CH638496A5

CH638496A5 - Process for preparing 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis(N-methylcarbamate) in the gamma 2-modification

Info

Publication number: CH638496A5
Application number: CH1177A
Authority: CH
Inventors: Magda Dr Sprung; Jozsef Dr Toth; Mate Kovatsits; Kalman Dr Sztrokay; Tamas Szen; Katalin Dr Goergenyi-Kiss; Anna Boor-Mezei; Lilla Dr Forgacs; Judit Dr Szabo; Anna Kruzics-Lauko
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1976-01-24
Filing date: 1977-01-03
Publication date: 1983-09-30
Also published as: CS215094B2; HU171664B; SU689619A3; DE2702772A1; DE2702772C2; JPS6135984B2; PL106095B1; ATA22277A; JPS5291870A; GB1548334A; AT347968B; SU697051A3; DD129213A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in der y2-Modifikation.

In der Medizin wird in den letzten Jahren zur Heilung von Gefasserkrankungen sehr verbreitet das 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) verwendet (Prodec-tinR, AngininR, SospitanR, ChlesterinesR).

Zur Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) sind mehrere Verfahren bekannt, denen gemeinsam ist, dass als Ausgangsstoff in jedem Falle 2,6-Dihydroxymethylpyridin eingesetzt wird.

Gemäss der österreichischen Patentschrift Nr. 258 953 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin mit Methylamin und Phosgen umgesetzt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines tertiären Amins als Katalysator bei maximal Zimmertemperatur vorgenommen.

Gemäss der österreichischen Patentschrift Nr. 258 954 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem Lösungsmittelmedium bei Temperaturen zwischen 0 und 150 "C mit N-Methylcarbaminsäurechlorid oder N-Methylcarbamin-

säureester umgesetzt. Im ersteren Falle wird als Katalysator eine tertiäre Base, im letzteren Falle Schwefelsäure, Toluol-sulfonsäure oder ein Metallalkoxyd verwendet.

Gemäss der österreichischen Patentschrift Nr. 258 955 5 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin zuerst in einem Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer tertiären Base als Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C mit einem Chlorameisensäurearylester umgesetzt und der erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-arylameisensäureester io dann in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C mit Methylamin zur Reaktion gebracht.

Bei dem Verfahren gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 753 219 wird as 2,6-Dihydroxymethylpyridin in Gegenwart von Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 80 und 15 90 °C in Trichlorbenzol mit N-Methylcarbaminsäurephenyl-ester umgesetzt.

In der französichen Patentschrift Nr. 1 396 624 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines terti-20 ären Amins als Katalysator mit Methylisocyanat umgesetzt wird.

Ein ähnliches Verfahren ist auch in der japanischen Patentschrift Nr. 7.286/49 beschrieben. Zum Unterschied zu dem in der obigen französischen Patentschrift enthaltenen 25 Verfahren wird jedoch als Lösungsmittel Wasser, als Katalysator Natriumhydroxyd verwendet.

Bei den beschriebenen Verfahren wird das 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus dem Reaktionsgemisch durch Abziehen des Lösungsmittels im Va-30 kuum und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol gewonnen.

Bei einer Wertung all dieser Verfahren kann eindeutig festgestellt werden, dass für die industrielle Realisierung das Verfahren gemäss der französischen Patentschrift Nr.

35 1 396 624 am geeignetsten erscheint. Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem einzigen Verfahrensschritt mit dem grosstechnisch hergestellten und leicht zugänglichen Methylisocyanat ver-estert wird. Die Ausführung der Reaktion ist einfach, ihre 40 Ausbeute gut, und das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt enthält am wenigstens Verunreinigungen. Die Anwendung des Verfahrens gemäss der japanischen Patentschrift Nr. 7.286/49 ist, obgleich es verhältnismässig einfach scheint, nicht zweckmässig, da nach eigenen Experimenten 4S dabei eine bedeutende Menge von Nebenprodukten, insbesondere von Monocarbamat, entsteht.

Gemäss der Fachliteratur ist demnach das geeignetste Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in industriellem Massstabe ausführ-50 lieh das folgende (französische Patentschrift Nr. 1 396 624, Beispiel 1): 2,6-Dihydroxymethylpyridin wird in etwa der zehnfachen Menge Pyridin gelöst und mit dem in l,5fachen Überschuss eingesetzten Methylisocyanat bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang stehen gelassen. Um die Reaktion 55 vollständig zu machen, wird das Gemisch danach 3 Stunden lang gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Gemäss der zitierten Patentschrift wird auf diese Weise in annähernd quantitativer Ausbeute ein Produkt des Schmelzpunktes von 60134 °C erhalten.

