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Verfahren zur Herstellung neuer Bis (hydroxymethyl) pyridindicarbamat-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, pharmazeutisch verwendbarer Bis (hy- droxymethyl) pyridindicarbamat-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Rl Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Thiocyano-, Amino-, Acylamino-, Alkylamin-, Arylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-Gruppe,
R2 Wasserstoff, eine Alkyl-, Fluoralkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Furfuryl-, Pyridyl- oder Picolyl-Gruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und eine der beiden CHOCONRRg Gruppen in der 2-Stellung und die andere in der 5-oder 6-Stellung vorhanden ist.
Die obgenannten Bis (hydroxymethyl) pyridindicarbamat-Derivate sind verwendbar für die Behandlung entzündlicher Krankheiten einschliesslich rheumatischer Störungen wie rheumatisches Fieber und rheumatoide Arthritis.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die obgenannten Bis (hydroxymethyl) pyridindicar- bamat-Derivate hergestellt, indem man Bis (hydroxymethyl) pyridin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R 1 die oben angegebene Bedeutung hat und eine der beiden CH2OH Gruppen in 2-Stellung vorhanden ist und die andere in der 5-oder 6-Stellung, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worinX eine Aryloxygruppe bedeutet, die auch einen Substituenten aufweisen kann,
in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels und vorzugsweise bei gleichzeitiger Anwesenheit eines tert.-Amins bei einer Temperatur von 0 bis 1000C umsetzt und dann die erhaltenen Produkte mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
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EMI2.1
worin R2 und R g die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von 0 bis 100 C behandelt.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird zuerst die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Arylchlorameisensäureester der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels, vorzugsweise in gleichzeitiger Anwesenheit eines tert.-Amins als Katalysator oder als Dehydrochlorierungsmittel, umgesetzt. Die Arylgruppe in der Formel (HI) ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die aber auch einen Substituenten wie ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe tragen kann. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 und IOOOC, vorzugsweise nahe bei Raumtemperatur, ausgeführt. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Pyridin verwendet werden.
Letzteres wird wegen seines Dehydrochlorierungsvermögens bevorzugt. Zur Vollendung der Reaktion genügen 3-12 h. Die Reaktionsprodukte, nämlich Derivate von Arylameisensäureestern können der folgenden Amidierungsreaktion ohne vorheriger Reinigung unterzogen werden. Die Reaktion mit Ammoniak oder Amin (IV) wird in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und IOOOC, vorzugsweise nahe bei Raumtemperatur ausgeführt. Als Lösungs-oder Verdünnungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel wie z. B.
Alkohole wie Methanol, Äthanol und Propanol, sowie Äther, z. B. Dioxan, verwendet werden. Von den Aminen werden die aliphatischen bevorzugt, wobei es in grossem Überschuss angewendet wird.
Das Produkt wird in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht im einschränkenden Sinne aufzufassenden Beispiele näher erläutert, in welchen die Teile Gewichtsteile sind. In allen Beispielen sind die Ultraviolettspektren in 95% gem Äthanol gemessen und in den Infrarotspektren sind die Absorptionsmaxima in der Wel-
EMI2.2
wurde 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf man das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestillierte. Der Rückstand wurde in 70 Vol.-teïlen Alkohol gelöst, worauf man 20 Teile einer 48%igen Lösung von Monomethylamin zufügte. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst.
Diese Lösung wurde mit 5% figer NaOH-Lösung gewaschen, das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 10 Teile 2, 6 -Bis (hydroxymethyl) pyridin di (N-methylcarbamat) vom Fp. 134 C erhielt.
EMI2.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (0/0) <SEP> : <SEP> 52,17 <SEP> 5,97 <SEP> 16,59
<tb> Gefunden <SEP> (0/0) <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 47 <SEP> 6, <SEP> 01 <SEP> 15,95
<tb> Ultraviolett-Spektrum <SEP> : <SEP> À <SEP> max <SEP> 265 <SEP> mli <SEP> (E <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 700)
<tb> 371 <SEP> mp <SEP> (Schulter)
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> ; <SEP> CHCl3v <SEP> max <SEP> 3485, <SEP> 1725, <SEP> 1600, <SEP> 1580,
<tb> 1510,1460, <SEP> 1420,1380, <SEP> 1335,
<tb> 1210,1140, <SEP> 1110, <SEP> 1025, <SEP> 990.
<tb>
EMI2.4
Diese Substanz wurde über den Mund in einer Dosis von 5 bis 30 mg/kg einmal am Tag verabreicht.
