CS215094B2 - Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ - Google Patents

Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ Download PDF

Info

Publication number
CS215094B2
CS215094B2 CS889776A CS889776A CS215094B2 CS 215094 B2 CS215094 B2 CS 215094B2 CS 889776 A CS889776 A CS 889776A CS 889776 A CS889776 A CS 889776A CS 215094 B2 CS215094 B2 CS 215094B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
water
bis
methylcarbamate
modification
dihydroxymethylpyridine
Prior art date
Application number
CS889776A
Other languages
English (en)
Inventor
Magda Sprung
Jozaef Toth
Mate Kovatsits
Kalman Sztrokay
Tamas Szen
Katalin Goergenyi
Anna Boor
Lilla Forgacs
Judit Szabo
Anna Kruzics
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to CS778356A priority Critical patent/CS215095B2/cs
Publication of CS215094B2 publication Critical patent/CS215094B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamátu/.
Vzniklý produkt je přímo tabletovatelný.
2,6-Dihydmexyyephyidynibin-bis(N-yethybaaáb^t) se v posledních letech v medicín velmi puužívá k Učerá cévnícy cyorob (Prodectin^, AngininR, S^piťanR CylesterineyR).
Je známo více způsobů výroby 2,6idiyydro:^;^mety;yl]^;^]^:^(^:in-bis(majících společné No, že se jako výchozí látka vždy používá 2,6idiyydyhyymebyyepyridin.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 953 se nechá reagovat 2,6-diУydrhyymetУyУpyridin s methylaminem a fosgenem. Reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru, maximálně při teplotě místnosti. ,
Podle rakouského patentového spisu . Č. 258 954 se nechá 2,6idihydroyymebУylpyridin v rozpouštědle reagovat s chloridem kyseliny bimetУyetarbamhvé nebo s esterem kyseliny bimetyyekaybamhvé pH ·0 až 150 °C. V prvém případě se jako» katalyzátor používá terciární báze, v druhém případě kyselina sírová,.kyselina bheuensuefhnhvá nebo alkoyid kovu.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 955 se 2,6idiУydroyymebhylpyridin nejdříve nechá reagovat s a^^terem kyseliny eУeormyavenčí v rozpouštědle, v přítomnosti beyciáyní báze jako při teplotě 0 až 100 °^ a získaný 2,6idiУydУhyymebyylpyyidini ayy|enter tyseHny myavenčí se pak v rhzphuábědee, při be^bě 0 až 100 °^ uvede v ^akci s methylaminem.
U způsobu podle belgického patentového spisu č. 753 219 se 2,6idiУydrhyymebУylpyyidin nechá rea^vab v biichehybenzenu pM tep^^ 80 až 90 °C s fenyeenbeiem tyseHny bimebyyekarbamové v přítomnosti octanu sodného.
Ve francouzském patentovém spise č. 1 396 624 je popsán způsob, při kterém reaguje
2,6-dihydroNhУlbyylpyridin s mebУyУinhkyanábem v rozpouštědle a v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru.
Podobný způsob je popsán i v japonském patentovém spise č. 7 286/49. ba rozdíl od způsobu popsaného v citovaném francouzském patentovém spise se jako rozpouštědlo používá · voda a jako katalyzátor hydroxid sodný.
Při popsaných způsobech se 2,6idiУydУoyymetУylpyyidinibin(bimetУylkaybamát) z reakční směsi získá oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a překrystalováním z methanol.
Po vyhodnocení všech těchto způsobů je možno jednoznačně konstatovat, že pro průmyslové využití se zdá nejvhodnější způsob podle francouzského patentového spisu č. 1 396 624. Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že se 2,6idiУydrhyymetУyepyridin v jediném postupu esberifikuje ve velkém technickém měřítku vyráběným a snadno přístupným mebУyeinhkyanábem. Provedení reakce · je jednoduché, výtěžek je dobrý a tímto způsobem získaný produkt obsahuje minimálně nečistot. Použití způsobu podle japonského patentového spisu č. 7 286/49, i když se zdá p.^ěrně ^dnráuchý, není úč^né, poněvadž podle v^stráš zkoušek při nem vzniká značné množství vedlejších produktů, zejména monokarbamáNu.
