DE2702772A1

DE2702772A1 - 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis- (n-methylcarbamat) der gamma tief 2 -kristallmodifikation, dieses enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung desselben sowie 2,6-dihydroxymethylpyridinbis-(n-methylcarbamat)-dihydrat der gamma tief 1 -kristallmodifikation und verfahren zur herstellung des letzteren

Info

Publication number: DE2702772A1
Application number: DE19772702772
Authority: DE
Inventors: Geb Mezei Anna Boor; Lilla Dr Forgacs; Geb Kiss Katalin Dr Goergenyi; Mate Kovatsits; Geb Lauko Anna Kruzics; Magda Dr Sprung; Judit Dr Szabo; Tamas Szen; Kalman Prof Dr Sztrokay; Jozsef Dr Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1976-01-24
Filing date: 1977-01-24
Publication date: 1977-07-28
Also published as: DE2702772C2; CH638496A5; HU171664B; GB1548334A; ATA22277A; DD129213A5; JPS5291870A; SU689619A3; CS215094B2; SU697051A3; AT347968B; JPS6135984B2; PL106095B1

Description

DR. STEPHAN-G. BESZEDES PAfENTANWALT

806 DACHAU bei MÖNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2 TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 80 637 bei der Kreis- und Stadtsparkssse Dachau-Indersdorf (BU 700515 40)

P 962

Beschreibung

zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT,

Budape s t, Ungarn

betreffend

2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) der ^-Kristallmodifikation, dieses enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung desselben sowie 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-dihydrat der ^-Kristallmodifikation und Verfahren zur Herstellung des letzteren

Die Erfindung betrifft das neue unmittelbar tablettierbare ,e-Dihydroxymethylpyridin-bis-ClT-methylcarbamat) der "tfp-Kristallmodifikation, dieses enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie das ein neues Zwischenprodukt darstellende 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat)-dihydrat der ^-Kristallmodifikation und

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ein Verfahren zur Herstellung des letzteren.

In den letzten Jahren wurde in der medizinischen Therapie zur Heilung von Gefäßerkrankungen das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) {auch 2,6-Ms- -(Methylcarbamoyloxymethyl)-pyridin genannt] sehr verbreitet verwendet.

Zur Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat)-es sind mehrere Verfahren, denen es gemeinsam ist, daß als Ausgangsstoff in jedem Falle 2,6-Dihydroxymethylpyridin eingesetzt wird, bekannt.

Nach der österreichischen Patentschrift 258 953 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin mit Methylamin und Phosgen umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines tertiären Amines als Katalysator höchstens bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Gemäß der österreichischen Patentschrift 258 95**· wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem Lösungsmittelmedium bei Temperaturen von O bis 15O⁰C mit N-Methylcarbaminsäurechlorid oder einem N-Methylcarbaminsäureester umgesetzt. Im ersteren Falle wird als Katalysator eine tertiäre Base und im letzteren Falle Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder ein Metallalkylat verwendet.

Nach der österreichischen Patentschrift 258 955 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin zunächst in einem Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer tertiären Base als Katalysator bei Temperaturen von O bis 100⁰C mit einem Chlorameisensäurearylester umgesetzt und dann der erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridinarylameisensäureester in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C mit Methylamin zur Umsetzung gebracht.

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Nach dem Verfahren gemäß der belgischen Patentschrift 753 219 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in Gegenwart von Natriumacetat in Trichlorbenzol bei Temperaturen von 80 bis 90 C mit N-Methylcarbaminsäurephenylester umgesetzt.

In der französischen Patentschrift 1 396 624 ist ein Verfahren, bei welchem das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amines als Katalysator, mit Methylisocyanat umgesetzt wird, beschrieben.

Ein ähnliches Verfahren ist auch in der japanischen Patentschrift 7*286/49 beschrieben. Als Unterschied zum in der französischen Patentschrift 1 396 624 beschriebenen Verfahren wird jedoch als Lösungsmittel Wasser und als Katalysator Natriumhydroxyd verwendet.

Bei den beschriebenen Verfahren wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus dem Reaktionsgemisch durch Abtreiben des Lösungsmittels unter Vakuum und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol gewonnen.

Bei einer Wertung all dieser Verfahren ist eindeutig festzustellen, daß für die technische beziehungsweise industrielle Verwirklichung das Verfahren nach der französischen Patentschrift 1 396 624 als am geeignetsten erscheint. Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem einzigen Verfahrensschritt mit dem großtechnisch herstellbaren und leicht zugänglichen Methylisocyanat verestert wird. Die Durchführung der Umsetzung scheint einfach und ihre Ausbeute gut zu sein und das so erhaltene Rohprodukt enthält die wenigsten Verunreinigungen. Die Anwendung des Verfahrens nach der japanischen Patentschrift 7.286/49 ist, obwohl es verhältnismäßig einfach

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zu sein scheint, nicht zweckmäßig, da dabei nach eigenen Versuchen eine bedeutende Menge von Nebenprodukten, insbesondere von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-mono-(N-methylcarbamat), entsteht.

Das nach dem Fachschrifttum geeignetste Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) im technischen beziehungsweise industriellen Maßstab ist im einzelnen (französische Patentschrift 1 396 624, Beispiel 1) wie folgt: 2,6-Dihydroxymetllylpyridin wird in der etwa 10-fachen Menge Pyridin gelöst und mit dem in 1,5-fachem Überschuß eingesetzten Methylisocyanat bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang stehengelassen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird danach das Gemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Pyridin wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach der genannten französischen Patentschrift 1 396 624 wird auf diese Weise ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 134°C in annähernd quantitativer (90 bis 95%-iger) Ausbeute erhalten.

Nach der französischen Patentschrift 1 396 624 wird als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Pyridin verwendet. Erforderlichenfalls kann auch mit einem Katalysator gearbeitet werden. Als Katalysatoren sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, N-Alkylpiperidine und Pyridin, geeignet.

In Kenntnis des angeführten Schrifttumes kann es scheinen, als ob bei Vorhandensein der entsprechenden Ausgangsstoffe, nämlich des 2,6-Dihydroxymethylpyridines und des Methylisocyanates, die Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-es technisch beziehungsweise industriell leicht zu lösen sei, und da das Schrifttum keine weiteren Hinweise enthält, mußte der Fachmann annehmen, daß das so hergestellte und gereinigte Produkt ohne weitere

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Schwierigkeiten durch bekannte Verfahrensweisen zu Tabletten verarbeitet werden kann.

