CH638496A5

CH638496A5 - Process for preparing 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis(N-methylcarbamate) in the gamma 2-modification

Info

Publication number: CH638496A5
Application number: CH1177A
Authority: CH
Inventors: Magda Dr Sprung; Jozsef Dr Toth; Mate Kovatsits; Kalman Dr Sztrokay; Tamas Szen; Katalin Dr Goergenyi-Kiss; Anna Boor-Mezei; Lilla Dr Forgacs; Judit Dr Szabo; Anna Kruzics-Lauko
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1976-01-24
Filing date: 1977-01-03
Publication date: 1983-09-30
Also published as: HU171664B; PL106095B1; JPS6135984B2; CS215094B2; AT347968B; DE2702772C2; ATA22277A; JPS5291870A; SU689619A3; GB1548334A; DE2702772A1; SU697051A3; DD129213A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in der y2-Modifikation. The invention relates to a process for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) in the y2 modification.

In der Medizin wird in den letzten Jahren zur Heilung von Gefasserkrankungen sehr verbreitet das 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) verwendet (Prodec-tinR, AngininR, SospitanR, ChlesterinesR). In medicine, 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) has been used very widely in medicine in recent years (Prodec-tinR, AngininR, SospitanR, ChlesterinesR).

Zur Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) sind mehrere Verfahren bekannt, denen gemeinsam ist, dass als Ausgangsstoff in jedem Falle 2,6-Dihydroxymethylpyridin eingesetzt wird. Several processes are known for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate), which have in common that 2,6-dihydroxymethylpyridine is used in each case as the starting material.

Gemäss der österreichischen Patentschrift Nr. 258 953 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin mit Methylamin und Phosgen umgesetzt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines tertiären Amins als Katalysator bei maximal Zimmertemperatur vorgenommen. According to Austrian Patent No. 258 953, the 2,6-dihydroxymethylpyridine is reacted with methylamine and phosgene. The reaction is carried out in a solvent medium in the presence of a tertiary amine as a catalyst at maximum room temperature.

Gemäss der österreichischen Patentschrift Nr. 258 954 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem Lösungsmittelmedium bei Temperaturen zwischen 0 und 150 "C mit N-Methylcarbaminsäurechlorid oder N-Methylcarbamin- According to Austrian Patent No. 258 954, the 2,6-dihydroxymethylpyridine is in a solvent medium at temperatures between 0 and 150 "C with N-methyl carbamic acid chloride or N-methyl carbamine.

säureester umgesetzt. Im ersteren Falle wird als Katalysator eine tertiäre Base, im letzteren Falle Schwefelsäure, Toluol-sulfonsäure oder ein Metallalkoxyd verwendet. acid ester implemented. In the former case, a tertiary base is used as the catalyst, in the latter case sulfuric acid, toluenesulfonic acid or a metal alkoxide.

Gemäss der österreichischen Patentschrift Nr. 258 955 5 wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin zuerst in einem Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer tertiären Base als Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C mit einem Chlorameisensäurearylester umgesetzt und der erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-arylameisensäureester io dann in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C mit Methylamin zur Reaktion gebracht. According to Austrian Patent No. 258 955 5, the 2,6-dihydroxymethylpyridine is first reacted with an aryl chloroformate in a solvent medium in the presence of a tertiary base as a catalyst at temperatures between 0 and 100 ° C., and the 2,6-dihydroxymethylpyridine aryl formate obtained io then reacted with methylamine in a solvent at temperatures between 0 and 100 ° C.

Bei dem Verfahren gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 753 219 wird as 2,6-Dihydroxymethylpyridin in Gegenwart von Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 80 und 15 90 °C in Trichlorbenzol mit N-Methylcarbaminsäurephenyl-ester umgesetzt. In the process according to Belgian patent no. 753 219, 2,6-dihydroxymethylpyridine is reacted in the presence of sodium acetate at temperatures between 80 and 15 90 ° C. in trichlorobenzene with N-methylcarbamic acid phenyl ester.

In der französichen Patentschrift Nr. 1 396 624 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines terti-20 ären Amins als Katalysator mit Methylisocyanat umgesetzt wird. French Patent No. 1,396,624 describes a process in which the 2,6-dihydroxymethylpyridine is reacted with methyl isocyanate in a solvent and in the presence of a tertiary 20-amine as a catalyst.

Ein ähnliches Verfahren ist auch in der japanischen Patentschrift Nr. 7.286/49 beschrieben. Zum Unterschied zu dem in der obigen französischen Patentschrift enthaltenen 25 Verfahren wird jedoch als Lösungsmittel Wasser, als Katalysator Natriumhydroxyd verwendet. A similar process is also described in Japanese Patent No. 7,286 / 49. In contrast to the 25 method contained in the above French patent, however, water is used as the solvent and sodium hydroxide as the catalyst.

Bei den beschriebenen Verfahren wird das 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) aus dem Reaktionsgemisch durch Abziehen des Lösungsmittels im Va-30 kuum und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol gewonnen. In the processes described, the 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) is obtained from the reaction mixture by stripping off the solvent in vacuo and recrystallizing the crude product from methanol.

Bei einer Wertung all dieser Verfahren kann eindeutig festgestellt werden, dass für die industrielle Realisierung das Verfahren gemäss der französischen Patentschrift Nr. When evaluating all of these methods, it can be clearly established that the method according to French patent no.

35 1 396 624 am geeignetsten erscheint. Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass das 2,6-Dihydroxymethylpyridin in einem einzigen Verfahrensschritt mit dem grosstechnisch hergestellten und leicht zugänglichen Methylisocyanat ver-estert wird. Die Ausführung der Reaktion ist einfach, ihre 40 Ausbeute gut, und das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt enthält am wenigstens Verunreinigungen. Die Anwendung des Verfahrens gemäss der japanischen Patentschrift Nr. 7.286/49 ist, obgleich es verhältnismässig einfach scheint, nicht zweckmässig, da nach eigenen Experimenten 4S dabei eine bedeutende Menge von Nebenprodukten, insbesondere von Monocarbamat, entsteht. 35 1 396 624 seems the most suitable. The advantage of this process is that the 2,6-dihydroxymethylpyridine is esterified in a single process step with the commercially available and easily accessible methyl isocyanate. The reaction is simple to carry out, its yield is good, and the crude product obtained in this way contains at least impurities. The application of the method according to Japanese Patent No. 7,286 / 49, although it appears to be relatively simple, is not expedient, since according to experiments 4S, a significant amount of by-products, in particular monocarbamate, are produced.

Gemäss der Fachliteratur ist demnach das geeignetste Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in industriellem Massstabe ausführ-50 lieh das folgende (französische Patentschrift Nr. 1 396 624, Beispiel 1): 2,6-Dihydroxymethylpyridin wird in etwa der zehnfachen Menge Pyridin gelöst und mit dem in l,5fachen Überschuss eingesetzten Methylisocyanat bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang stehen gelassen. Um die Reaktion 55 vollständig zu machen, wird das Gemisch danach 3 Stunden lang gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Gemäss der zitierten Patentschrift wird auf diese Weise in annähernd quantitativer Ausbeute ein Produkt des Schmelzpunktes von 60134 °C erhalten. According to the specialist literature, the most suitable process for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) on an industrial scale is -50, the following (French Patent No. 1,396,624, Example 1): 2.6- Dihydroxymethylpyridine is dissolved in about ten times the amount of pyridine and left to stand for 12 hours at room temperature with the methyl isocyanate used in a 1.5-fold excess. The mixture is then boiled for 3 hours to complete reaction 55. The pyridine is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from methanol. According to the cited patent, a product with a melting point of 60134 ° C. is obtained in approximately quantitative yield.

