HU227839B1

HU227839B1 - Topical plaster with non-steroidal antirheumatic agents with an acid group

Info

Publication number: HU227839B1
Application number: HU0103715A
Authority: HU
Inventors: Walter Mueller
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-06
Publication date: 2012-05-02
Also published as: PL345535A1; EP1094796B1; DE19830649A1; CN1308527A; DE59907381D1; PL192009B1; US6676962B1; ES2212584T3; TR200100022T2; KR20010072666A; NZ509216A; WO2000002539A1; KR100549847B1; IL140744A; ATE251900T1; AU4907599A; CZ290992B6; AR019343A1; EP1094796A1; MXPA01000128A

Description

MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÖ VÁLTOZAT

Töpitoís tapasz savcsoportot tartalmazó oem-szterotd re»maelleses hatóanyaggal.

Bejelentő(kJ :	LTS Loeann Tberapie-Systeme AG Andernaeh, Kénetörszág
A bejelentés napja:	1999.07.06,
Alapérám:
Uniós/Belső elsőbbség:	198 30 649,0 DE	1998,07.09.
Nemzetközi bejelentés:	PCT/SP99/04686	1999.07,06.
Közzététel:	KO 00/02539	2000.01,20.
Feltaláló(ki:	Müiier Walter
Képviselő:	Dr. Somfai Éva	szabadalmi ügyvivő
	Somfai & Társai	Iparjogi Kft., Budapest

Ρ-ΟΊΟ6

PCT/EP99/046S6

Topikus tapasz savcsoportot tartalmazó nem-szterold reumaellenes hatóanyaggal.

Az úgynevezett nem-szterold reumaellenes hatóanyagok nagy csoportját alkotják az olyan vegyületek, amelyek az ecetsav ás a propicnsav származékainak tekinthetők.

A teljességre törekvés nélkül az ecetsav származékai közé tartoznak az índometacin, acemetacín, tóimétin, díklofenac és lonazoiac; a propionsav származékai {profenek) az ibuprofen, flux'foiprofen, fenoprofen, ketoprofen, nsproxen és tiaprófen.

A vegyüle töknek ennél az osztályánál a szabad, karboxi-csoportnak abból a szempontból van jelentősége, hogy az alacsony pH-értékó hatóanyagok a gyulladásos szövetekben halmozódnak fel.

Orális beadáshoz persze gyakran nem a szabad savakat, hanem jobb vlzoidékonyságuk miatt azok sóit alkalmazzák. Topikus (felületi) alkalmazáshoz mégis alkalmasabbak a szabad savak, mert a bőr stratum corneumján (ssaruhártyáján) az elektromosan semleges anyagok jobban hatolnak át mint az elektromos töltésű sók (ionjai).

Az összes fent említett anyagoknál leírtak mellékhatásként gyomorbántaimakat és gasztrointesztinális (gyomor-bélrendszeri) vérzéseket. Ezért lokális (helyi; panaszok esetében előnyös ezeket az .anyagokat nem. szisztémásán (belsőleg), hanem lokálisan alkalmazni.

Ilyen panaszok pl. az Ízületek és a gerincoszlop gyulladásos- reumás megbetegedései, az ízület-közeli lágy részek dagadásai és gyulladásai, vállmerevség, keresztfájdalmak, idegzsába, valamint a sport- és baleseti sérülések.

Lokális alkalmazásra gélek, kenőcsök vagy öntapadó tapaszrendszerek használhatók. A gélekkel és kenő-csőkkel szemben az öntapadó- tapaszrendszereknek az az előnye, hogy nem szennyezik be a ruházatot és megfelelő kiképzésű tapaszokat 1-2 naponként csak egyszer kell alkalmazni.

·“( f\ .·· u k ν- v

PCT/EP99/'04€θ ó

Ezek a kifejtendő topikus hatás helyén alkalmazott tapaszok általában egy hatóanyagot tartalmazó. öntapadó úgynevezett mátrixrétegből, egy - gyakran text.il - hátsó rétegből és egy használat előtt eltávolitandó mátrix-védő rétegből állnak.