Im Gegensatz zu dieser Erwartung treten bei der praktischen Verwirklichung zahlreiche Schwierigkeiten auf. Bei jedem der bekannten Verfahren ist der eine Ausgangsstoff das 2,6-Dihydroxymethylpyridin, obwohl durch die aus dem Schrifttum bekannten Verfahren der technischen beziehungsweise industriellen Herstellung (japanische Patentschrift 14.222/4J) das Hydrochlorid dieser Verbindung erhalten wird. Zum Freisetzen der Base aus dem Hydrochlorid sind 2 Verfahren bekannt: Die Base kann entweder mit einem Ionenaustauscher-' harz oder mit einer konzentrierten Alkalihydroxydlösung freigesetzt werden. Nach der japanischen Patentschrift 14.222/43 wird die Base mit einem Alkalihydroxyd freigesetzt und die Verwirklichung des Verfahrens mit dem Ionenaustauscherharz wird nicht für möglich gehalten. Das Freisetzen der Base erfolgt in der Weise, daß die konzentrierte wäßrige Lösung des 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorides nach dem Klären und Kühlen mit konzentrierter Natronlauge versetzt wird. Nach der Beschreibung scheidet sich bei dieser Behandlung ein großer Teil der Base aus, der abfiltriert werden kann. Der infolge der guten Wasserlöslichkeit der Base in der wäßrigen Lösung zurückbleibende Anteil kann durch Extrahieren mit Äthylacetat gewonnen werden; das so erhaltene Zweitprodukt kann nur nach einem Umkristallisieren aus Methanol weiterverarbeitet werden. Die Ausbeute beträgt gemäß den Angaben der französischen Patentschrift 1 396 624 90%. Obwohl die angegebene Ausbeute dieses Verfahrens gut ist, ist seine technische beziehungsweise industrielle Durchführung nicht einfach. Zum Freisetzen und Abtrennen der Base sind im ganzen 10 verschiedene verfahrenstechnische beziehungsweise technologische Arbeitsgänge erforderlich. Auch das Filtrieren der hochkonzentrierten Lösung bereitet Schwierigkeiten und

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vermindert die Menge der.gewinnbaren Base. Im Interesse einer guten Ausbeute muß mehrmals extrahiert werden und trotzdem gelang es bei eigenen Reproduktionsversuchen nicht, die in der französischen Patentschrift 1 396 624 angegebene Ausbeute von 90% zu erreichen. Diese war schon bei der Durchführung im Maßstab von Kilogrammengen nicht reproduzierbar und es war eine Ausbeute von nur höchstens 60% zu erreichen. Bei der Aufarbeitung verursacht das Trocknen der von der wäßrigen Lösung abfiltrierten Base Schwierigkeiten, da sie zersetzlich ist. Ein eventuell zurückbleibender Restgehalt an Wasser zersetzt jedoch das für die Umsetzung zum 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) als Reaktionsteilnehmer verwendete Methylisocyanat (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8,

Weitere Schwierigkeiten treten bei der Zubereitung von Tabletten aus dem in der beschriebenen Weise erhaltenen Wirkstoff 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) auf. In den angeführten Patentschriften ist nur die Herstellung des Wirkstoffes beschrieben, auf die Zubereitung der Arzneimittelpräparate wird jedoch nicht eingegangen. Der nach den angeführten Patentschriften erhaltene aus Methanol umkristallisierte Wirkstoff ist sehr locker und seine Teilchengröße ist ungleichmäßig und die ein geringes Raumgewicht aufweisende pulverförmige Substanz kann nicht einfach tablettiert werden. In solchen Fällen wird im allgemeinen naß granuliert und der Wirkstoff mit Streckmitteln beziehungsweise Füllstoffen und Haftmitteln beziehungsweise Klebstoffen homogenisiert, befeuchtet und verknetet. Die teigartige Masse wird dann granuliert und getrocknet. Das getrocknete Material wird erneut granuliert, mit den zum Tablettieren erforderlichen Hilfsstoffen vermischt und schließlich tablettiert.

Wenn das nach den angeführten Patentschriften aus Methanol

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umkristallisierte Produkt zur Granulierung Defeuchtet wird, dann tritt beim Kneten eine starke Wärmeentwicklung auf, wodurch das Material zementartig zusammenbackt und so die weitere Aufarbeitung behindert wird. Das Zusammenbacken kann durch Verwendung von mehr als der üblichen Menge Netzmittel verhindert werden, dann treten aber bei der Bereitung und Trocknung des Granulates neue Schwierigkeiten auf. Tabletten mit geeignetem Zerfallsverhalten können demzufolge auf diese Weise nur durch ausgesprochen zeit- und kostenaufwendige Verfahren hergestellt werden.

Bei der Untersuchung dieses abnormalen Verhaltens des Wirkstoffes wurde nun festgestellt, daß das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) 2 Mol Wasser in Form von Kristallwasser zu binden vermag. Dies wurde durch thermogravimetrieehe Messungen bewiesen, aber auch die beim Verkneten des Wirkstoffes mit Wasser auftretende starke Wärmeentwicklung deutet darauf hin. Die Aufnahme des Kristallwassers verursacht auch die beim Tablettieren auftretenden Schwierigkeiten, das heißt die beim Kneten spürbare starke Wärmeentwicklung und das zementartige Zusammenbacken sowie ferner das schlechte Zerfallsverhalten der fertigen Tablette. Es ist bekannt, daß eine der Bedingungen für die gute Tablettierbarkeit und das geeignete Zerfallsverhalten der Tablette die Menge des von der als Zusatzmittel verwendeten Stärke aufgenommenen Wassers, welche durch entsprechendes Trocknen des Granulates eingestellt werden kann, ist. Der notwendige Feuchtigkeitsgehalt (15 bis 20%, bezogen auf die Stärke) kann im vorliegenden Fall nicht durch einfaches Trocknen erreicht werden, da während des Trockenvorganges das von der Stärke adsorptiv gebundene Wasser schneller austritt als das Kristallwasser des Wirkstoffes. Deshalb sind die Zerfallseigenschaften der Tablette schlecht.

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AS

Nach eigenen Versuchen kann auch durch in von den Angaben des Schrifttumes abweichender Weise aus Wasser vorgenommenes Umkristallisieren ein hinsichtlich der Tablettierung günstigeres Produkt nicht gewonnen werden.

Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik eine durch ihre gute unmittelbare Tablettierbarkeit überlegene Kristallmodifikation von 2,6-Mhydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat), diese enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren und ein neues Zwischenprodukt zur Herstellung derselben vorzusehen.

Das Obige wurde durch die Erfindung erreicht.

Bei Versuchen, die zur Herstellung des 2,6-Lihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-es aus 2,6-DihydroxymethylpyridinhydroChlorid und Methylisocyanat vorgenommen wurden, wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß es nicht erforderlich ist, das 2,6-Dihydroxymethylpyridin aus seinem Säureadditionssalz freizusetzen und die Base zu isolieren, wenn die als Katalysator verwendete tertiäre Base mindestens in äquimolarer Menge eingesetzt wird. Auf diese Weise läuft die Reaktion schneller als erwartet ab und daher ist das 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid zur unmittelbaren Umsetzung geeignet.

Ferner wurde festgestellt, daß beim Umkristallisieren von rohem 2,6-Dihydro3qymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat), wie es beispielsweise vorteilhaft in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurde, aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1:2, vorteilhaft in der 4-bis 5-fachen Menge, und Trocknen des erhaltenen Produktes bei 50 bis 100⁰C ein Material erhalten wird,

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welches nach dem Vermischen mit Hilfsstoffen ohne Granulierung unmittelbar tablettiert werden kann. Diese Feststellung ist besonders überraschend, da weder beim Kristallisieren aus Wasser noch beim Kristallisieren aus Alkohol noch beim Kristallisieren aus Gemischen von Alkoholen und V/asser, deren Zusammensetzung von der angegebenen abweicht, ein unmittelbar zum Tablettieren geeignetes Produkt gewonnen werden konnte.

Die vorhandenen Schrifttumshinweise geben dem Fachmann keinen brauchbaren Anhaltspunkt. Gemäß dem allgemeinen Schrifttum der organischen Chemie (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8, 129) hängen die Reaktionen zwischen Alkoholen und Isocyanaten stark von katalytischen Wirkungen ab. Sauer reagierende Substanzen, wie Salzsäure, vermindern die Reaktionsgeschwindigkeit, andererseits werden Jedoch solche als sauer reagierend bekannte Stoffe wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid als Katalysatoren eingesetzt. Substanzen von basischer Reaktion, wie die tertiären Amine, beispielsweise Trialkylamine, sind allgemein als Katalysatoren erwähnt, die Wirkung ihrer Säureadditionssalze, zum Beispiel die ihrer Hydrochloride, ist hingegen nicht bekannt. Auf Grund des allgemeinen Schrifttumes der organischen Chemie und der angeführten Patentschriften mußte angenommen werden, daß das 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid mit Methylisocyanat nicht umgesetzt werden kann, weswegen aus dem hergestellten salzsauren Salz von 2,6-Dihydroxymethylpyridin die freie Base 2,6-Dihydroxymethylpyridin in sehr umständlicher Weise unter nicht übersehbaren und nicht vernachlässigbaren Verlusten isoliert werden muß (japanische Patentschrift 14.222/43). Im gesamten Fachschrifttum war keine Angabe darüber zu finden, daß das ale Katalysator erwähnte tertiäre Amin oder irgendeines seiner Säureadditionssalze einen Einfluß auf die Reaktion des

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2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorides mit dem Methyl· isocyanat ausüben könne.

Gegenstand der Erfindung ist daher 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) der "}£>-Kristallmodifikation, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) es dem triklinen Kristallsystem angehört,

b) sein Auslöschungswinkel veränderlich schief ist (Haufenpolarisation),

c) seine Brechungsindices die Werte B* * 1i545 und'

η γ, α 1,550 haben,

d) seine Doppelbrechung (Δ) ⁴^ 0,005 ^is1;»

e) sein DTG bis zum Schmelzpunkt stabil ist und

f) seine Röntgendiffraktionswerte wie folgt sind:

^dhkl &	Intensität
11,8 bis 11,6	90
7,06	100
5,71 bis 5,60	85
4,97 bis 4,62	55
4,45 bis 4,58	100
4,18 :	40
3,85	55
3,58	100
2,96	15

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Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) der ^-Kristallmodifikation als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat)-es der V^Kristallmodifikation, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) rohes oder gereinigtes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2 umkristallisiert wird oder

b) 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent einer tertiären Base, bezogen auf es, mit Methylisocyanat umgesetzt, das Reaktionsgemisch eingedampft und das erhaltene Rohprodukt zunächst aus Wasser und dann aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1 : umkristallisiert wird

und das nach einer der Varianten a) oder b) erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-dihydrat der ^₁-Kristallmodifikation bei 50 bis 100⁰C getrocknet wird.

Die Erfindung bringt einen sehr großen technischen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik mit sich.

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Das erfindungsgemäße 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-

-(N-methylcarbamat) der 2f2~^Kris'^tallmodii'^ika'^bion· ist ^onne Schwierigkeiten unmittelbar tablettierbar.

Aber auch das erfindungsgemäße Verfahren selbst hat viele bedeutende Vorteile.

So kann als Ausgangsstoff das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in Form seines Hydrochlorides, wie es bei sämtlichen bekannten Verfahren anfällt, im Gegensatz zum Stand der Technik unmittelbar ohne das schon als zusätzlicher Arbeitsgang an sich einen erheblichen Nachteil darstellende und wegen der mit ihm verbundenen dargelegten Schwierigkeiten erst recht nachteilige Freisetzen für die Umsetzung mit dem Methylisocyanat eingesetzt werden.

Ferner ist die Ausbeute an 2,6-Dihydroxymethylpyridin- -bis-(N-methylcarbamat), bezogen auf 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid, gegenüber der Gesamtausbeute, bezogen auf 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid, nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 396 624 selbst unter Zugrundelegung von deren Angaben um etwa 10 bis 15% und in Wirklichkeit sogar um mindestens 35% besser.