Gemäss der zitierten französichen Patentschrift wird als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Pyridin verwendet. Falls notwendig, kann auch mit einem Katalysator gearbeitet wer-65 den. Als Katalysator sind tertiäre Amine wie Trimethyl-, Triäthylamin, N-Alkylpiperidine und Pyridin geeignet. According to the cited French patent, benzene, toluene, chlorobenzene, acetonitrile, chloroform, tetrahydrofuran or pyridine is used as the solvent. If necessary, a catalyst can also be used. Tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, N-alkylpiperidines and pyridine are suitable as catalysts.

In Kenntnis der zitierten Literatur kann es scheinen, als sei bei Vorhandensein der entsprechenden Ausgangsstoffe, Knowing the literature cited, it may appear that, in the presence of the corresponding starting materials,

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des 2,6-Dihydroxymethylpyridins und des Methylisocya-nates, die Herstellung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) industriell leicht zu lösen, und da die Literatur weitere Hinweise nicht enthält, muss ein Fachmann annehmen, dass das auf diese Weise hergestellte und gereinigte Produkt ohne weitere Schwierigkeiten mit bekannten Methoden zu Tabletten verarbeitet werden kann. of 2,6-dihydroxymethylpyridine and methyl isocyanate, the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) industrially easy to solve, and since the literature does not contain any further information, a person skilled in the art must assume that this is due to This way manufactured and purified product can be processed into tablets with known methods without further difficulties.

Im Gegensatz dazu treten bei der praktischen Realisierung zahlreiche Schwierigkeiten auf. Bei jedem der bekannten Verfahren ist der eine Ausgangsstoff das 2,6-Dihydroxymethylpyridin, obwohl mit den aus der Literatur bekannten Methoden der industriellen Herstellung (s. japanische Patentschrift Nr. 14.222/43) das Hydrochlorid dieser Verbindung erhalten wird. Zur Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid sind zwei Verfahren bekannt: die Base kann entweder mit einem Ionenaustauscherharz oder mit konzentrierter Alkalihydroxydlösung freigesetzt werden. Gemäss der japanischen Patentschrift Nr. 14.222/43 wird die Base mit Alkalihydroxyd freigesetzt und die Methode mit Ionenaustauscherharz nicht für realisierbar gehalten. Die Freisetzung der Base geschieht, indem die konzentrierte wässrige Lösung des 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorides nach Klären und Kühlen mit konzentrierter Natronlauge versetzt wird. Gemäss der Beschreibung scheidet sich bei dieser Behandlung ein grosser Teil der Base aus und kann abfiltriert werden. Der infolge der guten Wasserlöslichkeit der Base in der wässrigen Lösung zurückbleibende Anteil kann durch Extraktion mit Äthylacetat gewonnen werden; das auf diese Weise erhaltene Zweitprodukt kann nur nach Umkristallisieren aus Methanol weiterverwendet werden. Die Ausbeute beträgt gemäss der Patentschrift 90%. Obwohl die angegebene Ausbeute dieses Verfahrens gut ist, ist seine industrielle Ausführung nicht einfach. Zur Freisetzung und Abtrennung der Base sind im ganzen zehn unterschiedliche technologische Arbeitsgänge notwendig. Auch das Filtrieren der hochkonzentrierten Lösung bereitet Schwierigkeiten und vermindert die Menge an gewinnbarer Base (im Interesse guter Ausbeute muss mehrmals extrahiert werden, trotzdem gelang es bei eigenen Reproduktionsversuchen nicht, die in der Patentschrift angegebene Ausbeute von 90% zu erreichen). In contrast, there are numerous difficulties in practical implementation. In each of the known processes, the one starting material is 2,6-dihydroxymethylpyridine, although the hydrochloride of this compound is obtained using the industrial production methods known from the literature (see Japanese Patent No. 14,222 / 43). Two methods are known for releasing the base from the hydrochloride: the base can be released either with an ion exchange resin or with concentrated alkali metal hydroxide solution. According to Japanese Patent Specification No. 14.222 / 43, the base is released with alkali hydroxide and the method with ion exchange resin is not considered feasible. The base is released by adding concentrated sodium hydroxide solution to the concentrated aqueous solution of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride after clarification and cooling. According to the description, a large part of the base separates out during this treatment and can be filtered off. The portion remaining in the aqueous solution due to the good water solubility of the base can be obtained by extraction with ethyl acetate; the second product obtained in this way can only be used after recrystallization from methanol. According to the patent, the yield is 90%. Although the stated yield of this process is good, its industrial implementation is not easy. A total of ten different technological work steps are necessary to release and separate the base. Filtration of the highly concentrated solution is also problematic and reduces the amount of base that can be obtained (in the interest of good yield, extraction has to be carried out several times, but it was not possible to achieve the 90% yield specified in the patent specification).

Bei der Aufarbeitung verursacht das Trocknen der aus der wässrigen Lösung abfiltrierten Base Schwierigkeiten, da sie zersetzlich ist. Ein eventuell zurückbleibender Restgehalt an Wasser zersetzt jedoch das als Reaktionspartner verwendete Isocyanat (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8,131). When working up, drying the base filtered off from the aqueous solution causes difficulties since it is decomposable. Any remaining water content, however, decomposes the isocyanate used as the reactant (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 8,131).

Weitere Schwierigkeiten treten bei der Herstellung von Tabletten aus dem in der beschriebenen Weise gewonnenen Wirkstoff 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) auf. In den zitierten Patentschriften ist nur die Herstellung des Wirkstoffes beschrieben, auf die Formulierung der Arzneimittelpräparate wird nicht eingegangen. Der gemäss den zitierten Patentschriften gewonnene, aus Methanol umkristallisierte Wirkstoff ist sehr locker, seine Teilchen-grösse ist ungleichmässig; die pulverförmige Substanz hat ein geringes Raumgewicht und kann nicht einfach tablettiert werden. In solchen Fällen wird im allgemeinen nass granuliert, der Wirkstoff mit Streck- und Haftmitteln homogenisiert, befeuchtet und verknetet. Die teigartige Masse wird dann granuliert und getrocknet. Das getrocknete Material wird regranuliert, mit den zum Tablettieren erforderlichen Hilfsstoffen vermischt und schliesslich tablettiert. Further difficulties arise in the production of tablets from the active ingredient 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) obtained in the manner described. In the cited patents only the production of the active ingredient is described, the formulation of the pharmaceutical preparations is not discussed. The active ingredient recrystallized from methanol, obtained according to the cited patents, is very loose, its particle size is uneven; the powdery substance has a low density and cannot simply be tabletted. In such cases, wet granulation is generally carried out, the active substance is homogenized, diluted and kneaded with extenders and adhesives. The dough-like mass is then granulated and dried. The dried material is regranulated, mixed with the auxiliaries required for tableting and finally tableted.

Wird das gemäss den zitierten Patentschrifen aus Methanol umkristallisierte Produkt zwecks (Granulierung befeuchtet, so tritt beim Kneten eine starke Wärmeentwicklung auf, wodurch das Material zementartig zusammenbäckt und dadurch die weitere Aufarbeitung behindert wird. Das Zusammenbacken kann durch Verwendung von mehr als der üblichen Menge Netzmittel verhindert werden, jedoch treten dann bei der Bereitung und Trocknung des Granulates neue Schwierigkeiten auf. Tabletten des geeigneten Zerfallsverhaltens können demnach auf diese Weise nur mit ausgesprochen zeit- und kostenaufwendigen Verfahren hergestellt werden. If the product recrystallized from methanol in accordance with the cited patent specifications is moistened for granulation, then a lot of heat develops during kneading, which causes the material to bake together in a cement-like manner and thereby hinder further processing. Caking can be prevented by using more than the usual amount of wetting agent However, new difficulties arise in the preparation and drying of the granules, and tablets with the appropriate disintegration behavior can therefore only be produced in this way using extremely time-consuming and costly processes.

