CS215095B2 - Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p - Google Patents
Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p Download PDFInfo
- Publication number
- CS215095B2 CS215095B2 CS778356A CS835677A CS215095B2 CS 215095 B2 CS215095 B2 CS 215095B2 CS 778356 A CS778356 A CS 778356A CS 835677 A CS835677 A CS 835677A CS 215095 B2 CS215095 B2 CS 215095B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydroxymethylpyridine
- hydrochloride
- water
- bis
- methylcarbamate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O.CNC(O)=O.OCC1=CC=CC(CO)=N1 LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC(CO)=N1 VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical group CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XARIFKSEVODEFM-UHFFFAOYSA-N [6-(acetyloxymethyl)pyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC1=NC(=CC=C1)COC(C)=O XARIFKSEVODEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- -1 cyclic tertiary amine Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 36
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N Pyricarbate Chemical compound CNC(=O)OCC1=CC=CC(COC(=O)NC)=N1 YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950008754 pyricarbate Drugs 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- RDRRKUMXLODOQB-UHFFFAOYSA-N C(N)(O)=O.OCC1=NC(=CC=C1)CO Chemical compound C(N)(O)=O.OCC1=NC(=CC=C1)CO RDRRKUMXLODOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který se provádí tak, že se nechá reagovat 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid s methylisokyanátem v terciární bázi, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo v halo- v genovaném uhlovodíku, v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu, počítáno na hydroehlorid, terciárního aminu, výhodně trialkylaminu nebo cyklického terciárního aminu, substituovaného na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, reakční směs se odpaří a získaný surový produkt se překrystaluje nejdříve z vody, potom ze směsi methanolu nebo ethanolu a vody, připravené v poměru 1 : 1 až 1 : 2, přičemž se tato směs používá ve čtyř- až šestinásobném množství, počítáno na překrystalovévaný produkt, a získaný„produkt se suší při teplotě 50 až 100 °C. 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu se v medicíně velmi používá k léčeni cévních chorobThe present invention relates to a process for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate), which is carried out by allowing it to react 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride with tertiary methyl isocyanate, tetrahydrofuran, acetonitrile or halo hydrocarbon, in the presence of at least one equivalent, calculated on the hydrochloride, a tertiary amine, preferably a trialkylamine or a cyclic tertiary amine, nitrogen-substituted alkyl with 1 to 4 carbon atoms, the reaction mixture is stirred the crude product is recrystallized first from water, then from the mixture methanol or ethanol and water, prepared in a ratio of 1: 1 to 1: 2, this being the mixture is used in four to six times amount, calculated on recrystallized the product, and the product obtained is dried at room temperature temperature of 50 to 100 ° C. 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate is widely used in medicine to treat vascular diseases
Description
Vynález se týká způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamétu).The present invention relates to a process for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis (N-methylcarbamate).
2.6- Dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) se v posledních letech v medicíně velmi používá k léčeni cévních chorob (ProdectinR, Anginin®, SospitenR, ChlesterinexR).In recent years, dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) has been widely used in medicine to treat vascular diseases (Prodectin R , Anginin®, Sospiten R , Chlesterinex R ).
Je známo více způsobů výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), mají·* cích společné to, že se jako výchozí látka vždy používá 2,6-dihydroxymethylpyridin.Several methods for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) are known, having in common that 2,6-dihydroxymethylpyridine is always used as the starting material.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 953 se nechá reagovat 2,6-dihydroxymethylpyridin s methylaminem a fosgenem. fieakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru, maximálně při teplotě místnosti.According to Austrian Patent Specification No. 258 953, 2,6-dihydroxymethylpyridine is reacted with methylamine and phosgene. The reaction is carried out in a solvent in the presence of a tertiary amine catalyst, at most at room temperature.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 954 se nechá 2,6-dihydroxymethylpyridin v rozpouštědle reagovat s chloridem kyseliny N-methylkarbamové nebo s esterem kyseliny N-methylkarbamové při teplotě 0 až 150 °C. V prvém případě se jako katalyzátor používá terciární báze, v druhém případě kyselina sírová, kyselina toluensulfonová nebo alkoxid kovu.According to Austrian Patent Specification 258 954, 2,6-dihydroxymethylpyridine is reacted in a solvent with N-methylcarbamic acid chloride or N-methylcarbamic acid ester at a temperature of 0 to 150 ° C. In the first case, a tertiary base is used as the catalyst, in the second case sulfuric acid, toluenesulfonic acid or a metal alkoxide is used.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 955 se 2,,6-dihydroxymethylpyridin nejdříve nechá reagovat s arylesterem kyseliny chlormravenčí v rozpouštědle v přítomnosti terciární báze jako katalyzátoru, při teplotě 0 až ,00 °C a získaný 2,6-dihydroxymethylpyridinarylester kyseliny mravenčí se pak v rozpouštědle, při teplotě 0 až 100 °C, uvede v reakci s methylaminem.According to Austrian Patent Specification 258 955, 2,6-dihydroxymethylpyridine is first reacted with an aryl chloroformate in a solvent in the presence of a tertiary base catalyst, at a temperature of 0 to 00 ° C, and the 2,6-dihydroxymethylpyridine formate obtained is then in a solvent at 0 to 100 ° C is reacted with methylamine.
U způsobu podle belgického patentového spisu č. 753 2,9 se 2,6-dihydroxymethylpyridin nechá reagovat v trichlorbenzenu při teplotě 80 až 90 °C s fenylesterem kyseliny N-methylkarbamové v přítomnosti octanu sodného.In the process of Belgian Patent 753 2.9, 2,6-dihydroxymethylpyridine is reacted in trichlorobenzene at 80-90 ° C with N-methylcarbamic acid phenyl ester in the presence of sodium acetate.
Ve francouzském patentovém spise č. 1 396 624 je popsán způsob, při kterém reagujeFrench Patent No. 1,396,624 describes a process in which it reacts
2.6- dihydroxymethylpyridin s methylisokyanátem v rozpouštědle a v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru.2,6-dihydroxymethylpyridine with methyl isocyanate in a solvent and in the presence of a tertiary amine catalyst.
Podobný způsob je popsán i v japonském patentovém spise č. 7 286/49. Na rozdíl od způsobu popsaného v citovaném francouzském patentovém spise se jako rozpouštědlo používá voda a jako katalyzátor hydroxid sodný.A similar method is described in Japanese Patent No. 7,286/49. In contrast to the process described in the French patent, water is used as the solvent and sodium hydroxide is used as the catalyst.
Při popsaných-způsobech se 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) z reakční směsi získá oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a překrystalováním z methanolu.In the methods described, 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) is obtained from the reaction mixture by distilling off the solvent in vacuo and recrystallizing from methanol.