Podle odborné literatury je proto nejvhodnějším způsobem výroby 2,6idiУydУhyymethy|i ^id^bi^^m^tylterimiiátu) v piůmyseovém měHtku způsob rás^dující CfroacwMký patentový spis č. 1 396 624, příklad 1) : 2,6idiУydУhyymetyylpyyidin se rozpustí asi v desateronásobném množství pyridinu a při teplotě místnosti se nechá 12 hodin stát s methylisokyanátem, přidaným v · 1,5násobném přebytku. Aby tyla reakce úplná, vaří se pak směs 3 hodiny. Pyridin se hddestieuje ve vakuu a zbybek se překyyntaluje z rnetaanota· Podle dbvMéto pabenbhvéУh spisu se tímto z^obem získá prodat v pMbHšě ^an^aUvrárn výběžku o tání 134 °C. P^le db^aného francouzs^o patartovéto spisu se jako
Používá bečeli, boluen, chlhybenzen, acebhnibril, cylhУhfhrm, U^hyd^^mi neto pyridin.
Je-li třeba, je možno pracovat i s katalyzátorem. Jako katalyzátor jsou vhodné terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, N-alkyl-piperidiny a pyridin.
Ze znalosti citované literatury se může zdát, jako by bylo při přístupnosti odpovídajících výchozích látek, 2,6-dihydroxymethylpyridinu a methyli.sokyanátu, snadné vyřešit průmyslovou výrobu 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) a poněvadž literatura další poukazy neobsahuje, musí odborník předpokládat, Že produkt tímto způsobem vyrobený a čištěný se ;nůže bez dalších obtíží zpracovat na tablety známými metodami.
V protikladu к tomu vznikají při praktické realizaci značné potíže. Při každém ze známých způsobů je jednou výchozí látkou 2,6-dihydroxymethylpyridin, ačkoli se metodami pro průmyslovou výrobu známými z literatury (viz japonský patentový spis č. 14 222/43) získá hydrochlorid této sloučeniny. К uvolnění báze z hydrochloridu jsou známy dva postupy: báze se může uvolnit buč pryskyřičným měničem iontů, nebo koncentrovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Podle japonského patentového spisu č. 14 222/43 se báze uvolňuje hydroxidem alkalického kovu a metoda pryskyřičným měničem ionů není realizovatelná. Uvolnění báze nastává tím, Že se po vyěeření a ochlazení koncentrovaného roztoku hydrochloridu 2,6-dihydroxymehtylpyridinu přidá koncentrovaný roztok louhu sodného. Podle popisu se přitom vyloučí velká část báze, která se může odfiltrovat.
Podíl, který v důsledku dobré rozpustnosti báze ve vodě zůstane ve vodném roztoku, se může získat extrakcí ethylacetátem. Tímto způsobem získaný druhý produkt se může dále používat pouze po překrystalování z methanolu. Podle patentového spisu je výtěžek 90 %. Ačkoli je výtěžek tohoto způsobu dobrý, není jeho průmyslové využití jednoduché. К uvolnění báze a oddělení báze Je zapotřebí celkem deseti různých technologickým pracovních postupů. Také filtrace vysoce koncentrovaného roztoku působí potíže a snižuje množství získávané báze (v zájmu dobrého výtěžku se musí několikrát extrahovat, přesto se při reprodukčních pokusech nedaří dosáhnout 90% výtěžku udaného v patentovém spise).
Při zpracování působí sušení báze odfiltrované z volného roztoku potíže, poněvadž je rozložitelná. Eventuálně zbývající zbytkový obsah vody rozkládá však isokyanát použitý jako reakční složka (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8. 13Ό.