Bei der Untersuchung dieses abnormalen Verhaltens des Wirkstoffes wurde nun festgestellt, dass das 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zwei Mol Wasser in Form von Kristallwasser zu binden vermag. Dies wurde durch thermogravimetrische Messungen bewiesen, jedoch weist auch die beim Verkneten des Wirkstoffes mit Wasser auftretende starke Wärmeentwicklung daraufhin. Die Aufnahme des Kristallwassers verursacht auch die beim Tablettieren auftretenden Schwierigkeiten, d.h. die beim Kneten spürbare starke Wärmeentwicklung und das zementartige Zusammenbacken, ferner das schlechte Zerfallsverhalten der fertigen Tablette. Es ist bekannt, das eine der Bedingungen für die gute Tablettierbarkeit und das geeignete Zerfallsverhalten der Tablette die Menge des von der als Zusatzmitte] verwendeten Stärke aufgenommenen Wassers ist, welche durch entsprechendes Trocknen des Granulates eingestellt werden kann. Der notwendige Feuchtegehalt (auf die Stärke bezogen 15-20%) kann im vorliegenden Falle nicht durch einfaches Trocknen erreicht werden, da während des Trok-kenvorganges das von der Stärke adsorptiv gebundene Wasser schneller austritt als das Kristallwasser des Wirkstoffes; deshalb sind die Zerfallseigenschaften der Tablette schlecht. When investigating this abnormal behavior of the active ingredient, it has now been found that the 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) is able to bind two moles of water in the form of water of crystallization. This was proven by thermogravimetric measurements, but the strong heat development that occurs when the active ingredient is kneaded with water also indicates this. The absorption of the water of crystallization also causes the difficulties encountered when tableting, i.e. the noticeable strong heat development during the kneading and the cement-like caking, as well as the poor disintegration behavior of the finished tablet. It is known that one of the conditions for the good tablettability and the suitable disintegration behavior of the tablet is the amount of water absorbed by the starch used as an additive, which can be adjusted by appropriately drying the granules. The necessary moisture content (based on the starch 15-20%) cannot be achieved by simple drying in the present case, since during the drying process the water bound by the starch emerges faster than the water of crystallization of the active ingredient; therefore the tablet disintegration properties are poor.

Nach eigenen Experimenten kann auch durch in von den Angaben der Literatur abweichender Weise aus Wasser vorgenommenes Umkristallisieren ein hinsichtlich der Tablettierung günstigeres Produkt nicht gewonnen werden. According to our own experiments, a product that is more favorable in terms of tableting cannot be obtained by recrystallizing from water in a manner that differs from the information in the literature.

Bei Versuchen, die zur Herstellung des 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) aus 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-hydrochlorid und Methylisocyanat vorgenommen wurden, wurde nun gefunden, dass es nicht notwendig ist, das 2,6-Dihydroxymethylpyridin aus seinem Säureadditionssalz freizusetzen und die Base zu isolieren, wenn von der als Katalysator empfohlenen tertiären Base eine grössere Menge als die molare eingesetzt wird. Auf diese Weise läuft die Reaktion schneller als erwartet ab, und auch das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid ist zur weiteren Umsetzung geeignet. Ferner wurde gefunden, dass bei Umkristallisieren des rohen 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) aus der 4-5fachen Menge eines Gemisches, bereitet im Verhältnis 1:1 bis 1:2 aus einem C,_3-Alkohol und Wasser, und Trocknen des erhaltenen Produktes bei 50-100 °C ein Material erhalten wird, welches nach dem Vermischen mit Hilfsstoffen ohne Granulierung unmittelbar tablettiert werden kann. Diese Erkenntnis ist überraschend, da weder beim Kristallisieren aus Wasser noch beim Kristallisieren aus Alkohol noch beim Kristallisieren aus Alkohol-Wasser-Gemischen, deren Zusammensetzung von der angegebenen abweicht, ein unmittelbar zum Tablettieren geeignetes Produkt gewonnen werden konnte. In experiments which were carried out to prepare the 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) from 2,6-dihydroxy-methylpyridine hydrochloride and methyl isocyanate, it has now been found that it is not necessary that the 2, Release 6-dihydroxymethylpyridine from its acid addition salt and isolate the base if a larger amount of the tertiary base recommended as a catalyst than the molar is used. In this way, the reaction proceeds faster than expected, and the 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride is also suitable for further reaction. Furthermore, it was found that when the crude 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) was recrystallized from 4-5 times the amount of a mixture prepared in a ratio of 1: 1 to 1: 2 from a C1-3 alcohol and water , and drying the product obtained at 50-100 ° C a material is obtained which can be tabletted immediately after mixing with auxiliaries without granulation. This finding is surprising since neither a product suitable for tabletting could be obtained either when crystallizing from water or when crystallizing from alcohol or when crystallizing from alcohol-water mixtures whose composition deviates from that specified.

Die vorhandenen Literaturhinweise geben dem Fachmann keinen eindeutigen Anhaltspunkt. Gemäss der allgemeinen Literatur der organischen Chemie (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8,129) hängen die Reaktionen zwischen Alkoholen und Isocyanaten stark von ka-talytischen Wirkungen ab. Sauer reagierende Substanzen, wie z. B. die Salzsäure, vermindern die Reaktionsgeschwindigkeit, gleichzeitig werden jedoch derart als sauer reagierend bekannte Stoffe Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid als Katalysatoren eingesetzt. Stoffe basischer Reaktion, wie z.B. die tertiären Amine, die Trialkylamine, werden allgemein als Katalysator erwähnt, die Wirkung ihrer Säureaddi- The available references do not give the expert a clear clue. According to the general literature of organic chemistry (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 8,129), the reactions between alcohols and isocyanates depend heavily on catalytic effects. Acid-reacting substances, such as B. hydrochloric acid, reduce the reaction rate, but at the same time aluminum chloride or zinc chloride known as acid reacting substances are used as catalysts. Substances of basic reaction, e.g. the tertiary amines, the trialkylamines, are generally mentioned as catalysts, the action of their acid addi-

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tionssalze, z.B. die des Hydrochlorides, ist hingegen nicht bekannt. Aufgrund der allgemeinen Literatur der organischen Chemie und der zitierten Patentschriften muss angenommen werden, dass das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid mit Methylisocyanat nicht umgesetzt werden kann und deswegen aus dem hergestellten salzsauren Salz die Base auf sehr umständliche Weise, mit nicht zu übersehenden Verlusten isoliert werden muss (s. japanische Patentschrift Nr. 14.223). In der gesamten Fachliteratur war keine Angabe darüber zu finden, dass das als Katalysator erwähnte tertiäre Amin oder irgendeines seiner Säureadditionssalze einen Einfluss auf die Reaktion des 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorides mit dem Methylisocyanat ausüben könne. tion salts, e.g. that of the hydrochloride, however, is not known. Based on the general literature of organic chemistry and the cited patents, it must be assumed that the 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride cannot be reacted with methyl isocyanate and therefore the base is isolated from the hydrochloric acid salt produced in a very cumbersome manner, with losses that cannot be overlooked must be (see Japanese Patent Specification No. 14.223). There was no indication in the entire specialist literature that the tertiary amine mentioned as a catalyst or any of its acid addition salts could have an influence on the reaction of the 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride with the methyl isocyanate.

