KR100369497B1 - 화학분석및합성을위한정밀한흐름조정을수행하는장치및그방법 - Google Patents

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Abstract

마이크로칩 실험 시스템과 방법은 마이크로칩 분리를 위한 샘플 주입과 같은 다수의 적용에 있어서 유체를 제어할 수 있게 한다. 상기 마이크로칩은 표준 사진 석판술 공정과 화학적 습식 에칭을 사용하여 제조되며 기판과 직접 접착법을 사용하여 결합되는 커버판을 포함한다. 모세관 전기영동법과 전기크로마토그래피는 상기 기판내에 형성된 채널내에서 수행된다. 검체는 검체 플러그를 상기 분리채널 내측으로 압박하도록 전위를 스위칭한 후에 상기 검체를 교차점을 통해 동전기적으로 펌핑함으로써 채널의 4교점 내측에 장전된다.

Description

화학 분석 및 합성을 위한 정밀한 흐름 조정을 수행하는 장치 및 그 방법
실험실 분석은 많은 시간과 노력이 필요한 공정이다. 화학 및 생화학 정보의 습득은 고가의 장비, 특정화된 실험실 및 고도로 전문화된 기술을 필요로 한다. 이러한 이유로 인해 실험실 실험은 화학 정보습득이 유용한 환경에서 단지 부분적으로 행하여진다. 과학적 탐구 및 임상적 상황 모두 시험의 대부분은 높은 인건비, 높은 시약 소모, 엄청난 시간, 상대적인 부정확성, 및 열악한 재현성을 특징으로 하는 조잡한 수동적 방법으로 행하여 진다. 생물학 및 의학 실험실에서 폭넓게 사용되는 전기영동과 같은 기술을 시행하는 것은 30년동안 거의 변화가 없었다.
전형적인 실험실 공정에서 수행되는 조작은 검체 준비, 화학 생화학적 변환, 샘플 분류, 신호 탐색 및 자료 처리를 들 수 있다. 이들 작업을 달성하기위해서는,액체는 종종 정확한 부피로 측정되고 그리고 분배되고, 서로 혼합되며 및 전환 또는 분류를 행하는 하나 또는 수개의 다른 물리적 및 화학적 환경에 있도록 해야한다. 과학적 탐구, 진단, 또는 개선 상황에 있어서, 이들 조작은 시간당 수 마이크로리터 내지 수 리터의 범위의 흐름 체적을 사용하여 미세한 범위로 수행된다. 개개의 조작은 종종 공정에서 분리된 단계에 대해 다른 특정화된 장치 및 기구를 사용하여 연속하여 수행된다. 실험실 공정 단계를 포함한 조작을 행하면 복잡성, 곤란성, 및 고가의 비용이 소요된다.
많은 조작자들은 종합적 실험 시스템을 형성함에 의해 이들 문제를 해결하려 하였다. 통상적인 로봇 장치가 피펫팅, 검체 핸들링, 용액 혼합 뿐만 아니라 분류 및 탐색 조작을 수행하도록 채용되었다. 그러나, 이들 장치는 매우 복잡하고, 매우 고가이며, 그리고 이들의 조작은 매우 많은 트레이닝을 필요로 하여 이들을 사용하는 것은 상대적으로 작은 수의 과학적 탐구 및 개선 프로그램으로 제한되었다. 혈액의 글루코스 수준, 전해질 및 가스에 대한 임상 화학적 실험과 같은 작은 수의 적용방법을 신속하고 저가로 수행하는 임상 진단 시스템이 매우 성공적으로 자동화되었다. 바람직하지 않게도, 이들의 복잡성, 큰 크기 및 막대한 비용으로 인해 이러한 장치는 그 적용이 작은 수의 진단 환경으로 제한된다.
실험실에서 적용되는 폭넓은 내용의 종합 시스템의 장점을 개선시키기 위해서 시스템을 소형화하는 것이 제안되었다. 1980년대에 들어서, 이들의 욕구를 충족시키기 위해서 많은 과학적 탐구 및 개선 노력은 바이오센서의 개념을 개발하는 데 쏟아졌다. 이러한 장치는 화학 신호를 컴퓨터 및 다른 신호 처리 유닛에 의해 해석할수 있는 전기 신호로 변환하기 위한 전기화학 및 광학과 같은 새로운 탐색 방법에 결합된 유생분자 또는 선택적 전기 화학 시스템을 사용한다. 바람직하지 않게도, 바이오센서는 산업적으로 단점이 있다. 20개 이하의 제품이 1993년에 시판되었는데 수입은 US에서 백만불에도 못 미친다. 대부분의 관측자들은 이러한 실패는 시장의 잠재성을 잘못 해석했다기 보다 기술적 문제에 있다는 것에 동의한다. 사실상, 신약을 위한 대량 검진, 고도한 유사성 유전적 탐구 및 시험, 고가의 시약소모 및 폐기물 생성을 최소화하는 정밀 화학 및 임상의 또는 닥터의 사무실 진단과 같은 많은 상황은 소형의 종합 실험 시스템에서 큰 실익을 얻을 것이다.
1990년 초에 이르러, 사람들은 통상적인 기술의 미니어처 버전을 생성하는 가능성을 논의하기 시작하였다. 안드레아스 만즈(Andreas Manz)는 과학 잡지에 아이디어를 처음 낸 사람이다. 그는 이들을 '소형 전체 분석 시스템' 또는 'μ-TAS'로 지칭하고 이것은 자동화된 실험을 행할 수 있도록 화학 또는 생화학 샘플을 처리하는데 필요한 다양한 엘레멘트의 미세 버전을 단일 버전으로 종합화하는 것이 가능하다고 예견하였다. 이 시간 이후로, 미니어쳐 부품, 특히 분자 분리 및 마이크로밸브가 출현되었다. 그러나, 이들 시스템을 완전히 종합식으로된 이들 시스템을 결합하도록 하는 시도는 성공을 거두지 못했다, 이것은 극히 좁은 채널에서 소량의 흐름 체적의 정확한 조작은 어려운 기술적 장애라는 것이 입증되었기 때문이다.
미니어처에 대한 뛰어난 분야는 모세관 전기 영동이다. 모세관 전기 영동은 용액중의 하전된 분자 종을 분리하는 인기있는 기술이 되었다. 이 기술은 열 대류로 인해 대역 확장 효과를 감소시키고 그리고 해상력을 개선시키도록 작은 모세 튜브에서 수행된다. 작은 튜브는 나노리터 정도의 작은 체적의 재료, 즉 샘플을 분리 모세관으로 주입하도록 조작하여야만 한다는 것을 암시한다.
현재의 주입기술은 콘테이너로부터 연속적인 분리관으로 샘플을 사이퍼닝(siphoning)하고 그리고 전자 이동시키는 것을 포함한다. 이들 기술 모두 상대적으로 열악한 재현성을 나타내며 그리고 전자 이동의 경우는 전기 영동 이동 베이스-바이어스로부터 더 나빠진다. 이들 샘플링기술에 있어서, 상기 분석 모세관의 입력 단부는 버퍼 저장조로부터 샘플을 고정하는 저장조로 전달되어야만 한다. 이에따라 기계적 조정이 필요하다. 사이퍼닝 주입에 있어서, 샘플 저장조는 일정한 시간동안 모세관 배출단부를 고정하는 버퍼 저장조로 위로 상승한다.
전기영동 주입은 모세관의 통로 단부가 샘플 저장조내에 있는 한편 주어진 기간동안 모세관을 가로질러 적당하게 극성을 띤 전기 포텐셜을 가함에 의해 영향을 받는다. 이것은 더 고도한 전기 영동의 이동성에 따라 비례하지 않는 큰량의 종이 관으로 이동되기 때문에 이것은 샘플링 바이어스로 유도될 수 있다. 모세관은 샘플 저장조로부터 이동될수있고 그리고 이들 기술로 주입을 계속한후 통로 버퍼 저장조로 대체된다.
개선된 전기 영동 분해능 및 개선된 주입 안정성을 유도하는 방법 및 장치의 필요성은 계속해서 존재한다.
본 발명은 화학적 분석, 화학적 감지 및 합성을 위한 소형 장치에 관한 것으로, 더 상세하게는 정밀가공된 채널내에서 흐름을 정밀 제어 조정하는 것에 관한 것이다. 이들 조정방법은 모세관 전기 영동, 액체 크로마토그래피, 흐름 주입 분석 및 화학 반응 및 합성을 위한 흐름을 전기적으로 제어 조정하는 것을 망라하여 다양한 분야에서 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예의 개략도이다.
도 2는 채널을 확대하여 수직으로 도시한 부분도이다.
도 3은 본 발명의 제 2 실시예에 따른 마이크로칩의 개략적 평면도이다.
도 4는 도 3 교점 영역의 확대도이다.
도 5는 도 30의 실시예의 교점을 통해 이동되는 검체 플러그의 CCD화상을 도시한 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 마이크로칩의 제 3 의 바람직한 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략적 평면도이다.
도 7은 로다민(rhodamine B)에 대한 샘플 채취 모드의 CCD화상(어두운 부분)을 도시한 것이다.
도 8(a)은 검체 주입전에 도 6의 마이크로칩 교점 면적의 개략도이다.
도 8(b)는 핀치 모드에서 샘플 채취된 후 도 8(a)에 도시된 동일 영역에서 취해진 CCD 형광 화상을 도시한 것이다.
도 8(c)는 플로우팅 모드에서 샘플 채취된 후 도 8(a)에 도시된 동일 영역에서 취해진 현미경 사진이다.
도 9는 핀치 및 플로우팅 주입하는 동안 주입된 용적과 시간을 좌표로 나타낸 종합 형광신호이다.
도 10은 본 발명의 바람직한 제 4 실시예에 따른 마이크로칩의 개략적 평면도이다.
도 11은 도 10의 교점 영역의 확대도이다.
도 12는 본 발명에 따른 바람직한 제 5 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략적 평면도이다.
도 13(a)은 도 12의 마이크로칩 실험 시스템의 교점 면적의 CCD카메라로 본 개략도이다.
도 13(b)도는 핀치 모드로 샘플 채취한 후 도 13에 도시된 동일 영역에서 취해진 CCD 형광 이미지이다.
도 13(c) - 13(e)는 가동 모드로 스위칭한 후, 각 1, 2, 및 3초에서 채널 교점에서 벗어나서 이동되는 검체의 플러그를 연속적으로 도시한 도 13(a)에 도시된 동일영역에서 취해진 CCD 형광 이미지이다.
도 14는 0.97 및 9.7과 동일한 γ로 2s동안 주입된 디단실-리신(didansyl-lysine)에 대한 2개의 주입 프로파일을 도시하고 있다.
도 15는 로다민B(적게 보유됨) 및 술포로다민(많게 보유됨)에 대한 주입 점으로부터 (a)3.3㎝, (b)9.9㎝, 및 (c)16.5㎝에서 취해진 전기영동을 도시한 것이다.
도 16은 각 검체에 대해 최적의 선형 핏트(직선)로 로다민 B(정방향의 사각형), 술포로다민(정방향의 사각형), 및 술포로다민(점으로된 사각형)에 대한 채널길이에 따른 판 수의 변화를 도시한 도 15의 전기영동으로부터 생성된 효율 자료의 좌표이다.
도 17(a)은 1.5㎸/㎝의 분리장 강도 및 0.9㎜의 분리 길이를 갖는 플루오레세인(fluorescein)의 전기영동이다.
도 17(b)은 1.5㎸/㎝의 분리장 강도 및 1.6㎜의 분리 길이를 갖는 플루오레세인(fluorescein)의 전기 영동이다.
도 17(c)은 1.5㎸/㎝의 분리장 강도 및 11.1㎜의 분리 길이를 갖는 플루오레세인(fluorescein)의 전기영동이다.
도 18은 1.6㎜(원) 및 11.1㎜(사각형)의 분리길이에서의 로다민B 및 1.6㎜(다이어몬드형) 및 11.1㎜(삼각형)에서의 플루오레세인에 대한 전기장 세기의 함수로서 단위시간 당 판수의 변화를 도시한 그래프이다.
도 19는 도 12의 시스템을 사용하여 전기크로마토그래피에 의해 분석된 코우마린의 크로마토그램을 도시한 것이다.
도 20은 도 12의 시스템을 사용하여 교질(micellar)동전기적 모세관 크로마토그래피로부터 결과된 코우마린의 크로마토그램을 도시한 것이다.
도 21(a) 및 도 21(b)는 도 12의 시스템을 사용하여 3개의 금속 이온을 분리하는 것을 도시한 것이다.
도 22는 추가로 시약 저장조 및 반응 채널을 구비한 도 3의 실시예에 따른 마이크로칩의 개략적 평면도이다.
도 23은 가해진 전압을 도시한 도 20의 실시예의 개략도이다.
도 24는 도 22의 실시예를 사용하여 생성된 2개의 전기 영동을 도시한 도면이다.
도 25는 본 발명의 바람직한 제 6 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략도이다.
도 26은 도 25의 시스템을 사용하여 아르기닌 및 글리신에 대해 주입된 양의 재생가능성을 도시한 것이다.
도 27은 도 25의 시스템을 사용하여 전기 영동 분리하는 것을 도시한 것이다.
도 28은 도 25의 시스템을 사용한 주입된 양과 반응 시간의 좌표를 도시한 것이다.
도 29는 도 25의 시스템을 사용하여 생성된 제한된 부분에서의 전기 영동을 도시한 것이다.
도 30은 본 발명의 바람직한 제 7 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략도이다.
도 31은 바람직한 흐름 조작을 적용하도록 연속적으로 전압을 인가하는 것을 도시한 도 21의 장치의 개략도이다. 그리고,
도 32는 도 23의 흐름 조정에 작용하도록 가해진 다른 전압을 도시한 도면이다.
본 발명은 마이크로칩 실험 시스템과 복잡한 생화학 및 화학 절차가 전기제어하여 마이크로칩상에서 수행되도록하는 방법을 제공한다. 마이크로칩 실험 시스템은 이 마이크로칩상에서 상호접속되고, 종합식으로 된 채널 시스템을 통해 재료를 운반하는 재료 조작 장치를 포함한다. 이 재료의 운동은 종합식의 채널에서 생성된 전기장을 제어함에 의해 정확하게 지향된다. 이러한 재료의 정확한 운동제어는 바람직한 생화학 또는 화학적 방법을 수행하는데 필요한 정확한 혼합, 분리, 및 반응을 할 수 있도록 한다.
본 발명의 마이크로칩 실험 시스템은 정확하고 재생가능한 방법으로 화학 물질을 분석 및/또는 합성한다. 이 시스템은 이것에 의해 수행되는 화학 분석 또는 합성에서 사용되는 화학 재료를 저장하는 다수의 저장조와 접속된 종합식 채널을 갖춘 본체를 구비한다. 이러한 점에서, 5개이상의 저장조가 동시에 제어된 전기 포텐셜을 갖추어서, 하나 이상의 저장조로부터의 재료는 하나 이상의 다른 저장조를 향해 채널을 통해 전달된다. 이 채널을 통해 재료를 전달하여 하나 이상의 선택된 화학 또는 물리적 환경에 노출되게 하여 화학 재료가 합성되고 분석하게 한다.
마이크로칩 실험 시스템은 3개이상의 저장조와 접속하는 종합식 채널의 하나이상의 교점을 구비한다. 상기 실험 시스템은 저장조내의 재료가 교점지점을 통해 전달되도록 제어하는 방법으로 채널내에서 생성된 전기장을 제어한다. 하나의 실시예에서, 마이크로칩 실험 시스템은 혼합하고자 하는 재료가 생성되는 각각의 2개의 저장조에서의 전기 포텐셜보다 적은 교점에서 전기 포텐셜을 생성함에 의해 교점에서 재료를 조합하는 혼합기 또는 희석기로서 작용한다. 다른 실시예에서는, 실험 시스템은 교점을 통해 정확하게 제어된 양으로 재료를 동전기적으로 주입하는 분배기로서 작용할 수 있다.
5개 이상의 저장조의 각각에서 전기 포텐셜을 동시에 가함에 의해, 마이크로칩 실험 시스템은 전체 화학 분석 또는 합성을 수행하기 위해 완전한 시스템으로 작용할수 있다. 5개 이상의 저장조는 시약 저장조로부터 시약과 계속해서 혼합되는 분석하고자 하는 샘플(검체)을 동전기적으로 분해할 수 있는 방법으로 배치될 수 있다. 이와달리, 검체 및 용매의 화학 반응이 먼저 수행될 수 있고 그리고 계속해서 이 반응으로부터 결과된 재료가 동전기적으로 분리될 수 있다. 이와 같이, 5개 이상의 저장조를 사용하여 사실상 화학 분석 또는 합성을 사실상 수행할 수 있는 종합식 실험 시스템을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 마이크로칩 시스템은 6개의 이상의 저장조가 상호접속된 채널에 의해 형성된 이중 교점을 구비한다. 제 1 교점은 정확한 크기로 된 검체 플러그를 폐기물 저장조를 향해 분리 채널에 주입하는데 사용될수 있다. 제 2 교점에서의 전기 포텐셜은 분석액 플러그의 크기를 추가로 제어하는 방법으로 선택될수 있다. 그밖에도, 전기 포텐셜은 제 1 교점으로부터의 선택된 양의 재료를 제 4 저장조를 향해 제 2 교점을 통해 통과한 후 재료를 제 5 및 제 6 저장조로부터 제 2 교점을 통해 제 1 교점을 향해 그리고 제 4 교점을 행해 전달하는 방법으로 제어될수 있다. 이러한 제어는 검체 플러그를 분리채널 더 아래로 밀어내는 동시에 제 2 검체 플러그를 제 1 교점을 통해 주입되도록 하는데 사용될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 마이크로칩 실험 시스템은 4개이상의 저장조와 접속하는 종합식 채널에 의해 형성된 교점을 통해 재료의 흐름을 제어하는 마이크로칩흐름제어 시스템으로서 작용한다. 마이크로칩 흐름 제어 시스템은 제 1 저장조로부터 교점을 통해 제 2 저장조로 전달되는 재료의 용적이 상기 교점을 통해 제 3 저장조로부터 재료의 운동에 의해 단독으로 선택적으로 제어되도록 3개 이상의 저장조에 제어된 전기 포텐셜을 가한다. 바람직하게는 제 1 저장조로부터 전달된 재료를 선택적으로 제어하도록 제 3 저장조를 통해 이동되는 재료는 제 1 저장조로부터의 재료로서 동일한 제 2 저장조로 지향된다. 이와같이, 마이크로칩 흐름 제어시스템은 교점을 통해 전달된 재료의 용적을 선택적으로 제어하는 밸브 또는 게이트로서 작용한다. 또한 흐름제어 시스템의 마이크로 칩은 선택된 용적의 제 1 재료가 교점을 통해 통과된 후 상기 제 1 재료가 교점을 통해 제 2 저장조로 이동되는 것을 방지하는 분배기로서 작용하도록 배치될 수 있다. 선택적으로, 교점으로부터 제 2 저장조로 제 1 및 제 2 재료를 동시에 전달하도록 하는 방법으로 교점에서 제 1 및 제 2 재료를 혼합하는 희석기로서 작용하도록 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 장점, 및 두드러진 특징은 첨부된 도면과 관련하여 본 발명의 바람직한 실시예를 기술한 다음의 상세한 설명으로부터 더 명백해질 것이다.
