PL106095B1 - Sposob wytwarzania 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu/n-metylokarbaminianu/ - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbam- inianu) w postaci nadajacej sie bezposrednio do|!o wytwarzania tabletek, jak równiez sposobu wytwarzania nowych korzystnych postaci krystalicznych tego zwiazku.

W medycynie w ostatnich latach stosuje sie bardzo powszechnie 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N- -metylokarbaminian) do leczenia chorób naczyniowych (ProdectinR, AngininR, SosopitanR , ChlesterinexR).

Znane sa liczne sposoby wytwarzania 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N—metylokarbaminianu). których wspólna ceche stanowi stosowanie 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny jako substanqi wyjsciowej.

Wedlug austriackiego opisu patentowego nr 258953 poddaje sie reakcji 2,6-dwuhydroksymetylopirydyne z metyloamina ifosgenem. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku w obecnosci trzeciorzedowej aminy jako katalizatora i w temperaturze co najwyzej pokojowej.

Wedlug austriackiego opisu patentowego nr 258954 2,6-dwuhydroksymetylopirydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu N-metylokarbaminowego Sub estrem kwasu N-metylokarbaminowego w rozpuszczalniku, w temperaturze 0—150°C. W pierwszym przypadku jako katalizator stosuje sie trzeciorzedowa zasade, w drugim zas — kwas siarkowy, toluenosulfonowy, lub alkoholan metalu.

Wedlug austriackiego opisu patentowego nr 258955 2,6-dwuhydroksymetylopirydyne najpierw poddaje sie reakcji z,estrem arylowym kwasu ehloromrowkowego, w rozpuszczalniku, w obecnosci trzeciorzedowej aminy jako katalizatorów temperaturze 0—100°C, a otrzymany ester arylomrówkowy, 2,6-dwuhydroksymetylopirydy¬ ny poddaje sie w rozpuszczalniku reakcji z metyloamina, w temperaturze 0-100°C.

W sposobie wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 753219 2,6-dwuhydroksymetylopirydyne poddaje siereakcji z estrem fenylowym kwasu N-metylokarbaminowego w trójchlorobenzenie, w obecnosci octanu sodo¬ wego, w temperaturze80—90°C.

We francuskim opisie patentowym nr 1396624 podano sposób, w którym 2,6-dwuhydroksymetylopiry¬ dyne poddaje sie reakcji z izocyjanianem metylu, w rozpuszczalniku, w obecnosci trzeciorzedowej aminy jako2 106 095 katalizatora. Podobny sposób podano równiez w japonskim opisie patentowym nr 7286/49 z ta róznica, ze rozpuszczalnikiem jest woda, a katalizatorem wodorotlenek sodu.

W opisanych sposobach 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminian) uzyskuje sie z mie¬ szaniny reakcyjnej przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowanie surowego produktu z metanolu.

W trakcie badania przydatnosci przemyslowej wszystkich opisanych sposobów mozna stwierdzic jedno¬ znacznie, ze najbardziej korzystnym jest sposób wedlug francuskiego opisu patentowego nr 1396624. Zaleta tego sposobu polega na tym, ze 2,6-dwuhydroksymetylopirydyne estryfikuje sie w jednym stopniu reakcji za pomoca wytwarzanego na skale przemyslowa i latwo dostepnego izocyjanianu metylu. Przeprowadzanie reakcji jest latwe, wydajnosci dobre, a produkt surowy uzyskany tym sposobem zawiera najmniej zanieczyszczen.

Sposób wedlug japonskiego opisu patentowego nr 7286/49 nie jest korzystny, pomimo, ze przedstawia sie prosto, gdyz stwierdzono powstawanie znacznej ilosci produktów ubocznych, zwlaszcza jednokarbarninianów.

Wedlug literatury fachowej najbardziej dogodnym sposobem wytwarzania 2,6-dwuhydroksymetylopirydy- no-dwu-(N-metylokarbaminianu) w skali przemyslowej jest sposób opisany we francuskim opsie patentowym nr 1396 624, (przyklad I) gdzie 2,6-dwuhydroksymetylopirydyne rozpuszcza sie w przyblizeniu dziesieciokrot¬ nej ilosci pirydyny i wraz z 1,5 krotnym nadmiarem izocyjanianu metylu odstawia sie do temperatury pokojowej na 12 godzin. Dla calkowitego zakonczenia reakcji mieszanine gotuje sie nastepnie przez 3 godziny. Pirydyne oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu.

Wedlug cytowanego opisu patentowego otrzymuje sie z wydajnoscia w przyblizeniu ilosciowa produkt, o temperaturze topnienia 134°CJako rozpuszczalnik wedlug cytowanego opisu patentowego stosuje sie benzen, , toluen, chlorobenzen acetonitryl, chloroform, czterowodorofuran lub pirydyne. Ewentualnie mozna równiez pracowac przy uzyciu katalizatora. Jako katalizator stosuje sie korzystnie trzeciorzedowa amine, taka jak > trójmetylo- i trójetyloamine, N-alkilopiperydyne i pirydyne.

Na podstawie znajomosci przytoczonej literatury moze sie wydawac ze w warunkach posiadania odpowied¬ nich substancji wyjsciowych, 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny i izocyjanianu metylu wytwarzanie przemyslowe 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminianu) jest latwe do przeprowadzenia, a poniewaz istniejaca literatura nie zawiera dalszych wskazówek, to fachowiec musi zakladac, ze wytworzony opisanym sposobem i oczyszczony produkt mozna przerobic na tabletki bez dalszych trudnosci, za pomoca znanych sposobów.

