CS215094B2 - Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ - Google Patents
Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ Download PDFInfo
- Publication number
- CS215094B2 CS215094B2 CS889776A CS889776A CS215094B2 CS 215094 B2 CS215094 B2 CS 215094B2 CS 889776 A CS889776 A CS 889776A CS 889776 A CS889776 A CS 889776A CS 215094 B2 CS215094 B2 CS 215094B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- bis
- methylcarbamate
- modification
- dihydroxymethylpyridine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O.CNC(O)=O.OCC1=CC=CC(CO)=N1 LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 36
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC(CO)=N1 VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPKFYFSUQATFO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1CC=CCN1 HBPKFYFSUQATFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N Pyricarbate Chemical compound CNC(=O)OCC1=CC=CC(COC(=O)NC)=N1 YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008754 pyricarbate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 sulfuric acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamátu/.
Vzniklý produkt je přímo tabletovatelný.
2,6-Dihydmexyyephyidynibin-bis(N-yethybaaáb^t) se v posledních letech v medicín velmi puužívá k Učerá cévnícy cyorob (Prodectin^, AngininR, S^piťanR CylesterineyR).
Je známo více způsobů výroby 2,6idiyydro:^;^mety;yl]^;^]^:^(^:in-bis(majících společné No, že se jako výchozí látka vždy používá 2,6idiyydyhyymebyyepyridin.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 953 se nechá reagovat 2,6-diУydrhyymetУyУpyridin s methylaminem a fosgenem. Reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru, maximálně při teplotě místnosti. ,
Podle rakouského patentového spisu . Č. 258 954 se nechá 2,6idihydroyymebУylpyridin v rozpouštědle reagovat s chloridem kyseliny bimetУyetarbamhvé nebo s esterem kyseliny bimetyyekaybamhvé pH ·0 až 150 °C. V prvém případě se jako» katalyzátor používá terciární báze, v druhém případě kyselina sírová,.kyselina bheuensuefhnhvá nebo alkoyid kovu.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 955 se 2,6idiУydroyymebhylpyridin nejdříve nechá reagovat s a^^terem kyseliny eУeormyavenčí v rozpouštědle, v přítomnosti beyciáyní báze jako při teplotě 0 až 100 °^ a získaný 2,6idiУydУhyymebyylpyyidini ayy|enter tyseHny myavenčí se pak v rhzphuábědee, při be^bě 0 až 100 °^ uvede v ^akci s methylaminem.
U způsobu podle belgického patentového spisu č. 753 219 se 2,6idiУydrhyymebУylpyyidin nechá rea^vab v biichehybenzenu pM tep^^ 80 až 90 °C s fenyeenbeiem tyseHny bimebyyekarbamové v přítomnosti octanu sodného.
Ve francouzském patentovém spise č. 1 396 624 je popsán způsob, při kterém reaguje
2,6-dihydroNhУlbyylpyridin s mebУyУinhkyanábem v rozpouštědle a v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru.
Podobný způsob je popsán i v japonském patentovém spise č. 7 286/49. ba rozdíl od způsobu popsaného v citovaném francouzském patentovém spise se jako rozpouštědlo používá · voda a jako katalyzátor hydroxid sodný.
Při popsaných způsobech se 2,6idiУydУoyymetУylpyyidinibin(bimetУylkaybamát) z reakční směsi získá oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a překrystalováním z methanol.
Po vyhodnocení všech těchto způsobů je možno jednoznačně konstatovat, že pro průmyslové využití se zdá nejvhodnější způsob podle francouzského patentového spisu č. 1 396 624. Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že se 2,6idiУydrhyymetУyepyridin v jediném postupu esberifikuje ve velkém technickém měřítku vyráběným a snadno přístupným mebУyeinhkyanábem. Provedení reakce · je jednoduché, výtěžek je dobrý a tímto způsobem získaný produkt obsahuje minimálně nečistot. Použití způsobu podle japonského patentového spisu č. 7 286/49, i když se zdá p.^ěrně ^dnráuchý, není úč^né, poněvadž podle v^stráš zkoušek při nem vzniká značné množství vedlejších produktů, zejména monokarbamáNu.
