CS215095B2 - Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) - Google Patents
Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) Download PDFInfo
- Publication number
- CS215095B2 CS215095B2 CS778356A CS835677A CS215095B2 CS 215095 B2 CS215095 B2 CS 215095B2 CS 778356 A CS778356 A CS 778356A CS 835677 A CS835677 A CS 835677A CS 215095 B2 CS215095 B2 CS 215095B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydroxymethylpyridine
- hydrochloride
- water
- bis
- methylcarbamate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O.CNC(O)=O.OCC1=CC=CC(CO)=N1 LFQYNSVRPGADOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC(CO)=N1 VSICEQUMRIDAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical group CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XARIFKSEVODEFM-UHFFFAOYSA-N [6-(acetyloxymethyl)pyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC1=NC(=CC=C1)COC(C)=O XARIFKSEVODEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- -1 cyclic tertiary amine Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 36
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N Pyricarbate Chemical compound CNC(=O)OCC1=CC=CC(COC(=O)NC)=N1 YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950008754 pyricarbate Drugs 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- RDRRKUMXLODOQB-UHFFFAOYSA-N C(N)(O)=O.OCC1=NC(=CC=C1)CO Chemical compound C(N)(O)=O.OCC1=NC(=CC=C1)CO RDRRKUMXLODOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu),
který se provádí tak, že se nechá reagovat
2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid
s methylisokyanátem v terciární bázi, tetrahydrofuranu,
acetonitrilu nebo v halo- v
genovaném uhlovodíku, v přítomnosti alespoň
jednoho ekvivalentu, počítáno na hydroehlorid,
terciárního aminu, výhodně trialkylaminu
nebo cyklického terciárního aminu,
substituovaného na dusíku alkylovou skupinou
s 1 až 4 atomy uhlíku, reakční směs se
odpaří a získaný surový produkt se překrystaluje
nejdříve z vody, potom ze směsi
methanolu nebo ethanolu a vody, připravené
v poměru 1 : 1 až 1 : 2, přičemž se tato
směs používá ve čtyř- až šestinásobném
množství, počítáno na překrystalovévaný
produkt, a získaný„produkt se suší při
teplotě 50 až 100 °C.
2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu
se v medicíně velmi používá
k léčeni cévních chorob
Description
Vynález se týká způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamétu).
2.6- Dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) se v posledních letech v medicíně velmi používá k léčeni cévních chorob (ProdectinR, Anginin®, SospitenR, ChlesterinexR).
Je známo více způsobů výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), mají·* cích společné to, že se jako výchozí látka vždy používá 2,6-dihydroxymethylpyridin.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 953 se nechá reagovat 2,6-dihydroxymethylpyridin s methylaminem a fosgenem. fieakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru, maximálně při teplotě místnosti.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 954 se nechá 2,6-dihydroxymethylpyridin v rozpouštědle reagovat s chloridem kyseliny N-methylkarbamové nebo s esterem kyseliny N-methylkarbamové při teplotě 0 až 150 °C. V prvém případě se jako katalyzátor používá terciární báze, v druhém případě kyselina sírová, kyselina toluensulfonová nebo alkoxid kovu.
Podle rakouského patentového spisu č. 258 955 se 2,,6-dihydroxymethylpyridin nejdříve nechá reagovat s arylesterem kyseliny chlormravenčí v rozpouštědle v přítomnosti terciární báze jako katalyzátoru, při teplotě 0 až ,00 °C a získaný 2,6-dihydroxymethylpyridinarylester kyseliny mravenčí se pak v rozpouštědle, při teplotě 0 až 100 °C, uvede v reakci s methylaminem.
U způsobu podle belgického patentového spisu č. 753 2,9 se 2,6-dihydroxymethylpyridin nechá reagovat v trichlorbenzenu při teplotě 80 až 90 °C s fenylesterem kyseliny N-methylkarbamové v přítomnosti octanu sodného.
Ve francouzském patentovém spise č. 1 396 624 je popsán způsob, při kterém reaguje
2.6- dihydroxymethylpyridin s methylisokyanátem v rozpouštědle a v přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru.
Podobný způsob je popsán i v japonském patentovém spise č. 7 286/49. Na rozdíl od způsobu popsaného v citovaném francouzském patentovém spise se jako rozpouštědlo používá voda a jako katalyzátor hydroxid sodný.
Při popsaných-způsobech se 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) z reakční směsi získá oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a překrystalováním z methanolu.