Das erfindungsgemässe Verfahren bietet darüber hinaus weitere Vorteile, denn es wurde festgestellt, dass das in molarer Menge vorliegende Hydrochlorid der tertiären Base die Wasserlöslichkeit des gebildeten 2,6-Dihydroxymethylpyri-din-bis-(N-methylcarbamates) günstig beeinflusst und dadurch die sich bei der Reaktion bildenden Nebenprodukte (das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-monocarbamat und die Zersetzungsprodukte) durch einmaliges Umkristallisieren aus konzentrierter wässriger Lösung entfernt werden können. The process according to the invention also offers further advantages, since it has been found that the hydrochloride of the tertiary base, which is present in molar amount, has a favorable influence on the water solubility of the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) formed and, as a result, on the reaction-forming by-products (the 2,6-dihydroxymethylpyridine monocarbamate and the decomposition products) can be removed by recrystallization once from concentrated aqueous solution.

Als Ausgangsstoff im erfindungsgemässen Verfahren kann nicht nur das reine 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hy-drochlorid, sondern auch das Rohprodukt verwendet werden, welches gemäss der ungarischen Patentschrift Nr. 167 834, Beispiel 10, erhalten wird, und welches auch Natriumchlorid und hydroxylgruppenhaltige Pyridin-derivate enthält. Auch in diesem Fall ist die günstige Wirkung des Hydrochlorides der tertiären Base zu beobachten, d.h. nicht nur die bei der Reaktion mit Methylisocyanat gebildeten Nebenprodukte, sondern auch die mit dem rohen 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid eingeschleppten Verunreinigungen beziehungsweise deren mit dem Methylisocyanat gebildeten Reaktionsprodukte können in einem Schritt, durch einmaliges Umkristallisieren aus Wasser, entfernt werden. Not only the pure 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride, but also the crude product obtained according to Hungarian Patent No. 167 834, Example 10, and which also contain sodium chloride and hydroxyl-containing pyridine, can be used as the starting material in the process according to the invention contains derivatives. In this case too, the beneficial effect of the hydrochloride of the tertiary base can be observed, i.e. Not only the by-products formed in the reaction with methyl isocyanate, but also the impurities introduced with the crude 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride or their reaction products formed with the methyl isocyanate can be removed in one step by recrystallization from water.

Das durch Umkristallisieren aus Wasser erhaltene Produkt entspricht zwar den an den pharmakologischen Wirkstoff gestellten Qualitätsanforderungen, ist jedoch nur unter den bereits dargelegten Schwierigkeiten tablettierbar. The product obtained by recrystallization from water does indeed meet the quality requirements imposed on the pharmacologically active substance, but can only be tabletted with the difficulties already outlined.

Das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) zeigt bei kristalloptischen und röntgenanalytischen Untersuchungen eine Lösungsmittel-Polymorphie. The 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarb-amate) shows a solvent polymorphism in crystal-optical and X-ray analyzes.

Die eine polymorphe Modifikation (im folgenden a-Mo-difikation) wird durch Kristallisieren aus Wasser erhalten. Sie kristallisiert in langgestreckten Plättchen mit ungleich-massigen Massen, ihr Kristallsystem ist das monokline. Kristalloptisch kann die Modifikation dadurch gekennzeichnet werden, dass ihre Lichtbrechung gering, die Doppelbrechung hoch ist. Der Auslöschwinkel beträgt 16-19°. Beim Trocknen ändern sich die polarisationsoptischen Eigenschaften der Substanz im wesentlichen nicht. Die a-Modifikation bildet sich dann, wenn aus einem beliebigen Lösungsmittel ausgeschiedene Kristalle, d.h. andere Kristallmodifikationen, nachträglich mit Wasser behandelt werden. The one polymorphic modification (hereinafter a-mo-modification) is obtained by crystallization from water. It crystallizes in elongated platelets with non-uniform masses, its crystal system is the monoclinic. The modification can be characterized optically by the fact that its light refraction is low and the birefringence is high. The extinction angle is 16-19 °. When drying, the polarization-optical properties of the substance essentially do not change. The a-modification is formed when crystals precipitated from any solvent, i.e. other crystal modifications, subsequently treated with water.

Eine andere Kristallmodifikation entsteht, wenn aus einem Alkohol kristallisiert wird. Die Kristalle gehören ebenfalls zum monoklinen Kristallsystem, sie sehen jedoch anders aus als die der a-Modifikation: sie sind langgestreckt, faserartig, und manchmal bilden sie Bündel. Auch ihre optischen Eigenschaften sind anders. Vor allem ist der Auslöschwinkel sehr gross: 28-30 '. Solvatation tritt auch hier auf, aber die Solvathülle ist sehr stark gebunden. Beim Trocknen ändern sich die optischen Eigenschaften nicht. Diese Kristallmodifikation wird als ß-Modifikation bezeichnet. Another crystal modification occurs when crystallizing from an alcohol. The crystals also belong to the monoclinic crystal system, but they look different from those of the a-modification: they are elongated, fibrous, and sometimes they form bundles. Their optical properties are also different. Above all, the extinction angle is very large: 28-30 '. Solvation occurs here too, but the solvation envelope is very strongly bound. The optical properties do not change when drying. This crystal modification is referred to as a β modification.

Wird das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methyl-carbamat) z. B. aus dem im Verhältnis 1:1 bereiteten Gemisch eines C,_3-Alkohols mit Wasser kristallisiert, so erhält man eine wieder andere Kristallmodifikation (im folgenden Yi-Modifikation). Die morphologischen und optischen Eigenschaften der y^Modifikation weichen von denen der a-und der ß-Modifikation ab. Ihr Kristallsystem ist das 2/m holoedrische, der Auslöschwinkel beträgt 18-19°. Der Brechungsindex na ist 1,525, iiy = 1,442, die Doppelbrechung ist demnach gross. Dem Aussehen nach handelt es sich um kleine, dichte, nichtagglomerierte, wasserklare Einzelkristalle, die ein Massverhältnis von etwa 2:1 aufweisen und frei von Einschlüssen und Mutterlauge sind. Die Kristalle sind von wenigen Formflächen umgrenzt, ihre Grösse liegt bei 0,1-0,3 mm. Die dicht aneinanderliegenden einzelnen Kristalle füllen den Raum gut aus. Wird das aus Kristallen der y !-Modifikation bestehende Produkt getrocknet, so entsteht die y2-Modifikation. Diese kann unmittelbar tablettiert werden. Das Vorliegen der neuen y2-Modifikation ist dadurch bewiesen, dass sich die optischen Eigenschaften des Produktes scharf von denen der übrigen Produkte unterscheiden. Da während des Trockenvorganges Wasser austritt, tritt eine strukturelle Umordnung der Substanz ein. Sie wird triklin-symmetrisch. Bei Betrachten mit dem Vergrösserungsglas können innerhalb der früheren Einkristalle mosaikartig angeordnete, unterschiedlich orientierte Kristallhaufen wahrgenommen werden. Die Brechungsindicee nähern sich einander an: der Brechungsindex in Längsrichtung (na) nähert sich den anderen beiden Brechungsindicee (nß und ny), d.h. die Doppelbrechung ist um Grössenordnungen geringer als bei den bereits beschriebenen Modifikationen. Das Produkt ist unter dem Mikroskop praktisch nicht durchleuchtbar, da Haufenpolarisation auftritt. Die y2-Modifikation kann aus der a- beziehungsweise ß-Modifikation durch Wärmebehandlung nicht hergestellt werden. If the 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methyl carbamate) z. B. crystallized from the 1: 1 mixture of a C, _3 alcohol prepared with water, you get yet another crystal modification (Yi modification below). The morphological and optical properties of the y ^ modification differ from those of the a and the ß modification. Their crystal system is the 2 / m holohedral, the extinction angle is 18-19 °. The refractive index na is 1.525, iiy = 1.422, so the birefringence is large. The appearance is small, dense, non-agglomerated, water-clear single crystals, which have a mass ratio of about 2: 1 and are free of inclusions and mother liquor. The crystals are bordered by a few shaped surfaces, their size is 0.1-0.3 mm. The closely spaced individual crystals fill the room well. If the product consisting of crystals of the y! Modification is dried, the y2 modification arises. This can be tabletted immediately. The existence of the new y2 modification is proven by the fact that the optical properties of the product differ sharply from those of the other products. Since water escapes during the drying process, a structural reorganization of the substance occurs. It becomes triclinic symmetrical. When viewed with the magnifying glass, differently oriented crystal clusters arranged in a mosaic-like manner can be seen within the earlier single crystals. The refractive indices approach each other: the longitudinal refractive index (na) approaches the other two refractive indices (nß and ny), i.e. the birefringence is orders of magnitude lower than in the modifications already described. The product is practically incapable of being examined under the microscope, since cluster polarization occurs. The y2 modification cannot be produced from the a or β modification by heat treatment.