Podle odborné literatury je proto nejvhodnějším způsobem výroby 2,6idiУydУhyymethy|i ^id^bi^^m^tylterimiiátu) v piůmyseovém měHtku způsob rás^dující CfroacwMký patentový spis č. 1 396 624, příklad 1) : 2,6idiУydУhyymetyylpyyidin se rozpustí asi v desateronásobném množství pyridinu a při teplotě místnosti se nechá 12 hodin stát s methylisokyanátem, přidaným v · 1,5násobném přebytku. Aby tyla reakce úplná, vaří se pak směs 3 hodiny. Pyridin se hddestieuje ve vakuu a zbybek se překyyntaluje z rnetaanota· Podle dbvMéto pabenbhvéУh spisu se tímto z^obem získá prodat v pMbHšě ^an^aUvrárn výběžku o tání 134 °C. P^le db^aného francouzs^o patartovéto spisu se jako
Používá bečeli, boluen, chlhybenzen, acebhnibril, cylhУhfhrm, U^hyd^^mi neto pyridin.
Je-li třeba, je možno pracovat i s katalyzátorem. Jako katalyzátor jsou vhodné terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, N-alkyl-piperidiny a pyridin.
Ze znalosti citované literatury se může zdát, jako by bylo při přístupnosti odpovídajících výchozích látek, 2,6-dihydroxymethylpyridinu a methyli.sokyanátu, snadné vyřešit průmyslovou výrobu 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) a poněvadž literatura další poukazy neobsahuje, musí odborník předpokládat, Že produkt tímto způsobem vyrobený a čištěný se ;nůže bez dalších obtíží zpracovat na tablety známými metodami.
V protikladu к tomu vznikají při praktické realizaci značné potíže. Při každém ze známých způsobů je jednou výchozí látkou 2,6-dihydroxymethylpyridin, ačkoli se metodami pro průmyslovou výrobu známými z literatury (viz japonský patentový spis č. 14 222/43) získá hydrochlorid této sloučeniny. К uvolnění báze z hydrochloridu jsou známy dva postupy: báze se může uvolnit buč pryskyřičným měničem iontů, nebo koncentrovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Podle japonského patentového spisu č. 14 222/43 se báze uvolňuje hydroxidem alkalického kovu a metoda pryskyřičným měničem ionů není realizovatelná. Uvolnění báze nastává tím, Že se po vyěeření a ochlazení koncentrovaného roztoku hydrochloridu 2,6-dihydroxymehtylpyridinu přidá koncentrovaný roztok louhu sodného. Podle popisu se přitom vyloučí velká část báze, která se může odfiltrovat.
Podíl, který v důsledku dobré rozpustnosti báze ve vodě zůstane ve vodném roztoku, se může získat extrakcí ethylacetátem. Tímto způsobem získaný druhý produkt se může dále používat pouze po překrystalování z methanolu. Podle patentového spisu je výtěžek 90 %. Ačkoli je výtěžek tohoto způsobu dobrý, není jeho průmyslové využití jednoduché. К uvolnění báze a oddělení báze Je zapotřebí celkem deseti různých technologickým pracovních postupů. Také filtrace vysoce koncentrovaného roztoku působí potíže a snižuje množství získávané báze (v zájmu dobrého výtěžku se musí několikrát extrahovat, přesto se při reprodukčních pokusech nedaří dosáhnout 90% výtěžku udaného v patentovém spise).
Při zpracování působí sušení báze odfiltrované z volného roztoku potíže, poněvadž je rozložitelná. Eventuálně zbývající zbytkový obsah vody rozkládá však isokyanát použitý jako reakční složka (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8. 13Ό.
Další potíže nastávají při výrobě tablet z účinné látky 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) získané popsaným způsobem. V uvedených patentových spisech je popsána pouze výroba účinné látky, příprava léčebných preparátů.se neuvádí. Účinná látka získaná podle uvedených patentových spisů a překrystalovaná z methanolu je velmi kyprá, její velikost částic je nestejnoměrná; práškovitá substance má malou objemovou hmotnost a nemůže se jednoduše tabletovat. V těchto případech se obvykle granuluje za mokra, účinná látka se homogenizuje s plnidly a s prostředky zvyšujícími přilnavost, vlhčí se a hněte se. Těstovitá hmota se pak granuluje a suší· Usušený materiál se regranuluje, smíchá se s pomocnými látkami potřebnými к tabletisaci a nakonec se tabletuje.
