EP3528795A1 - Zweischichtiges topisches therapeutisches system - Google Patents

Zweischichtiges topisches therapeutisches system

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Publication number
EP3528795A1
EP3528795A1 EP17784297.8A EP17784297A EP3528795A1 EP 3528795 A1 EP3528795 A1 EP 3528795A1 EP 17784297 A EP17784297 A EP 17784297A EP 3528795 A1 EP3528795 A1 EP 3528795A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
therapeutic system
topical therapeutic
adhesive
active ingredient
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP17784297.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jessica VERSTRAELEN
Horst Dzekan
Nico Reum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP3528795A1 publication Critical patent/EP3528795A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
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    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to a topical therapeutic system or a topical active substance-containing patch, in particular with diclofenac (2- [2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] phenyl] acetic acid) as the active ingredient.
  • the invention further relates to the use of such a system as a medicament, in particular in the therapy of pain and inflammatory conditions.
  • Topical therapeutic systems are a dosage form for administering drugs in patch form. These systems have certain advantages over conventional dosage forms. Thus, by sticking the active substance-containing patch, the active ingredient is absorbed in the area of the body and at the correct dosage at the affected body site without being broken down prematurely in the gastrointestinal tract or the liver. In addition, this dosage form allows a constant release of the drug over a longer period.
  • the occlusion of the patch is effected according to DE 10103860 A1, by the use of a water vapor-impermeable backing layer, such as a thin plastic film, preferably a polyethylene terephthalate (PET) film.
  • a water vapor-impermeable backing layer such as a thin plastic film, preferably a polyethylene terephthalate (PET) film.
  • EP 1 312 360 A1 discloses an analgesic anti-inflammatory patch ("dojin patch") for the local release of diclofenac
  • the system contains N-methyl-2-pyrrolidone as a penetration enhancer and thus provides for an increased permeation of the active ingredient through the skin.
  • the disadvantage of this system is the health concern of this penetration enhancer, according to ICH Guideline Q3C (from 4 February 2011) should namely a daily intake of 5.3 mg N-methyl-2-pyrrolidone should not be exceeded.
  • the object of the present invention is to overcome the above-mentioned disadvantages of the prior art.
  • the object of the present invention is to provide a topical therapeutic system, which causes an optimal absorption of an active ingredient via the skin and thereby manages without health-critical penetration enhancers.
  • this system should have a high level of comfort and high adhesion, even on flexible body parts, such as joints.
  • a topical therapeutic system which comprises a backing layer, a matrix layer containing active substance which contains at least one active substance, at least one penetration enhancer, at least one non-occlusive adhesive, at least one antioxidant and at least one crosslinking agent, and at least one adhesive, Occlusion causing layer, which is located between the active ingredient-containing matrix layer and the back layer includes.
  • Occlusion here is understood to mean, at least as far as possible, covering or closing skin regions with materials impermeable to water vapor.
  • the at least one penetration enhancer is a compound which stabilizes the active ingredient in dissolved form and thus ensures a relatively high and stable absorption of the active ingredient over the skin over a relatively long period of time.
  • a non-occlusive adhesive is to be understood as meaning an adhesive which fixes the active substance-containing plaster as firmly as possible on the skin, but without preventing perspiration insensibilis, ie the escape of water vapor from the skin.
  • the non-occlusive adhesive should take up the active ingredient in dissolved form and be able to prevent it from crystallizing out as much as possible.
  • non-occlusive adhesive is a pressure sensitive adhesive.
  • the at least one antioxidant is a chemical compound which prevents or reduces unwanted oxidation of other substances, especially of the active ingredient, and thus counteracts aging of the therapeutic system.
  • antioxidants are distinguished by their action as radical scavengers and by the fact that they prevent the oxidative degradation of sensitive molecules caused by atmospheric oxygen, in this case especially of the active substance contained.
  • the at least one cross-linking agent is a chemical compound that ensures greater cohesiveness and higher strength of individual layers of the therapeutic system.
  • the topical therapeutic system according to the invention is structured in such a way that the active substance-containing matrix layer lies on the skin. On the side of the matrix layer which does not touch the skin, there is the occlusion-causing layer and on this is the backing layer so that the occlusion-causing layer is between the active-containing matrix layer and the backing layer.
  • the topical therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the backing layer comprises an elastic woven fabric, knitted fabric or fleece.
  • This is preferably extensible in one, more preferably in two directions. This is understood to mean the extensibility or elasticity in the longitudinal and transverse direction, but not in the thickness direction, of the woven fabric, knitted fabric or fleece.
  • Thickness direction based on the initial state of the material to stretch without losing the basic shape. A permanent deformation of the stretched material does not occur.
  • the elasticity is evaluated by means of the elongation, which is given as a dimensionless number or multiplied by 100 as a percentage value.
  • the elongation is in two different directions, preferably in the longitudinal and transverse directions, preferably 0 to 100%, more preferably 10 to 50% and most preferably 15 to 30%, based on the original
  • tissue, knitted fabric or nonwoven has the advantage that the inventive topical therapeutic system or drug-containing patch, even in large versions and when adhering to flexible regions of the body, such as joints of the extremities, a high level of comfort , no mobility restriction, as well as a high Has adhesion to the skin and thus prevents unwanted detachment.
  • active ingredient in the topical therapeutic system according to the invention, individual or combinations of active ingredients (s), preferably those with pain and inflammation-reducing effects may be included.
  • the invention is topical
  • the active ingredient comprises at least one non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID).
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are also known under the terms non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
  • Anthranilic acid derivatives such as mefenamic acid (Ponstan®),
  • Meclofenamic acid (Meclomen®) and niflumic acid, Cox-2 inhibitors, such as
  • Celecoxib (Celebrex®), etoricoxib (Arcoxia®), acetic acid derivatives and
  • Arylacetic acid derivatives such as aceclofenac (Beofenac®, D), acemetacin (Tilur®), bufexamac (Parfenac®), diclofenac, diclofenac gel (Voltaren®), etodolac
  • Salicylic acid and others such as nabumetone (Balmox®) and / or nimesulide
  • the topical therapeutic system according to the invention is characterized in that the at least one active ingredient comprises diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the topical therapeutic system of the invention is characterized in that the pharmaceutically acceptable salt is diclofenac sodium salt.
  • the active ingredient in particular the diclofenac salt, particularly preferably the diclofenac sodium salt, is present in an amount of from 0.1 to 20% by weight, preferably from 0.5 to 15% by weight and particularly preferably from 1 to 10% by weight, based on the total weight of the active ingredient-containing matrix layer, in the active ingredient-containing matrix layer.
