JPS6135984B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２・６−ジヒドロキシジメチル−ピリ
ジン−ビス−（Ｎ−メチルカルバメート）の新規
な製法に関係する。より詳しく述べれば、本発明
は直接圧縮可能な形態での２・６−ジヒドロキシ
メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）を製造すること、更には有利な物理特性を有
する前述の化合物の新規な結晶変態に関係する。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）は、商品名プロデク
チン（Prodectin）、アンジニン（Arginin）、ソス
ピタン（Sospitan）およびクレステリネツクス
（Chlesterinex）として市販されており、血管疾
病の治療に広く適用されている。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）を製造する数種の方
法が知られている。これら公知方法の共通した特
徴は２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基
を出発物質として使用することである。 オーストリア国特許明細書第258953号の方法に
従えば、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
をメチルアミンおよびホスゲンと反応させる。こ
の反応は、第三級アミン触媒の存在下室温を越え
ない温度において溶媒媒体中で行う。 オーストリア国特許明細書第258954号の方法に
従えば、溶媒の存在下において、２・６−ジヒド
ロキシメチル−ピリジンをＮ−メチル−カルバミ
ン酸クロリドもしくはＮ−メチル−カルバメート
と０℃および150℃の間の温度において反応させ
る。反応物質として酸塩化物を使用するとき、混
合物に第三級塩基触媒を添加し、一方カルバメー
トで反応を実施するとき、硫酸、トルエン−スル
ホン酸もしくは金属アルコキシドを解媒として用
いる。 オーストリア国特許明細書第258955号では２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）を製造するに当たり、２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジンをまず溶媒お
よび第三級塩基触媒の存在下、０ないし100℃に
おいてアリールクロロホルメートと反応させ、そ
して得られた２・６−ジヒドロキシメチル−ピリ
ジン−アリールホルメートを次いで溶媒の存在に
おいて０ないし100℃にてメチルアミンで処理す
る方法を述べている。 ベルギー国特許明細書第753219号によれば、
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジンをトリク
ロロベンゼン媒体中、80ないし90℃の温度におい
て、酢酸ナトリウムの存在下、フエニルＮ−メチ
ルカルバメートと反応させる。 フランス国特許明細書第1396624号では溶媒媒
体中、第三級アミン触媒の存在における、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジンのメチルイソシ
アネートとの反応を述べている。 日本国特許公告公報昭49−7286号では類似方法
が述べられているが、この場合溶媒は水であり、
そして水酸化ナトリウムが触媒として使用されて
いる。 前述特許明細書に記載の方法に従えば、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）は真空中溶媒を蒸発すること
によつて反応混合物から単離し、そして粗製の生
成物をメタノールから結晶化する。 公知方法を調査するとき、反応物質としてメチ
ルイソシアネートを用いる、フランス国特許明細
書第1396624号に記載の方法は、工業的実用化の
点から最も有利に見えることは明白に言える。こ
の方法の主な長所は２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジンを入手し易く、大規模に製造されるメ
チルイソシアネートと単一工程反応でエステル化
することである。この反応はたやすく実施でき、
収率も最も好ましいもので、かつ、こうして得ら
れた粗製の生成物は最少量の汚染副生成物しか含
まない。日本国特許公告公報昭49−7286号に記載
の方法は前述のものより相対的に簡単に見える
が、我々の実験によれば、この例での汚染副生成
物特にモノカルバメート誘導体の量が相当高くな
るので、利益が少ない。 上記について、従来知られている、２・６−ジ
ヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチル
カルバメート）の大規模な合成方法の最も好まし
い例の詳細は以下の通りである（参照：フランス
国特許明細書第1396624号の例１）。即ち、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジンを約10倍量のピ
リジンに溶かし、1.5モル過剰のメチルイソシア
ネートをこの溶液に加え、反応混液を室温で12時