Bei Erwachsenen werden 0, 3 mg, 0, 5 mg oder 1 mg dieser Substanz gewöhnlich ein-oder zweimal täglich verabreicht, wobei die üblichste Anwendung bei Erwachsenen 1 g dieser Substanz pro Tag beträgt und bei Kindern 30 mg/kg einmal täglich. Eine Langzeitbehandlung mit dieser Substanz ist möglich, wobei keine nachteiligen Effekte auftraten. Die Wirkungsweise ist rasch und meist nach 12h nach der Verabreichung der Substanz verschwindet die ödematöse Schwellung, Hitze und Röte der Gelenke oder die Petechiae (kleine rote Flecken von kleinen Blutergüssen) bei rheumatischen Beschwerden
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und die am Morgen festzustellende Steifigkeit bei rheumatoider Arthritis zeigt eine wesentliche Verbesserung. Die tägliche Verabreichung ergibt im Verlaufe der rheumatischen Störungen einen hervorragenden Effekt.
Die abnormale Erhöhung der Schweissabsonderung, die bei verschiedenen morbiden Zuständen festzustellen ist und der hypertensive Angriff an Phäochromocytoma, welcher von der Hypersekrerion von Catecholaminen stammt, wird durch diese Substanz beseitigt.
Beispiel 2-6 : Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2, 6-Bis (hydroxymethyl) pyridin mit den folgenden Aminen umgesetzt wurde. Es wurden die folgenden Produkte in ähnlicher Ausbeute wie in Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 2 : Amin : Äthylamin
Produkt : 2,6-Bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-äthylcarbamat)
Fp. : 1260C
EMI3.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (0/0) <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 50 <SEP> 6,81 <SEP> 14,94
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 55,30 <SEP> 6,80 <SEP> 14,65
<tb> Ultraviolett-Spektrum <SEP> : <SEP> À <SEP> max <SEP> 265 <SEP> m <SEP> (E <SEP> = <SEP> 4730),
<tb> 271 <SEP> m <SEP> (Schulter)
<tb> CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum: <SEP> v <SEP> max <SEP> 3460, <SEP> 1725, <SEP> 1600, <SEP> 1580,
<tb> 1515, <SEP> 1460, <SEP> 1390,1360, <SEP> 1335,
<tb> 1210,1160, <SEP> 1149, <SEP> 1085,1040,
<tb> 925.
<tb>
Beispiel3 : Amin : Isopropylamin Produkt : 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin di- (N-isopropylcarbamat) Fp. : 1320C
EMI3.2
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnete) <SEP> : <SEP> 58. <SEP> 23 <SEP> 7,49 <SEP> 13,58
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 58,55 <SEP> 7,63 <SEP> 13,55
<tb> CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> : <SEP> v <SEP> max <SEP> 3430, <SEP> 1725, <SEP> 1600, <SEP> 1505,
<tb> 1460, <SEP> 1390, <SEP> 1375, <SEP> 1322, <SEP> 1205,
<tb> 1090, <SEP> 925.
<tb>
Beispiel 4 : Amin : Sec.-Butylamin Produkt : 2,6-Bis (hydroxymethyl)pyridin di-(N-sec.-butylcarbamat) Fp. : 1130C
EMI3.3
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 51 <SEP> 8,07 <SEP> 12,45
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 83 <SEP> 7,90 <SEP> 12, <SEP> 46
<tb> CHCl
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> : <SEP> v <SEP> max <SEP> 3 <SEP> 3420,1720, <SEP> 1590,1505,
<tb> 1460, <SEP> 1200,1140, <SEP> 1032,925.
<tb>
Beispiel 5 : Amin : Allylamin Produkt : 2, 6-Bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-allyl-carbam at) Fp. : 760C
EMI3.4
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (0/0) <SEP> : <SEP> 59,00 <SEP> 6,27 <SEP> 13, <SEP> 76
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 58,85 <SEP> 6,32 <SEP> 14, <SEP> 01
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum: <SEP> v <SEP> max <SEP> 3420, <SEP> 1720, <SEP> 1590, <SEP> 1505,
<tb> 1465, <SEP> 1200, <SEP> 1150, <SEP> 1130, <SEP> 1073,
<tb> 1035, <SEP> 987, <SEP> 925,
<tb>
Beispiel 6 : Amin :
Dimethylamin Produkt : 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin di-(N-dimethylcarbamat) Fp. : 1010C
EMI4.2
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> 55,50 <SEP> 6,81 <SEP> 14,94
<tb> Gefundene) <SEP> : <SEP> 55. <SEP> 14 <SEP> 6,89 <SEP> 15,03
<tb> CHCI
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> : <SEP> v <SEP> max <SEP> 8 <SEP> 1708,1600, <SEP> 1580,1500,
<tb> 1460,1403, <SEP> 1355,1195, <SEP> 1055,
<tb> 975, <SEP> 925, <SEP> 850.