Gemäss der zitierten französichen Patentschrift wird als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Pyridin verwendet. Falls notwendig, kann auch mit einem Katalysator gearbeitet wer-65 den. Als Katalysator sind tertiäre Amine wie Trimethyl-, Triäthylamin, N-Alkylpiperidine und Pyridin geeignet.

In Kenntnis der zitierten Literatur kann es scheinen, als sei bei Vorhandensein der entsprechenden Ausgangsstoffe,

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des 2,6-Dihydroxymethylpyridins und des Methylisocya-nates, die Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) industriell leicht zu lösen, und da die Literatur weitere Hinweise nicht enthält, muss ein Fachmann annehmen, dass das auf diese Weise hergestellte und gereinigte Produkt ohne weitere Schwierigkeiten mit bekannten Methoden zu Tabletten verarbeitet werden kann.

Im Gegensatz dazu treten bei der praktischen Realisierung zahlreiche Schwierigkeiten auf. Bei jedem der bekannten Verfahren ist der eine Ausgangsstoff das 2,6-Dihydroxymethylpyridin, obwohl mit den aus der Literatur bekannten Methoden der industriellen Herstellung (s. japanische Patentschrift Nr. 14.222/43) das Hydrochlorid dieser Verbindung erhalten wird. Zur Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid sind zwei Verfahren bekannt: die Base kann entweder mit einem Ionenaustauscherharz oder mit konzentrierter Alkalihydroxydlösung freigesetzt werden. Gemäss der japanischen Patentschrift Nr. 14.222/43 wird die Base mit Alkalihydroxyd freigesetzt und die Methode mit Ionenaustauscherharz nicht für realisierbar gehalten. Die Freisetzung der Base geschieht, indem die konzentrierte wässrige Lösung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorides nach Klären und Kühlen mit konzentrierter Natronlauge versetzt wird. Gemäss der Beschreibung scheidet sich bei dieser Behandlung ein grosser Teil der Base aus und kann abfiltriert werden. Der infolge der guten Wasserlöslichkeit der Base in der wässrigen Lösung zurückbleibende Anteil kann durch Extraktion mit Äthylacetat gewonnen werden; das auf diese Weise erhaltene Zweitprodukt kann nur nach Umkristallisieren aus Methanol weiterverwendet werden. Die Ausbeute beträgt gemäss der Patentschrift 90%. Obwohl die angegebene Ausbeute dieses Verfahrens gut ist, ist seine industrielle Ausführung nicht einfach. Zur Freisetzung und Abtrennung der Base sind im ganzen zehn unterschiedliche technologische Arbeitsgänge notwendig. Auch das Filtrieren der hochkonzentrierten Lösung bereitet Schwierigkeiten und vermindert die Menge an gewinnbarer Base (im Interesse guter Ausbeute muss mehrmals extrahiert werden, trotzdem gelang es bei eigenen Reproduktionsversuchen nicht, die in der Patentschrift angegebene Ausbeute von 90% zu erreichen).

Bei der Aufarbeitung verursacht das Trocknen der aus der wässrigen Lösung abfiltrierten Base Schwierigkeiten, da sie zersetzlich ist. Ein eventuell zurückbleibender Restgehalt an Wasser zersetzt jedoch das als Reaktionspartner verwendete Isocyanat (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8,131).

Weitere Schwierigkeiten treten bei der Herstellung von Tabletten aus dem in der beschriebenen Weise gewonnenen Wirkstoff 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) auf. In den zitierten Patentschriften ist nur die Herstellung des Wirkstoffes beschrieben, auf die Formulierung der Arzneimittelpräparate wird nicht eingegangen. Der gemäss den zitierten Patentschriften gewonnene, aus Methanol umkristallisierte Wirkstoff ist sehr locker, seine Teilchen-grösse ist ungleichmässig; die pulverförmige Substanz hat ein geringes Raumgewicht und kann nicht einfach tablettiert werden. In solchen Fällen wird im allgemeinen nass granuliert, der Wirkstoff mit Streck- und Haftmitteln homogenisiert, befeuchtet und verknetet. Die teigartige Masse wird dann granuliert und getrocknet. Das getrocknete Material wird regranuliert, mit den zum Tablettieren erforderlichen Hilfsstoffen vermischt und schliesslich tablettiert.

Wird das gemäss den zitierten Patentschrifen aus Methanol umkristallisierte Produkt zwecks (Granulierung befeuchtet, so tritt beim Kneten eine starke Wärmeentwicklung auf, wodurch das Material zementartig zusammenbäckt und dadurch die weitere Aufarbeitung behindert wird. Das Zusammenbacken kann durch Verwendung von mehr als der üblichen Menge Netzmittel verhindert werden, jedoch treten dann bei der Bereitung und Trocknung des Granulates neue Schwierigkeiten auf. Tabletten des geeigneten Zerfallsverhaltens können demnach auf diese Weise nur mit ausgesprochen zeit- und kostenaufwendigen Verfahren hergestellt werden.