Další potíže nastávají při výrobě tablet z účinné látky 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) získané popsaným způsobem. V uvedených patentových spisech je popsána pouze výroba účinné látky, příprava léčebných preparátů.se neuvádí. Účinná látka získaná podle uvedených patentových spisů a překrystalovaná z methanolu je velmi kyprá, její velikost částic je nestejnoměrná; práškovitá substance má malou objemovou hmotnost a nemůže se jednoduše tabletovat. V těchto případech se obvykle granuluje za mokra, účinná látka se homogenizuje s plnidly a s prostředky zvyšujícími přilnavost, vlhčí se a hněte se. Těstovitá hmota se pak granuluje a suší· Usušený materiál se regranuluje, smíchá se s pomocnými látkami potřebnými к tabletisaci a nakonec se tabletuje.
Když se produkt překrystalováný z methanolu podle citovaných patentových spisů za účelem granulace ovlhčuje, nastává při přípravě hmoty silný vývoj tepla, čímž se materiál cementovítě speče, což zabraňuje dalšímu zpracování. Spékání se může zamezit použitím většího množství, než je obvyklé, smáčecího prostředku, při přípravě a sušení granulátu však nastávají nové těžkosti. Tablety s vhodnými rozpadovými vlastnostmi se proto mohou tímto způsobem vyrobit pouze časově náročnými a nákladnými postupy.
Při zkoumání tohoto abnormálního chování účinné látky bylo zjištěno, že 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) může vázat dva moly vody ve formě vody krystalové.
To bylo prokázáno termogravimetrickým měřením, ale poukazuje na to i silný vývin teple při hnětení účinné látky s vodou. Zachycení krystalové vody působí také těžkosti při tabletování, tj. citelně silný vývin tepla při hnětení a cementovité spékání, dále Spatné rozpadové vlastnosti hotových tablet.
Je známo, že jednou z podmínek dobré tabletovatelnosti a vhodné rozpadové vlastnosti tablet je množství vody pohlcené škrobem používaným jako přídavný prostředek, které se může upravovat odpovídajícím sušením granulátu. Nutný obsah vlhkosti (vztaženo na škrob 15 až 20 %) se v tomto případě nemůže získat jednoduchým sušením, poněvadž během sušení voda vázaná adsorptivně škrobem vystupuje rychleji než krystalová voda účinné látky. Proto jsou spatné rozpadové vlastnosti tablet.
Podle vlastních zkoušek se také může získat z hlediska tabletizace příznivější produkt způsobem odlišným od údajů literatury, tj. překrystalováním z vody.
Nevýhody dosavadních způsobů byly odstraněny u způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamátu/ podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamát/ překrystaluje ze směsi methanolu nebo ethanolu a vody, připravené v poměru 1:1 až 1:2, přičemž se tato směs používá ve čtyř až šestinásobném množství, počítáno na překrystalovávaný produkt, a získaný produkt se suší při teplotě 50 až 100 °C. Získá se tak materiál, který se po smíchání e pomocnými látkami může přímo tabletovat bez granulace. Tento poznatek je překvapující, poněvadž ani při krystalizaci z vody ani při krystalizaci z alkoholu a ani při krystalizaci ze směsi alkhol-voda, jejíž složení se liší od složení výše uvedeného, nebylo možno zísXat produkt vhodný к tabletování.
2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis/N-methylkarbamát/ vykazuje při krystalooptifckých a rentgenoanalytických zkouškách rozpouštědlovou polymorfii.
Jedna polymorfní modifikace (dále modifikace a ) se získá krystalizaci z vody. Krystaluje v podélně protažených destičkách nestejnoměrných rozměrů, její krystalová soustava je jednoklonná. Opticky se vyznačuje tím, že její lom světla je malý, dvojlom, vysoký. Úhel zhášení je 16 až 19°. Při sušení se polarisačněoptické vlastnosti substance podstatně nemění. Modifikace se tvoří pak, když se na krystaly vyloučené z libovolného rozpouštědla, tj. jiné krystalové modifikace, dodatečně působí vodou.