Po vyhodnocení všech těehto způsobů je možno jednoznačně konstatovat, že pro průmyslové využití se zdá nejvhodnější způsob podle francouzského patentového spisu č. 1 396 624. Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že se 2,6-dihydroxymethylypridin v jediném postupu esterifikiije ve velkém technickém měřítku vyráběným a snadno dostupným methylisokyanátem. Provedení reakce je jednoduché, výtěžek je dobrý a tímto způsobem získaný produkt obsahuje minimálně nečistot. Použití způsobu podle japonského patentového spisu č. 7 286/49, i když se zdá poměrně jednoduchý, není účelné, poněvadž podle vlastních zkoušek při něm vzniká značné množství vedlejších produktů, zejména monokarbamátu.After evaluating all these processes, it can be clearly stated that the process according to French Patent No. 1,396,624 seems to be the most suitable for industrial use. The advantage of this process is that 2,6-dihydroxymethylypridine is esterified on a large scale in a single process manufactured and readily available methylisocyanate. The reaction is simple, the yield is good and the product thus obtained contains at least impurities. The use of the method of Japanese Patent No. 7,286/49, although relatively simple, is not expedient as it has been found to produce a considerable amount of by-products, in particular monocarbamate, according to its own tests.
Podle odborné literatury je proto nejvhodnějším způsobem výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) v průmyslovém měřítku způsob následující (francouzský patentový spis δ. 1 396 624, příklad 1): 2,6-dihydroxymethylpyridin se rozpustí asi v desateronásobném množství pyridinu a při teplotě místnosti se nechá ,2 hodin stát s methylisokyanátem, přidaným v 1,5násobném přebytku. Aby byla reakce úplná, vaří se pak směs 3 hodiny. Pyridin se oddestiluje ve vakuu a zbytek se překrystaluje z methanolu. Podle citovaného patentového spisu se tímto způsobem získá produkt v přibližně kvantitativním výtěžku o‘ teplotě tání 134 °C.According to the literature, the most suitable process for the production of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) on an industrial scale is therefore the following (French Patent Specification No. 1,396,624, Example 1): 2,6-dihydroxymethylpyridine dissolves in about 10 times the amount pyridine and allowed to stand at room temperature for 2 hours with methyl isocyanate added in 1.5-fold excess. The mixture was then boiled for 3 hours to complete the reaction. The pyridine was distilled off in vacuo and the residue was recrystallized from methanol. According to the cited patent specification, the product is obtained in approximately quantitative yield with a melting point of 134 ° C.
Podle citovaného francouzského patentového spisu se jako rozpouštědlo používá benzen, toluen, chlorbenzen, acetoňítril, chloroform, tetrahydrofuran nebo pyridin. Je-li třeba, je možno pracovat i s katalyzátorem. Jako katalyzátor jsou vhodné terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, N-alkylpiperidiny a pyridin.According to the French patent cited, benzene, toluene, chlorobenzene, acetonitrile, chloroform, tetrahydrofuran or pyridine is used as the solvent. If desired, a catalyst can also be used. Suitable catalysts are tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, N-alkylpiperidines and pyridine.
Ze znalosti citované literatury se může zdát, jako hy bylo při přístupnosti odpovídajících výchozíehlátek 2,6-dihydroxymethylpyridinu a methylisokyanátu snadné vyřešit průmyslovou výrobu 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) a poněvadž literatura další poukazy neobsahuje, musí odborník předpokládat, že produkt tímto.způsobem vyrobený a čištěný se může bez dalších potíží zpracovat v tablety známými metodami.From the knowledge of the cited literature, it may seem as easy to solve the industrial production of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) with the availability of the corresponding 2,6-dihydroxymethylpyridine and methyl isocyanate starting materials, and since the literature does not contain further vouchers, the product produced and purified in this manner can be processed without difficulty into tablets by known methods.
V protikladu k tomu vznikají při praktické realizaci značné potíže. Při každém ze známých způsobů je jedna výchozí látka 2,6-dihydroxymethylpyridin, ačkoli se metodami pro průmyslovou výrobu známými z literatury (viz japonský patentový spis č. 14 222/43) získá hydrochlorid této sloučeniny. K uvolnění báze z hydrochloridu jsou známy dva postupy: báze se může uvolnit buj pryskyřičným měničem ionů, nebo koncentrovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Podle japonského patentového spisu č. 14 222/43 se báze uvolňuje hydroxidem alkalického kovu a metoda pryskyřičným měničem ionů není realizovatelná. Uvolnění báze nastává tím, že se po vyčeření a ochlazení koncentrovaného roztoku hydrochloridu 2,6-dihydroxymethylpyridinu přidá koncentrovaný roztok louhu sodného. Podle popisu se při tom vyloučí velká část báze, která se může odfiltrovat. Podíl, který v důsledku dobré rozpustnosti báze ve vodě zůstane ve vodném roztoku, se může získat extrakcí ethylacetátem. Tímto způsobem získaný druhý produkt se může dále používat pouze popřekrystolování z methanolu. Podle patentového spisu je výtěžek 90 %. Ačkoli je výtěžek tohoto způsobu dobrý, není jeho průmyslové využití jednoduché. K uvolnění báze a.oddělení báze je zapotřebí celkem deseti různých technologických pracovníc“h postupů. Také filtrace vysoce koncentrovaného roztoku působí potíže a snižuje množství získávané báze (v zájmu dobrého výtěžku se musí několikrát extrahovat, přesto se při reprodukčních pokusech nedaří dosáhnout 90% výtěžku udaného v patentovém spise).In contrast, there are considerable difficulties in practical implementation. In each of the known processes, one starting material is 2,6-dihydroxymethylpyridine, although the hydrochloride of this compound is obtained by methods known from the literature for industrial production (see Japanese Patent Specification No. 14 222/43). Two methods are known to release the base from the hydrochloride: the base can be released either by a resin ion exchanger or by a concentrated alkali metal hydroxide solution. According to Japanese Patent Specification No. 14 222/43, the base is released by an alkali metal hydroxide, and the resin ion exchange method is not feasible. The base is liberated by adding concentrated sodium hydroxide solution after clarification and cooling of the concentrated 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride solution. According to the description, a large part of the base is precipitated which can be filtered off. The fraction which remains in the aqueous solution due to the good water solubility of the base can be obtained by extraction with ethyl acetate. The second product obtained in this way can be further used only after recrystallization from methanol. According to the patent specification, the yield is 90%. Although the yield of this process is good, its industrial use is not easy. A total of ten different technological processes are required to release the base and separate the base. Also, filtering the highly concentrated solution causes difficulties and reduces the amount of base obtained (in order to obtain a good yield it has to be extracted several times, but the reproduction experiments fail to achieve 90% yield in the patent specification).
Při zpracování působí sušení báze odfiltrované z vodného roztoku potíže, poněvadž je rozložitelná. Eventuálně zbývající zbytkový obsah vody rozkládá však isokyanát použitý jako reakční složka (Houben-Weyl, líethoden der organisehen Chemie, 8, 131).During the work-up, drying of the base filtered from the aqueous solution causes difficulties since it is degradable. However, any remaining residual water content is decomposed by the isocyanate used as the reactant (Houben-Weyl, et al. Der organisehen Chemie, 8, 131).