Csak a hatás helyén topikus hatást feltételezve az ilyen tapaszoknak a mérete kb. 7ő esA-néé kezdődik és kb. 250 cm^-ig terjed.. Ez azt jelenti, hogy a hátsó réteg fizikai tulajdonságainak .a tapasz viselhetőségében” fontos szerepe van. Különösen az ízü-letek területén történő alkalmazáskor fontos, hogy a hátsó réteg legalább egy irányban elasztikus (rugalmas) legyen, egyrészt azért, hogy elég jól hozzátapadjon a területhez, másrészt azért, hogy mégse szőkítse le ott túlságosan a szabad mozgás lehetőségét, A főliaszerü anyagok vagy nem eléggé rugalmasak, vagy ha elasztikusak is, olyan anyagokból, készülnek, amelyek nem inersek azokkal az anyagokkal szemben, amelyeket a tapasz-mátrix tartalmaz.

Ráadásul a fóliáknál problémát okozhat a szerkezeti anyagoktól függő vízgőz-áteresztő képesség ís, mivel az okklűziő (bezártság) és a vele kapcsolatos izzadás jelentős mértékben befolyásolhatja a tapadási tulajdonságokat.

A textíliákból készült anyagok sem problémamentesek, minthogy az olyan anyagok, mint a pamut vagy a poliuretánok hajlamosak megkötni illetve felvenni a hatóanyagokat vagy a diffundálni képes segédanyagokat. Különösen a poliuretánok hajlamosak a fizikai tulajdonságaikat megengedhetetlen módon megváltoztatni,

A ragasztoszerrel szemben is különleges követelményeket keli állítani, A legfontosabb funkciója, hogy rögzítse a rendszert a tervezett viselési időre biztonságosan a bőrre, a nélkül, hogy a levételekor fájdalmat vagy bőrfelszakadást okozna, de hasson okkluzívan, mivel növekvő okklúzióval csökken a bor tűrőképessége. Minthogy szoros kapcsolatban van a hatóanyaggal, vele szemben elég Inersnek kell lennie ahhoz, hogy egy legalább kát éves lejárati idejű tapaszt kaphassunk. Ezen kívül a ragasztó-szer összetételének megfelelő módon a hatóΡ01037Ί5

P-0106

2012.02.13.

« *

Ar * * * φ * Φ * * *

ΦΦΦ'.χ ♦** **.·φ * ** és segédanyagok mindenkori vegyi ösz-szetéteiére testre szabottnak keli lennie. Nem utolsó az a követelmény sem, hogy a hatóanyagok -megfelelő mértékben oldódjanak a ragaszfőszerben. Tekintettel arra, hogy a permeációs sebesség jelentős mértékben függ a termodínamikus aktivitástól, törekedni keli arra, hogy a ható-anyag koncentrációja minél jobban megközelítse a telítettségi oidékonySágot. Ez a kívánatos- oldékonyság általában a mégiscsak viszonylag nagy leadandó hatóanyag-meny-nyiségek miatt legalább 5 t/t%, és hatóanyag-megtakarítási okokból legfeljebb 30 t/t%, illetve inkább legfeljebb 15 tZté.

Mindezeknek a követelményeknek leginkább azok a poliakrilátragasztószerek feleinek meg, amelyeket az akrii- illetve mstakrii-savnafc és ezek származékainak a gyök-polimerizálásával állítanak elő. Lehetséges kíegészítő monomerek az olyan vinil-vegyületek mint a vínil-aoetát vagy a maíeínsav.