화학물질을 분석하고 그리고 합성하기 위한 종합식 마이크로 실험 시스템은 흐름과 흐름이 생긴 재료를 조정하고 그리고 흐름이 바람직한 전환 또는 분배를 이루는 선택된 화학 또는 물리적 환경에 처해지도록 하는 정확한 통로를 필요로 한다. 합리적인 시간범위, 분자 탐색, 확산 시간 및 극히 미세한 범위에 대한 장치를 제조하는 방법에서 화학 전환을 생성하는 검체의 농도가 주어지면, 소형의 종합 마이크로 실험 시스템은 그 자체에 지름이 1 내지 100마이크로미터 정도의 크기를 갖는 채널에 제공된다. 이러한 내용에서, 동전기적 펌핑이 미세 제조된 실험 시스템에서 유효하고 효과적인 것으로 입증되었다.
본 발명은 분리시 동전기적 펌핑을 사용하는 것 뿐만 아니라 화학 전환 또는샘플 분배와 같은 다른 중요한 샘플 처리 단계를 달성하는 액체 처리조작을 수행하는데 필요한 장치를 제공하는 것이다. 마이크로칩 구조의 채널에 의해 접속된 다수의 포트에서 전압을 동시에 제어함에 의해, 매우 정확하게 흐름을 측정하고 그리고 분배하고, 시약을 혼합하고, 반응 성분을 배양하고, 상기 성분을 물리적 또는 생화학적 분리의 구역을 향해 지향하고 그리고 성분이 탐색기 시스템에 놓여지게하는 것이 가능하다. 단일 마이크로칩상에 이들을 조합함에 의해, 화학 물질을 분석하거나 또는 합성하는 완전하고, 소형의 종합된 자동화 실험 시스템을 만들어 낼수 있다.
이러한, 종합 마이크로 실험 시스템은 수개의 부품 요소로 만들어질수 있다. 부품 요소는 액체 분배 시스템, 액체 혼합 시스템, 분자 분리 시스템, 탐색기 조준기 등을 구비할 수 있다. 예를들어, 본원에 기술된 바와 같이, DNA 분자의 제한된 앤도뉴클레아제(endonuclease) 사이트의 확인을 위한 비교적 완전한 시스템을 구성할 수 있다. 이러한 단일의 미세제조된 장치는 기술적 사용 피펫터, 배양기, 겔 전기 영동 시스템 및 자료 습득 시스템에의해 전통적으로 실행하는 작용을 단일 시스템으로 포함한다. 이 시스템에서, DNA는 효소와 혼합되고, 혼합물은 배양되고 그리고 반응 혼합물의 선택된 용적이 분리채널로 분배된다. 전기 영동은 DNA의 형광 레벨링이 수반되어 수행된다.
도 1에는, 전체 화학분석 또는 합성을 수행하도록 배치된 마이크로칩 시스템(10)의 실시예를 도시하였다. 실험 시스템(10)은 다음에 더 논의되겠지만, 기판 또는 베이스 부재(도 1에는 도시되어 있지 않음) 내측으로 정밀 기계가공된채널(24)의 시스템에 의해 서로 접속된 6개의 저장조(12, 14, 16, 18, 20, 및 22)를 구비한다. 각각의 저장조(12-22)는 채널 시스템(24)의 대응 채널(26, 28, 30, 32, 34, 36, 및 38)과 흐름 소통된다. 제 1 저장조(14)로부터 유도되는 제 1 채널(26)은 제 1 교점(38)에서 제 2 저장조(14)로부터 유도되는 제 2 채널(28)에 접속된다. 제 3 저장조(16)로부터의 제 3 채널(30)은 제 2 교점(40)에서 제 4 채널(32)에 접속된다. 제 1 교점(38)은 반응 챔버 또는 채널(42)에 의해 제 2 교점(40)에 접속된다. 제 5 저장조(20)로부터의 제 5 채널(34)은 또한 제 2 교점(40)가 채널(30, 32, 34 및 42)의 4개 통로의 교점이 되도록 제 2 교점(40)에 접속된다, 제 5 채널(34)은 또한 제 3 교점(44)에서 제 6 저장조(22)로부터 제 6 채널(36)을 교점한다.
저장조에 저장된 재료는 바람직하게는 바람직한 분석 또는 합성을 수행하기 위해 채널 시스템(24)을 통해 동전기적으로 전달된다. 이러한 동전기적인 전달을 제공하기 위해서는, 실험 시스템(10)은 접지(ground)를 포함한 선택할 수 있는 전압 수준을 적용할 수 있는 전압 제어기(46)를 구비한다. 이러한 전압 제어기는 선택가능한 전압 수준을 얻도록 하는 다중 전압 디바이더 및 다중 릴레이를 사용하여 수행될수 있다. 전압 제어기는 저장조 내의 재료에 바람직한 진압을 가하도록 하기 위해 전압 라인V1-V6에 의해 6 개의 저장조(12-22)의 각각에 위치된 전극에 접속된다. 바람직하게는, 또한 전압 제어기가 교점에 존재하는 전압을 감지하기위해 제 1, 제 2 및 제 3 교점(38, 40, 44)에 각각 접속된 센서 채널 S1, S2, S3를 구비한다.
상술한바와 같이, 마이크로 소형화된 액체 상태 분리 장치상에서의 동전기 전달을 사용하여 샘플 조정 및 액체 크로마토그래피에 대한 펌핑 메카니즘으로서 접근을 가능하게 한다. 또한, 본 발명은 제어되거나 또는 재생가능한 형태로 다양한 흐름을 혼합하도록 하는 전기 침투흐름의 사용을 수반한다. 적정한 흐름이 대응되는 적정한 재료로 제조된 관내에 위치될 때, 관 표면에서의 작용 그룹이 이온화될수 있다. 하이드록실 그룹으로 종결되는 관재료의 경우에는, 양자는 표면을 이탈하여 수성 용매로 들어갈 것이다. 이러한 조건하에서, 표면은 순 네가티브 전하를 가질것이고 그리고 용매는 거의 표면에서 하전된 이중층으로 초과된 포지티브 전하를 가질 것이다. 관을 가로질러 전기장을 적용하여 용액 중의 과량의 양이온이 캐소우드 또는 네가티브 전극에 부착될 것이다. 관을 통한 이러한 포지티브 전하의 운동은 용매를 끌어들일 것이다. 정상상태 속도는 방정식 1로 주어진다.
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여기서 υ은 용매속도이고, ε는 흐름의 유전체 상수이고, ξ는 표면의 제타 포텐셜이고, E는 전기장 강도이고 그리고 π는 용매 점도이다. 방정식 l로부터 명백한 것은 유체 흐름 속도 또는 흐름율은 전기장 강도에 의해 제어될 수 있다. 이에 따라서, 전기 침투압이 프로그램가능한 펌핑 메카니즘으로서 사용될 수 있다.
도 1에 도시된 실험 마이크로 칩 시스템(10)은 DNA시퀀싱 또는 분석, 전기크로마토그래피, 교질 동전기적 모세관 크로마토그래피(MECC), 무기이온 분석 및 이후에 더 상세하게 설명될 구배 회피 액체 크로마토그래피와 같은 많은 타입의 실험분석 또는 합성을 실행하는데 사용될 수 있다. 제 5 채널(34)은 전기 영동 또는 전기크로마토그래피 분리를 위해 사용되고 그리고 이에따라 분리 채널 또는 칼럼으로서 특정 실시예에서 참조될 것이다. 반응 챔버(42)는 제 1 및 제 2 저장조(12, 14)에 저장된 임의의 2개의 화학 물질을 혼합하는데 사용될 수 있다. 예를들어, 제 1 저장조(12)로부터 DNA는 제 1 교점(38)에서 제 2 저장조(14)로부터 효소와 혼합될 수있고 그리고 혼합물은 반응 챔버(42)에서 배양될 수 있다. 계속해서 배양된 혼합물은 분리를 위해 제 2 교점(40)을 통해 분리 칼럼(34)으로 전달될 수 있다. 제 6 저장조(22)는 분리 칼럼(34)에서 분리된 재료와 교점(44)에서 혼합되는 형광레벨을 저장하는데 사용될 수 있다. 적당한 탐색기(D)는 제 3 교점(44)과 제 5 저장조(20)사이에서 레벨된 재료를 분석하는데 사용될 수 있다. 제 1 교점(38)과 반응 챔버(42)에서의 예비 분리 칼럼을 위해, 그리고 제 3 교점(44)에서의 사후 분리 칼럼 반응을 위해 제공됨으로써, 실험 시스템(10)은 통상적인 실험실에서 정상적으로 수동으로 실행되는 많은 표준 실험 기술을 실행하는데 사용될 수 있다. 그 밖에도, 실험 시스템(10)의 요소는 더 복잡한 실험 절차를 해결하는 더 복잡한 시스템을 구축하는데 사용될 수 있다.
실험 마이크로칩 시스템(10)은 대략 2인치 X 1 인치 조각의 현미경 슬라이드(코닝 잉크(Coning, Inc.) #2947)가 될 수 있는 (도 1에는 도시되어 있지 않은) 기판 또는 베이스 부재이다. 유리가 바람직한 재료인 한편, 다른 유사한 재료 예컨데, 용융 실리카, 결정질 석영, 용융 석영, 플라스틱 및 (만약 표면이 저항성을 변경하도록 충분히 처리된다면) 실리콘이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유리 또는 용융 석영과 같은 비전도 재료가 상대적으로 높은 전기장이 마이크로칩내의 채널을 통해 동전기 운반재료에 가해지도록 하는데 사용된다. 실리콘과 같은 반도체 재료가 사용될수 있지만, 적용된 전기장은 정상적으로는 최소한으로 유지되도록 하는데 필요할 것이다. 실리콘과같은 반도체 재료가 사용될 수 있으나, 인가된 전기장은 충분한 전기운동을 제공할 수 있는 최소치(절연층을 제공하는 본 발명의 기술을 사용하여, 약 센티미터당 300볼트 미만)로 유지되어야 한다.
채널 형상(24)은 화학적인 습식 에칭에 의해 수반되는 표준 포토리쏘그래픽공정을 사용한 기판의 평면 표면내에 형성된다. 이러한 채널 형상은 포지티브 포토레지스트와 e-빔으로 쓰여진 크롬 마스크로 기판상에 전달되어진다. 이러한 형상은 HF/NH4F 용액을 사용하여 화학적으로 에칭된다.
채널 형상을 형성한 후에, 직접 결합 기술을 이용하여 기판에 덮개 판이 결합되어 기판과 덮개 판 표면이 먼저 희석된 NH4OH/H2O2용액으로 가수분해되며 그 다음 결합된다. 이러한 조립체는 기판에 덮개 판이 적절하게 부착되게 하기 위해 약 500℃에서 가열냉각된다.
덮개 판의 결합 이후에, 저장조는 에폭시 수지 또는 다른 적합한 수단을 사용하여 사이에 끼여진 덮개 판의 부분으로 기판에 부착된다. 이러한 저장조는 개방된 반대 축 단부로 원형을 이룬다. 일반적으로, 전기 접촉부은 각각의 저장조내에 백금 와이어 전극내에 위치시킴으로서 제조된다. 이러한 전극은 하단에 상세히 기술되어진 모드로, 전극을 선택하기 위한 소정의 전위를 적용하는 전압 조절기(46)에 연결된다.
제 1 채널의 교점은 도 2에 도시되어져 있고 다른 집적 채널의 각각의 교점과 동일하다. 기판용으로 (유리와 같은)비 결정체를 사용할 때와, 채널이 화학적으로 습식 에칭되면, 등방성 에칭이 발생하며 즉, 유리는 모든 방향으로 균일하게 에칭되며, 최종적인 채널은 사각 형상이다. 사각 교점은 감광성 내식막의 엣지에서 화학적인 에칭 가공에 의한 "하부절단"에 의해서 발생한다. 하나의 실시예에서, 예시된 실시예의 채널 교점은 깊이 5.2㎛, 상부에서 폭 57㎛, 하부에서 폭 45 ㎛의 치수를 갖는다. 또 다른 실시예에서, 채널은 깊이 "d" 10㎛와 상부 폭 "w1" 90㎛와 하부 폭 "w2" 70㎛의 치수를 갖는다.
본 발명의 중요한 관점은 채널 시스템(24)을 통한 재료의 조절된 전기동력 전달에 관한 것이다. 이러한 조절된 전기동력 전달은 채널 구조(24)의 하나 이상의 교점을 통해 하나의 저장조로부터 선택된 양의 재료를 분배하는데 사용이 가능하다. 상술한 바와 같이 선택적으로, 두 개의 저장조로부터 선택된 재료의 양은 상기 재료가 소정의 농도내에서 혼합이 가능한 교점으로 전달될 수 있다.
게이트 분배기
채널 구조(24A)를 통해 재료를 전달하는 바람직한 방법을 실행하는데 사용가능한 실험용 부품(10A)이 도 3에 도시되어 있다. 도 3에 표시되어진 각각의 부호 뒤의 A는 A가 없는 동일 부호의 도 1의 유사 부재와 상응한다. 간단하게, 전극과 채널 시스템(24A)을 통한 재료 전달을 조절하는 전압 조절기와의 연결은 도 3에 나타나 있지 않다.
도 3에 도시되어진 마이크로칩 실험용 시스템(10A)은 제 1 채널(26A)로부터 교점(40A)으로의 어쎄스를 전기동력학적으로 개폐됨으로써 제 1의 저장조(12A)로부터 교점(40A)을 통해 제 4의 저장조(20A)를 향해 전달되는 재료 양을 조절한다. 이와 같이, 실험용 마이크로칩 시스템(10A)은 조절된 전기동력 밸브를 제공한다. 이러한 전기동력 밸브는 선택된 양의 단일 재료를 분배하기 위한 분배기 또는 선택된 양의 복수의 재료를 교점(40A)에서 혼합하기 위한 혼합기로서 사용이 가능하다. 일반적으로, 전자-삼투압은 "유체 재료"를 전달하기 위해 사용되고 전기영동(electrophoresis)은 이온을 둘러싼 유체 재료 이외에 이온만을 전달하는데 사용된다. 따라서, 본 명세서에 사용된 "재료" 용어는 유체 및 이온을 포함하는 임의 형태의 재료를 포함하는 폭넓은 의미로 사용된다.
실험용 시스템(10A)은 분리 채널(34A)을 통해 유체의 연속적인 흐름을 제공한다. 이러한 주입 또는 분배 기구는 하나(또는 두 개의) 저장조로부터의 전압을 변화하거나 제거함으로써 네 개의 저장조(20A)가 기준 전위에 있게 한다. 이는 주입 및 분리가 단일 극성 전력 공급에 의해 수행될 수 있게 한다.
교점(40A)의 확대도가 도 4에 도시되어 있다. 지향성 화살표는 교점(40A)에서의 흐름 프로파일의 타임 시퀀스를 나타낸다. 실선은 초기 흐름 패턴을 나타낸다. 다양한 저장조에서 전압은 기술되어진 흐름 패턴을 얻기위해 조절된다. 초기 흐름 패턴은 저장조(12A)에서 교점(40A)으로 전달된 모든 제 1 재료가 제 3 저장조(18A)쪽으로 가압되기 때문에 충분한 속도에서 제 2 저장조(16A)로부터 제 2 재료를 가져온다. 일반적으로, 전위 분배는 최고 전위가 제 2 저장조(16A)내에 있고, 조금 낮은 전위는 제 1 저장조(12A)내에, 낮은 전위는 제 3 저장조(18A)내에 있으며, 제 4 저장조(20A)는 접지되어 있다. 이러한 조건하에서, 제 4 저장조(20A)를 향한 흐름은 제 2 저장조(16A)로부터 제 2 재료이다.
교점(40A)을 통해 제 1 저장조(12A)로부터 재료를 분배하기 위해서는, 제 2저장조(16A)에서 전위가 제 1 저장조(12A)의 전위 보다 작은 값으로 스위칭되거나 저장조(16A, 18A)에서의 전위가 도 4의 짧은 점선을 갖는 화살표에 의해 도시되어진 흐름을 제공하기 위해 일시적으로 변동될 수 있다. 이러한 조건하에서, 주 흐름은 제 1 저장조(12A)로부터 분리 채널 폐 저장조(20A)를 향해 아래로 향할 것이다. 제 2 및 제 3 저장조(16A, 18A)로부터의 흐름은 적으며 어느 한 방향으로 흐를 것이다. 이러한 조건은 제 1 저장조(12A)로부터 교점(40A)을 통해 분리 채널(34A) 내부로 소정량의 재료를 전달하는데 충분하게 오랫동안 유지된다. 소정량의 재료가 교점(40A)을 통해 통과하는 충분한 시간 이후에, 전압 분배는 제 1 저장조(12A)로부터 추가의 재료가 분리 채널(34A)을 향해 교점(40A)을 통과하지 못하도록 원 수치로 되돌아가도록 스위칭된다.
