SU689619A3 - Способ получени -изомера 2,6диоксиметилпиридин-бис- метилкарбамата - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Y-ИЗОМЕРА 2,6-ДИОКСИMETИЛПИPИДИП- ЯC- (N-METИЛKAPБAMATA)

1

Изобретение относитс  к способу получени  уИЗомера, одной из полиморфной модификации 2,6-диоксиметилпиридин-быс (N-метилкарбамата), который может найти применение в качестве лекарственного средства.

Известен способ получени  2,6-диоксиметилпиридин-б«с- (1М-метилкарбамата) в виде неоднородного рыхлого порошка путем взаимодействи  2,6-диоксиметилпиридина, растворенного в 10-кратном количестве пиридина , с 1,5 моль метилизоцианата в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипени  реакционной смеси с последующей отгонкой пиридина и перекристаллизацией целевого продукта из метанола 1.

Продукт, получаемый этим способом, представл ет смесь различных кристаллических структур, и его таблетирование  вл етс  сложной технологической задачей.

Однако с помощью известного способа невозможно получить -изомер 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (N-метилкарбамата).

Цель изобретени  - способ получени  -изомера 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (Nметилкарбамата ), не требующего гранул ции при его таблетировании.

Поставленна  цель достигаетс  способом получени  Y1зомера 2,6-д1юксиметилпиридин-бнс- (К-метилкарбамата) взаимодействием 2,6-диоксиметилпиридина гидрохлорида с метилизоцианатом в присутствии третичного аммониевого основани , вз того в количестве 1-4 моль на 1 моль гидрохлорида в среде орган1 ческого растворител , упаривани  реакционной смеси и перекристаллизации сырца из воды, а затем из смеси алифатического спирта с 1-3 атомами углерода с водой в соотношении 1 : 1-2 и высушивани  при 50-100°С.

Б качестве третичного аммониевого основани  предпочтительно использование триалкиламина, например триэтиламина.

Предпочтительно использование в качестве органического растворител  третичного аммониевого основани , тетрагидрофурана , ацетонитрила, галогенированного углеводорода , таких как хлороформ или четыреххлористый углерод, или их смесей.