W przeciwienstwie do tego pogladu, praktyczna realizacja wymienionych dzialan napotyka na liczne trudnosci. W kazdym ze znanych sposobów jedna z substancji wyjsciowych jest 2,6-dwuhydrokymetylopirydyna, jakkolwiek znanymi z literatury metodami (np. japonski opis patentowy nr 14222/43) otrzymuje sie chlorowo¬ dorek tego zwiazku.

Znane sa dwa sposoby uwolnienia zasady z chlorowodorku: za pomoca zywicy jonowymiennej lub przy uzyciu stezonego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.

Wedlug japonskiego opisu patentowego nr 14222/43 zasade uwalnia sie wodorotlenkiem metalu alkaliczne¬ go, a metoda oparta na zastosowaniu zywicy jonowymiennej jest okreslona jako nie dajaca sie zrealizowac.

Uwolnienie zasady nastepuje podczas dodawania stezonego roztworu wodorotlenku sodu do stezonego roztworu wodnego chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny, sklarowanego i ochlodzonego.

Zgodnie z cytowanym opisem wydziela sie wtedy wieksza czesc zasady, która moze byc odsaczona.

Skutkiem dobrej rozpuszczalnosci w wodzie pozostajaca w roztworze wodnym czesc zasady mozna odzyskac poprzez ekstrakcje octanem etylu, jednak otrzymany tym sposobem produkt wtórny mozna dalej stosowac dopiero po przekrystalizowaniu z metanolu.

Wydajnosc wedlug podanego opisu wynosi 90%. Pomimo, ze podana wydajnosc jest dobra, przemyslowe prowadzenie sposobu nie jest proste. Do uwolnienia i oddzielenia zasady niezbedne jest dokonanie lacznie dziesieciu róznych operacji technologicznych. Równiez saczenie roztworu o duzym stezeniu napotyka na trudnosci i zmniejsza ilosc otrzymywanej zasady.

W celu osiagniecia dobrej wydajnosci ekstrahowanie nalezy przeprowadzac wielokrotnie, a pomimo to, - ) w trakcie odtworzenia procesu, nie udalo sie uzyskac wydajnosci 90% podanej w cytowanym opisie patento¬ wym.

Suszenie zasady odsaczonej z roztworu wodnego napotyka równiez na trudnosci z uwagi na jej sklonnosc do rozkladu. Ewentualnie pozostajaca resztkowa zawartosc w wodzie powoduje rozklad izocyjanianu, stanowia¬ cego reagent (Houben-WeyI, Methoden der organischen Chemie, 8.131).

Dalsze trudnosci wystepuja przy wytwarzaniu tabletek zawierajacych jako substancje czynna 2,6-dwuhyd- roksymetylopirydyno-dwu- (N-metylokarbarn inian) otrzymany opisanym sposobem.

W cytowanych opisach patentowych podaje sie tylko wytwarzanie substancji czynnej, nie wchodzac w przetwarzanie jej na preparaty lecznicze.106 095 3 Otrzymana wedlug tych opisów i przekrystalizowana z metanolu substancja czynna jest bardzo pulchna, jej czastki sa nierównej wielkosci, ciezar nasypowy jest niewielki i sama substancja, majaca postac proszku nie daje sie latwo przetwarzac na tabletki. W takich przypadkach, ogólnie biorac, dokonuje sie granulowania w stanie mokrym, substancje czynna homogenizuje sie ze srodkami rozpraszajacymi i spajajacymi, nawilza i ugniata.

Ciastowata mase nastepnie granuluje sie i suszy. Wysuszony material granuluje sie ponownie, miesza z niezbed¬ nymi do tabletkowania substancjami pomocniczymi i ostatecznie tabletkuje.

Jesli produkt przekrystalizowany z metanolu zgodnie z cytowanymi opisami patentowymi nawilzy sie w celu granulacji, to przy ugniataniu wystepuje silne rozgrzewanie sie, skutkiem czego material spieka sie tak jak cement; uniemozliwiajac przez to dalsza jego przeróbke. Spiekaniu mozna zapobiegac przez dodanie wiekszej niz zwykle ilosci srodka zwilzajacego , wtedy jednak wystepuja nowe trudnosci przy przygotowaniu i suszeniu granulatu. Tabletki o wlasciwej zdolnosci do rozpadania sie mozna skutkiem tego wytwarzac jedynie przy uzyciu wyjatkowo czasochlonnych i kosztownych sposobów.

W trakcie badan wyzej podanego zachowania sie substancji czynnej stwierdzono ze 2,6-dwuhydroksymety- lopirydyno-dwu(N-metylokarbaminian) wymaga do wiazania dwóch moli wody w postaci wody krystalicznej.

Wykazano to metodami termograwimetrycznymi, co wykazuje równiez silne ywytwarzaniesig, ciepla przy wygniataniu substancji czynnej z woda. Przyjmowanie wody krystalizacyjnej powoduje równiez trudnosci wystepu¬ jace przy tabletkowaniu, to jest miejscowe, silne wywiazywanie sie ciepla przy wygniataniu i cementopodobne spiekanie, a nastepnie zle rozpadanie sie gotowej tabletki.