Bei der Untersuchung dieses abnormalen Verhaltens des Wirkstoffes wurde nun festgestellt, dass das 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zwei Mol Wasser in Form von Kristallwasser zu binden vermag. Dies wurde durch thermogravimetrische Messungen bewiesen, jedoch weist auch die beim Verkneten des Wirkstoffes mit Wasser auftretende starke Wärmeentwicklung daraufhin. Die Aufnahme des Kristallwassers verursacht auch die beim Tablettieren auftretenden Schwierigkeiten, d.h. die beim Kneten spürbare starke Wärmeentwicklung und das zementartige Zusammenbacken, ferner das schlechte Zerfallsverhalten der fertigen Tablette. Es ist bekannt, das eine der Bedingungen für die gute Tablettierbarkeit und das geeignete Zerfallsverhalten der Tablette die Menge des von der als Zusatzmitte] verwendeten Stärke aufgenommenen Wassers ist, welche durch entsprechendes Trocknen des Granulates eingestellt werden kann. Der notwendige Feuchtegehalt (auf die Stärke bezogen 15-20%) kann im vorliegenden Falle nicht durch einfaches Trocknen erreicht werden, da während des Trok-kenvorganges das von der Stärke adsorptiv gebundene Wasser schneller austritt als das Kristallwasser des Wirkstoffes; deshalb sind die Zerfallseigenschaften der Tablette schlecht.

Nach eigenen Experimenten kann auch durch in von den Angaben der Literatur abweichender Weise aus Wasser vorgenommenes Umkristallisieren ein hinsichtlich der Tablettierung günstigeres Produkt nicht gewonnen werden.

Bei Versuchen, die zur Herstellung des 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) aus 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-hydrochlorid und Methylisocyanat vorgenommen wurden, wurde nun gefunden, dass es nicht notwendig ist, das 2,6-Dihydroxymethylpyridin aus seinem Säureadditionssalz freizusetzen und die Base zu isolieren, wenn von der als Katalysator empfohlenen tertiären Base eine grössere Menge als die molare eingesetzt wird. Auf diese Weise läuft die Reaktion schneller als erwartet ab, und auch das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid ist zur weiteren Umsetzung geeignet. Ferner wurde gefunden, dass bei Umkristallisieren des rohen 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) aus der 4-5fachen Menge eines Gemisches, bereitet im Verhältnis 1:1 bis 1:2 aus einem C,_3-Alkohol und Wasser, und Trocknen des erhaltenen Produktes bei 50-100 °C ein Material erhalten wird, welches nach dem Vermischen mit Hilfsstoffen ohne Granulierung unmittelbar tablettiert werden kann. Diese Erkenntnis ist überraschend, da weder beim Kristallisieren aus Wasser noch beim Kristallisieren aus Alkohol noch beim Kristallisieren aus Alkohol-Wasser-Gemischen, deren Zusammensetzung von der angegebenen abweicht, ein unmittelbar zum Tablettieren geeignetes Produkt gewonnen werden konnte.

Die vorhandenen Literaturhinweise geben dem Fachmann keinen eindeutigen Anhaltspunkt. Gemäss der allgemeinen Literatur der organischen Chemie (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8,129) hängen die Reaktionen zwischen Alkoholen und Isocyanaten stark von ka-talytischen Wirkungen ab. Sauer reagierende Substanzen, wie z. B. die Salzsäure, vermindern die Reaktionsgeschwindigkeit, gleichzeitig werden jedoch derart als sauer reagierend bekannte Stoffe Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid als Katalysatoren eingesetzt. Stoffe basischer Reaktion, wie z.B. die tertiären Amine, die Trialkylamine, werden allgemein als Katalysator erwähnt, die Wirkung ihrer Säureaddi-

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tionssalze, z.B. die des Hydrochlorides, ist hingegen nicht bekannt. Aufgrund der allgemeinen Literatur der organischen Chemie und der zitierten Patentschriften muss angenommen werden, dass das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid mit Methylisocyanat nicht umgesetzt werden kann und deswegen aus dem hergestellten salzsauren Salz die Base auf sehr umständliche Weise, mit nicht zu übersehenden Verlusten isoliert werden muss (s. japanische Patentschrift Nr. 14.223). In der gesamten Fachliteratur war keine Angabe darüber zu finden, dass das als Katalysator erwähnte tertiäre Amin oder irgendeines seiner Säureadditionssalze einen Einfluss auf die Reaktion des 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorides mit dem Methylisocyanat ausüben könne.