Weiterhin wurde festgestellt, daß das in etwa äquimolarer Menge vorliegende Hydrochlorid der tertiären Base die Wasserlöslichkeit des gebildeten 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-es außerordentlich günstig beeinflußt, also außerordentlich günstige Kristallisationsbedingungen schafft, und dadurch die bei der Reaktion gebildeten Nebenprodukte £das 2,6-Dihydroxymethylpyridin- -mono-(N-methylcarbamat) und die Zersetzungsprodukte] durch 1-maliges Umkristallisieren aus Wasser, vorteilhaft aus einer konzentrierten wäßrigen Lösung des Produktes, entfernt

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werden können, so daß ein den pharmakologisehen Heinheitsanforderungen entsprechendes Produkt gewonnen werden kann.

Von besonderem Vorteil ist es, daß durch Umkristallisieren aus dem Gemisch von Wasser und mindestens 1 Alkohol der oben festgelegten Zusammensetzung und Trocknen die unmittelbar tablettierbare ^"Kristallmodifikation erhalten wird. Dies ist herstellungstechnisch, vor allem aber anwendungstechnisch und wirtschaftlich von hoher Bedeutung, da die 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) als Wirkstoff enthaltenden Präparate pharmakologisch wichtig sind und in beträchtlichen Mengen hergestellt werden.

Vorzugsweise wird als Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Gemisch mit dem Wasser zur Umkristallisation Methanol oder Äthanol verwendet. Es können aber auch Propanol beziehungsweise Gemische von Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden. Es ist auch bevorzugt, das Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser zum Umkristallisieren in der 4wbis 6-fachen Menge, bezogen auf das umzukristallisierende Produkt, zu verwenden. Besonders bevorzugt wird als Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser zum Umkristallisieren 50%-iges wäßriges Methanol in der Mrbis 6-fachen Menge, bezogen auf das umzukristallisierende Produkt, verwendet.

Als 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochloridausgangsstoff bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann reines oder rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid verwendet werden. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgeraäßen Verfahrens wird als 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochloridausgangsstoff nicht das reine 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid verwendet ,, sondern ein rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid, welches durch Hydrolyse von 2,6-Diacetoxymethylpyridin

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hergestellt und als Hydrochlorid gefällt worden ist. So kann beispielsweise das Rohprodukt, welches nach der ungarischen Patentschrift 167 834-, Beispiel 10, erhalten worden ist und auch Natriumchlorid und Hydroxygruppen aufweisende Pyridinderivate enthält, eingesetzt werden. Auch in diesem Fall ist die günstige Wirkung des Hydrochlorides der tertiären Base zu beobachten, das heißt, daß nicht nur die bei der Reaktion mit Methylisocyanat gebildeten Nebenprodukte, sondern auch die mit dem rohen 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid eingeschleppten Verunreinigungen beziehungsweise deren mit dem Methylisocyanat gebildeten Reaktionsprodukte in einem Schritt durch 1-maliges Umkristallisieren aus Wasser entfernt werden. Selbst die Verwendung von 20% organische oder anorganische Verunreinigungen enthaltendem 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid ist möglich.

Vorteilhafterweise werden als organische Lösungsmittel 1 oder mehr tertiäre Basen, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder 1 oder mehr Halogenkohlenwasserstoffe oder Gemische derselben verwendet. Als tertiäre Basen, von welchen vor allem tertiäre Amine in Frage kommen, sind Trialkylamine, insbesondere Triäthylamin, bevorzugt. Von den Halogenkohlenwasserstoffen sind Chlorkohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, bevorzugt. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels spielt keine entscheidende Rolle. Wenn jedoch das als Reaktionsteilnehmer eingesetzte tertiäre Amin gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet wird, dann ist natürlich eine größere Menge als die äquivalente erforderlich.

Bas Methylisocyanat wird zweckmäßig in mehr als äquivalenter Menge, vorzugsweise in 2-bis 4-fachem Überschuß, eingesetzt.

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Die Reaktion der Carbamatbildung kann bei Temperaturen von O⁰C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Zweckmäßig wird in einem niedrigeren Temperaturintervall, wie von O⁰C bis Raumtemperatur, insbesondere bei Raumtemperatur, begonnen und das Reaktionsgemisch mit dem Fortschreiten der Reaktion, vorzugsweise langsam, auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhitzt.

Sie Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen beträgt die Reaktionsdauer 1 bis 10 Stunden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Mol 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid in Acetonitril mit 2 bis 3 Mol Triäthylamin und 2 bis 4- Mol Methylisocyanat umgesetzt.

Nach der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zum Beispiel vorteilhaft wie folgt vorgegangen: Das 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid wird mit einem organischen Lösungsmittel vermischt, dem Gemisch wird mindestens die äquivalente Menge einer tertiären Base, bezogen auf das 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid, zugesetzt und dann wird das Methylisocyanat in mindestens 2-fachem molarem Überschuß zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anfangs auf Zimmertemperatur gehalten und danach wird es bis zu seinem Siedepunkt erhitzt. Nach der Beendigung der Reaktion werden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der trockene Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und das Umkristallisieren wird aus einem Gemisch aus 1 oder mehr Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2 wiederholt. Das erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) liegt in einer im Schrifttum bisher nicht beschriebenen

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Kristallmodifikation, der ^-Kristallmodifikation, vor. Beim Umkristallisieren aus Wasser wird die Wassermenge zweckmäßig so gewählt, daß die Löslichkeit der Substanz keine unnötigen Verluste verursacht (etwa die 2-bis 3-fache Menge Wasser). Die Wahl der Menge des Wassers kann auch von der Reinheit der Ausgangssubstanz abhängen. Wenn ein stärker verunreinigter Ausgangsstoff verwendet wird, dann ist es zweckmäßig, das Endprodukt aus einer größeren Menge Wasser umzukristallisieren. Das durch Umkristallisieren aus Wasser erhaltene Produkt entspricht zwar den an den Wirkstoff gestellten pharmakologisehen Qualitätsanforderungen, ist jedoch nur unter den bereits dargelegten Schwierigkeiten tablettierbar.

Das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zeigt bei kristalloptischen und röntgenanalytischen Untersuchungen eine Lösungsmittel-Polymorphie.

Die eine polymorphe Kristallmodifikation (im folgenden (^-Kristallmodifikation genannt) kann durch Kristallisieren aus Wasser erhalten werden. Sie kristallisiert langprismatisch, tafelig mit ungleichmäßigen Abmessungen und gehört dem monoklinen Kristallsystem an. Kristalloptisch kann die Kristallmodifikation dadurch charakterisiert werden, daß ihre Lichtbrechung gering, ihre Doppelbrechung dagegen hoch ist. Der Auslöschungswinkel beträgt 16 bis 19°· Beim Trocknen ändern sich die polarisationsoptischen Eigenschaften der Substanz im wesentlichen nicht. Die (^-Kristallmodifikation bildet sich dann, wenn aus einem beliebigen Lösungsmittel ausgeschiedene Kristalle, das heißt andere Kristallmodifikationen, nachträglich mit Wasser behandelt werden.

