苯基醯苯基)丙酸為活性物質之貼片。在這個設計中，其質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 577760 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5·) 中的活性物質須和一些可促進藥物滲透至皮膚的物質結 合’這些物質包括有脂肪酸酯類（fatty acid esters)、聚乙 烯衍生物(polyoxethylene derivatives )、甘油酯（giycerides )、 丙二醇脂肪酸酯（fatty acid esters 〇f pr〇pylene giyc〇1)及此 咯酮衍生物等。此黏著劑也可由聚丙埽酸酯黏著劑製造。 至於支撐層的物理性質部份則沒有被提及。被提及的支撐 層的主要材質是棉紗，但是這些棉紗會吸附基質中大部份 的活性物質’因此對於活性物質的釋放有負面的影響。 具有酸官能基以及具有叛基的塑化劑或渗透促進劑沒 有被提及。 在DE-OS I95 Z7 3〇6專利案中則提到了一個含有2_(3_ 苯基醯苯基)丙酸作為活性物質的局部贴片。這種貼片的特 點是具有多層的基質，各層對水具有不同的吸附力。 在US 5,702,720專利案中則提到了一個含有 flurbiprofen作為活性物質的貼片。此貼片的基質係由聚丙 烯酸酯黏著劑所組成，且含有聚乙烯吡咯酮（p〇lyvinyl_ pyrrolidone)作為附加成分。聚乙缔。比咯酮實際上對此貼 片有不利的影響’因為其極易和叛基及驗基（phenolic)中 的氫氧根（〇H group)起作用。因此，其雖然改善了系統 對皮膚的黏貼性，但卻導致較低的活性物質釋放量，或換 言之，貼片中必須含有更高劑量的活性物質。 在W0 95/31193專利案中則提到了一個含有心甲基_4_ 異丁基-本乙敗作為活性物負的貼片。此基質係由兩種不童 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐5~〜 (請先聞讀背面之注意事項再填^^頁) 訂 # -9- 577760 經濟部智慧財產局員工-)¾費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6· ) ^ - 的聚丙晞酸酿聚合物所構成，除了活性物質外，亦额外地 含械酸二乙酯（diethylphthalate)。在此，由於献二乙 酉曰具有大里穿透皮膚的能力，因此就毒理學來講並不十分全。在這個專利案中也沒有提到有關在基質中具有酸 I此基的酸性塑化劑及具有游離羧基的非類固醇抗風濕藥 物。 在習知之設計中所提及之貼片均沒有提出一個可整合 包含所有重要元素的局部貼片。 因此，很奇異地這個結合了具有游離羧基的活性物質、 具有游離幾基且由丙婦酸或甲基丙烯酸交鏈聚合而成的丙 烯酸酯黏著劑、以及由脂肪酸作為塑化劑與滲透促進劑而 成的基質，其物理性質皆可符合對此類貼片的所有要求。 丙烯酸酯黏著劑的交鏈乃由多價金屬離子所彳足成，尤 其是鋁，通常加至黏著劑形成液中以促進交鏈的鋁離子為 乙醸丙呂（aluminium acetyl acetonate)。當黏著劑固化 乾燥後’成分中的有機物質與溶劑將被移置；而黏著劑中 的羧基則與銘陽離子相對應。這種交鏈的過程是可逆的。 很明顯的，酸性的活性物質及酸性的塑化劑也會和鋁離子 作用’因而使得基質的黏贴性更好且不會顯得太軟而趨於 形成所謂的「低溫流體（coldflow)」。 低溫流體的形成一方面會有穩定性的問題，另一方面， 當貼片使用後撕除時，在皮膚與黏贴層接觸的邊緣會有留 下痕跡的困擾。 再者，脂肪酸的存在也預計會阻擒聚合物與酸性活性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再壤