Das erfindungsgemässe Verfahren bietet darüber hinaus weitere Vorteile, denn es wurde festgestellt, dass das in molarer Menge vorliegende Hydrochlorid der tertiären Base die Wasserlöslichkeit des gebildeten 2,6-Dihydroxymethylpyri-din-bis-(N-methylcarbamates) günstig beeinflusst und dadurch die sich bei der Reaktion bildenden Nebenprodukte (das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-monocarbamat und die Zersetzungsprodukte) durch einmaliges Umkristallisieren aus konzentrierter wässriger Lösung entfernt werden können.

Als Ausgangsstoff im erfindungsgemässen Verfahren kann nicht nur das reine 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hy-drochlorid, sondern auch das Rohprodukt verwendet werden, welches gemäss der ungarischen Patentschrift Nr. 167 834, Beispiel 10, erhalten wird, und welches auch Natriumchlorid und hydroxylgruppenhaltige Pyridin-derivate enthält. Auch in diesem Fall ist die günstige Wirkung des Hydrochlorides der tertiären Base zu beobachten, d.h. nicht nur die bei der Reaktion mit Methylisocyanat gebildeten Nebenprodukte, sondern auch die mit dem rohen 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid eingeschleppten Verunreinigungen beziehungsweise deren mit dem Methylisocyanat gebildeten Reaktionsprodukte können in einem Schritt, durch einmaliges Umkristallisieren aus Wasser, entfernt werden.

Das durch Umkristallisieren aus Wasser erhaltene Produkt entspricht zwar den an den pharmakologischen Wirkstoff gestellten Qualitätsanforderungen, ist jedoch nur unter den bereits dargelegten Schwierigkeiten tablettierbar.

Das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) zeigt bei kristalloptischen und röntgenanalytischen Untersuchungen eine Lösungsmittel-Polymorphie.

Die eine polymorphe Modifikation (im folgenden a-Mo-difikation) wird durch Kristallisieren aus Wasser erhalten. Sie kristallisiert in langgestreckten Plättchen mit ungleich-massigen Massen, ihr Kristallsystem ist das monokline. Kristalloptisch kann die Modifikation dadurch gekennzeichnet werden, dass ihre Lichtbrechung gering, die Doppelbrechung hoch ist. Der Auslöschwinkel beträgt 16-19°. Beim Trocknen ändern sich die polarisationsoptischen Eigenschaften der Substanz im wesentlichen nicht. Die a-Modifikation bildet sich dann, wenn aus einem beliebigen Lösungsmittel ausgeschiedene Kristalle, d.h. andere Kristallmodifikationen, nachträglich mit Wasser behandelt werden.

Eine andere Kristallmodifikation entsteht, wenn aus einem Alkohol kristallisiert wird. Die Kristalle gehören ebenfalls zum monoklinen Kristallsystem, sie sehen jedoch anders aus als die der a-Modifikation: sie sind langgestreckt, faserartig, und manchmal bilden sie Bündel. Auch ihre optischen Eigenschaften sind anders. Vor allem ist der Auslöschwinkel sehr gross: 28-30 '. Solvatation tritt auch hier auf, aber die Solvathülle ist sehr stark gebunden. Beim Trocknen ändern sich die optischen Eigenschaften nicht. Diese Kristallmodifikation wird als ß-Modifikation bezeichnet.

Wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methyl-carbamat) z. B. aus dem im Verhältnis 1:1 bereiteten Gemisch eines C,_3-Alkohols mit Wasser kristallisiert, so erhält man eine wieder andere Kristallmodifikation (im folgenden Yi-Modifikation). Die morphologischen und optischen Eigenschaften der y^Modifikation weichen von denen der a-und der ß-Modifikation ab. Ihr Kristallsystem ist das 2/m holoedrische, der Auslöschwinkel beträgt 18-19°. Der Brechungsindex na ist 1,525, iiy = 1,442, die Doppelbrechung ist demnach gross. Dem Aussehen nach handelt es sich um kleine, dichte, nichtagglomerierte, wasserklare Einzelkristalle, die ein Massverhältnis von etwa 2:1 aufweisen und frei von Einschlüssen und Mutterlauge sind. Die Kristalle sind von wenigen Formflächen umgrenzt, ihre Grösse liegt bei 0,1-0,3 mm. Die dicht aneinanderliegenden einzelnen Kristalle füllen den Raum gut aus. Wird das aus Kristallen der y !-Modifikation bestehende Produkt getrocknet, so entsteht die y2-Modifikation. Diese kann unmittelbar tablettiert werden. Das Vorliegen der neuen y2-Modifikation ist dadurch bewiesen, dass sich die optischen Eigenschaften des Produktes scharf von denen der übrigen Produkte unterscheiden. Da während des Trockenvorganges Wasser austritt, tritt eine strukturelle Umordnung der Substanz ein. Sie wird triklin-symmetrisch. Bei Betrachten mit dem Vergrösserungsglas können innerhalb der früheren Einkristalle mosaikartig angeordnete, unterschiedlich orientierte Kristallhaufen wahrgenommen werden. Die Brechungsindicee nähern sich einander an: der Brechungsindex in Längsrichtung (na) nähert sich den anderen beiden Brechungsindicee (nß und ny), d.h. die Doppelbrechung ist um Grössenordnungen geringer als bei den bereits beschriebenen Modifikationen. Das Produkt ist unter dem Mikroskop praktisch nicht durchleuchtbar, da Haufenpolarisation auftritt. Die y2-Modifikation kann aus der a- beziehungsweise ß-Modifikation durch Wärmebehandlung nicht hergestellt werden.

Diese Erkenntnis ist überraschend, da in der Literatur keinerlei Hinweis auf eine Kristallpoymorphie von 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zu finden ist und nirgendswo erwähnt ist, dass diese Polymorphie für die Tablettierbarkeit von entscheidender Bedeutung ist.

In Tabelle 1 sind die Daten der unterschiedlichen Kristallmodifikationen von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zusammengestellt, die Ergebnisse der Röntgendiffraktionsmessungen zeigt Tabelle 2. Photos der einzelnen Kristallmodifikationen sind in Abb. 1 gezeigt, die thermogravimetrischen Kurven in den Abb. 2, 3,4 und die Röntgendiffraktogramme in den Abb. 5,6,7 und 8 festgehalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in der y2-Modifikation kann dadurch gekennzeichnet werden, dass 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid mit Methylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von auf das Hydrochlorid berechnet wenigstens eines Äquivalentes einer tertiären Base umgesetzt, das Reaktionsgemisch eingedampft und das erhaltene Rohprodukt zuerst aus Wasser, dann aus dem im Verhältnis 1:1 bis 1:2 bereiteten Gemisch eines C^-Alkohols mit Wasser umkristallisiert wird und das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methyl-carbamat) bei 50-100 °C getrocknet wird.

Erfindungsgemäss wird z.B. das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid mit einem organischen Lösungsmittel vermischt, dem Gemisch auf das Hydrochlorid bezogen wenigstens die äquivalente Menge einer tertiären Base zugesetzt und dann das Methylisocyanat im wenigstens 2fachen molaren Überschuss zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches beträgt anfangs zweckmässig so viel wie die Umgebungstemperatur, danach wird bis zum Siedepunkt des

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s io

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Tabelle 1 Kristallmodifikationen

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Herstellung a

Kristallisation aus Wasser oder Behandeln mit Wasser

ß

Kristallisation aus Alkohol

Yi

Kristallisation aus Wasser-Alkohol-Gemischen bestimmten Verhältnisses

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Trocknen von y, bei 50-100°C

Kristalle (morphologisch)

Kristallsystem

Optische Eigenschaften Auslöschwinkel

Optischer Charakter

Brechungsindex

Messzahl der Doppelbrechung

DTK

langgestreckte Plättchen, Inneres labil, Umrisse unbestimmt monoklin c\a = 16-19° negativ

Bündel, faserig, pinselartig oder nadeiförmig, Masse stark unterschiedlich monoklin

= 28-30°

negativ na = 1,47; nY = 1,59 na = 1,46; n,, = 1,60

A = -0,11 bis-0,12 A = -0,13 bis -0,14

(gross) (gross)

I. 78,5 =C 4,4% 62°C 11 %

II. 102,5 °C 8,0%

12,4%

wasserklare, einzelne Prismen, Korngrösse einheitlich um 0,1 mm monoklin [holoedrische Klasse 2/m]

/\a = 18-19° negativ

A = -0,083 (mässig gross)

I. 86 °C 6%

II. 102°C 7% III. 114°C 4,8%

19,8%

isometrische oder etwas langgestreckte Kristalle, Umrisse und Masse wie yt triklin veränderlich schräg nur an den Rändern durchscheinend, nicht durchleuchtbar