Eine andere Kristallmodifikation entsteht, wenn aus einem Alkohol kristallisiert wird. Die Kristalle gehören

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ebenfalls dem monoklinen Kristallsystem an, sie sehen jedoch anders aus als die der «(-Kristallmodifikation: Sie sind langfädig, faserartig und manchmal bilden sie Bündel. Auch ihre optischen Eigenschaften sind anders. Vor allem ist der Auslöschungswinkel sehr groß, nämlich 28 bis 30°. Solvatation tritt auch hier auf, aber die Solvathülle ist sehr stark gebunden. Beim Trocknen ändern sich die optischen Eigenschaften nicht. Diese Kristallmodifikation wird als ß-Kristallmodifikation bezeichnet.

Wenn das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1:2, zum Beispiel 1:1, kristallisiert wird, dann wird wieder eine andere Kristallmodifikation, die neue ^-Kristallmodifikation, erhalten. Die morphologischen und optischen Eigenschaften der ^-Kristallmodifikation weichen von denen· der o(- und ß-Kristallmodifikationen ab. Ihr Kristallsystem ist das monokline 2/m-holoedrische und der Auslöschungswinkel beträgt 18 bis 19°. Die Brechungsindices sind n^ « 1,525 und n^, = 1,442, die Doppelbrechung ist also groß. Dem Aussehen nach handelt es sich um kleine, dichte, nicht agglomerierte und wasserklare Einzelkristalle, die ein Maßverhältnis von etwa 2 : 1 haben und frei von Einschlüssen und Mutterlauge sind. Die Kristalle sind von wenigen Formflächen umgrenzt und ihre Größe liegt bei 0,1 bis 0,3 mm. Die dicht aneinanderliegenden einzelnen Kristalle füllen den Raum gut aus. Durch Trocknen des au:; Kristallen der ^-Kristallmodifikation bestehenden Produktes wird die neue ^"KristäHroodifikation erhalten. Die y^j-Kristallmodifikation ist also ein neues Zwischenprodukt; zur Herstellung der neuen ^""Kristallmodifikation.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-dihydrat der

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^-Kristallmodifikation, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) es dem monoklinen Kristallsystem

(der holoedrischen Klasse 2/m) angehört,

b) sein Auslöschungswinkel c η , 18 bis beträgt,

c) seine Brechungsindices die Werte n^ = 1,525 und

η vi - 1,442 haben,

d) seine Doppelbrechung (Δ) » 0,083 beträgt,

e)	seine DTG	DTG	I	86°	6%
		DTG	II	102°	7%
		DTG	III	114°	4,8%

sind unü

f) seine Röntgendiffraktionswerte wie folgt sind:

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i ι	VJI	^dhkl	O (A)	Intensität
i	4	8,72		100
i J	4	6,50		40
ί		5,90		35
	,71 bis 5	,60	30
	,97 bis 4	,62	80
,45 bis 4	,58	40
5,95		60
5,75		70
5,58		80

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-dihydrates der ^-Kristallmodifikation, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) rohes oder gereinigtes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2 umkristallisierb wird

b) 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent einer tertiären Base, bezogen auf es, mit Methylisocyanat umgesetzt, das Reaktionsgemisch eingedampft und das erhaltene Rohprodukt zunächst aus Wasser und dann aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2 umkristallisiert wird.

709830/0992 " ^2ü

Das Trocknen der ^,.-Kristallmodifikation zur Herstellung der ^-Kristallmodifikation bei Temperaturen von 50 bis 100 C wird zweckmäßig bis zur Gewichtskonstanz durchgeführt. Das Vorliegen der neuen ^"Kristallmodifikation ist dadurch bewiesen, daß sich die optischen Eigenschaften dieses Produktes scharf von denen der übrigen Produkte unterscheiden. Da während des Trocknungsvorganges Wasser austritt, tritt eine strukturelle Umordnung der Substanz ein. Sie wird triklin-symmetrisch. Beim Betrachten mit einem Vergrößerungsglas können innerhalb der vorherigen Einkristalle mosaikartig angeordnete unterschiedlich orientierte Kristallhaufen wahrgenommen werden. Die Brechungsindices sind einander angenähert: Der Brechungsindex in der Längsrichtung (n^) ist nämlich nahe den anderen beiden Brechungsindices (n^ und nv,), das heißt die Doppelbrechung ist um Größenordnungen geringer als bei den oben beschriebenen anderen Kristallmodifikationen. Das Produkt ist unter dem Mikroskop praktisch nicht durchleuchtbar, da Haufenpolarisation auftritt. Die %p-Kristallmodifikation kann aus der <x- beziehungsweise ß-KriStallmodifikation durch Wärmebehandlung nicht hergestellt werden. Die ^o"^¹"^-⁸'''⁸¹^-^"" modifikation kann wie bereits dargelegt unmittelbar tablettiert werden.

Die obigen Pe st Stellungen sind sehr überraschend, da la Schrifttum keinerlei Hinweis auf eine Kristallpolymorphie von S^-Dihydroxymethylpyridin-bis-CN-methylcarbamat) zu finden ist und erst recht nirgendwo erwähnt ist, daß dieue Polymorphie für die Tablettierbarkeit von entscheidender Bedeutung ist.

In der folgenden Tabelle 1 sind die Daten der verschiedenen Kristallmodifikationen von 2,6-Dihydroxymeth.ylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zusammengestellt. Die Ergebnisse der Höntgendiffraktionsmessungen sind in der

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folgenden Tabelle 2 zusammengestellt. Photographien der einzelnen Kristallmodifikationen sind in der beiliegenden Figur 1 gezeigt, die thermogravimetrischen Kurven üirui in den Figuren 2, 3 und 4 dargestellt und die Röntp.endiffraktogramme sind in den Figuren 5» 6, 7 und 8 festgehalten.

- 22 -

709830/099?

