CS215094B2 - Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ - Google Patents
Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ Download PDFInfo
- Publication number
- CS215094B2 CS215094B2 CS889776A CS889776A CS215094B2 CS 215094 B2 CS215094 B2 CS 215094B2 CS 889776 A CS889776 A CS 889776A CS 889776 A CS889776 A CS 889776A CS 215094 B2 CS215094 B2 CS 215094B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- bis
- methylcarbamate
- modification
- dihydroxymethylpyridine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O.CNC(O)=O.OCC1=CC=CC(CO)=N1 LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 36
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC(CO)=N1 VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPKFYFSUQATFO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1CC=CCN1 HBPKFYFSUQATFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N Pyricarbate Chemical compound CNC(=O)OCC1=CC=CC(COC(=O)NC)=N1 YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008754 pyricarbate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 sulfuric acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamátu/.The present invention relates to a process for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate).
Vzniklý produkt je přímo tabletovatelný.The resulting product is directly tabletable.
2,6-Dihydmexyyephyidynibin-bis(N-yethybaaáb^t) se v posledních letech v medicín velmi puužívá k Učerá cévnícy cyorob (Prodectin^, AngininR, S^piťanR CylesterineyR). 2, 6-dihydroxy methyl xyye p hy i cucurbits bi N-bis (N-yethybaaáb ^ t) in R ECENT years in medicine of l, m and puužív sic Ucero venous and c y c y oro b (Prodectin ^, An g inin ( R , S-titan® Cylesteriney® ).
Je známo více způsobů výroby 2,6idiyydro:^;^mety;yl]^;^]^:^(^:in-bis(majících společné No, že se jako výchozí látka vždy používá 2,6idiyydyhyymebyyepyridin.A variety of means for producing 2,6idiyydro: ^; ^ y methyl-butyl] ^; ^] ^: ^ (^: in-bis (Well having common that the starting material is always used 2,6idi ydyhyymeb y y yepyridin.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 953 se nechá reagovat 2,6-diУydrhyymetУyУpyridin s methylaminem a fosgenem. Reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru, maximálně při teplotě místnosti. ,According to Austrian Patent Specification No. 258 953, 2,6-dihydromethylpyridine is reacted with methylamine and phosgene. The reaction is carried out in a solvent in the presence of a tertiary amine catalyst, at most at room temperature. ,
Podle rakouského patentového spisu . Č. 258 954 se nechá 2,6idihydroyymebУylpyridin v rozpouštědle reagovat s chloridem kyseliny bimetУyetarbamhvé nebo s esterem kyseliny bimetyyekaybamhvé pH ·0 až 150 °C. V prvém případě se jako» katalyzátor používá terciární báze, v druhém případě kyselina sírová,.kyselina bheuensuefhnhvá nebo alkoyid kovu.According to the Austrian patent. NO. 258,954 is allowed 2,6idihydroyymebУylpyridin in solvent with an acid chloride or bimetУyetarbamhvé ester BIM ek e y the y am b h · s pH 0-15 0C. The p r m p s at pH Ada as the »Atal y Zátor p ou Gd weighing tertiary base, in the second sulfuric acid ester or bheuensuefhnhvá alkoyid metal.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 955 se 2,6idiУydroyymebhylpyridin nejdříve nechá reagovat s a^^terem kyseliny eУeormyavenčí v rozpouštědle, v přítomnosti beyciáyní báze jako při teplotě 0 až 100 °^ a získaný 2,6idiУydУhyymebyylpyyidini ayy|enter tyseHny myavenčí se pak v rhzphuábědee, při be^bě 0 až 100 °^ uvede v ^akci s methylaminem.According to the Austrian Pat. No. 258,955 to 2,6idiУydroyymebhylpyridin first reacting the aminoester ^^ eУeormyavenčí acid in a solvent in the presence of beyciáy flask and co ja e p s t ep l I 0 and about 100 ° F and the resulting ^ 2 6 idiУ dУh y y y y m eb ylpy idi ni y y y | ENTER tyseHny myavenč Í p and k p RHZ huábědee p s BE ^ 0 It runs and 100 ° F Uve ^ d ^ e in action with methylamine.
U způsobu podle belgického patentového spisu č. 753 219 se 2,6idiУydrhyymebУylpyyidin nechá rea^vab v biichehybenzenu pM tep^^ 80 až 90 °C s fenyeenbeiem tyseHny bimebyyekarbamové v přítomnosti octanu sodného.In the process of Belgian Pat. No. 753,219 to 2,6idiУydrhyymebУyl yyidin p ^ n echoes rea VAB in biichehybenzenu pM ^^ pulse 80, and from 90 ° C with phenyl en e eiem tyseHny b b y e ime would carbamate in the presence of sodium acetate .
Ve francouzském patentovém spise č. 1 396 624 je popsán způsob, při kterém reagujeFrench Patent No. 1,396,624 describes a process in which it reacts
2,6-dihydroNhУlbyylpyridin s mebУyУinhkyanábem v rozpouštědle a v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru.2,6-dihydroNhУl would pyridin with mebУyУinhkyanábem in a solvent in the presence of a tertiary amine catalyst.
Podobný způsob je popsán i v japonském patentovém spise č. 7 286/49. ba rozdíl od způsobu popsaného v citovaném francouzském patentovém spise se jako rozpouštědlo používá · voda a jako katalyzátor hydroxid sodný.A similar method is described in Japanese Patent No. 7,286/49. indeed, in contrast to the process described in the cited French patent, water is used as the solvent and sodium hydroxide as the catalyst.