Po vyhodnocení všech těehto způsobů je možno jednoznačně konstatovat, že pro průmyslové využití se zdá nejvhodnější způsob podle francouzského patentového spisu č. 1 396 624. Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že se 2,6-dihydroxymethylypridin v jediném postupu esterifikiije ve velkém technickém měřítku vyráběným a snadno dostupným methylisokyanátem. Provedení reakce je jednoduché, výtěžek je dobrý a tímto způsobem získaný produkt obsahuje minimálně nečistot. Použití způsobu podle japonského patentového spisu č. 7 286/49, i když se zdá poměrně jednoduchý, není účelné, poněvadž podle vlastních zkoušek při něm vzniká značné množství vedlejších produktů, zejména monokarbamátu.
Podle odborné literatury je proto nejvhodnějším způsobem výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) v průmyslovém měřítku způsob následující (francouzský patentový spis δ. 1 396 624, příklad 1): 2,6-dihydroxymethylpyridin se rozpustí asi v desateronásobném množství pyridinu a při teplotě místnosti se nechá ,2 hodin stát s methylisokyanátem, přidaným v 1,5násobném přebytku. Aby byla reakce úplná, vaří se pak směs 3 hodiny. Pyridin se oddestiluje ve vakuu a zbytek se překrystaluje z methanolu. Podle citovaného patentového spisu se tímto způsobem získá produkt v přibližně kvantitativním výtěžku o‘ teplotě tání 134 °C.
Podle citovaného francouzského patentového spisu se jako rozpouštědlo používá benzen, toluen, chlorbenzen, acetoňítril, chloroform, tetrahydrofuran nebo pyridin. Je-li třeba, je možno pracovat i s katalyzátorem. Jako katalyzátor jsou vhodné terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, N-alkylpiperidiny a pyridin.
Ze znalosti citované literatury se může zdát, jako hy bylo při přístupnosti odpovídajících výchozíehlátek 2,6-dihydroxymethylpyridinu a methylisokyanátu snadné vyřešit průmyslovou výrobu 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) a poněvadž literatura další poukazy neobsahuje, musí odborník předpokládat, že produkt tímto.způsobem vyrobený a čištěný se může bez dalších potíží zpracovat v tablety známými metodami.
V protikladu k tomu vznikají při praktické realizaci značné potíže. Při každém ze známých způsobů je jedna výchozí látka 2,6-dihydroxymethylpyridin, ačkoli se metodami pro průmyslovou výrobu známými z literatury (viz japonský patentový spis č. 14 222/43) získá hydrochlorid této sloučeniny. K uvolnění báze z hydrochloridu jsou známy dva postupy: báze se může uvolnit buj pryskyřičným měničem ionů, nebo koncentrovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Podle japonského patentového spisu č. 14 222/43 se báze uvolňuje hydroxidem alkalického kovu a metoda pryskyřičným měničem ionů není realizovatelná. Uvolnění báze nastává tím, že se po vyčeření a ochlazení koncentrovaného roztoku hydrochloridu 2,6-dihydroxymethylpyridinu přidá koncentrovaný roztok louhu sodného. Podle popisu se při tom vyloučí velká část báze, která se může odfiltrovat. Podíl, který v důsledku dobré rozpustnosti báze ve vodě zůstane ve vodném roztoku, se může získat extrakcí ethylacetátem. Tímto způsobem získaný druhý produkt se může dále používat pouze popřekrystolování z methanolu. Podle patentového spisu je výtěžek 90 %. Ačkoli je výtěžek tohoto způsobu dobrý, není jeho průmyslové využití jednoduché. K uvolnění báze a.oddělení báze je zapotřebí celkem deseti různých technologických pracovníc“h postupů. Také filtrace vysoce koncentrovaného roztoku působí potíže a snižuje množství získávané báze (v zájmu dobrého výtěžku se musí několikrát extrahovat, přesto se při reprodukčních pokusech nedaří dosáhnout 90% výtěžku udaného v patentovém spise).
Při zpracování působí sušení báze odfiltrované z vodného roztoku potíže, poněvadž je rozložitelná. Eventuálně zbývající zbytkový obsah vody rozkládá však isokyanát použitý jako reakční složka (Houben-Weyl, líethoden der organisehen Chemie, 8, 131).
Další potíže nastávají při výrobě tablet z účinné látky 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu). získané popsaným způsobem. V uvedených patentových spisech je popsána pouze výroba účinné látky, příprava léčebných preparátů se neuvádí. Účinná látka získaná podle uvedených patentových spisů a překrystalovaná z methanolu je velmi kyprá, velikost jejích částic je nestejnoměrná; préškovitá substance má malou objemovou hmotnost a nemůže se jednoduše tabletovat. V těchto případech se obvykle granuluje za mokra, účinná látka se hoinogenizuje s plnidly a s prostředky zvyšujícími přilnavost, vlhči se a hněte se. Těstovitá hmota se pak granuluje a suší. Usušený materiál se regranuluje, smíchá se s pomocnými látkami potřebnými k tabletizaci a nakonec se tabletuje.