Topikus rendszerek esetében az inkább műszaki szempontok mellett nagy szerepe van a bőr tűrőképességének is, ómig a szisztémásán hatékony transzdermális terápiás rendszereket (TTR-eket) a bor váltakozó felületeire alkalmazhatjuk, a topikus tapaszoknál a fájdalom helye határozza meg az alkalmazás helyét. Ez azt jelenti, hogy a tapaszoknak a mátrixa csak olyan anyagokat tartalmazhat, amelyeket az emberi bőr jól megtűr, és olyan tapadó tulajdonságokkal keli rendelkeznie, hogy egyrészt a tapasz a tervezett alkalmazási időre biztonságosan a bőrhöz tapadjon, másrészt a nélkül, hogy a bőr a tapasz levételekor túl nagy mechanikus Izgatásnak lenne kitéve.

& tapaszoknak természetesen képeseknek keli lenni leadni annyi hatóanyagot, hogy a tapaszok alatt levő szövetekben, vagyis a hatás helyén megfelelően magas hatóanyag-szint jöjjön létre.

A gyógyszerforma hatóanyag-tartalonra, hatóanyag-leadásra és tapadóképességre vonatkozó kielégítő stabilitása iránti követelmény ugyancsak magától értődik.

PCT/EÜÜ9/04Ö86 * *.* « ♦ * * *«< * összefoglalóan a topikus tapaszoknak alapjában véve az alábbi követelményeknek kell lehetőleg optimálisan eleget tenniök:

- az alkalmazás helyén terápiásán hatékony szöveti szintek eléréséhez szükséges kielégítően nagy permeációs sebesség,

- jő bőr-tűrőképesség ugyanazon a helyen történő többszöri, alkalmazás esetén is, ~ jó, de nem tül erős tapadás és eltávolításkor semmi stripping (hámlasstás), ~ elaszticitás (rugalmasság) legalább az egyik, irányban, alkalmazható legyen az ízületek tájékán,

- legalább 2 éven túli stabilitás,

- egyszerű, költségkímélő: elöáilithatőság.

A jelen találmány alapját az a feladat, képezi,, hogy szabad savcsoportokat tartalmazó nem-szteroid re-umaei'lenes hatóanyaggal olyan topikus tapaszt állítson elő, amely a fenti követelményeknek eleget tesz.

Sz a feladat a szabad savcsoportokat tartalmazó nem-szteroid reumaellenes hatóanyagok csoportjára vonatkozóan meglepő módón a szabadalmi fő-igénypontban leírt jellemzők szerinti tapasszal oldható meg.

A szabadalmi irodalom leírt olyan topikus tapaszokat, amelyek nem-szteroid hatóanyagokat is tartalmaznak. Nem vesszük figyelembe a hídrogéi-alapú tapaszokat., mert csekély tapadóképességnk miatt korlátozottan használhatók csak pótlólagos rögzítő pólyák nélkül.

P-0106

PC7/SP99/04686 i

SA

A 2 213 044 számú brit szabadalmi leírásban pl., olyan tapaszt Írnak le, amely hatóanyagként ketoprofent tartalmazz. A tapasz mátrixában a hatóanyag olyan a bőrön át történő áthatolást elősegítő anyagokkal van kombinálva, amelyek a zsírsavas észterek, poll-oxí-etíién-szérmazékok, glieeridek, a propilénglikol zsírsavas észterei és a pirroiidon-származékok csoportjába tartoznak. A tapadószer a polí-akrilát-ragasztók csoportjából is származhat. Semmit nem mond a hátsó réteg fizikai tulajdonságairól·. A textil “hátsórétegként említett pamut megköti a mátrixban lévő hatóanyag nagy részét, ami a hatóanyag-leadást negatívan befolyásolja.

Savas funkciós csoportokról a polimerben, valamint karboxicsoportokat tartalmazó lágyítókról ill, permeációt javító szerekről nem történik említés.

Egy ketofen hatóanyagot tartalmazó topikus tapaszt írtak le a D-E-ÖS 195 27 306 S2ámű német közzétételi iratban. Szt a tapaszt egy olyan több rétegből álló mátrix jellemzi, amelynek a rétegei különböző mennyiségű vizet (nedvességet) képesek magukba szívni.