Když se produkt překrystalováný z methanolu podle citovaných patentových spisů za účelem granulace ovlhčuje, nastává při přípravě hmoty silný vývoj tepla, čímž se materiál cementovítě speče, což zabraňuje dalšímu zpracování. Spékání se může zamezit použitím většího množství, než je obvyklé, smáčecího prostředku, při přípravě a sušení granulátu však nastávají nové těžkosti. Tablety s vhodnými rozpadovými vlastnostmi se proto mohou tímto způsobem vyrobit pouze časově náročnými a nákladnými postupy.
Při zkoumání tohoto abnormálního chování účinné látky bylo zjištěno, že 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) může vázat dva moly vody ve formě vody krystalové.
To bylo prokázáno termogravimetrickým měřením, ale poukazuje na to i silný vývin teple při hnětení účinné látky s vodou. Zachycení krystalové vody působí také těžkosti při tabletování, tj. citelně silný vývin tepla při hnětení a cementovité spékání, dále Spatné rozpadové vlastnosti hotových tablet.
Je známo, že jednou z podmínek dobré tabletovatelnosti a vhodné rozpadové vlastnosti tablet je množství vody pohlcené škrobem používaným jako přídavný prostředek, které se může upravovat odpovídajícím sušením granulátu. Nutný obsah vlhkosti (vztaženo na škrob 15 až 20 %) se v tomto případě nemůže získat jednoduchým sušením, poněvadž během sušení voda vázaná adsorptivně škrobem vystupuje rychleji než krystalová voda účinné látky. Proto jsou spatné rozpadové vlastnosti tablet.
Podle vlastních zkoušek se také může získat z hlediska tabletizace příznivější produkt způsobem odlišným od údajů literatury, tj. překrystalováním z vody.
Nevýhody dosavadních způsobů byly odstraněny u způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamátu/ podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamát/ překrystaluje ze směsi methanolu nebo ethanolu a vody, připravené v poměru 1:1 až 1:2, přičemž se tato směs používá ve čtyř až šestinásobném množství, počítáno na překrystalovávaný produkt, a získaný produkt se suší při teplotě 50 až 100 °C. Získá se tak materiál, který se po smíchání e pomocnými látkami může přímo tabletovat bez granulace. Tento poznatek je překvapující, poněvadž ani při krystalizaci z vody ani při krystalizaci z alkoholu a ani při krystalizaci ze směsi alkhol-voda, jejíž složení se liší od složení výše uvedeného, nebylo možno zísXat produkt vhodný к tabletování.
2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamát/ vykazuje při krystalooptifckých a rentgenoanalytických zkouškách rozpouštědlovou polymorfii.
Jedna polymorfní modifikace (dále modifikace a ) se získá krystalizaci z vody. Krystaluje v podélně protažených destičkách nestejnoměrných rozměrů, její krystalová soustava je jednoklonná. Opticky se vyznačuje tím, že její lom světla je malý, dvojlom, vysoký. Úhel zhášení je 16 až 19°. Při sušení se polarisačněoptické vlastnosti substance podstatně nemění. Modifikace se tvoří pak, když se na krystaly vyloučené z libovolného rozpouštědla, tj. jiné krystalové modifikace, dodatečně působí vodou.
Jiná krystalová modifikace vzniká, když se krystaluje z alkoholu. Krystaly rovněž náleží к jednoklonné krystalové soustavě, vypadají však jinak než modifikace a. Jsou podélně protažené, vláknité a někdy tvoří svazek. Také její optické vlastnosti jsou jiné. Především úhel zhášení je velmi velký: 28 až 30°. Také zde nastává solvatace, ale solvatový obal je velmi silně vázán. Při sušení se optické vlastnosti nemění. Tato krystalová modifikace se označuje jako modifikace /i.