  • the topical therapeutic system according to the invention is characterized in that it is the at least one penetration enhancer, not pyrrolidones, in particular not N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides, in particular dimethyl sulfoxide (DMSO), formamides, in particular dimethylformamide (DMF ), and / or 1-dodecylazacycloheptan-2-one or laurocapran (azone) and / or derivatives thereof.
  • sulfoxides in particular dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • formamides in particular dimethylformamide (DMF )
  • azone 1-dodecylazacycloheptan-2-one or laurocapran
  • the carrier of the topical therapeutic system according to the invention does not contain the harmful substances N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF) and / or 1-dodecylazacycloheptan-2-one or laurocapran (Azon ) and / or their derivatives is exposed, and thus can carry the inventive topical therapeutic system over a longer period of time.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • Azon 1-dodecylazacycloheptan-2-one or laurocapran
  • Suitable penetration enhancers are preferably non-toxic or non-hazardous compounds, preferably selected from the group of fatty acids or fatty acid esters.
  • the inventive topical therapeutic system is thus preferably characterized in that the at least one penetration enhancer is selected from fatty acids and / or fatty acid esters, such as pentanoic acid, hexanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid , Isoic, oleoic, palmitoleic Isopropyl palmitate, isopropyl oleate (oleic acid isopropyl ester), preferably Oleic acid, lauric acid and / or myristic acid, more preferably oleic acid, and / or fatty acid esters, preferably oleic acid isopropyl ester and / or myristic isopropyl ester.
  • fatty acids and / or fatty acid esters such as pentanoic acid, he
  • the at least one penetration enhancer is preferably in an amount of from 1 to 50% by weight, more preferably in an amount of from 2 to 40% by weight, and most preferably in an amount of from 5 to 30% by weight, based on the total weight of the active ingredient Matrix layer, before.
  • fatty acids and / or fatty acid esters as penetration enhancers, and in particular by the omission of pyrrolidones, in particular N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides, in particular dimethyl sulfoxide (DMSO), formamides, in particular dimethylformamide (DMF) and / or 1- Dodecylazacycloheptan-2- ⁇ or laurocapran (Azon), and / or derivatives thereof, there is the advantage that the user of the topical therapeutic system according to the invention is not exposed to any health-critical penetration enhancer, which allows him the inventive topical therapeutic system also to apply over a longer period of time.
  • pyrrolidones in particular N-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfoxides in particular dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • formamides in particular dimethylformamide (DMF) and / or 1-
  • DMF dimethylformamide
  • Azon Dodecylazacycloheptan-2- ⁇
  • the at least one non-occlusive adhesive comprises a pressure-sensitive adhesive.
  • the at least one non-occlusive adhesive preferably the at least one non-occlusive pressure-sensitive adhesive comprises an adhesive, preferably a pressure-sensitive adhesive based on an acrylate copolymer. Particularly preferred is the use of an acrylate / vinyl acetate copolymer.
  • the non-occlusive adhesive preferably a pressure-sensitive adhesive based on an acrylate copolymer, preferably an acrylate / vinyl acetate copolymer, contains free hydroxyl groups which ensure optimum solubility of the at least one active ingredient, preferably diclofenac.
  • the non-occlusive adhesive is a pressure sensitive adhesive, preferably based on an acrylate copolymer, more preferably an acrylate / vinyl acetate copolymer, a non-acidic adhesive, i. H. an adhesive that does not contain free carboxyl groups, causing crystallization the at least one active ingredient, preferably the diclofenac sodium salt, largely prevented.
  • the non-occlusive adhesive preferably an adhesive, is preferably in an amount of from 20 to 99% by weight, more preferably from 40 to 99% by weight, most preferably from 50 to 98% by weight, and most preferably from 70 to 80 Wt .-%, based on the total weight of the active ingredient-containing matrix layer, contained in the active ingredient-containing matrix layer.
  • the non-occlusive adhesive preferably a pressure-sensitive adhesive based on an acrylate / vinyl acetate copolymer
  • the non-occlusive adhesive is "DuroTak 387-2287" (from Henkel, Germany).
  • the topical therapeutic system according to the invention is characterized in that the at least one antioxidant is selected from alpha-tocopherol, ascorbyl palmitate and butylhydroxytoluene.
  • the at least one antioxidant is preferably in an amount of 0.001 to 5 wt.%, Preferably from 0.01 to 4 wt.% And particularly preferably from 0.05 to 3 wt.%, Based on the total weight of the active ingredient-containing matrix layer, in the containing active ingredient matrix layer.
  • an antioxidant has the advantage that the topical therapeutic system according to the invention remains stable over a longer period of time and under a wide variety of external conditions.
  • the topical therapeutic system of the invention is over a period of 36 months in all three ICH climates (25 ° C / 60% Relative Humidity (RH), 30 ° C / 65% RH, and 30 ° C / 75% RH).
  • the topical therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the at least one crosslinking agent is selected from the group of metal chelates, preferably aluminum acetylacetonate.
  • the at least one crosslinking agent which is particularly preferably aluminum acetylacetonate, in an amount of 0.01 to 25 wt.%, Preferably from 0.05 to 20 wt.% And particularly preferably from 0.1 to 10 % By weight, based on the total weight of the active ingredient-containing matrix layer.
  • the crosslinking agent causes the drug-containing matrix layer to be more uniform and firmer, i. leads to an increase in the cohesion of the active ingredient-containing matrix layer.
  • the active substance-containing matrix layer does not remain partially on the skin of the user, but is completely detached.
  • the occlusion-inducing layer preferably comprises an adhesive.
  • This is preferably a polyisobutylene adhesive, more preferably a polyisobutylene adhesive based on a low molecular weight polyisobutylene adhesive and a high molecular weight polyisobutylene adhesive.
  • low molecular weight is meant here a polyisobutylene adhesive having an average molecular weight of 5000 to 490000 g / mol, by "high molecular weight” a polyisobutylene adhesive having an average molecular weight of 500000 to 5 million g / mol. The molecular weight is taken from the date of filing valid analysis certificates of each manufacturer.
  • the low molecular weight polyisobutylene adhesive is "Oppanol B 10 SFN" and the high molecular weight, polyisobutylene adhesive is "Oppanol B 100" (both from BASF).
  • the mixing ratio of low molecular weight polyisobutylene adhesive to high molecular weight polyisobutylene adhesive is preferably about 60 to 90 to about 40 to 10 parts by weight, more preferably about 70 to 90 to about 30 to 10 parts by weight, and most preferably about 85 to about 15 parts by weight ,
  • the high molecular weight of polyisobutylene adhesive is responsible for the occlusion of the system.
  • an adaptation of the occlusion can take place.