A D.E-ÖS IS? 06 324 számú német közzétételi iratban leírtak egy ketoprofen/tiaprofensav hatóanyagú topikus tapaszt, amely egy többértékü fém ionokkal hálósített pollakrilát ragasztó alapon öntapadó, hatóanyag tartalmú, legalább kétrétegű mátrix rétegből és egy védőtől iából áll, amelynél a hatóanyagot tartalmazó mátrix olaj savat tartalmaz és a hátrétege keresztirányban rugalmas viszkóza szövetből áll. Ezeknél a flestromoknál a böroldalí, vékonyabb .mátrix réteg kevésbé erősen, térhálósított, mint a bőrtől távolabbi mátrix réteg, .miáltal ez a flastrom. jó tapadási tulajdonságokkal rendelkezik és a tárolás közbeni „hideg folyást meggátolják.

Mindazonáltal a legalább két mátrix réteggel rendelkező flastromok előállítása viszonylag költséges.

Az 5,702,720 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban olyan tapaszt írnak le, amelyben hatóanyagként a flurbiprofen szerepel. A tapasz mátrixa olyan pollakrilát ragasztószer, amely kiegészítő komponens gyanánt políviníl-pírroiidont

P-OlC'ő

2012.02.13,

P0103715 ¢4 >.»

ÓB tartalws. A poli~vini.I~~pirroiidont azonban hátrányosnak kell tekinteni, isivel es a polimer erős kölcsönhatást mutat karfooxi-csoportokka.1 és fenolos OH-csoportokkal, A bőrhöz tapadást ugyan javítja, de ennek az ára, hogy kisebb lesz a hatóanyag-leadás, iil. nagyobb hatőanyag-meny-nyiségre lest szükség a tapaszban.

A WO 95/31193 szártól uniós közzétételi iratban olyan tapaszt írtak le, amelyben hatóanyagként az ibuprofen szerepel. Itt a mátrix két különböző poii-akrilát-poiimerböl és ~ a hatóanyagon kívül - kiegészítő di-etil-ftalátból áll. A di~ etil-italát azonban toxikológiai szempontból nem tekinthető

W-iöt-iá

veszélytelennek., mivel jelentős mennyiségben képes a bőrön áthatolni, A közzétételi irat a mátrix savas funkcionális csoportjaival és egy nem-azt erőid reumaellenes szerrel kapcsolatos savas lágyítószart nem ír le,

As említett, a technika mai állásának megfelelő tapaszok egyike sem tartalmazza a topikus tapasz szükséges elemeit optimalizált formában.

Meglepő, hogy egy szabad karboxi-csoportot tartalmazó- hatóanyag kombinálása egy szabad karboxi-csoportokat tartalmazó, mono-polímerizáit akril- vagy metakrii-savboi származó, hálós akrilát-polimer ragaszfőszerrei és egy zsírsavval mint lágyító- és permeációt javító szerrel olyan mátrixot eredményez, amely a fizikai tulajdonságaira vonatkozóan minden követelménynek optimálisan eleget tesz.

Az akrilát-ragasztó hélősitása töhbértekü kationokkal történik,· előnyösen alumíniummal. Az alnminium-iono-kat alumíniumacetil-acetonátk-ént adjuk a ragasztó oldatához, A vegyület szerves része a ragasztó száradásakor együtt távozik az oldószerekkel; ezután a ragasztó karboxi-csoportjai képezik az alumínium-kationok ellenionjait, Az így keletkező térháló reverzibilisnek tekintendő. Mid a savas hatóanyag, mind a savas iágyitészer nyilvánvaló kölcsönhatásba lép az alumínium-ionokkal és ez által jő tapadó- tulajdonságokat kölcsönöz a mátrixnak a nélkül, hogy a mátrix túlságosan moglágyulna és úgynevezett hideg láb” képződéséhez vezetne. A hideg láb egyrészt stabilitási problémát jelent, másrészt az által válik zavartkeitően ászlelhetövé, hogy a tapasz levétele után a bőrön ragasztós szélek maradnak vissza,

Ki keli indulnunk abból Is, hogy a jelenlévő zsírsav a polimerben olyan helyeket blokkol, amelyek a savas hatóanyaggal is kölcsönhatásba léphetnek és ez által a savas hatóanyag leadási tulajdonságait befolyásolhatják.