Wiadomo, ze jednym z warunków dobrej zdolnosci do przerobu na tabletki {wlasciwego zachowania warunków rozpadu tabletek jest ilosc wody przyjeta przez skrobie, stosowana jako substancja dodatkowa, przy czym ilosc te mozna regulowac przez odpowiednie suszenie granulatu. Niezbednej wilgotnosci (15-20% wzgledem skrobi) nie mozna jednak osiagnac w omawianym przypadku poprzez proste suszenie, poniewaz w trakcie suszenia szybciej usuwa sie wode zaadsorbowana przez skrobie, niz wode krystalizacyjna substancji czynnej, co powoduje, ze wlasnosci rozpadu tabletek sa zle.

Eksperymenty, prowadzone odmiennie od sposobów podanych w literaturze nad rekrystalizacja z wody nie spowodowaly równiez uzyskania produktu o dogodniejszych wlasciwosciach dla tabletkowania.

W trakcie badan przeprowadzanych nad wytwarzaniem 2/6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylok- arbaminianu) z chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny i izocyjanianu metylu stwierdzono, ze nie jest niezbedne uwalnianie 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny z jej soli addycyjnej z kwasem i oddzielanie zasady, jesli zastosuje sie wieksza niz równomolowa ilosc trzeciorzedowej zasady, uzywanej jako katalizator. Reakcja prowadzona tym sposobem przebiega szybciej, a chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny jest dogodny do dalszych przeksztalcen. Ponadto stwierdzono, ze przy przekrystalizowaniu surowego 2,6-dwuhydroksymety- lopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminianu) z 4—5 krotnej ilosci mieszaniny alkoholu o 1—3 atomach wegla i wody w stosunku 1 : 1 — 1 : 2 i wysuszeniu otrzymanego produktu w temperaturze 50—100°C otrzymuje sie material, który po zmieszaniu w substancjami pomocniczymi, bez granulowania, moze byc bezposrednio przetwarzany na tabletki. Stwierdzenie to jest zaskakujace, bowiem ani przy krystalizacji z wody, ani przy krystalizacji z alkoholu, ani tez przy krystalizacji z mieszaniny alkoholu i wody o stosunku róznym od podanego nie mozna uzyskac produktu nadajacego sie bezposrednio do tabletkowania.

Znane odnosniki w literaturze nie daja fachowcowi jednoznacznego pogladu. Wedlug ogólnej literatury chemii organicznej (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 8,129) reakcje miedzy alkoholami i izocyjanianami sa silnie uzaleznione od dzialan katalitycznych. Substancje reagujace kwasowo, np. kwas solny, zmniejszaja szybkosc reakcji, równoczesnie jednak tego rodzaju srodki o reakcji kwasowej, jak chlorek glinu lub chlorek cynku stosuje sie jako katalizatory.

Srodki o reakcji zasadowej, jak np. trzeciorzedowe aminy i trójalkiloaminy sa ogólnie znane jako katalizatory, natomiast dzialanie katalityczne ich soli addycyjnych z kwasem 'nie jest znane. Na podstawie ogólnej literatury chemii organicznej i przytoczonych opisów patentowych musi sie przyjac, ze chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny nie moze reagowac z izocyjanianem metylu i z tej przyczyny istnieje koniecz¬ nosc wydzielenia zasady z wytworzonej soli chlorowodorowej bardzo uciazliwymi sposobami i ze stratami nie dajacymi sie przewidziec, (japonski opis patentowy nr 14.223).

W calej literaturze fachowej nie mozna znalezc wskazówki odnosnie tego, ze zastosowanie jako katalizatora trzeciorzedowej aminy lub jakiejkolwiek jej soli addycyjnej z kwasem mogloby wywrzec wplyw na reakcje chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny z izocyjanianem metylu.

Sposób wedlug wynalazku ma równiez inne zalety, bowiem stwierdzono, ze wystepujacy w molowej ilosci chlorowodorek trzeciorzedowej zasady wplywa korzystnie na rozpuszczalnosc w wodzie utworzonego 2,6-dwu * /t hydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminianu),skutkiem czego produkty uboczne powstale podczas reakcji, w postaci jednokarbaminianu 2,6-dwu-hydroksymetylopirydyny i produktów rozkladu mozna usunac przez jednorazowe przekrystalizowanie ze stezonego roztworu wodnego.4 106 095 Wedlug jednej ze szczególnie korzystnych postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowa stosuje sie nie czysty chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny, lecz produkt surowy, otrzymany sposobem wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 167834, podanym w przykladzie 10, zawieraja¬ cy równiez chlorek sodu i pochodne pirydyny z grupami hydroksylowymi. Równiez i w tym przypadku mozna zaobserwowac korzystne dzialanie chlorowodorku trzeciorzedowej zasady, wyrazone tym, ze nie tylko produkty uboczne, wytworzone przy reakcji z izocyjanianem metylu, lecz równiez zanieczyszczenia przeniesione przez surowy chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny, ewentualnie produkty ich reakcji z izocyjanianem metylu mozna usunac w jednej operacji i przez jednokrotne przekrystalizowanie z wody.

Produkt otrzymany przez przekrystalizowanie zwody odpowiada wprawdzie wymaganiom jakosciowym stawianym czynnym srodkom farmakologicznym, jednak daje sie tabletkowac tylko z wymienionymi wyzej trudnosciami. 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu(N-metylokarbaminian) wykazuje w badaniach krystalograficznych i analizie rentgenograficznej polimorfie rozpuszczalnikowa.

Jedna z odmian polimorficznych, oznaczona nizej jako odmiana a otrzymuje sie przez krystalizacje zwody. Krystalizuje ona w formie wydluzonym plytek o nierównych ksztaltach o jednoskosnym ukladzie krysztalów.