  • the topical therapeutic system according to the invention is further preferably characterized in that the active substance-containing matrix layer has a basis weight of 40 to 160 g / m 2 , preferably 50 to 120 g / m 2 and more preferably 60 to 100 g / m 2 .
  • the occlusion-inducing layer has a weight per unit area of 5 to 150 g / m 2 , preferably of 10 to 120 g / m 2 and particularly preferably of 20 to 100 g / m 2 .
  • topical therapeutic system of the invention may optionally contain a perfume.
  • the topical therapeutic system according to the invention is characterized in that the at least one active ingredient is diclofenac sodium salt which is at least one oleic acid penetration enhancer, the at least one non-occlusive adhesive is an acrylate / vinyl acetate copolymer based adhesive is, the antioxidant is selected from alpha-tocopherol and / or ascorbyl palmitate, which is at least one crosslinking agent aluminum acetylacetonate and the occlusion-causing layer comprises an adhesive based on a mixture of a low molecular weight polyisobutylene adhesive and a high molecular weight polyisobutylene adhesive.
  • the at least one active ingredient is diclofenac sodium salt which is at least one oleic acid penetration enhancer
  • the at least one non-occlusive adhesive is an acrylate / vinyl acetate copolymer based adhesive is
  • the antioxidant is selected from alpha-tocopherol and / or ascorbyl palmitate, which is at least one crosslink
  • the topical therapeutic system according to the invention is characterized in that it comprises an area of about 40 to 250 cm 2 , preferably of about 70 and about 160 cm 2 .
  • the topical therapeutic system according to the invention is characterized in that it comprises a redetachable protective layer, preferably a siliconized polyethylene terephthalate film, which is adhered to the side of the active substance-containing matrix layer, which is not the occlusion-inducing layer.
  • This removable protective layer makes the topical therapeutic system according to the invention packable and transportable.
  • the term "comprising” may also mean “consisting of”.
  • the topical therapeutic system according to the invention in a particularly preferred embodiment is characterized in that the at least one active ingredient diclofenac sodium salt in an amount of 1 to 10 wt .-%, the at least one penetration enhancer oleic acid in an amount of 5 to 30 wt .-%, the at least one non-occlusive adhesive based on an acrylate / vinyl acetate copolymer in an amount of 50 to 98 wt .-%, the antioxidant alpha-tocopherol in an amount of 0.05 to 3 wt %, which contains at least one crosslinking agent aluminum acetylacetonate in an amount of 0.1 to 10 wt .-%, based on the active ingredient-containing matrix layer, in the active ingredient-containing matrix layer, and the occlusion-causing layer a polyisobutylene adhesive based on a low molecular weight Polyisobutylene adhesive and a high molecular weight polyisobutylene adhesive comprises.
  • the present invention also relates to a topical therapeutic system as described above as a medicament.
  • the present invention relates to a topical therapeutic system as described above, for use in pain and inflammatory conditions, such as in inflammatory rheumatic diseases, such as chronic polyarthritis, fibromyalgia or osteoarthritis, acute attacks of gout, joint injuries during exercise, pain and swelling after surgery, Herniated discs, venous diseases.
  • inflammatory rheumatic diseases such as chronic polyarthritis, fibromyalgia or osteoarthritis, acute attacks of gout, joint injuries during exercise, pain and swelling after surgery, Herniated discs, venous diseases.
  • Topical Therapeutic Systems A, B, C, D and E with the active ingredient-containing matrix layer shown in Table 1 and a backing layer of PET, PBT woven or nonwoven or knitted fabric or a PET film (System E) were as follows:
  • Topical therapeutic system disclosed in EP 1 312 360 Al containing N-methyl-2-pyrrolidones as penetration enhancers
  • Example 1 polyethylene terephthalate
  • the in vitro human skin permeation of the systems listed in Example 1 was measured using a Franz cell.
  • the donor compartment contains the substance or formulation (eg gels, ointments, solutions, patches).
  • the acceptor compartment is filled with buffer or other solutions.
  • permeation of a substance through the skin over the selected period of time can be monitored.
  • penetration enhancers on the permeation of a substance can be tested by this system.
  • the Franz cell was obtained with human abdominal skin from operations.
  • 500 ⁇ dermatomixe skin were incubated with a diffusion area of 1.165 cm 2 with the topical therapeutic system.
  • Systems A, D and E are comparative examples.
  • System A was based on the following constituents: Composition according to EP 1 312 360 A1 ("Dojin patch").
  • System D did not use a penetration enhancer.
  • the last column of Table 1 indicates how the occlusion was achieved.
  • a PET film was applied to the backing layer.
  • the backing layer is located directly on the active ingredient-containing matrix layer (without additional adhesive layer).
  • Figure 1 and Table 2 show the in vitro human skin permeation of systems A to E.
  • Systems B and C according to the invention show a permeation of the active substance in comparable quality to the known system A, but with oleic acid as penetration enhancer, instead of the harmful N-methyl 2-pyrrolidone in the comparison system.
  • Comparison of Systems B and C with Comparative System E shows a comparable permeation of the drug due to a comparable occlusion, but without the use of an occlusive support material in Systems B and C.
  • Table 3 below shows the water vapor permeabilities of the formulations determined in the laboratory.
  • Formulation F corresponds to Formulation E, but without PET film.
  • Diclofenac-Na patch formulations with values below 500 g / m 2 of water in 24 h are sufficient to achieve the permeation of diclofenac-Na through the skin in comparable orders of magnitude as in the Dojin patch.

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Abstract

Beschrieben wird ein topisches therapeutisches System, umfassend eine Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Matrixschicht, die mindestens einen Wirkstoff, mindestens einen Permeabilitätsverstärker, mindestens einen nicht okklusiven Klebstoff,mindestens ein Antioxidans undmindestens ein Vernetzungsmittelenthält,sowie eine, mindestens einen Klebstoff enthaltende, Okklusion bewirkende Schicht, die sich zwischen der wirkstoffhaltigen Matrixschicht und der Rückschicht befindet.

Description

Zweischichtiges topisches therapeutisches System
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein topisches therapeutisches System bzw. ein topisches wirkstoffhaltiges Pflaster, insbesondere mit Diclofenac (2-[2-[(2,6- Dichlorphenyl)amino]phenyl]essigsäure) als Wirkstoff. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines solchen Systems als Arzneimittel, insbesondere in der Therapie von Schmerz- und Entzündungszuständen.