1,442; ny = 1,525 na = 1,550;

ny = 1,545

A = -0,005 (sehr klein)

bis zum Schmp. praktisch stabil

Tabelle 2 Röntgendiffraktionswerte

Nr. dhki (Â) Kristallmodifikationen Bemerkung a ß Yi y2

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11,8-11,6

-

100

90

2

8,72

90

-

100

-

3

7,12

—

100

-

4

7,06

-

100

5

6,30

50

40

-

6

5,90

12

15

35

-

7

5,71-5,60

15

50

30

85

8

4,97-4,62

90

80

55

9

4,45-4,58

-

100

40

100

10

4,18

-

40

11

3,95

45

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-

12

3,85

-

80

-

55

13

3,73

30

40

70

-

14

3,58

-

25

-

100

15

3,38

90

-

80

-

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2,96

-

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Grundstruktur Grundstruktur

Gemisches erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion werden die flüchtigen Komponenten eingedampft. Der trockene Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, das Umkristallisieren wird aus einem im Verhälntis 1:1 bis 1:2 bereiteten Gemisch eines Ci_3-Alkohols mit Wasser wiederholt. Das erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) liegt in einer in der Literatur bisher nicht beschriebenen Kristallmodifikation y2, vor.

Es kann reines oder rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid verwendet werden. Selbst die Verwendung von

20% organische oder anorganische Verunreinigungen ent-60 haltendem Hydrochlorid ist möglich.

Als organisches Lösungsmittel können tertiäre Basen, z.B. Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, ferner Tetrahydrofuran, Acetonitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder aber Ge-65 mische der aufgezählten Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels spielt keine entscheidende Rolle. Wird jedoch das als Reagens eingesetzte tertiäre Amin gleichzeitig auch als Lösungs-

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mittel verwendet, so ist natürlich eine grössere Menge als die äquivalente erforderlich.

Das Methylisocyanat wird zweckmässig in mehr als äquivalenter Menge, vorzugsweise im 2-4fachen Überschuss zugesetzt.

Die Reaktions der Carbamatbildung kann bei Temperaturen zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Zweckmässig wird von einem niedrigeren Temperaturintervall, etwa zwischen 0 °C und der Umgebungstemperatur, ausgegangen und das Reaktionsgemisch mit dem Fortschreiten der Reaktion langsam auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches erwärmt.

Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit eine bis zehn Stunde(n).

Beim Umkristallisieren aus Wasser wird die Wassermenge so gewählt, dass die Löslichkeit der Substanz keine unnötigen Verluste verursacht (etwa die zwei- bis dreifache Menge Wasser). Die Menge des Wassers kann auch von der Reinheit der Ausgangssubstanz abhängen. Wird ein stärker verunreinigter Ausgangsstoff verwendet, so ist es zweckmässig, das Endprodukt aus einer grösseren Menge Wasser um-zukristallisieren.

Zur Herstellung der yi-Modifikation des 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) wird das im Verhältnis 1:1 bis 1:2 bereitete Gemisch eines Cj_3-Alkohols mit Wasser verwendet. Als Alkohol können demnach Methanol, Äthanol, Propanol, aber auch deren Gemische verwendet werden. Im allgemeinen wird, auf die Menge der umzukri-stallisierenden Substanz bezogen, die 4- bis 5fache Menge an wässrigem Alkohol verwendet.

Die unmittelbar tablettierbare y2-Modifikation wird durch Trocknen der y,-Modifikation hergestellt. Getrocknet wird bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C bis zur Gewichtskonstanz.

Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden:

- die Ausbeute an 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat), auf 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydro-chlorid bezogen, ist um 15-20% besser;

- das entstandene Hydrochlorid der tertiären Base schafft ausserordentlich günstige Kristallisationsbedingungen. Praktisch kann bereits durch einmaliges Kristallisieren aus Wasser ein den pharmakologischen Reinheitsanforderungen entsprechendes Produkt gewonnen werden;

- durch Umkristallisieren aus einem Wasser-Alkohol-Gemisch bestimmter Zusammensetzung und Trocknen kann eine unmittelbar tablettierbare Kristallmodifikation, die y2-Modifikation, hergestellt werden. Dies ist herstellungstechnisch, vor allem ökonomisch von hoher Bedeutung, da die Präparate pharmakologisch wichtig sind und in beträchtlichen Mengen hergestellt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Die Reinheit der gemäss den Beispielen hergestellten Substanzen wurde dünnschichtchromatographisch und UV-spektrophotometrisch kontrolliert. Die Dünnschichtchromatographie wurde auf aktivierten Kieselgelschichten mit einem im Verhältnis 6:2:1 bereiteten Gemisch aus Äthylacetat, Chloroform und Äthanol vorgenommen, entwickelt wurde über Joddampf. Der Rf-Wert von 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) beträgt 0,4. Die UV-spektrophotometrischen Messungen erfolgten in äthanolischer Lösung bei 165-175/263 nm (Rum)-

Der Reinheitsgrad der hergestellten Substanzen, ihr Wirkstoffgehalt, wurde durch Titrieren mit 0,05 n Perchlorsäure gegen Kristallviolett bestimmt.