Při popsaných způsobech se 2,6idiУydУoyymetУylpyyidinibin(bimetУylkaybamát) z reakční směsi získá oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a překrystalováním z methanol.In the methods described, 2,6-diidoylmethylpyyidinibine (bimetyl k aybamate) is obtained from the reaction mixture by distilling off the solvent in vacuo and recrystallizing from methanol.
Po vyhodnocení všech těchto způsobů je možno jednoznačně konstatovat, že pro průmyslové využití se zdá nejvhodnější způsob podle francouzského patentového spisu č. 1 396 624. Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že se 2,6idiУydrhyymetУyepyridin v jediném postupu esberifikuje ve velkém technickém měřítku vyráběným a snadno přístupným mebУyeinhkyanábem. Provedení reakce · je jednoduché, výtěžek je dobrý a tímto způsobem získaný produkt obsahuje minimálně nečistot. Použití způsobu podle japonského patentového spisu č. 7 286/49, i když se zdá p.^ěrně ^dnráuchý, není úč^né, poněvadž podle v^stráš zkoušek při nem vzniká značné množství vedlejších produktů, zejména monokarbamáNu.After evaluating all these processes, it can be clearly stated that the process according to French Patent No. 1 396 624 seems to be the most suitable for industrial use. The advantage of this process is that 2,6-dihydroxymethyepyridine is esberified in a single process on a large technical scale produced and easily accessible via mebУyeinhkyanábem. The reaction is simple, the yield is good and the product thus obtained contains at least impurities. Use of the method according to Japanese patent application no. 286/49 7, even if it seems p. ^ ^ Ern dnráuchý not Prior Ne ^ p oněvad of P by dl ev ^ Stras tested with E VZN IKA with him a considerable amount of by-products especially monocarbamane.
Podle odborné literatury je proto nejvhodnějším způsobem výroby 2,6idiУydУhyymethy|i ^id^bi^^m^tylterimiiátu) v piůmyseovém měHtku způsob rás^dující CfroacwMký patentový spis č. 1 396 624, příklad 1) : 2,6idiУydУhyymetyylpyyidin se rozpustí asi v desateronásobném množství pyridinu a při teplotě místnosti se nechá 12 hodin stát s methylisokyanátem, přidaným v · 1,5násobném přebytku. Aby tyla reakce úplná, vaří se pak směs 3 hodiny. Pyridin se hddestieuje ve vakuu a zbybek se překyyntaluje z rnetaanota· Podle dbvMéto pabenbhvéУh spisu se tímto z^obem získá prodat v pMbHšě ^an^aUvrárn výběžku o tání 134 °C. P^le db^aného francouzs^o patartovéto spisu se jako According to literature, it is therefore the most suitable method of manufacturing 2,6idiУydУhyymethy | i ^ id ^ ^^ m ^ bi tylterimiiátu) pi um EOC y s m měHtku ras-lowing way CfroacwMký p aten Tovy Pat. No. 1,396,624, Example 1): 2,6idiУydУhyymet ylpyyidin y is dissolved in about tenfold amounts of pyridine at room temperature and allowed to stand for 12 hours with methyl isocyanate, added in 1.5-fold excess ·. The mixture was then boiled for 3 hours to complete the reaction. Pyrimidin h is DDE with those U is vacuum and b YBE to the straight e k y y n T and L U is a rnetaanota · By dbvMéto P and BE n bh véУ h sp I are hereby z ^ OBEM ZIS ka sell in pMbHšě The rotational speed of the rotation was 1 34 ° C. P ^ le ^ db aného francouzs ^ o patartovéto file as
Používá bečeli, boluen, chlhybenzen, acebhnibril, cylhУhfhrm, U^hyd^^mi neto pyridin.P o in g Uzi Becel, b o l u en, chlh y b e e n nz, acebhnibril c hУhfhrm yl, U ^ hydroxy ^^ I p yr Neto and din.
Je-li třeba, je možno pracovat i s katalyzátorem. Jako katalyzátor jsou vhodné terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, N-alkyl-piperidiny a pyridin.If desired, a catalyst can also be used. Suitable catalysts are tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, N-alkylpiperidines and pyridine.
Ze znalosti citované literatury se může zdát, jako by bylo při přístupnosti odpovídajících výchozích látek, 2,6-dihydroxymethylpyridinu a methyli.sokyanátu, snadné vyřešit průmyslovou výrobu 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) a poněvadž literatura další poukazy neobsahuje, musí odborník předpokládat, Že produkt tímto způsobem vyrobený a čištěný se ;nůže bez dalších obtíží zpracovat na tablety známými metodami.From the knowledge of the cited literature, it may appear as if, with the availability of the corresponding starting materials, 2,6-dihydroxymethylpyridine and methyl isocyanate, the industrial production of 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) is easy to solve and the literature does not contain further references, the person skilled in the art must assume that the product manufactured and purified in this way can be processed into tablets without further difficulty by known methods.