Když se produkt překrystalovaný z methanolu podle citovaných patentových spisů za účelem granulace ovlhčuje, nastává při přípravě hmoty silný vývoj tepla, čímž se materiál cementovitě speče, což zabraňuje dalšímu zpracování. Spékéní se může zabránit použitím většího množství, než je obvyklé, smáčeciho prostředku, při přípravě a sušení granulátu však nastávají nové těžkosti. Tablety s vhodnými rozpadovými vlastnostmi se proto mohou tímto způsobem vyrobit pouze časově náročnými a nákladnými postupy.
Při zkoumání tohoto abnormálního chování účinné látky bylo nyní zjištěno, že 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N^methylkarbamát) může vázat dva moly vody ve formě krystalové vody. To bylo prokázáno termogravimetrickým měřením, ale poukazuje na to i silný vývin tppla při hnětení účinné látky s vodou. Zachycení krystalové vody působí také těžkosti vznikající při tabletování, citelně silný vývin tepla při hnětení a cementovitě spékání, dále špatné rozpadové vlastnosti hotových tablet.
Je známé, že jednou z podmínek dobré tabletovatelnosti a vhodné rozpadové vlastnosti tablet je množství vody pohlcené Škrobem používaným jako přídavný prostředek, které se může upravovat odpovídajícím sušením granulátu. Nutný obsah vlhkosti (vztaženo na škrob 15 až 20 %) se v tomto případě nemůže získat jednoduchým sušením, poněvadž během sušení voda vázaná adsorptivně škrobem vystupuje rychleji než krystalová voda účinné látky. Proto jsou špatné rozpadové vlastnosti tablet.
Podle vlastních zkoušek se také z hlediska tabletizace nemůže získat příznivější produkt způsobem odlišným od údajů literatury, tj. překrystalováním z vody.
Při pokusech provedených při výrobě 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) z 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu a mathylisokyanátu bylo nyní nalezeno, že není nutné uvolňovat 2,6-dihydroxymethylpyridin z jeho ediční soli s kyselinou a izolovat bázi, když se použije terciární báze jako katalyzátor ve větším množství než molárním. Tímto způsobem reakce proběhne rychleji a také 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid je vhodný pro další reakci. Dále bylo nalezeno, že při překrystalování surového 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) ze čtyř až pětinásobného množství směsi připravené v poměru 1 : 1 až 1 : 2 z C, - alkoholu a vody a sušením získaného produktu při 50 až 100 °C se získá materiál, který se po smíchání s pomocnými látkami může přímo tabletovat bez grenulace. Tento poznatek je překvapující, poněvadž ani při krystalizací z alkoholu a ani při krystalizací ze směsi alkohol-voda, jejíž složení se liší od složení výše uvedeného, nebylo možno získat produkt vhodný k tabletování.
Podstata způsobu výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbemátu) podle vynálezu. spočívá v tom, že se nechá reagovat 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid s methylisokyanétem v terciární bázi, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo v halogenovaném uhlovodíku, v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu, počítáno na hydrochlorid, terciárního aminu, výhodně trialkylaminu nebo cyklického terciárního aminu, substituovaného na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, reakční směs se odpaří a získaný surový produkt se překrystaluje nejdříve z vody, potom ze směsi připravené v poměru 1 : 1 až 1 : 2 methanolu nebo ethanolu a vody, přičemž se tato směs používá ve čtyř až šestinésobném množství, počítáno na překrystalovávaný produkt, a získaný produkt se suší při teplotě 50 až 100 °C.
Výhodné se jako 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu použije surového 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu, získaného hydrolýzou 2,6-diacetoxymethylpyridinu a vypadlého jako hydrochlorid, a při překrystalování ze směsi alkoholu a vody se použije čtyř až šestinásobného množství 50% vodného methanolu.
Literární poukazy, které jsou k dispozici, nedávají odborníkovi jednoznačný podklad. Podle všeobecné literatury organické chemie (Houben-Weyl, líethoden der organischen Chemie,
8, 129) závisí reakce mezi alkoholy a isokyanáty silně na katalytickém účinku. Kysele reagující substance, například kyselina chlorovodíková, snižují reakční rychlost, současně se však jako katalyzátory používají jako kysele reagující známé látky, jako chlorid hlinitý nebo chlorid zinečnatý. Látky reagující bazicky, například terciární aminy, trialkylaminy, se uvádějí jako katalyzátory, účinek jejich edičních solí s kyselinami, například hydrochloridu, však není známý. Na základě literatury organické chemie a citovaných patentových spisů se musí akceptovat, že 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid nemůže reagovat s methylisokyanátem a proto se z vyrobené kyselé soli musí báze izolovat velmi nepohodlným postupem, s nepřehlednými ztrátami (viz japonský patentový spis č. 14 223)· Proto nebylo možno v žádné odborné literatuře najít údaj, že by jako katalyzátor zmíněný terciární amin nebo některé z jeho edičních solí s kyselinami mohl mít vliv na reakci 2,6-dihydroxymethylpyričinhydrochloridu s methylisokyanátem.