Jiná krystalová modifikace vzniká, když se krystaluje z alkoholu. Krystaly rovněž náleží к jednoklonné krystalové soustavě, vypadají však jinak než modifikace a. Jsou podélně protažené, vláknité a někdy tvoří svazek. Také její optické vlastnosti jsou jiné. Především úhel zhášení je velmi velký: 28 až 30°. Také zde nastává solvatace, ale solvatový obal je velmi silně vázán. Při sušení se optické vlastnosti nemění. Tato krystalová modifikace se označuje jako modifikace /i.
215084
Krystaluje-li 2,6-dlhydroxymethwlpyridin-bis(H-methylkarbamát) například ze směsi připraveně z alkoholu s vodou v poměru 1:1, získá se opět jiná krystalová modifikace (dále modifikace ). Morfologické a optické vlastnosti modifikace η jsou odlišné od vlastností modifikace a a P. Krystalový systém . je 2/m úhel zhášení je 18 až
19°. Index lomu na je 1,525, ηγ = 1,442, dvojtom je proto velty. ,
Podle vzhledu jde o malé, husté, neaglomeřované, Siré jednotlivé krystaly, mající rozměrový poměr 2:1 a jsou bez uzavřenin a matečného louhu. Krystaly jsou ohraničeny malým počtem tvarových ploch, jejich velikost je 0,1 až 0,3 mm. Hustě na sobě ležící jednotlivé toystoty vyplňují dotfe prostor. Suší-li se produto sestávající z krystalů modifikace η, vzniká modifikace ' γ%. Ta se může přímo tabletovat. Existence nové modifikace ?2 je dokázána tím, že se optické vlastnosti produktu ostře liší od vlastností zbývajícího produktu.
Poněvadž při sušení odcházívoda, nastává změna ve struktuře substance. Stává se trojklonně symetrickou. Při pozorování zvětšovacím sklem' je možno mezi dřívějšími jednotlivými krystaly pozorovat mosalkovitě uspořádané, různě orientované skupiny krystalů. Indexy lomu se navzájem blíží: index; lomu v podélném směru /na/ se blíží ostatním dvěma indexům lomu /η/р a ny/, tj. dvojlom je mnohem menší než u modifikací již popsaných. Pod mikroskopem je produkt praMcty neprůsv^ný, nastává s^ntánrá polarizace. Modl.fl.te^ Xg nelze vyrábět zahříváním modifikace a, popřípadě β. >
Tento poznatek je překvapující, poněvadž v literatuře není žádná zmínka o krystalové polymorfii 2,6-dltydaoxymeetylpyridin-bm8/N-meehylkarbamátu/ a nikde není uvedeno, že tato polymorfie má rozhodující význam pro tabletovatelnost.
V tabulce 1 jsou uvedeny údaje různých krystalových modifikací 2,6-ditydaoxymeetylpyridln-bis/N-mettylkaabamátu/.
Výsledky rentgenových difrakčních měření ukazuje tabulka 2.
Termogaavlmeericlé křivky jsou znázorněny na připojených výkresech na obr. 1, 2, 3a rentgenové difraktogramy*na obr. 4, 5, 6 a 7.
Jednotlivá vyobrazení představují:
obr. 1 teamograuimeermcké křivky krystalových modifikací a a fl, obr. 2 termogravimetrickou křivku krystalové modifikace X,, obr. 3 eermogravlmeeaiclou křivku krystalové modifikace Xg, obr. 4 rentgenový difraktogram krystalové modifikace a, obr. 5 rentgenový difabkeogaβm krystalové . modifikace β, obr. 6 rentgenový difrektogram krystalové modifikace Xp obr. 7 rentgenový difrθkeogram krystalové modifikace y^.