Diese Erkenntnis ist überraschend, da in der Literatur keinerlei Hinweis auf eine Kristallpoymorphie von 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zu finden ist und nirgendswo erwähnt ist, dass diese Polymorphie für die Tablettierbarkeit von entscheidender Bedeutung ist. This finding is surprising, since there is no indication in the literature of a crystal polymorphism of 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) and nowhere is it mentioned that this polymorphism is of crucial importance for tablettability.

In Tabelle 1 sind die Daten der unterschiedlichen Kristallmodifikationen von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) zusammengestellt, die Ergebnisse der Röntgendiffraktionsmessungen zeigt Tabelle 2. Photos der einzelnen Kristallmodifikationen sind in Abb. 1 gezeigt, die thermogravimetrischen Kurven in den Abb. 2, 3,4 und die Röntgendiffraktogramme in den Abb. 5,6,7 und 8 festgehalten. Table 1 shows the data of the different crystal modifications of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate), the results of the X-ray diffraction measurements are shown in Table 2. Photos of the individual crystal modifications are shown in Fig. 1, the thermogravimetric curves in Fig 2, 3.4 and the X-ray diffractograms in Figs. 5,6,7 and 8.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) in der y2-Modifikation kann dadurch gekennzeichnet werden, dass 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid mit Methylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von auf das Hydrochlorid berechnet wenigstens eines Äquivalentes einer tertiären Base umgesetzt, das Reaktionsgemisch eingedampft und das erhaltene Rohprodukt zuerst aus Wasser, dann aus dem im Verhältnis 1:1 bis 1:2 bereiteten Gemisch eines C^-Alkohols mit Wasser umkristallisiert wird und das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methyl-carbamat) bei 50-100 °C getrocknet wird. The process according to the invention for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) in the y2 modification can be characterized in that 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride is calculated with methyl isocyanate in an organic solvent in the presence of the hydrochloride at least one equivalent of a tertiary base is reacted, the reaction mixture is evaporated and the crude product obtained is first recrystallized from water, then from the mixture of a C 1-4 alcohol prepared in a ratio of 1: 1 to 1: 2, and the 2,6-dihydroxymethylpyridine bis- (N-methyl-carbamate) is dried at 50-100 ° C.

Erfindungsgemäss wird z.B. das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid mit einem organischen Lösungsmittel vermischt, dem Gemisch auf das Hydrochlorid bezogen wenigstens die äquivalente Menge einer tertiären Base zugesetzt und dann das Methylisocyanat im wenigstens 2fachen molaren Überschuss zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches beträgt anfangs zweckmässig so viel wie die Umgebungstemperatur, danach wird bis zum Siedepunkt des According to the invention, e.g. the 2,6-dihydroxymethyl-pyridine hydrochloride is mixed with an organic solvent, at least the equivalent amount of a tertiary base, based on the hydrochloride, is added, and then the methyl isocyanate is added in at least a 2-fold molar excess. The temperature of the reaction mixture is expediently initially as much as the ambient temperature, after which the boiling point of the

4 4th

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Tabelle 1 Kristallmodifikationen Table 1 crystal modifications

638 496 638 496

Herstellung a Manufacturing a

Kristallisation aus Wasser oder Behandeln mit Wasser Crystallization from water or treatment with water

ß ß

Kristallisation aus Alkohol Crystallization from alcohol

Yi Yi

Kristallisation aus Wasser-Alkohol-Gemischen bestimmten Verhältnisses Crystallization from water-alcohol mixtures of a certain ratio

72 72

Trocknen von y, bei 50-100°C Drying y, at 50-100 ° C

Kristalle (morphologisch) Crystals (morphological)

Kristallsystem Crystal system

Optische Eigenschaften Auslöschwinkel Optical properties extinction angle

Optischer Charakter Optical character

Brechungsindex Refractive index

Messzahl der Doppelbrechung Measured number of birefringence

DTK DTK

langgestreckte Plättchen, Inneres labil, Umrisse unbestimmt monoklin c\a = 16-19° negativ elongated platelets, interior unstable, outline indefinitely monoclinic c \ a = 16-19 ° negative

Bündel, faserig, pinselartig oder nadeiförmig, Masse stark unterschiedlich monoklin Bundle, fibrous, brush-like or acicular, mass very different monoclinic

= 28-30° = 28-30 °

negativ na = 1,47; nY = 1,59 na = 1,46; n,, = 1,60 negative na = 1.47; nY = 1.59 na = 1.46; n ,, = 1.60

A = -0,11 bis-0,12 A = -0,13 bis -0,14 A = -0.11 to -0.12 A = -0.13 to -0.14

(gross) (gross) (Large)

I. 78,5 =C 4,4% 62°C 11 % I. 78.5 = C 4.4% 62 ° C 11%

II. 102,5 °C 8,0% II. 102.5 ° C 8.0%

12,4% 12.4%

wasserklare, einzelne Prismen, Korngrösse einheitlich um 0,1 mm monoklin [holoedrische Klasse 2/m] water-clear, individual prisms, grain size uniform by 0.1 mm monoclinic [holohedral class 2 / m]

/\a = 18-19° negativ / \ a = 18-19 ° negative

A = -0,083 (mässig gross) A = -0.083 (moderately large)

I. 86 °C 6% I. 86 ° C 6%

II. 102°C 7% III. 114°C 4,8% II. 102 ° C 7% III. 114 ° C 4.8%

19,8% 19.8%

isometrische oder etwas langgestreckte Kristalle, Umrisse und Masse wie yt triklin veränderlich schräg nur an den Rändern durchscheinend, nicht durchleuchtbar Isometric or somewhat elongated crystals, outlines and dimensions such as yt triklin can be changed obliquely only at the edges, translucent, not translucent

1,442; ny = 1,525 na = 1,550; 1,442; ny = 1.525 na = 1.550;

ny = 1,545 ny = 1.545

A = -0,005 (sehr klein) A = -0.005 (very small)

bis zum Schmp. praktisch stabil practically stable up to the point

Tabelle 2 Röntgendiffraktionswerte Table 2 X-ray diffraction values

Nr. dhki (Â) Kristallmodifikationen Bemerkung a ß Yi y2 No. dhki (Â) crystal modifications remark a ß Yi y2

1 1

11,8-11,6 11.8-11.6

- -

100 100

90 90

2 2nd

8,72 8.72

90 90

- -

100 100

- -

3 3rd

7,12 7.12

— -

100 100

- -

4 4th

7,06 7.06

- -

100 100

5 5

6,30 6.30

50 50

40 40

- -

6 6

5,90 5.90

12 12

15 15

35 35

- -

7 7

5,71-5,60 5.71-5.60

15 15

50 50

30 30th

85 85

8 8th

4,97-4,62 4.97-4.62

90 90

80 80

55 55

9 9

4,45-4,58 4.45-4.58

- -

100 100

40 40

100 100

10 10th

4,18 4.18

- -

40 40

11 11

3,95 3.95

45 45

60 60

- -

12 12

3,85 3.85

- -

80 80

- -

55 55

13 13

3,73 3.73

30 30th

40 40

70 70

- -

14 14

3,58 3.58

- -

25 25th

- -

100 100

15 15

3,38 3.38

90 90

- -

80 80

- -

16 16

2,96 2.96

- -

15 15

Grundstruktur Grundstruktur Basic structure basic structure

Gemisches erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion werden die flüchtigen Komponenten eingedampft. Der trockene Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, das Umkristallisieren wird aus einem im Verhälntis 1:1 bis 1:2 bereiteten Gemisch eines Ci_3-Alkohols mit Wasser wiederholt. Das erhaltene 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) liegt in einer in der Literatur bisher nicht beschriebenen Kristallmodifikation y2, vor. Mixture warmed. After the reaction has ended, the volatile components are evaporated. The dry residue is recrystallized from water, the recrystallization is repeated from a mixture of a Ci_3 alcohol and water prepared in a ratio of 1: 1 to 1: 2. The 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) obtained is present in a crystal modification y2 not previously described in the literature.