Topische therapeutische Systeme sind eine Darreichungsform zur Verabreichung von Arzneistoffen in Pflasterform. Diese Systeme besitzen bestimmte Vorteile gegenüber herkömmlicher Darreichungsformen. So wird durch das Aufkleben des wirkstoffhaltigen Pflasters der Wirkstoff flächen- und dosiergenau an der betroffenen Körperstelle über die Haut resorbiert, ohne vorzeitig im Magen- Darm-Trakt oder der Leber abgebaut zu werden. Zudem ermöglicht diese Darreichungsform eine konstante Abgabe des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum.
Die Verabreichung von Wirkstoffen wird in vielen Fällen durch die geringe Permeabilität der Haut erschwert. Daher war es von Bedeutung die Durchlässigkeit der Haut zur effizienten Wirkstoffresorption zu steigern. Eine Möglichkeit hierzu ist der Effekt der Okklusion, worunter ein Wasserdampfstau in den oberen Hautschichten verstanden wird, der eine höhere Permeabilität der Haut in Bezug auf den Wirkstoff bewirkt.
Die Okklusion des Pflasters wird gemäß der DE 10103860 AI, durch die Verwendung einer wasserdampfundurchlässigen Rückschicht, wie einer dünnen Kunststofffolie, vorzugsweise einer Polyethylenterephtalat (PET)-Folie, bewirkt.
Diese bekannten Pflaster haben jedoch den Nachteil, dass sie in der Regel recht unelastische, starre Materialeigenschaften besitzen, was einen geringeren Tragekomfort, damit eine eingeschränkte Mobilität des Trägers und ein häufiges ungewolltes Ablösen des Pflasters zur Folge hat.
Eine weitere Möglichkeit die Permeabilität der Haut für die Aufnahme eines Wirkstoffes zu erhöhen ist der Einsatz von sogenannten Penetrationsverstärkern. Die EP 1 312 360 AI offenbart ein schmerzstillendes, entzündungshemmendes Pflaster („Dojin-Patch") zur lokalen Freisetzung von Diclofenac. Das System beinhaltet N-Methyl-2-pyrrolidon als Penetrationsverstärker und sorgt somit für eine erhöhte Permeation des Wirkstoffes über die Haut. Der Nachteil dieses Systems ist die gesundheitliche Bedenklichkeit dieses Penetrationsverstärkers. Laut ICH-Guideline Q3C (vom 4. Februar 2011) sollte nämlich eine tägliche Aufnahme von 5,3 mg N-Methyl-2-pyrrolidon nicht überschritten werden sollte.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, vorstehend genannte Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein topisches therapeutisches System bereitzustellen, welches eine optimale Resorption eines Wirkstoffes über die Haut bewirkt und dabei ohne gesundheitlich bedenkliche Penetrationsverstärker auskommt. Außerdem soll dieses System einen hohen Tragekomfort und eine hohe Haftung, auch an flexiblen Körperstellen, wie Gelenken, aufweisen.
Obige Aufgabe wird durch ein topisches therapeutisches System gelöst, dass eine Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Matrixschicht, die mindestens einen Wirkstoff, mindestens einen Penetrationsverstärker, mindestens einen nicht okklusiven Klebstoff, mindestens ein Antioxidans und mindestens ein Vernetzungsmittel enthält, sowie eine, mindestens einen Klebstoff enthaltende, Okklusion bewirkende Schicht, die sich zwischen der wirkstoffhaltigen Matrixschicht und der Rückschicht befindet, umfasst. Unter Okklusion wird hierbei das zumindest möglichst weitgehende Abdecken oder Verschließen von Hautregionen mit waserdampfundurchlässigen Materialien verstanden. In Folge dessen kommt es zu einer Behinderung der Perspirao insensibilis (Wasserabgabe über die Haut einer in Ruhe befindlichen Person), damit zu einem Feuchtigkeitsstau und folglich zu einer Hydratisierung des Stratum corneum (äußerste Schicht der Epidermis). Unter okklusiven Bedingungen steigt der Wassergehalt des Stratum corneum um bis zu 25% (m/m), vorzugsweise um bis zu 50% (m/m). Auch die Oberflächentemperatur der Haut kann bis auf 37°C steigen.
Bei dem mindestens einen Penetrationsverstärker handelt es sich um eine Verbindung, welche den Wirkstoff in gelöster Form stabilisiert und somit eine relativ hohe und auch über einen längeren Zeitraum stabile Resorption des Wirkstoffes über die Haut gewährleistet.
Unter einem nicht-okklusiven Klebestoff ist ein Klebstoff zu verstehen, der das wirkstoffhaltige Pflaster möglichst fest auf der Haut fixiert, jedoch ohne den Perspirao insensibilis, also den Austritt von Wasserdampf aus der Haut, zu verhindern. Außerdem soll der nicht okklusive Klebstoff den Wirkstoff in gelöster Form aufnehmen und ein Auskristallisieren desselben möglichst weitgehend verhindern können.
Es ist bevorzugt, dass es sich bei dem nicht-okklusiven Klebestoff um einen Haftklebstoff (pressure sensitive adhesive) handelt.
Bei dem mindestens einem Antioxidans handelt es sich um eine chemische Verbindung, die eine unerwünschte Oxidation anderer Substanzen, speziell des Wirkstoffes, verhindert bzw. vermindert und somit einer Alterung des therapeutischen Systems entgegen wirkt. Speziell zeichnen sich Antioxidantien durch ihre Wirkung als Radikalfänger aus und dadurch, dass sie den durch Luftsauerstoff bewirkten oxidativen Abbau empfindlicher Moleküle, hier speziell des enthaltenen Wirkstoffes, verhindern.
Das mindestens eine Vernetzungsmittel ist eine chemische Verbindung, die einen höheren Zusammenhalt und eine höhere Festigkeit einzelner Schichten des therapeutischen Systems gewährleistet. Das erfindungsgemäße topische therapeutische System ist derart aufgebaut, dass die wirkstoffhaltige Matrixschicht auf der Haut liegt. Auf der Seite der Matrixschicht, die die Haut nicht berührt, befindet sich die die Okklusion bewirkende Schicht und auf dieser befindet sich die Rückschicht, so dass sich die Okklusion bewirkende Schicht zwischen der wirkstoffhaltigen Matrixschicht und der Rückschicht befindet.
Das erfindungsgemäße, topische therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Rückschicht ein elastisches Gewebe, Gewirke oder Vlies umfasst. Dieses ist vorzugsweise in eine, besonders bevorzugt in zwei Richtungen dehnbar. Darunter wird die Dehnbarkeit bzw. Elastizität in Längs- und Querrichtung, nicht jedoch in Dickenrichtung, des Gewebes, Gewirkes oder Vlies verstanden.