間放置し、そして次に完全な反応を達成するため
に３時間沸騰する。ピリジンを真空中で蒸発し、
そして残留物をメタノールから結晶化する。引用
例に例えば、融点134℃の生成物がほぼ定量的収
率で得られる。 前記フランス国特許明細書によれば、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびピ
リジンを溶媒として用いることができる。必要な
らば、反応混液に溶媒を添加することもできる。
即ち、この目的にトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ−アルキル−ピペリジンおよびピリジ
ンのような第三級アミンを用いることができる。
文献からわかるように、適当な出発物質（即ち、
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジンおよび、
たとえば、メチル−イソシアネート）が手に入る
とき、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は工業的規模で
容易に製造でき、そして文献にはそれ以上の示唆
を含んでいないので、当業界における熟練者は一
度製造および精製した生成物は難なく錠剤製造に
用いることができると思うであろう。 しかし、このこととは反対に、これらの公知方
法を実際に実施するにおいて、いくつかの問題が
生ずる。前述した全操作では出発物質として２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基を用いる
が、この化合物は公知の工業的操作（例えば、日
本国特許公告公報昭43−14222号参照）において
塩酸塩の形で得られる。この塩基は二方法で即
ち、イオン交換樹脂を用いるかもしくは水酸化ア
ルカリの濃厚溶液を使用するかのいずれかで塩
（塩酸塩）から遊離できる。日本国特許公告公報
昭43−14222号によれば、発明者はイオン交換樹
脂の使用が工業的に許容され得る方法とは認めな
かつたので、前記塩基をアルカリ金属水酸化物で
遊離している。この塩基は脱色および冷却した
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩の
濃厚水溶液に濃水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによつて遊離されるが、塩基の大部分は過
可能な形状で析出する。残りの水溶性塩基は酢酸
エチル抽出によつて水溶液から分離できるが、得
られた第２回収物はメタノールから結晶した後に
のみ、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の合成に使用で
きる。この明細書に従えば、塩基は対応する塩よ
り90％の収率で得られる。この収率は好ましいけ
れども、塩基の遊離および単離には10種の異なる
技術操作を必要とするので、前記方法の大規模な
実用化は可能ではない。更には、処理すべき塩の
量を増加するとき塩基の回収率が低下し、そして
非常に高濃度の溶液の過に関連しても数種の困
難事が生じる。（好収率を得る為に母液は数回抽
出すべきであるがくりかえし抽出しても言明した
収率90％は達成できない。） 処理に関するだけでも、水溶液から過した塩
基を乾燥することに関して、特にその分解性の点
について難問題が生ずる。更に、残留水分は次工
程で反応物質として用いたイソシアネートを部分
分解する（参照：「Methoden der organischen
Chemie」第８巻、131頁）。 公知方法で製造された２・６−ジヒドロキシメ
チル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）から適当な品質の錠剤を製造することも、又
いくつかの難問題をかかえている。しかし前記し
た参考文献は活性剤の製造のみを記載し、医薬製
剤の製造についての指示は何も与えていない。前
記参考文献に記載のメタノール再結晶工程後に得
られた、一様でない粒子サイズ分布および低い嵩
密度を有する極めてボロボロの粉末状物質は、直
接錠剤化することができない。このような例にお
ける慣用的実施に従えば、湿潤顆粒化技法を用い
る。即ち、活性剤を増量剤および粘着剤とホモジ
ネートし、この均一な塊を湿潤させ、そして次に
練合する。糊状の塊を顆粒にし、得られた粗粒を
乾燥し、再び乾燥状態で顆粒にし、錠剤化に必要
な他の補助物質と混和し、そして得られた塊を圧
縮して錠剤にする。 前記引例に記載のようにメタノールから再結晶
した２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビ
ス（Ｎ−メチルカルバメート）を顆粒化工程にお
いて湿潤するとき、練合で大量の熱が放出し、物
質は固まり、そしてこのことがこの塊のそれ以上
の加工処理を不可能にする。このような場合、慣
用の湿潤剤の量を越えて湿潤剤を用いることによ
つて固化を防ぐことができるが、顆粒化および乾
燥操作において別の困難が生ずる。その結果湿潤
技法を用いるとき、相当冗長で高価な操作によつ
てのみ適当な崩壊性を有する錠剤が２・６−ジヒ
ドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカ
ルバメート）から得られる。 本活性剤の不規則な現象を調べたところ、２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）が２モルの結晶水を結合し
ているとわかつた。この事実は熱重量測定法で測
定することによりわかるが、練合時の激しい熱放
出はこの現象の現われであつた。又、錠剤化工程
で生じるその他の困難事、即ち、練合時の激しい
熱放出、固化および圧縮錠剤の逆の崩壊性は結晶
水の吸収に逆上ることができる。公知のように塊
の錠剤化特性および圧縮された錠剤の崩壊特性に
かなりの影響を与える因子の１つは錠剤化工程に
おいて添加剤として用いたでんぷんに吸着結合し
た一定量の水である。吸着結合した水の量は乾燥
によつて適当な値に調節することができる。しか
し、この場合に、必要な水分含有量（でんぷんに
ついて15％ないし20％の計算量）は、乾燥時にで
んぷんの吸着結合水含有物が活性剤に結合してい
る結晶水より速く塊を離れるので、単に乾燥する
だけで確保することはできず、これが圧縮錠剤が
不適当な崩壊特性を有する理由である。 また、我々の経験によれば、出発物質を水から
再結晶するときには錠剤化に関してより適した性
質を有する２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）を製造する
ことができない。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
およびメチルイソシアネートから出発する２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）の製造を調べると、第三級塩
基触媒を等モル量越える量で用いるとき、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基はその酸付
加塩から予じめ遊離する必要はなく、かつ遊離塩
基を単離する必要もないことがわかつた。この方
法によれば、本反応は予想より短い時間内で生
じ、そして２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ンの塩酸塩さえも反応に導くことができる。更
に、粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）をC_1-3アル
コールおよび水の１：１ないし１：２混液の４な
いし５倍量から再結晶し、そして得られた物質を
50ないし100℃で乾燥するとき、結晶生成物が得
られ、これは慣用のビヒクルと混合した後、直接
（即ち、顆粒化せずに）錠剤化できることがわか
つた。このことは、水、アルコールもしくは前記
組成以外で生じた水−アルコール混液から粗製物
質を再結晶するとき直接圧縮できる生成物が得ら
れないため、特に驚くべき認識である。 関連文献に記載の報告には当業界の技術者に明
確な示唆を与えていない。有機化学を総括して取
扱つている参考文献（たとえばHouben−Weyl著
「Methoden der organischen Chemie」第８巻
129頁参照）によれば、アルコールのイソシアネ
ートとの反応は触媒の影響を大いに受ける。塩酸
のような酸性薬剤は反応速度を低下させるが、他
方では塩化アルミニウムおよび塩化亜鉛のような
酸性を示すと一般的に認められている物質は同反
応において触媒として用いることができる。第三
級アミン（たとえば、トリアルキルアミン）のよ
うな塩基性の物質はこの反応の触媒として通常挙
げられているが、これらの塩基の酸付加塩（たと
えば、塩酸塩）の効果は知られていない。通常の
有機化学文献上および詳しく言えば前記特許明細
書における知識では、２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジンの塩酸塩はメチルイソシアネートと
反応させることが不可能であるといわざるを得
ず、そしてこのことは塩酸塩からかなりの損失を
起こす技巧操作によつてまず塩基を遊離すべきで
あるという理由である。（参照：日本国特許明細
書第43−14223号）。この文献中には第三級アミン
触媒もしくはその酸付加塩が２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン塩酸塩とメチルイソシアネー
トとの反応に何らかの影響を与えるだろうという
結論に導けるデータを見出すこともできない。 本発明による新規な方法は別の予期しない利益
を与える。即ち、第三級塩基の塩酸塩が出発物質
と等量存在すると、生じた２・６−ジヒドロキシ
メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）の水溶性に好影響を示し、こうして反応中に
生成された副生成物（即ち、２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−モノカルバメートおよび分
解生成物）は濃水溶液から単一再結晶工程によつ
て容易に除去できることがわかつた。本発明の特
に好ましい方法に従えば、純粋な２・６−ジヒド
ロキシメチル−ピリジン塩酸塩ではなく、ハンガ
リー国特許第167834号の例10によつて製造された
塩化ナトリウムおよびヒドロキシ保有ピリジン不
純物を含む粗製の生成物を出発物質として用い
る。前述の好ましい第三級塩基性塩の効果はこの