이러한 "게이트 분배기(gated dispenser)"의 하나의 적용예는 분리 채널(34A)에서 전기영동 또는 크로마토그래픽 분리를 위해 제 1 저장조(12A)로부터 제어된 가변 크기의 검체 플러그(plug)를 주입하는 것이다. 이러한 시스템에서, 제 1 저장조(12A)는 검체를 저장하고, 제 2 저장조(16A)는 이온 완충액을 저장하고, 제 3 저장조(13A)는 제 1 페 저장조, 그리고 제 4 저장조(20A)는 제 2 폐 저장조의 역할을 한다. 제 1 저장조(12A)로부터 소량의 변화가능한 검체 플러그를 주입시키기 위해서 완충액과 제 1 폐 저장조(16A, 18A)에서의 전위는 검체가 분리채널(34A)아래로 이동되도록 단기간의 시간(∼100ms)동안 스위칭된다. 주입 플러그를 차단시키기 위해서는 전위가 완충 저장조(16A) 및 폐 저장조(18A)에 전위는 재인가된다. 이와는 달리, 상기 밸브 작동 시퀀스는 저장조(16A, 18A)에 교점(40A) 전위를 걸어주고 상기 저장조들에 원 전위를 돌려주는 방식으로 실행될 수 있다. 이러한 방법의 단점은 주입된 플러그의 조성이 전기영동 이동과 관련된 편위를 가져 보다 신속히 이동한 성분들이 느리게 이동하는 성분위로 분리 채널(34A) 내부로 우선적으로 주입된다.
도 5에서, 도 3의 실시예의 교점을 통해 이동하는 CCD 상으로 표시된 검체 플러그의 순차 작동도이다. 실험용 시스템(10A)을 통해 펌핑되어진 검체는 로다민 B(음영 부분)이며, 검체 교점 또는 교점에서의 CCD 상의 방위는 도 3과 동일하다. 제 1 상(A)은 주입 이전에 제 1 폐 저장조(18A)를 향해 주입 교점 또는 교점을 통해 펌핑되어지는 검체를 도시하고 있다. 제 2 상(B)은 분리 채널(34A) 내부로 주입되는 검체 플러그를 도시하고 있다. 제 3 상(C)은 주입 플러그가 분리 채널(34A) 내부로 완전히 들어간 이후에 주입 교점으로부터 이동하는 검체 플러그를 도시하고 있다. 완충액과 제 1 폐 저장조(16A, 18A)에서 전위는 분리채널(34A)내부로 샘플이 이동하는 동안에 100ms 동안 스위칭된다. 제 3상(C)의 시점에서, 밀폐된 게이트 모드는 검체가 분리채널(34A) 내부로 교점(40A)을 통해 더 이동하는 것을 방지하며 l42㎛의 길이를 갖는 깨끗한 주입 플러그가 분리 층 내부로 이입된다. 후술하는 것처럼, 게이트 주입기는 전체 판 높이의 최소 부력에만 영향을 준다. 주입 플러그길이(부피)는 주입 시간 및 층 내의 전기장 세기의 함수이다. 주입된 플러그의 형상은 분열된 완충 흐름의 방향성으로 인해 비뚤어진다. 그러나, 주어진 주입 기간동안 피크 면적의 적분에 의해 결정된 주입량의 재생산 가능성은 10개의 반복된 주입에 대해 1% RSD이다.
전기영동 실험이 도 3의 마이크로칩 실험용 시스템(10A)을 사용하여 본 발명에 따른 방법에 의해 수행되었다. 칩 동력학이 검체 형광물질을 사용하여 분석되었다. 충전 결합 장치(CCD) 카메라는 칩의 지정된 구역과 광전증배판(photomultiplier) 관(PMT) 무한궤도의 단일점 이벤트(event)를 측정하기 위해 사용된다. CCD(Princeton Instruments, Inc TE/CCD-512TKM) 카메라는 스테레오 현미경(니콘 SMZ-U)에 장착되고, 실험용 시스템(10A)이 원형 점 ∼2㎝ 직경에 확장된 비임으로 3W에 작동하는 아르곤 이온 레이저(514.5nm, 밀착성 Innova 90)을 사용하여 비추어진다. 수집 광학으로 PMT는 마이크로 칩과 수직인 광학 축으로 마이크로 칩 아래에 위치된다. 레이저는 약 20㎽에서 작동되며, 비임은 분리 채널에 평행하게 마이크로 칩 표면으로부터 45° 에서 마이크로칩에 부딪힌다. 레이저 비임과 PMT 관찰 축은 135° 각도에서 분리된다. 점 관찰 계획은 PMT(Oriel 77340)의 반응을 측정하기 위해 전위계(Keithley 617)로 헬륨- 네온 레이져(543nm, PMS 전자-광학 LHGP-0051)가 사용된다. 전기영동을 위한 전압 제어기(46)(Spellman CZE 1000R)가 접지에 대해 0 내지 + 4.4㎸ 사이에서 작동한다.
도 3 및 도 4와 관련하여 기술되어진 게이트 주입기의 형태는 종래의 전기삼투압 주입에 근거한 전기영동 이동성을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 이러한 시도는 전압 작동 요구 및 제조에 간단하며 분리 채널을 통해 연속적인 간접 흐름을 제공한다. 부가적으로, 게이트 주입기는 적용된 전기 전위에 의해 정확히 제어된 모드으로 분리 채널(34A) 내부로 유체의 가변 체적의 조절 방법을 제공한다.
게이트 분배기(10A)의 또 다른 적용예는 제어된 모드로 소정량의 재료를 희석하거나 혼합하는 것이다. 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)로부터 재료를 혼합하기 위한 방법을 실행하기 위해 제 1 및 제 2 채널(26A, 30A)내의 전위는 혼합시에 교점(40A)의 전위보다 더 높은 전위로 유지될 필요가 있다. 이러한 전위는 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)로부터 재료를 교점(40A)을 통해 동시에 이동하도록 하여 두가지 재료를 혼합한다. 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)에 인가된 전위는 각 재료의 선택된 농도를 이루기 위해 원하는대로 조절이 가능하다. 소정량의 각각의 재료를 분배한 후에, 제 2 저장조(l6A)에서 전위는 제 1 저장조(12A)로부터 재료가 제 3 저장조(30A)를 향해 교점(40A)을 통해 전달하지 못하도록 충분히 높게 증가된다.
검체 주입기
본 발명에 따른 마이크로칩 검체 주입기(10B)가 도 6에 도시되어 있다. 채널 형상(24B)은 전술한 것과 같이 기판(49) 내부로 미세 가공된 4개의 별개의 채널(26B, 30B, 32B 및 34B)을 갖는다. 각각의 채널은 각 채널 부분의 말단위에 장착된 수행 저장조를 가지며, 4개의 모든 채널은 교점(40B)내의 한 단부에서 교점한다. 각 단면의 양단부는 기판(49)상에 장착된 덮개 판(49)의 원주 엣지 너머 연장하는 말단을 제공한다. 도 6에 도시되어진 정체 주입기(10B)는 전기 전위가 저장조(12B)로부터 보다는 교점(40B)을 통해 16% 저장조로부터 재료 체적을 주입하는 모드으로 적용되며, 주입된 재료의 체적은 교점의 크기에 의해 조절되는 것을 제외하고는 게이트 분배기(10A)와 동일하다.
도 6에 도시되어진 실시예는 다양한 재료 조작에 사용될 수 있다. 하나의 응용에 있어서, 실험용 시스템은 분리 채널(34B)내에서 분리용으로 교점(40B)을 통해 검체 저장조(16B)로부터 정체를 주입하는데 사용된다. 검체 주입기(10B)는 "로드" 모드 또는 "런(run)" 모드에 사용될 수 있다. 저장조(16B)는 검체에 공급되며 저장조(12B)는 완충액으로 공급된다. 저장조(18B)는 검체 폐 저장조로 작동하며, 저장조(20B)는 폐 저장조로 작동한다.
"로드(load)" 모드에서, 검체 유입의 적어도 2가지 모드가 가능하다. 먼저, "플로우팅(floating)" 로드로 공지되어진 전위는 접지된 저장조(18B)로 검체 저장조(16B)에 적용된다. 동시에, 저장조(12B 및 20B)는 플로우팅하며, 전력 공급원에 연결되지도 않았고 접지되지 않았음을 의미한다.
제 2 로드 모드는 "핀치(pinched)" 모드이며, 전위는 하단에 더 자세히 기술되어질 주입 플러그 형상을 제어하기 위해 접지되어진 저장조(18B)로, 저장조(12B, 16B, 20B)에 동시에 적용된다. 전술된 바와 같이, 복수의 저장수단에서 동시에 제어하고 있는 전위는 상기 화학적으로 분명한 시간에 작동 전원에 연결된다. 저장 수단을 플로우팅(floating)하는 것은 전원과 전극의 연결을 저장조 내에서 끊는 것을 의미하므로 저장조에서 전위는 제어되지 않는다.
"런" 모드에 있어서, 전위는 완충제 저장조(12B)에 제공되며 저장조(2OB)에 접지되어 있고 저장조(16B 및 18B)는 고정된 저장조(20B)와 저장조(12B)의 전위의약 절반 정도의 전위를 가진다. 런 모드동안, 완충제 저장조(12B)에 제공된 비교적 높은 전위는 분할 칼럼(34B)내에서 폐기물 저장조(20B)쪽으로 이동하기 위해 교점(40B) 내에서 검체를 불러온다.
진단을 목적으로 하는 실험은 CCD 형상을 위한 60μ M, 지점 탐지를 위한 6μ M의 검체와 같은 (엑시톤 케미칼 주식회사에 만든) 술포르호다민(sulforhodamine;101)과 루다민(B)을 이용하여 수행된다. 나트륨 사중붕산염 완충제(sodium tetraborate buffer; 50mM, ph9.2)는 실험에서 이동상(mobile phase)이었다. 이러한 형태의 검체를 진행시킬 때, 공간적으로 한정된 작은 부피(=100 PL)의 주입 및 짧은 종방향 부분(
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100㎛)의 주입이 바람직하다.
검체는 정면 일렉트로페러그램(electropherogram)과 같이 주입 교점 내에 쌓이는 한편, 가장 느린 검체 구성요소의 정면은 주입 교점 또는 교점로(40B)을 통과하며 검체는 분석 준비가 된다. 도 7에서, 정사각형의 점선으로 표시된 구역인 CCD 상은 주입 교점(40B)를 통해서 검체(검은 부분;54)의 흐름 형태와 완충제(하얀부분)를 나타낸다.
검체의 흐름을 가늘게 함으로써, 검체 플러그의 체적은 시간이 지남에 따라 안정될 수 있다. 플러그 형상의 가벼운 불균형은 완충제, 검체 및 폐기물 저장조에 1.0㎸의 전기가 공급될 때 완충제 채널(26B;470V/㎝)과 분리 채널(34B;100V/㎝)간의 서로 다른 전기적 강도에 의해 발생하며, 폐기된 검체 저장조가 설치된다. 그러나, 서로 다른 전기적 강도는 주입된 검체 플러그의 안정성에는 영향을 주지않는다. 실제로, 검체 플러그가 분리 채널(34B)내로 주입될 때 주입 교점(40B) 내에서는 검체 만이 분리 채널 내로 이동할 것이다.
주입 교점 내에서 주입 플러그의 길이는 대략 l30㎛이고 체적은 l20pL이다. 검체 채널(30B)내의 검체(54)의 부분과 검체 폐기 채널(32B)은 분리 채널(34B) 내로 끌어내진다. 교점 (진행) 형태로의 연결에 이어서, 주입 플러그의 체적은 208 ㎛이고 플러그 길이는 대략 250pL이다, 이들 치수는 연결이 교점로 형태로 된 후 즉시 취해진 일련의 CCD상으로부터 산출된다.
두 로드 모드가 분리 채널(34B) 내에 검체를 주입할 목적으로 시험되었다. 검체는 검체 저장조(16B)내에 저장되고, 주입 계획은 저장조(18B)와, 폐기물 저장조의 방향으로 진행된다. 두 형태의 주입에 관한 CCD상은 도 8(a) 내지 도 8(c)에서 분명해진다. 도 8(a)는 교점(40B)과 복수 채널의 단부의 개략도이다.
도 8(b)의 CCD 상은 작동 형태로 연결되기에 앞서 가늘어진 형태로 검체가 주어진다. 가늘어진 형태에서, (검은색에 대비하여 흰색으로 도시된) 검체는 저장조(18B; 오른쪽)를 향하여 이동하는 폐기물 저장조(2OB; 기초부)와 완충제 저장조(12B)로부터 완충제를 갖추어 저장조(l6B)로부터 저장조(18B)까지(즉, 왼쪽부터 오른쪽까지) 전기영동적으로 그리고 전기삼투압적으로 펌핑된다. 저장조(12B, 16B, 18B 및 20B)에 공급된 전압은 상당 채널(400, 270, 690, 및 20V/㎝)에서 각각 전기적 힘에 상당하는 전력공급 출력의 90%, 90%, 0% 및 100%이었다. 폐기물 저장조(20b)에 공급된 전압이 저장조(18B)에 공급된 전압보다 더 높을지라도, 검체 채널(30B)과 비교된 분리 채널(34B)의 추가 길이는 추가의 전기저항을 제공하고, 따라서 검체 완충제(16B)로부터 교점으로의 흐름이 우세해 진다. 동시에, 주입 교점로 또는 교점(40B)내에서 검체는 사다리꼴 형상을 가지며 이러한 물질 전달형태에 의해 채널(32B)에서 공간적으로 제한된다.
도 8(c)은 플로우팅 모드를 도시한 것이다. 검체는 어떤 전위도 저장조(12B 및 2OB)에 공급되지 않는 것을 제외하고는 가늘어진 주입에서처럼 저장조(16B)로부터 저장조(18B)까지 펌핑된다. 채널부분(26B 및 34B)에서 이동상(완충제)의 흐름을 조절하지 않음으로 해서, 검체는 대류적이고 확산성이 있는 흐름을 통해 이들 채널내로의 확산이 자유로워진다.
가늘어지고 플로우팅된 상태의 주입을 비교할 때, 가늘어진 주입은 다음 3가지 특성, 즉 주입된 체적의 일시적인 안정성과, 주입된 체적의 정확도와, 그리고 플러그 길이에서 보다 우수하다. 크게 다른 이동성을 갖는 2가지 또는 그 이상의 검체가 분석될 때, 일시적인 안정성을 갖는 주입은 고정장치의 동일한 체적과 낮게 이동하는 검체가 교점 칼럼 또는 채널(34B)내로 주입되도록 한다. 주입 체적의 높은 생산성은 질적 분석을 수행하기 위한 능력을 촉진시킨다. 작은 플러그 길이는 주어진 기구에 대한 구성요소의 더 큰 용량을 위해 그리고 고속으로 교차되도록 하기 위해 동시에 높은 교차효과를 유도한다.
각각의 형태의 일시적인 안정성을 결정하기 위해, 일련의 CCD 상은 주입 교점(40B)를 이루는 검체에 바로 앞서 1.5초 간격으로 제어되었다. 주입되는 검체의 양의 산출은 교점(40B) 및 채널(26B 및 34B)에서 CCD 상을 통합함으로써 결정된다. 이 CCD 상은 도 9에서 시간에 대한 비로 도시된다.
분석불질을 가는 상태로 주입하기 위해, 주입된 검체의 체적은 수초내에 안정되고 표준 편차(RSD)와 관련하여 1%의 안정성을 가지며, 이 표준편차는 도면에 도시된 레이저의 안정성과 비교할 수 있다. 플로우팅(floating) 주입을 위해, 분리 채널(34B) 내로 주입될 검체의 양은 채널(26B 및 34B) 내로의 검체의 분산 흐름때문에 시간과 함께 증가한다. 30초간 주입하는 동안, 주입 플러그의 체적은 칼슘(Ca)이 90pL이고 플로우팅 주입을 위한 시간과 함께 연속적으로 증가하는 부피가 30pL인 칼슘을 가늘게하여 주입하면 안정될 수가 있다. 교전(40B)로부터 점(0.9 ㎝)에서 분리 채널을 감지함으로써, 가늘어진 주입 π 오우드(ode)에 대한 생산성은 분리 채널(34B) 내로의 주입을 초래하는 굽은 형상의 지역을 통합함으로써 시험된다. 40초의 동안 6번의 주입을 대해서, 검체를 가늘게 하여 주입함으로써 생산성은 0.7% RSD가 된다. 이 측정된 안정도의 대부분은 적합한 측정장치에 의해 결정된다. 가늘게한 검체의 주입은 주입된 체적의 일시적인 안정성 때문에 높은 생산성을 갖는다. 전자식으로 제어된 전압 연결과 함께, RSD는 2가지 계획을 위해 개선할 것으로 예상된다.
궁극적으로 주입 플러그의 폭과, 검체들 간의 분석은 침체의 흐름형태와 주입 교점 또는 교점(40B)의 치수에 의해 크게 좌우된다. 이러한 칼럼에 위해, 정상부에서 채널의 폭은 90㎛이지만, 10㎛의 채널 폭은 가는 검체 주입과 함께 90pL로부터 1pL까지 주입 플러그의 체적이 감소되도록 실행할 수 있다.
"핀치" 및 "플로우팅" 주입 방법에 대해 전술된 바와 같이 분리 채널에서 플로우팅을 반복하는 것이 바람직하지 않은 상황도 있다. 이러한 경우의 예로, 상기플러그가 완전하게 세광되기(eluted) 전에 새로운 표준 플러그의 주입 또는 반응물이 교점 칼럼의 단부내로 계속 주입되고 있는 기둥 칼럼(post-column) 반응기가 사용될 수도 있다. 후자의 경우에, 분리 채널내로 역류하는 반응물을 갖는 것은 일반적으로 바람직하지 않을 수 있다.
선택적인 검체 주입기
도 10은 6개의 서로 다른 저장조(12C,16C,18C,20C,60C 및 62C)에 각각 연결된 6개의 서로 다른 배출구 또는 채널(26C,30C,32C,34C,56 및 58)을 갖는 선택적인 검체 주입기(10C)를 도시하고 있다. 각각의 부재 번호 뒤에 붙은 C는 각각의 부재가 도 1의 번호가 매겨진 부재와 매우 유사하다는 것을 가리킨다. 마이크로칩 실험장치(10C)는 주입 교점 또는 교점(40C)이 제공되어 있다는 점에서 전술한 실험장치(10,10A 및 10B)와 유사하다. 도 10의 실시예에서, 제 2 교점(64) 및 제 2 추가 저장조(60 및 62)는 또한 분리 채널에서 역류하는 문제점을 개선하기 위해 제공된다.