P-Ö106

PCT/EP W 04 6SS / , ··>

Λ A

A mátrix optimális fizikai tűi ajdonságait tehát összességében egy ser egymással kölcsönhatásban, álló tényező kombinációja határozza meg.

A tapasz hátsó oldalát egy legalább az egyik irányba rugalmas poliészter-szövet vagy poliészter-kelme vagy egy rugalmas zártsejtes hab képezi. A poliészter-szövet vagy -kelme a rugalmasságát a felhasznált poliészter-fonalak rugalmasságától kapja. Ebben különböznek a poliészter-bélésanyagoktól. Kaphatók bélésanyagok is, de a bélésanyagoknak az a hátránya, hogy csak akkor elasztikusak, ha nagyon vékonyak; a nagyon vékony bélésanyagok viszont nem fedik le kellő mértékben az öntapadó mátrixot és nem védik meg azt a csomagolási anyaggal illetve viselésekor a ruházattal történő összetapadástól. A. poliészter-szövetek illetve poliészter-kelmék nyüiékonysága még igen vastag (kb. 150 g/m^z) kivitelezésben ís elég nagy ahhoz, hogy azok tapaszok hátsó rétegének a textil-anyagát képezzék. A poliészternek a főeiönye azonban mindenképpen az, hogy a belőle készült szövet vagy kelme a mátrix tartalmát képző diftendálni képes anyagokkal szemben minden más erre a célra elképzelhető anyagnál ínersebb, Mindenekelőtt jobb az olyan anyagoknál, mit a pamut, viszkóz, a políamidok és a poli-vinil-acetátok.

Amint azt az ibuprofen és ketoprofen példája bizonyítja (lásd 1. táblázat), a hatóanyag-leadási sebessége egy tapasznak, amelynek poliészter a hátsó rétege, még 3 éves tárolás után is változatlan. Ez jelzi, hogy az anyag nem vesz fel hatóanyagokat.

Ennyi ideig még magasabb hőmérsékleten is állandó marad a hatóanyag maga is, melléktermékek keletkezése nem figyelhető meg. Ez utólag igazolja az efféle tapaszok kiváló stabilitását ,

Humán bőrön végzett in vitro permeácíós kísérletek igazolják, hogy a hatóanyag-leadás is kielégítően magas. Ezt példaképp a 2. és 3. példa szerint előállított tapaszokkal végzett permeációs kísérleteken mutatjuk be.

P-010Ó

2012.02.13.

P01Q371S .♦

...

,··# .*

Hunián bőrön végzett in vitro permeációs kísérletek igazolják, hogy a 'hatóanyag-leadás is kielégítően magas.. Est példaképp a 2, és 3. példa szerint előállított tapaszokkal végzett permeációs kísérleteken mutatják be.

Az 1. ábrán, emberi epidermiszen (női mell bőr; az alábbiakat ábrázoltuk:

y tengelyt permeált mennyiség (pg/cm^)

X tengely: idő- (óra?

—— Ketoproren-tapasz —0—· 'Fiurbiprof en-tapasz

A permeációs sebesség még tovább fokozható oly mődon, hogy hátsó rétegként egy zártsejtes poli-etíién-, poli-propi.lén-, po 1 i - v.i - ni 1 - ki o r i d- vagy etil én·—v inii-acetá t—k ©pol ímeralapö habot alkalmazunk. Az ok. az okklüzió növekedése, ami •általánosan fokozza a permeációs sebességet. Az efféle haboknak hátsó rétegként történő alkalmazásakor nem érjük ugyan ei azt a. rugalmasságot és viselési kényelmet mint a poliészter-szövetek alkalmazásánál, de a tapasz magasabb hatóanyag-leadási sebessége következtében megnő a hatékonyság.