Unter Elastizität bzw. in beide Richtungen dehnbar, wird hier die Fähigkeit des topischen therapeutischen Systems verstanden, sich in zwei verschiedene
Richtungen, vorzugsweise in Längs- und Querrichtung aber nicht in
Dickenrichtung, bezogen auf den Ausgangszustand des Materials, zu dehnen, ohne dass die Grundform verloren geht. Eine dauerhafte Verformung des gedehnten Materials tritt nicht auf. Die Elastizität wird mit Hilfe der Dehnung, die als dimensionslose Zahl oder mit 100 multipliziert als Prozentwert angegeben wird, bewertet. Beim erfindungsgemäßen topischen therapeutischen System beträgt die Dehnung in zwei verschiedene Richtungen, bevorzugt in Längs- und Querrichtung, vorzugsweise 0 bis 100 %, besonders bevorzugt 10 bis 50 % und ganz besonders bevorzugt 15 bis 30 %, bezogen auf die ursprünglichen
Abmessungen des topischen therapeutischen Systems. Die Elastizität wird gemäß ISO 13934-1 vom 10. April 2013 bestimmt.
Besonders bevorzugt ist der Einsatz eines nicht okklusiven, in beide Richtungen dehnbaren Gewebes, Gewirkes oder Vlies als Rückschicht.
Der Einsatz eines in beide Richtungen dehnbaren Gewebes, Gewirkes oder Vlies hat den Vorteil, dass das erfindungsgemäße, topisches therapeutisches System bzw. das wirkstoffhaltige Pflaster, auch in großen Ausführungen und beim Aufkleben auf flexiblen Regionen des Körpers, wie Gelenken der Extremitäten, einen hohen Tragekomfort, keine Mobilitätseinschränkung, sowie eine hohe Haftung auf der Haut aufweist und somit eine ungewollte Ablösung verhindert wird.
Als Wirkstoff können in dem erfindungsgemäßen, topischen therapeutischen System, einzelne oder Kombinationen von Wirkstoffe(n), bevorzugt solche mit schmerz- und entzündungslindernder Wirkung enthalten sein.
In einer bevorzugten Ausführung ist das erfindungsgemäße, topische
therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mindestens einen nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) umfasst. Diese
nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) sind auch unter den Begriffen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) oder auch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAP) bekannt.
Beispiele für solche nichtsteroidalen Entzündungshemmer sind
Anthranilsäurederivate (Fenamate), wie Mefenaminsäure (Ponstan®),
Flufenaminsäure (Assan®), Etofenamat (Rheumon®, Traumalix®),
Meclofenaminsäure (Meclomen®) und Nifluminsäure, Cox-2-Hemmer, wie
Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib (Arcoxia®), Essigsäurederivate und
Arylessigsäurederivate, wie Aceclofenac (Beofenac®, D), Acemetacin (Tilur®), Bufexamac (Parfenac®), Diclofenac, Diclofenac-Gel (Voltaren®), Etodolac
(Lodine®), Indometacin (Indocid®), Ketorolac (Acular®, Tora-dol®), Bromfenac (Yellox®), Oxicame, wie Lornoxicam (Xefo®), Meloxicam (Mobicox®), Piroxicam (Felden®), Piroxicam-Gel Tenoxicam (Tilcotil®), Propionsäurederivate, wie Ibuprofen, Ibuprofenlysinat, Ibuprofenarginat, Ibuprofen-Natrium, Dexibuprofen (Sera etil®), Naproxen (Aleve®), Ketoprofen (Fastum®), Dexketoprofen
(Ketesse®), Flurbiprofen (Froben®), Benoxaprofen, Tiaprofensäure, (Surgam®, D), Salicylate, wie Acetylsalicylsäure (Aspirin®), Calciumcarbasalat (Alcacyl® Tabletten, Alca C®), Lysinacetylsalicylat (Alcacyl® Pulver, Aspegic®),
Salicylsäure und weitere, wie Nabumeton (Balmox®) und/oder Nimesulid
(Aulin®).
In einer bevorzugten Ausführung ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff Diclofenac oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfasst. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführung ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch akzeptable Salz Diclofenac-Natriumsalz ist.
Der Wirkstoff, insbesondere das Diclofenac-Salz, besonders bevorzugt das Diclofenac-Natriumsalz liegt in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew. %, bevorzugt von 0,5 bis 15 Gew. % und besonders bevorzugt von 1 bis 10 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht, in der wirkstoffhaltigen Matrixschicht vor.
Des Weiteren ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem mindestens einen Penetrationsverstärker, nicht um Pyrrolidone, insbesondere nicht um N-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid (DMSO), Formamide, insbesondere Dimethylformamid (DMF), und/oder l-Dodecylazacycloheptan-2-οη bzw. Laurocapran (Azon) und/oder Derivaten deren handelt. Dies hat den Vorteil, dass der Träger des erfindungsgemäßen, topischen therapeutischen Systems nicht den gesundheitsbedenklichen Substanzen N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und/oder l-Dodecylazacycloheptan-2-οη bzw. Laurocapran (Azon) und/oder deren Derivaten ausgesetzt ist, und somit das erfindungsgemäße, topische therapeutische System auch über einen längeren Zeitraum tragen kann.
Als Penetrationsverstärker eignen sich vorzugsweise nicht toxische oder gesundheitlich unbedenkliche Verbindungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäuren oder Fettsäureestern.
Das erfindungsgemäße, topische therapeutische System ist also vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus Fettsäuren und/oder Fettsäureestern, wie Pentansäure, Hexansäure, Oktansäure, Nonansäure, Decansäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Isoverlinsäure, Neoheptonsäure, Neonanonsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Palmitoleinsäure, Linolensäure, Vaccensäure, Petroselinsäure, Elaidinsäure, Oleinsäure, Arachidonsäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Ethylacetat, Methylpropylat, Butylacetat, Methylvalerat, Diethylsebacitat, Methyllaurat, Ethyloleat, Isopropyldecanoat, Isopropylmyristat (Myristinsäureisopropylester), Isopropylpalmitat, Isopropyloleinat (Ölsäure-Isopropyl-Ester), vorzugsweise Ölsäure, Laurinsäure und/oder Myrisitinsäure, besonders bevorzugt Ölsäure, und/oder Fettsäureester, vorzugsweise Ölsäure-Isopropyl-Ester und/oder Myristinsäureisopropylester.
Der mindestens eine Penetrationsverstärker liegt vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 50 Gew. %, besonders bevorzugt in einer Menge von 2 bis 40 Gew. % und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 30 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht, vor.