Způsob podle vynálezu přináší mimo to další výhody. Bylo zjištěno, že hydrochlorid terciární báze přítomný v molárním množství příznivě ovlivňuje rozpustnost vzniklého 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) ve vodě a tím se mohou jedním překrystalováním z koncentrovaného vodného roztoku odstranit vedlejší produkty vznikající při reakci (2,6-dihydroxymethylpyridinmonokarbamát s rozkladné produkty).
Podle jedné, zvlášt výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se jako výchozí látka nepoužívá čistý 2,6-dihyčroxymethylpyridinhydroehlorid, ale surový produkt, který se získá podle maďarského patentového spisu č. 167 834, příklad 10, a který obsahuje také chlorid sodný a pyridinové deriváty s obsahem hydroxylových skupin. Také v tomto případě lze pozorovat příznivý účinek hydrochloridu terciární báze, tj. jedním překrystalováním z vody se mohou odstranit nejen vedlejší produkty vzniklé při reakci s methylisokyanátem, ale i nečistoty zavlečené s 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridem, popřípadě jejich reakční produkty s methylisokyanátem.
Produkt získaný překrystalováním z vody odpovídá sice kvalitativním požadavkům kladeným na farmakologickou účinnou látku, je však tebletovatelný s potížemi již vylíčenými,
2,6-Dihydroxymethylpyridín-bis(N-methylkarbamát) vykazuje při krystalooptických a rentgenoanalytických zkouškách rozpouštědlovou polymorfii.
Jedna polymorfní modifikace (dále modifikace alfa) se získá krystalizaci z vody. Krystaluje v podélně protažených destičkách nestejnoměrných rozměrů, její krystalová soustava je jednoklonná. Opticky se vyznačuje tím, že její lom světla je malý, dvojlom vysoký. Úhel zhášení je 16 až 19°. Při sušení se polarizačnšoptické vlastnosti substance podstatně mění. Modifikace alfa se tvoří pak, když se na krystaly vyloučené z libovolného rozpouštědla, tj. jiné krystalové modifikaci, dodatečně působí vodou.
Jiná krystalová modifikace vzniká, když se krystaluje z alkoholu. Krystaly rovněž náleží k jednoklonné krystalové soustavě, vypadají však jinak než modifikace alfa. Jsou podélné protažené, vláknité a někdy tvoří svazek. Také její optické vlastnosti jsou jiné. Především úhel zhášení je velmi velký: 28 až 30°. Také zde nastává solvatace, ale solvatový obal je velmi silně vázán. Při sušení se optické vlastnosti nemění. Tato krystalová modifikace se označuje jako modifikace beta.
Krystaluje-li 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) například ze směsi připravené z C, - alkoholu s vodou v poměru 1:1, získá sa opět jiná krystalová modifikace (dále modifikace gama,), tlorfologické a optické vlastnosti modifikace gama, jsou odlišné od vlastností modifikací alfa a beta. Krystalový systém je 2/m holoedrický, úhel zhášení je 18 až 19°. Index lomu nalfe je 1,525, ngamB = 1,442, dvojlom je proto velký.
Podle vzhledu jde o malé, husté, neaglomerované, čiré jednotlivé krystaly, mající rozměrový poměr 2:1a jsou bez uzavřenin a matečného louhu. Krystaly jsou ohraničeny malým počtem tvarových ploch, jejich velikost je 0,1 až 0,3 mm. Hustě na sobě ležící jednotlivé krystaly vyplňují dobře prostor. Suší-li se produkt sestávající z krystalů modifikace gama,, vznikcÁ modifikace garnej· Ta se může přímo tabletovat. Existence nové modifikace gama2 je dokázána tím, že se optické vlastnosti produktu ostře liší od vlastností zbývajícího produktu. Poněvadž při sušení odchází voda, nastává změna ve struktuře substance. Stává se trojklonně symetrickou. Při pozorování zvětšovacím sklem je možno mezi dřívějšími jednotlivými krystaly pozorovat mozaikovitě uspořádané, různě orientované skupiny krystalů. Indexy lomu se navzájem blíží: index lomu v podélném směru (nalfa^ se '•‘líží ostatním dvěma indexům lomu ^nbeta a ngama^’ dvo3loni 3® mnohem menší než u modifikací již popsaných. Pod mikroskopem je produkt prakticky neprůsvitný, nastává spontánní polarizace. Modifikaci gama2 nelze vyrábět zahříváním modifikace alfa, popřípadě beta.