Es kann reines oder rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid verwendet werden. Selbst die Verwendung von Pure or crude 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride can be used. Even the use of

20% organische oder anorganische Verunreinigungen ent-60 haltendem Hydrochlorid ist möglich. Hydrochloride containing 20% organic or inorganic impurities is possible.

Als organisches Lösungsmittel können tertiäre Basen, z.B. Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, ferner Tetrahydrofuran, Acetonitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder aber Ge-65 mische der aufgezählten Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels spielt keine entscheidende Rolle. Wird jedoch das als Reagens eingesetzte tertiäre Amin gleichzeitig auch als Lösungs- Tertiary bases, e.g. Trialkylamines, preferably triethylamine, also tetrahydrofuran, acetonitrile, chlorinated hydrocarbons, e.g. B. chloroform or carbon tetrachloride, or Ge-65 mixtures of the listed solvents can be used. The amount of organic solvent used is not critical. However, if the tertiary amine used as a reagent is also used as a

638496 638496

mittel verwendet, so ist natürlich eine grössere Menge als die äquivalente erforderlich. medium used, a larger amount than the equivalent is of course required.

Das Methylisocyanat wird zweckmässig in mehr als äquivalenter Menge, vorzugsweise im 2-4fachen Überschuss zugesetzt. The methyl isocyanate is expediently added in more than an equivalent amount, preferably in a 2-4-fold excess.

Die Reaktions der Carbamatbildung kann bei Temperaturen zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Zweckmässig wird von einem niedrigeren Temperaturintervall, etwa zwischen 0 °C und der Umgebungstemperatur, ausgegangen und das Reaktionsgemisch mit dem Fortschreiten der Reaktion langsam auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches erwärmt. The reaction of carbamate formation can be carried out at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture. A lower temperature interval, for example between 0 ° C. and the ambient temperature, is expediently used and the reaction mixture is slowly warmed to the boiling point of the reaction mixture as the reaction proceeds.

Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit eine bis zehn Stunde(n). The reaction time depends on the reaction temperature. Generally the reaction time is one to ten hour (s).

Beim Umkristallisieren aus Wasser wird die Wassermenge so gewählt, dass die Löslichkeit der Substanz keine unnötigen Verluste verursacht (etwa die zwei- bis dreifache Menge Wasser). Die Menge des Wassers kann auch von der Reinheit der Ausgangssubstanz abhängen. Wird ein stärker verunreinigter Ausgangsstoff verwendet, so ist es zweckmässig, das Endprodukt aus einer grösseren Menge Wasser um-zukristallisieren. When recrystallizing from water, the amount of water is chosen so that the solubility of the substance does not cause unnecessary losses (about two to three times the amount of water). The amount of water can also depend on the purity of the starting substance. If a more contaminated starting material is used, it is expedient to recrystallize the end product from a larger amount of water.

Zur Herstellung der yi-Modifikation des 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamates) wird das im Verhältnis 1:1 bis 1:2 bereitete Gemisch eines Cj_3-Alkohols mit Wasser verwendet. Als Alkohol können demnach Methanol, Äthanol, Propanol, aber auch deren Gemische verwendet werden. Im allgemeinen wird, auf die Menge der umzukri-stallisierenden Substanz bezogen, die 4- bis 5fache Menge an wässrigem Alkohol verwendet. To prepare the yi modification of the 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate), the mixture of a C1-3 alcohol and water prepared in a ratio of 1: 1 to 1: 2 is used. Accordingly, methanol, ethanol, propanol, but also their mixtures can be used as alcohol. In general, based on the amount of the substance to be recrystallized, 4 to 5 times the amount of aqueous alcohol is used.

Die unmittelbar tablettierbare y2-Modifikation wird durch Trocknen der y,-Modifikation hergestellt. Getrocknet wird bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C bis zur Gewichtskonstanz. The immediately tablettable y2 modification is produced by drying the y, modification. Drying is carried out at temperatures between 50 and 100 ° C to constant weight.

Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden: The advantages of the method according to the invention can be summarized as follows:

- die Ausbeute an 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat), auf 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydro-chlorid bezogen, ist um 15-20% besser; - The yield of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate), based on 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride, is 15-20% better;

- das entstandene Hydrochlorid der tertiären Base schafft ausserordentlich günstige Kristallisationsbedingungen. Praktisch kann bereits durch einmaliges Kristallisieren aus Wasser ein den pharmakologischen Reinheitsanforderungen entsprechendes Produkt gewonnen werden; - The resulting hydrochloride of the tertiary base creates extremely favorable crystallization conditions. In practice, a product that meets the pharmacological purity requirements can already be obtained by crystallizing from water once;

- durch Umkristallisieren aus einem Wasser-Alkohol-Gemisch bestimmter Zusammensetzung und Trocknen kann eine unmittelbar tablettierbare Kristallmodifikation, die y2-Modifikation, hergestellt werden. Dies ist herstellungstechnisch, vor allem ökonomisch von hoher Bedeutung, da die Präparate pharmakologisch wichtig sind und in beträchtlichen Mengen hergestellt werden. - By recrystallization from a water-alcohol mixture of a certain composition and drying, a directly tabletable crystal modification, the y2 modification, can be produced. This is of great importance from a manufacturing point of view, above all economically, since the preparations are pharmacologically important and are produced in considerable quantities.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated by the following examples.

Die Reinheit der gemäss den Beispielen hergestellten Substanzen wurde dünnschichtchromatographisch und UV-spektrophotometrisch kontrolliert. Die Dünnschichtchromatographie wurde auf aktivierten Kieselgelschichten mit einem im Verhältnis 6:2:1 bereiteten Gemisch aus Äthylacetat, Chloroform und Äthanol vorgenommen, entwickelt wurde über Joddampf. Der Rf-Wert von 2,6-Dihy-droxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) beträgt 0,4. Die UV-spektrophotometrischen Messungen erfolgten in äthanolischer Lösung bei 165-175/263 nm (Rum)- The purity of the substances produced according to the examples was checked by thin layer chromatography and UV spectrophotometry. The thin layer chromatography was carried out on activated silica gel layers with a 6: 2: 1 mixture of ethyl acetate, chloroform and ethanol, developed over iodine vapor. The Rf value of 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) is 0.4. The UV spectrophotometric measurements were carried out in ethanolic solution at 165-175 / 263 nm (rum) -

Der Reinheitsgrad der hergestellten Substanzen, ihr Wirkstoffgehalt, wurde durch Titrieren mit 0,05 n Perchlorsäure gegen Kristallviolett bestimmt. The degree of purity of the substances produced, their active ingredient content, was determined by titration with 0.05 N perchloric acid against crystal violet.