전술한 실시예와 같이, 검체 주입장치(10C)는 몇몇 다른 처리부재 내로 물질을 전기 영동(electrophoresis) 또는 색층 분석 또는 투입시킴으로써 검체 분리를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 실험장치(10c)에서, 저장조(12c)는 분리된 완충제를 포함하고, 저장조(16c)는 검체를 저장하고 있으며, 저장조(18c 및 20c)는 폐기물 저장조이다. 교점(40c)은 도 6에 도시된 실시예에서 처럼 핀치모드로 작동된다. 저장조(60, 62)와 유체 연통된 하부 교점(64)은 추가 흐름을 제공하기 위해 사용되고, 연속 완충제는 필요할 때 폐기물 저장조(20c)의 아래쪽으로 향할 수 있으며 주입 교점(40c)을 향해 위쪽으로 향할 수 있다. 저장조(60)와 부착 채널(56)은 비록 그들이 플러그가 낮은 교점(64)을 지날 때 넓여진 밴드를 줄임으로써 작동을 개선시킬지라도 필요하지 않다. 많은 경우에, 저장조(60)로부터의 흐름은 저장조(62)로부터의 흐름과 대칭할 것이다.
도 11은 2개의 교점(40c 및 64c)의 확대도이다. 서로 다른 형태의 화살표는 분리 채널내로 검체의 플러그의 주입을 위한 시간에서 주어진 단계의 흐름방향을 도시한 것이다. 도시된 실선의 화살표는 검체가 상부 교점(40C) 내로 동전기적으로(electrokinetically) 펌핑되고 이 동일 주입부를 향하여 저장조(12C, 60 및 62)로부터 물질을 흐름시킴으로써 핀치되는 최초의 흐름형태를 도시한 것이다. 주입교점(40C)를 지난 흐름은 검체 폐기물 저장조(18C)로 운반된다. 검체는 또한 저장조(16C)로부터 검체 폐기물 저장조(18C)까지 흐름하고 있다. 이러한 상태하에서 저장조(60; 및 62)로부터의 흐름은 또한 폐기물 저장조(20C)를 향해 분리 채널(34C)의 아래쪽으로 진행하고 있다. 이러한 흐름형태는 6개의 모든 저장조에서 전위을 동시에 제어함으로써 발생된다.
검체의 플러그는 짧은 점선의 화살표로 도시된 흐름 형상으로 스위칭함으로써 주입 교점(40C)를 통해 분리 채널(34C) 내로 주입된다. 완충제는 저장조(12C)로부터 주입 교점(40C)까지 하방으로 흐름하며 저장조(16C,18C 및 20C)를 향해 흐름한다. 이러한 흐름형태는 또한 전술된 바와 같이 분리 채널(34C) 내로 폐기물 저장조(20C)를 향하여 검체 플러그를 밀어낸다. 이러한 흐름형태는 검체 플러그가 낮은 교점(64)를 지나게 하기 위하여 충분한 시간동안 유지된다. 저장조(60, 62)로부터완충제의 흐름은 왜곡을 최소화하기 위해 분리 채널(34C) 내로 짧은 화살표로 지시된 것처럼 낮아져야 한다.
상부 교점(40C)와 하부 교점(64)의 간격은 두 흐름조건 간의 스위칭 타이밍의 임계성과 플러그 왜곡을 각각 최소화하기 위해 가능한 한 작아져야 한다. 전위를 검출하기 위한 전극은 또한 적합한 흐름제어를 위해 전위 조정을 보조하기 위해 낮은 교점 및 채널(56 및 58)에 설치될 수 있다. 하부 교점(64)에서 정확한 흐름제어는 바람직하지 않은 밴드 확장을 방지하기 위해 필요할 수도 있다.
검체 플러그가 하부 교점을 통과한 후, 전위는 긴 점선의 화살표로 도시된 바와 같이 최초의 흐름 형상을 주기 위해 초기 상태와는 역으로 스위칭된다. 이 흐름 형태는 다음 검체 플러그가 상부 교점(40C) 내에서 구역을 이루고 있는 플러그에 전달되는 동안 분리 채널(34C) 내로 완충제 흐름을 허용할 것이다. 이 주입방법은 급속한 주입을 허용하거나 뒤엉킨 중합체 유해와 같은 상부 교점(40C)에서 한 검체추출을 이루기 위해 긴 시간이 소요된다면 이동이 늦은 검체를 위해서는 대단히 중요할 것이다. 이러한 핀치 모드의 실행은 또한 도 22와 관련하여 설명하는 바와 같이 후방 칼럼 반응을 위해 요구될 수 있는 것처럼 분리 채널을 통해 단일방향의 흐름을 유지한다.
서펜타인 채널(serpentine channel)
본 발명의 다른 실시예는 도 12에 도시된 변형된 검체 주입장치이다. 도 12에 도시된 실험장치(10D)는 분리 채널이 S형 곡선통로 뒤에 이어진 것을 제외하고는 도 6에 도시된 실험장치(10B)와 대체로 동일하다. 분리 채널(34D)의 S형 통로는상기 S형 통과를 실행하기 위해 필요한 회로기판(49D) 지역을 크게 증대시키기 위한 분리 채널의 길이를 허용한다. 분리 채널(34D) 길이의 증대는 검체의 부재를 구별하기 위한 화학장치(10D)의 능력을 증대시킨다. 특히 바람직한 일 실시예로, 저장조(16D)로부터 저장조(l8D)까지 연장해 있는 채널의 (덮개판에 의해 덮어진) 밀봉부의 길이는 19㎜인 반면에, 채널 부분(26d)의 길이는 6.4㎜이고 채널(34D)의 길이는 171㎜이다. 분할 칼럼으로서 제공되어 있는 채널(34D)의 각각의 회전반경은 0.16㎜이다.
변형된 검체 주입장치(10D)를 이용하는 분할을 실행하기 위하여, 검체는 전술된 로드를 가하는 방법 중 하나를 이용하는 주입 교점(40D) 내로 로드가 가해진다. 검체는 마이크로 칩 실험장치(10)의 교점(40D) 내로 로드가 가해진 후, 전압은 로드형태로부터 작동의 진행(분할) 형태까지 수동으로 연결된다. 도 13(a) 내지 13(e)는 다음 상태를 사용하는 (적게 유지된) 로다민(rhodamine) B와 (많게 유지된) 술포로다민(sulforhodamine)의 분리를 도시한다: E=400V/㎝, Erun=50V/㎝, 완충액=pH 9.2인 사붕산화나트륨(sodium tetraborate) 50mM. 상상된 칩(chip)의 단면의 개요를 도시하는 도 13(a)와, 분류 전개를 도시하는 도 13(b)-13(e)에서, CCD상은 1초 간격에서 분리 과정을 증명한다.
도 13(b)는 저장조 12D, 16D 및 20D에서 같은 적용된 전압을 갖고 저장조 18D에 근거를 둔 조여진 주입을 도시한다. 도 13(c)-13(e)는 작동 모드(run mode)로 스위치를 켰을 때, 1,2 및 3초, 각각의 교점로부터 분리한 플러그를 도시한다.도 13(c)에서, 주입 플러그는 90° 회전하여 이동하고, 띠 뒤틀림이 외측부보다 짧은 거리를 여행하는 플러그의 내측부에 기인하여 보여진다. 도 13(d)에 의하면, 검체는 별개의 띠로 분리되고 평행 4변형의 모습으로 뒤틀린다. 도 13(e)에서는, 띠는 양호하게 분리되고 더한 직사각형의 모습, 즉, 효율 손실에 부가로 기여하는 방사상 확산에 기인하여 평행 4변형의 붕괴에 이른다.
스위치가 로드 모드(load mode)에서 작동 모드로 스위칭될 때, 검체 흐름으로부터 주입 플러그의 완전한 차단은 태일링(tailing)을 피하는 것이 요구된다. 이것은 저장조(12D)의 전위 이하로, 그리고 저장조(16D, 18D 및 20D)의 전위 이상으로 교점(40D)에서 전위를 유지하는 동시에, 채널(26D)로부터 채널(30D, 32D 및 34D) 내로 모빌 위상 또는 완충액을 펌핑하는 것에 의해 달성된다.
여기에 설명되는 도시된 실험에서, 교점(40D)는 작동 모드인 동안에 저장조(12D)의 전위의 66%에서 유지된다. 이는 분리 채널(34D)에서 전계력의 두드러진 감소없이 채널(30D 및 32D)이 하락하는 주입 교점(40D)로부터 후퇴하는 검체의 충분한 흐름이 제공된다. 교대의 채널 설계는 분리 채널(34D)과 만나지도록 저장조(12D)에서 적용된 전위의 보다 큰 분류를 받아들일 수 있고, 그러므로 효율이 높아진다.
상기 세가지 방법의 흐름은 시간을 갖는 교점으로부터 분리되어지는 채널(30D 및 32D, 각각 왼쪽과 오른쪽인)내의 검체로서 도 13(c)-13(e)에 도시된다. 세 방법의 흐름은 분리 채널(34D)내로 검체의 최소의 블리드와 함께 잘 정의된, 재생할 수 있는 주인을 허용한다.
검출기
화학 분석 또는 합성을 위한 상기 일체의 마이크로시스템을 위한 대부분의 실시분야에서, 통상적인 실험용 측량 방법과 유사한 하나나 그 이상의 위치에서 채널내에 물질의 존재를 측량하는 것이 필요하게 된다. 양을 정하기 위해 전형적으로 이용되는 기술은 광학 흡광도, 굴절율 변화, 형광 방사, 화학 발광, 라만(Raman) 분광기, 전기 전도성 측정기, 전기화학 암페어 측정기, 음파 전달 측정기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
광학 흡광도 측정기는 전자기 스펙트럼의 UV부 내에서의 현상의 보편성 때문에 통상적인 실험용 분석 시스템에 보통 사용된다. 광학 흡광도는 양의 결정을 위해 재료의 알려진 길이를 통해 지나가는 것으로서의 광학력 충돌 감쇠의 측정으로 보통 결정된다. 교대 접근은 사진 음향과 사진 열 기술을 포함하는 레이저 공학으로 가능하다. 그러한 측정기는 미소제작된 장치 상의 위치적으로 합체된 광학파 유도장치의 부가적 장점과 함께 여기서 논의된 마이크로칩 기술에 사용된다. 주파수 변환 요소가 있는 다이오드 레이저 및 그러한 요소가 없는 다이오드 레이저와 발광 다이오드 같은 고체-상태 광학 재원은 시스템 크기의 감소를 가져온다. 칩에 고체-상태 광학 재원과 검파기 기술 합체는 현재 존속하지 않지만 언젠가 흥미있게 될 것이다.
굴절율 검파기는 또한 현상의 보편성 때문에 흐름 화학 분석 시스템의 양의 결정을 위해 보통 사용되지만 광학 흡광도 보다 전형적으로 덜 민감하다. 굴절율 검파기의 실행을 기초로한 레이저는 어떤 상황에서는 충분한 민감성을 제공하고 간단하다는 장점을 갖는다. 형광 방사 (또는 형광 검파)는 극히 민감한 기술이고 생물학 재료의 해석을 위해 사용된다. 검파기에 대한 이러한 접근은 (피코리터 내의 부피가 가능한) 조작과 분석을 할 수 있는 작은 부피와 기술의 민감성 때문에 미니어처(miniature) 화학 분석과 합성 장치와 많은 관련이 있다. 예를 들면, 1nM 농도의 검체를 갖는 100pL의 검체 부피는 가공과 검파되어지는 단지 60,000개의 검체미립자를 갖을 수 있다. 형광 검파에 의한 용액내 단일 미립자에 대한 검파에 대한 문헌에 여러 가지 논증이 있다. 레이저 재원은 초민감도 측정기를 위한 자극원으로서 종종 사용되지만 레어 가스 방전 램프와 발광 다이오드(LEDs)와 같은 통상적인 광원으로도 사용된다. 형광 방사는 포토멀티플리어 튜브(photomultiplier tube), 포토 다이오드 또는 다른 광센서에 의해 검파되어질 수 있다. 전하 결합소자(CCD) 검파기와 같은 배열 검파기는 검체 공간 분포 그리기에 사용되어질 수 있다.
라만 분광기는 미립자 진동 정보 획득의 장점을 갖는 마이크로칩을 위한 검 파 방법으로서 사용되어질 수 있으나, 비교적 불충분한 민감도인 단점이 있다.
감도는 학술적으로 표면 개선 라만 스펙트럼(SERS) 효과를 통해서 증가된다. 미세구조물상으로의 용이한 이동과 잠적적인 고감도로인해 전기 또는 전기 화학적 방법도 특히 유용한 방법이 될 수 있다. 대부분의 전기적 특성에의 접근방법은 전 도성, 즉, 이온 샘플의 전도성을 측정하는 것이다. 이온 전해액의 존재에 대응하여 유체의 전도성이 증가하므로 양질화가 가능하게 된다. 전기 암페어적인 측정방법은 전극에 있는 분자의 환원 또는 산화로 인해 주어진 전위에서 전극을 통과하는 전류를 측정할 수 있게 한다. 악간의 감도는 전극의 전위를 제어함으로써 성취할 수 있으나, 그 정도는 미미하다. 전기 암페어적인 검출방법은 일반적인 용매와 함께 사용될 수 있는 한정된 범위의 전위내에서는 분자들이 전혀 환원 또는 산화될 수 없으므로 전도성 측정방법보다 덜 일반화된 기술이며, 이는 1nM 범위내의 감도로서 소체적(10nL)내에서 그 감도가 입증된다. 상기 기술의 다른 장점은 (상기 전류를 통해) 측정된 전자의 수가 존재하는 분자의 수와 동일하다는 점이다. 상기 검출방법 중 어느 한 방법에 필요한 전극은 사진 석판술의 패턴닝과 금속 증착법을 통해 미세제조 장치내에 포함된다. 전극은 전기 화학적 발광검출방법을 초기화하는데 사용된다. 즉, 여기상태의 분자들은 산화환원 과정을 통해 에너지를 검체 분자에 전달하고 난후에 검출된 양자를 방출한다.
음향 측정방법도 재료의 양질화를 위해 사용될 수 있지만, 오늘날 폭넓게 사용되지 않는다. 가스상의 검출에 주로 사용되는 한가지 방법은 표면 음향파(SAW)의 감쇄법 또는 위상 이동법이다. 상기 SAW가 전파되는 재료 표면에서 흡수 성질을 이용하여 전파특성을 측정함으로써 농도를 결정하는 것이다. 상기 SAW 장치 표면에서의 선택적인 흡수가 종종 사용된다. 이와 유사한 기술들이 전술한 장치에 유용하게 사용될 수 있다.
전술한 마이크로칩 실험장치의 혼합성능은 추가의 하나 이상의 시약을 포함하는 검출 공정에 그대로 이용될 수 있다. 유도시약들은 생화학적 분석에 일반적으로 사용된다. 예를들어, 아미노산, 팹타이드 및 단백질은 일반적으로, 용이하게 검출가능한 발광 분자들을 생성하는 댄시래이팅 시약(dansylating reagents) 또는 0-프탈다이알데히드로 명명된다. 이와는 달리, 효소가 기질을 포함하는 명명된 분자와 시약으로서 사용될 수 있으며, 효소 증식된 검출물 즉, 검출가능한 물질을 생성하는 효소를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 전술한 바와같은 방법을 흡수 또는 발광에 의해 검출을 개선하기 위한 종래의 실험 공정에 사용될 수 있는 다수의 예가 있을 수 있다. 일체화된 혼합 방법으로부터 장점을 취할 수 있는 제 3의 검출방법은 화학적 조명 검출방법이다. 그러한 형태의 검출 방법, 시약 및 촉매들은 검출가능한 양자를 검출하는 여기 상태의 분자를 생성하는 적합한 타겟 분자와 혼합된다.
검체 적층
상기 마이크로칩 실험 시스템(10D)의 감도를 개선하기 위해서, 검체의 예비농축화가 분리단계 이전에 수행된다. 농축화의 개선은 주변 샘플과 생화학적 재료의 분석시 특히 유용하며, 두 개의 타겟은 마이크로칩 기술에 의해 타겟화된다. 검체의 적층은 전기영동 분석법과 합체될 수 있는 종래기술이다. 검체 적층을 개선하기 위해, 상기 검체는 분리 완충제보다 낮은 전도성을 갖는 완충제내에서 준비된다. 전도도의 차이는 상기 검체내의 이온들이 검체 플러그의 시작 또는 말기에 적층될 수 있게함으로써, 더 용이하게 검출될 수 있는 농축된 검체 플러그가 될 수 있게 한다. 더욱 향상된 예비 농축화 기술은 둘 또는 세 개의 시스템 즉, 일시 아이소태코포레틱 예비 농축화(isotachophoretic preconcentration)를 포함한다. 더 많은 수의 용질을 포함하면 할수록 주입기술을 수행하는 것이 더 어렵다는 것이 입증되었다. 예비 농축화 단계는 마이크로칩상에서의 단계수행에 적합하다. 전기모관현상에의해 이동된 흐름은 밸브 또는 펌프의 사용없이도 분리 및 샘플 완충제가 제어될 수 있게 한다. 채널 사이의 낮은 사체적의 접점은 높은 정밀도와 속도 및 신뢰성을 갖도록 용이하게 제조될 수 있다.
도 12를 다시 참조하면, 검체의 예비 농축화는 검체가 적층될 수 있도록 변경된 주입기를 사용하여 분리 채널(34D)의 상부에서 수행된다. 먼저, 검체 플러그가 전기 모관 흐름을 이용하여 분리 채널(34D)상으로 유입된다. 검체 플러그는 그후, 완충제 용기(16D)로부터 더 많은 완충제를 분리하게 된다. 이 시점에서, 검체는 검체와 분리 완충제의 경계지점에 적층된다. 댄실레이트된(dansylated) 아미노산은 검체 완충 플러그의 후방 경계지점에 적층되는 음이온인 검체로서 이용된다. 검체 적층의 수행은 분리 효율 및 검출 한계에 따른 적층 효과로서 기술된다.