Für die hinsichtlich der Tablettierbarkeit wichtigen kristallmorphologischen und kristalloptischen Messungen wurden verwendet: Polarisationsmikroskop Leitz: «Panphot» und Zeiss: «Polmi A». zur Aufnahme der Kristalle die ge-5 nannten Geräte und ein Photoapparat Exakta-Varex, zur Aufnahme der DTA- und DTG-Kurven ein Differential-Thermogravimeter nach Erdey-Paul, und für die Aufnahme der Röntgendiffraktogramme das Röntgendiffraktometer «Kristalloflex 4» von Siemens.

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Beispiel 1

a) 15,7 g (0,1 Mol) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydro-chlorid werden in 176 ml Acetonitril suspendiert und dann mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Anschliessend

15 werden bei 20-25 :C dem Reaktionsgemisch 13 ml (0,22 Mol) Methylisocyanat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 20-30 C eine Stunde lang gerührt und dann 3 Stunden lang gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 35-40 g einer grauen, kristal-20 linen Masse bleiben zurück, ein Gemisch aus 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) und Triäthylamin-hydrochlorid. Das Produkt wird in 80 ml kochendem Wasser gelöst, die Lösung mit 2 g Aktivkohle 30 Minuten lang kochend geklärt und dann filtriert. Nach dem Abkühlen 25 wird der Kristallbrei bei 0-5 ~C drei Stunden lang gerührt und dann filtriert. Die abfiltrierte Substanz wird bei 50-60 °C getrocknet.

23,3 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) (94,4% der theoretischen Ausbeute) werden erhalten. 3o Das Produkt schmilzt bei 134-135 °C, der UV-spektro-photometrisch bestimmte Gehalt an Reinsubstanz: 99,8%. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.

b) Die auf die beschriebene Weise erhaltenen 23,3 g Produkt werden in einem aus 46,6 ml Wasser und 46,6 ml Me-

35 thanol bereiteten Gemisch an dessen Siedepunkt aufgelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, lässt man die Lösung unter langsamen Rühren ohne äussere Kühlung abkühlen. Bei 48-50 °C beginnt die Kristallisation. Nachdem die Temperatur des Gemisches auf unter 35 °C gesunken ist, wird durch 40 äussere Kühlung auf 0-5 :C gekühlt und das Gemisch bei dieser Temperatur etwa 8 Stunden lang stehen gelassen. Danach wird das Produkt filtriert und bei 50-100 °C getrocknet. Man erhält 22,65 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat), das den pharmakologischen Qualitätsan-45 forderungen entspricht.

Die Ausbeute der Umkristallisation beträgt 95,7%. Das erhaltene Produkt ist die unmittelbar zum Tablettieren geeignete y2-KristalImodifikation. Der Schmelzpunkt liegt bei 134-136°C. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte so Reinsubstanzgehalt beträgt 99,9%.

Beispiel 2

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass an Stelle von Acetonitril als 55 Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird. Es wird nicht 3 Stunden, sondern 5-6 Stunden lang gekocht. Aufarbeitung des Gemisches und Kristallisieren erfolgen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Es werden 23,15 g (93,7% der Theorie) an 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methyl-60 carbamat) erhalten, das bei 134-136 °C schmilzt. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Wirkstoffgehalt beträgt 99,7%. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und kann unmittelbar tablettiert werden.

65 Beispiel 3

20 g rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid (hergestellt gemäss der ungarischen Patentschrift Nr.

167 834; Reinheitsgrad 91,7%) werden in 160 ml Acetonitril

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suspendiert. Der Suspension werden 20 ml Triäthylamin und 20 ml Methylisocyanat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 20-30 °C gerührt, dann innerhalb einer Stunde bis zum Siedepunkt erwärmt und drei Stunden lang gekocht. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 38 g Produkt werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus 76 ml Wasser umkristallisiert.

Es werden 24,4 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) erhalten, das bei 134-136 °C schmilzt. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt beträgt 100%. Unter Berücksichtigung des Reinheitsgrades der Ausgangsverbindung beträgt die Ausbeute 92,2% der Theorie.

Das Produkt wird auf die im Beispiel lb) beschriebene Weise aus einem Methylalkohol-Wasser-Gemisch umkristallisiert und dann getrocknet. Mit ähnlicher Ausbeute wird ebenfalls die zur unmittelbaren Tablettierung geeignete Kristallmodifikation erhalten. Die Qualität ist die gleiche wie die des aus Wasser kristallisierten Produktes.