Odmiane ze wzgledu na wlasciwosci optyczne krysztalów mozna okreslic w ten sposób, ze jej zalamanie swiatla jest nieznaczne, a dwójlomnosc-bardzo wysoka. Kat znikania swiatla wynosi 16—19°. Przy suszeniu wlasciwosci polaryzacji optycznej substancji w zasadzie nie ulegaja zmianom. Odmiana a powstaje wtedy, gdy krysztaly wydzielone z dowolnego rozpuszczalnika, to jest inne odmiany krystalograficzne potraktuje sie nastepnie woda.

Inna odmiana krystalograficzna powstaje przy krystalizacji z alkoholu. Krysztaly tworza równiez uklad jednoskosny, lecz wygladaja inaczej niz w odmianie a. Sa one wydluzone w rodzaju wlókien, tworzac czesto wiazki. Równiez inne sa ich wlasciwosci optyczne. Przede wszystkim kat znikania swiatla jest bardzo duzy: 28—30 . Solwatacja wystepuje tu równiez, lecz powloka solwatacyjna jest bardzo silnie zwiazana. Te odmiane okresla sie jako odmiane j3.

Jesli 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminian) krystalizuje z mieszaniny alkoholu o 1—3 atomach wegla i wody, przykladowo w stosunku 1 : 1, to otrzymuje sie dalsza odmiane krystalograficzna, okreslona wyzej jako odmiana yx. Wlasnosci morfologiczne i optyczne tej odmiany róznia sie od analogicznych odmian a i |3. Uklad jej krysztalów jest 2/m holoedryczny, kat znikania swiatla wynosi 18—19°. Wspólczynnik zalamania na = 1,525, n7 = 1,442 adwójlomnosc jest duza. Z wygladu sa to male, geste, nie zaglomerowane, przezroczyste jest woda, pojedyncze krysztaly o stosunku wymiarów w przyblizeniu 2:1, wolne od wtracen i lugu macierzystego. Krysztaly sa ograniczone nielicznymi powierzchniami ksztaltowymi, ich wielkosc wynosi okolo 0,1—0,3 mm. Ciasno przy sobie lezace krysztaly dobrze wypelniaja przestrzen.

Jesli produkt utworzony z krysztalów odmiany 7i wysuszy sie, to powstanie odmian y2 która mozna bezposrednio tabletkowac. Wystepowanie nowej odmiany y2 wyróznia sie radykalna zmiana wlasciwosci optycznych. Poniewaz podczas suszenia usuwa sie wode, powoduje to zmiane upostaciowania strukturalnego substancji. Uklad zmienia sie na trójskosno-symetryczny. Ogladajac przez szklo powiekszajace mozna zauwazyc wewnatrz poprzednio utworzonych monokrysztalów mozaikowe grupy róznorodnie zorientowanych krysztalów.

Wspólczynniki zalamania zblizaja sie do siebie. Wspólczynnik zalamania w kierunku wzdluznym na zbliza sie do dwóch pozostalych n|3 i rry, to jest dwójlomnosc jest o rzedy wielkosci mniejsza niz w odmianych opisanych wyzej. Produkt jest pod mikroskopem praktycznie nieprzezroczysty. Odmiany y2 nie mozna wytworzyc przez zabiegi cieplne z odmiana ani j3.

Wyniki te sa zaskakujace, poniewaz w literaturze nie wystepuja zadne dane, wskazujace na polimorfie krystalograficzna 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu(N-metylokarbaminianu), jak równiez zadne wzmianki, ze taka polimorfia ma istotne znaczenie dla mozliwosci wytwarzania tabletek.

W tablicy I zestawiono dane róznych odmian krystalograficznych 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(- N-metylokarbaminianu wyniki zas pomiarów ugiecia promieni Roentgena uwidoczniono w tablicy 2. Fotogramy poszczególnych odmian krystalograficznych przestawiono na fig. 1, krzywe termograwimetryczne na fig. 2, 3 i 4, a rentgenodyfraktogramy na fig. 5, 6, 7 i 8.106 095 Tablica I Odmiany krystalograficzne a P Ti 1% Wytwarzanie Krystalizacja z wody krystalizacja z alkoholu lub traktowanie woda Krystalizacja z mieszaniny woda-alkohol o okreslonym stosunku Suszenie f\ w tem¬ peraturze 50-100°C Krysztaly Wydluzone plytki Splatane, wlókniste (morfologiczne) wewnatrz labilne zarys w rodzaju pedzla lub nieokreslony igiel. B. rózne rozmiary Przezroczyste, oddzielne pryzmy i jednolita ziarni¬ stosc okolo 0,1 mm Izomeryczne lub nieco wydluzone krysztaly.