例においても同じく顕著に生じ、即ち、メチルイ
ソシアネートとの反応で生成された副生成物だけ
でなく、出発物質中に存在していた汚染物質又は
メチルイソシアネートと接触させたときこれらの
汚染物質から生成される汚染物質も単一の水性結
晶工程によつて除去できる。 水性結晶化後に得られた物質の純度はすでに医
薬としての利用要件にかなうものであるが、この
物質の錠剤化は上記に概説した困難な事柄をまだ
有している。 我々の詳説する、結晶の光学的およびＸ−線分
析試験に従えば、２・６−ジヒドロキシメチル−
ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は溶
媒多形態（solvent polymorbby）を示す。 多形変態の１種は、α結晶変態として以下に呼
ばれており、水性結晶化後に得ることができる。
この場合には、不均一な寸法をもつラズ（lath）
形薄層結晶−単斜構造の類に属する（斜方系）−
が得られる。この物質の結晶の光学的性質は次の
通りである。即ち、小さな屈折力、大きな複屈折
力、消光角：16−19゜。この物質の光学的分極性
は乾燥しても事実上変化がない。この変態は任意
の他の溶媒から析出された結晶（即ち、別の結晶
変態）を次いで水性処理するときにも生成する。 アルコールから結晶化を行うとき、別の結晶変
態が生成される。この生成物も斜方系に属する
が、その外観はα変態のものとは異なる。即ち、
この生成物は長く、繊維状で時々管束状の結晶を
とる。その光学的特徴は特に消光角の点でα変態
のものとも異なり、後者の場合は著しく高い（28
−30゜）。この場合にも溶媒和作用が生ずるが、
溶媒化合物のカバーが極めて強く結合している。
この物質の光学的特性は乾燥しても変化しない。
この結晶変態は以下においてβと呼ぶ。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）をたとえば、C_1-3ア
ルコールおよび水の１：１混液から結晶化させる
とき、更に別の結晶変態（以下においてγ_１と呼
ぶ）が得られる。γ_１変態の光学的および形態学
的特徴はαおよびβ変態のものとは異つている。 形態学上γ_１変態は２／ｍ斜方系に属する。そ
の消光角は18−19゜である。屈折率はｎ〓＝
1.525およびｎ〓＝1.442であり、即ち大きな複屈
折を生ずる、その光学的行動は陰性である。本物
質は約２：１の寸法比の個々の、小さな、短い結
晶単位として見えるが、含有物および母液を含ま
ない。個々の結晶の表面は少ない結晶面でのみ仕
切られている。本生成物は凝集体を形成せずに
個々に分離した、水のように透明な（water−
pure）結晶で、お互に空間を十分密に埋めるよ
うに適合する。それらの寸法は0.1mmのオーダー
の大きさ（0.1ないし0.3mm）である。γ_１結晶変
態の生成物を乾燥すると、γ_２結晶変態の物質が
生じ、そしてこれは直接圧縮できる。新規な結晶
変態が生成されたことは本物質の光学的特徴が全
ての他の三種変態とかなり異なる事実によつて証
明される。この物質は乾燥時に水を失うので、構
造再配列を受け、そして三斜結晶構造を形成す
る。前の構造（γ_１）の単結晶はお互にモザイク
様に合わさる、単なる配向の結晶凝集体に変換す
る。 このモザイク様構造は拡大検査器下で好適に観
察できる。屈折率は互に近似である。縦の屈折率
（ｎ〓）は他の２つの屈折率（ｎ〓およびｎ〓）
に近接しており、その結果複屈折力は他の三種の
結晶変態よりマグニチユードで数オーダー低い。
この物質は凝集分極のため顕微鏡下では実際非透
視性である。γ_２変態はαもしくはβ変態を熱処
理することによつて製造することはできない。 結晶性２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の多形態性質
に関する限り、文献に何の報告も開示されておら
ず、かつ、この多形態がこの物質の圧縮可能性の
点について決定的な重要性を有することも結論付
けられなかつたので上記のように認めたことは全
く驚異的である。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）の様々な結晶変態に
関するデータを第１表に要約し、一方Ｘ−線調査
の結果を第２表に挙げる。個々の結晶変態の写真
は第１図に示し、第２，３および４図には熱重量
測度曲線を、又一方Ｘ−線回折図を第５，６，７
および８図に示す。

【表】

【表】

【表】 こうして、本発明は２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
を直接圧縮できる形状態で製造するに当たり、 (a) 粗製のもしくは精製した２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）をC_1-3アルコールおよび水の１：１な
いし１：２混液から再結晶するか、又は (b) 有機溶媒中、第三級塩基の少なくとも等モル
量の存在下で、２・６−ジヒドロキシメチル−
ピリジン塩酸塩をメチルイソシアネートと反応
させ、この反応混合物を蒸発し、得られた粗製
の生成物を水から結晶化し、そして次にC_1-3ア
ルコールおよび水の１：１ないし１：２混液か
ら再結晶させ、 そして得られた２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