V protikladu к tomu vznikají při praktické realizaci značné potíže. Při každém ze známých způsobů je jednou výchozí látkou 2,6-dihydroxymethylpyridin, ačkoli se metodami pro průmyslovou výrobu známými z literatury (viz japonský patentový spis č. 14 222/43) získá hydrochlorid této sloučeniny. К uvolnění báze z hydrochloridu jsou známy dva postupy: báze se může uvolnit buč pryskyřičným měničem iontů, nebo koncentrovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Podle japonského patentového spisu č. 14 222/43 se báze uvolňuje hydroxidem alkalického kovu a metoda pryskyřičným měničem ionů není realizovatelná. Uvolnění báze nastává tím, Že se po vyěeření a ochlazení koncentrovaného roztoku hydrochloridu 2,6-dihydroxymehtylpyridinu přidá koncentrovaný roztok louhu sodného. Podle popisu se přitom vyloučí velká část báze, která se může odfiltrovat.In contrast to this, considerable difficulties arise in practical implementation. In each of the known processes, one starting material is 2,6-dihydroxymethylpyridine, although the hydrochloride of the compound is obtained by methods known from the literature (see Japanese Patent Specification No. 14 222/43). Two methods are known for releasing the base from the hydrochloride: the base can be released either by a resin ion exchanger or by a concentrated alkali metal hydroxide solution. According to Japanese Patent Specification No. 14 222/43, the base is released by an alkali metal hydroxide and the resin ion exchange method is not feasible. The base is liberated by adding a concentrated sodium hydroxide solution after clarification and cooling of the concentrated 2,6-dihydroxymehtylpyridine hydrochloride solution. According to the description, a large part of the base is eliminated which can be filtered off.
Podíl, který v důsledku dobré rozpustnosti báze ve vodě zůstane ve vodném roztoku, se může získat extrakcí ethylacetátem. Tímto způsobem získaný druhý produkt se může dále používat pouze po překrystalování z methanolu. Podle patentového spisu je výtěžek 90 %. Ačkoli je výtěžek tohoto způsobu dobrý, není jeho průmyslové využití jednoduché. К uvolnění báze a oddělení báze Je zapotřebí celkem deseti různých technologickým pracovních postupů. Také filtrace vysoce koncentrovaného roztoku působí potíže a snižuje množství získávané báze (v zájmu dobrého výtěžku se musí několikrát extrahovat, přesto se při reprodukčních pokusech nedaří dosáhnout 90% výtěžku udaného v patentovém spise).The fraction which remains in the aqueous solution due to the good water solubility of the base can be obtained by extraction with ethyl acetate. The second product thus obtained can only be used after recrystallization from methanol. According to the patent specification, the yield is 90%. Although the yield of this process is good, its industrial use is not easy. To release the base and separate the base A total of ten different technological workflows are required. Also, filtering the highly concentrated solution causes difficulties and reduces the amount of base obtained (in order to obtain a good yield it has to be extracted several times, but the reproduction experiments fail to achieve 90% yield in the patent specification).
Při zpracování působí sušení báze odfiltrované z volného roztoku potíže, poněvadž je rozložitelná. Eventuálně zbývající zbytkový obsah vody rozkládá však isokyanát použitý jako reakční složka (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8. 13Ό.In the work-up, drying of the base filtered from the free solution causes difficulties since it is degradable. However, any residual water content is decomposed by the isocyanate used as the reactant (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8. 13Ό).
Další potíže nastávají při výrobě tablet z účinné látky 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) získané popsaným způsobem. V uvedených patentových spisech je popsána pouze výroba účinné látky, příprava léčebných preparátů.se neuvádí. Účinná látka získaná podle uvedených patentových spisů a překrystalovaná z methanolu je velmi kyprá, její velikost částic je nestejnoměrná; práškovitá substance má malou objemovou hmotnost a nemůže se jednoduše tabletovat. V těchto případech se obvykle granuluje za mokra, účinná látka se homogenizuje s plnidly a s prostředky zvyšujícími přilnavost, vlhčí se a hněte se. Těstovitá hmota se pak granuluje a suší· Usušený materiál se regranuluje, smíchá se s pomocnými látkami potřebnými к tabletisaci a nakonec se tabletuje.Further difficulties arise in the manufacture of tablets from the active substance 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) obtained by the process described. In the aforementioned patents only the manufacture of the active substance is described, the preparation of medicinal preparations is not mentioned. The active substance obtained according to said patents and recrystallized from methanol is very loose, its particle size is uneven; the pulverulent substance has a low bulk density and cannot be easily tabletted. In these cases, it is usually wet granulated, the active ingredient is homogenized with fillers and adhesion promoters, moistened and kneaded. The dough is then granulated and dried. The dried material is regranulated, mixed with excipients needed for tableting and finally tableted.
Když se produkt překrystalováný z methanolu podle citovaných patentových spisů za účelem granulace ovlhčuje, nastává při přípravě hmoty silný vývoj tepla, čímž se materiál cementovítě speče, což zabraňuje dalšímu zpracování. Spékání se může zamezit použitím většího množství, než je obvyklé, smáčecího prostředku, při přípravě a sušení granulátu však nastávají nové těžkosti. Tablety s vhodnými rozpadovými vlastnostmi se proto mohou tímto způsobem vyrobit pouze časově náročnými a nákladnými postupy.When the product recrystallized from methanol is wetted according to the cited patents for granulation, a strong heat development occurs during the preparation of the mass, thereby caking the cementitious material, preventing further processing. Sintering can be avoided by using a larger amount than conventional wetting agent, but new difficulties arise in the preparation and drying of the granulate. Tablets with suitable disintegration properties can therefore be produced in this way only by time-consuming and costly processes.
Při zkoumání tohoto abnormálního chování účinné látky bylo zjištěno, že 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) může vázat dva moly vody ve formě vody krystalové.Investigating this abnormal behavior of the active ingredient, it was found that 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) can bind two moles of water in the form of crystal water.