Tento poznatek je překvapující, poněvadž v literatuře není žádná zmínka o krystalové polymorfii 2,6-dihydřoxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamétu) a nikde není uvedeno, že tato polymorfie má rozhodující význam pro tabletovatelnost.
V tabulce 1 jsou uvedeny údaje různých krystalových modifikací 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu).
Výsledky rentgenových difrakčních měření ukazuje tabulka 2.
Termogravimetrické křivky jsou znázorněny na připojených výkresech na obr. 1, 2, 3 a rentgenové difraktogramy na obr. 4, 5, 6 a 7.
Jednotlivá vyobrazení představují:
obr. 1 obr. 2 obr. 3 obr. 4 obr. 5 obr. 6 obr. 7 termogravimetrické křivky krystalových modifikací alfa a beta, termogrevimetrickou křivku krystalové modifikace gama,, termogravimetrickou křivku krystalové modifikace gama2, rentgenový difraktogrem krystalové modifikace alfa, rentgenový difraktogram krystalové modifikace beta, rentgenový difraktogram krystalové modifikace gama,, rentgenový difraktogram krystalové modifikace gan^·
Krystalové modifikace
| alfa | beta | gama, | gama2 | |
| Výrobo | krystalizace z vody nebo působení vodou | krystalizace z alkoholu | krystalizace ze směsi voda-alkohol stanoveného poměru | sušení 1 při 50-100 °C |
| Krystaly | podélně protáže- | svazek, vláknitý, | čirá, jednotlivá | isometrické nebo |
| (morfologie- | né destičky, vni- | štětičkovitý nebo | prisma, velikost | trochu podélně pro- |
| ky) | třně labilní, obrys neurčitý | jehličkovitý, rozměr silně rozdílný | zrn jednotná, velikost zrna 0,1 mm | tažené krystaly, obrys a rozměr jako 1 |
| Krystalová soustava | jednoklonná | jednoklonné | jednoklonná, (holoedrická třída 2/m) | trojklonná |
| Optické vlastnosti úhel zhášení | ^alfa = = 16 - 19° | c alfa = 28 - 30° | = 18 - 19° | proměnně kosý |
| Optický charakter | negativní | negativní | negativní | pouze na okrajích prosvítající, neprů svitný |
| Index lomu | alfa = 1>47 gama = 1 >59 | alfa = 1,46 gama = 1 ,6° | alfa = 1,442 gama = 1,525 | alfa = 1,550 gama = 1,545 |
| Hodnota | Δ= -0,11 až -0,12 Δ = -0,13 až -0,14 Δ= -0,083 | Δ= -0,005 | ||
| dvojlomu | (velký) | (velký) | (středně velký) | (velmi malý) |
| DTK | I. 78,5 °C 4,4 % II. 102,5 °C 8,0 % 12,4 % | 62 °C 11 % | I. 86 °C 6 % II. 102 °C 7 % III. 114 °C 4,8 % 19,8 % | až do teploty tání prakticky stabilní |
Tabulka 2
Hodnoty rentgenové difrakce
| č. | dhkl (nm) | krystalové modifikace | poznámka | |||
| alfa | beta | gama^ | gama2 | |||
| 1 | 1,18- 1,16 | - | 100 | - | 90 | |
| 2 | 0,872 | 90 | - | 100 | - | |
| 3 | 0,712 | - | 100 | - | - | |
| 4 | 0,706 | - | - | - | 100 | |
| 5 | 0,630 | 50 | - | 40 | - | |
| 6 | 0,590 | 12 | 15 | 35 | - | |
| 7 | 0,571 - 0,560 | 15 | 50 | 30 | 85 | základní struktura |
| 8 | 0,497 - 0,462 | 90 | 90 | 80 | 55 | základní struktura |
| 9 | 0,445 - 0,458 | - | 100 | 40 | 100 | |
| 10 | 0,418 | - | - | - | 40 | |
| 11 | 0,395 | 45 | 60 | 60 | - | |
| ,2 | 0,385 | - | 80 | - | 55 | |
| 13 | 0,373 | 30 | 40 | 70 | - | |
| 14 | 0,358 | - | 25 | - | ,00 | |
| 15 | 0,338 | 90 | - | 80 | - | |
| 16 | 0,296 | - | - | - | 15 |
Způsob výroby přímo tabletovatelného 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) spočívá v tom, že se 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid v organickém rozpouštědle, v přítomnosti nejméně ekvivalentního množství terciární báze, vypočteného na hydrochlorid, nechá reagovat s methylisokyanátem, reakční směs se odpaří a získaný surový produkt se překrystaluje z vody a potom ze směsi připravené z C, - alkoholu a vody v poměru 1 : 1 až 1 :2a získaný 2,6-dibydroxymethylpyridin-bis(N-methyíkarbamát) se suší při 50 až 100 °C.