A 2, ábrán összehasonlító permeációs tanulmányban emberi epidermiszen példaként keto-profen hatóanyag esetére mutatjuk be a magasabb permeációs sebességet női mell-bőrön.

Y tengely: permeált mennyiség (ag/cm-;

X tengely: idő (óra) —4Β·—~- Ketoprofenes tapasz textil .hátsó réteggel — Ketoprofenes tapasz habföl iával mint hátsó réteggel p-oiot

Ρ £ L D Á K,

A találmány szerinti tapaszok előállítását az 1. ~ 3. példákon mutatjuk be, As eljárásmód- minden savas csoportokat tartaimaző nem-szteroid hatóanyagnál alkalmazható# de mindegyik hatóanyag esetére egyénileg kell. a neki megfelelő koncentrációt megtalálni,

1.Példa.

Ketgprofen hatóanyagot tartalmazó- tapasz.

500 g 48 t8 szárazanyag-tartalmú Durotak* 387-2251-hoz 58 g olajsavat és 26 g ketoprofent adunk és az elegyet addig kevertetjük, amíg a ke-toprofen teljesen fel nem oldódik.

Ezt követően 90 g 4 t%-os aluminium-acetil-acetonát oldatot adunk hozzá és az oldatot keverés közben homogenizáljuk.

Ezután a mátrixréteg előállítása végett az oldatot égy szilikon!zált fóliára rétegezzük és 20 perces 50 °C~on történő szárítással az oldószereket eltávolítjuk. A rétegvastagságot úgy választjuk meg# hogy a megszáradt mátrixfiim rétegfeiület-tömege 80 g/sd legyen.

A megszáradt mátrixréteget egy két-irányban rugalmas poliészter-szövettel kasírozzuk; az igy keletkezett össziaminátumból sajtoljuk a kész tapaszokat.

2.Példa.

Flurbíproi'en hatóanyagot tartalmazó- tapasz.

500 g 48 tS szárazanyag-tartalmú Búrotok⁰ 387-2251-hoz 58 g olaj savat és 30 g flurbiprofent adunk és az elegyet addig kever tet jük# amíg a fiu.rbip-rof.en teljesen fel nem oldódik.

Ezután a mátrix-réteg előállítása végett az oldatot egy szilikon!zált fóliára rétegezzük és 20 perces 50 °C~on törP-0IÖ8

PCT/SP99Z0468Ő

II « X ténő szárítással az oldószereket eltávolítjuk. A rétegvastagságot úgy választjuk meg, hogy a megszáradt mátrix film rétegfeiület-tömege 80 g/m^· legyen.

A megszáradt mátrixréteget egy két-irányban rugalmas poliészter-szövettel kasírozzuk; az igy keletkezett os-sziáminátumbó.l sajtoljuk a kész tapaszokat.

3.Példa.

Tbuprofen hatóanyagot tartalmazó tapasz.

500 g 43 ti szérazanyag-ta_vrta.lmd Durotak^ 387-2251-hoz 58 g olaj savat és 41 g ibuprofent adunk és az elegyet addig· kever tétjük, amíg a ketoprőten teljesen fel nem oldódik,

Ezt követően 90 g 4 t%-os alnminiwacetí 1-acetonát oldatot adunk. hozzá és az oldatot keverés közben homogenizáljuk*

Ezután a mátrixréteg előállítása végett az oldatot egy szllíkoni'zált fóliára rétegezzük és 20 perces 50 °c-on történő szárítással az oldószereket eltávolítjuk, A rétegvastagságot ügy választjuk meg, hogy a megszáradt mátrixxilm rétegfelü.1 et-1omege 80 gZm.2 iegyen.

A megszáradt mátrixréteget egy két-irányban rugalmas poliészter-szövettel kasírozzuk; az így keletkezett összlaminá.tűmből sajtoljuk a kész tapaszokat..