215084
Krystaluje-li 2,6-dlhydroxymethwlpyridin-bis(H-methylkarbamát) například ze směsi připraveně z alkoholu s vodou v poměru 1:1, získá se opět jiná krystalová modifikace (dále modifikace ). Morfologické a optické vlastnosti modifikace η jsou odlišné od vlastností modifikace a a P. Krystalový systém . je 2/m úhel zhášení je 18 až
19°. Index lomu na je 1,525, ηγ = 1,442, dvojtom je proto velty. ,
Podle vzhledu jde o malé, husté, neaglomeřované, Siré jednotlivé krystaly, mající rozměrový poměr 2:1 a jsou bez uzavřenin a matečného louhu. Krystaly jsou ohraničeny malým počtem tvarových ploch, jejich velikost je 0,1 až 0,3 mm. Hustě na sobě ležící jednotlivé toystoty vyplňují dotfe prostor. Suší-li se produto sestávající z krystalů modifikace η, vzniká modifikace ' γ%. Ta se může přímo tabletovat. Existence nové modifikace ?2 je dokázána tím, že se optické vlastnosti produktu ostře liší od vlastností zbývajícího produktu.
Poněvadž při sušení odcházívoda, nastává změna ve struktuře substance. Stává se trojklonně symetrickou. Při pozorování zvětšovacím sklem' je možno mezi dřívějšími jednotlivými krystaly pozorovat mosalkovitě uspořádané, různě orientované skupiny krystalů. Indexy lomu se navzájem blíží: index; lomu v podélném směru /na/ se blíží ostatním dvěma indexům lomu /η/р a ny/, tj. dvojlom je mnohem menší než u modifikací již popsaných. Pod mikroskopem je produkt praMcty neprůsv^ný, nastává s^ntánrá polarizace. Modl.fl.te^ Xg nelze vyrábět zahříváním modifikace a, popřípadě β. >
Tento poznatek je překvapující, poněvadž v literatuře není žádná zmínka o krystalové polymorfii 2,6-dltydaoxymeetylpyridin-bm8/N-meehylkarbamátu/ a nikde není uvedeno, že tato polymorfie má rozhodující význam pro tabletovatelnost.
V tabulce 1 jsou uvedeny údaje různých krystalových modifikací 2,6-ditydaoxymeetylpyridln-bis/N-mettylkaabamátu/.
Výsledky rentgenových difrakčních měření ukazuje tabulka 2.
Termogaavlmeericlé křivky jsou znázorněny na připojených výkresech na obr. 1, 2, 3a rentgenové difraktogramy*na obr. 4, 5, 6 a 7.
Jednotlivá vyobrazení představují:
obr. 1 teamograuimeermcké křivky krystalových modifikací a a fl, obr. 2 termogravimetrickou křivku krystalové modifikace X,, obr. 3 eermogravlmeeaiclou křivku krystalové modifikace Xg, obr. 4 rentgenový difraktogram krystalové modifikace a, obr. 5 rentgenový difabkeogaβm krystalové . modifikace β, obr. 6 rentgenový difrektogram krystalové modifikace Xp obr. 7 rentgenový difrθkeogram krystalové modifikace y^.
Tabulka T
Krystalové modifikace
| a | 0 | Z1 | y2 | |
| Výroba | krystalizace z vody nebo působení vodou | krystalizace z alkoholu | krystalizace ze směsi voda-alkohol stanoveného poměru | sušení 1 při 50 až 100 °C |
| Krystaly (morfologieky) | podélně protažené destičky, vnitřně labilní, obrys neurčitý | svazek, vláknitý, štětičkovitý nebo jehličkoví tý, rozměr silně rozdílný | čirá, jednotlivá prisma, velikost zrn jednotná, velikost zrna 0,1 mm | isometrické nebo trochu podélně protažené krystaly, obry® a rozměr jako 1 |
| Krystalová soustava | jednoklonná | jednoklonná | jednoklonná, (holoedrická třída 2/m) | trojklonná |
| Optické vlastnosti, úhel zhášení | </\o = 16-19° | </\ισ = 28-30° | </\a = 18-19° | proměnně kosý |
| Optický charakter | negativní | negativní | negativní | pouze na okrajích prosvítající, neprůsvitný |
| Index lomu | ntt = 1,47 | = 1»46 | Пл = 1»442 | n« = 1,550 |
| ny = 1,59 | Пу = 1,60 | ηγ = 1,525 | ny = 1,545 | |
| Hodnota dvojlomu | Δ = -0,11 až -0,12 (velký) | Δ= -0,13 až -0,14 (velký) | Δ = -0,083 (střednS velký) | Δ= -0,005 (velmi malý) |
| DTK | J. 78,5 4,4 % II. 102,5 8,0 % ΤΣΤΓϊ | 62 °C 11 % | I. 86 °C 6 % II. 102 °C 7 % III. 114 °C 4,8 % 19,8 % | až do teploty tání prakticky stabilní |
Tabulka 2
Hodnoty rentgenové difrakce .