Предлагаемый способ позвол ет использовать сырец 2,6-диоксиметилпиридина гидрохлорида, содержащий до 20% органических или неорганических загр знений, нолучениый при гидролизе 2,6-диацетоксиметилпиридина . Предпочтительно проведение способа ио изобретению нри мольном соотношении 2,6-диоксиыетилииридина, триэтиламина и метилизоцианата, равном 1 : (2-3) : (2- 4), в среде ацетоиитрила. Оитимальным  вл етс  проведение ироцесса , при котором в начале реакции реакционна  смесь находитс  при комнатной температуре, а затем ее температуру повышают до температуры кипени  смеси. С помощью перекристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин- (Ы-метилкарбамата) из различпых растворителей, получены различные полиморфные модификации доказанные при рентгеноанализе. а-форму получают кристаллизацией 2,6диоксиметилпиридин - быс-(Ы - метилкарбамата ) из воды. Эта модификаци  образуетс  и тогда когда кристаллы 2,6-диоксиметилпиридин- (N-метилкарбамата) получают кристаллизацией из органического растворител . а-форма представл ет собой длинные пластинки неодинаковых размеров с моноклинной системой кристаллов. Светопреломление этой формы небольшое, а двойное преломление высокое. Угол погашени  (преломлени ) 16-19°. При сушке пол ризационно-оптические свойства вещества практически ие мен ютс . Друга  форма кристаллов - р-форма образуетс  ири кристаллизации из спирта. Кристаллы этой формы также относ тс  к моиоклинной системе, однако имеют вид волокон, иногда с узлами. Угол погашени  у этих кристаллов 28-30°. Кристаллы сольватированы, и сольватаци  отличаетс  большой прочностью. При сушке оптические свойства этой формы не мен ютс . При кристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин- (N-метилкарбамата) из смеси алифатического спирта с 1-3 атомами с водой в соотношении 1 : 1, получают угформу кристаллов, морфологические и оптические свойства которой отличаютс  от свойств аи р-форм. Система кристаллов 2/М полногранна , угол погашени  составл ет 18- 19°. Показатель преломлени  Па равен 1,55; пу- 1,442, двойное нреломление большое . Это небольшие, плотные, неагломерированные прозрачные кристаллы; размер их 2: 1, не содержат включений и маточного раствора. Кристаллы ограничены несколькими фасонными поверхност ми, размер их 0,1-0,3 мм. При высушивани  кристаллического продукта Yi-формы образуетс  уг-форма, котора  может подвергатьс  без гранул ции таблетированию. У2-форма также отличаетс  По своим оптическим свойствам от свойств а, р и уг форм. При сушке 7гформь1 происходит перестройка кристаллов в триклиино-симметричные кристаллы, внутри монокристаллов просматриваютс  мозаикообразно расположенные различно ориентированные скоплени  кристаллов. Показатели преломлени  в продольном направлении (Ла ) приближаютс  к показател м, преломлени  л и л,, г. е. двойное преломление на пор док меньше, чем у указанных модификаций. Кристаллы у2-формы, не просматриваютс , у2-форму кристаллов не удаетс  получить при высушивании а- или р-формы. В табл. 1 приведены данные различных: модификаций кристаллов 2,6-диоксиметилииридин- (5ыс- (N-метилкарбамата). В табл. 2 представлены данные по измерению дифракции рентгеновских лучей дл  этих кристаллов. Дл  получени  угформь: 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (Ы - метилкарбамата) используют при перекристаллизации смесь спирта с 1-3 атомами углерода с водой в соотношении от 1:1 до 1:2, обычно в 4- 6 раз больше веса перекристаллизовываемого вещества. Предпочтительно использование 4-6-кратного количества 50%-ногО) .метанола. Непосредственно таблетируемого модификацию - 72-форму получают высушиванием угформы при температуре 50-100°С до посто нного веса. Пример 1. А. 15,7 г (0,1 моль) 2,6-диоксиметилпиридин гидрохлорида суспендируют в 176 мл ацетонитрила и затем добавл ют 20,8 мл ( 0,15 моль) триэтиламина. После этого при 20-25°С к реакционной смеси прибавл ют. по капл м 13 мл (0,22 моль) метилизоцч-. аната. Реакционную смесь в течение ча.са-. перемешивают при 20-30°С и затем кип -т т в течение 3 ч. После этого растворитель, упаривают в вакууме. Получают 35-40 г серой кристаллической массы смеси 2,6-диоксиметилпиридинбыс- (N-метилкарбамата) и триэтиламин гидрохлорида. Продукт раствор ют в 80 мл кип щей воды, кип т т с 2 г активированного угл  в течение 30 мин и фильтруют. После охлаждени  выпавшие кристаллы при О-5°С перемешивают в течение 3 ч, а затем фильтруют. Отфильтрованное вещество сушат при 50-60°С. Получают 23,3 г 2,6-диоксиметилпири-. дин-бмс-(N-метилкарбамата) (94,4% теоретического выхода). Продукт плавитс  при t-135°С; содержание чистого вещества по данным УФ-спектроскопии составл ет 99,8% и не обнаруживает примесей при онкослойной хроматографии. Б. 23,3 г полученного продукта раствор ют в кип щей смеси 46,6 мл воды с 46,6 мл

Данные измерений дифракции рентгеновских лучей

Примечание. Основна  структура.

Таблица I

Таблица 2

метанола. По окончании растворени  расTROp пои медленном перемешивании охлажтрют боз нрименони  наружного охлажгтрии . При 48-50°С начинаете  кристаллизаци . После того, как темнература смеси упадет ниже .35°С. примен ют наружное охлаж.денне до О-5°С и смесь при этой температуре оставл ют сто ть в течение 8 ч После этого фильтруют и суHifiT прн 50--ЛПО°С.

Получают 22.65 г 2.б-т,иоксиметилпирилии-бис- (N-метнлкарбамата), соответствуюгнего трсбоварти м к медицинскому препапату .

Выход нерекристаллнзации составл ет 95.7%. Полученный продукт представл ет собой моднфикан.ию vs консталлов, пригодHFjix к непосредственному таблетированию. Те лпрратура плавлени  составл ет 134- 13б°С. Содеол ание чистого вегцеетва, определенное УФ-спектросЬотометрическнми измспони ми , составл ет 99.9%.

П р tf м е р 2. Аналогично нримеру 1, с тем отличием, что вместо анетонитрила в качестве растворител  примен етс  тетрагкдоофуран . Кип чение провод т не 3, а 5-б ч. Разделение смеси и кристаллизацию провод т так же. как описано в примере I.

Подучают 23,15 г (93,7% теоретического 2.6-диоксилгетилпиридии-бнг-fN - метилкарбамата ), который плавитс  при 134 - 136°С. Содержание вещества, определенное с номощью УФ-снектрогЬотометрических измерений, составл ет 99,7%.