Další potíže nastávají při výrobě tablet z účinné látky 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu). získané popsaným způsobem. V uvedených patentových spisech je popsána pouze výroba účinné látky, příprava léčebných preparátů se neuvádí. Účinná látka získaná podle uvedených patentových spisů a překrystalovaná z methanolu je velmi kyprá, velikost jejích částic je nestejnoměrná; préškovitá substance má malou objemovou hmotnost a nemůže se jednoduše tabletovat. V těchto případech se obvykle granuluje za mokra, účinná látka se hoinogenizuje s plnidly a s prostředky zvyšujícími přilnavost, vlhči se a hněte se. Těstovitá hmota se pak granuluje a suší. Usušený materiál se regranuluje, smíchá se s pomocnými látkami potřebnými k tabletizaci a nakonec se tabletuje.Further difficulties arise in the manufacture of tablets from the active substance 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate). obtained as described above. In the aforementioned patents only the manufacture of the active substance is described, the preparation of medicinal preparations is not mentioned. The active substance obtained according to said patents and recrystallized from methanol is very loose, its particle size is uneven; the particulate substance has a low bulk density and cannot be simply tableted. In these cases, it is usually wet granulated, the active substance is hoinogenised with fillers and adhesion promoters, moistened and kneaded. The dough is then granulated and dried. The dried material is regranulated, mixed with the excipients needed for tableting and finally tabletted.
Když se produkt překrystalovaný z methanolu podle citovaných patentových spisů za účelem granulace ovlhčuje, nastává při přípravě hmoty silný vývoj tepla, čímž se materiál cementovitě speče, což zabraňuje dalšímu zpracování. Spékéní se může zabránit použitím většího množství, než je obvyklé, smáčeciho prostředku, při přípravě a sušení granulátu však nastávají nové těžkosti. Tablety s vhodnými rozpadovými vlastnostmi se proto mohou tímto způsobem vyrobit pouze časově náročnými a nákladnými postupy.When the product recrystallized from methanol is wetted according to the cited patents for granulation, there is a strong heat evolution in the preparation of the mass, whereby the material is sintered, which prevents further processing. Sintering can be avoided by using a larger amount than usual of a wetting agent, but there are new difficulties in preparing and drying the granulate. Tablets with suitable disintegration properties can therefore be produced in this way only by time-consuming and costly processes.
Při zkoumání tohoto abnormálního chování účinné látky bylo nyní zjištěno, že 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N^methylkarbamát) může vázat dva moly vody ve formě krystalové vody. To bylo prokázáno termogravimetrickým měřením, ale poukazuje na to i silný vývin tppla při hnětení účinné látky s vodou. Zachycení krystalové vody působí také těžkosti vznikající při tabletování, citelně silný vývin tepla při hnětení a cementovitě spékání, dále špatné rozpadové vlastnosti hotových tablet.Investigating this abnormal behavior of the active ingredient, it has now been found that 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) can bind two moles of water in the form of crystalline water. This has been proven by thermogravimetric measurements, but it is also shown by the strong development of tppla when kneading the active substance with water. The entrapment of crystal water also causes difficulties in tabletting, noticeably strong heat generation during kneading and cement sintering, as well as poor disintegration properties of the finished tablets.
Je známé, že jednou z podmínek dobré tabletovatelnosti a vhodné rozpadové vlastnosti tablet je množství vody pohlcené Škrobem používaným jako přídavný prostředek, které se může upravovat odpovídajícím sušením granulátu. Nutný obsah vlhkosti (vztaženo na škrob 15 až 20 %) se v tomto případě nemůže získat jednoduchým sušením, poněvadž během sušení voda vázaná adsorptivně škrobem vystupuje rychleji než krystalová voda účinné látky. Proto jsou špatné rozpadové vlastnosti tablet.It is known that one of the conditions of good tabletability and suitable disintegration properties of tablets is the amount of water absorbed by the starch used as an additive which can be treated by appropriate drying of the granulate. The necessary moisture content (based on 15 to 20% starch) in this case cannot be obtained by simple drying, since during the drying the water bound by the starch adsorptively exits faster than the crystal water of the active substance. Therefore, the disintegration properties of the tablets are poor.
Podle vlastních zkoušek se také z hlediska tabletizace nemůže získat příznivější produkt způsobem odlišným od údajů literatury, tj. překrystalováním z vody.According to our own tests, a more favorable product cannot be obtained in a manner different from the literature data, i.e. by recrystallization from water, in terms of tableting.
Při pokusech provedených při výrobě 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) z 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu a mathylisokyanátu bylo nyní nalezeno, že není nutné uvolňovat 2,6-dihydroxymethylpyridin z jeho ediční soli s kyselinou a izolovat bázi, když se použije terciární báze jako katalyzátor ve větším množství než molárním. Tímto způsobem reakce proběhne rychleji a také 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid je vhodný pro další reakci. Dále bylo nalezeno, že při překrystalování surového 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) ze čtyř až pětinásobného množství směsi připravené v poměru 1 : 1 až 1 : 2 z C, - alkoholu a vody a sušením získaného produktu při 50 až 100 °C se získá materiál, který se po smíchání s pomocnými látkami může přímo tabletovat bez grenulace. Tento poznatek je překvapující, poněvadž ani při krystalizací z alkoholu a ani při krystalizací ze směsi alkohol-voda, jejíž složení se liší od složení výše uvedeného, nebylo možno získat produkt vhodný k tabletování.In experiments carried out in the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) from 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride and mathylisocyanate, it has now been found that there is no need to release 2,6-dihydroxymethylpyridine from its acid addition salt and isolate the base when will use the tertiary base as a catalyst in a greater amount than the molar. In this way the reaction proceeds faster and also 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride is suitable for the next reaction. Further, it has been found that by recrystallizing crude 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) from a 4 to 5-fold amount of a 1: 1 to 1: 2 mixture from C 1 - alcohol and water and drying the product at 50- 100 ° C gives a material which, when mixed with excipients, can be directly tabletted without granulation. This finding is surprising since neither the crystallization from alcohol nor the crystallization from an alcohol-water mixture whose composition differs from that of the above, it was not possible to obtain a product suitable for tabletting.