| L | dhkl /na/ | (1 | krystalové mt fi | >difikace /1 | X2 | poznámka |
| 1 | 1,18 až 1,16 | - | 100 | 90 | ||
| 2 | 0,872 | 90 | - | 100 | - | |
| 3 | 0,712 | - | 100 | - | - | |
| 4 | 0,706 | - | - | - | 100 | |
| 5 | 0,630 | 50 | - | 40 | - | |
| 6 | 0,590 | 12 | 15 | 35 | - | |
| 7 | 0,571 až 0,560 | 15 | 50 | 30 | 85 | základní struktura |
pokračování tabulky 2
| č. | dhki /nm/ | a | β | n | Y2 | poznámka |
| 8 | 0,497 6ž 0,462 | 90 | 90 | 80 | 55 | základní struktura |
| 9 | 0,445 až 0,458 | - | 100 | 40 | 100 | |
| 10 | 0,418 | - | - | - | 40 | |
| 11 | 0,395 | 45 | 60 | 60 | - | |
| 12 | 0,385 | - | 80 | - | 55 | |
| 13 | 0,373 | 30 | 40 | 70 | - | |
| 14 | 0,358 | - | 25 | - | 100 | |
| 15 | 0,338 | 90 | - | 80 | - | |
| 16 | 0,296 | - | - | - | 15 |
Způsob výroby přímo tabletovatelňého 2j6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) spočívá v tom, že se surový nebo vyčištěný 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) překrystaluje ze směsi připravené z C^-C^ alkoholu a vody v poměru 1:1 až 1:2 a získaný produkt se suší při 50 až 100 °C.
Při překrystalování z vody se množství vody volí tak, aby rozpustnost substance nepůsobila žádné zbytečné ztráty (asi dvou až trojnásobné množství vody). Množství vody může také záviset na čistotě výchozí substance. PouŽívá-li Se silněji znečištěná výchozí látka, je účelné konečný produkt překrystalovat z většího množství vody.
К výrobě modifikace Yj 2,6-dihydroxymethylpyrÍdin-biš(N-methylkarbamátu) podle vynálezu se používá směs C^-C^ alkoholu a vody v poměru 1:1 až 1:2. Jako alkohol je možné používat methanol, ethanol, propanol, ale i jejich směsi. Obvykle se používá čtyř až pětinásobné množství vodného alkoholu, vztaženo na množství překrystalovávané substance.
Přímo tabletovatelná modifikace Yg se připraví zahříváním modifikace y1 . Suší se účelně při teplotě 50 až 100 °C až do konstantní hmotnosti.
Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že překrystalováním ze směsi voda-alkohol daného složení a sušením se může vyrábět přímo tabletovatelná krystalová modifikace, modix'ikace Xg. To veliký význam výrobně technický, především ekonomický, poněvadž přípravky jsou farmakologicky důležité a vyrábějí se ve značném množství.
Vynález je blíže vysvětlován v dále uvedených příkladech provedení.
čistota substancí vyrobených podle příkladů bylá kontrolována chromatograficky na tenké vrstvě a UF-spektrofotometricky· UF-spektrofotometrická měření byla prováděna v ethanolickém roztoku při 165 až 175/263nm /r!?Lz.
i cm
Stupeň čistoty vyrobené substance, její obsah účinné látky, byl stanoven filtrací 0,05 N roztokem kyseliny chloristé na krystalovou violet.