- 22 Tabelle 1

	Herstellung	Kristallmodifikationen	Kristallisation aus V/asser oder Behandeln mit Wasser	ß	Kristallisation aus Gemischen von mindestens 1 Alkohol und Wasser im Volum- verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2	Trocknen der ^-Kristallmodifi kation bei 50 bis 100°C
	Kristallgestalt (Habitus)		langprismatisch, tafelig, Inneres labil, Umrisse unbe stimmt	Kristallisation aus Alkoholen	wasserklare, einzelne Prismen, Korn größe einheit lich um 0,1 mm	isometrische oder et v/a s langge streckte Kristalle, Umrisse und Maße wie bei der yS,-Kristallmodifi kation
(O 00 OJ α	Kristallsystem	monoklin	Bündel, fase rig, pinsel artig oder nadeiförmig, Maße stark unterschied lich	monoklin [[holoedrische Klasse 2/rfJ	triklin
03 «sj	monoklin I I

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Fortsetzung der Tabelle 1

Kristallmodifikationen

Optische
Eigenschaf-

CO CO K>

ten

Auslöschungs ■
winkel .

t/V, = 16 bis 19° bis 30

= 18 bis 19

Optischer
harakter

Brechungsindices

Meßzahl der
Doppelbrechung

ve rände r1ich schief

negativ

nur an den Rändern durchscheinend, nicht durchlßuchtbar

= 1,47. = 1,59

η ,χ = 1,46 η yi = 1,60

1,525

Δ = 0,11 bis 0,12 (stark) 0,13 bis 0,14
(stark)

0,083
(mäßig)

1,545 1,550

0,005

(sehr schwach)

DTG

I. 78,5⁰C 4/»-% II. 1O2,5°C 8,0% 12,4% 62⁰C 11%

I* 86⁰C 6 %
II. 102⁰C 7 %

bis zum Schmelzpunkt praktisch stabil

19,8%

- 24 -

σ co co

- 24 Tabelle Röntgendiffraktionswerte

Nr.	11,8 bis 11,6	Kristallmodifikationen	-	β	-	X₂	Bemerkung	1
1	8,72		90	100	100	90
2	7,12	-	-	-	-
5	7,06	-	100	-	-
4	6,50	50	-	40	100
5	5,90	12	-	55	—
6	5,71 Ms 5,60	15	15	50	-
7	4,97 Dis 4,62	90	50	80	85	Grundstruktur
8	4,45 bis 4,58	-	90	40	55	Grundstruktur
9	4,18	-	100	-	100
10	5,95	45	-	60	40
11	60	—

- 25 Fortsetzung der Tabelle

Nr.	5,85	Kristallmodifikationen	—	ß	—	55	Bemerkung
12	5,75		50	80	70	-
15	3,58	-	40	-	100
14-	5,58	90	25	80	-
15	2,96	-	-	-	15
16	-

- 26 -

- 86.-

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert. '

Die Reinheit der nach den Beispielen hergestellten Substanzen wurde dünnschichtchromatographisch und UV-spektrophotometrisch kontrolliert. Die Dünnschichtchromatographie wurde auf aktivierten Kieselgelschichten mit einem Gemisch aus Äthylacetat, Chloroform und Äthanol im Volumverhältnis von 6:2:1 durchgeführt und es wurde über Joddampf entwickelt. Der R~-Wert von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) beträgt 0,4. Die UV-spektrophotometrischen Messungen erfolgten in äthanolischer Lösung bei

165 bis 175/263 mu (

Der Reinheitsgrad der hergestellten Substanzen, ihr Reinsubstanz- beziehungsweise Wirkstoffgehalt, wurde in Lösung in Eisessig durch Titrieren mit 0,05 π Perchlorsäure mit Kristallviolett als Indikator bestimmt.

Für die hinsichtlich der Tablettierbarkeit wichtigen kristallmorphologischen und kristalloptischen Messungen wurden ein Polarisationsmikroskop "Panphot" der Firma Leitz und ein Polarisationsmikroskop "Polmi A¹¹ der Firma Zeiss, für die Aufnahme der Kristalle die genannten Geräte und ein Photoapparat Exakta-Varex, für die Aufnahme der DTA- und DTG-Kurven ein Differential-Thermogravimeter nach Erdey-Paul und für die Aufnahme der Rontgendiffraktogramme ein Röntgendiffraktometer "Kristalloflex 4" der Firma Siemens verwendet.

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Beispiel 1

a) Es wurden 17,5 6 (0,1 Mol) 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid in 176 car Acetonitril suspendiert und dann mit 20,8 cnr (0,15 Mol) Triethylamin versetzt. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch bei 20 bis 25°C 13 cm⁵ (0,22 Mol) Methylisocyanat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 20 bis 30°C 1 Stunde lang gerührt Deziehungsweise geschüttelt und dann 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es blieben 35 bis 40 g einer grauen kristallinen Masse, die ein Gemisch aus 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) und Triäthylaminhydrochlorid war, zurück. Das Produkt wurde in 80 cm* siedendem Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 2 g Aktivkohle 30 Minuten lang in der Siedehitze geklärt und dann filtriert. Nach dem Abkühlen wurde der Kristallbrei bei 0 bis 5⁰C 3 Stunden lang gerührt

beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert. Die abfilti
getrocknet.

Die abfiltrierte Substanz wurde bei 50 bis 60⁰C

So wurden 23,3 g (92,1% der Theorie) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 134· bis 135°C. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt beziehungsweise Wirkstoffgehalt betrug 99,8%. Das Produkt war bei der Dünnschichtchromatographie einheitlich.

b) Die in der oben beschriebenen Weise erhaltenen 23»3 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin*-bis-(N-methylcarbamat) wurden in einem Gemisch aus 46,6 cnr

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Wasser und 46,6 cnr Methanol bei dessen Siedepunkt gelöst. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde die Lösung unter langsamem Rühren beziehungsweise Schütteln ohne von außen erfolgendes Kühlen abkühlen gelassen. Bei 48 bis 5O°O begann die Kristallisation. Nachdem die Temperatur des Gemisches unter 35° C gesunken war, wurde durch von außen erfolgendes Kühlen auf O bis 5°C gekühlt und das Gemisch bei dieser Temperatur etwa 8 Stunden lang stehengelassen. Danach wurde das Produkt abfiltriert und bei 50 bis 100⁰C getrocknet. So wurden 22,65 g 2,6-DihydroxymethylpyTidin-bis- -(N-methylcarbamat), das den pharmakologischen Qualitätsanforderungen entsprach, erhalten.