訂

-10- 物質間的作用，繼而影響酸性活性物質的釋放特性。此項 設計的另一個目的則在於脂肪酸的存在會限制活性物質酸 根的解離，因而使得活性物質酸根得以維持中性；中性活 性物質穿透皮膚的能力也比較強。 總而言之，就是在這種多重的相互影響、各成分間的 相互作用下，這樣的組合才使得這個基質具有最理想的物 理性質。 此貼片的支撐層係由機織聚酯（p〇lyester)布料或針 織聚酯布料所構成，其至少在一個方向上有彈性，或是由 密閉式彈性泡沫塑料所構成。 I酯紗線的彈性是機織或針織聚酯布料彈性的來源。 因此其特性與彈性較差的非機織性聚酯是不一樣的。非機 織丨生永Sei的缺點是其只有在很薄的情況下方能提供所需的 彈性，而且也無法長期包覆具自黏性的基質與及提供足夠 的保護能力來對抗貼片系統與包裝材質或於使用時與衣物 之間的結合。相反的，即使在很厚的情況下（約每平方公 尺15〇克），機織或針織聚酯布料所具備的延展性仍足以 作為貼片系統的支撐層，然而，在所有可想到用以機織或 針織成布料的材料裡頭，聚酯是最不會與基質中的擴散性 物貪起作用。因此它得以在常用的棉紗、人造絲（viscos小 聚釀胺（polyamide)或聚乙酸乙缔酯（p〇lyvinyi acetate) 等材質中脫穎而出。 、、根據(X-甲基-4-異丁基_苯乙酸及2_(3_苯基醯苯基)丙酸 為活性物質貼片的案例中，使用聚酯為支撐層的貼片系統 577760 五、發明説明（8·) 即使在經過3年的貯存時間後，貼片的釋放速率仍然未受 響（見圖°同時’也沒有任何活性物質被此材質 吸收。 此活性物質本身在貯存期間、即使在高溫下同樣的也 沒有任何改變。_，也沒有任何的藥物分解物被發現。 這更進一步證明了這個貼片優越的穩定性。 在以人類表皮進行的活體外滲透實驗中，也證實了活 性物質對皮膚的釋放量也很高。在這些滲透實驗^所使用 的貼片是根據實例2及實例3中所描述的方法製備。 透過以聚乙烯(polyethylene )、聚丙缔(p〇lypr〇^^ 聚氯乙缔（polyvinyl chloride)或乙缔和乙酸乙缔酯之共聚 物（copolymer of ethylene and vinyl acetate)等材質所製造 之密閉式泡沫塑料的支撐層也可能可以增加藥物的滲透速 率。原因即在於封閉效應的增加可以提升藥物的滲透速率。 當然，採用泡沫塑料為支撐層的貼片系統在彈性和配戴舒 適度上是比不上以機織聚酯為支撐層的貼片系統，但也不 可忽略這類材質所帶來的高活性物質釋放速率的優點。 經濟部智慧財產局員工#費合作社印製 在圖二中即在實證以上兩種形式支撐層的貼片中活性 物質’ 2-(3-苯基醯苯基)丙酸在人類表皮滲透速率的比較。 根據本發明之意義所設計的貼片的製備方法已具體顯 示在實例1至實例3中。這類的製備方法也適用於所有帶 有酸根的非類固醇活性物質，但是各個活性物質最適合的 用藥量則必須先找出。 實例1 :以2-(3-苯基醯苯基)丙酸作為活性物質的貼片 冰張^適财關轉21QX297公ϋ -12- 577760 A7 ________B7 五、發明説明（9·) 在具有48重量百分比之固體物含量之500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸（〇ieic acid)及26克的2-(3-苯基醯苯基)丙酸，並將其攪拌至2-(3-苯基醯苯基)丙酸完 全溶解為止。 接著加入90克的4% (w/w)乙醯丙酸鋁溶液，並將其 揽拌均勻。 之後，將上述溶液塗抹在矽化膠片上以製成所需之基 質層；多餘的溶劑則以攝氏50度的溫度乾燥20分鐘。乾 燥後的基質膜厚度需控制在每平方公尺80克。 乾燥後的基質層將碾壓至具有雙向彈性的聚酯機織布 料上；碾壓的成品再依所需大小裁成貼片。 實例2 : 在具有48重量百分比之固體物含量之500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及30克的flurbiprofen，並將 其攪拌至flurbiprofen完全溶解為止。 接著加入90克的4% (w/w)乙醯丙酸銘溶液，並將其 攪拌均勻。 經濟部智慧財產局員工-^費合作社印製 之後，將上述溶液塗抹在矽化膠片上以製成所需之基 質層；多餘的溶劑則以攝氏50度的溫度乾燥20分鐘。乾 燥後的基質膜厚度需控制在每平方公尺80克。 乾燥後的基質層將碾壓至具有雙向彈性的聚酯機織性 布料上；碾壓的成品再依所需大小裁成贴片。 實例3 :以α-曱基斗異丁基-苯乙酸作為活性物質的貼 片 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -13- 577760 A7 ____B7 _ 五、發明説明（1〇·) 在具有48重量百分比之固體物含量之500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及41克的α-甲基-4-異丁基-苯乙酸，並將其攪拌至α-甲基斗異丁基-苯乙酸完全溶解 為止。 接著加入90克的4% (w/w)乙醯丙酸鋁溶液，並將其 攪捽均勻。 之後，將上述溶液塗抹在矽化膠片上以製成所需之基 質層；多餘的溶劑則以攝氏50度的溫度乾燥20分鐘。乾 燥後的基質膜厚度需控制在每平方公尺150克。 乾燥後的基質層將碾壓至具有雙向彈性的聚酯機織性 布料上。碾壓的成品再依所需大小裁成贴片。 在圖一中所顯示的結果即是在習知之Franz擴散微槽 (Franz Diffusion Cell)中所進行的人類表皮體外滲透速率 實驗。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i張 -紙 本 適 準 標 家 釐 29 -- -14- 577760 A7 B7 五、發明説明（η·) 圖式簡單說明 圖一 為一顯示在Franz擴散微槽中，所進行之人類表皮 體外滲透速率貫驗之結果之圖式。在圖中顯示出 之結果，係藉由根據本發明所製成之2_(3_苯基酸 苯基)丙酸貼片以及Flurbiprofen貼片而得到。 圖二 為一顯示在Franz擴散微槽中，所進行之人類表皮 體外滲透速率實驗之結果之圖式。在圖中顯示出 之結果’係藉由根據本發明所製成之具有織品支 撐之2-(3-苯基醯苯基)丙酸貼片，以及具有、、包、、末支 撐之2-(3-苯基醯苯基)丙酸貼片而得到。 (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 it: 尺 張 -紙 本 準 標 家 一釐 公 7 29