Pro měření kryetalomorfológická a krystalooptická, důležitá vzhledem к tabletovatelnoeti, bylo použito: polarizačního mikroskopů (Leitz: Panphot a Zeisš: **Polmi A”), ke snímkování DTA DTO křivek (obr* 1, 2, 3) diferenciálního rentgeriográvimetru (podle Erdey-Paula) a pro snímkování rentgenových difraktogramů /obr. 4, 5, 6, 7) rentgenového difraktometru (Krystalloflex 4 fy Simens).
Příklad 1
100 g modifikace a 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), nevhodného pro přímé tabletování (například krystalovaného z vody), se rozpustí ve směsi 200 ml methanolu a 200 ml vody. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit. Když teplota roztoku klesne pod 35 °C, ochladí se vnějším chlazením na 0 až 5 °C a směs se při této teplotě nechá bez míchání stát 8 hodin. Potom se produkt odfiltruje a při 50 až 100 °C se suší. Získá se 96,2 g (96,2 % teorie) produktu v modifikaci ¥?> může se přímo tabletovat a taje při 134 až 137 °C. Čistá substance (UF-spektrofotometricky): 99,5 %·
Příklad 2 g modifikace β (například překrystalováním z čištěného methanolu) к přímému tabletování nevhodného 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) se překrystaluje ze 320 ml směsi připravené z methanolu a vody v poměru 1:1. Získá se 77,4 g (96,8 % teorie) přímo tabletovatelného produktu, který taje při 134 až 136 °C a obsahuje 99,3 % čisté substance (UF-spektrofotometricky).
Příklad 3
100 g čistého, v modifikaci a přítomného, přímo netabletovatelného 2,6-dihydraxymeVhylpyridin-bis(N-methylkBrbamátu) se rozpustí ve směsi 200 ml ethanolu a 400 ml vody. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit. Dále se pracuje jako v příkladu 1. Získá se 97 g (97 % teorie) modifikace У2 P^Ámo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího produktu, jehož obsah účinné látky, stanovený UF-spektrofotornatričky, je 99,5 %·
Příklad 4
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 3, s tím rozdílem, že $e vychází ze 45 g modifikace β , nevhodné к přímému tabletování. Překrystalování se provede z 270 ml směsi ethanolu a vody připravené v poměru 1:1,5. Získá se 43,7 g (97 %).přímo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího produktu. Obsah účinné látky (UF-spektrofotometricky): 99,6 %.
Příklad 5
Smě8 10 g modifikace a (krystalováno z vody) a 10 g modifikace/? (krystalované z methanolu) se rozpustí ve 40 ml směsi methanolu a vody (1:1). Dále se pracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 19,3 (96,5 %) přímo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího 2,6-dihydroxymethylpyridln-bis(N-methylkarbamátu), jehož obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometričky, je 99,5 %·
Příklad 6 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) krystalovaného z vody se za varu rozpustí ve směsi 160 ml methanolu a 320 ml vody. Roztok se podle potřeby čeří a filtruje. Bez vnějšího chlazení se roztok nechá ochladit na 40 °C. Potom se vodou a ledovou vodou ochladí na 0 bž 5 °C a roztok se při této teplotě míchá 3 hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrují, vlhký materiál po filtraci se suší při 50 až 55 °C. Získá se 75 g produktu, který taje při 134 až 136 °C a má obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometricky,
99,3 %.
Claims (2)
- Způsob výroby .