Zarysy i rozmiary jak wTi Uklad krysztalów Wlasnosci optyczne: kat znikania swiatla Charakter optyczny Wskaznik zalamania Liczba pomiarowa dwójlomnoscf Jednoskosny c na-16-19° negatywny na= 1,47; n?= 1,59 A- 0,11 do-0,12 (duza) Jednoskosny c na - 28- negatywny na- 1,46 n?= 1,60 A =-0,13 do (duza) •30° t -0,14 Jednoskosny (holoedryczna klasa 2/m) c na-18-19° negatywny na - 1,442; n7« 1,525 A = - 0,083 (srednia) Trójskosny ukosny zmiennie Tyfko na brzegach prze¬ swieca, nie przeswietla sie na- 1,550; n? - 1,545 A - - 0,005 (bardzo mala) DKT I. 78,5 C 4,4% II. 102,5°C 8,0% 12,4% 62 C 11% I.86C 6% lf. i02°C 7% lll.114°C_4,8% 19,8% az do temperatury top¬ nienia praktycznie sta¬ bilna Nr 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 Tab lica 2 Wielkosc ugiecia promieni Roentgena dhkl/A/ 11,8-11,6 8,72 7,12 7,06 6,30 ,90 ,71-5,60 4,97-4,62 4,45-4,58 4,18 3,95 3,85 3,73 3,58 3,38 2,96 a _ 90 - - 50 12 90 - - 45 — P 100 - 50 90 100 - 60 80 40 — — Odmiana krystalograficzna tyl _ 100 - — 40 80 40 — 60 — 70 — 80 - 72 90 - — 100 — — 85 55 100 40 — 55 — 100 — Uwaga struktura podstaw.6 106 095 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu(N-metylokarbaminianu) nadajacego sie bezposrednio do tabletkowania polega na tym, ze a/surowy lub oczyszczony 2,6-dwuhydroksyme- tylopirydyno-dwu(N-metylokarbaminian) przekrystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu o 1-3 atomach wegla i wody w stosunku 1:1—1 2 lub b/ chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny w rozpuszczalniku organicz¬ nym, w obecnosci trzeciorzedowej zasady obliczonej w ilosci co najmniej równowaznej chlorowodorkowi poddaje sie reakcji z izocyjanianem metylu, mieszanine reakcyjna odparowuje sie i otrzymany surowy produkt przekrystalizowuje sie najpierw zwody, a nastepnie z mieszaniny alkoholu o 1—3 atomach wegla i wody w stosunku 1 :1-1 :2, przy czym otrzymany wedlug wariantu a/ albo b/ 2,6-dwUhydroksymetylopirydyno- -dwu(N-metylokarbaminian) suszy sie w temperaturze 50-100°C.

* Wedlug wynalazku np. miesza sie chlorowodorek 2,6-dwuhydroksy-metylopirydyny z rozpuszczalnikiem organicznym, do mieszaniny dodaje trzeciorzedowa zasade w ilosci co najmniej równowaznej chlorowodorkowi a nastepnie izocyjanian metylu z co najmniej podwójnym nadmiarem. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia. Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie skladniki lotne. Sucha pozostalosc przekrystalizowuje sie z wody i powtarza przekrystalizowanie z przygotowanej w stosunku 1 :1—1 :2 mieszaniny alkoholu o 1-3 atomach wegla i wody. Otrzymany 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno- -dwu-(N-metylokarbaminian) wystepuje w nieznanej w literaturze odmianie krystalograficznej ylM Mozna stosowac chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny w postaci czystej i surowej. Mozliwe jest uzycie chlorowodorku zawierajacego nawet 20% zanieczyszczen organicznych lub nieorganicznych.

Jako rozpuszczalnik organiczny mozna stosowac zasady trzeciorzedowe, przykladowo trójalkiloaminy, korzystnie trójetyloamine, czterowodorofuran, acetonitryl, chlorowane weglowodry, przykladowo chloroform lub czterochlorek wegla, albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Ilosci stosowanych rozpuszczalników organicz¬ nych nie odgrywaja zadnej decydujacej roli. Jesli jednak stosuje sie jako rozpuszczalnik trzeciorzedowa amine uzywana równoczesnie jako skladnik reakcji, to naturalnie potrzebna jest ilosc wieksza niz równowazna.

Izocyjanian metylu korzystnie stosuje sie w ilosci wiekszej niz równowazna, zwlaszcza z 2—4 krotnym nadmiarem.

Reakcje tworzenia karbaminianu mozna prowadzic w przedziale temperatury od zera do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzystne jest rozpoczynanie reakcji w temperaturze pomiedzy 0°C i temperatu¬ ra otoczenia i stopniowe ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, wraz z,postepem reakcji, az do temperatury wrzenia.

Czas reakcji zalezy od temperatury reakcji. Ogólnie czas reakcji wynosi 1—10 godzin. Przy przekrystalizo- waniu zwody ilosc wody dobiera sie tak, aby rozpuszczalnosc substancji nie powodowala strat (okolo 2-3 krotna ilosc wody). Ilosc wody moze zalezec równiez od czystosci substanqi wyjsciowej. Jesli stosuje sie bardziej zanieczyszczona substancje wyjsciowa, to korzystnie jest przekrystalizowanie produktu koncowego z wiekszej ilosci wody.

Do wytwarzania sposobem wedlug wynalazku odmiany 7i 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N—met- ylokarbaminianu stosuje sie mieszanine alkoholu o 1—3 atomach wegla z woda w stosunku 1:1—1:2.

Jako alkohol mozna wiec stosowac metanol, etanol i propanol, jak równiez ich mieszanine. Ogólnie biorac stosuje sie 4—5 krotna ilosc alkoholu z woda w stosunku do ilosci przekrystaJizowywanej substancji.

Bezposrednio nadajaca sie do tabletkowania odmiane y2 uzyskuje sie przez suszenie odmiany yiw Suszenie korzystnie prowadzi sie do stalej wagi w temperaturze 50—100°C.