Für die hinsichtlich der Tablettierbarkeit wichtigen kristallmorphologischen und kristalloptischen Messungen wurden verwendet: Polarisationsmikroskop Leitz: «Panphot» und Zeiss: «Polmi A». zur Aufnahme der Kristalle die ge-5 nannten Geräte und ein Photoapparat Exakta-Varex, zur Aufnahme der DTA- und DTG-Kurven ein Differential-Thermogravimeter nach Erdey-Paul, und für die Aufnahme der Röntgendiffraktogramme das Röntgendiffraktometer «Kristalloflex 4» von Siemens. The following were used for the crystal morphological and crystal-optical measurements, which are important with regard to tablettability: Polarizing microscope Leitz: "Panphot" and Zeiss: "Polmi A". The devices named 5 for recording the crystals and an Exakta-Varex camera, a differential thermogravimeter according to Erdy-Paul for recording the DTA and DTG curves, and the X-ray diffractometer "Kristalloflex 4" from Siemens for recording the X-ray diffractograms.

10 10th

Beispiel 1 example 1

a) 15,7 g (0,1 Mol) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydro-chlorid werden in 176 ml Acetonitril suspendiert und dann mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Anschliessend a) 15.7 g (0.1 mol) of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride are suspended in 176 ml of acetonitrile and then mixed with 20.8 ml (0.15 mol) of triethylamine. Subsequently

15 werden bei 20-25 :C dem Reaktionsgemisch 13 ml (0,22 Mol) Methylisocyanat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 20-30 C eine Stunde lang gerührt und dann 3 Stunden lang gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 35-40 g einer grauen, kristal-20 linen Masse bleiben zurück, ein Gemisch aus 2,6-Dihydroxy-methylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) und Triäthylamin-hydrochlorid. Das Produkt wird in 80 ml kochendem Wasser gelöst, die Lösung mit 2 g Aktivkohle 30 Minuten lang kochend geklärt und dann filtriert. Nach dem Abkühlen 25 wird der Kristallbrei bei 0-5 ~C drei Stunden lang gerührt und dann filtriert. Die abfiltrierte Substanz wird bei 50-60 °C getrocknet. 15 at 20-25: C, 13 ml (0.22 mol) of methyl isocyanate are added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture is stirred at 20-30 C for one hour and then boiled for 3 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure. 35-40 g of a gray, crystal-20 linen mass remain, a mixture of 2,6-dihydroxy-methylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) and triethylamine hydrochloride. The product is dissolved in 80 ml of boiling water, the solution is clarified with 2 g of activated charcoal for 30 minutes and then filtered. After cooling 25, the crystal slurry is stirred at 0-5 ~ C for three hours and then filtered. The filtered substance is dried at 50-60 ° C.

23,3 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarb-amat) (94,4% der theoretischen Ausbeute) werden erhalten. 3o Das Produkt schmilzt bei 134-135 °C, der UV-spektro-photometrisch bestimmte Gehalt an Reinsubstanz: 99,8%. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. 23.3 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) (94.4% of the theoretical yield) are obtained. 3o The product melts at 134-135 ° C, the UV-spectrophotometrically determined content of pure substance: 99.8%. The product is uniform in terms of thin layer chromatography.

b) Die auf die beschriebene Weise erhaltenen 23,3 g Produkt werden in einem aus 46,6 ml Wasser und 46,6 ml Me- b) The 23.3 g of product obtained in the manner described are in a from 46.6 ml of water and 46.6 ml of Me-

35 thanol bereiteten Gemisch an dessen Siedepunkt aufgelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, lässt man die Lösung unter langsamen Rühren ohne äussere Kühlung abkühlen. Bei 48-50 °C beginnt die Kristallisation. Nachdem die Temperatur des Gemisches auf unter 35 °C gesunken ist, wird durch 40 äussere Kühlung auf 0-5 :C gekühlt und das Gemisch bei dieser Temperatur etwa 8 Stunden lang stehen gelassen. Danach wird das Produkt filtriert und bei 50-100 °C getrocknet. Man erhält 22,65 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat), das den pharmakologischen Qualitätsan-45 forderungen entspricht. 35 ethanol prepared mixture dissolved at its boiling point. After everything has dissolved, the solution is allowed to cool with slow stirring without external cooling. Crystallization begins at 48-50 ° C. After the temperature of the mixture has dropped below 35 ° C., the mixture is cooled to 0-5: C by external cooling and the mixture is left to stand at this temperature for about 8 hours. The product is then filtered and dried at 50-100 ° C. 22.65 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) are obtained, which meet the pharmacological quality requirements.

Die Ausbeute der Umkristallisation beträgt 95,7%. Das erhaltene Produkt ist die unmittelbar zum Tablettieren geeignete y2-KristalImodifikation. Der Schmelzpunkt liegt bei 134-136°C. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte so Reinsubstanzgehalt beträgt 99,9%. The yield of recrystallization is 95.7%. The product obtained is the y2 crystal modification which is directly suitable for tabletting. The melting point is 134-136 ° C. The pure substance content determined by UV spectrophotometry is 99.9%.

Beispiel 2 Example 2

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass an Stelle von Acetonitril als 55 Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird. Es wird nicht 3 Stunden, sondern 5-6 Stunden lang gekocht. Aufarbeitung des Gemisches und Kristallisieren erfolgen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Es werden 23,15 g (93,7% der Theorie) an 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methyl-60 carbamat) erhalten, das bei 134-136 °C schmilzt. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Wirkstoffgehalt beträgt 99,7%. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und kann unmittelbar tablettiert werden. The procedure described in Example 1 is followed, with the difference that tetrahydrofuran is used as the solvent instead of acetonitrile. It is not cooked for 3 hours, but for 5-6 hours. The mixture is worked up and crystallized in the manner described in Example 1. 23.15 g (93.7% of theory) of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methyl-60 carbamate) are obtained, which melts at 134-136 ° C. The active ingredient content determined by UV spectrophotometry is 99.7%. The product is uniform by thin layer chromatography and can be tabletted immediately.

65 Beispiel 3 65 Example 3

20 g rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid (hergestellt gemäss der ungarischen Patentschrift Nr. 20 g of crude 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride (prepared in accordance with Hungarian patent no.

167 834; Reinheitsgrad 91,7%) werden in 160 ml Acetonitril 167 834; Degree of purity 91.7%) are in 160 ml acetonitrile

7 7

638 496 638 496

suspendiert. Der Suspension werden 20 ml Triäthylamin und 20 ml Methylisocyanat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 20-30 °C gerührt, dann innerhalb einer Stunde bis zum Siedepunkt erwärmt und drei Stunden lang gekocht. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 38 g Produkt werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus 76 ml Wasser umkristallisiert. suspended. 20 ml of triethylamine and 20 ml of methyl isocyanate are added dropwise to the suspension. The reaction mixture is stirred at 20-30 ° C for one hour, then warmed to boiling point within one hour and boiled for three hours. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure. The 38 g of product obtained are recrystallized from 76 ml of water in the manner described in Example 1.

Es werden 24,4 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) erhalten, das bei 134-136 °C schmilzt. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt beträgt 100%. Unter Berücksichtigung des Reinheitsgrades der Ausgangsverbindung beträgt die Ausbeute 92,2% der Theorie. 24.4 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) are obtained, which melts at 134-136 ° C. The pure substance content determined by UV spectrophotometry is 100%. Taking into account the degree of purity of the starting compound, the yield is 92.2% of theory.

Das Produkt wird auf die im Beispiel lb) beschriebene Weise aus einem Methylalkohol-Wasser-Gemisch umkristallisiert und dann getrocknet. Mit ähnlicher Ausbeute wird ebenfalls die zur unmittelbaren Tablettierung geeignete Kristallmodifikation erhalten. Die Qualität ist die gleiche wie die des aus Wasser kristallisierten Produktes. The product is recrystallized from a methyl alcohol-water mixture in the manner described in Example 1b) and then dried. The crystal modification suitable for direct tableting is also obtained with a similar yield. The quality is the same as that of the product crystallized from water.