- 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), vyznačující se tím, že se 2,6‘-diУydroxymeelyrpyridin-bis(N-metУylkabbamát) překrystaluje ze směsi methanolu nebo ethanolu a vody, připravené v poměru 1:1 až 1:2, přičemž se hato směs používá ve čtyř až Šestinásobném možssví, počítáno na překrystalovávaný prodUkt, a získaný prodUct se suší při teplotě 50 až 100 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS778356A CS215095B2 (cs) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI584A HU171664B (hu) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Sposob poluchenija 2,6-digidroksimetil-piridin-bis/n-metilkarbamata/ v gamma 2 kristallicheskoj forme dlja neposredstvennogo tabletirovanija |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215094B2 true CS215094B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=11000992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS889776A CS215094B2 (en) | 1976-01-24 | 1976-12-31 | Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5291870A (cs) |
| AT (1) | AT347968B (cs) |
| CH (1) | CH638496A5 (cs) |
| CS (1) | CS215094B2 (cs) |
| DD (1) | DD129213A5 (cs) |
| DE (1) | DE2702772A1 (cs) |
| GB (1) | GB1548334A (cs) |
| HU (1) | HU171664B (cs) |
| PL (1) | PL106095B1 (cs) |
| SU (2) | SU689619A3 (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT258954B (de) * | 1963-04-13 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate |
| AT258953B (de) * | 1963-04-13 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate |
| NL126013C (cs) * | 1963-04-13 | 1900-01-01 | ||
| AT258955B (de) * | 1965-11-08 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate |
| ES377775A1 (es) * | 1970-03-21 | 1973-06-01 | Prodes Sa | Procedimiento para la obtencion del ester bis-(n-meticarba-mico) del 2,6-piridindimetanol. |
| JPS497286A (cs) * | 1972-05-24 | 1974-01-22 |
-
1976
- 1976-01-24 HU HU76RI584A patent/HU171664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-12-31 CS CS889776A patent/CS215094B2/cs unknown
-
1977
- 1977-01-03 CH CH1177A patent/CH638496A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-17 AT AT22277A patent/AT347968B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 DD DD19703377A patent/DD129213A5/xx unknown
- 1977-01-21 GB GB257777A patent/GB1548334A/en not_active Expired
- 1977-01-22 PL PL19550577A patent/PL106095B1/pl unknown
- 1977-01-22 JP JP544277A patent/JPS5291870A/ja active Granted
- 1977-01-24 DE DE19772702772 patent/DE2702772A1/de active Granted
- 1977-01-24 SU SU772446201A patent/SU689619A3/ru active
- 1977-12-29 SU SU772559952A patent/SU697051A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1548334A (en) | 1979-07-11 |
| ATA22277A (de) | 1978-06-15 |
| SU697051A3 (ru) | 1979-11-05 |
| DE2702772C2 (cs) | 1988-01-21 |
| SU689619A3 (ru) | 1979-09-30 |
| AT347968B (de) | 1979-01-25 |
| CH638496A5 (en) | 1983-09-30 |
| HU171664B (hu) | 1978-02-28 |
| JPS5291870A (en) | 1977-08-02 |
| DE2702772A1 (de) | 1977-07-28 |
| DD129213A5 (de) | 1978-01-04 |
| JPS6135984B2 (cs) | 1986-08-15 |
| PL106095B1 (pl) | 1979-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02191255A (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
| PL138718B1 (en) | Process for preparing novel n-alkylnorscopines | |
| PT94305B (pt) | Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos | |
| DE60110043T2 (de) | Methode zur synthetisierung von leflunomid | |
| PT1209151E (pt) | Derivados piperidina 4-substituídos. | |
| DE3031791A1 (de) | Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| DE3927049A1 (de) | Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung | |
| CS215094B2 (en) | Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ | |
| JP4902940B2 (ja) | ジカルボキシル有機酸とのアセチルｌ−カルニチンの塩およびその調製方法 | |
| DE2711225C2 (cs) | ||
| US3925393A (en) | Novel salts of vincanol | |
| US2596103A (en) | Crystalline calcium ascorbate and method of preparing same | |
| SI9520092A (en) | Spirostanyl glycosidal crystals | |
| KR19980064288A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형) | |
| US2820827A (en) | Process of separating l- and d-aminomethyl-(3, 4-dihydroxyphenyl)-carbinol | |
| DE2729165C2 (de) | Phenäthylaminderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CS215095B2 (cs) | Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) | |
| DE2718871C3 (de) | N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck | |
| AT356134B (de) | Verfahren zur herstellung von 2,6-dihydroxy- methylpyridin-bis-(n-methylcarbamat)in gamma 2-kristallmodifikation | |
| JPS606648A (ja) | 易流動性のオキシテトラサイクリン塩酸塩の製造方法 | |
| US646631A (en) | Phenol ether of quinin carbonic acid. | |
| US3907775A (en) | 15{40 ,16{40 -Lower alkoxymethylidene-digitoxins | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| JPS6014027B2 (ja) | システアミン−ｓ−置換体及びその誘導体の製造方法 | |
| US3122548A (en) | S-phenethyloxy carbonyl thiamine o-monophophosphate and the hydrochloride thereof |