結晶を50ないし100℃の温度で乾燥することを
特徴とする製造方法に関係する。 本発明に従えば、たとえば２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン塩酸塩を有機溶媒と混和し、
その後、その混合物に少なくとも前記塩酸塩と等
モル量の第三級アミンを添加する。その後、この
系に、少なくとも２モル当量のメチルイソシアネ
ートを加える。反応混合物を当初、好ましくは室
温に保ち、そして次に温度を反応混液の沸点にま
で上げることが好ましい。反応が終了した後、揮
発性成分を蒸発させる。乾燥残留物を水から再結
晶し、その後C_1-3アルコールおよび水の１：１な
いし１：２混液を用いて再結晶をくり返す。こう
して、新規で、今まで記載されていなかつた２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）のγ_１結晶変態を得る。 前記反応において、２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン塩酸塩の純物質もしくは有機もしく
は無機の不純物を20％の量含有する粗製物質を出
発物質として同様に用いることができる。 有機溶媒としてトリアルキルアミン、好ましく
はトリエチルアミンのような第三級塩基、更には
テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はクロロ
ホルムもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素又はこれらの溶媒の混液を用いることがで
きる。有機溶媒の特定量が反応に関する決定的な
役割を有してはいないが、反応物質として用いる
第三級アミンが溶媒媒体としても役に立つなら
ば、等モルを越える量で使用すべきである。 メチルイソシアネートは過剰量、特に２ないし
４モル過剰で用いるのが好ましい。 カルバメート生成反応は０゜ないし反応混液の
沸点の範囲の温度で実施することができる。この
反応をより低い温度で、特に約０℃ないし室温で
始め、そして反応の進行につれて好ましくは混液
の沸点まで上げることが好ましい。 反応時間は反応温度に依存する。この反応時間
を１ないし10時間に調節することが好ましい。 水性溶解工程に用いる水の量は生成物の溶解度
による過度の損失が生じないように選定するのが
好ましい。２ないし３倍量の水を用いることが好
ましい。不純な化学物質から出発するときには、
より多い量の水を用いることが好ましいので、所
要量の水は出発物質の純度によつても影響され
る。 本発明に従つてC_1-3アルコールおよび水の１：
１ないし１：２混液を使用して２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）のγ_１変態を製造する。アルコールとし
て、メタノール、エタノールおよびプロパノール
もしくはそれらの混合液を用いることができる。
水性アルコールは通常再結晶すべき物質について
計算し、４ないし５倍量用いる。 直接圧縮できるγ_２結晶変態はγ_１結晶を乾燥
することによつて製造される。乾燥は50ないし
100℃において好ましくは定重量が達成されるま
で実施する。 本発明によるプロセスの公知方法を凌ぐ主な利
点は以下の通りである。 即ち、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
塩酸塩の量に対して計算して、生成された２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）の収率は15ないし20％増加す
る。 反応において生成された第三級塩基の塩酸塩は
結晶に関し、特に好ましい状態を示し、こうして
医薬として要求される純度の物質が単一な水性再
結晶工程によつてさえ得られる。 本発明による新規な再結晶および乾燥技法を用
いることによつて、新規な結晶構造（γ_２変態）
の物質が得られ、そしてこれは直接錠剤に圧縮で
きる。治療に大量使用される２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）が治療上重要であることを考慮すると、こ
の長所は経済的な観点から特に重要である。 上記の利益は本発明の方法を大規模な実用化に
適するものとする。 本発明は以下に示す非限定例によつて詳しく説
明する。 本物質の物理−化学的性質は次のように測定し
た。 目的生成物の純度は薄層クロマトグラフイーお
よびUVスペクトル光度計で測定した。 クロマトグラムは展開溶媒として酢酸エチル、
クロロホルムおよびエタノールの６：２：１の混
液を用い活性シリカゲル層上に製造した。スポツ
トはヨウ素蒸気によつて可視できるようにした。
この系を用いると、２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の
Ｒ_f値は0.4である。 UVスペクトルはエタノール溶液中、Ｒ^１％_１cm＝
165−175／263nｍにて記録した。 活性剤の含有量は指示薬としてクリスタルバイ
オレツトを用い、氷酢酸溶液中、0.05N過塩素酸
による滴走で測定した。 結晶形態学および結晶光学検査はライツ