Az 1. ábrán látható permeáciős eredményeket a közismert Franz-féle diffúziós kamra segítségével emberi epidermiszen végzett ín vitro permeáciős tanulmányokban kaptuk.

Claims

S z a b a d a 1 m i igénypontok.

Szabad karboxi-csoportoi hordozó nem.-szteroid reumáéi lenes hatóanyagot tartalmazd topikus tapasz, amely áll

- egy a hatóanyaggal szemben íners hátsó rétegből, amelynek a. szerkezeti anyaga legalább egy irányban rugalmas,

- egy többértékü fémionok által térhálósított, szabad k a r b ο x i - o s op o r t o k ka 1 rendelkező ρ ο 1i a k r i .1 á t. - r a g a s z t ő n alapuló, a hatóanyagot tartalmazó öntapadó mátrixrétegből, amely mátrix zsírsavat tartalmaz, és ~ egy a használat előtt eltávoiítandó védőfóliáből azzal jellemező e, hogy a hatóanyagot tartalmazó mátrix egyréteges és nem tartalmaz hidroxicsoportokat, és hogy a hátsó réteget

- egy rugalmas poliészter-szövet vagy poliészter-kelme, vagy

- egy bélésanyag polietilén-terettálárból, egy szövet polietiién-tereftalátbői vagy egy kelme polietilén tereftalátböl vagy

- egy zárt sejtes, rugalmas hab képezz.

Az 1. igénypont szerinti topikus tapasz azzal jellemezve, hogy a nem-szteroid reumaellenes hatóanyag profén-származék.
3. A 2. igénypont szerinti topikus tapasz azzal jellemezve, hogy a hatóanyag ketoprofen, Ibupro.fen, fiurbiprofen vagy naproxen.
4. A 3. igénypont szerinti topikus tapasz a z z a 1 jeliem e z v e, hogy a hatóanyag ketoprofen vagy

P-0106 mééhé flurbi.pro.fen és a tapasz mátrixa est a hatóanyagot 5 és

15 ti közötti koncentrációban tartalmazza.

A 4, igénypont szerinti topikus tapasz azzal jel 1 eme z v s_t hegy a hatóanyag ketoproíen és a tapasz mátrixa ezt a hatóanyagot feloldva 6 és iö tt közötti koncentrációban tartalmazza.

Az 1. igénypont szerinti topikus tapasz azzal g ellő m e z v e, hogy a zsírsav olaj sav, linói sav vagy iinoiensav.

.A b, igénypont szerinti topikus tapasz azzal j e 1 lemezre, hogy a zsírsav olaj sav és azt a tapasz mátrixa 5 és 20 t% közötti koncentrációban tart aima zz a,
9. Az 1. igénypont szerinti topé.kus tapasz a z z a 1 j ellenezve, hogy a poli-akiiiát ragasztó legalább 2-etí1-hexil-akrilát és akriisav felhasználásával előállított.

9. Az 1. igénypont szerinti tepikus tapasz azzal j e 1 1 e rn e z v e, hogy a poli-akrilát ragasztó 2~ etíl-hexil-akrllát, vínil-acetat, akriisav, butái” akriiát felhasználásával előállított,
10. Az 1. igénypont szerinti t epikus tapasz azzal jellemezve, hogy a hátsó réteg egy két irányban rugalmas polietiién-tereítalát-szevet,

P-0106 pftpgpg

Φ *

S V' ααΦ Φ* .14

Az 1. igénypont szerinti tepikus tapasz azzal jellemezve,· hogy a zártsejtes hab polietilénből, polipropilénből/ pcAivirX.l~klorid.b61, vagy etilén

2137 Bp., tezsosryi sh 3S,

A bejelentő helyett a meghatalmazott ^Λ^···*·' ·Α í

Dr. Somfai Éva srs.DO.Ocir mi. U(ívv.‘ivo