To bylo prokázáno termogravimetrickým měřením, ale poukazuje na to i silný vývin teple při hnětení účinné látky s vodou. Zachycení krystalové vody působí také těžkosti při tabletování, tj. citelně silný vývin tepla při hnětení a cementovité spékání, dále Spatné rozpadové vlastnosti hotových tablet.This has been proven by thermogravimetric measurements, but it also points to a strong heat generation when kneading the active substance with water. The entrapment of crystalline water also causes difficulties in tabletting, i.e. a noticeably high heat generation during kneading and cement sintering, as well as poor disintegration properties of the finished tablets.
Je známo, že jednou z podmínek dobré tabletovatelnosti a vhodné rozpadové vlastnosti tablet je množství vody pohlcené škrobem používaným jako přídavný prostředek, které se může upravovat odpovídajícím sušením granulátu. Nutný obsah vlhkosti (vztaženo na škrob 15 až 20 %) se v tomto případě nemůže získat jednoduchým sušením, poněvadž během sušení voda vázaná adsorptivně škrobem vystupuje rychleji než krystalová voda účinné látky. Proto jsou spatné rozpadové vlastnosti tablet.It is known that one of the conditions of good tabletability and suitable disintegration properties of tablets is the amount of water absorbed by the starch used as an additive, which can be adjusted by appropriately drying the granulate. The necessary moisture content (based on 15-20% starch) in this case cannot be obtained by simple drying, since during the drying the water bound by the starch adsorptively exits faster than the crystal water of the active substance. Therefore, the disintegration properties of the tablets are poor.
Podle vlastních zkoušek se také může získat z hlediska tabletizace příznivější produkt způsobem odlišným od údajů literatury, tj. překrystalováním z vody.According to our own tests, a more favorable product can also be obtained from the point of view of tabletting in a manner different from the literature data, i.e. by recrystallization from water.
Nevýhody dosavadních způsobů byly odstraněny u způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamátu/ podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamát/ překrystaluje ze směsi methanolu nebo ethanolu a vody, připravené v poměru 1:1 až 1:2, přičemž se tato směs používá ve čtyř až šestinásobném množství, počítáno na překrystalovávaný produkt, a získaný produkt se suší při teplotě 50 až 100 °C. Získá se tak materiál, který se po smíchání e pomocnými látkami může přímo tabletovat bez granulace. Tento poznatek je překvapující, poněvadž ani při krystalizaci z vody ani při krystalizaci z alkoholu a ani při krystalizaci ze směsi alkhol-voda, jejíž složení se liší od složení výše uvedeného, nebylo možno zísXat produkt vhodný к tabletování.Disadvantages of the prior art have been eliminated in the process for the preparation of 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis (N-methylcarbamate) according to the invention, which comprises crystallizing 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis (N-methylcarbamate) from a mixture of methanol or ethanol and water prepared in a ratio of 1: 1 to 1: 2, the mixture being used in a quantity of four to six times, based on the recrystallized product, and the product obtained is dried at a temperature of 50 to 100 ° C. A material is obtained which, after mixing with excipients, can be directly tabletted without granulation. This finding is surprising since neither the crystallization from water nor the crystallization from alcohol nor the crystallization from an alcohol-water mixture whose composition differs from that of the above, it was not possible to obtain a product suitable for tabletting.
2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamát/ vykazuje při krystalooptifckých a rentgenoanalytických zkouškách rozpouštědlovou polymorfii.2,6-Dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) shows solvent polymorphism in crystalline-optical and X-ray analysis.
Jedna polymorfní modifikace (dále modifikace a ) se získá krystalizaci z vody. Krystaluje v podélně protažených destičkách nestejnoměrných rozměrů, její krystalová soustava je jednoklonná. Opticky se vyznačuje tím, že její lom světla je malý, dvojlom, vysoký. Úhel zhášení je 16 až 19°. Při sušení se polarisačněoptické vlastnosti substance podstatně nemění. Modifikace se tvoří pak, když se na krystaly vyloučené z libovolného rozpouštědla, tj. jiné krystalové modifikace, dodatečně působí vodou.One polymorphic modification (hereinafter modification a) is obtained by crystallization from water. It crystallizes in longitudinally elongated plates of uneven dimensions, its crystal system is monoclinic. It is optically characterized by its refraction of light is small, birefringent, high. The extinguishing angle is 16 to 19 °. During drying, the polarizing-optical properties of the substance do not change substantially. Modifications are then formed when crystals precipitated from any solvent, i.e. other crystal modifications, are additionally treated with water.
Jiná krystalová modifikace vzniká, když se krystaluje z alkoholu. Krystaly rovněž náleží к jednoklonné krystalové soustavě, vypadají však jinak než modifikace a. Jsou podélně protažené, vláknité a někdy tvoří svazek. Také její optické vlastnosti jsou jiné. Především úhel zhášení je velmi velký: 28 až 30°. Také zde nastává solvatace, ale solvatový obal je velmi silně vázán. Při sušení se optické vlastnosti nemění. Tato krystalová modifikace se označuje jako modifikace /i.Another crystal modification arises when crystallized from alcohol. The crystals also belong to the monoclinic crystal system, but they look different from the a modifications. They are elongated, fibrous and sometimes form a beam. Also its optical properties are different. In particular, the extinguishing angle is very large: 28 to 30 °. Here, too, solvation occurs, but the solvate shell is very strongly bound. During drying, the optical properties do not change. This crystal modification is referred to as the modification (i).