（Leitz）の「パンフオツトPanphot）」およびツ
アイス（Zeiss）の「ポルミＡ（PolmiA）」偏光
顕微鏡を用いて実施した。顕微鏡写真はエクサク
タバレツクス（Exacta Varex）カメラで写し
た。DTAおよびDTG曲線はアーデイ−ポウリツ
ク（Erdey−Poulik）式示差熱重量測定器上で記
録し、一方Ｘ−線回折図はシーメンスクリスタル
ロフレツクス−４（Siemens Kristalloflex−
４）式Ｘ線回折計上で記録された。 例 １ (a) ２・６−ヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
15.7ｇ（0.1モル）をアセトニトリル176ml中に
懸濁し、そしてトリエチルアミン20.8ml（0.15
ml）をこの懸濁液に加えた。その後、メチルイ
ソシアネート13ml（0.22モル）を20ないし25℃
において反応混液に滴加した。反応混液を20な
いし30℃で１時間撹拌し、その後、３時間沸騰
し、そして最終的には減圧下で溶媒を蒸発させ
た。灰色がかつた結晶性残留物35ないし40ｇが
得られたが、これは２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）およびトリエチルアミン塩酸塩の混合物で
あつた。得られた残留物を湯80mlに溶かし、熱
いうちに活性炭２ｇで脱色し、そして撹拌30分
後に過した。液を冷却し、得られた結晶懸
濁液を０ないし５℃において３時間撹拌し、固
形分を去し、そして50ないし60℃において乾
燥した。 ２・６−ヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）23.3ｇ（94.4％）
を得た。本生成物は134−135℃において融け
た。その純度は（UVスペクトル光度計で測定
したところ）99.8％であつた。薄層クロマトグ
ラフイーによつて調べたとき、生成物は均一で
あつた。 (b) 前述のようにして調製した２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカル
バメート）23.3ｇをメタノール46.6mlおよび水
46.6mlの沸騰混液に溶かした。完全に溶解した
とき、外部の冷却手段を使用せずに溶液を緩徐
な撹拌下で放冷した。結晶は48ないし50℃にお
いて析出しはじめた。混液の温度が自然に35℃
以下に下がつたとき、外部から０ないし５℃に
冷却し、そして同温度で約８時間放置した。析
出した物質を取し、そして50ないし100℃に
おいて乾燥した。２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
22.65ｇを得た。生成物の品質は医薬としての
利用要件に合致していた。 この結晶操作の収率は95.7％であつた。上記
方法は２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）のγ_２変態
を与え、これは直接錠剤化ができた。この物質
は134−136℃で融け、その純度（UVスペクト
ル光度計で測定したところ）99.9％であつた。 例 ２ 例１に記載の方法で操作を実施したが、ただ
し、アセトニトリルの代わりにテトラヒドロフラ
ンを用い、そして混合物を５ないし６時間沸騰さ
せた。反応混液を例１に記載のようにして処理
し、そして得られた２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は
前記のようにして結晶させた。２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）23.15ｇ（93.7％）が得られ、その融点
は134−136℃であつた。この物質の純度は99.7％
であつた。薄層クロマトグラフイーの検査によれ
ば、この生成物は均一であつた。本生成物は直接
錠剤化できた。 例 ３ 粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
塩酸塩（たとえば、ハンガリー国特許明細書第
167834号記載のように製造した所望の物質91.7％
を含むもの）20ｇをアセトニトリル160mlに懸濁
させ、次いでこの懸濁液にトリエチルアミン20ml
およびメチルイソシアネート20mlを滴加した。20
ないし30℃において反応混液を１時間撹拌し、そ
の後約１時間以内で加熱して沸点にし、そして３
時間沸騰させた。この混液を減圧下で蒸発乾固し
た。得られた38ｇの残留物を例１に記載のように
水76mlから結晶化した。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）24.4ｇ（92.2％）を
得た。融点：134−136℃ この物質の純度は（UVスペクトル光度計で測
定したところ）100％であつた。 本生成物を例１(b)に記載のようにメタノールお
よび水の混液から結晶化させ、そして得られた物
質を乾燥した。得られた生成物の品質は水性結晶
工程で得たものに匹敵するものであつたが、本生
成物は直接錠剤化するのに適していた。 例 ４ ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
5.25ｇ（0.03モル）をピリジン25mlに溶かし、そ