Podstata způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbemátu) podle vynálezu. spočívá v tom, že se nechá reagovat 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid s methylisokyanétem v terciární bázi, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo v halogenovaném uhlovodíku, v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu, počítáno na hydrochlorid, terciárního aminu, výhodně trialkylaminu nebo cyklického terciárního aminu, substituovaného na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, reakční směs se odpaří a získaný surový produkt se překrystaluje nejdříve z vody, potom ze směsi připravené v poměru 1 : 1 až 1 : 2 methanolu nebo ethanolu a vody, přičemž se tato směs používá ve čtyř až šestinésobném množství, počítáno na překrystalovávaný produkt, a získaný produkt se suší při teplotě 50 až 100 °C.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for preparing 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbemate). characterized in that 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride is reacted with methyl isocyanate in a tertiary base, tetrahydrofuran, acetonitrile or a halogenated hydrocarbon, in the presence of at least one equivalent, calculated on hydrochloride, a tertiary amine, preferably a trialkylamine or a cyclic tertiary amine substituted on nitrogen The reaction mixture is evaporated and the crude product obtained is recrystallized first from water, then from a 1: 1 to 1: 2 mixture of methanol or ethanol and water, the mixture being used in four to four carbon atoms. six times the amount, based on the recrystallized product, and the product obtained is dried at 50-100 ° C.
Výhodné se jako 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu použije surového 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu, získaného hydrolýzou 2,6-diacetoxymethylpyridinu a vypadlého jako hydrochlorid, a při překrystalování ze směsi alkoholu a vody se použije čtyř až šestinásobného množství 50% vodného methanolu.Preferably, 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride, obtained by hydrolysis of 2,6-diacetoxymethylpyridine and precipitated as hydrochloride, is used as 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride and recrystallized from an alcohol / water mixture using four to six times 50% aqueous methanol.
Literární poukazy, které jsou k dispozici, nedávají odborníkovi jednoznačný podklad. Podle všeobecné literatury organické chemie (Houben-Weyl, líethoden der organischen Chemie,The literary vouchers available do not give the expert an unambiguous background. According to the general literature of organic chemistry (Houben-Weyl, liethoden der organischen Chemie,
8, 129) závisí reakce mezi alkoholy a isokyanáty silně na katalytickém účinku. Kysele reagující substance, například kyselina chlorovodíková, snižují reakční rychlost, současně se však jako katalyzátory používají jako kysele reagující známé látky, jako chlorid hlinitý nebo chlorid zinečnatý. Látky reagující bazicky, například terciární aminy, trialkylaminy, se uvádějí jako katalyzátory, účinek jejich edičních solí s kyselinami, například hydrochloridu, však není známý. Na základě literatury organické chemie a citovaných patentových spisů se musí akceptovat, že 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid nemůže reagovat s methylisokyanátem a proto se z vyrobené kyselé soli musí báze izolovat velmi nepohodlným postupem, s nepřehlednými ztrátami (viz japonský patentový spis č. 14 223)· Proto nebylo možno v žádné odborné literatuře najít údaj, že by jako katalyzátor zmíněný terciární amin nebo některé z jeho edičních solí s kyselinami mohl mít vliv na reakci 2,6-dihydroxymethylpyričinhydrochloridu s methylisokyanátem.8, 129) the reaction between alcohols and isocyanates depends strongly on the catalytic effect. Acid-reactive substances, for example hydrochloric acid, reduce the reaction rate, but at the same time, known catalysts, such as aluminum chloride or zinc chloride, are used as catalysts. Basically reactive substances, for example tertiary amines, trialkylamines, are mentioned as catalysts, but the effect of their acid addition salts, for example hydrochloride, is not known. Based on the literature of organic chemistry and the cited patents, it must be accepted that 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride cannot react with methyl isocyanate and therefore the base must be isolated from the acid salt produced by a very inconvenient process, with confusing losses (see Japanese Patent Specification No. 14 223). Therefore, it has not been found in any scientific literature that the tertiary amine, or one of its acid addition salts, as a catalyst could have an effect on the reaction of 2,6-dihydroxymethylpyrrine hydrochloride with methyl isocyanate.
Způsob podle vynálezu přináší mimo to další výhody. Bylo zjištěno, že hydrochlorid terciární báze přítomný v molárním množství příznivě ovlivňuje rozpustnost vzniklého 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) ve vodě a tím se mohou jedním překrystalováním z koncentrovaného vodného roztoku odstranit vedlejší produkty vznikající při reakci (2,6-dihydroxymethylpyridinmonokarbamát s rozkladné produkty).The method according to the invention brings further advantages. It has been found that the tertiary base hydrochloride present in the molar amount favorably affects the water solubility of the resulting 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) and thus the by-products of the reaction (2,6- dihydroxymethylpyridine monocarbamate with decomposition products).
Podle jedné, zvlášt výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se jako výchozí látka nepoužívá čistý 2,6-dihyčroxymethylpyridinhydroehlorid, ale surový produkt, který se získá podle maďarského patentového spisu č. 167 834, příklad 10, a který obsahuje také chlorid sodný a pyridinové deriváty s obsahem hydroxylových skupin. Také v tomto případě lze pozorovat příznivý účinek hydrochloridu terciární báze, tj. jedním překrystalováním z vody se mohou odstranit nejen vedlejší produkty vzniklé při reakci s methylisokyanátem, ale i nečistoty zavlečené s 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridem, popřípadě jejich reakční produkty s methylisokyanátem.According to a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, pure 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride is not used as starting material, but a crude product obtained according to Hungarian patent specification 167 834, Example 10, which also contains sodium chloride and pyridine derivatives. containing hydroxyl groups. In this case too, the beneficial effect of the tertiary base hydrochloride can be observed, i.e. not only by-products formed in the reaction with methyl isocyanate, but also impurities introduced with 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride or their reaction products with methyl isocyanate can be removed by one recrystallization from water.
Produkt získaný překrystalováním z vody odpovídá sice kvalitativním požadavkům kladeným na farmakologickou účinnou látku, je však tebletovatelný s potížemi již vylíčenými,Although the product obtained by recrystallization from water meets the quality requirements for a pharmacologically active substance, it is tebletable with the problems already described,
2,6-Dihydroxymethylpyridín-bis(N-methylkarbamát) vykazuje při krystalooptických a rentgenoanalytických zkouškách rozpouštědlovou polymorfii.2,6-Dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) shows solvent polymorphism in crystalline-optical and X-ray analysis.
Jedna polymorfní modifikace (dále modifikace alfa) se získá krystalizaci z vody. Krystaluje v podélně protažených destičkách nestejnoměrných rozměrů, její krystalová soustava je jednoklonná. Opticky se vyznačuje tím, že její lom světla je malý, dvojlom vysoký. Úhel zhášení je 16 až 19°. Při sušení se polarizačnšoptické vlastnosti substance podstatně mění. Modifikace alfa se tvoří pak, když se na krystaly vyloučené z libovolného rozpouštědla, tj. jiné krystalové modifikaci, dodatečně působí vodou.One polymorphic modification (hereinafter alpha modification) is obtained by crystallization from water. It crystallizes in longitudinally elongated plates of uneven dimensions, its crystal system is monoclinic. It is optically characterized by its refraction of light being small, birefringence high. The extinguishing angle is 16 to 19 °. During drying, the polarizing-optical properties of the substance vary substantially. The alpha modification is then formed when crystals precipitated from any solvent, i.e., another crystal modification, are additionally treated with water.