Podle vynálezu se například 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid smíchá s organickým rozpouštědlem, přidá se terciární báze nejméně v ekvivalentním množství, vztaženo na hydrochlorid, a potom methylisokyanát ve dvojnásobném molárním přebytku. Teplota reakění směsi je zpočátku účelně tak vysoká jako teplota okolí, potom se směs zahřeje až k varu. Po ukončení reakce se těkavé složky odpaří. Suchý zbytek se překrystaluje z vody a překrystalování se opakuje ze směsi připravené z C^-C-j alkoholu a vody v poměru 1 : 1 až 1 : 2. Získaný
2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamát) je přítomen v krystalové modifikaci gamsj, která dosud nebyla v literatuře popsána.
Může se používat čistý nebo surový 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid. Je možné používat hydrochlorid obsahující 20 % organických nebo anorganických nečistot.
Jako organická rozpouštědla je možno používat terciární báze, například trialkylamin, výhodně triethylamin, dále tetrehydrofuran, acetonitril, chlorované uhlovodíky, například chloroform nebo tetrachlormethan, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Množství použitého organického .rozpouštědla nehraje rozhodující roli. Použije-li se však jako reagencie vsazený terciární amin současně také jako rozpouštědlo, je přirozeně nutné větší množství než ekvivalentní.
Methylisokyanát se účelně používá ve větším množství, než je množství ekvivalentní, výhodně ve dvou až čtyřnásobném přebytku.
Reakce se může provádět při teplotě 0 °C až do teploty varu reakční směsi./Účelně se začíná při nižší teplotě, asi při 0 °C až teplotě okolí, as postupující reakcí se reakční směs pomalu zahřívá až na teplotu varu reakční směsi.
Reakční doba závisí na reakční teplotě. Obvykle činí reakční doba jednu až deset hodin.
Při překrystalování z vody se množství vody volí tak, aby rozpustnost substance nepůsobila žádné zbytečné ztráty (asi dvojnásobné až trojnásobné množství vody). Množství vody může také záviset na Čistotě výchozí substance. Používá-li se silněji znečištěná výchozí látka, je účelné konečný produkt překrystalovat z většího množství vody.
K výrobě modifikace gama1 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamétu) podle vynálezu se používá směs C, - alkoholu a vody v poměru 1 : 1 až 1 : 2. Jako alkohol je možno používat methanol, ethanol, propanol, ale i jejich směsi. Obvykle se používá čtyř ež pětinásobného množství vodného alkoholu, vztaženo na množství překrystalovávané substance.
Přímo tabletovatelná modifikace gamag se připraví zahříváním modifikace gama^. Suší se účelně při teplotě 50 až 100 °C až do konstantní hmotnosti.
Výhody způsobu podle vynálezu je možno shrnout následovně:
-výtěžek 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), vztaženo na 2,6-dihydroxy methylpyridinhydrochlorid, je lepší o 15 až 20 %;
- vznikající hydrochlorid terciární báze působí mimořádně příznivé krystalizační podmínky; prakticky již jednou krystalizaci z vody se může získat produkt odpovídající požadavkům farmakologické čistoty; ,
- překrystalovéním ze směsi voda-alkohol daného složení a sušením se může vyrábět přímo tabletovatelná krystalová modifikace, modifikace gamag. To má velký význam výrobně technický, především ekonomický, poněvadž přípravky jsou farmakologicky důležité a vyrábějí se ve značném množství.
Vynález je blíže vysvětlován v dále uvedených příkladech provedení.
Čistota substancí vyrobených podle příkladů byla kontrolována chromatograficky na tenké vrstvě a UE-spektrofotometricky. Chromatografie na tenké vrstvě se prováděla na aktivovaných vrstvách silikagelu směsí připravenou z octanu ethylnatého, chloroformu a ethanolu v poměru 6:2: 1, vyvolána parami jodu. Hodnota R^ 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) je 0,4. UF-spektrofotometrické měření byla prováděna v ethanolickém roztoku při 165 až 175/263 nm (Rj ^ffl).
Stupeň čistoty vyrobené substance, její obsah účinné látky, byl stanoven titrací 0,05 N roztokem kyseliny chloristé na krystalovou violel.