Sposób wedlug wynalazku ma nizej podane zalety. Wydajnosc 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny -dwu-(N- -metylokarbaminianu) odniesiona do chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny jest o 15—20% lepsza, niz w sposobach znanych. Powstaly chlorowodorek zasady trzeciorzedowej stwarza nadzwyczaj dogodne warunki krystalizacji.

Przez przekrystalizowanie z mieszaniny wodno-alkoholowej o okreslonym skladzie oraz suszenie mozna wytwarzac odmiane krystalograficzna y2 nadajaca sie bezposrednio do tabletkowania. Ma to wielkie znaczenie, gdyz preparaty wazne farmakologicznie sa wytwarzane w znacznych ilosciach.

Przedmiot wynalazku wyjasniono blizej w ponizszych przykladach wykonania. Czystosc substancji wytwo¬ rzonych w przykladach wykonania sprawdzano metoda chromatografii cienkowarstwowej i spektrofotometrii w promieniowaniu ultrafioletowym. Chromatografie cienkowarstwowa przeprowadzono na warstwach zelu krzemionkowego z mieszanina octanu etylu, chloroformu i etanolu w stosunku 6:2:1, rozwijajac parami jodu.

Wartosc Rf dla 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminianu) wynosi 0,4. Pomiary spektrofo- tometryczne w promieniach ultrafioletowych prowadzono w roztworze etanolowym przy 165-175/263 nm (n1cm). Stopien czystosci wytworzonych substancji i zawartosc w nich substancji czynnej okreslano mianowa¬ niem za pomoca 0,05 n kwasu nadchlorowego wobec fioletu metylowego.

Do pomiarów waznych ze wzgledu na zdolnosc tabletkowania, dotyczacych cech morfologii i wlasciwosci optycznych stosowano mikroskop polaryzacyjny Leitz „Panphot" i Zeiss „Polmi A", a do zdjec krysztalów wymienione przyrzady i aparat fotograficzny Exakta-Varex, do zdjec krzywych DTA i DTG termograwimetr róznicowy Erdey-Paula ido zdjec ugiecia promieni Roentgena — miernik ugiecia promieni Roentgena „Kristal- loflex 4" Siemensa.106 095 7 Przyklad I. a/ 15,7 g (0,1 mola) chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny zawiesza sie w 176 ml acetonitrylu i nastepnie dodaje 20,8 ml (0,15 mola) trójetyloaminy. Nastepnie w temperaturze 2Q-25°C do mieszniny reakcyjnej dodaje sie 13 ml (0,22 mola) izocyjanianu metylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu godziny w temperaturze 20—30°C i nastepnie gotuje wciagu trzech godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci szarej masy krystalicznej stanowi miesza¬ nine 2,6 rozpuszcza sie w 80 ml gotujacej sie wody, roztwór klaruje gotujac w ciagu 30 minut z 2 g wegla aktywnego, nastepnie saczy. Po ochlodzeniu papke krysztalów miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0—5°C i nastepnie saczy. Odsaczona substancje suszy sie w temperaturze 50—60°C. Otrzymuje sie 23,3 g 2,6-dwuhydrok* symetylopJrydyno-dwu-N-(metylokarbaminianu) stanowiacego 94,4% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 134-135°C i okreslonej spektrofotometrycznie w promieniach ultrafioletowych zawartosci czystej substancji 99,8%. Produkt badany metoda chromatografii cienkowarstwowej jest jednolity. b/ 23,3 g produktu otrzymanego jak wyzej rozpuszcza sie w mieszaninie przygotowanej z 46,6 ml wody i 46,6 ml metanolu w temperaturze wrzenia. Po calkowitym rozpuszczeniu ochladza sie roztwór powoli mieszajac bez chlodzenia zewnetrznego. Przy temperaturze 48—50°C rozpoczyna sie krystalizacja. W chwili gdy temperatura mieszaniny spadnie ponizej 35°C chlodzi sie ja zewnetrznie do temperatury 0-5°C i w tej temperaturze odstawia na okolo 8 godzin. Nastepnie produkt saczy sie i suszy w temperaturze 50—100°C.

Otrzymuje sie 22,65 g 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminianu) odpowiadajacego wyma¬ ganiom farmakologicznym. Wydajnosc przy przekrystalizowaniu wynosi 95,7% Otrzymany produkt stanowi nadajaca sie bezposrednio do tabletkowania krystalograficzna odmiane 72.

Temperatura topnienia wynosi 134—136°C. Zawartosc czystej substancji okreslona metoda spektrofotometrii w promieniach ultrafioletowych wynosi 99,9%.

Przyklad II. Postepujac sposobem opisanym w przykladzie I, stosuje sie zamiast acetonitrylu czterowodorofuran. Mieszanine reakcyjna gotuje sie nie przez trzy, lecz przez 5—6 godzin. Przerób mieszaniny i krystalizacje prowadzi sie wedlug przykladu I. Otrzymuje sie 23,15 g (93,7% wydajnosci teoretycznej) 2,6-dwul* hydroksymetylopirydyno-dwu- (N-metylokarbaminianu) o temperaturze topnienia 134—136°C. Zawartosc subs¬ tancji czynnej okreslona spektrofotometrycznie w promieniach nadfioletowych wynosi 99,7%. Produkt jest jednolity w trakcie badania chromatografia cienkowarstwowa i moze byc bezposrednio przetwarzany na tabletki.

Przyklad III. 20 g surowego chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny wytworzonego sposo¬ bem wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 167834 i o czystosci 91,7% zawiesza sie w 160 ml acetonitrylu.