Beispiel 4 Example 4

5,25 g (0,03 Mol) 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydro-chlorid werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 5,3 ml (0,09 Mol) Methylisocyanat auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 7,65 g (94,0% der theoretischen Ausbeute) an 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-carbamat), das bei 135-137 °C schmilzt. Das Produkt hat einen UV-spektrophotometrisch bestimmten Wirkstoffgehalt von 99% und ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. 5.25 g (0.03 mol) of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride are dissolved in 25 ml of pyridine and reacted with 5.3 ml (0.09 mol) of methyl isocyanate in the manner described in Example 1. The reaction mixture is worked up according to Example 1. 7.65 g (94.0% of the theoretical yield) of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-carbamate) are obtained, which melts at 135-137 ° C. The product has an active ingredient content of 99% determined by UV spectrophotometry and is uniform by thin layer chromatography.

Beispiel 5 Example 5

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Acetonitril als Lösungsmittel 200 ml Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden. Es werden 23,5 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-me-thylcarbamat) erhalten, dessen physikalische Konstanten und Reinheitsgrad mit denen des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes übereinstimmen. The procedure described in Example 1 is followed, with the difference that 200 ml of carbon tetrachloride are used as the solvent instead of acetonitrile. 23.5 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methyl-carbamate) are obtained, the physical constants and degree of purity of which correspond to those of the product obtained according to Example 1.

Beispiel 6 Example 6

100 g des in der a-Modifikation vorliegenden (z.B. gemäss Beispiel la) aus Wasser kirstallisierten), zum unmittelbaren Tablettieren ungeeigneten 2,6-Dihydroxymethylpyri-s din-bis-(N-methylcarbamates) werden in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 200 ml Wasser gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, wird die Lösung unter langsamem Rühren abkühlen gelassen. Wenn die Temperatur der Lösung auf unter 35 °C gefallen ist, wird durch äussere Kühlung auf io 0-5 °C gekühlt und das Gemisch bei dieser Temperatur ohne Rühren 8 Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert und bei 50-100 °C getrocknet. Es werden 96,2 g (96,2% der Theorie) Produkt erhalten, welches in der y2-Modifikation vorliegt, unmittelbar tablettiert werden 15 kann und bei 134-137 °C schmilzt. Reinsubstanzgehalt (UV-spektrophotometrisch): 99,5%. 100 g of the 2,6-dihydroxymethylpyris-din-bis- (N-methylcarbamates) present in the a-modification (for example according to example la), which has been installed in water and unsuitable for immediate tableting, are mixed in a mixture of 200 ml of methanol and 200 ml of water dissolved. After everything has dissolved, the solution is allowed to cool with slow stirring. When the temperature of the solution has dropped below 35 ° C., the mixture is cooled to 0-5 ° C. by external cooling and the mixture is left to stand at this temperature for 8 hours without stirring. Then the product is filtered off and dried at 50-100 ° C. 96.2 g (96.2% of theory) of product are obtained which is present in the y2 modification, can be tabletted immediately and melts at 134-137 ° C. Pure substance content (UV spectrophotometric): 99.5%.

Beispiel 7 Example 7

100 g reines, in der a-Modifikation vorliegendes, unmit-20 telbar nichttablettierbares 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 400 ml Wasser gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, lässt man die Lösung unter langsamem Rühren abkühlen. Im weiteren wird gemäss Beispiel 6 gearbeitet. Man 25 erhält 97 g (97% der Theorie) eines in der Y2-Modifikation vorliegenden, unmittelbar tablettierbaren, bei 134-136 °C schmelzenden Produktes erhalten, dessen UV-spektrophotometrisch bestimmter Wirkstoffgehalt bei 99,5% liegt. 100 g of pure 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) present in the a-modification, which cannot be tabletted directly, are dissolved in a mixture of 200 ml of ethanol and 400 ml of water. After everything has dissolved, the solution is allowed to cool with slow stirring. The procedure followed is as in Example 6. 25 g of 97 g (97% of theory) of an immediately tablettable product which is present in the Y2 modification and which melts at 134-136 ° C. and whose active substance content is determined by UV spectrophotometry is 99.5%.

30 Beispiel 8 30 Example 8

80 g durch Kristallisieren aus Wasser gereinigtes 2,6-Di-hydroxymethylpyridin-bis-(N-methylcarbamat) werden in einem Gemisch aus 160 ml Methanol und 320 ml Wasser kochend gelöst. Die Lösung wird, falls erforderlich, geklärt 35 und dann filtriert. Ohne äussere Kühlung wird die Lösung auf 40 °C abkühlen gelassen. Dann wird mit Wasser und Eiswasser auf 0-5 °C gekühlt und die Lösung bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, das filterfeuchte Material wird bei 40 50-55 °C getrocknet. Man erhält 75 g Produkt, das bei 134-136 °C schmilzt und einen UV-spektrophotometrisch bestimmten Reinsubstanzgehalt von 99,3% aufweist. 80 g of 2,6-di-hydroxymethylpyridine-bis- (N-methylcarbamate) purified by crystallization from water are boiled in a mixture of 160 ml of methanol and 320 ml of water. If necessary, the solution is clarified and then filtered. Without external cooling, the solution is allowed to cool to 40 ° C. The mixture is then cooled to 0-5 ° C. with water and ice water and the solution is stirred at this temperature for 3 hours. The separated crystals are filtered off, the filter-moist material is dried at 40 50-55 ° C. 75 g of product are obtained, which melts at 134-136 ° C. and has a pure substance content of 99.3%, determined by UV spectrophotometry.

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7 Blatt Zeichnungen 7 sheets of drawings

Claims

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1. A process for the preparation of 2,6-dihydroxymethyl-pyridine-bis- (N-methylcarbamate) in the y2 modification, characterized in that 2,6-dihydroxymethyl-pyridine-hydrochloride with methyl isocyanate in an organic solvent in the presence of the hydrochloride calculates at least one equivalent of a tertiary base, the reaction mixture is evaporated and the crude product obtained is first recrystallized with water from water, then from the mixture of a C.sub.3-alcohol prepared in a ratio of 1: 1 to 1: 2, and the 2. 6-Dihydroxymethylpyri-din-bis- (N-methylcarbamate) is dried at 50-100 C.

2. The method according to claim 1, characterized in that is used as C, _rAlkohoI methanol or ethanol.

2nd

PATENT CLAIMS

3. The method according to claim 1, characterized in that the mixture of a C ^ r alcohol and water prepared in a ratio of 1: 1 and 1: 2 is used in 4-6 times the amount of the product to be recrystallized.

4. The method according to claim 1, characterized in that tertiary bases, tetrahydrofuran, acetonitrile or halogenated hydrocarbons are used as the organic solvent.

5. The method according to claim 1 or 4, characterized in that a trialkylamine, preferably triethylamine, is used as the tertiary base.

6. The method according to claim 1, characterized in that 1 mole of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride in acetonitrile is reacted with 2-3 moles of triethylamine and 2-4 moles of methyl isocyanate.

7. The method according to claim 1, characterized in that the reaction mixture is kept at room temperature at the beginning of the reaction and is increased with the progress of the reaction to the boiling point of the mixture.

8. The method according to claim 1, characterized in that a 4-6 times the amount of 50% aqueous methanol is used in the recrystallization from the alcohol-water mixture.

9. Application of the method according to claim 1 to crude 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride, which is obtained by hydrolysis of 2,6-diacetoxymethylpyridine and subsequent precipitation as the hydrochloride.