Jiná krystalová modifikace vzniká, když se krystaluje z alkoholu. Krystaly rovněž náleží k jednoklonné krystalové soustavě, vypadají však jinak než modifikace alfa. Jsou podélné protažené, vláknité a někdy tvoří svazek. Také její optické vlastnosti jsou jiné. Především úhel zhášení je velmi velký: 28 až 30°. Také zde nastává solvatace, ale solvatový obal je velmi silně vázán. Při sušení se optické vlastnosti nemění. Tato krystalová modifikace se označuje jako modifikace beta.Another crystal modification arises when crystallized from alcohol. The crystals also belong to the monoclinic crystal system, but look different from the alpha modification. They are elongated, fibrous and sometimes form a bundle. Also its optical properties are different. In particular, the extinguishing angle is very large: 28 to 30 °. Here, too, solvation occurs, but the solvate shell is very strongly bound. During drying, the optical properties do not change. This crystal modification is referred to as a beta modification.
Krystaluje-li 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) například ze směsi připravené z C, - alkoholu s vodou v poměru 1:1, získá sa opět jiná krystalová modifikace (dále modifikace gama,), tlorfologické a optické vlastnosti modifikace gama, jsou odlišné od vlastností modifikací alfa a beta. Krystalový systém je 2/m holoedrický, úhel zhášení je 18 až 19°. Index lomu nalfe je 1,525, ngamB = 1,442, dvojlom je proto velký.If 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) crystallizes from, for example, a 1: 1 mixture of C1-alcohol with water, another crystal modification (gamma modification), the tlorphological and optical properties of the modification is obtained again gamma, are different from the properties of the alpha and beta modifications. The crystal system is 2 / m holoedric, the quenching angle is 18 to 19 °. Refractive index n alfe is 1,525, n gamB = 1,442, therefore birefringence is large.
Podle vzhledu jde o malé, husté, neaglomerované, čiré jednotlivé krystaly, mající rozměrový poměr 2:1a jsou bez uzavřenin a matečného louhu. Krystaly jsou ohraničeny malým počtem tvarových ploch, jejich velikost je 0,1 až 0,3 mm. Hustě na sobě ležící jednotlivé krystaly vyplňují dobře prostor. Suší-li se produkt sestávající z krystalů modifikace gama,, vznikcÁ modifikace garnej· Ta se může přímo tabletovat. Existence nové modifikace gama2 je dokázána tím, že se optické vlastnosti produktu ostře liší od vlastností zbývajícího produktu. Poněvadž při sušení odchází voda, nastává změna ve struktuře substance. Stává se trojklonně symetrickou. Při pozorování zvětšovacím sklem je možno mezi dřívějšími jednotlivými krystaly pozorovat mozaikovitě uspořádané, různě orientované skupiny krystalů. Indexy lomu se navzájem blíží: index lomu v podélném směru (nalfa^ se '•‘líží ostatním dvěma indexům lomu ^nbeta a ngama^’ dvo3loni 3® mnohem menší než u modifikací již popsaných. Pod mikroskopem je produkt prakticky neprůsvitný, nastává spontánní polarizace. Modifikaci gama2 nelze vyrábět zahříváním modifikace alfa, popřípadě beta.By design, these are small, dense, non-agglomerated, clear single crystals having a 2: 1 size ratio and are free of occlusions and mother liquor. The crystals are bounded by a small number of shaped surfaces whose size is 0.1 to 0.3 mm. Densely stacked single crystals fill the space well. When the product consisting of gamma modification crystals is dried, the garnet modification formed can be directly tabletted. The existence of a new gamma 2 modification is demonstrated by the fact that the optical properties of the product differ sharply from those of the remaining product. Since water leaves during drying, there is a change in the structure of the substance. It becomes triple-symmetrical. When viewed with a magnifying glass, a mosaic-arranged, differently oriented crystal group can be observed between the former individual crystals. Refractive index close to each other: the refractive index in longitudinal direction (N @ .alpha the '•' Lizi other two refractive indices n ^ N beta gamma ^ '3 DVO last 3® much smaller than in the previously described modifications. Under the microscope, the product is virtually opaque The gamma 2 modification cannot be produced by heating the alpha or beta modification.
Tento poznatek je překvapující, poněvadž v literatuře není žádná zmínka o krystalové polymorfii 2,6-dihydřoxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamétu) a nikde není uvedeno, že tato polymorfie má rozhodující význam pro tabletovatelnost.This finding is surprising since there is no mention in the literature of the crystalline polymorphism of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis (N-methylcarbamate) and nowhere is it said that this polymorphism is of decisive importance for tabletability.
V tabulce 1 jsou uvedeny údaje různých krystalových modifikací 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu).Table 1 shows the data of various crystal modifications of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate).
Výsledky rentgenových difrakčních měření ukazuje tabulka 2.The results of X-ray diffraction measurements are shown in Table 2.
Termogravimetrické křivky jsou znázorněny na připojených výkresech na obr. 1, 2, 3 a rentgenové difraktogramy na obr. 4, 5, 6 a 7.The thermogravimetric curves are shown in the accompanying drawings in Figures 1, 2, 3 and the X-ray diffractograms in Figures 4, 5, 6 and 7.
Jednotlivá vyobrazení představují:Individual illustrations represent:
obr. 1 obr. 2 obr. 3 obr. 4 obr. 5 obr. 6 obr. 7 termogravimetrické křivky krystalových modifikací alfa a beta, termogrevimetrickou křivku krystalové modifikace gama,, termogravimetrickou křivku krystalové modifikace gama2, rentgenový difraktogrem krystalové modifikace alfa, rentgenový difraktogram krystalové modifikace beta, rentgenový difraktogram krystalové modifikace gama,, rentgenový difraktogram krystalové modifikace gan^·Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5 Fig. 6 Fig. 7 Thermogravimetric curves of crystal modifications alpha and beta, Thermogravimetric curve of crystal modification gamma ,, Thermogravimetric curve of crystal modification Gamma 2 , X-ray diffraction diagram of crystal modification alpha, X-ray diffraction pattern of crystal modification beta, x-ray diffraction pattern of crystal modification gamma ,, x-ray diffractogram of crystal modification gan ^ ·
Krystalové modifikaceCrystal modifications
Tabulka 2Table 2
Hodnoty rentgenové difrakceX-ray diffraction values
Způsob výroby přímo tabletovatelného 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) spočívá v tom, že se 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid v organickém rozpouštědle, v přítomnosti nejméně ekvivalentního množství terciární báze, vypočteného na hydrochlorid, nechá reagovat s methylisokyanátem, reakční směs se odpaří a získaný surový produkt se překrystaluje z vody a potom ze směsi připravené z C, - alkoholu a vody v poměru 1 : 1 až 1 :2a získaný 2,6-dibydroxymethylpyridin-bis(N-methyíkarbamát) se suší při 50 až 100 °C.A process for the preparation of directly tabletable 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) comprises reacting 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride in an organic solvent in the presence of at least an equivalent amount of tertiary base calculated as hydrochloride with a reaction mixture of methyl isocyanate. It is evaporated and the crude product obtained is recrystallized from water and then from a 1: 1 to 1: 2 mixture of C1-alcohol and water and the 2,6-dibydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) obtained is dried at 50 to 100. Deň: 32 ° C.