して次に例１に記載のようにメチルイソシアネー
ト5.3ml（0.09モル）と反応させた。反応混液を
例１に指摘のような方法に従つて処理した。２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）7.65ｇ（94.0％）が得られ
た。融点：135−137℃。この物質の純度は（UV
スペクトル光度計で測定したところ）99％であつ
た。 薄層クロマトグラフイーで調べたところ、生成
物は均一であつた。 例 ５ 例１に記載のように操作を行つたが、ただし、
溶媒として四塩化炭素200mlを用いた。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）23.5ｇが得られ、そ
の純度および物理定数は例１に従つて製造した生
成物に匹敵するものであつた。 例 ６ 直接錠剤化できない物質（たとえば、例１(a)に
記載のようにして水性結晶化によつて製造され
た）α−２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）100ｇをメタ
ノール200mlおよび水200mlの混液に溶かし、そし
て完全に溶解したとき、溶液を緩徐な撹拌下で放
冷した。溶液の温度が35℃以下に下つたとき、外
部から冷却して０ないし５℃にし、そして同温度
で撹拌せずに８時間放置した。析出した結晶を
取し、そして50ないし100℃で乾燥した。γ_２−
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）96.2ｇが得られた。
本生成物は直接圧縮できた。収率：96.2％ 融
点：134−137℃ 純度：99.5％（UVスペクトル
光度計で測定した） 例 ７ 直接錠剤化できない物質（たとえば、メタノー
ルからの結晶化によつて製造された）、β−２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）80ｇをメタノールおよび水
の１：１混液320mlから再結晶した。直接圧縮で
きる生成物77.4％（96.8％）を得た。融点：134
−136℃ 純度：99.3％（UVスペクトル光度計で
測定した） 例 ８ 直接錠剤化できない物質、純粋なα−２・６−
ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチ
ルカルバメート）100ｇをエタノール200mlおよび
水400mlの混液に溶かし、そして溶解が完了した
とき、溶液を緩かな撹拌下で放冷した。その後、
例６に記載のように操作し、γ_２−２・６−ジヒ
ドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカ
ルバメート）97ｇ（97％）を得た。この物質は直
接錠剤化できた。融点：134−136℃、純度：99.5
％（UVスペクトル光度計で測定したもの） 例 ９ 例８に記載のように操作したが、ただし、出発
物質として直接錠剤化できない物質、β−２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）45ｇを用い、そして再結晶を
エタノールおよび水の１：1.5混液270mlから実施
した。融点が134−136℃の直接圧縮できる物質
43.7ｇ（97％）を得た。純度：99.6％（UVスペ
クトル光度計で測定したもの） 例 10 α−２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の（水から結晶
した）10ｇおよびβ−２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
の（メタノールから結晶した）10ｇの混合物をメ
タノールおよび水の１：１混液40mlに溶かした。
その後例６に記載のように操作した。直接圧縮で
きる生成物19.3ｇ（96.5％）を得た。融点：134
−136℃ 純度：99.5％（UVスペクトル光度計で
測定したもの） 例 11 水性結晶化で精製した２・６−ジヒドロキシメ
チル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）80ｇをメタノール160mlおよび水320mlの沸騰
している混液に溶かし、そして必要ならば、この
溶液を脱色して過した。この溶液を撹拌下でお
よび外部から冷却せずに40℃に放冷し、その後に
水および氷水で冷却して０ないし５℃にした。混
液を同温度で３時間撹拌した。析出した結晶を
取し、そして50ないし55℃に乾燥した。融点134
−136℃の生成物73ないし75ｇが得られた。純
度：99.3％（UVスペクトル光度計により測定し
たもの）

【図面の簡単な説明】

添付の図面は本発明に従つて得られた化合物
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）の特徴を示すもので
ある。第１図は２・６−ジヒドロキシメチル−ピ
リジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の結晶
変態α，β，γ_１およびγ_２についてのＸ−線写
真検査を示すものであり、第２図はα，βの熱重
量測定した曲線を、第３図および第４図はそれぞ
れγ_１およびγ_２の熱重量測定を行つた曲線を示