Pro měření krystalomorfologické a krystalooptická, důležitá vzhledem k tabletovatelnosti, bylo použito polarizačního mikroskopu (Leitz: ,,Panphot,, a Zeiss: ,,Polmi A,,), ke snímkování DTA a DTO křivek (obr. 1, 2, 3) diferenciálního termogravimetru (podle Erdey-Paula) a pro snímkování rentgenového difraktogramu (obr. 4, 5, 6, 7) rentgenového difrakto metru (,,Kristalloflex 4,, fy Siemens).
Přikladl
a) 15,7 g (0,1 M) 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu se suspenduje ve 176 ml acetonitrilu á potom se přidá 20,8 ml (0,15 M) triethylaminu. Potom se při 20 ež 25 °C k reakční směsi přikape 13 ml (0,22 M)metbylisokyanátu. Reakční směs se při 20 až 30 °C hodinu míchá a pak se 3 hodiny vaří. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zůstane 35 až 40 g šedé, krystalické hmoty, směs 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) a triethylaminhydrochloridu. Produkt se rozpustí v 80 ml vroucí vody, roztok se čeří varem s 2 g aktivního uhlí 30 minut a potom se filtruje. Pak se krystalická břečka tři hodiny míchá při 0 až 5 °C a pak se filtruje. Odfiltrovaná substance se suší při 50 až 60 °C.
Získá se 23,3 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) (94,4 % teoretického výtěžku). Produkt taje při ,34 až 135 °C, obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometricky, je 99,8 %. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.
b) 23,3 g produktu získaného popsaným způsobem se rozpustí ve směsi připravené z z 46,6 ml vody a 46,6 ml methanolu při varu směsi. Když se vše rozpustí, nechá se roztok za pomalého míchání ochladit bez vnějšího chlazení. Při 48 až 50 °C nastává krystalizace. Když teplota směsi klesne pod 35 °C, chladí se vnějším chlazením na 0 až 5 °C a směs se při této teplotě nechá asi. 8 hodin stát. Potom se produkt filtruje a při 50 až ,00 °C se suší. Získá se 22,65 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který odpovídá požadavkům na farmakologiekou kvalitu.
Výtěžek překrystalování je 95,7 %. Získaný produkt je krystalová modifikace gama^, vhodná k přímému tabletování. Obsah čisté substance, stanovený UF-spetkrofotometricky, je 99,9 %.
Příklad 2
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo acetonitrilu jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran. Nevaří se 3 hodiny, ale 5 až 6 hodin. Zpracování směsi a krystalizace se provádí způsobem popsaným v příkladu ,. Získá se 23,15 g (93,7 % teorie) 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který taje při 134 až 136 °C. Obsah účinné látky, stanovený UF-spektrofotometricky, je 99,7 %. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný a může se přímo tabletovat.
Příklad 3 g surového 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu (vyrobený podle maďarského patentového spisu č. 167 834, čistota 91,7 se suspenduje ve ,60 ml acetonitrilu. K suspensi se přikape 20 ml triethylaminu a 20 ml methylisokyanétu. Reakční směs se hodinu míchá při 20 až 30 °C, pak se během hodiny zahřeje až k varu a vaří se tři hodiny. Potom se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Získaných 38 g produktu se překrystaluje ze 76 ml vody způsobem popsaným v příkladu 1.
Získá se 24,4 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který taje při
134 až 136 °C. Obsah čisté substance, stanovený UF-spektrofotometricky, je 100 %. S ohledem na čistotu výchozí sloučeniny je výtěžek 92,2 % teorie.
Produkt se postupem popsaným v příkl-adu 1b) překrystaluje ze směsi methylalkohol-voda a potom se suší. S podobným výtěžkem se rovněž získá krystalová modifikace vhodná k přímému tabletování. Kvalita je stejná jako kvalita produktu krystalovaného z vody.
Příklad 4
5,25 g(0,03 M) 2,6-aihydroxymethylpyridinhydroehloridu se rozpustí v 25 ml pyridinu a nechá se reagovat s 5,3 ml (0,09 M) methylisokyanétu způsobem popsaným v příkladu 1. Reakční směs se zpracuje podle příkladu 1. Získá se 7,65 g (94,0 % teoretického výtěžku)
2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), který taje při 135 až 137 °C. Produkt má 99% obsah účinné látky, stanovený UF-spektrofotometricky, a podle chromatografie na tenké vrstvě je jednotný.
Příklad 5
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo acetonitrilu jako rozpouštědlo použije 200 ml tetrachlormethanu. Získá se 23,5 g 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) jehož fyzikální konstanty a stupeň čistoty jsou shodné s týmiž hodnotami produktu získaného podle příkladu 1.