Tabulka T
Krystalové modifikace
a 0 Z1 y2
Výroba krystalizace z vody nebo působení vodou krystalizace z alkoholu krystalizace ze směsi voda-alkohol stanoveného poměru sušení 1 při 50 až 100 °C
Krystaly (morfologieky) podélně protažené destičky, vnitřně labilní, obrys neurčitý svazek, vláknitý, štětičkovitý nebo jehličkoví tý, rozměr silně rozdílný čirá, jednotlivá prisma, velikost zrn jednotná, velikost zrna 0,1 mm isometrické nebo trochu podélně protažené krystaly, obry® a rozměr jako 1
Krystalová soustava jednoklonná jednoklonná jednoklonná, (holoedrická třída 2/m) trojklonná
Optické vlastnosti, úhel zhášení </\o = 16-19° </\ισ = 28-30° </\a = 18-19° proměnně kosý
Optický charakter negativní negativní negativní pouze na okrajích prosvítající, neprůsvitný
Index lomu ntt = 1,47 = 1»46 Пл = 1»442 n« = 1,550
ny = 1,59 Пу = 1,60 ηγ = 1,525 ny = 1,545
Hodnota dvojlomu Δ = -0,11 až -0,12 (velký) Δ= -0,13 až -0,14 (velký) Δ = -0,083 (střednS velký) Δ= -0,005 (velmi malý)
DTK J. 78,5 4,4 % II. 102,5 8,0 % ΤΣΤΓϊ 62 °C 11 % I. 86 °C 6 % II. 102 °C 7 % III. 114 °C 4,8 % 19,8 % až do teploty tání prakticky stabilní
Tabulka 2
Hodnoty rentgenové difrakce .
L dhkl /na/ (1 krystalové mt fi >difikace /1 X2 poznámka
1 1,18 až 1,16 - 100 90
2 0,872 90 - 100 -
3 0,712 - 100 - -
4 0,706 - - - 100
5 0,630 50 - 40 -
6 0,590 12 15 35 -
7 0,571 až 0,560 15 50 30 85 základní struktura
pokračování tabulky 2
č. dhki /nm/ a β n Y2 poznámka
8 0,497 6ž 0,462 90 90 80 55 základní struktura
9 0,445 až 0,458 - 100 40 100
10 0,418 - - - 40
11 0,395 45 60 60 -
12 0,385 - 80 - 55
13 0,373 30 40 70 -
14 0,358 - 25 - 100
15 0,338 90 - 80 -
16 0,296 - - - 15
Způsob výroby přímo tabletovatelňého 2j6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) spočívá v tom, že se surový nebo vyčištěný 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) překrystaluje ze směsi připravené z C^-C^ alkoholu a vody v poměru 1:1 až 1:2 a získaný produkt se suší při 50 až 100 °C.
Při překrystalování z vody se množství vody volí tak, aby rozpustnost substance nepůsobila žádné zbytečné ztráty (asi dvou až trojnásobné množství vody). Množství vody může také záviset na čistotě výchozí substance. PouŽívá-li Se silněji znečištěná výchozí látka, je účelné konečný produkt překrystalovat z většího množství vody.
К výrobě modifikace Yj 2,6-dihydroxymethylpyrÍdin-biš(N-methylkarbamátu) podle vynálezu se používá směs C^-C^ alkoholu a vody v poměru 1:1 až 1:2. Jako alkohol je možné používat methanol, ethanol, propanol, ale i jejich směsi. Obvykle se používá čtyř až pětinásobné množství vodného alkoholu, vztaženo na množství překrystalovávané substance.
Přímo tabletovatelná modifikace Yg se připraví zahříváním modifikace y1 . Suší se účelně při teplotě 50 až 100 °C až do konstantní hmotnosti.
Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že překrystalováním ze směsi voda-alkohol daného složení a sušením se může vyrábět přímo tabletovatelná krystalová modifikace, modix'ikace Xg. To veliký význam výrobně technický, především ekonomický, poněvadž přípravky jsou farmakologicky důležité a vyrábějí se ve značném množství.
Vynález je blíže vysvětlován v dále uvedených příkladech provedení.