Die Ausbeute der Umkristallisation betrag 97»2%. Das erhaltene Produkt war die unmittelbar sum Tablettieren geeignete ^-Kristallmodifikation von 2 ,ö-Dihydroxymethylpyridin-bis-CN-methylcarbamat). Der Schmelzpunkt betrug 134 bis 136°C. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt war 99,9%.

Beispiel 2

Es wurde auf in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise gearbeitet, Jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran an Stelle des Acetonitriles verwendet wurde. Ferner wurde 5 bis 6 Stunden statt 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Aufarbeiten des Gemisches und Kristallisieren erfolgten in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. So wurden 23,15 g (91,5% der Theorie) 2,6-Dihydroxymethylpyridin- -bis-(N-methylcarbamat) der Vp-Kristallmodifikation mit einem Schmelzpunkt von 134- bis 136 C erhalten. Der

- 29 -

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UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt betrug 99,7%. Das Produkt war bei der DünnschiditcäiromatograpMe einheitlich und konnte unmittelbar tablettiert werden.

Beispiel 3

Es wurden 20 g rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid (nach der ungarischen Patentschrift 167 834 hergestellt; Reinheitsgrad 91,7%) in 160 cm^ Acetonitril suspendiert. Der Suspension wurden 20 cnr Triethylamin und 20 cnr Methylisocyanat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 30⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann während 1 Stunde auf den Siedepunkt gebracht und 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 38 g Produkt wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 76 cnr Wasser umkristallisiert.

So wurden 24,4 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136⁰C erhalten. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt betrug 100%. Unter Berücksichtigung des Reinheitsgrades der Ausgangsverbindung betrug die Ausbeute 92,0% der Theorie.

Das vorstehend erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) wurde in der im Beispiel 1, Abschnitt b) beschriebenen Weise aus dem dort verwendeten Gemisch aus Wasser und Methanol umkristallisiert und dann getrocknet. In ähnlicher Ausbeute wurde ebenfalls die zur unmittelbaren Tablettierung geeignete ^₂~^Kris'^{ballmodifilca}'^{bion von} 2 ,ö-Dihydroxymethylpyridin-bis-CN-methylcarbamat) erhalten. Die Qualität war die gleiche wie die des aus Wasser kristallisierten Produktes.

- 30 709830/0991

Beispiel 4

Es wurden 5,25 g (0,03 Mol) 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid in 25 cm* Pyridin gelöst und mit 5»3 cm* (0,09 Mol) Methylisocyanat in der im Beispiel 1, Abnchnitt a) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1, Abschnitt a) beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 7,65 g (100% der Theorie) ^jö-Dihydroxymethylpyridin-bis-iN-methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C erhalten. Bas Produkt hatte einen UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99% und war bei der Dünnschichtchromatographie einheitlich.

Durch wie im Beispiel 1, Abschnitt b) beschriebenes Umkristallisieren des vorstehenden Produktes wurde die ^-Kristallmodifikation von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) von ähnlicher Qualität in gleicher Ausbeute erhalten.

Beispiel 5

Es wurde in der im Beispiel 1, Abschnitt a) beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel 200 cnr Tetrachlorkohlenstoff statt des Acetonitriles verwendet wurden. So wurden 23,5 g (92,9% der Theorie) 2,6-DihydroxymethylpyTidin-bis-(N-methylcarbamat), dessen physikalische Konstanten und Reinheitsgrad mit denen des nach Beispiel 1, Abschnitt a) erhaltenen Produktes übereinstimmten, erhalten.

Durch wie im Beispiel 1, Abschnitt b) beschriebenes Umkristallisieren des vorstehenden Produktes wurde die ^-Kristallmodifikation von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) mit den dort angegebenen Daten in

- 31 709830/099?

gleicher Ausbeute erhalten

Beispiel 6

Es wurden 100 g in der ^-Kristallmodifikation vorliegendes [zum Beispiel nach Beispiel 1, Abschnitt a) aus Wasser kristallisiertes] zum unmittelbaren Tablettieren ungeeignetes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in einem Gemisch aus 200 cnr Methanol und 200 cnr Wasser gelöst. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde die Lösung unter langsamem Rühren beziehungsweise Schütteln abkühlen gelassen. Als die Temperatur der Lösung unter 35°C gefallen war, wurde durch von außen erfolgendes Kühlen auf O bis 5°C gekühlt und das Gemisch bei dieser Temperatur ohne Rühren und Schütteln 8 Stunden lang stehengelassen. Dann wurde das Produkt abfiltriert und bei 50 bis 100°C getrocknet. So wurden als Produkt 96,2 g (96,2% der Theorie) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) der ^-Kristallmodifikation, welches unmittelbar tablettiert werden konnte und einen Schmelzpunkt von 134 bis 137⁰C hatte, erhalten. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt betrug 99,596.

Beispiel 7

^£s wurden 80 g in der ß-Kristallmodifikation vorliegend or; (zum Beispiel durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigtes) zum unmittelbaren Tablettieren nicht geeignetes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus 320 cnr eines Gemisches aus Methanol und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert. So wurden als Produkt 77»4- g (96,896 der Theorie) unmittelbar tablettierbares

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S^e-pihydroxymethylpyridin-bis-CN-methylcaiibamat) der ^-Kristallmodifikation mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136⁰C und einem UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99*3% erhalten.

Beispiel 8

Es wurden 100 g reines in der ^-Kristallmodifikation vorliegendes unmittelbar nicht tablettierbares 2,6-Dihydroxymetbylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in einem Gemisch aus 200 cor Äthanol und 400 cnr Wasser gelöst. Nachdem eich alles gelöst hatte, wurde die Lösung unter langsamem Rühren abkühlen gelassen. Im übrigen wurde nach Beispiel 6 gearbeitet. So wurden als Produkt 9? g (97% der Theorie) unmittelbar tablettierbares 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) der ^-Kristallmodifikation mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136⁰C und einem UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99»% erhalten.

Beispiel 9

Es wurde In der im Beispiel 8 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß von 4$ g der zum unmittelbaren Tablettieren nicht geeigneten ß-Kristallmodifikation von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bie-(N-«ethTlcarbamat) ausgegangen wurde. Sie wurde aus 270 cnr eines Gemisches aus Äthanol und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1,5 umkristallisiert. So wurden 43,7 S (97% der Theorie) unmittelbar tablettierbares 2,6-Lihydroxymethylpyridin-bis- -(N-methylcarbamat) der ^-Kristallmodifikation mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136°C und einem UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99*6% erhalten.