Příklad 6
Pracovalo se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo triethylaminu použilo jako terciárního aminu 14,8 ml (0,12 mol) N-methylpiperidinu. Zpracování směsi a krystalizace proběhly rovněž způsobem popsaným v příkladu 1. Bylo získáno 24 g (97 %) 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methýlkarbamótu) o teplotě tání 134 až 136 °C.
Obsah účinné látky, určený UF-spektrometricky, činil 99,6 %. Produkt byl podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.
Příklad7
Pracovalo se způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo triethylaminu použilo jako terciárního aminu 24,4 ml (0,14 mol) diisopropylethylaminu. Zpracování směsi a krystalizace proběhly rovněž způsobem popsaným v příkladu 1. Bylo získáno 23,65 g (95,7 %) 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) o teplotě táni 133,5 až 137 °C. Obsah účinné látky, stanovený UF-spektrometricky, činil 99,5 %. Produkt byl podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu), vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochlorid s methylisokyanátem v terciární bázi, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo v halogenovaném uhlovodíku, v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu, počítáno na hydrochlorid, terciárního aminu, výhodně trialkylaminu nebo cyklického terciárního aminu, substituovaného na dusíku alkylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, reakční směs se odpaří a získaný surový produkt se překrystaluje nejdříve z vody, potom ze směsi připravené v poměru 1 : 1 až 1 : 2 methanolu nebo etha nolu a vody, přičemž se tato směs používá ve čtyř až šestinásobném množství, počítáno na překrystalovávaný produkt, a získaný produkt se suěí při teplotě 50 až 100 °C.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamétu), vyznačující se tím, že se jako 2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu použije surového2,6-dihydroxymethylpyridinhydrochloridu, získaného hydrolýzou 2,6-diacetoxymethylpyridinu a vypadlého jako hydrochlorid.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se při překrystalování ze směsi alkoholu a vody použije čtyř až šestinásobného množství 50% vodného methanolu.
- 6 listů výkresů
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS778356A CS215095B2 (cs) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI584A HU171664B (hu) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Sposob poluchenija 2,6-digidroksimetil-piridin-bis/n-metilkarbamata/ v gamma 2 kristallicheskoj forme dlja neposredstvennogo tabletirovanija |
| CS889776A CS215094B2 (en) | 1976-01-24 | 1976-12-31 | Method of making the 2,6-dihyfroxymethylpyridin-bis+/-methylcarbamate+/ |
| CS778356A CS215095B2 (cs) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215095B2 true CS215095B2 (cs) | 1982-07-30 |
Family
ID=25746612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS778356A CS215095B2 (cs) | 1976-01-24 | 1977-12-13 | Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS215095B2 (cs) |
-
1977
- 1977-12-13 CS CS778356A patent/CS215095B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11958809B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| DE69017479T2 (de) | Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. | |
| DE69600784T2 (de) | Proteinkinase-C-Inhibitor | |
| EP0207331B1 (de) | Neue feste Formen von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, diese Formen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US20120149725A1 (en) | Anhydrate ot tiotropium bromide | |
| TWI867628B (zh) | 用於製備2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-胺鹽的方法及中間體 | |
| DE60110043T2 (de) | Methode zur synthetisierung von leflunomid | |
| RU2088584C1 (ru) | Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида | |
| CA2759196A1 (en) | Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate | |
| CS215095B2 (cs) | Způsob výroby 2,6-dihydroxymethylpyridin-bis(N-methylkarbamátu) | |
| TW202417453A (zh) | ４－（３，３－二氟－２，２－二甲基－丙醯基）－３，５－二氫－２ｈ－吡啶並［３，４－ｆ］［１，４］氧氮呯－９－甲腈的固體形式 | |
| EP3736273A1 (en) | Novel crystal form of acalabrutinib and preparation method and use thereof | |
| CN106187927B (zh) | 一种Lesinurad中间体的制备方法 | |
| SI9520092A (en) | Spirostanyl glycosidal crystals | |
| EP3941472B1 (en) | Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| DE2702772C2 (cs) | ||
| JPS606648A (ja) | 易流動性のオキシテトラサイクリン塩酸塩の製造方法 | |
| CA1316924C (en) | Etheric derivative of 4/3h/-quinazolinone and a process for the preparation thereof | |
| AT356134B (de) | Verfahren zur herstellung von 2,6-dihydroxy- methylpyridin-bis-(n-methylcarbamat)in gamma 2-kristallmodifikation | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| US4358444A (en) | 2,4-Dioxacyclohexanone derivative | |
| US631758A (en) | Alkyl-xanthin derivative and process of making same. | |
| CN120398892A (zh) | 巴瑞替尼的多晶型及其制备方法和应用 | |
| US631760A (en) | Alkylized xanthin and process of making same. | |
| KR20110123881A (ko) | 메트포르민 숙신산염의 개선된 제조방법 |