Podle vynálezu se například 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid smíchá s organickým rozpouštědlem, přidá se terciární báze nejméně v ekvivalentním množství, vztaženo na hydrochlorid, a potom methylisokyanát ve dvojnásobném molárním přebytku. Teplota reakění směsi je zpočátku účelně tak vysoká jako teplota okolí, potom se směs zahřeje až k varu. Po ukončení reakce se těkavé složky odpaří. Suchý zbytek se překrystaluje z vody a překrystalování se opakuje ze směsi připravené z C^-C-j alkoholu a vody v poměru 1 : 1 až 1 : 2. ZískanýAccording to the invention, for example, 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride is mixed with an organic solvent, the tertiary base is added in at least an equivalent amount based on the hydrochloride, and then the methyl isocyanate in twice the molar excess. The reaction temperature of the mixture is expediently initially as high as ambient temperature, then the mixture is heated to boiling. After completion of the reaction, the volatiles were evaporated. The dry residue is recrystallized from water and recrystallized from a mixture prepared from a C 1 -C 3 alcohol and water in a ratio of 1: 1 to 1: 2.
2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) je přítomen v krystalové modifikaci gamsj, která dosud nebyla v literatuře popsána.2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) is present in the gamsj crystal modification, which has not been previously described in the literature.
Může se používat čistý nebo surový 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid. Je možné používat hydrochlorid obsahující 20 % organických nebo anorganických nečistot.Pure or crude 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride may be used. Hydrochloride containing 20% organic or inorganic impurities may be used.
Jako organická rozpouštědla je možno používat terciární báze, například trialkylamin, výhodně triethylamin, dále tetrehydrofuran, acetonitril, chlorované uhlovodíky, například chloroform nebo tetrachlormethan, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Množství použitého organického .rozpouštědla nehraje rozhodující roli. Použije-li se však jako reagencie vsazený terciární amin současně také jako rozpouštědlo, je přirozeně nutné větší množství než ekvivalentní.The organic solvents used may be tertiary bases, for example trialkylamine, preferably triethylamine, furthermore tetrahydrofuran, acetonitrile, chlorinated hydrocarbons, for example chloroform or carbon tetrachloride, or mixtures of said solvents. The amount of organic solvent used is not critical. However, when the tertiary amine employed as reagent is also used as a solvent, an amount greater than equivalent is naturally necessary.
Methylisokyanát se účelně používá ve větším množství, než je množství ekvivalentní, výhodně ve dvou až čtyřnásobném přebytku.The methyl isocyanate is expediently used in an amount greater than the equivalent, preferably in a two to four-fold excess.
Reakce se může provádět při teplotě 0 °C až do teploty varu reakční směsi./Účelně se začíná při nižší teplotě, asi při 0 °C až teplotě okolí, as postupující reakcí se reakční směs pomalu zahřívá až na teplotu varu reakční směsi.The reaction may be carried out at a temperature of from 0 ° C to the boiling point of the reaction mixture.It is expediently started at a lower temperature, at about 0 ° C to ambient temperature, and the reaction mixture slowly warms up to the boiling point of the reaction mixture.
Reakční doba závisí na reakční teplotě. Obvykle činí reakční doba jednu až deset hodin.The reaction time depends on the reaction temperature. Usually the reaction time is one to ten hours.
Při překrystalování z vody se množství vody volí tak, aby rozpustnost substance nepůsobila žádné zbytečné ztráty (asi dvojnásobné až trojnásobné množství vody). Množství vody může také záviset na Čistotě výchozí substance. Používá-li se silněji znečištěná výchozí látka, je účelné konečný produkt překrystalovat z většího množství vody.When recrystallized from water, the amount of water is chosen such that the solubility of the substance does not cause any unnecessary losses (about two to three times the amount of water). The amount of water may also depend on the purity of the starting substance. If a heavily contaminated starting material is used, it is expedient to recrystallize the end product from a greater quantity of water.
K výrobě modifikace gama1 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamétu) podle vynálezu se používá směs C, - alkoholu a vody v poměru 1 : 1 až 1 : 2. Jako alkohol je možno používat methanol, ethanol, propanol, ale i jejich směsi. Obvykle se používá čtyř ež pětinásobného množství vodného alkoholu, vztaženo na množství překrystalovávané substance.For the preparation of the gamma- 1 modification of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis (N-methylcarbamate) according to the invention, a mixture of C1-alcohol and water in a ratio of 1: 1 to 1: 2 is used. and mixtures thereof. Usually, four to five times the amount of aqueous alcohol is used, based on the amount of recrystallized substance.
Přímo tabletovatelná modifikace gamag se připraví zahříváním modifikace gama^. Suší se účelně při teplotě 50 až 100 °C až do konstantní hmotnosti.Directly tabletable gamma modification is prepared by heating gamma modification. It is conveniently dried at a temperature of 50 to 100 ° C to constant weight.
Výhody způsobu podle vynálezu je možno shrnout následovně:The advantages of the process according to the invention can be summarized as follows:
-výtěžek 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), vztaženo na 2,6-dihydroxy methylpyridinhydrochlorid, je lepší o 15 až 20 %;the yield of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) relative to 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride is improved by 15 to 20%;
- vznikající hydrochlorid terciární báze působí mimořádně příznivé krystalizační podmínky; prakticky již jednou krystalizaci z vody se může získat produkt odpovídající požadavkům farmakologické čistoty; ,the resulting tertiary base hydrochloride causes extremely favorable crystallization conditions; practically once crystallization from water, a product corresponding to pharmacological purity requirements can be obtained; ,
- překrystalovéním ze směsi voda-alkohol daného složení a sušením se může vyrábět přímo tabletovatelná krystalová modifikace, modifikace gamag. To má velký význam výrobně technický, především ekonomický, poněvadž přípravky jsou farmakologicky důležité a vyrábějí se ve značném množství.recrystallization from a water-alcohol mixture of a given composition and drying can produce a directly tabletable crystal modification, a gamma modification. This is of great importance in terms of manufacturing technology, especially economics, since the preparations are pharmacologically important and are produced in large quantities.
Vynález je blíže vysvětlován v dále uvedených příkladech provedení.The invention is explained in more detail in the following examples.