Beispiel 4

5,25 g (0,03 Mol) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydro-chlorid werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 5,3 ml (0,09 Mol) Methylisocyanat auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 7,65 g (94,0% der theoretischen Ausbeute) an 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-carbamat), das bei 135-137 °C schmilzt. Das Produkt hat einen UV-spektrophotometrisch bestimmten Wirkstoffgehalt von 99% und ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.

Beispiel 5

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Acetonitril als Lösungsmittel 200 ml Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden. Es werden 23,5 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-me-thylcarbamat) erhalten, dessen physikalische Konstanten und Reinheitsgrad mit denen des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes übereinstimmen.

Beispiel 6

100 g des in der a-Modifikation vorliegenden (z.B. gemäss Beispiel la) aus Wasser kirstallisierten), zum unmittelbaren Tablettieren ungeeigneten 2,6-Dihydroxymethylpyri-s din-bis-(N-methylcarbamates) werden in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 200 ml Wasser gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, wird die Lösung unter langsamem Rühren abkühlen gelassen. Wenn die Temperatur der Lösung auf unter 35 °C gefallen ist, wird durch äussere Kühlung auf io 0-5 °C gekühlt und das Gemisch bei dieser Temperatur ohne Rühren 8 Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert und bei 50-100 °C getrocknet. Es werden 96,2 g (96,2% der Theorie) Produkt erhalten, welches in der y2-Modifikation vorliegt, unmittelbar tablettiert werden 15 kann und bei 134-137 °C schmilzt. Reinsubstanzgehalt (UV-spektrophotometrisch): 99,5%.

Beispiel 7

100 g reines, in der a-Modifikation vorliegendes, unmit-20 telbar nichttablettierbares 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 400 ml Wasser gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, lässt man die Lösung unter langsamem Rühren abkühlen. Im weiteren wird gemäss Beispiel 6 gearbeitet. Man 25 erhält 97 g (97% der Theorie) eines in der Y2-Modifikation vorliegenden, unmittelbar tablettierbaren, bei 134-136 °C schmelzenden Produktes erhalten, dessen UV-spektrophotometrisch bestimmter Wirkstoffgehalt bei 99,5% liegt.

30 Beispiel 8

80 g durch Kristallisieren aus Wasser gereinigtes 2,6-Di-hydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) werden in einem Gemisch aus 160 ml Methanol und 320 ml Wasser kochend gelöst. Die Lösung wird, falls erforderlich, geklärt 35 und dann filtriert. Ohne äussere Kühlung wird die Lösung auf 40 °C abkühlen gelassen. Dann wird mit Wasser und Eiswasser auf 0-5 °C gekühlt und die Lösung bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, das filterfeuchte Material wird bei 40 50-55 °C getrocknet. Man erhält 75 g Produkt, das bei 134-136 °C schmilzt und einen UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99,3% aufweist.

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7 Blatt Zeichnungen

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-bis-(N-methylcarbamat) in der y2-Modifikation, dadurch gekennzeichnet, dass 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hy-drochlorid mit Methylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von auf das Hydrochlorid berechnet wenigstens eines Äquivalentes einer tertiären Base umgesetzt, das Reaktionsgemisch eingedampft und das erhaltene Rohprodukt zuerst aus Wasser, dann aus dem im Verhältnis 1:1 bis 1:2 bereiteten Gemisch eines C,_3-Alkohols mit Wasser umkristallisiert wird und das 2,6-Dihydroxymethylpyri-din-bis-(N-methylcarbamat) bei 50-100 C getrocknet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als C,_rAlkohoI Methanol oder Äthanol verwendet wird.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das im Verhältnis 1:1 und 1:2 bereitete Gemisch aus einem C^r Alkohol und Wasser in der 4-6fachen Menge des umzukristallisierenden Produktes verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel tertiäre Basen, Tetrahy-drofuran, Acetonitril oder Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäre Base ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin, verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Mol 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochloridin Acetonitril mit 2-3 Mol Triäthylamin und 2-4 Mol Methylisocyanat umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch zu Beginn der Reaktion bei Zimmertemperatur gehalten und mit dem Fortschreiten der Reaktion bis zum Siedepunkt des Gemisches erhöht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass beim Umkristallisieren aus dem Alkohol-Wasser-Gemisch eine 4-6fache Menge 50%iges wässriges Methanol verwendet wird.

9. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid, das durch Hydrolyse von 2,6-Diacetoxymethylpyridin und anschliessender Ausfällung als Hydrochlorid erhalten wird.