Do zawiesiny wkrapla sie 20 ml trójetyloaminy i 20 ml izocyjanianu metylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez godzine w temperaturze 20—30°C, nastepnie w ciagu godziny ogrzewa sie do wrzenia i gotuje przez trzy godziny. Po odparowaniu do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 38 g produktu, który przekrystalizowuje sie z 76 ml wody sposobem wedlug przykladu I. Otrzymuje sie 24,4 g 2,6-dwuhydrok- symetylopirydyno-dwu-(N—metylokarbaminianu) o temperaturze topnienia 134—136°C. Czystosc okreslona spektrofotometrycznie w promieniach ultrafioletowych wynosi 100%. Przy uwzglednieniu stopnia czystosci substancji wyjsciowej wydajnosc wynosi 92,2% wydajnosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu metylowego z woda sposobem wedlug przykladu Ib i suszy, otrzymujac odmiane krystalograficzna nadajaca sie bezposrednio do tabletkowania z analogiczna wydajnoscia. Jakosc jest równa jakosci produktu przekrystalizowanego z wody.

Przyklad IV. 5,25g (0,03 mola) chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny rozpuszcza sie w 25 ml pirydyny, sposobem opisanym w przykladzie I poddaje reakcji z 5,3 ml (0,09 mola) izocyjanianu metylu i nastepnie przerabia. Otrzymuje sie 7,65 g (94,0% wydajnosci teoretycznej) 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno- -dwu-(N-metylokarbaminianu) o temperaturze topnienia 135—137°C, jednolitego chromatograficznie i o okreslo¬ nej metoda spektrofotometrii w promieniowaniu nadfioletowym zawartosci substancji czynnej wynoszacej 99%.

Przyklad V. Postepujac sposobem wedlug przykladu I, zuzyciem jako rozpuszczalnika zamiast acetonitrylu 200 ml czterochlorku wegla, otrzymuje sie 23,5 g 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylo¬ karbaminianu) o stalych fizycznych i stopniu czystosci jak w przykladzie I.

Przyklad VI. 100 g 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminianu) w odmianie a, np. otrzymanej przez krystalizacje zwody sposobem wedlug przykladu Ib, nie nadajacej sie bezposrednio do tabletkowania, rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml metanolu i 200 ml wody. Po rozpuszczeniu calej substancji roztwór chlodzi sie, powoli mieszajac. Gdy temperatura obnizy sie ponizej 35°C wprowadza sie chlodzenie zewnetrzne do temperatury 0—5°C mieszanine w tej temperaturze odstawia na 8 godzin bez mieszania. Nastepnie odsacza sie wydzielony produkt i suszy w temperaturze 50-100°C. otrzymuje sie 96,2 g (96,2% wydajnosci8 106 095 teoretycznej) produktu w odmianie y2, o temperaturze topnienia 134-137°C, zawartosc substancji czystej 09,5% okreslonej metoda spektrofotometrii w promieniach ultrafioletowych, nadajacej sie bezposrednio do tabletkowania.

Przyklad VII. 80 g 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminJanu) w nie nadajacej sie bezposrednio do tabletkowania odmianie 0, np. otrzymanej przez przekrystalizowanie z metanolu, przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny przygotowanej w ilosci 320 ml metanolu i wody w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 77,4 g (96,8% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 134-136°C i zawartosci czystej substancji 99,3%, okreslonej metoda spektrofotometrii w promieniach ultrafioletowych, bezposrednio nadajacej sie do tabletkowania.

Przyklad VIII. 100 g czystego 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-(N-metylokarbaminianu)r wystepuja¬ cego w nie nadajacej sie bezposrednio do tabletkowania odmianie a rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml etanolu 1400 ml wody, a po calkowitym rozpuszczeniu chlodzi sie roztwór przez powolne mieszanie. Dalej postepuje sie wedlug przykladu VI. Otrzymuje sie 97 g (97% wydajnosci teoretycznej) produktu w nadajacej sie bezposrednio do tabletkowania odmianie y2 o temperaturze topnienia 134-136°C oraz zawartosci substanqi czynnej 99,5% okreslonej metoda spektrofotometrii w promieniach ultrafioletowych.

Przyklad IX. Postepuje sie sposobem wedlug wprzykladu VIII, z ta róznica, ze substancja wyjsciowa jest nie nadajaca sie bezposrednio do tabletkowania odmiana jS w ilosci 45 g. Przekrystalizowania dokonuje sie z mieszaniny metanolu i wody w stosunku 1 :1,5 w ilosci 270 ml. Otrzymuje sie 43,7 g (97% wydajnosci teoretycznej) produktu nadajacego sie bezposrednio do tabletkowania, o temperaturze topnienia 134—136°C i zawartosci substancji czynnej 99,6% okreslonej metoda spektrofotometrii w promieniach ultrafioletowych.

Przyklad X. Mieszanine 10 g odmiany a wykrystalizowanej z wody i 10 g odmiany 0 wykrystalizowa¬ nej z metanolu rozpuszcza sie w 40 ml mieszaniny metanolu i wody w stosunku 1:1. Dalej postepuje sie sposobem wedlug przykladu VI. Otrzymuje sie 19,3 g (95,5% wydajnosci teoretycznej) produktu nadajacego sie bezposrednio do tabletkowania o temperaturze topnienia 134-136°C i czystosci 99,5% okreslonej metoda spektrofotometrii w promieniach ultrafioletowych.