<tb>
Beispiel 7 - 15: An Stelle von 2, 6-Bis (hydroxymethyl) pyridin wurden die folgenden Pyridindimethanol Derivate mit Methylamin in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 umgesetzt, damit man die entsprechenden Derivate von Di- (N-methylcarbamat) in gleicher Ausbeute erhält.
Beispiel 7 :
Ausgangsmaterial :2,5-Bis(hydroxymetyl)pyridin
Produkt : 2, 5-Bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-methylcarbamat)
Fp. : 1290C
EMI4.3
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 17 <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> 16, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 52,48 <SEP> 6,36 <SEP> 16,74
<tb> CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum: <SEP> v <SEP> max <SEP> 3480, <SEP> 1725, <SEP> 1605, <SEP> 1520,
<tb> 1460, <SEP> 1420, <SEP> 1370,1340, <SEP> 1210,
<tb> 1240,1135, <SEP> 1100, <SEP> 990, <SEP> 940,
<tb> 895, <SEP> 835.
<tb>
Beispiel 8 : Ausgangsmaterial: 4-Methoxy-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin Produkt : 4-Methoxy-2,6-bis (hydroxymethyl)pyridin di-(N-methylcarbamat) Fp. : 164 C
EMI4.4
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnete) <SEP> : <SEP> 50,88 <SEP> 6,05 <SEP> 14, <SEP> 83
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51,35 <SEP> 6, <SEP> 02 <SEP> 14,84
<tb> Ultraviolett-Spektrum <SEP> : <SEP> À <SEP> max <SEP> 220 <SEP> mit <SEP> (e <SEP> = <SEP> 7,550),
<tb> 257 <SEP> my <SEP> (inflex.),
<tb> 265 <SEP> m <SEP> (inflex.)
<tb> CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum: <SEP> v <SEP> max <SEP> 3470, <SEP> 1725, <SEP> 1603, <SEP> 1580,
<tb> 1510,1470, <SEP> 1425,1385, <SEP> 1340,
<tb> 1210,1135, <SEP> 1062, <SEP> 1035, <SEP> 990.
<tb>
Bei spiel 9 : Ausgangsmaterial: 4-Methylthio-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin Produkt : 4-Methylthio-2,6-bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-methylcarbamat) Fp. : 1540C
EMI4.5
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (0/0) <SEP> : <SEP> 48,20 <SEP> 5, <SEP> 69 <SEP> 14, <SEP> 05
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 48,63 <SEP> 5,92 <SEP> 14,55
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> Ultraviolett-Spektrum <SEP> : <SEP> À. <SEP> max <SEP> 223, <SEP> 5 <SEP> m <SEP> ; <SEP> j <SEP> (e <SEP> = <SEP> 12,100),
<tb> 267 <SEP> mjJ <SEP> CE <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 000). <SEP>
<tb>
CHCl
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> : <SEP> v <SEP> max <SEP> 3 <SEP> 3420,1720, <SEP> 16115, <SEP> 1590,
<tb> 1505,1420, <SEP> 1380,1330, <SEP> 1200,
<tb> 1135, <SEP> 1038, <SEP> 990,925, <SEP> 848.
<tb>
Beispiel 10 : Ausgangsmaterial: 4-Äthylsulfonyl-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin Produkt : 4-Äthylsulfonyl-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-methylcarbamat) Fp. : 173 C
EMI5.2
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%): <SEP> 45,21 <SEP> 5, <SEP> 55 <SEP> 12,17
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 45, <SEP> 63 <SEP> 5,34 <SEP> 12, <SEP> 56
<tb> Ultraviolett-Spektrum: <SEP> A <SEP> max <SEP> 232 <SEP> mus <SEP> (e <SEP> = <SEP> 15,000),
<tb> 281 <SEP> m <SEP> (# <SEP> = <SEP> 10,900).
<tb>
KBr
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> : <SEP> v <SEP> max <SEP> 3420,1710, <SEP> 1537, <SEP> 1410, <SEP>
<tb> 1325,1268, <SEP> 1142, <SEP> 1091, <SEP> 1049,
<tb> 941,903, <SEP> 782,745, <SEP> 715.