Durch die Verwendung von Fettsäuren und/oder Fettsäureestern als Penetrationsverstärker, und insbesondere durch den Verzicht auf Pyrrolidone, insbesondere auf N-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid (DMSO), Formamide, insbesondere Dimethylformamid (DMF) und/oder 1- Dodecylazacycloheptan-2-οη bzw. Laurocapran (Azon), und/oder deren Derivaten, ergibt sich der Vorteil, dass der Anwender des erfindungsgemäßen, topischen therapeutischen Systems keinem gesundheitlich bedenklichen Penetrationsverstärker ausgesetzt ist, was es ihm erlaubt das erfindungsgemäße, topische therapeutische System auch über einen längeren Zeitraum anzuwenden.
Um das topische therapeutische System fest auf der Haut zu verkleben, ist es bevorzugt, dass der mindestens eine nicht okklusive Klebstoff einen Haftklebstoff umfasst.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass der mindestens eine nicht okklusive Klebstoff, vorzugsweise der mindestens eine nicht okklusive Haftklebstoff einen Klebstoff, vorzugsweise einen Haftklebstoff auf Basis eines Acrylat-Copolymers umfasst. Besonders bevorzugt ist der Einsatz eines Acrylat-/Vinylacetat-Copolymers.
Vorzugsweise enthält der nicht okklusive Klebstoff, vorzugweise ein Haftklebstoff, auf Basis eines Acrylat-Copolymers, vorzugsweise eines Acrylat-/Vinylacetat- Copolymers, freie Hydroxylgruppen, die eine optimale Löslichkeit des mindestens einen Wirkstoffes, vorzugsweise des Diclofenac, gewährleisten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der nicht okklusive Klebstoff, ein Haftklebstoff, vorzugsweise auf Basis eines Acrylat-Copolymers, besonders bevorzugt eines Acrylat-/Vinylacetat-Copolymers, ein nicht saurer Klebstoff, d . h. ein Klebstoff der keine freien Carboxylgruppen enthält, was ein Auskristallisieren des mindestens einen Wirkstoffes, vorzugsweise des Diclofenac-Natriumsalzes, weitgehend verhindert.
Der nicht okklusive Klebstoff, vorzugsweise ein Haft kleb Stoff, ist vorzugsweise in einer Menge von 20 bis 99 Gew.%, besonders bevorzugt von 40 bis 99 Gew. %, ganz besonders bevorzugt von 50 bis 98 Gew. % und insbesondere von 70 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht, in der wirkstoffhaltigen Matrixschicht enthalten.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführung handelt es sich bei dem nicht okklusiven Klebstoff, vorzugsweise ein Haftklebstoff, auf Basis eines Acrylat- /Vinylacetat-Copolymers um„DuroTak 387-2287" (von Henkel, Deutschland).
In einer weiteren bevorzugten Ausführung ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Antioxidans ausgewählt ist aus alpha-Tocopherol, Ascorbylpalmitat und Butylhydroxytoluol. Das mindestens eine Antioxidans ist vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew. %, bevorzugt von 0,01 bis 4 Gew. % und besonders bevorzugt von 0,05 bis 3 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht, in der wirkstoffhaltigen Matrixschicht enthalten.
Die Verwendung eines Antioxidans hat den Vorteil, dass das erfindungsgemäße, topische therapeutische System über einen längeren Zeitraum und unter verschiedensten äußeren Bedingungen stabil bleibt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße, topische therapeutisches System über einen Zeitraum von 36 Monaten in allen drei ICH Klimazonen (25°C/60% relativer Feuchtigkeit (r. F.), 30°C/65% r. F. und 30°C/75% r. F.) stabil.
Bevorzugt ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Vernetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der Metallchelate, vorzugsweise Aluminiumacetylacetonat ist.
Vorzugsweise ist das mindestens eine Vernetzungsmittel, das besonders bevorzugt Aluminiumacetylacetonat ist, in einer Menge von 0,01 bis 25 Gew. %, bevorzugt von 0,05 bis 20 Gew. % und besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht, enthalten.
Das Vernetzungsmittel bewirkt, dass die wirkstoffhaltige Matrixschicht einheitlicher und fester ist, d.h. zu einer Erhöhung der Kohäsion der wirkstoffhaltigen Matrixschicht führt. So wird beim Ablösen des Pflasters gewährleistet, dass die wirkstoffhaltige Matrixschicht nicht teilweise auf der Haut des Anwenders zurückbleibt, sondern vollständig abgelöst wird.
Die die Okklusion bewirkende Schicht umfasst vorzugsweise einen Klebstoff. Bei diesem handelt es sich vorzugsweise um einen Polyisobutylen-Klebstoff, besonders bevorzugt einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis eines niedermolekularen Polyisobutylen-Klebstoffs und eines hochmolekularen Polyisobutylen-Klebstoffs. Unter „niedermolekular" wird hier ein Polyisobutylen- Klebstoff mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5000 bis 490000 g/mol, unter „hochmolekular" ein Polyisobutylen-Klebstoff mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500000 bis 5 Millionen g/mol verstanden. Das Molekulargewicht wird dabei den zum Anmeldetag gültigen Analysezertifikaten des jeweiligen Herstellers entnommen.
Bevorzugt handelt es sich bei dem niedermolekularen Polyisobutylen-Klebstoff um „Oppanol B 10 SFN" und bei dem hochmolekularen, Polyisobutylen-Klebstoff um „Oppanol B 100" (beide von BASF).
Das Mischungsverhältnis von niedermolekularem Polyisobutylen-Klebstoff zu hochmolekularem Polyisobutylen-Klebstoff liegt vorzugsweise bei etwa 60 bis 90 zu etwa 40 bis 10 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt bei etwa 70 bis 90 zu etwa 30 bis 10 Gewichtsteilen und ganz besonders bevorzugt bei etwa 85 zu etwa 15 Gewichtsteilen.
Besonders der hochmolekulare Anteil an Polyisobutylen-Klebstoff ist, für die Okklusion des Systems verantwortlich. Somit kann durch Änderung des Mischungsverhältnisses auch eine Anpassung der Okklusion erfolgen.
Das erfindungsgemäße, topische therapeutische System zeichnet sich ferner vorzugsweise dadurch aus, dass die wirkstoffhaltige Matrixschicht ein Flächengewicht von 40 bis 160 g/m2, bevorzugt von 50 bis 120 g/m2 und besonders bevorzugt von 60 bis 100 g/m2 aufweist. Die die Okklusion bewirkende Schicht weist ein Flächengewicht von 5 bis 150 g/m2, bevorzugt von 10 bis 120 g/m2 und besonders bevorzugt von 20 bis 100 g/m2 auf.