Čistota substancí vyrobených podle příkladů byla kontrolována chromatograficky na tenké vrstvě a UE-spektrofotometricky. Chromatografie na tenké vrstvě se prováděla na aktivovaných vrstvách silikagelu směsí připravenou z octanu ethylnatého, chloroformu a ethanolu v poměru 6:2: 1, vyvolána parami jodu. Hodnota R^ 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) je 0,4. UF-spektrofotometrické měření byla prováděna v ethanolickém roztoku při 165 až 175/263 nm (Rj ^ffl).The purity of the substances produced according to the examples was checked by thin-layer chromatography and UE-spectrophotometry. Thin layer chromatography was performed on activated silica gel layers with a 6: 2: 1 mixture of ethyl acetate, chloroform and ethanol, induced by iodine vapor. The Rf value of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) is 0.4. UV-spectrophotometric measurements were carried out in ethanolic solution at 165 to 175/263 nm (R ^ ffl).
Stupeň čistoty vyrobené substance, její obsah účinné látky, byl stanoven titrací 0,05 N roztokem kyseliny chloristé na krystalovou violel.The degree of purity of the produced substance, its active substance content, was determined by titration with 0.05 N perchloric acid solution to crystal violel.
Pro měření krystalomorfologické a krystalooptická, důležitá vzhledem k tabletovatelnosti, bylo použito polarizačního mikroskopu (Leitz: ,,Panphot,, a Zeiss: ,,Polmi A,,), ke snímkování DTA a DTO křivek (obr. 1, 2, 3) diferenciálního termogravimetru (podle Erdey-Paula) a pro snímkování rentgenového difraktogramu (obr. 4, 5, 6, 7) rentgenového difrakto metru (,,Kristalloflex 4,, fy Siemens).A polarizing microscope (Leitz: "Panphot" and Zeiss: "Polmi A") was used to measure crystal-morphological and crystallo-optical, important for tabletability, to capture DTA and DTO curves (Figs. 1, 2, 3) of the differential thermogravimeter (according to Erdey-Paul) and for X-ray diffractogram imaging (Figs. 4, 5, 6, 7) of the X-ray diffraction meter ("Kristalloflex 4" by Siemens).
PřikladlHe did
a) 15,7 g (0,1 M) 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu se suspenduje ve 176 ml acetonitrilu á potom se přidá 20,8 ml (0,15 M) triethylaminu. Potom se při 20 ež 25 °C k reakční směsi přikape 13 ml (0,22 M)metbylisokyanátu. Reakční směs se při 20 až 30 °C hodinu míchá a pak se 3 hodiny vaří. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zůstane 35 až 40 g šedé, krystalické hmoty, směs 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) a triethylaminhydrochloridu. Produkt se rozpustí v 80 ml vroucí vody, roztok se čeří varem s 2 g aktivního uhlí 30 minut a potom se filtruje. Pak se krystalická břečka tři hodiny míchá při 0 až 5 °C a pak se filtruje. Odfiltrovaná substance se suší při 50 až 60 °C.a) 15.7 g (0.1 M) of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride are suspended in 176 ml of acetonitrile and then 20.8 ml (0.15 M) of triethylamine are added. 13 ml (0.22 M) of methyl isocyanate are then added dropwise to the reaction mixture at 20 to 25 ° C. The reaction mixture was stirred at 20-30 ° C for one hour and then boiled for 3 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure. 35 to 40 g of a gray, crystalline mass remain, a mixture of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) and triethylamine hydrochloride. The product is dissolved in 80 ml of boiling water, the solution is boiled with 2 g of activated carbon for 30 minutes and then filtered. The crystalline slurry was then stirred at 0-5 ° C for three hours and then filtered. The filtered substance is dried at 50-60 ° C.
Získá se 23,3 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) (94,4 % teoretického výtěžku). Produkt taje při ,34 až 135 °C, obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometricky, je 99,8 %. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.23.3 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) are obtained (94.4% of theory). The product melts at 34-135 ° C. The content of pure substance, determined by UV spectrophotometry, is 99.8%. The product is uniform according to thin layer chromatography.
b) 23,3 g produktu získaného popsaným způsobem se rozpustí ve směsi připravené z z 46,6 ml vody a 46,6 ml methanolu při varu směsi. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit bez vnějšího chlazení. Při 48 až 50 °C nastává krystalizace. Když teplota směsi klesne pod 35 °C, chladí se vnějším chlazením na 0 až 5 °C a směs se při této teplotě nechá asi. 8 hodin stát. Potom se produkt filtruje a při 50 až ,00 °C se suší. Získá se 22,65 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který odpovídá požadavkům na farmakologiekou kvalitu.b) Dissolve 23.3 g of the product obtained as described above in a mixture prepared from 46.6 ml of water and 46.6 ml of methanol while boiling the mixture. When all is dissolved, the solution is allowed to cool with slow stirring without external cooling. Crystallization occurs at 48-50 ° C. When the temperature of the mixture falls below 35 ° C, it is cooled by external cooling to 0 to 5 ° C and the mixture is left at this temperature for about 5 ° C. 8 hours stand. Then the product is filtered and dried at 50 to 100 ° C. 22.65 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) are obtained, which corresponds to the pharmacological quality requirements.
Výtěžek překrystalování je 95,7 %. Získaný produkt je krystalová modifikace gama^, vhodná k přímému tabletování. Obsah čisté substance, stanovený UF-spetkrofotometricky, je 99,9 %.The yield of recrystallization is 95.7%. The product obtained is a crystal modification of gamma, suitable for direct tabletting. The content of pure substance, determined by UV-spectrophotometry, is 99.9%.
Příklad 2Example 2
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo acetonitrilu jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran. Nevaří se 3 hodiny, ale 5 až 6 hodin. Zpracování směsi a krystalizace se provádí způsobem popsaným v příkladu ,. Získá se 23,15 g (93,7 % teorie) 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který taje při 134 až 136 °C. Obsah účinné látky, stanovený UF-spektrofotometricky, je 99,7 %. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný a může se přímo tabletovat.The procedure is as described in Example 1 except that tetrahydrofuran is used as the solvent instead of acetonitrile. It does not cook for 3 hours, but for 5 to 6 hours. The mixture was worked up and crystallized as described in the Example. 23.15 g (93.7% of theory) of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) melting at 134 DEG-136 DEG C. is obtained. The active substance content, determined by UV-spectrophotometry, is 99.7%. The product is uniform according to thin layer chromatography and can be directly tabletted.
Příklad 3 g surového 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu (vyrobený podle maďarského patentového spisu č. 167 834, čistota 91,7 se suspenduje ve ,60 ml acetonitrilu. K suspensi se přikape 20 ml triethylaminu a 20 ml methylisokyanétu. Reakční směs se hodinu míchá při 20 až 30 °C, pak se během hodiny zahřeje až k varu a vaří se tři hodiny. Potom se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Získaných 38 g produktu se překrystaluje ze 76 ml vody způsobem popsaným v příkladu 1.Example 3 g of crude 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride (produced according to Hungarian patent specification 167 834, purity 91.7 is suspended in 60 ml of acetonitrile. 20 ml of triethylamine and 20 ml of methylisocyanate are added dropwise). 20 DEG-30 DEG C., then heated to boiling for one hour and boiled for three hours, then evaporated to dryness under reduced pressure, and the product obtained (38 g) is recrystallized from 76 ml of water as described in Example 1.