<tb>
Beispiel 11 : Ausgangsmaterial :4-Äthoxy-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin Produkt : 4-Äthoxy-2,6-bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-methylcarbamat) Fp.:167 C
EMI5.3
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%): <SEP> 52,51 <SEP> 6, <SEP> 44 <SEP> 14, <SEP> 13
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 52,85 <SEP> 6, <SEP> 51 <SEP> 14,08
<tb> Ultraviolett-Spektrum: <SEP> # <SEP> max <SEP> 221, <SEP> 5 <SEP> mss <SEP> (E <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 550) <SEP>
<tb> 257 <SEP> m <SEP> (inflex.)
<tb> 265 <SEP> m <SEP> (inflex.)
<tb> CHCI
<tb> Infrarot-Spektrum: <SEP> v <SEP> max <SEP> 3480,1725, <SEP> 1603, <SEP> 1580,
<tb> 1510, <SEP> 1460, <SEP> 1420, <SEP> 1385, <SEP> 1365,
<tb> 1330, <SEP> 1205,1168, <SEP> 1138, <SEP> 1110,
<tb> 1060, <SEP> 1040, <SEP> 990.
<tb>
Beispiel 12 :
EMI5.4
EMI5.5
<tb>
<tb>
: <SEP> 4-Chlor-2, <SEP> 6-bis <SEP> (hydroxymethyl) <SEP> pyridinAnalyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%): <SEP> 45,87 <SEP> 4, <SEP> 90 <SEP> 14, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 46,28 <SEP> 4, <SEP> 88 <SEP> 14, <SEP> 72
<tb> Ultraviolett-Spektrum <SEP> : <SEP> # <SEP> max <SEP> 264,5mus <SEP> = <SEP> 3,440)
<tb> 272 <SEP> m <SEP> (# <SEP> = <SEP> 3,250)
<tb> CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum: <SEP> v <SEP> max <SEP> 3480, <SEP> 1725, <SEP> 1620, <SEP> 1580,
<tb> 1560,1510, <SEP> 1460, <SEP> 1420, <SEP> 1335,
<tb> 1205, <SEP> 1140,1040, <SEP> 925,855.
<tb>
Beispiel 13 : Ausgangsmaterial :4-Äthylthio-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin Produkt: 4-Äthylthio-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-methylcarbamat) Fp. : 1180C
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%): <SEP> 49,88 <SEP> 6,12 <SEP> 13,43
<tb> Gefundene) <SEP> : <SEP> 50. <SEP> 28 <SEP> 6, <SEP> 04 <SEP> 13, <SEP> 62 <SEP>
<tb> Ultraviolett-Spektrum <SEP> : <SEP> À <SEP> max <SEP> 224 <SEP> mp <SEP> (e <SEP> = <SEP> 11,700),
<tb> 269 <SEP> m <SEP> (# <SEP> = <SEP> 13,400).
<tb>
CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> : <SEP> v <SEP> max <SEP> 3420, <SEP> 1720, <SEP> 1610, <SEP> 1580,
<tb> 1505, <SEP> 1410, <SEP> 1200,1138, <SEP> 1035,
<tb> 920, <SEP> 848.
<tb>
Beispiel 14 : Ausgangsmaterial: 4-Phenylthio-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin Produkt : 4-Phenylthio-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-methylcarbamat) Fp. : 1270C
EMI6.2
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (%): <SEP> 56,50 <SEP> 5,30 <SEP> 11,63
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 27 <SEP> 5,43 <SEP> 11,21
<tb> Ultraviolett-Spektrum: <SEP> # <SEP> max <SEP> 266 <SEP> m <SEP> (# <SEP> = <SEP> 12,110)
<tb> CHCl3
<tb> Infrarot-Spektrum: <SEP> v <SEP> max <SEP> 3430, <SEP> 1720, <SEP> 1582, <SEP> 1520,
<tb> 1420, <SEP> 1338, <SEP> 1208, <SEP> 1143,1040,
<tb> 980,925, <SEP> 850,
<tb>
Beispiel 15 :
EMI6.3
: 4-Dimethylamino-2, 6-bis (hydroxymethyl)-pyridinProdukt : 4-Dimethylamino-2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin di- (N-methylcarbamat) Fp. :
169 C
EMI6.4
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> (alto) <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 69 <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> 18,91
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 52. <SEP> 35 <SEP> 6,71 <SEP> 20,35
<tb> CHCI
<tb> Infrarot-Spektrum <SEP> : <SEP> v <SEP> max <SEP> a <SEP> 3450. <SEP> 1720,1603, <SEP> 1580,
<tb> 1520, <SEP> 1470, <SEP> 1422, <SEP> 1380, <SEP> 1210,
<tb> 1140, <SEP> 1065,1040, <SEP> 925.
<tb>