し、そして第５ないし８図はそれぞれがα，β，
γ_１およびγ_２結晶変態のＸ−線回折図を示した
ものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビ
   ス（Ｎ−メチルカルバメート）を直接圧縮できる
   形態で製造する方法であつて、 (a) 粗製もしくは精製した２・６−ジヒドロキシ
   メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
   ート）をC_1-3アルコールおよび水の１：１ない
   し１：２混液から再結晶させるか、又は (b) 有機溶媒中、少なくとも等モル量の第三級塩
   基の存在下においてメチルイソシアネートと
   ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−塩酸
   塩を反応させ、反応混合物を蒸発させ、得られ
   た粗製の生成物を水から結晶化させ、そして次
   にC_1-3アルコールおよび水の１：１ないし１：
   ２混液から再結晶させ、 次いで工程(a)または工程(b)に従つて得られた結
   晶性２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビ
   ス（Ｎ−メチルカルバメート）結晶を50ないし
   100℃の温度において乾燥することを特徴とす
   る、前記方法。 ２ C_1-3アルコールとしてメタノールもしくはエ
   タノールを用いる特許請求の範囲第１項記載の製
   造方法。 ３ C_1-3アルコールおよび水の１：１ないし１：
   ２混液を生成物基準で計算して４ないし６倍量用
   いる特許請求の範囲第１もしくは２項記載の製造
   方法。 ４ 前記製法(b)において、２・６−ジアセトキシ
   メチル−ピリジンをアルカリ加水分解し、そして
   生成物を塩酸塩の形で沈殿させることによつて製
   造した、粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピ
   リジン塩酸塩を出発原料として用いる特許請求の
   範囲第１項記載の製造方法。 ５ 前記製法(b)において溶媒として第三級塩基、
   テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはハ
   ロゲン化炭化水素を用いる特許請求の範囲第１項
   記載の製造方法。 ６ 前記製法(b)において第三級塩基としてトリア
   ルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンを用
   いる特許請求の範囲第１もしくは４項記載の製造
   方法。 ７ 前記製法(b)において２・６−ジヒドロキシメ
   チル−ピリジン塩酸塩の１モル当量をアセトニト
   リル媒体中において２ないし３モル当量のトリエ
   チルアミンおよび２ないし４モル当量のメチルイ
   ソシアネートと反応させる特許請求の範囲第１も
   しくは４項記載の製造方法。 ８ 前記製法(b)において反応を室温で開始し、そ
   して次に温度を反応混液の沸点にまで上げる特許
   請求の範囲第１項記載の製造方法。 ９ 前記アルコールおよび水の混液として50％水
   性メタノールの４ないし６倍量を用いて再結晶を
   実施する特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 １０ 粗製もしくは精製した２・６−ジヒドロキ
   シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
   ート）をC_1-3アルコールおよび水１：１ないし
   １：２混液から再結晶させて２・６−ジヒドロキ
   シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
   ート）のγ_１結晶形態を製造する特許請求の範囲
   第１〜９項のいずれか１項記載の製造方法。 １１ 粗製もしくは精製した２・６−ジヒドロキ
   シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
   ート）をC_1-3アルコールおよび水１：１ないし
   １：２混液から再結晶し、そして得られた生成物
   を50ないし100℃で乾燥する２・６−ジヒドロキ
   シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
   ート）のγ_２結晶形態を製造する特許請求の範囲
   第１〜１０項のいずれか１項記載の製造方法。 １２ 以下に示す性質を有する２・６−ジヒドロ
   キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
   メート）γ_２結晶変態。 結晶系：三斜晶系 消光角：変わりやすい傾向（凝集体分極） 屈折率：ｎ〓＝1.550、ｎ〓＝1.545 複屈折率：△＝−0.005 DTG：融点まで安定 Ｘ−線回折値： ｄ_hk1′Å 濃度 11.8−11.6 90 7.06 100 5.71−5.60 85 4.97−4.62 55 4.45−4.58 100 4.18 40 3.85 55 3.58 100 2.96 15