마이크로칩 실험 시스템(10D)을 사용하는 게이트형 주입법을 채용하기 위해, 상기 검체는 상부 저장조(12D)에 저장되고 상기 완충제는 좌측 저장조(16D)에 저장된다. 검체를 적층하는데 사용되는 게이트형 주입은 작동 완충제의 이온 세기보다 낮은 이온 세기를 갖는 검체상에서 수행된다. 완충제는 상기 완충제 저장조(16D)로부터 검체 폐기물 및 폐기물 저장조(18D, 20D)를 향해 전자 모세관 효과에의해 전달된다. 이러한 완충제 스트림은 검체가 분리 채널(34D) 내측으로 번지는 것을 방지한다. 하나의 실시예에서, 완충제, 검체, 검체 폐기물 및 폐기물 저장조의 상대전위는 각자, 1, 0.9, 0.7 및 0이다. 상기 마이크로칩에 1㎸가 인가되면, 분리 공정중 상기 완충제, 검체, 검체 폐기물 및 분리 체널내의 전기장 세기는 각각, 170, 130, 180, 및 120V/㎝이다.
상기 검체를 분리 채널(34D)내에 주입하기 위해, 상기 완충제 저장조(16D)의 전위는 짧은 주기(0.1 내지 10초)동안에 (고전압 스위치의 개방으로) 증가되며, 상기 검체는 분리 채널내측으로 이동한다. 상기 마이크로칩에 1K의 전압이 인가되면, 주입 공정중 상기 완충제, 검체, 검체 폐기물 및 분리 체널내의 전기장 세기는 각각, 0, 240 및 120V/㎝이다. 상기 검체 플러그를 차단시키기 위해, 상기 완충제 저장조(16D)에 전위가 (고전압 스위치의 폐쇄로)재인가된다. 상기 검체 플러그의 체적은 주입 시간, 전기장 세기 및 전기영동 이동도의 함수이다.
상기 분리 완충제 및 검체 복합물은 아주 다를 수 있으나, 게이트형 주입법에 있어서는 검체 및 완충제 스트림의 일체성은 적층 작동을 수행하기 위해 분리채널(34D)내에서 다르게 유지될 수 있다. 상기 검체의 적층은 검체(γ)에 대한 분리 완충제의 상대 전도성에 의존한다. 예를들어, 5mM분리 완충제와 0.516mM샘플(0.016mM 댄실리신 및 0.5mM샘플 완충제)의 경우에, 상기 γ 는 9.7이다. 도 14는 γ 가 0.97 및 9.7인 경우에 2초동안 주입된 다이댄실리신에 대한 주입 프로파일을 도시한다. γ =0.97인 경우(분리 및 샘플 완충제가 모두 5mM임)의 상기 주입 프로파일에서는 적층이 없음을 도시한다. γ =9.7인 경우의 제 2 프로파일은 γ =0.97인 경우에 비해 상대적으로 높은 피크 높이에서 3.5 정도의 개선 효과를 갖는다. 다이댄실리신이 음이온이면 샘플 완충제 플러그의 후방 경계지점에서 적층된다. 상기 검체의 농도 증가이외에도 플러그의 공간이 한정된다. γ =0.97인 경우의 주입 프로파일은 0.41초의 1/2 높이에서의 폭과 동일한 폭을 가지는 반면에, γ =0.97인 경우의 프로파일은 1.88초의 1/2 높이에서의 폭과 동일한 폭을 가진다. 주입중 상기 분리 채널(34D)내의 전기장 세기(주입 전기장 세기)는 분리중 분리 채널내의 전기장 세기(분리 전기장 세기)의 95%이다, 이들의 프로파일은 상기분리 전기장 세기가 인가되는 동안에 측정된다. 주입시간이 2초이고 주입 플러그의 폭이 1.9s인 경우에는 γ =0.97이다는 것을 예측할 수 있다.
적층으로 인한 농도의 개선은 여러개의 샘플플러그와 분리 완충제 및 검체의 상대 전도성에 대해 평가된다. 적층으로 인한 개선은 상대 전도도(γ)에 따라 증가된다. 표 1에서, 상기 개선값이 0.97 내지 970범위로 보고되어 있다. 상기 개선값은 γ =970일 때 가장 크지만, 상대 전도도가 너무 클 때 농도범위에서 발생되는 전기 모세관 압력으로인해 분리가 잘 수행되지 않을 수 있다. 상기 적층 개선도와 분리 효율과의 관계는 서로 조화될 수 있어야 하며 γ =10은 최적치라고 판단된다. γ =97과 970인 적층 주입에 의해 수행된 분리시, 다이댄실리신 및 댄실아이솔루신은 효율의 손실로인해 제거되지 않는다. 또한, 마이크로칩상에서의 주입공정이 컴퓨터 제어되고 상기 칼럼이 바이얼(vial)로부터 바이얼로 물리적으로 전달되므로, 적층 주입의 신뢰도는 6번의 반복 분석으로 피크 구역에서 2.1%rsd(영구 상대 표준 편차)이다. 비교를 위해, 비적층식 게이트형 주입은 6번의 반복 분석으로 피크구역에서 1.4%rsd였고 핀치형 주입은 6번의 반복 분석으로 피크구역에서 0.75%rsd였다. 이는 대형의 상업 및 자동화된 모세관 전기영동 기구용 반복치와 대응한다. 그러나, 마이크로칩상에서 행해진 주입은 체적으로 약 100배 예를들어, 마이크칩상의 100pL대 상업적 기구상에서의 10nL으로 더 작다.
표 1: 상대 전도도(γ)에 대한 적층 개선도의 편차
Figure pct00003
Figure pct00004
다른 전도도를 갖는 완충제 스트림은 마이크로칩상에서 정밀하게 결합될 수 있다. 본 명세서에 기술한 방법은 적층방법이나, 마이크로칩을 추가의 완충제 저장조로 제조함으로써 더 양호한 적층 방법을 사용할 수 있다. 또한, 선단 및 말미 전해질 완충제는 샘플 적층을 개선시켜, 결국 입증된 검출 한계를 초과하도록 낮게 선택된다. 또한, 개선도가 커지면 커질수록 전기장이 증폭된 검체 주입의 조합에 의해 무기질(원소) 양이온에 대해 검체 및 완충제 이온의 이동도가 더 양호해 진다.
샘플 적층을 사용하던지 그렇지 않던지간에, 도 12의 마이크로칩 실험 시스템(10D)은 로다민B 및 설퍼로다민으로 구성된 검체의 전기영동식 분리를 성취하는데 사용될 수 있다. 도 15는 로다민B(덜 고정된)과 설퍼로다민(더 고정된)에 대해 주입지점으로부터 (a) 3.3㎝, (b) 9.9, (c) 16.5까지의 전기 페로그램을 나타낸다. 이들은 다음 조건 즉, 주입형태는 핀치형이고, Einj=500v/㎝, Erun=l70v/㎝을 사용하여 수행되었다. 종래의 방법으로 전기영동 페로그랩을 얻기 위해서, 헬륨-네온 레이저(녹색선)를 갖는 단일지점 검출은 분리 채널(34D) 축선 아래의 다른 지점을 사용했다.
분리 시스템을 사용하기 위한 중요한 것은 다음 식으로 주어지는 단위 시간당 발생된 플래이트의 수이다.
N/t = L/(Ht)
여기서, N은 이론적인 플래이트의 수이며, t는 분리시간이며, L은 분리 칼럼의 길이이며, H는 이론적인 플래이트와 등가인 높이이다. 상기 플래이트 높이(H)는 다음과 같이 표현된다.
H = A + B/u
여기서, A는 주입 플러그 길이와 상기 검출기 통로 길이와의 합이며, B는 2Dm과 동일하며 여기서 Dm은 완충제 내에서의 검체에 대한 확산 계수이며, u는 상기 검체의 선형 속도이다.
상기 두 식을 조합하면 u=μ E가 되며, 여기서 μ 는 검체의 효과적인 전기영동 이동도이고 E는 전기장 세기이며 상기 단위시간당 플래이트는 전기장 세기의 함수로서 표현될 수 있다.
N/t = (μ E)2/(Aμ E + B)
축방향 확산이 띠형 확산이 우세할 때 낮은 전기장 세기에서는 상기 Aμ E는 B에 비해 작으므로, 초당 플래이트의 수는 전기장 세기의 제곱비율로 증가한다.
전기장 세기가 증가하면, 플래이트의 높이는 일정한 수치에 도달하게 되며, 단위 시간당 플래이트는 B가 Aμ E에 비해 작기 때문에 전기장 세기에 따라 직선적으로 증가한다. 따라서, 가능한한 작은 A와 핀치형 주입방법을 이용하는 것이 유리하다.
로다민B와 설퍼로다민의 전기영동 분리 효율은 규칙적으로 이격되어 각각 분리 설비를 구성하고 있는 10곳에서 모니터되었다. 주입지점에서 16.5㎝ 이격된 곳에서, 로다민B와 설퍼로다민의 효율은 각각, 38, 100과 29,000플래이트였다.
상기 범위의 효율은 다수의 분리공정에서 충분하다. 상기 선형 형태의 테이터는 채널의 길이에 따른 채널의 균일성과 품질에 대한 정보를 제공한다. 채널의 결점, 예를들어 커다란 피트등이 존재한다면, 상기 효율의 예리한 감소가 초래되나 이를 검출하지는 못한다. 상기 효율에 관한 데이터는 도 16에 나타나 있다(도 16에서의 조건은 도 15와 동일함).
유사한 분리 실험이 도 6의 마이크로 검체 주입기(10B)를 사용하여 수행되었다. 직선의 분리 채널(34B) 때문에, 상기 검체 주입기(10B)느 도 12에 도시한 다른 검체 주입기의 만곡형 분리 채널(34D)을 사용한 것보다 더 빠를 수 있다. 또한, 사용된 전기장 세기도 더 높아서(완충제와 분리채널(26B, 34B)에 대해 각각 470V/㎝와 100V/㎝), 분리 속도를 더욱 높일 수 있다.
본 발명의 평탄한 마이크로칩 실험 시스템(10B)의 하나의 특이한 장점은 레이저 유도 발광의 경우, 분리 칼럼을 따라 검출지점이 어디든 형성될 수 있다는 점이다. 상기 전기 페로그램은 주입 교점(40B)으로부터 0.9㎜, 1.6㎜ 및 11.1㎜ 이격된 지점에서 검출된다. 상기 1.6㎜ 및 11.1㎜ 이격된 지점에서는 0.06 내지 1.5KV/㎝의 전기장 범위에서 사용되었으며, 상기 분리는 상기 범위에서 기준 해상도를 가진다. 1.5K/㎝의 전기장 세기에서, 상기 검체, 로더민B, 및 형광물질은 도 17(a)에 도시한 바와같이 0.9㎜일 때 150분이하에서 또한, 도 17(b)에 도시한 바와같이 11.1㎜일 때 1.6초 이하에서 제거된다.
사디리꼴 형상의 채널로 인해, 상기 상부 모서리에서는 샘플 로드 모드로부터 분리 모드로 스위치 전환될 때 샘플 플러그를 정확하게 절단할 수 없게 된다. 따라서, 상기 주입 플러그는 플러그와 관련된 조그만 꼬리를 갖고 이는 분리 피크 내에서 관찰되는 테일링과 관련이 있다고 생각된다.
도 18은 1.6㎜와 11.1㎜의 분리 길이를 갖는 경우의 초당 플래이트의 수와 전기장의 관계에 대한 도면이다. 상기 초당 플래이트의 수는 플래이트의 높이가 일정한 값에 도달하므로 전기장 세기의 선형함수로 빠르게 된다. 도 18의 기호는 1.6㎜와 11.1㎜의 분리 길이에서의 두 검체에 대해 조절된 실험 데이터이다. 상기 직선은 전술한 식에 의해 계산되며 상기 계수는 경험적으로 결정된다. 상기 11.1 ㎜에서의 실험 테이터와 계산된 수 사이에는 약간의 편차가 있을 수 있다. 이는 주로 실험적인 에러이다.
전기크로마토그래피
일반 분석시 전기영동에 따른 문제점은 하전되지 않은 시료에 대한 분리가 불가능하다는 점이다. 특정 샘플 중의 중성 시료는 0의 전기영동 이동도를 가지므로 동일한 이동 시간을 가진다. 도 12의 마이트로칩 검체 주입기(10D)는 비이온 검체를 분리하기 위한 전기크로마토그래피를 수행하는데 사용될 수 있다. 그러한 전기크로마토그래피를 수행하기 위해, 상기 분리 채널(34D)의 표면은 채널을 감싸도록 덮개판을 기판에 접착한 후에 분리 채널과 역배열 상태의 코팅을 화학적으로 코팅하여 준비한다. 상기 분리 채널은 1몰의 수산화나트륨으로 처리된 후에 물로 세척된다. 상기 분리 채널은 약 50㎪의 게이지 압력에서 헬륨으로 정화하는 동안에 24 시간 동안 125℃에서 건조된다. 톨루엔 내의 25% 클로로다이옥탈데사이실란(ODS, 알드리히)용액은 약 90㎪에서 헬륨의 압력보다 높은 압력으로 분리 채널내측으로 유입된다. 상기 ODS/톨루엔 혼합물은 125℃로 18시간 동안에 계속해서 칼럼 내측으로 펌프된다. 상기 채널은 톨루엔으로 세척된 후에 비반응 ODS를 제거하기위해 아세톤나이트릴으로 세척된다. 상기 실험 시스템(10D)은 10㎛에서의 분리공정의 직접 형광물질의 측정과 1㎛에서의 보이드 타임의 직접적인 형광물질의 측정을 위한 코마린 440(C440), 코마린 450(C450), 코마린 460(C460)으로 구성되는 검체에 대한 전기크로마토그래피를 수행하는데 사용된다. 25% 아세톤나이트릴(v/v)을 갖는 3붕화나트륨(10㎛,pH9.2)이 상기 완충제이다.
상기 검체 주입기(10D)는 도 6에서 설명한 바와 같이 핀치형 검체 로드 모드와 분리(런)모드 하에서 작동된다. 상기 검체는 상기 검체 저장조(l6D)부터 검체 폐기물 저장조(18D)로 이동하는 전방 크로마토그램을 경유하여 주입기로 유입된다. 또한, 일단 가장 늦은 검체의 전방이 주입기 교점(40D)을 통과하면, 상기 샘플은 분석될 준비가 된다. 상기 분리모드로의 스위치 전환을 위해, 상기 인가된 전위는 스위치를 수동으로 누름으로써 재배치된다. 인가 전압의 스위칭 후에, 분리용 주흐름 통로는 완충 저장조(12D)로부터 폐기물 저장조(20D)가 된다. 작은 검체 플러그를 분리 채널(34D) 내측으로 주입하고 과잉의 검체가 분리 채널 밖으로 흘러나오는 것을 방지하기 위해, 검체와 검체폐기물 저장조(16D, 34D)들은 상기 완충제 저장조(12D)에 인가된 전위의 57%로 유지된다. 이러한 샘플의 장전 및 주입 방법은 시간과 무관하고 비편향적이며 재생성이 있다.
도 19에서, 코마린 크로마토그래피는 0.65㎜/s의 선속도를 가진다. c440의 경우에, 11700 플래이트가 관찰되며 120플래이트/초에 대응한다. 대부분의 보유성분인 C460은 1290플래이트였던 C440보다 낮은 효율을 가진다. 크로마토그래피의 배경은 유리 기판으로부터 배경 형광물질로인한 것이며, 레이저에 불안전성을 가진다. 그러나, 이는 분리 또는 검출에 나쁜 영향을 주지 않는다. 이는 플래이트의 수와 초과 HPLC라는 측면에서 종래의 실험 고성능 LC(HPLC)에 비해 양호하다. 효율은 이론적으로 예측할 수 있는 것보다 빠른 보유력에 따라 감소된다. 이러한 효과는 고속의 분리로 인한 단층의 정적인 또는 동력학적인 효과에 의한 과장전에 기인한 것일 수 있다.
마이셀러 전기운동 모세관 크로마토그래피
도 19와 관련하여 전술한 전기크로마토그래피에 있어서, 샘플 성분은 채널벽에 코팅된 정적인 상과의 상호작용에 의해 분리된다. 중성 검체를 분리하는 다른방법은 마이셀러(micellar) 전기크로마토그래피(MECC)이다. MECC는 소디움 도데실설페이트(sodium dodecylsulfate)와 같은 계면활성제가 상기 완충제 내에 마이셀러를 형성하기에 충분할 정도로 완충제에 첨가되어 있는 전기영동법의 작동모드이다. 통상적인 실험 장치에 있어서, 상기 마이셀은 주위 완충용액에서 보다 더욱 느리게 음극을 향해 이동한다. 상기 마이셀과 주위 완충용액 사이의 용액의 분할은 액체 크로마토그래피와 유사한 분리 기구를 제공한다.
도 12의 마이크로칩 실험 시스템(10D)은 중성 염료 코마린440(C440), 코마린450(C450). 코마릴 460(C460,엑사이톤 케미컬 컴패니)으로 구성된 검체에 대한 실험을 수행하는데 사용된다. 각 염료의 스톡 용액은 메타놀로 준비되고나서 사용전에 분석 완충제로 희석된다. 각 염료의 농도는 달리 표시되어 있지 않은 한 약 50 μM이다. 상기 MECC 완충제는 10mM의 붕화나트륨(pH9.1), 10%(V/V)메탄올로 구성된다. 상기 메탄올은 완충제 내에서의 코마린 염료의 용해를 도우며, 약간의 염료를 마이셀 내측으로 격리시키는 역할을 한다. 화학, 물리적으로 코마린 염료를 사용하는데에는 주의가 필요하며, 이들 염료의 독성을 충분히 조사해야 한다.
상기 마이크로칩 실험 시스템(10D)은 전술한대로 핀치형 주입 모드로에서 작동한다. 상기 저장조에 인가된 전압은 로드 모드 또는 런(분리)모드로 설정된다. 로드 모드에서, 검체 저장조(16D)내의 용액의 전방 크로마토그램은 상기 교점을 통해서 검체 폐기물 저장조(18D) 내측으로 전기적으로 펌프된다. 완충제와 폐기물 저장조에 인가된 전압은 측면으로부터 교점으로 약하게 흐르게 하고난 후에 검체 폐기물 저장조(18D) 내측으로 흐르게 한다. 상기 칩은 검체의 가장 늦게 이동하는 성분이 교점(40D)을 통과할 때까지 상기 모드로 유지된다. 이 시점에서, 상기 교점내의 검체 플러그는 전기운동의 편향없이 검체 용액을 대표한다.