215084215084
Krystaluje-li 2,6-dlhydroxymethwlpyridin-bis(H-methylkarbamát) například ze směsi připraveně z alkoholu s vodou v poměru 1:1, získá se opět jiná krystalová modifikace (dále modifikace ). Morfologické a optické vlastnosti modifikace η jsou odlišné od vlastností modifikace a a P. Krystalový systém . je 2/m úhel zhášení je 18 ažIf 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (H-methylcarbamate) crystallizes from, for example, a 1: 1 mixture of alcohol and water, another crystal modification (hereinafter the modification) is obtained. The morphological and optical properties of modification η are different from those of a and P. The crystal system. is 2 / m quenching angle is 18 to
19°. Index lomu na je 1,525, ηγ = 1,442, dvojtom je proto velty. ,19 °. The index l omu n a is 1 , 5 2 5, η γ = 1 , 442 ; ,
Podle vzhledu jde o malé, husté, neaglomeřované, Siré jednotlivé krystaly, mající rozměrový poměr 2:1 a jsou bez uzavřenin a matečného louhu. Krystaly jsou ohraničeny malým počtem tvarových ploch, jejich velikost je 0,1 až 0,3 mm. Hustě na sobě ležící jednotlivé toystoty vyplňují dotfe prostor. Suší-li se produto sestávající z krystalů modifikace η, vzniká modifikace ' γ%. Ta se může přímo tabletovat. Existence nové modifikace ?2 je dokázána tím, že se optické vlastnosti produktu ostře liší od vlastností zbývajícího produktu.According to their appearance, these are small, dense, non-fluorinated, sulfur-free single crystals having a 2: 1 dimensional ratio and are free of occlusions and mother liquor. The crystals are bounded by a small number of shaped surfaces whose size is 0.1 to 0.3 mm. Densely superposed one t if s toystoty in YP lňují dotfe space. If Suší- Produto consisting of k r l y hundreds of modifications η arises modified 'γ%. This can be tableted directly. The existence of a new modification of? 2 is shown by the fact that the optical properties of the product differ sharply from those of the remaining product.
Poněvadž při sušení odcházívoda, nastává změna ve struktuře substance. Stává se trojklonně symetrickou. Při pozorování zvětšovacím sklem' je možno mezi dřívějšími jednotlivými krystaly pozorovat mosalkovitě uspořádané, různě orientované skupiny krystalů. Indexy lomu se navzájem blíží: index; lomu v podélném směru /na/ se blíží ostatním dvěma indexům lomu /η/р a ny/, tj. dvojlom je mnohem menší než u modifikací již popsaných. Pod mikroskopem je produkt praMcty neprůsv^ný, nastává s^ntánrá polarizace. Modl.fl.te^ Xg nelze vyrábět zahříváním modifikace a, popřípadě β. >Since the outgoing water is dried, there is a change in the structure of the substance. It becomes triple-symmetrical. When viewed with a magnifying glass, a group of crystal-shaped, differently oriented crystal groups can be observed between the earlier individual crystals. Refractive indices approach each other: index; the refraction in the longitudinal direction / na / is close to the other two refractive indices / η / р and ny /, ie the birefringence is much smaller than the modifications already described. Under the microscope, the produ ^ kt praMcty neprůsv NY occurs with p-ntánrá Olar i tions. Modl.fl.te ^ X g cannot be produced by heating the modification a, or β. >
Tento poznatek je překvapující, poněvadž v literatuře není žádná zmínka o krystalové polymorfii 2,6-dltydaoxymeetylpyridin-bm8/N-meehylkarbamátu/ a nikde není uvedeno, že tato polymorfie má rozhodující význam pro tabletovatelnost.This finding is surprising since the literature no mention of crystal polymorphism 2, 6-dltydaoxymeetylpyridin-BM8 / N meehyl to arbamátu / and nowhere is it mentioned that this polymorphism is crucial for tableting.
V tabulce 1 jsou uvedeny údaje různých krystalových modifikací 2,6-ditydaoxymeetylpyridln-bis/N-mettylkaabamátu/.Table 1 shows data of different crystal modifications 2,6-ditydaoxymeetyl yridln p-bis / N-mettylkaabamátu /.
Výsledky rentgenových difrakčních měření ukazuje tabulka 2.The results of X-ray diffraction measurements are shown in Table 2.
Termogaavlmeericlé křivky jsou znázorněny na připojených výkresech na obr. 1, 2, 3a rentgenové difraktogramy*na obr. 4, 5, 6 a 7.The thermogammal curves are shown in the accompanying drawings in Figures 1, 2, 3a and X-ray diffractograms * in Figures 4, 5, 6 and 7.
Jednotlivá vyobrazení představují:Individual illustrations represent:
obr. 1 teamograuimeermcké křivky krystalových modifikací a a fl, obr. 2 termogravimetrickou křivku krystalové modifikace X,, obr. 3 eermogravlmeeaiclou křivku krystalové modifikace Xg, obr. 4 rentgenový difraktogram krystalové modifikace a, obr. 5 rentgenový difabkeogaβm krystalové . modifikace β, obr. 6 rentgenový difrektogram krystalové modifikace Xp obr. 7 rentgenový difrθkeogram krystalové modifikace y^.Fig. 1 is a teamograuimeermic curve of the crystal modifications a and f1; Fig. 2 a thermogravimetric curve of the crystal modification X; modification β, Fig. 6 X-ray diffraction pattern of crystal modification Xp Fig. 7 X-ray diffraction pattern of crystal modification y ^.