П р и м е р 3. 20 г сырна 2,б-диокс1 метилпиридин гидрохлорида (степень чистоты 91,7%) суспендируют в 160 мл ацетонитрила . К суспегтзип прибавл ют по капл м 20 мл трнэтиламича и 20 мл метилнзог;ианата . Реакгиюнную смесь перемешивают в течет ие часа при 20-30°С, затем в течение одного ча-а нагревают до температуры кипени  и в течение 3 ч кип т т. Затем при уменьпгенном давлении выпаривают досуха. Полученные 38 г продукта перекристаллизовывают по примеру 1 из 76 мл

- -.

ВОДЫ.

Получают 24,4 г 2,6-дтюксиметилпиридинб«с- (КТ-метилкарбамата), который плавитс  при 134-136°С. Содержание чистого вещества , определенное УФ-спектрометрическими измерени ми, составл ет 100%. Выход составл ет 92,2% (от теоретического).

Продукт перекристализовывают из смеси метиловый спирт - вода по примеру 1 и cyujBT. С тем же выходом получают модификацию кристаллов, пригодных дл  непосредственного таблетировани . Качество то же, что у продукта, перекрпсталлизованного из воды.

Пример 4. 5,25 г (0,03 моль) 2,6-диоксиметилпиридин гидрохлорида раствор ют в 25 мл пиридина и подвергают реакции с

5,3 мл (0,09 моль) метилизоцианата по примеру 1.

Реакнлгонную смесь

раЗуЧел ют, как в примере 1.

Получают 7,65 г (94,0% теоретического выхода) 2,6-диоксиметилпиридин - 6uc-{Nлстилкарбамата ), который плавитс  при 135-137°С. УФ-спектрометрические измерени  дают 99% основного вещества и хро rлтoгpaфи  в тонком слое показывает отсутствие примесей.

Пример 5. Аналогично примеру 1 с тем отличием, что вместо апетонитрила в качестве растворител  используют 200 мл че--ыреххлористого углерода.

Получают 23,5 г 2,6-диоксиметилпирилпн-бнс- (N-метилкарбамата), степень частоты соответствует продукту, полученному по нримеру I.

Форм у,та изобретени 

Claims (9)

1.Способ получени  v-изомера 2,6-диокснметилпнридин - 6uc-(N - метилкаобамата ), отличающийс  тем, что 2,6-диокснмстилпнриднн гидрохлорид подвергают взаимодействию с метилизоцианитом в присутствии третичного аммониевого основани , вз того в количестве 1-4 моль на 1 MO.ib гидрохлоридп в среде органического растворител , реакционную смесь упа ип ют и сыреп перекристаллизовывают 1ГЗ  оты,   затем из смеси алифатического спиртл с 1-3 атомами углерода с водой в соотнонтении 1 : 1-2 и полученный продукт

высунгивают при 50-100°С.

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, в качестве третичного аммониевого основ нт  ИСПОЛЬЗУЮТ триалкиламин, например триэтиламин.

3. Способ по п. 1, отличающийс  TOV, что в качестве органического растворител  ИСПОЛЬЗУЮТ третичное аммониевое ос11овл гие, третрагидрофуран, апетонитрил, галог нированньтй углеводород.

. Способ по пп. 1-3, отличающийс   тем, что в качестве исходного 2,6-диоксиметилпиридина гидрохлопида используют сырец, полученный при гидролизе 2,6-дианетоксиметилпиридина .

5. Способ по пп. 1-4, о т .т и ч а ю щ и и с   тем, что процесс ведут прн мольном соотпонгеппи 2,6-диоксиметилпиридина, триэтнламина и метилизоцианата равном 1 : (2-3) : (2-4) в среде апетонитрила.

6. Способ по пп. 1-5, отличающийс  тем, что в начале реакции реакционна  смесь находитс  при комнатной температуре , а затем ее температуру повышают до температуры кипени  смеси.

7. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что при перекристаллизации используют 4-6-кратное количество водного алканола, лучше 50%-ного метанола.

8. Способ по пп. 1-5, отличающийс 

тем, что 7гизомер 2,6-диоксиметилпири910

дин-б«с-(М-метилкарбамата) получают пе-быc-(N-мeтилкapбaмaнa) получают из vr

рекристаллизацией из смеси спирта с 1-изомера высушиванием при 50-100°С.

3 атомами углерода и воды в соотношенииИсточники информации,

1 : 1-2.прин тые во внимание при экспертизе

9. Способ по пп. 1-5, от л и ч а юш,и йс 5 1. Патент Франции № 1396624, кл. А 61К,

тем, что 72-изомер 2,6-диоксиметилпиридин-опублик. 1965.

689619