Získá se 24,4 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který taje při24.4 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) are obtained, which melts at
134 až 136 °C. Obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometricky, je 100 %. S ohledem na čistotu výchozí sloučeniny je výtěžek 92,2 % teorie.Mp 134-136 ° C. The pure substance content, determined by UV spectrophotometry, is 100%. With respect to the purity of the starting compound, the yield is 92.2% of theory.
Produkt se postupem popsaným v příkl-adu 1b) překrystaluje ze směsi methylalkohol-voda a potom se suší. S podobným výtěžkem se rovněž získá krystalová modifikace vhodná k přímému tabletování. Kvalita je stejná jako kvalita produktu krystalovaného z vody.The product was recrystallized from methanol-water as described in Example 1b) and then dried. With a similar yield, a crystal modification suitable for direct tabletting is also obtained. The quality is the same as the quality of the product crystallized from water.
Příklad 4Example 4
5,25 g(0,03 M) 2,6-aihydroxymethylpyridinhydroehloridu se rozpustí v 25 ml pyridinu a nechá se reagovat s 5,3 ml (0,09 M) methylisokyanétu způsobem popsaným v příkladu 1. Reakční směs se zpracuje podle příkladu 1. Získá se 7,65 g (94,0 % teoretického výtěžku)5.25 g (0.03 M) of 2,6-hydroxymethylpyridine hydrochloride were dissolved in 25 ml of pyridine and treated with 5.3 ml (0.09 M) of methyl isocyanate as described in Example 1. The reaction mixture was worked up as in Example 1. Yield: 7.65 g (94.0% of theory)
2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který taje při 135 až 137 °C. Produkt má 99% obsah účinné látky, stanovený UF-spektrofotometricky, a podle chromatografie na tenké vrstvě je jednotný.2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) melting at 135-137 ° C. The product had a 99% active ingredient content, as determined by UV spectrophotometry, and was uniform by thin layer chromatography.
Příklad 5Example 5
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo acetonitrilu jako rozpouštědlo použije 200 ml tetrachlormethanu. Získá se 23,5 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) jehož fyzikální konstanty a stupeň čistoty jsou shodné s týmiž hodnotami produktu získaného podle příkladu 1.The procedure is as described in Example 1 except that 200 ml of carbon tetrachloride is used as the solvent instead of acetonitrile. 23.5 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) are obtained whose physical constants and degree of purity are identical to those of the product obtained according to Example 1.
Příklad 6Example 6
Pracovalo se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo triethylaminu použilo jako terciárního aminu 14,8 ml (0,12 mol) N-methylpiperidinu. Zpracování směsi a krystalizace proběhly rovněž způsobem popsaným v příkladu 1. Bylo získáno 24 g (97 %) 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methýlkarbamótu) o teplotě tání 134 až 136 °C.The procedure was as described in Example 1 except that 14.8 ml (0.12 mol) of N-methylpiperidine was used as the tertiary amine instead of triethylamine. Treatment of the mixture and crystallization were also carried out as described in Example 1. 24 g (97%) of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis (N-methylcarbamate) having a melting point of 134-136 ° C were obtained.
Obsah účinné látky, určený UF-spektrometricky, činil 99,6 %. Produkt byl podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.The active substance content, determined by UV-spectrometry, was 99.6%. The product was uniform by thin layer chromatography.
Příklad7Example7
Pracovalo se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo triethylaminu použilo jako terciárního aminu 24,4 ml (0,14 mol) diisopropylethylaminu. Zpracování směsi a krystalizace proběhly rovněž způsobem popsaným v příkladu 1. Bylo získáno 23,65 g (95,7 %) 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) o teplotě táni 133,5 až 137 °C. Obsah účinné látky, stanovený UF-spektrometricky, činil 99,5 %. Produkt byl podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.The procedure was as described in Example 1 except that 24.4 ml (0.14 mol) of diisopropylethylamine was used as the tertiary amine instead of triethylamine. Treatment of the mixture and crystallization were also carried out as described in Example 1. 23.65 g (95.7%) of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) having a melting point of 133.5-137 ° C were obtained. The active substance content, determined by UV-spectrometry, was 99.5%. The product was uniform according to thin layer chromatography.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS778356A CS215095B2 (en) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI584A HU171664B (en) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Process for preparing 2,6-dihydroxymethyl-pyridine-bis/n-methyl-carbamate / in gamma 2 crystal form for direct tablet compression |
| CS889776A CS215094B2 (en) | 1976-01-24 | 1976-12-31 | Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ |
| CS778356A CS215095B2 (en) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215095B2 true CS215095B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=25746612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS778356A CS215095B2 (en) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS215095B2 (en) |
-
1977
- 1977-12-13 CS CS778356A patent/CS215095B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11958809B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| DE69017479T2 (en) | Azabicyclohepten derivatives and their salts, processes for their preparation, their use as medicaments and preparations containing them. | |
| DE69600784T2 (en) | Protein kinase C inhibitor | |
| EP0207331B1 (en) | Solid forms of 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoic acid, medicaments containing these forms and process for their preparation | |
| US20120149725A1 (en) | Anhydrate ot tiotropium bromide | |
| TWI867628B (en) | Methods and intermediates for preparing 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt | |
| DE60110043T2 (en) | METHOD FOR SYNTHETIZING LEFLUNOMID | |
| RU2088584C1 (en) | Crystalline 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyridine-5- -yl)-benzonitrile hydrochloride semihydrate | |
| CA2759196A1 (en) | Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate | |
| CS215095B2 (en) | Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p | |
| TW202417453A (en) | Solid forms of 4-(3,3-difluoro-2,2-dimethyl-propanoyl)-3,5-dihydro-2h-pyrido[3,4-f][1,4]oxazepine-9-carbonitrile | |
| EP3736273A1 (en) | Novel crystal form of acalabrutinib and preparation method and use thereof | |
| CN106187927B (en) | Preparation method of Lesinurad intermediate | |
| SI9520092A (en) | Spirostanyl glycosidal crystals | |
| EP3941472B1 (en) | Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| DE2702772C2 (en) | ||
| JPS606648A (en) | Manufacture of readily flowable oxytetracycline hydrochloride | |
| CA1316924C (en) | Etheric derivative of 4/3h/-quinazolinone and a process for the preparation thereof | |
| AT356134B (en) | METHOD FOR PRODUCING 2,6-DIHYDROXY-METHYLPYRIDINE-BIS- (N-METHYLCARBAMATE) IN GAMMA 2-CRYSTAL MODIFICATION | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| US4358444A (en) | 2,4-Dioxacyclohexanone derivative | |
| US631758A (en) | Alkyl-xanthin derivative and process of making same. | |
| CN120398892A (en) | Polymorphs of baricitinib, preparation methods, and applications thereof | |
| US631760A (en) | Alkylized xanthin and process of making same. | |
| KR20110123881A (en) | Improved Method of Making Metformin Succinate |