- 33 -709830/0992

Beispiel 10

Es wurde ein Gemisch aus 10 g (aus Wasser kristallisiertem) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbainat) der ^-Kristallmodifikation und 10 g (aus Methanol krista.1] inirvrtem) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) der ß-Kristallmodifikation in 40 enr eines Gemisches aus Methanol und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 gelöst. Im übrigen wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise gearbeitet. So wurden 19,3 g (96,% der Theorie) unmittelbar tablettierbares 2,6-DihydroxymethylpyTidin-bis-(N-methylcarbamat) der &>-Kristallmodifikation mit einem Schmelzpunkt

von 134 bis 136⁰C und einem UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99»5% erhalten.

Beispiel 11

Es wurden 80 g durch Kristallisieren aus Wasser gereinigtes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamib) in einem siedenden Gemisch aus 160 cm* Methanol und 320 cm^ Wasser gelöst. Die Lösung wurde, falls es erforderlich war, geklärt und dann filtriert. Ohne von außen erfolgendes Kühlen wurde die Lösung auf 40⁰C abkühlen gelassen. Dann wurde mit Wasser und Eiswasser auf 0 bis 5°C gekühlt und die Lösung wurde bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Me ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und das filterfeuchte Material wurde bei 50 bis 55⁰C getrocknet. So wurden als Produkt 75 g (93,8% der Theorie) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bi«- -(N-methylcarbamat) der ffp'^istallinodifikation ^mi* ein⁰'"

Schmelzpunkt von 134 bis 136⁰C und einem UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99,3% erhalten.

Patentansprüche 709830/099?

Claims

Patentansprüche

\J} 2,6-Dihydroxymeth.ylpyridin-bi§-(N-methylcarbamat) der ^-Kristallmodifikation, dadurch gekennzeichnet, daß

a) es dem triklinen Kristallsystem angehört,

b) sein Auslöschungswinkel veränderlich schief ist (Haufenpolarisation),

c) seine Brechungsindices die Werte a<X ^ 1 »54-5 und

nv, ^ 1,550 haben,

d) seine Doppelbrechung (Δ) «* 0,005

e) sein DTG bis zum Schmelzpunkt stabil ist und

f) seine Röntgendiffraktionswerte wie folgt sind:

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ORIGINAL INSPECTED

(X) ,6 Intensität 11,8 bis 11 90 7,06 60 100 5,71 bis 5, 62 85 4,97 bis 4, 58 55 4,45 bis 4, 100 4,18 40 3,85 55 3,58 100 2,96 15

2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

2, e-Dihydroxymethylpyridin-bis-CN-methylcarbamat) der #*P-Kristallmodifikation nach Anspruch 1 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

3.) Verfahren zur Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-es der 2^-Kristallmodifikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) rohes oder gereinigtes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2 umkristallisiert oder

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b) 2;6-Dihydjroxymethylpyridinhydrochlorid In

einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent einer tertiären Base, bezogen auf es, mit Methylisocyanat umsetzt, das Reaktionsgemisch eindampft und das erhaltene Rohprodukt zunächst aus Wasser und dann aus einem Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 χ 1 bis 1 : 2 umkristallisiert

und das nach einer der Varianten a) oder b) erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N~ -methylcarbamat)-dihydraf der ^-Kristallmodifikation bei 50 bis 100°C trocknet.

4.) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen Methanol oder Äthanol verwendet.

5.) Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser 7.um Umkristallisieren in der 4- bis 6-fachen Menge, bezogen auf das umzukristallisierende Produkt, verwendet ·

6.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser zum Umkristallisieren 50%-iges wäßriges Methanol in der 4- bis 6-fachen Menge, bezogen auf das umzukristallisierende Produkt, verwendet.

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7.) Verfahren nach Anspruch Jib oder 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid ein rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid, welches durch Hydrolyse von 2,6-Diacetoxymethylpyridin hergestellt und als Hydrochlorid gefällt worden ist, verwendet.

Θ.) Verfahren nach Anspruch 3t> oder 4 bis 7» dadurch

gekennzeichnet, daß man als organische Lösungsmittel 1 oder mehr tertiäre Basen, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder 1 oder mehr Halogenkohlenwasserstoffe oder Gemische derselben verwendet.

9.) Verfahren nach Anspruch 3b oder 4 bis 8, dadurch

gekennzeichnet, daß man als tertiäre Basen Trialkylamine, insbesondere Triethylamin, verwendet.

10.) Verfahren nach Anspruch Jb oder 4 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid in Acetonitril mit 2 bis 3 Mol
Triethylamin und 2 bis 4 Mol Methylisocyanat umsetzt.

11.) Verfahren nach Anspruch 3b oder 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch am Anfang der Reaktion auf Zimmertemperatur hält und seine Temperatur mit dem Fortschreiten der Reaktion bis zum Siedepunkt erhöht.

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12.) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)- -dihydrat der ^-Kristallmodifikation, dadurch gekennzeichnet, daß

a) es dem monoklinen Kristallsystem (der holoedrischen Klasse 2/m) angehört,

b) sein Auslöschungswinkel c η 18 bis 19° beträgt,

c) seine Brechungsindices die Werte n^ « 1,525 und

η ufi - 1,442 haben,

d) seine Doppelbrechung (Δ) ■ 0,083 ist,

e) seine DTG

DTG I 86° 6% DTG II 102° 7% DTG III 114° 4,8%

sind und

f) seine Eöntgendiffraktionswerte wie folgt sind:

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0 60 Intensität ^dhkl (A) 62 100 8,72 58 40 6,30 35 5,90 30 5,71 bis 5, 80 4,97 bis 4, 4-0 4,45 bis 4, 60 3,95 70 3,73 80 3,38

13.) Verfahren zur Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat)-dihydrates der ^-Kristallmodifikation, dadurch gekennzeichnet, daß man

b) 2,6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent einer tertiären Base, bezogen auf es, mit Methylisocyanat umsetzt, das Reaktionsgemisch eindampft und das erhaltene Rohprodukt zunächst aus Wasser und dann aus einem

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Gemisch aus mindestens 1 Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 bis 1 : umkristallisiert.

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