čistota substancí vyrobených podle příkladů bylá kontrolována chromatograficky na tenké vrstvě a UF-spektrofotometricky· UF-spektrofotometrická měření byla prováděna v ethanolickém roztoku při 165 až 175/263nm /r!?Lz.
i cm
Stupeň čistoty vyrobené substance, její obsah účinné látky, byl stanoven filtrací 0,05 N roztokem kyseliny chloristé na krystalovou violet.
Pro měření kryetalomorfológická a krystalooptická, důležitá vzhledem к tabletovatelnoeti, bylo použito: polarizačního mikroskopů (Leitz: Panphot a Zeisš: **Polmi A”), ke snímkování DTA DTO křivek (obr* 1, 2, 3) diferenciálního rentgeriográvimetru (podle Erdey-Paula) a pro snímkování rentgenových difraktogramů /obr. 4, 5, 6, 7) rentgenového difraktometru (Krystalloflex 4 fy Simens).
Příklad 1
100 g modifikace a 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), nevhodného pro přímé tabletování (například krystalovaného z vody), se rozpustí ve směsi 200 ml methanolu a 200 ml vody. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit. Když teplota roztoku klesne pod 35 °C, ochladí se vnějším chlazením na 0 až 5 °C a směs se při této teplotě nechá bez míchání stát 8 hodin. Potom se produkt odfiltruje a při 50 až 100 °C se suší. Získá se 96,2 g (96,2 % teorie) produktu v modifikaci ¥?> může se přímo tabletovat a taje při 134 až 137 °C. Čistá substance (UF-spektrofotometricky): 99,5 %·
Příklad 2 g modifikace β (například překrystalováním z čištěného methanolu) к přímému tabletování nevhodného 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) se překrystaluje ze 320 ml směsi připravené z methanolu a vody v poměru 1:1. Získá se 77,4 g (96,8 % teorie) přímo tabletovatelného produktu, který taje při 134 až 136 °C a obsahuje 99,3 % čisté substance (UF-spektrofotometricky).
Příklad 3
100 g čistého, v modifikaci a přítomného, přímo netabletovatelného 2,6-dihydraxymeVhylpyridin-bis(N-methylkBrbamátu) se rozpustí ve směsi 200 ml ethanolu a 400 ml vody. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit. Dále se pracuje jako v příkladu 1. Získá se 97 g (97 % teorie) modifikace У2 P^Ámo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího produktu, jehož obsah účinné látky, stanovený UF-spektrofotornatričky, je 99,5 %·
Příklad 4
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 3, s tím rozdílem, že $e vychází ze 45 g modifikace β , nevhodné к přímému tabletování. Překrystalování se provede z 270 ml směsi ethanolu a vody připravené v poměru 1:1,5. Získá se 43,7 g (97 %).přímo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího produktu. Obsah účinné látky (UF-spektrofotometricky): 99,6 %.
Příklad 5
Smě8 10 g modifikace a (krystalováno z vody) a 10 g modifikace/? (krystalované z methanolu) se rozpustí ve 40 ml směsi methanolu a vody (1:1). Dále se pracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 19,3 (96,5 %) přímo tabletovatelného, při 134 až 136 °C tajícího 2,6-dihydroxymethylpyridln-bis(N-methylkarbamátu), jehož obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometričky, je 99,5 %·
Příklad 6 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) krystalovaného z vody se za varu rozpustí ve směsi 160 ml methanolu a 320 ml vody. Roztok se podle potřeby čeří a filtruje. Bez vnějšího chlazení se roztok nechá ochladit na 40 °C. Potom se vodou a ledovou vodou ochladí na 0 bž 5 °C a roztok se při této teplotě míchá 3 hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrují, vlhký materiál po filtraci se suší při 50 až 55 °C. Získá se 75 g produktu, který taje při 134 až 136 °C a má obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometricky,
99,3 %.

Claims (2)

  1. Způsob výroby .
  2. 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), vyznačující se tím, že se 2,6‘-diУydroxymeelyrpyridin-bis(N-metУylkabbamát) překrystaluje ze směsi methanolu nebo ethanolu a vody, připravené v poměru 1:1 až 1:2, přičemž se hato směs používá ve čtyř až Šestinásobném možssví, počítáno na překrystalovávaný prodUkt, a získaný prodUct se suší při teplotě 50 až 100 °C.