주입은 완충제가 완충제 저장조(12D)로부터 교점(40D)을 통해 폐기물저장조(20D)를 향해 분기 채널(34D)내측으로 흐르도록 상기 저장조에 인가된 전압을 변경하는 런 모드로 상기 칩을 스위칭함으로써 수행된다. 상기 교점에 있었던 검체 플러그는 분리 채널(34D)내측으로 흡수된다. 비율적으로 낮은 전압은 검체와 검체저장조(16D, 18D)에 인가되어 완충제 저장조(12D)로부터 상기 채널내측으로 약한 흐름을 유발한다. 이들 흐름은 플러그가 검체 스트림으로부터 완전히 차단되게 하고 과잉의 검체가 분석중 분리 채널내측으로 누출되지 않게 보장한다.
C440,C450, 및 C460 혼합물의 MECC 분석의 결과치는 도 20에 나타냈다. 상기 피크는 각각의 염료와 동일하다. 메탄올 농도를 변경할때 제 1 피크, C440의 이동시간 안정도는 염료가 충분히 마이셀로 분할되지 않는 잘못된 인디케이터였다. 그러므로, 이는 이동시간(to)을 갖는 전기삼투압 흐름 메이커였다. 마지막 피크인 C460은 마이셀러 이동시간(tm)에 대한 메이커라고 가정했다. 도 20의 데어터로부터 상기 to 및 tm값을 사용하여 계산된 범위, 즉, to/tm은 0.43이다. 이는 유사한 완충제 시스템에서의 to/tm=0.4의 실험값과 잘 합치되며, 이는 상기 가정을 입증하고 있다. 이러한 결과치는 모세관 내에서 수행된 종래의 MECC와 배교되며, 또한 효율을 보유비율로 유지할 수 있는 전술한 전기크로마토그래피 실험에 비해 몇몇 장점을 가진다. 중성 시편을 분리하기 위한 방법의 다른 장점은 상기 벽의 표면을 변경할 필요가 없고 정적인 상이 실험 중 계속해서 새롭게 공급될 수 있다는 점이다.
무기 이온 분석법
도 6의 실험 시스템(10B)과 도 12의 실험 시스템(10D)중 어느 하나에 수행될 수 있는 다른 실험 방법은 무기 이온 분석법이다. 도 6의 실험 시스템(10B)을 사용하여, 무기이온 분석법은 전기영동에 의해 분리되고 UV레이저 유도 발광법에 의해 검출되는 8-하이드로옥시퀴놀린-5-황산(HQS)과 결합하는 금속이온에 대해 수행된다. HQS는 금속 이온의 광학적 결정을 위한 리간드로서 폭넓게 사용되어 왔다. 수용성 매질 내에서의 HQS의 광학적 특성과 안정성은 이온 크로마토그래피와 모세관 전기영동법에 의해 분리된 금속이온의 검출에 최근에 사용하기 시작했다. 미결합된 HQS을 발광하지 않으므로, 과잉의 리간드가 완충제에 첨가되어 커다란 배경신호없이 분리 공정중에 균형을 유지한다. 이는 샘플의 검출가능성과 분리효율면에서 유리하다. 상기 실험에 사용되는 화합물은 황화아연, 질화카드뮴 및 질화 알루미늄이다. 상기 완충제는 8-하이드로옥시퀴롤린-5-황산(도 5를 제외하면 모든 실험에서 20mM; 시그마 케미컬 컴패니)을 갖는 인산 나트륨(60mM, pH 6.9)이다. 적어도 5OmM의 인산 나트륨 완충제는 20mM HQS까지 용해되어야 한다. 사용된 기층(49B)은 유리층 보다 더 큰 가시율을 갖는 용융 수정이다.
도 6에서 설명한 플로우팅 또는 핀치형 검체 장전은 검체를 주입 교점으로 전달하는데 사용된다. 플로우팅 샘플의 장전의 경우에, 주입된 플러그는 전기영동편차가 없지만 샘플의 체적은 샘플 장전 시간의 함수이다. 샘플 장전시간이 사용된 전기장 세기와 반비례하므로, 높은 주입 전기장 세기를 갖는 경우에는 낮은 주입 전기장 세기를 갖는 경우에서 보다도 짧은 주입 시간을 사용한다. 예를들어, 주입 전기장 세기가 630v/㎝(도 3a)인 경우에 주입시간은 12초이고, 주입 전기장세기가 520v/㎝(도 3b)인 경우에 주입시간은 14.5초였다. 상기 핀치형 및 플로우팅형 샘플 장전은 전기삼투압 흐름의 억제와 무관하게 사용될 수 있다.
도 21(a)와 도 21(b)는 8-하이드로옥시퀴놀린-5-황산과 결합된 세 개의 금속이온의 분리를 나타낸다. 세개 모두의 복합물은 순수한 음전하이다. 상기 전기삼투압이 채널벽에 대한 폴리아크릴아미드의 공유결합에 의해 최소화된 경우에, 접지면에 대한 음전위는 샘플 장전 및 분리중 복합물을 조정하는데 사용된다. 도 21(a)와 도 21(b)에서, 분리 채널의 전기장 세기는 각각 870과 720v/㎝이고 분리길이는 16.5㎜이다. 상기 주입 플러그의 체적은 도 4a의 아연, 카드뮴,알루미늄에 대해 주입된 16, 7, 19fmol에 대응하는 120pL이다. 도 4b에서는 각각 0.4, 0.23, 0.59의 아연, 카드뮴,알루미늄이 상기 분리 칼럼상에 주입되었다. 주입된 양에 대한 평균 신뢰도는 피크 구역(6회 반복 분석)에서 측정했을 때 1.6%rsd(상대 표준 편차)이다. 상기 복합물을 여기시키기 위해 사용된 레이저의 안전도는 약 1%rsd이다. 상기 검출 한계는 유용한 분석을 수행할 수 있는 범위이다.
후분리 채널 반응기
다른 마이크로칩 실험 시스템(10E)이 도 22에 도시되어 있다. 상기 5-포트 채널 패턴은 기층(45E)상에 배열되고 커버 슬립(49E)을 가진다. 상기 마이크로칩 실험 시스템(10E) 실시예는 표준 사진 석판술, 습식 화학 에칭 및 접착기술을 이용하여 제조된다. 포토마스크는 유리 슬라이드상에 크롬(50nm)을 스퍼터링하고 채널디자인을 CAD/CAM 레이저 제거 시스템(레조네틱 인코포레이티드)을 사용하여 크롬필름을 제거함으로서 제조된다. 상기 채널 디자인은 그후 포지티브 포토레지스트를 이용하여 기층상으로 이동된다. 상기 채널은 Hf/nh4F 희석용액내의 기층에서 에칭된다. 채널(34E)을 분리하기 위해, 커버플레이트는 직접 접착기술을 사용하여 에칭된 채널상의 기층에 접착된다. 상기 표면은 탈이온화되고 여과된 H2로 세척된 NH4OH/H2O2희석액으로 수산화되고 결합되고나서 500℃에서 소둔된다. 원통형 유리 저장조는 (제너럴 일렉트릭사에 의해 제조된) RTV 실리콘을 사용하여 기층상에 고정된다. 백금 전극은 전압 제어기(46E)(스펠만 CZE1000R)로부터 저장조내의 용액으로의 전기 접점을 제공한다.
상기 채널(26E)은 하나의 실시예에서 제 1 저장조로부터 교점(40E)까지 2.7 ㎜, 채널(30E)는 7.0㎜, 또한 제 3 채널(32E)은 6.7㎜의 길이를 가진다. 상기 분리채널(34E)은 혼합 티(44E)에서 분리채널(34E)에 연결된 시약 채널(36E)을 갖는 시약 저장조(22E)의 추가로인해 길이가 7.0㎜정도 변경될 수 있다. 따라서, 분리채널의 길이(34E)는 상기 교점(40E)으로부터 혼합 티(44E)까지 측정된다. 상기 혼합 티(44E)로부터 폐기물 저장조(20E)로 연장하는 상기 채널(56E)은 반응 칼럼 또는 채널이며, 상기 실시예에서 채널은 길이가 10.8㎜이다. 상기 시약 채널(36E)의 길이는 11.6㎜이다.
하나의 전형적인 실시예로서, 도 22의 실시예가 검체를 분리하는데 사용되었고 그 분리는 여기를 위한 아르곤 이온 레이저(351.1nm, 50mW, 코허렌트 인노바 90)를 이용한 발광에 의해 마이크로칩상에 모니터된다. 상기 발광 신호는 포인트 검출용 포토멀티플러 튜브(PMT, 오리얼 77340)와 마이크로칩(90)의 영상화를 위한 전하 결합 장치(CCD, 프린세톤 인스트루먼트 인코포레이티드, TE/CCD-512TKM)에 의해 수집된다. 상기 장치를 테스트하는데 사용된 화합물은 로다민B, 아르기닌, 글리신, 쓰레민 및 0-프탈다이알데히드(시그마 케미칼 컴패니)이다. 2%(V/V)메탄올과 0 5%(V/V) β -메캅토에탄올을 갖는 3붕화 나트륨 완충제(20mMpH9.2)가 모든 테스트에 있어서의 완충제로 사용되었다. 아미노산, OPA 및 로다민B 용액의 농도는 각각, 2mM, 3.7mM 및 50μ M이다. 여러개의 런 조건이 사용되었다.
도 23의 개략적인 도면에 의해 1㎸가 상기 전체 시스템에 인가될 때의 일 예를 입증할 수 있다. 상기 전압의 경우에, 상기 분리채널(34E)과 반응 채널내의 전기장의 세기(ESCP, ERXA)는 각각 200과 425V/㎝이다. 이는 상기 혼합 티(44E)에서 1부분의 분리 방출을 1.125 부분 시약으로 결합할 수 있게 한다. 포스트 칼럼 반응의 유무에 상관없이 검체 도입시스템은 다중 분석을 위한 매우 급한 싸이클 시간을 허용한다.
도 24(a)(b)의 일렉트로페로그램은 두 쌍의 아미노산의 분리를 입증한다. 상기 전압 조정기는 상기 분리 칼럼(ESCP)에서는 800V/㎝이고 상기 반응 칼럼(ERXA)에서는 1700V/㎝인 전기장 세기에 대응하는 전체 인가된 전압이 4㎸인 것을 제외하면 도 23과 동일하다. 주입시간은 아르기닌, 글리신 및 쓰레오닌에 대한 추정 주입 플러그 길이가 각각 384, 245 및 225에 대응하는, 상기 테스트에 있어서의 100분이었다. 102, 65 및 60pL의 주입 체적은 아르기닌, 글리신 및 쓰레오닌에 대해 각각 주입된 200, 130 및 120fmol에 대응한다. 검출지점은 분리 및 반응에 대해 전체 칼럼길이가 13.5㎜로 주어진 혼합 티로부터 6.5㎜ 하류에 위치한다.
상기 OPA를 함유하는 아미노산의 반응비는 빠르나 상기 실험의 시간 기준에 충분할 정도로 빠르지 않다. 띠 왜곡에 있어서의 증가는 유도 복합물의 이동도가 순수한 아미노산의 이동도와 다르기 때문에 관찰된다. 상기 반응이 완료될 때까지, 반응 및 미반응 아미노산의 구역은 다른 속도로 이동하여 검체 구역을 광범위하게 한다. 도 24로부터 분명하듯이, 글리신은 유도 또는 유도되지 않은 아미노산사이의 전기영동 이동도에 가장 큰 종속성을 가진다. 과도한 대역 확장이 보유시간의 기능을 하지 못하게 하기 위해서, 쓰레오닌은 테스트하지 않았다. 쓰레오닌은 글리신보다 조금 긴 보유시간을 가지나, 광역화는 글리신만큼 확장하지 않는다.
분리칼럼과 반응 칼럼에 있어서의 마이크로칩의 효율을 테스트하기 위해, 발광 레이저 염료와 로다민 B가 탐침으로서 사용된다. 절반 높이에서 피크로부터 계산된 효율은 주입 교점점으로부터 6㎜와 8㎜ 이격된 지점과 상기 혼합 티로부터 1㎜ 상류지점과 1㎜ 하류지점에서 포이트 검출방법을 사용하여 수행되었다. 이는 두 스트림 혼합물의 효과에 대한 정보를 제공한다.
상기 반응 칼럼과 분리 칼럼에서의 전기장 세기는 거의 동일하고, 반응 칼럼에서의 전기장 세기가 분리칼럼의 세기보다 두배이다. 이러한 인가 전압은 유도시약과 분리칼럼으로부터의 방출물의 체적비가 약 1:1이 되게 한다. 전기장이 증가하면, 상기 혼합물의 난류도도 증가한다. 분리거리가 6㎜(혼합티로부터 1㎜ 하류)인 경우에, 상기 플래이트는 상기 검체의 선형 속도의 역수만큼의 높이를 가진다고 예측할 수 있다. 분리거리가 8㎜(상기 혼합 티로부터 1㎜ 상류)인 경우에, 상기 플래이트 높이값은 검체의 속도 역수값만큼 감소한다. 분리거리가 8㎜(상기 혼합 티로부터 1㎜ 하류)인 경우에, 상기 플래이트의 높이값은 140V/㎝에서 280내지 1400V/㎝로 감소한다. 이는 무시해도 좋고 두 스트림의 체적비가 동일할 때의 대역의 광역화 현상을 입증한다. 상기 혼합 티의 형상은 상기 대역 왜곡을 최소화하는데 적합하지 않다. 840V/㎝의 분리 전기장 세기 위에서, 상기 시스템은 안정화되어 상기 플레이트는 다시 증가된 선형속도에 따라 감소한다. ESCP=1400V/㎝인 경우에, 분리길이가 8 및 6㎜일 때 상기 플레이트의 비는 1.22이며 이는 허용할 수 없을 정도의 분리효율은 아니다.
아미노산을 갖는 OPA 반응물로부터 발생된 발광 신호의 세기는 상기 혼합티에서 OPA와 혼합되도록 상기 분리 채널 아래로 글리신을 연속적으로 펌핑함으로써 테스트된다. 아미노산을 갖는 OPA 반응물로부터 발생된 발광 신호의 세기는 상기 혼합 티로부터 하류로 이동된 물질로서 CCD를 사용하여 수집한다. 다시, OPA와 글리신 스트림의 상대 체적비는 1.125이다. OPA는 4초의 반응시간을 갖는 아미노산의 절반의 반응시간만 가진다. 관찰창내의 검체 분자의 평균 잔류시간은 반응 칼럼이 각각 240,480, 960 및 1920인 경우의 전기장에서 4.68, 2.34, 1.17 및 0.58이었다. 상기 발광의 상대 세기는 절반 반응시간이 4초인 경우의 1/4이다. 상기 전기장 세기가 반응 채널내에서 증가할 때, 상기 최대 발광 세기와 경사는 사이 글리신과 OPA가 높은 전기장에서 보다 더 빠르게 혼합 티로부터 이격되므로 더욱 아래로 이동된다. 이상적으로, 상기 물질로부터 관찰된 발광은 상기 분리 방출물과 유도 시약의 혼합 이후의 반응의 단계 함수를 가진다. 그러나, 확산에의해 우세해진 혼합의 최종비율과 반응 운동량은 상기 발생을 억제한다.
상기 후분리 채널 반응기를 사용하는 분리는 도 3에서 설명한 바와같이 시약 스트림과 검체 및 완충제를 고립상태로 유지하기 위해 게이트형 주입 방법을 사용한다. 상기 후분리 채널 반응기를 위해, 상기 마이크로칩으로의 연속적인 로드 및 분리 모드에서 작동하여 상기 검체는 검체 저장조(12E)로부터 상기 주입 교점(40E)을 통해 검체 폐기물 저장조(18E)를 향해 연속적으로 펌프된다. 완충제는 상기 완충제 저장조(16E)로부터 완충제 및 검체 폐기물 저장조(18E, 20E)를 향해 연속적으로 펌프되어 상기 검체 스트림을 반사시키고 상기 검체가 분리채널 아래로 이동하는 것을 방지한다. 약 수성 검체를 주입하기 위해, 상기 완충제 및 검체 폐기물 저장조(18E, 20E)에서의 전위는 약 100분의 짧은 주기 동안에 약간 플로우팅되어 상기 검체가 검체 주입 플러그로서 분리 채널 아래로 이동할 수 있게 한다. 주입 플러그를 차단하기 위해, 완충제 및 검체 폐기물 저장조(18E, 20E)에서의 전위가 재인가된다.
미세가공된 포스트 칼럼의 사용으로 특히, 분리 및 시약 채널(34E, 36E) 사이의 여분 채널의 플러빙 체적을 최소화함으로써 분석 기구로서의 포스트 분리 채널 반응기의 전원을 개선할 수 있다. 이러한 마이크로칩 디자인(도 22)은 입증을 위해 필요한 것보다도 더 많은 분리 채널(34E)(7㎜)과 반응 채널(36E)(10.8㎜)용 최량의 길이로 제조된다. 길다란 분리 채널은 도 12에서 설명한 바와같이 더 어려운 분리를 수행하기 위해 만곡형 통로를 사용하여 더 작은 크기로 제작될 수 있다. 후혼합 티 대역 왜곡을 감소시키기 위해, 상기 분리 채널(34E)과 반응 채널(56) 사이의 채널 칫수의 비율은 분리 채널(34E)내의 전기장 세기가 크게 즉, 좁다란 채널이 되게 그리고, 반응 채널(56)내에서는 작은 즉, 넓은 채널이 되도록 최소화된다.
모세관 분리 시스템에 있어서, 상기 작은 검출 체적은 정확한 정보에 사용될 수 있는 검출방법의 수를 제한한다. 발광 검출은 모세관 전기영동법에 가장 민감한 검출 기술 중 하나이다. 상기 발광 검출법을 중간의 발광 검체를 갖지 않는 시스템과 결합할 때, 상기 검출 유도는 전후 분리중 어느 하나에도 발생하지 않는다. 상기 발광 태그가 짧거나 상기 분리가 이전 분리 유도에 의해 방해받을 때, 유도시약의 후칼럼 첨가에 의해 방법을 선택하게 된다. 다수의 후분리 반응기는 모세관 전기영동법에 입증되었다. 그러나, 연속적으로 대역 왜곡을 최소화하기 위해 최소 체적으로 후 분리 반응기를 구성할 수 있는 능력은 어려워진다. 본 발명은 개개의 채널 사이의 체적을 최소화할 수 있는 단일의 일체식 장치 내에 있는 일체형 후분리 반응 채널(56)과 전기영동 분리용 마이크로칩 장치를 제조하기 위한 방법이다.