Außerdem kann das erfindungsgemäße, topische therapeutische System wahlweise einen Duftstoff enthalten.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff Diclofenac-Natriumsalz ist, der mindestens eine Penetrationsverstärker Ölsäure ist, der mindestens eine nicht okklusive Klebstoff ein Klebstoff auf Basis eines Acrylat-/Vinylacetat-Copolymers ist, das Antioxidans ausgewählt ist aus alpha-Tocopherol und/oder Ascorbylpalmitat, das mindestens eine Vernetzungsmittel Aluminiumacetylacetonat ist und die die Okklusion bewirkende Schicht einen Klebstoff auf Basis eines Gemisches eines niedermolekularen Polyisobutylen-Klebstoffs und eines hochmolekularen Polyisobutylen-Klebstoffes umfasst.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass es eine Fläche von etwa 40 bis 250 cm2, bevorzugt von etwa 70 und etwa 160 cm2 umfasst.
Ferner ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System in einer bevorzugten Ausführungsform dadurch gekennzeichnet, dass es eine wiederablösbare Schutzschicht, vorzugsweise einen silikonisierten Polyethylenterephthalat-Film, umfasst, welcher auf der Seite der wirkstoffhaltigen Matrixschicht, die nicht die die Okklusion bewirkende Schicht ist, aufgeklebt ist. Diese wiederablösbare Schutzschicht macht das erfindungsgemäße, topische therapeutische System verpack- und transportfähig. In der vorstehend beschriebenen ganz besonders bevorzugten Ausführung des erfindungsgemäßen, topische therapeutische Systems, kann der Begriff „umfassen" auch „bestehend aus" bedeuten.
Ferner ist das erfindungsgemäße, topische therapeutische System in einer besonders bevorzugten Ausführungsform dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff Diclofenac-Natriumsalz in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, der mindestens eine Penetrationsverstärker Ölsäure in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, der mindestens eine nicht okklusive Klebstoff auf Basis eines Acrylat-/Vinylacetat-Copolymers in einer Menge von 50 bis 98 Gew.-%, das Antioxidans alpha-Tocopherol in einer Menge von 0,05 bis 3 Gew.-%, das mindestens eine Vernetzungsmittel Aluminiumacetylacetonat in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, in der wirkstoffhaltigen Matrixschicht enthalten ist, und die die Okklusion bewirkende Schicht einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis eines niedermolekularen Polyisobutylen-Klebstoffs und eines hochmolekularen Polyisobutylen-Klebstoff umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein topisches therapeutisches System wie vorstehend beschrieben als Arzneimittel.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein topisches therapeutisches System wie vorstehend beschrieben, zur Anwendung bei Schmerz- und Entzündungszuständen, wie beispielsweise bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, wie chronischer Polyarthritis, Fibromyalgie oder Arthrose, akuten Gichtanfällen, Gelenkverletzungen beim Sport, Schmerzen und Schwellungen nach Operationen, Bandscheibenvorfälle, Venenerkrankungen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen erläutert.
Beispiele:
1. Topische therapeutische Systeme A, B, C, D und E mit der aus Tabelle 1 ersichtlichen wirkstoffhaltigen Matrixschicht, sowie einer Rückschicht aus PET, PBT Gewebe oder Vlies oder Gewirke (Gestricke) bzw. einem PET-Film (System E) wurden wie folgt hergestellt:
Tabelle 1
[%] Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht
(a) In der EP 1 312 360 AI offenbartes topisches therapeutisches System („Dojin") enthaltend N-methyl-2- pyrrolidone als Penetrationsverstärker
(b) Styrolisoprenstyrol-Copolymer; Polyisobutylen
(c) Polyisobutylen-Klebstoff (85 Gew. Teile Oppanol B 10 und 15 Gew. Teile Oppanol B 100)
(d) Polyethylenterephtalat Die in vitro Humanhautpermeation der in Beispiel 1 aufgeführten Systeme wurde mit Hilfe einer Franz-Zelle gemessen. Im Donor-Kompartiment befindet sich die Substanz bzw. Formulierung (z.B. Gele, Salben, Lösungen, Pflaster). Das Akzeptor-Kompartiment ist mit Puffer oder anderen Lösungen gefüllt. Durch regelmäßige Probennahme aus dem Akzeptor-Kompartiment kann die Permeation einer Substanz über den gewählten Zeitraum durch die Haut hindurch verfolgt werden. Ebenso kann der Einfluß von Penetrationsverstärkern auf die Permeation einer Substanz anhand dieses Systems getestet werden. Die Verwendung der Franz-Zelle als Diffusionsmodell ist vor allem geeignet den Transport von Arzneistoffen durch humane Haut (= Permeation) vorherzusagen, was der systemischen Verfügbarkeit entspricht. Dabei ist es wichtig zu beachten, dass es keine in-vitro in-vivo Korrelation gibt. Hierbei wurde die Franz-Zelle mit menschlicher Bauchhaut erhalten aus Operationen beschickt. Hierbei wurden 500 μιτι dermatomisierte Haut mit einer Diffusionsfläche von 1,165 cm2 mit dem topischen therapeutischen System inkubiert. Als Akzeptormedium diente ein wässriger isotonischer Phosphatpuffer pH = 7,4 plus 0,1% Na-azid mit einem Füllvolumen von 10 mL. Die Messung der Permeation wurde bei einer Temperatur von 32°C durchgeführt und nach 3, 6, 8 und 24 Stunden (n=3) gemessen und ist Abbildung 1 zu entnehmen.
Bei den Systemen A, D und E handelt es sich um Vergleichsbeispiele.
System A lagen folgende Bestandteile zu Grunde: Zusammensetzung entsprechend EP 1 312 360 AI („Dojin patch").
Im System D wurde kein Penetrationsverstärker eingesetzt. In der letzten Spalte von Tabelle 1 ist angegeben, wie die Okklusion erzielt wurde. Im System E wurde auf die Rückschicht ein PET-Film aufgebracht. Die Rückschicht befindet sich direkt auf der wirkstoffhaltigen Matrixschicht (ohne zusätzliche Klebstoffschicht). Gesamte Diclofenac-Na permeation Standardabweichung
in [pg/cm2]
Zeit [h] 0 3 6 8 24 0 3 6 8 24
System
A 0 1,35 6,21 9,99 37,10 0 0,63 2,41 3,83 13,7
B 0 0,11 2,25 4,58 32,58 0 0,14 1,30 2,44 12,17
C 0 0,23 1,50 3,50 39,50 0 0 0,52 0,89 3,93
D 0 -- 0,21 0,44 2,88 0 --- 0,05 0,09 0,38
E 0 0,25 1,27 2,85 37,80 0 0 0,60 0,86 7,5
Tabelle 2 : In vitro Humanhautpermeation der Systeme A bis E
Abbildung 1 und Tabelle 2 zeigen die in vitro Humanhautpermeation der Systeme A bis E. Die erfindungsgemäßen Systeme B und C zeigen eine Permeation des Wirkstoffes in vergleichbarer Qualität zu dem bekannten System A, jedoch mit Ölsäure als Penetrationsverstärker, anstatt des gesundheitlich bedenklichen N- Methyl-2-pyrrolidon im Vergleichssystem.