Przyklad XI. 80g 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-(N-metylokarbaminianu) oczyszczonego przez przekrystalizowanie zwody, rozpuszcza sie w gotujacej sie mieszaninie 160 ml metanolu i 320 ml wody.

Roztwór klaruje sie w przypadku potrzeby, nastepnie saczy i odstawia bez chlodzenia zewnetrznego do obnizenia temperatury roztworu do 40°C, nastepnie chlodzi sie woda z lodem do temperatury 0—5°C i w tej temperaturze powoli miesza przez trzy godziny.Wydzielone krysztaly saczy sie a produkt prosto z filtru, jeszcze wilgotny, suszy sie w temperaturze 50-55°C. Otrzymuje sie 75 g produktu o temperaturze 134-136°C o zawartosci czystej substancji 99,3% okreslonej metoda spektrofotometrii w promieniach ultrafioletowych.

Claims (12)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2,6-dwuhydroksymetylopirydyno-dwu-N(metylokarbaminianu) w postaci nadajacej sie bezposrednio do wytwarzania tabletek, znamienny tym, ze surowy lub oczyszczony 2,6-dwuhydroksy- metylopirydyno-dwu-(N-metylokarbamJnian) przekrystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu o 1—3 atomach wegla i wody w stosunku 1 :1 — 1 :2, a nastepnie otrzymany 2,6-dwuhydroksymetylopJrydyno-dwu-(N-metylokarba- minian) suszy sie w temperaturze 50-100°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako alkohol o 1—3 atomach wegla stosuje sie metanol lub etanol.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze mieszanine alkoholu o 1—3 atomach wegla i wody w stosunku 1:1—1:2 stosuje sie w 4—6 krotnej ilosci w stosunku do przekrystalizowywanego produktu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze do przekrystalizowywania z mieszaniny wodno-al- koholowej stosuje sie 4—6 krotna ilosc 50% wodnego metanolu.

5. Sposób wytwarzania 2,6-dwuhdroksymetylopirydyno-dwu-N(-mekartaminianu) w postaci nadajacej sie bezposrednio do wytwarzania tabletek, z namienny tym, ze chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopiry- dyny poddaje sie reakcji z izocyjanianem metylu, w rozpuszczalniku organicznym w obecnosci zasady trzeciorze¬ dowej w ilosci co najmniej równowaznej w odniesieniu do chlorowodorku, mieszanine reakcyjna odparowuje sie i otrzymany surowy produkt przekrystalizowuje sie najpierw zwody, a nastepnie z mieszaniny alkoholu o 1—3 atomach wegla i wody w stosunku 1 :1 — 1 :2, po czym otrzymany 2/6-dwuhydroksymetylopirdydyno-dwu-(N- metylokarbaminian) suszy sie w temperaturze 50-100°C.

6. Sposób wedlug zastrz.5, znamienny tym, ze jako alkohol o 1—3 atomach wegla stosuje sie metanol lub etanol.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze mieszanine alkoholu o 1—3 atomach wegla i wody w stosunku 1:1 — 1:2 stosuje sie w 4—6 krotnej ilosci w stosunku do przekrystalizowywanego produktu.106 905 9

8. Sposób wedlug zastrz. 5, z n a m i e n n y tym, ze jak rozpuszczalnik organiczny stosuje sie zasady trzeciorzedowe, czterowodorfuran, acetonitry I lub weglowodory chlorowcowane.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zasade trzeciorzedowa stosuje sie trójalkilo- amine, korzystnie trójetyloamine.

10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 1 mol chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny w acetonitrylu z 2—3 molami trójetyloaminy i 2—4 molami izocyjanianu metylu.

11. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje rozpoczyna sie w temperaturze pokojowej, podnoszac ja wraz z postepem reakcji do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

12. Sposób wedlug zastrz. 5, z n a m i e n n y tym, ze do przekrystalizowania z mieszaniny wodno-a Iko¬ nolowej stosuje sie 4—6 krotna ilosc 50% wodnego metanolu. I 1#* i r \ a- - ' r< Fig.1 L ' . j 1106 095 Fig Z y wt / !s^=z I ±=- ^V A /-x V^ i ^\J WA ly*' \^^H_— " TV tF^1 5^sj^l_WiEEE ~ ~ \ "^^ ^«^ I **•* 1*6% A1S«S fl2i»»9 fig. 3 DTG MD <- _ _ j*~ -^ ^^ ^^ «0 ^r OTA ^^ wo*l* eo— _,/ «*-*^- 0 - " '"."" 0 TG ?o „g ~>^ :zfr ¦"-"" mii *--y _^_-::::- ..7". ¦.: 1^0 "c ...__ —:.:..Tir ~ "**» r_ ~~ — — — :~- 'I : - Fig A- 10 H 13 19 « rr e ff fi 22 f» 14 U 26 rr 20 2t »0 M » » ST I 16 I -» » » > » 1" «nf 7.4* Mtt 9.179 .«m 4*» ta \s im IM» 1*4* fMT t.ttt IM (•0 Fig. 5106 095 29 li V ** \ lt,\ 29 [ 28 V II i i) [ 55 \ 57 I i. L L cz .i_. .-i i_ 3^2 W.7 ^ i?JJ 1 1 1 1 fflf. n ^1 V «77 W— UW, ~ ¦—3^; .^ .—- iv" J"*" 2e TZ 1 "^= m ¦ ^Z r ^^=^"* i —p i _- Z97V T LTOfr — 2.650 407 >M > fig 6 (hi Fig. 7