전-분리 채널 반응 시스템
도 22의 후-분리 채널 반응기 대신에, 도 25에 도시한 마이크로칩 실험 시스템(10F)은 전-분기(pre-separation) 채널 반응기를 포함한다. 도 25의 상기 전-분리 채널 반응기는 상기 제 1 및 제 2채널(26F, 28F)이 도 1의 "Y" 디자인보다는 상기 반응 채널(42F)을 갖는 "목표-포스트(goal-post)"를 형성하고 있는 것을 제외하면, 도 1에 도시된 것과 유사하다. 상기 반응채널(42F)은 상기 분리채널(34F)보다 더 넓게 설계되어 상기 반응챔버내에 낮은 전기장 세기를 제공함으로써 시약에 더욱 긴 잔류시간을 부여한다. 상기 반응챔버(42F)6.2㎛의 깊이에서 96㎛의 폭을 가지며, 상기 분리챔버(34F)는 6.24㎛의 깊이에서 31㎛의 폭을 가진다.
상기 마이크로칩 실험 시스템(10F)은 반응물의 전기영동 분석법과 결합되는 하나의 직선을 갖는 분리 채널 반응을 수행하는데 사용된다. 여기서, 상기 반응기는 도 3에서 설명한 게이트형 분배기를 사용하여 분리채널(34F)내측으로 주기적으로 유입되는 작은 분량과 함께 연속 작동한다. 상기 마이크로칩의 작동은 세 개의 소자 즉, 0-프탈다이알데히드(OPA)를 함유하는 아미노산의 유도물과, 상기 분리 칼럼상의 샘플의 주입 및 상기 반응기 방출 성분의 분리/검출로 구성된다. 상기 실험에 사용된 화합물은 알기닌(0.48mM), 글리신(0.58mM) 및 OPA(5.1mM;시그마 케미칼 컴패니)이다. 저장조내의 완충제는 2%(v/v)메탄올과 0.5%(v/v) 2-메캅토에탄올이다. 2-메캅토에탄올은 유도 반응물의 환원제로서 완충제에 첨가된다.
상기 반응을 수행하기 위해, 저장조(12F, 14F, 16F, 18F, 20F)에는 각각, 0.5HV, 0.5HV, 0.2HV, 0.2HV 및 접지의 제어 전압이 동시에 주어진다. 상기 배열은 게이트형 주입방법을 사용할 때 상기 물질을 분리 채널로의 유입없이 반응 챔버(42F)(상기 마이크로칩에 인가된 1.0㎸에 대해선 25V/㎝)를 가로질러 가장 낮은 전위 강하와 분리 채널(34F)(상기 마이크로칩에 인가된 1.0㎸에 대해선 300V/㎝)를 가로질러 가장 높은 전위 강하를 가능하게 한다. 각 저장조에 인가된 전위를 설정하는데 사용되는 전압 분활기는 10㏁ 분활기의 경우 100㏁의 전체 저항을 가진다. 상기 제 1 저장조(12F)로부터의 검체와 상기 제 2 저장조(14F)로부터의 시약은 1:1.06의 체적비로 상기 반응 챔버(42F)내측으로 전기삼투압적으로 펌프된다. 그러므로, 상기 검체 및 시약 저장조(12F, 14F)로부터의 용액은 약 2 요소만큼 희석된다. 완충제는 상기 완충제 저장조(16F)로부터 상기 검체 폐기물 및 폐기물 저장조(18F, 20F)를 향해 전기삼투압적으로 동시에 펌프된다. 이러한 완충제 스트림은 새롭게 형성된 물질이 분리 챔버(34F)내측으로 유입되는 것을 방지한다.
양호하게, 도 3과 관련하여 전술한 게이트형 주입방법은 상기 반응챔버(42F)로부터 분리 챔버(34F)로의 방출물을 주입하는데 사용된다. 상기 완충제 저장조(42F)에서의 전위는 짧은 주기동안에 간단히 증가되며, 샘플은 상기 분리채널(34F)내측으로 이동한다. 상기 주입 플러그를 차단하기 위해, 상기 완충제 저장조(16F)에서의 전위가 재인가된다. 상기 주입 플러그의 길이는 주입 시간 및 전기장 세기의 함수이다. 이렇게 전위가 인가되는 경우에, OPA를 함유하는 아미노산의 반응은 분석되기 위해 연속적으로 발생한다.
다수의 모세관 전기영동 실험의 단점은 주입 신뢰도가 낮다는 것이다. 여기서, 마이크로칩 주입 공정이 컴퓨터 제어되고 상기 주입 공정이 단일의 고전압 스위치의 개방을 포함하므로, 상기 주입은 정확한 시간에 수행된다. 도 26은 0.6 및 1.2㎸/㎝의 주입 전기장 세기와 0.1 내지 1.0초 범위의 주입 시간 동안에 주입된 양의 신뢰도(피크의 일치 구역에서 상대 표준 편차율, %rsd)을 나타낸다. 주입시간이 0.3초보다 큰 경우에, 상기 상대 표준 편차율은 1.8% 이하이다. 이는 상업적으로 자동화된 모세관 전기영동기구에 의해 보고된 값과 비교할만하다. 그러나, 마이크로칩상에 행해진 주입은 체적에 있어서는 약 100배 더 작다. 즉, 마이크로칩상에서는 100pL이고 상업적 기구상에서는 10pL이다 이러한 파동의 일부는 약 0.6%인 레이저의 안정도로 인한 것이다. 주입시간이 0.3초 이상인 경우에, 상기 에러는 주입된 화합물 및 주입 전기장 세기와는 무관하게 나타난다.
도 27은 1.8㎸/㎝의 전기장 세기와 10㎜의 분리 길이를 갖는 OPA에 있어서의 마이크로칩 전-칼럼 유도후 아르긴 및 글리신의 세 개의 전기영동 분리를 중첩시킨 것이다. 상기 분리 전기장 세기는 분리중의 분리 채널 내에서의 전기장의 세기이다. 반응 챔버(42F) 내에서의 전기장 세기는 150V/㎝이다. 검체에 대한 반응시간은 그들의 이동도와 반비례 관계를 가진다. 예를들어, 아르긴에 있어서 반응 시간은 4.1초이고 글루신에 있어서 반응시간은 8.9초이다. 상기 주입 플러그의 체적은 아르긴 및 글루신에 대해 각각 150 및 71pL이며, 이는 분리채널(34F)상에 주입된 아미노산의 35 및 20fmol에 대응한다. 게이트형 주입기는 급속한 주입을 가능하게 한다. 특별한 경우에, 하나의 분석은 매 4초마다 수행된다. 상기 화합물에 대한 전기영동 이동도는 분리 전기장 세기를 갖는 선속도의 변경에 직선적으로 일치하도록 결정된다. 상기 경사도는 아르긴 및 글루신에 대해 각각, 29.1과 13.3㎟/(kv-as)였다. 선속도대 전기장 세기 데이터에 의해 표시한 바와 같이 주울열의 증거는 관찰되지 않았다. 선형 피트는 0.2 내지 2.0㎸/㎝의 분리 전기장 세기의 경우 아르기닌은 0.999, 글루신은 0.996의 상관계수를 가진다.
마이크로칩 실험 시스템(10f)에 인가된 전위가 증가하는 경우, 상기 반응 챔버(42f)와 분리챔버(34f)내의 전기장 세기는 증가한다. 이는 반응챔버내의 반응물의 잔류시간을 더 짧게 하고 생성물에 대한 분석 시간을 더 빠르게 한다. 마이크로칩에 인가된 전위를 변화시킴으로써, 반응 과정을 연구할 수 있다. 반응시간에 따라 발생된 생성물의 양에 있어서의 변화는 도 28에 그려져 있다. 그 응답은 검출기관찰창내의 잔류시간과 생성물의 포토블리칭(photobleching)에 대해 정정된 피크의 적분 면적이다. 도 28에서 아르기닌과 글루신에 대한 데이터 사이의 오프셋은 주입양의 차 즉, 아미노산에 대한 상이한 전기영동 이동도에 주로 기인한 것이다. 10배 많은 OPA는 1차 반응 결과를 얻기위해 사용된다. 상기 데이터에 따라 그려진 선의 경사도는 유도 반응의 비율에 대응한다. 반응의 절반 시간 5.1과 6.2초에 각각 대응하는 상기 경사도는 아르기닌이 0.13s-1이고 글루신이 0.11s-1이다. 이들 절반의 반응시간은 아라닌에 대해 이미 보고된 4초와 비교할 만하다. 이전에는 아르기닌 또는 글루신에 대한 보고는 없었다.
이들 결과치는 화학적 공정을 수행하기 위한 일체형 미세조립 시스템의 전위를 나타낸다. 도 28의 데이터는 100nL 정도의 시약을 소모하는 약 5분 내의 컴퓨터 제어하에서 발생될 수 있다. 이들 결과치는 화학 반응물에 대한 자동화, 속도 및 체적에 대해서도 나타낼 수 있다.
DNA 분석
유용한 생물학적 공정을 입증하기 위해, 정밀한 진단 및 일렉트로포레틱 사이징 실험(electrophoretic sizing experiment)은 도 29에 도시한 일체형 생화학적 반응기/일렉트로포레틱 마이크로칩 시스템에서 연속적으로 수행된다. 마이크로칩 실험 시스템(10G)은 상기 실험 시스템(10G)의 분리 채널(34G)이 만곡 통로 이후에 있는 것을 제외하면 도 25에 도시한 실험 시스템과 동일하다. 플래즈미드 pB322용 시퀀스와 효소 Hinf I 용 인식 시퀀스가 공지되어 있다. 진단후, 파편 분포의 결정은 분리 패널(34g)내의 체가름 매체에 전기영동법을 사용하여 진단물질을 분리함으로써 수행된다. 이들 실험을 위해, 하이드로옥시에틸 셀룰로스가 체가름 매체로서 사용된다. 상기 분리채널내의 일정한 지점의 하류에서, 이동 파편들은 불화 인으로서 개재 염료, 씨오졸 오렌지 다이머(TOTO-1)를 갖는 온-칩 레이저 유도 발광법을 사용하여 진단된다.
도 29에 도시한 반응 챔버(42G)와 분리챔버(34G)는 1 및 67㎜의 길이와 절반의 깊이에서 60㎛의 폭을 가지며 또한, 12㎛의 깊이를 가진다. 또한, 상기 채널벽은 전기 삼투압 흐름과 흡수를 최소화하도록 폴리아크릴아미드로 코팅된다. 일렉트로페로그램은 단일지점 검출 레이저 유도 발광 검출법을 사용하여 발생된다. 아르곤 이온 레이저(10㎽)는 렌즈(촛점길이 100㎜)를 사용하여 칩상의 한 점에 초점이 맞춰진다. 상기 발광신호는 공간 여과(0.6㎜ 직경의 핀홀)와 스펙트럼 여과(560㎜ 대역, 40nm 대역폭) 및 포토멀티플러 튜브(PMT)를 사용하여 측정한 후에 21 × 대물렌즈(N.A=0.42)를 사용하여 수집된다. 데이터 취득 및 전압 스위칭 장치는 컴퓨터 제어된다. 상기 반응 완충제는 10㎽ 트라이스-아세테이트, 10mM 망간늄 아세테이트, 및 50mM 포타슘 아세테이트이다. 상기 반응 완충제는 도 29에 도시한 DNA, 효소 및 폐기물 저장조(12G, 14G, 18G)내에 놓인다. 상기 분리 완충제는 0.2mM EDTA 및 1%(w/v) 하이드록시에틸 셀룰로스를 갖는 9mM 트라이스-아세테이트이다. 상기 분리 완충제는 완충제 및 폐기물(2) 저장조(16f, 20f)내에 놓인다. 플래즈미드 pB322용 시퀀스와 효소 Hinf I 의 농도는 각각, 125ng/㎕ 및 4유닛/㎕이다. 상기 진단과 분리는 실온(20℃)에서 수행된다.
상기 DNA와 효소는 적합한 전위의 인가에 의해 각 저장조(12G, 14G)로부터반응 챔버(42G) 내측으로 장전된다. 상기 DNA(12G), 효소(14G), 완충제(16G),폐기물 1(18G), 및 폐기물(20G)에서 상대전위는 각각 10%, 10%, 0.30% 및 100%이다. 상기 DNA와 효소 사이의 전기영동 이동도의 차이로 인해, 상기 장전주기는 평형에 도달할 정도로 충분히 길다. 반응챔버(42G)의 소체적으로 인해, 급격한 확산에 의한 혼합이 발생한다. 상기 전기 삼투압흐름은 선형 폴리아크릴아미드의 공유 부동성에 의해 최소화되므로, 단지 음이온만이 상기 DNA와 효소 저장조(12G, 14G)로부터 전위분포를 갖는 반응 챔버(42G)내측으로 이동한다. 효소 진단에 필요한 양이온 예를들어, Mg2+을 함유하는 반응 챔버는 폐기물1 저장조(18G)내에 놓인다. 이는 반응챔버의 장전중에 상기 DNA와 효소와 반대의 반응챔버 내측으로 양이온이 전파되게 한다. 상기 진단은 반응챔버를 통한 DNA의 상당히 짧은 이동시간으로 인해 반응챔버(42G)의 장전후에 모든 전위를 제거함으로써 수행된다.
상기 진단 단계 이후에, 상기 생성물은 완충제 및 폐기물1 저장조(16F, 18F)에 대한 전압을 증가시킴으로써 진단을 위해 분리채널(34F) 내측으로 이동된다. 상기 주입은 작은 파편들이 커다란 파편들을 선호하여 주입되는 이동도 편향을 가진다. 상기 실험에 있어서, 75-베이스 쌍(bp)파편에 대한 주입 플러그 길이는 약 0.34㎜인 반면에, 1632-bp 파편에 대해서는 단지 0.22㎜이다. 이들 플러그 길이는 각각 반응챔버 체적의 34% 및 22%에 대응한다. 반응챔버(42f)의 전체 내용물은 플래이트 높이에 대한 주입 플러그의 길이 효과가 크기 때문에 현재 분리 조건하에서 분석될 수 없다.
분리챔러(34f)상의 주입 및 진단 이후에, 상기 파편들은 체가름 매체로서 1.0%(w/v) 하이드로옥시에틸 셀룰로스를 사용하여 용해된다. 도 30은 효소 Hinf I에 의한 2분간의 진단후에 플래즈미드 pB322의 파편에 일렉트로페로그램을 도시한다. 진단 이후 그러나, 조사전에 이중으로 꼬인 DNA의 효과적인 방출을 위해, TOTO-1(1㎛)인 상기 개재 염료는 상기 폐기물 저장조(20G)내에만 놓이고 상기 DNA의 반대편으로 이동한다. 예상한 바와같이, 상기 대역의 상대세기는 개재물이 커다란 파편내에 존재하므로 파편의 크기가 증가함에 따라 증가한다. 상기 대역으로 인해 인접 단일 파편 피크보다 더 높은 세기를 갖는 용해되지 않은 220/221 및 5O7/511-bp 파편들은 서로 중복된다. 상기 이동시간과 주입 체적의 신뢰도는 5회의 반복실험에 의해 각각, 0.55 및 3.1% 상대 표준편차이다.
프래즈미드(plasmid) DNA 한계 파편 분석법을 수행하는 마이크로칩 실험 시스템(10G)은 더 복잡한 생화학적 공정을 자동화하고 성숙시키기 위한 가능성을 입증한다. 이러한 실험은 데이터로 입증된 가장 복잡한 일체형 마이크로칩 화학 분석 장치를 제시한다. 상기 장치는 시약과 검체를 혼합하고 검체와 시약 혼합물을 배양하고 그 생성물에 이름을 부여하고 통상적으로 소체적의 실험 공정보다 10,000 작은 재료를 소모하는 반면에 컴퓨터 제어하에서 전체 생성물을 분석한다.
일반적으로, 본 발명은 상이한 포트 또는 저장조내에 포함된 상이한 유체를 혼합하는데 사용될 수 있다. 이는 일정한 체적의 상이한 화학 용액이 주분리 채널 내측으로 펌프되고 다른 시약 또는 용액이 공지된 농도로 정밀하게 혼합되도록 상이한 시간에 스트림으로 펌프 또는 주입될 수 있는 포스트-칼럼으로 명명된 반응이후의 액체 크로마토그래피 분리 실험에 사용될 수 있다. 이러한 공정을 실행하기 위해서는 다수의 채널내에 있는 용액을 정확하게 제어하고 조정하는 것이 필요하다.
전후-분리 반응기 시스템
도 31은 새로운 혼합 방법의 장점을 취하고 있는 도 1에 도시한 동일한 6개포트를 갖는 마이크로칩 실험 시스템을 도시한다. 상이한 포트에 부착된 특징은 용매 저장조가 있다는 점이다. 상기 실험 시스템은 포스트-칼럼 라벨링 반응 이후의 액체 크로마토그래피 분리 실험에 사용될 수 있다. 그러한 실험에서, 저장조(12,14)는 분리 프로그램 형태의 액체 크로마토그래피 용매 예를들어, 물과 아세토니트릴에 사용될 수 있는 용매를 함유한다.
상기 물 저장조(20)에 연결되고 검체와 용매 저장조(12,14)를 연결하는 두개의 채널(26,28)에 연결된 채널(34)은 주분리 채널 즉, 액체 크로마토그래피 실험이 수행되는 채널이다. 상기 완충제와 검체 폐기물 저장조(16,18)를 연결하는 상기 교점 채널(30,32)은 전술한 바와같이 액체 크로마토그래피 또는 분리 채널(34)내측으로 주입되게 하는데 사용된다. 결국, 상기 분리 채널(34)에 부착된 채널(36)과 저장조(22)는 시약을 추가하는데 사용되며, 이는 분리채널 내에 분리된 시편이 떨어질 수 있도록 비례되게 추가된다.
이러한 공정을 수행하기 위해서는 다수의 채널내에 있는 용액을 정확히 제어하고 조정해야 할 필요가 있다. 전술한 실시예는 저장조(12,40)로부터 분리채널(34) 내측으로 정확히 주입된 매우 소량의 용액(약 100pl)만을 취한다. 이들 다수의 시나리오를 위해, 한 채널로부터 다른 채널로 일정 체적의 용액이 전달될 필요성이 있다. 예를들어, 포스트-칼럼 라벨링 반응용 시약 첨가 또는 액체 크로마토그래피용 용매 프로그래밍은 공지된 농도로 정확히 혼합된 용매 스트림을 필요로 한다.