CS889776A 1976-01-24 1976-12-31 Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ CS215094B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS778356A CS215095B2 (cs) 1976-01-24 1977-12-13 Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76RI584A HU171664B (hu) 1976-01-24 1976-01-24 Sposob poluchenija 2,6-digidroksimetil-piridin-bis/n-metilkarbamata/ v gamma 2 kristallicheskoj forme dlja neposredstvennogo tabletirovanija

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215094B2 true CS215094B2 (en) 1982-07-30

Family

ID=11000992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS889776A CS215094B2 (en) 1976-01-24 1976-12-31 Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5291870A (cs)
AT (1) AT347968B (cs)
CH (1) CH638496A5 (cs)
CS (1) CS215094B2 (cs)
DD (1) DD129213A5 (cs)
DE (1) DE2702772A1 (cs)
GB (1) GB1548334A (cs)
HU (1) HU171664B (cs)
PL (1) PL106095B1 (cs)
SU (2) SU689619A3 (cs)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL126013C (cs) * 1963-04-13 1900-01-01
AT258954B (de) * 1963-04-13 1967-12-27 Michiro Inoue Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate
AT258953B (de) * 1963-04-13 1967-12-27 Michiro Inoue Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate
AT258955B (de) * 1965-11-08 1967-12-27 Michiro Inoue Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate
ES377775A1 (es) * 1970-03-21 1973-06-01 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester bis-(n-meticarba-mico) del 2,6-piridindimetanol.
JPS497286A (cs) * 1972-05-24 1974-01-22

Also Published As

Publication number Publication date
HU171664B (hu) 1978-02-28
SU697051A3 (ru) 1979-11-05
JPS6135984B2 (cs) 1986-08-15
DE2702772C2 (cs) 1988-01-21
PL106095B1 (pl) 1979-11-30
DE2702772A1 (de) 1977-07-28
CH638496A5 (en) 1983-09-30
ATA22277A (de) 1978-06-15
GB1548334A (en) 1979-07-11
SU689619A3 (ru) 1979-09-30
JPS5291870A (en) 1977-08-02
DD129213A5 (de) 1978-01-04
AT347968B (de) 1979-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101260114B (zh) 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途
AU624130B2 (en) Gabapentin monohydrate and a process for producing same
JPH02191255A (ja) トラセミドの安定な変態の製法
PT94305B (pt) Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos
DE60110043T2 (de) Methode zur synthetisierung von leflunomid
PT1209151E (pt) Derivados piperidina 4-substituídos.
DE3031791A1 (de) Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3927049A1 (de) Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung
CS215094B2 (en) Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/
US2522959A (en) 2, 2-dinitro-1, 3-propanediol and method of preparing same
DE2711225C2 (cs)
JP4902940B2 (ja) ジカルボキシル有機酸とのアセチルｌ−カルニチンの塩およびその調製方法
US3925393A (en) Novel salts of vincanol
US2596103A (en) Crystalline calcium ascorbate and method of preparing same
SI9520092A (en) Spirostanyl glycosidal crystals
US2820827A (en) Process of separating l- and d-aminomethyl-(3, 4-dihydroxyphenyl)-carbinol
DE2729165C2 (de) Phenäthylaminderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
KR19980064288A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형)
CS215095B2 (cs) Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu)
DE2718871C3 (de) N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck
AT356134B (de) Verfahren zur herstellung von 2,6-dihydroxy- methylpyridin-bis-(n-methylcarbamat)in gamma 2-kristallmodifikation
JPS606648A (ja) 易流動性のオキシテトラサイクリン塩酸塩の製造方法
CA1232614A (en) Crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine esters and process
US646631A (en) Phenol ether of quinin carbonic acid.
US3907775A (en) 15{40 ,16{40 -Lower alkoxymethylidene-digitoxins