Tabulka TTable T
Krystalové modifikaceCrystal modifications
Tabulka 2Table 2
Hodnoty rentgenové difrakce .X-ray diffraction values.
pokračování tabulky 2continuation of Table 2
Způsob výroby přímo tabletovatelňého 2j6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) spočívá v tom, že se surový nebo vyčištěný 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) překrystaluje ze směsi připravené z C^-C^ alkoholu a vody v poměru 1:1 až 1:2 a získaný produkt se suší při 50 až 100 °C.A process for the preparation of directly tabletable 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) comprises recrystallizing crude or purified 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) from a mixture prepared from a C 1 -C 4 alcohol and water in a ratio of 1: 1 to 1: 2 and the product obtained is dried at 50 to 100 ° C.
Při překrystalování z vody se množství vody volí tak, aby rozpustnost substance nepůsobila žádné zbytečné ztráty (asi dvou až trojnásobné množství vody). Množství vody může také záviset na čistotě výchozí substance. PouŽívá-li Se silněji znečištěná výchozí látka, je účelné konečný produkt překrystalovat z většího množství vody.When recrystallized from water, the amount of water is chosen such that the solubility of the substance does not cause any unnecessary losses (about two to three times the amount of water). The amount of water may also depend on the purity of the starting substance. If a heavily contaminated starting material is used, it is expedient to recrystallize the end product from a greater quantity of water.
К výrobě modifikace Yj 2,6-dihydroxymethylpyrÍdin-biš(N-methylkarbamátu) podle vynálezu se používá směs C^-C^ alkoholu a vody v poměru 1:1 až 1:2. Jako alkohol je možné používat methanol, ethanol, propanol, ale i jejich směsi. Obvykle se používá čtyř až pětinásobné množství vodného alkoholu, vztaženo na množství překrystalovávané substance.A mixture of a C 1 -C 4 alcohol and water in a ratio of 1: 1 to 1: 2 is used to prepare the modification Y 1 of the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis (N-methylcarbamate) according to the invention. As alcohol, methanol, ethanol, propanol, but also mixtures thereof can be used. Usually, four to five times the amount of aqueous alcohol is used, based on the amount of recrystallized substance.
Přímo tabletovatelná modifikace Yg se připraví zahříváním modifikace y1 . Suší se účelně při teplotě 50 až 100 °C až do konstantní hmotnosti.The directly tabletable modification Yg is prepared by heating the modification y 1 . It is conveniently dried at a temperature of 50 to 100 ° C to constant weight.
Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že překrystalováním ze směsi voda-alkohol daného složení a sušením se může vyrábět přímo tabletovatelná krystalová modifikace, modix'ikace Xg. To veliký význam výrobně technický, především ekonomický, poněvadž přípravky jsou farmakologicky důležité a vyrábějí se ve značném množství.An advantage of the process according to the invention is that recrystallization from the water-alcohol mixture of the given composition and drying can produce a directly tabletable crystal modification, a modification of Xg. This is of great importance in terms of production technology, especially economics, since the preparations are pharmacologically important and are produced in considerable quantities.
Vynález je blíže vysvětlován v dále uvedených příkladech provedení.The invention is explained in more detail in the following examples.
čistota substancí vyrobených podle příkladů bylá kontrolována chromatograficky na tenké vrstvě a UF-spektrofotometricky· UF-spektrofotometrická měření byla prováděna v ethanolickém roztoku při 165 až 175/263nm /r!?Lz.the purity of the substances produced according to the examples was checked by thin-layer chromatography and UF-spectrophotometric measurements. UF-spectrophotometric measurements were carried out in an ethanolic solution at 165 to 175 (263nm / ml).
i cmi cm
Stupeň čistoty vyrobené substance, její obsah účinné látky, byl stanoven filtrací 0,05 N roztokem kyseliny chloristé na krystalovou violet.The degree of purity of the produced substance, its active substance content, was determined by filtering with 0.05 N perchloric acid solution onto crystal violet.
Pro měření kryetalomorfológická a krystalooptická, důležitá vzhledem к tabletovatelnoeti, bylo použito: polarizačního mikroskopů (Leitz: Panphot a Zeisš: **Polmi A”), ke snímkování DTA DTO křivek (obr* 1, 2, 3) diferenciálního rentgeriográvimetru (podle Erdey-Paula) a pro snímkování rentgenových difraktogramů /obr. 4, 5, 6, 7) rentgenového difraktometru (Krystalloflex 4 fy Simens).Polarization microscopes (Leitz: Panphot and Zeisš: ** Polmi A ”) were used to measure cryo-morphological and crystallo-optical, important to the tablet tablet, for imaging DTA DTO curves (Figs. 1, 2, 3) of the differential rentgeriogravimeter (according to Erdey- Paula) and for X-ray diffraction patterns / fig. 4, 5, 6, 7) of an X-ray diffractometer (Krystalloflex 4 from Simens).