공지된 비율로 다수의 용매를 혼합하는 것은 식 (1)에 나타낸 전기삼투압 흐름의 초정밀하게 제어하도록 전위를 제어하는 본 발명에 따라 수행될 수 있다. 식(1)에 따라, 전기장 세기는 용매의 선속도를 결정하기 위해 미리 알아야 할 필요가 있다. 일반적으로, 이러한 형태의 유체 조정법에 있어서, 공지의 전위 또는 전압이 주어진 저장조에 인가된다. 상기 전기장 세기는 인가 전압과 채널특성으로부터 계산될 수 있다. 또한, 채널내에 있는 유체의 저항과 전도도도 공지되어야 한다.
채널저항은 식(2)로 주어지며, 여기서 R은 저항이고 κ 는 저항율이고 L은 채널의 길이이며 A는 교점적이다.
Figure pct00005
유체는 식(3)에 나타낸 역수 저항인 전도도에 의해 특징지워진다, 식(3)에서 K는 전기 전도도이고 p 는 전도도이고 A는 교점적이고 L은 채널의 길이이다.
Figure pct00006
오옴 법칙과 식(2)와 식(3)을 사용하여, 주어진 채널내의 전기장 세기로 나타낼 수 있다. 즉, 식(4)에 나타낸 바와같이 채널(i)을 통과한 전류값(II)에 채널저항율을 곱한 값을 교점적을 나눈 값과 일치하는 상기 채널의 전압 강하를 채널의 길이로 나눈값으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00007
따라서, 만일 상기 채널이 칫수적으로나 전기적으로 특징이 있다면, 전체의 전압 강하 또는 채널을 통과한 전류는 식(5)로 나타낸 바와 같이 채널을 통과하는 흐름율 또는 용매의 속도를 결정하는데 사용될 수 있다. 상기 유체 흐름은 상기 표면의 제타 전위(zeta potential) 및, 상기 유체와 표면의 화학적 강화에 의존한다는 것을 주목해야 한다.
Figure pct00008
상기 전도율(κ), 또는 저항율(ρ)은 채널로부터 채널로 변화하는 용액의 특성에 의존한다. 다수의 CE적용에 있어서, 완충제의 특성은 유체의 전기적 특성에 지배를 받으므로, 전도도는 일정할 것이다. 용질 프로그래밍이 수행되는 유체 크로마토그래피의 경우에, 두 이동상의 전기적 특성은 완충제를 사용하지 않으면 상당히 달라진다. 상기 혼합물의 몰분율이 변화하는 용질 프로그래밍의 운영중, 혼합물의 전도율은 비선형적으로 변화하나, 하나의 순수한 전도율로부터 다른 하나의 전도율의 단조롭게 변화할 것이다. 몰분율을 갖는 전도도의 실제 변화는 개개 이온에 추가된 전도율 이외에 용질의 해리 상수에 의존한다.
전술한 바와같이, 도 31에 개략적으로 도시한 장치는 예를들어, 검출 목적의 포스트-칼럼 라벨링으로 액체 방출성분을 크로마토그래피에 의해 수행하는테 사용할 수 있다. 도 31(a),(b),(c)는 전술한 액체 크로마토그래피 실험을 수행하기 위한 유체 흐름 요건을 도시한다. 상기 도면에 있어서의 화살표는 채널 내에서의 상대흐름 크기와 방향을 나타낸다. 도 31(a)에서 검체 저장조로부터의 검체량은 분리 교점(40)내측으로 장전된다. 핀치형 주입을 수행하기 위해서는 상기 교점을 가로지른 검체 저장조(16)로부터 검체 폐기물 저장조(18)로 상기 샘플을 전달한 필요가 있다, 또한, 검체의 체적을 한정하기 위해서는 분리 채널(34)과 용매 저장조(12,14)로부터의 물질이 도시한 바와같이 상기 교점을 향해 흘러야 한다. 제 1 저장조(12)로부터의 흐름은 이들이 변화율 검출을 위한 최초 조건이므로 제 2 저장조(14)로부터의 흐름보다 크다. 상기 실험의 초기에는 시약 저장조(22)내의 시약이 분리채널(34)로 유입되는 것을 방지해야 한다. 그러한 시약 흐름을 방지하기위해, 상기 시약 채널(36)쪽을 향해 폐기물 저장조(34)로부터 흐르는 흐름은 소량이어야 바람직하며, 이러한 흐름은 가능한한 제로에 가까워야 한다. 대표적인 시약의 체적이 주입 교점(40)에서 제공된 후에, 상기 분리가 수행된다.
도 31(b)에는 런(분리) 모드가 도시되어 있으며, 상기 저장조(12,14)로부터의 용매는 상기 교점(40)을 통해 분리채널(34) 아래로 흐른다. 또한, 용매는 저장조(4,5)를 향해 흘러, 분리 채널(34) 내측으로의 검체의 완전한 주입을 가능하게 한다. 상기 시약 저장조(22)로부터의 시약의 적합한 흐름은 분리채널쪽으로 흐르는 것이다. 도 31(b)에 도시한 초기조건에서는 커다란 몰 분율의 용매(1)와 작은 분율의 용매(2)를 가진다. 상기 용매 저장조(12,14)에 인가된 전압은 시간 함수로 변해서, 용매(1,2)의 비율은 용매(1)의 우세에서 용매(2)의 우세로 변화한다. 이는 도31(c)에 나타냈다. 후자의 인가전압에 있어서의 단조로운 변화는 장기 분석실험의 크로마토그래피 실험을 수행한다. 상기 고립된 성분이 시약 첨가 채널(36)을 통과할 때, 분리가능한 시약을 형성하도록 상기 시약과 상기 고립 물질 사이에서 적합한 반응이 발생한다.
제 32도는 다양한 저장조에 대한 전압이 가상 성분 방출 실험에 대하여 어떻게 변화하는지를 보여주고 있다. 이 다이아그램에 도시된 전압은 절대값이 아닌 상대값이다. 작동의 로드 모드에서, 정압이 다양한 저장조에 인가된다. 시약 저장조(22)외의 모든 저장조로부터의 용매 흐름은 분석 폐기물 저장조(18)로 향한다. 따라서, 분석 저장조(18)는 가장 낮은 전위에 있고, 다른 모든 저장조는 높은 전위에 있다. 시약 저장조의 전위는 시약 저장조를 향한 약간의 흐름을 이루기위하여 폐기물 저장조의 전위 보다 충분히 낮아야한다. 제 2 용매 저장조(14)의 전위는 주입교점(40)를 향한 네트 흐름(그러나 그 흐름은 매우 작음)을 이루기 위하여 충분히 크다.
제 31(b)도에 도시된 작동(개시)모드로 이동할 때, 전위는 제 32 도에 도시된 바와 같이 재조정 된다. 현재의 흐름은, 용매 저장조(12,14)로부터의 용매가 폐기물 저장조(20)를 향하여 분리 채널(34)아래로 이동하도록 이루어진다. 또한 주입 교점(40)로부터 분석 및 분석 폐기물 저장조(16,18)를 향하는 약한 용매의 흐름이 있고, 시약 저장조(22)로부터 분리 채널(34)로의 시약의 적절한 흐름이 있다. 폐기물 저장조(20)는 최소 전위에 있을 필요가 있고, 제 1 용매 저장조는 최대 전위에 있을 필요가 있다. 다른 모든 전위가 제 31(b)도에 도시된 바와같은 유체 흐름 방향 및 크기를 제공하도록 조정된다. 또한 제 32 도에 도시된 바와같이, 용매 저장조(12,14)에 인가된 전압은 큰 몰 분율 상태의 용매(1)로부터 큰 몰 분율 상태의 용매(2)로 이동하도록 단조롭게 변화한다.
용매 프로그램 작동 종료시에, 장치는 다른 시료를 장전하기 위해 분출상태로 다시 돌아간다. 제 32도에 도시된 전압 변화는 제 31(a)도 내지 제 31(c)도의 다양한 유체흐름을 제공하기 위하여 행해질 수 있는 것들을 예시하는 것이다. 실제적인 실험에서 다양한 전압의 상대적인 크기가 다를 수 있다.
본 발명을 예시하기 위하여 특징적인 실시예가 선택되었지만, 당업자에게는 첨부된 특허청구범위내에서 다양한 변화와 변형이 가능함을 이해하여야 한다.
전술한 본 발명의 조정방법 및 장치는 모세관 전기 영동, 액체 크로마토그래피, 흐름 주입 분석 및 화학 반응 및 합성을 위한 흐름을 전기적으로 제어 조정하는 것을 포함한 다양한 분야에서 사용될수 있다.

Claims (12)

  1. 유체 재료를 수용하는 4개 이상의 저장조(12A, 16A, 18A, 20A)에 유체 연통되는 집적 채널(24A)를 갖춘 몸체 및 상기 4개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템을 포함하며, 상기 채널이 제 1 채널(26A), 제 2 채널(32A), 제 3 채널(30A) 및 분리 채널(34A)과의 교점(40A)을 형성하며,
    상기 제 1 채널을 통해서 제 1 저장조(12A)가 상기 교점(40A)과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널을 통해서 상기 교점이 제 1 폐 저장조(18A)와 유체 연통되며, 상기 제 3 채널을 통해서 제 2 저장조(16A)가 상기 교점과 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34A)을 통해서 상기 교점이 제 2 폐 저장조(20A)와 유체 연통되는 마이크로칩 실험 시스템에 유체 재료인 유체 샘플의 분배 방법으로서,
    ( i ) 상기 유체 재료가 상기 제 2 저장조(16A)로부터 제 1 및 제 2 폐 저장조로 흐르고, 그리고 상기 제 1 저장조(12A)로부터 상기 제 1 폐 저장조(18A)로 흘러서 상기 제 1 저장조(12A)로부터의 재료를 상기 교점에 제공하도록, 상기 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)와 상기 제 1 및 제 2 폐 저장조(18A, 20A)에 전위를 인가하는 단계와,
    (ⅱ) 상기 제 1 저장조(12A)에서 출발한 유체 재료 샘플을 상기 교점으로부터 상기 분리 채널(34A)로의 전환을 시작하도록 적어도 상기 제 1 저장조(12A)와 제 2 폐 저장조(20A)에 전위를 인가하는 단계, 및
    (iii) 상기 전환을 종료하고 상기 분리 채널을 통해 샘플을 이동시키도록 상기 (i) 단계의 전위를 재인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 (i) 단계는 상기 유체 재료가 상기 제 2 저장조(16A)로부터 상기 제 1 및 제 2 폐 저장조(18A, 20A)로 흐르고, 그리고 상기 제 1 저장조(12A)로부터 제 1 폐 저장조(18A)로 흘러서 상기 제 1 저장조(12A)로부터의 재료를 상기 교점(40A)에 제공하도록, 상기 제 2 저장조(16A)에 제 1 전위를, 상기 제 1 저장조(12A) 및 상기 제 1 폐 저장조(18A)에 보다 낮은 전위를, 상기 제 2 폐 저장조(20A)에 훨씬 더 낮은 전위를 인가하는 단계를 더 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 (ii) 단계는 상기 제 1 저장조(12A)에서 출발한 유체 재료 샘플을 상기 교점(40A)으로부터 상기 분리 채널(34A)로의 전환을 시작하도록 상기 제 2 폐 저장조(20A)에 인가된 전위에 비해 높은 전위를 상기 제 1 저장조(12A)에 인가하는 단계를 더 포함하며, 상기 다른 저장조에 인가된 전위들은 제 1 저장조(12A)에 인가된 전위보다 낮은 유체 샘플의 분배 방법.
  4. 분리 채널(34E)과 유체 연통된 추가의 저장조(22E)를 더 포함하는 시스템 내에서 수행되는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 유체 샘플의 분배 방법으로서,
    (iv) 상기 샘플을 분석하는데 상기 분리 채널을 사용하는 단계, 및
    (v) 분석된 샘플의 적어도 일부분이 상기 저장조(22E)에 저장된 반응물과 상기 분리 채널(34E) 내에서 반응하도록 상기 저장조(22E)에 전위를 인가하는 단계를 더 포함하는 유체 샘플의 분리 방법.
  5. 교점(40E)과 유체 연통된 추가의 저장조(14E)를 더 포함하며, 상기 추가의 저장조와 제 1 저장조(14E, 12F)가 시약을 수용하고 상기 시약이 상기 교점과 상기 제 1 저장조(14E) 및 상기 추가의 저장조(14F) 사이의 반응실(42F) 내에서 상기 교점(40F)의 상류에 있는 시스템에서 반응하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 유제 샘플의 분리 방법으로서,
    (a) 유체 재료가 제 2 저장조(16F)로부터 제 1 및 제 2 폐 저장조(18,F,20F)로 흐르고 시약이 상기 제 1 및 추가의 저장조(12F, 14F)로부터 제 1 폐 저장조(18F)로 흘러서 시약을 상기 교점(40F)에 제공하도록, 상기 제 2 저장조(16F), 추가의 저장조(14F) 및 제 1 저장조(12F), 그리고 상기 제 1 폐 저장조 및 제 2 폐 저장조(20F)에 전위를 인가하는 단계와,
    (b) 상기 교점으로부터 분리채널(34F)로의 시약 샘플의 전환을 시작하도록 상기 제 1 저장조(12F) 및 상기 추가의 저장조(14F)와 상기 제 1 폐 저장조(18F) 및 다른 저장조에 전위를 인가하는 단계, 및
    (c) 상기 샘플의 전환을 종결하고 샘플을 상기 분리 채널(34F)을 통해 이동시키도록 (a) 단게의 전위를 재인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분리 방법.
  6. 마이크로칩 실험 시스템으로서,
    유체 재료를 수용하는 4개 이상의 저장조(12A, 16A, 18A, 20A)에 유체 연통되는 집적 채널(24A)를 갖춘 몸체 및 상기 4개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템을 포함하며,
    상기 채널이 제 1 채널(26A), 제 2 채널(32A), 제 3 채널(30A) 및 분리 채널(34A)과의 교점(40A)을 형성하며,
    상기 제 1 채널(26A)을 통해서 제 1 저장조(12A)가 상기 교점(40A)과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널(32A)을 통해서 상기 교점이 제 1 폐 저장조(18A)와 유체 연통되며, 상기 제 3 채널(30A)을 통해서 제 2 저장조(16A)가 상기 교점(40A)과 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34A)을 통해서 상기 교점이 제 2 폐 저장조(20A)와 유체 연통되며,
    상기 전기 전위 인가 시스템이 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 작동되도록 구성되는 마이크로칩 실험 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 분리 채널(34E)과 유체 연통되는 추가의 저장조(22E)를 포함하며, 상기 전기 전위 인가 시스템이 제 4 항에 따라 작동하도록 구성되는 마이크크칩 실험 시스템.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 교점과 유체 연통되는 추가의 저장조(14F)와 반응실(42F), 교점과 제 1 저장조(12F) 및 추가의 저장조(14F)를 포함하며, 상기전기 전위 인가 시스템이 제 5 항에 따라 작동하도록 구성되는 마이크로칩 실험 시스템.
  9. 마이크로칩 실험 시스템으로서,
    유체 재료를 수용하는 4개 이상의 저장조(12, 14, 16, 18, 20)에 유체 연통되는 집적 채널(24)를 갖춘 몸체 및 상기 5개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템을 포함하며,
    상기 채널이 제 1 채널(30), 제 2 채널(32), 및 분리 채널(34)과의 교점(40)을 형성하며,
    상기 제 1 채널(30)을 통해서 제 1 저장조(16)가 상기 교점과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널(32)을 통해서 상기 교점이 제 1 폐 저장조(18)와 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34)을 통해서 상기 교점이 제 2 폐 저장조(20)와 유체 연통되며,
    상기 반응실이 채널(26, 28)을 통해서 시약을 수용하고 있는 제 2 저장조(12) 및 추가의 저장조(14)와 유체 연통되는 마이크로칩 실험 시스템.
  10. 마이크로칩 실험 시스템으로서,
    유체 재료를 수용하는 5개 이상의 저장조(12C, 16C, 18C, 20C, 62)를 연결하는 집적 채널을 갖춘 몸체와, 상기 5개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템(46)을 포함하며,
    상기 채널은 제 1 채널(30C), 제 3 채널(26C), 및 분리 채널(34)과의 제 1 교점(40C)을 형성하고, 단 채널과 제 4 채널(58)에 의해 제 2 교점(64)이 형성되며,
    상기 제 1 채널(30C)을 통해서 제 1 저장조(16C)가 상기 제 1 교점(40C)과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널(32C)을 통해서 상기 제 1 교점(40C)이 제 1 폐 저장조(18C)와 유체 연통되며, 상기 제 3 채널(26C)을 통해 제 2 저장조(12C)가 상기 제 1 교점과 유체 연통되며, 상기 단 채널을 통해 상기 제 2 교점이 상기 제 1 교점과 유체 연통되며, 상기 제 4 채널(58)을 통해 상기 제 2 교점이 제 3 저장조(62)와 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34C)을 통해 상기 제 2 교점(64)이 제 2 페저장조(20C)와 유체 연통되는 마이크로칩 실험 시스템.
  11. 제 10 항의 마이크로칩 실험 시스템에 유체 재료인 유체 샘플을 분배하는 방법으로서,
    (a) 유체가 제 1 저장조(16C), 제 2 저장조(12C) 및 제 3 저장조(62)로부터 제 2 폐 저장조(18C)로, 그리고 상기 제 3 저장조(16C)로부터 제 2 폐 저장조(20C)로 흐르게 함으로써 샘플 재료가 상기 제 1 저장조로부터 제 1 교점으로 도입되는 핀치 모드에서 상기 제 1 교점을 작동시키도록 상기 저장조들에 전위를 동시에 인가하는 단계와,
    (b) 유체 샘플이 상기 제 1 교점으로부터 상기 분리 채널로 전환되도록 상기 제 2 저장조(12C)와 제 2 폐 저장조(20C) 및 다른 저장조에 전위를 인가하는 단계,및
    (c) 상기 샘플이 분리 채널을 통해 이동되도록 (a) 단계의 전위를 재인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 (b) 단계는 상기 제 2 폐 저장조에 인가된 전위에 비해 높은 전위를 상기 제 1 저장조에 인가하는 단계와, 유체 샘플이 상기 제 1 교점으로부터 분리 채널로 전환되도록 다른 저장조에 보다 낮은 전위를 인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
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