Der Vergleich der Systeme B und C mit Vergleichssystem E zeigt eine vergleichbare Permeation des Wirkstoffes, zurückzuführen auf eine vergleichbare Okklusion, jedoch ohne die Verwendung eines okklusiven Trägermaterials bei den Systemen B und C.
Den Einfluss des Penetrationsverstärker Ölsäure auf die Resorption des Wirkstoffes zeigt ein Vergleich der Systeme B und C mit System D.
In folgender Tabelle 3 sind die im Labor bestimmten Wasserdampfdurchlässigkeiten der Formulierungen angegeben. Formulierung F entspricht Formulierung E, jedoch ohne PET-Folie. Diclofenac-Na Pflasterformulierungen mit Werten unter 500 g/m2 Wasser in 24 h sind ausreichend, um die Permeation von Diclofenac-Na durch die Haut in vergleichbaren Größenordnungen wie beim Dojin-Pflaster zu erreichen.
Es ist bekannt, dass die durch die Haut des Unterarms abgegebene Menge an Wasser eines in Ruhe befindlichen Menschen bei 120-168 g/m2 in 24 h liegt (Dissertation von Christiane Fauth, 12.12.2003, Universität Halle a.d. Saale). Sehr wahrscheinlich liegt der Wert der Wasserabgabe eines Menschen, der sich bewegt, deutlich höher.
Tabelle 3 : Wasserdampfdurchlässigkeiten der Systeme A bis F

Claims

Ansprüche
1. Topisches therapeutisches System, umfassend
eine Rückschicht,
eine wirkstoffhaltige Matrixschicht, die
mindestens einen Wirkstoff,
mindestens einen Penetrationsverstärker,
mindestens einen nicht okklusiven Klebstoff auf Basis eines Acrylat- /Vinylacetat-Copolymers, das freie Hydroxylgruppen enthält, mindestens ein Antioxidans und
mindestens ein Vernetzungsmittel
enthält,
sowie eine, mindestens einen Klebstoff enthaltende, Okklusion bewirkende Schicht, die sich zwischen der wirkstoffhaltigen Matrixschicht und der Rückschicht befindet, wobei der mindestens eine Wirkstoff Diclofenac oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfasst.
2. Topisches therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Rückschicht ein elastisches Gewebe, Gewirke oder Vlies enthält.
3. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff Diclofenac-Natriumsalz, umfasst.
4. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangenen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem mindestens einen Penetrationsverstärker nicht um N-Methyl-2- pyrrolidon handelt.
5. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus Fettsäuren, vorzugsweise Ölsäure, Myristinsäure und/oder Laurinsäure, besonders bevorzugt Ölsäure und/oder Fettsäureestern, vorzugsweise Myristinsäureisopropylester oder Ölsäure-Isopropyl-Ester.
6. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsverstärker in einer Menge von 1 bis
50 Gew. -%, bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht, in der wirkstoffhaltigen Matrixschicht vorliegt.
7. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Antioxidans ausgewählt ist aus alpha-Tocopherol,
Ascorbylpalmitat und Butylhydroxytoluol.
8. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Vernetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der Metallchelate, vorzugsweise Aluminiumacetylacetonat ist.
9. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die die Okklusion bewirkende Schicht einen Polyisobutylen-Klebstoff, bevorzugt einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis eines niedermolekularen
Polyisobutylen-Klebstoffs und eines hochmolekularen Polyisobutylen- Klebstoffs, umfasst.
Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff Diclofenac-Natriumsalz ist, der mindestens eine
Penetrationsverstärker Ölsäure ist, der mindestens eine nicht okklusive Klebstoff ein Klebstoff auf Basis eines Acrylat-/Vinylacetat-Copolymers, das freie Hydroxylgruppen enthält, ist, das Antioxidans alpha-Tocopherol ist, das mindestens eine Vernetzungsmittel Aluminiumacetylacetonat ist und die die Okklusion bewirkende Schicht einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis eines niedermolekularen Polyisobutylen-Klebstoffs und eines hochmolekularen Polyisobutylen-Klebstoff umfasst.
11. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der
vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff Diclofenac-Natriumsalz in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, der mindestens eine Penetrationsverstärker Ölsäure in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, der mindestens eine nicht okklusive Klebstoff auf Basis eines Acrylat-/Vinylacetat-Copolymers, das freie Hydroxylgruppen enthält, in einer Menge von 50 bis 98 Gew.-%, das Antioxidans alpha-Tocopherol in einer Menge von 0,05 bis 3 Gew.-%, das mindestens eine
Vernetzungsmittel Aluminiumacetylacetonat in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, in der
wirkstoffhaltigen Matrixschicht enthalten ist, und die die Okklusion bewirkende Schicht einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis eines niedermolekularen Polyisobutylen-Klebstoffs und eines hochmolekularen Polyisobutylen-Klebstoff umfasst.
12. Topisches therapeutisches System gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel.
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EP17784297.8A 2016-10-18 2017-10-17 Zweischichtiges topisches therapeutisches system Withdrawn EP3528795A1 (de)

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EP16194418 2016-10-18
PCT/EP2017/076442 WO2018073227A1 (de) 2016-10-18 2017-10-17 Zweischichtiges topisches therapeutisches system

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11752114B2 (en) * 2019-04-17 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system
BR112021019190A2 (pt) * 2019-04-17 2021-11-30 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapêutico transdérmico
EP3725306A1 (de) * 2019-04-17 2020-10-21 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches system
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Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
DE4313402A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Hexal Pharma Gmbh Transdermale Wirkstoffzubereitung
DE19830649C2 (de) * 1998-07-09 2003-04-10 Lohmann Therapie Syst Lts Topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit Säuregruppe
DK1277466T3 (da) * 2000-04-18 2011-10-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co Plaster indeholdende et antiinflammatorisk middel
DE10103860B4 (de) * 2001-01-30 2004-12-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung
JP4865958B2 (ja) 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
JP4194277B2 (ja) * 2002-01-25 2008-12-10 久光製薬株式会社 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法
DE102011114411A1 (de) * 2011-09-26 2013-03-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Pflaster mit einstellbarer Okklusion
ES2743313T3 (es) * 2015-04-08 2020-02-18 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Parche calefactable eléctricamente

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