Příklad 1Example 1
100 g modifikace a 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), nevhodného pro přímé tabletování (například krystalovaného z vody), se rozpustí ve směsi 200 ml methanolu a 200 ml vody. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit. Když teplota roztoku klesne pod 35 °C, ochladí se vnějším chlazením na 0 až 5 °C a směs se při této teplotě nechá bez míchání stát 8 hodin. Potom se produkt odfiltruje a při 50 až 100 °C se suší. Získá se 96,2 g (96,2 % teorie) produktu v modifikaci ¥?> může se přímo tabletovat a taje při 134 až 137 °C. Čistá substance (UF-spektrofotometricky): 99,5 %·100 g of the modification and 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate), unsuitable for direct tabletting (for example, crystallized from water), are dissolved in a mixture of 200 ml of methanol and 200 ml of water. When all is dissolved, the solution is allowed to cool with slow stirring. When the temperature of the solution falls below 35 ° C, it is cooled to 0-5 ° C by external cooling and the mixture is allowed to stand at this temperature without stirring for 8 hours. The product is then filtered off and dried at 50-100 ° C. 96.2 g (96.2% of theory) of the product in modification .alpha. Are obtained, which can be directly tabletted and melted at 134 DEG-137 DEG. Pure substance (UF-spectrophotometry): 99.5% ·
Příklad 2 g modifikace β (například překrystalováním z čištěného methanolu) к přímému tabletování nevhodného 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) se překrystaluje ze 320 ml směsi připravené z methanolu a vody v poměru 1:1. Získá se 77,4 g (96,8 % teorie) přímo tabletovatelného produktu, který taje při 134 až 136 °C a obsahuje 99,3 % čisté substance (UF-spektrofotometricky).Example 2 g of modification β (for example by recrystallization from purified methanol) for direct tabletting of the unsuitable 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) is recrystallized from 320 ml of a 1: 1 mixture of methanol and water. 77.4 g (96.8% of theory) of a directly tabletable product are obtained, which melts at 134-136 [deg.] C. and contains 99.3% pure substance (UV spectrophotometry).
Příklad 3Example 3
100 g čistého, v modifikaci a přítomného, přímo netabletovatelného 2,6-dihydraxymeVhylpyridin-bis(N-methylkBrbamátu) se rozpustí ve směsi 200 ml ethanolu a 400 ml vody. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit. Dále se pracuje jako v příkladu 1. Získá se 97 g (97 % teorie) modifikace У2 P^Ámo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího produktu, jehož obsah účinné látky, stanovený UF-spektrofotornatričky, je 99,5 %·100 g of pure, in modification and directly present, non-tabletable 2,6-dihydraxymethylpyridine-bis (N-methyl-carbamate) are dissolved in a mixture of 200 ml of ethanol and 400 ml of water. When all is dissolved, the solution is allowed to cool with slow stirring. Secondly, operating as in Example 1. 97 g (97%) 2 P modification У amo ^ tabletovatelného at 134-136 ° C melting point of the product, the active ingredient content determined by UV-spektrofotornatričky, 99.5% ·
Příklad 4Example 4
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 3, s tím rozdílem, že $e vychází ze 45 g modifikace β , nevhodné к přímému tabletování. Překrystalování se provede z 270 ml směsi ethanolu a vody připravené v poměru 1:1,5. Získá se 43,7 g (97 %).přímo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího produktu. Obsah účinné látky (UF-spektrofotometricky): 99,6 %.The procedure is as described in Example 3, except that $ e is based on 45 g of β modification, unsuitable for direct tabletting. Recrystallization was carried out from 270 ml of a 1: 1.5 mixture of ethanol and water. 43.7 g (97%) of a directly tabletable, m.p. Active ingredient content (UV spectrophotometry): 99.6%.
Příklad 5Example 5
Smě8 10 g modifikace a (krystalováno z vody) a 10 g modifikace/? (krystalované z methanolu) se rozpustí ve 40 ml směsi methanolu a vody (1:1). Dále se pracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 19,3 (96,5 %) přímo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího 2,6-dihydroxymethylpyridln-bis(N-methylkarbamátu), jehož obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometričky, je 99,5 %·Mixture 10 g of modification a (crystallized from water) and 10 g of modification? (crystallized from methanol) was dissolved in 40 ml of a 1: 1 mixture of methanol and water. The following procedure was carried out as described in Example 1. There were obtained 19.3 (96.5%) of a directly tabletable, melting 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) at 134-136 ° C, having a pure substance content, determined by UF -Spectrophotometer is 99.5% ·
Příklad 6 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) krystalovaného z vody se za varu rozpustí ve směsi 160 ml methanolu a 320 ml vody. Roztok se podle potřeby čeří a filtruje. Bez vnějšího chlazení se roztok nechá ochladit na 40 °C. Potom se vodou a ledovou vodou ochladí na 0 bž 5 °C a roztok se při této teplotě míchá 3 hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrují, vlhký materiál po filtraci se suší při 50 až 55 °C. Získá se 75 g produktu, který taje při 134 až 136 °C a má obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometricky,EXAMPLE 6 g of water crystallized from 2,6-dihydroxymethylpyridine bis (N-methylcarbamate) are dissolved in a mixture of 160 ml of methanol and 320 ml of water at boiling point. The solution is clarified and filtered as necessary. Without external cooling, the solution was allowed to cool to 40 ° C. It is then cooled to 0 to 5 ° C with water and ice water and the solution is stirred at this temperature for 3 hours. The precipitated crystals are filtered off, and the wet material after filtration is dried at 50-55 ° C. 75 g of product are obtained, melting at 134-136 [deg.] C. and having a pure substance content, determined by UV-spectrophotometry,