Claims (1)

1. 577760

   六、申請專利範圍 第88111648號專利案申請專利範圍修正本 1· 一種含有非類固醇抗風濕藥物作為活性物質之穿皮貼 1 ’其由-支撐層，具有自黏性，含活性物質以聚丙婦 酸酉曰黏著#丨為基礎之基質層，及於使㈤前需撕除的保護 膜所構成，其特徵為， a，此非類固醇抗風濕藥物具有一個游離羧基，且其在 基質中之含量為5至15個重量百分比； b•此貼片之含有活性物質之單層構造基質由聚丙婦酸 酯黏著劑與多價之金屬離子交鏈而成，且其具有游 離幾基，但不具有經基（hydroxyl gr〇ups ); C·此基質含有脂肪酸作為塑化劑與滲透促進劑；及 d·支杈層由具有至少在一個方向上有彈性之材質所構 成，且其騎述之活性物質不具反應性或不吸收所 述之活性物質。 2. 根據申請專利範圍第1項所述之穿皮貼彳，其特徵為， 非類固醇抗風濕藥物係為profen衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 根據申請專利範圍第2項所述之穿皮貼片，其特徵為， 活性物質為2-(3-苯基醯苯基)丙酸、α_甲基_4_異丁基_ 苯乙酸、flurprofen 或 naproxen。 4. 根據申請專利範圍第3項所述之穿皮貼彳，其特徵為， 活性物質為2-(3-苯基醯苯基)丙酸時，其溶於貼片基質 中的濃度為6至10重量百分比之間。 5. 根射請專利棚第丨項所述之穿皮貼片，其特徵為， 577760 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 脂肪酸為油酸、亞油酸（linoleic acid )或亞麻酸（lin〇lenic acid) ° 6·根據申請專利範圍第5項所述之穿皮貼片，其特徵為， 脂肪酸為油酸時，其在貼片基質中的濃度為介於5至20 重量百分比之間。 7·根據申請專利範圍第1項所述之穿皮貼片，其特徵為， 聚丙烯酸酯黏著劑至少應由丙烯酸-2-乙基己基酯 (2-ethylhexyl acrylate)及丙錦r酸所合成。 •8·根據申請專利範圍第1項所述之穿皮贴片，其特徵為， 聚丙烯酸酯黏著劑乃由丙烯酸-2-乙基己基酯、乙酸乙晞 酯、丙晞酸及丙烯酸丁酯（butylacrylate)所合成。 9·根據申請專利範圍第1項所述之穿皮貼片，其特徵為， 惰性支撐層乃由聚對-酞酸乙二酯（p〇lyethylene terephthalate)為原料所製之非機織性、機織性或針織性 布料所構成。 10·根據申請專利範圍第9項所述之穿皮貼片，其特徵為， 支撐層係由具有雙向彈性的聚對丧酸乙二賴織性布 料所構成。 11·根據申請專利範圍第1項所述之穿皮貼片，其特徵為， 支撐層係由一密閉式彈性泡沫塑料所構成。 I2·根據申請專利範圍第· U項所述之穿皮貼片，其特徵為， 密閉式泡沐塑料係由聚乙締、聚丙締、聚氯乙缔或乙締 和乙乙錦Γ醋之共聚物所構成。 13·根據申請專利顧第丨爾述之穿皮貼片，其特徵為， 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2：1〇；Γϋ7^ -广7 : (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) I I n ϋ H ϋ ϋ^eJ« tt It I I i n n 577760 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 鋁離子係使用作為該多價金屬離子 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -18-