99,3 %.99.3%.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS778356A CS215095B2 (en) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI584A HU171664B (en) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Process for preparing 2,6-dihydroxymethyl-pyridine-bis/n-methyl-carbamate / in gamma 2 crystal form for direct tablet compression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215094B2 true CS215094B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=11000992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS889776A CS215094B2 (en) | 1976-01-24 | 1976-12-31 | Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5291870A (en) |
| AT (1) | AT347968B (en) |
| CH (1) | CH638496A5 (en) |
| CS (1) | CS215094B2 (en) |
| DD (1) | DD129213A5 (en) |
| DE (1) | DE2702772A1 (en) |
| GB (1) | GB1548334A (en) |
| HU (1) | HU171664B (en) |
| PL (1) | PL106095B1 (en) |
| SU (2) | SU689619A3 (en) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT258954B (en) * | 1963-04-13 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Process for the preparation of new bis (hydroxymethyl) pyridinedicarbamate derivatives |
| AT258953B (en) * | 1963-04-13 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Process for the preparation of new bis (hydroxymethyl) pyridinedicarbamate derivatives |
| NL126013C (en) * | 1963-04-13 | 1900-01-01 | ||
| AT258955B (en) * | 1965-11-08 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Process for the preparation of new bis (hydroxymethyl) pyridinedicarbamate derivatives |
| ES377775A1 (en) * | 1970-03-21 | 1973-06-01 | Prodes Sa | Procedure for the obtaining of ester bis- (N-meticarbamico) of 2,6-piridindimetanol. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) |
| JPS497286A (en) * | 1972-05-24 | 1974-01-22 |
-
1976
- 1976-01-24 HU HU76RI584A patent/HU171664B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-31 CS CS889776A patent/CS215094B2/en unknown
-
1977
- 1977-01-03 CH CH1177A patent/CH638496A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-17 AT AT22277A patent/AT347968B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 DD DD19703377A patent/DD129213A5/en unknown
- 1977-01-21 GB GB257777A patent/GB1548334A/en not_active Expired
- 1977-01-22 PL PL19550577A patent/PL106095B1/en unknown
- 1977-01-22 JP JP544277A patent/JPS5291870A/en active Granted
- 1977-01-24 DE DE19772702772 patent/DE2702772A1/en active Granted
- 1977-01-24 SU SU772446201A patent/SU689619A3/en active
- 1977-12-29 SU SU772559952A patent/SU697051A3/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1548334A (en) | 1979-07-11 |
| ATA22277A (en) | 1978-06-15 |
| SU697051A3 (en) | 1979-11-05 |
| DE2702772C2 (en) | 1988-01-21 |
| SU689619A3 (en) | 1979-09-30 |
| AT347968B (en) | 1979-01-25 |
| CH638496A5 (en) | 1983-09-30 |
| HU171664B (en) | 1978-02-28 |
| JPS5291870A (en) | 1977-08-02 |
| DE2702772A1 (en) | 1977-07-28 |
| DD129213A5 (en) | 1978-01-04 |
| JPS6135984B2 (en) | 1986-08-15 |
| PL106095B1 (en) | 1979-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02191255A (en) | Preparation of stable modification of | |
| PL138718B1 (en) | Process for preparing novel n-alkylnorscopines | |
| PT94305B (en) | METHOD FOR PREPARING COMPOUNDS HAVING ONE OR MORE USED AMINOSULFONYLOXIDE RADIATIONS AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS | |
| DE60110043T2 (en) | METHOD FOR SYNTHETIZING LEFLUNOMID | |
| PT1209151E (en) | 4-substituted piperidine derivatives | |
| DE3031791A1 (en) | GUANIDINOBENZOESAE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR MEDICINAL PRODUCTS. | |
| DE3927049A1 (en) | HALOGENALKYL-PHENYL-KETONE AND THEIR HYDRATES, THEIR PRODUCTION AND USE | |
| CS215094B2 (en) | Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ | |
| JP4902940B2 (en) | Salt of acetyl L-carnitine with dicarboxyl organic acid and process for its preparation | |
| DE2711225C2 (en) | ||
| US3925393A (en) | Novel salts of vincanol | |
| US2596103A (en) | Crystalline calcium ascorbate and method of preparing same | |
| SI9520092A (en) | Spirostanyl glycosidal crystals | |
| KR19980064288A (en) | New Form of Polysiloxane Mesylate (Type III) | |
| US2820827A (en) | Process of separating l- and d-aminomethyl-(3, 4-dihydroxyphenyl)-carbinol | |
| DE2729165C2 (en) | Phenethylamine derivatives and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS215095B2 (en) | Method of making the 2,6-dihydroxymethylpyridine-bis-ln-methylcarbamate+p | |
| DE2718871C3 (en) | N- (2-furylmethyl) -5-sulfamoylorthanilic acids and their physiologically tolerable salts and processes for their preparation and their use in combating edema diseases and high blood pressure | |
| AT356134B (en) | METHOD FOR PRODUCING 2,6-DIHYDROXY-METHYLPYRIDINE-BIS- (N-METHYLCARBAMATE) IN GAMMA 2-CRYSTAL MODIFICATION | |
| JPS606648A (en) | Manufacture of readily flowable oxytetracycline hydrochloride | |
| US646631A (en) | Phenol ether of quinin carbonic acid. | |
| US3907775A (en) | 15{40 ,16{40 -Lower alkoxymethylidene-digitoxins | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| JPS6014027B2 (en) | Method for producing cysteamine-S-substituted product and its derivatives | |
| US3122548A (en) | S-phenethyloxy carbonyl thiamine o-monophophosphate and the hydrochloride thereof |