DE102007021043A1 - Alpha-Form von Imatinib Mesylat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Imatinibmesylat in im Wesentlichen reiner alpha-Form bereitgestellt, das vorzugsweise das Kristallisieren von Imatinibmesylat aus einer Lösung eines organischen Lösungsmittels, das Imatinib und Methansulfonsäure darin gelöst enthält, sowie Impfkristalle in alpha-Form von Imatinibmesylat, wobei die Impfkristalle zugegeben werden bevor Imatinibmesylat aus der Lösung auszufallen beginnt, umfasst. Es werden ebenfalls stabile, rieselfähige Imatinibmesylat-Kristalle in im Wesentlichen reiner alpha-Form bereitgestellt, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die stabilen, rieselfähigen Imatinibmesylat-Kristalle enthält.

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Imatinib (N-{5-[4-(4-Metyl-piperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin) wird durch die folgende Strukturformel (I) verkörpert:
    Figure 00010001
  • Imatinib ist bekannt als Inhibitor von Tyrosin-Kinasen und ist für die Behandlung von chronischer myeloider Leukämie (CML), Philadelphia-Chromosom-positiver Leukämie, für Patienten in chronischer Phase und Blastenschub bzw. -krise, beschleunigte Phase, und auch für bösartige gastrointestinale stromale Tumore indiziert. Es indiziert selektiv die Aktivierung von Targetproteinen, die in zelluläre Proliferation involviert sind. Imatinib hat auch Potential für die Behandlung anderer Krebsarten, die diese Kinasen exprimieren, einschließlich akuter lymphozytischer Leukämie und gewisser fester Tumore. Imatinib wird von Novartis als GleevecTM-Kapseln, die Imatinibmesylat, äugivalent zu 100 mg der freien Base von Imatinib, enthalten.
  • Das U.S. Patent Nr. 6,894,051 („das '051 Patent") beschreibt zwei kristalline Formen von Imatinibmesylat, die α-Form und die β-Form. Das '051 Patent lehrt, dass die α-Form hygroskopisch ist und charakterisiert ist durch nadelförmige Kristalle, die sie „nicht in besonderer Weise für pharmazeutische Formulierungen als feste Dosierungsform geeignet machen, da ihre physikalischen Eigenschaften, zum Beispiel ihre Fließcharakteristika bzw. Rieselfähigkeit („flow characteristics"), unvorteilhaft sind". Beispiel 1 des '051 Patents beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der α-Form, welches das Suspendieren der Imatinibbase in Ethanol, die Zugabe von Methansulfonsäure, das Erhitzen zum Rückfluss und das Abfiltrieren, wobei ein Filtrat erhalten wird, das Verdampfen bis auf 50% des ursprünglichen Volumens, das Abfiltrieren des Rückstands, das Verdampfen der Mutterlauge bis zur Trockene, das Suspendieren des erhaltenen Rückstands und des Filtrats in Ethanol, das Auflösen unter Rückfluss mit Zugabe von Wasser, das Abkühlen des Produkts über Nacht und das Erhalten des Produkts durch Filtration umfasst. Dieses Verfahren ist umständlich, da es das Verdampfen sowohl des Filtrats als auch der Mutterlauge umfasst. Das '051 Patent lehrt auch, dass die Transformation der α-Form von Imatinibmesylat in die β-Form spontan in Lösung geschehen kann.
  • WO 2004/106326 („die '326-Anmeldung") beschreibt eine kristalline Form von Imatinibmesylat, bezeichnet als Form H1, und Verfahren zur Herstellung dieser Formen. Die '326-Anmeldung lehrt die Herstellung des als Form H1 bezeichneten Imatinibmesylats aus chlorierten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Chloroform und Dichloromethan. Die Verwendung chlorierter Lösungsmittel ist aufgrund der mit solchen Lösungsmitteln verbundenen Gefahren für die industrielle Ausführung nicht besonders wünschenswert.
  • WO2005/095379 („die '379-Anmeldung") beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der α-Form unter Verwendung eines verringerten molaren Verhältnisses von Methansulfonsäure in der Reaktionsmischung, das 0,95 bis 0,99 Mol Methansulfonsäure pro Mol Imatinib beträgt. Das in der '379-Anmeldung beschriebene Verfahren umfasst generell die Zugabe von Methansulfonsäure zu einer Lösung von Imatinib in einem Alkohol oder einer Mischung aus Alkohol und Ester, Abkühlen und Impfen bei Temperaturen, die nahe an der Kristallisationstemperatur liegen (d.h. nach Beendigung der Zugabe von Methansulfonsäure und nach Kühlen) und weiteres Abkühlen und Abfiltrieren. Jedoch ist dieses Verfahren im Industriemaßstab nicht notwendigerweise reproduzierbar oder praktikabel.
  • WO2006/024863 („die '863-Anmeldung") beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen α-Form von Imatinibmesylat; jedoch lehrt die '863-Anmeldung das Mikronisieren des Produkts um die nichterwünschte kristalline Nadelform zu verändern und um die wünschenswerten physikalischen Eigenschaften des Feststoffs zu erhalten.
  • Angesichts der Einschränkungen, die mit der α-Form und den Verfahren zur Herstellung der α-Form assoziiert sind, gibt es einen Bedarf für eine verfeinerte α-Form von Imatinibmesylat, die ausgezeichnete physikalische Eigenschaften ohne der Notwendigkeit einer Mikronisierung zeigt, und ein einfaches reproduzierbares und überschaubares bzw. unkompliziertes Verfahren zur Herstellung eines solchen Produkts, das unter Verwendung sicherer Lösungsmittel ausgeführt werden kann. Die Erfindung liefert ein solches Produkt und ein solches Verfahren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Anmelder haben überraschenderweise herausgefunden, dass eine stabile, rieselfähige α-Form von Imatinibmesylat, die im Wesentlichen frei von der β-Form ist, reproduzierbar erhalten werden kann durch Impfen mit Impfkristallen der α-Form von Imatinibmesylat bevor Imatinibmesylat aus der Lösung auszufallen beginnt, vorzugsweise vor oder während der Zugabe von Methansulfonsäure. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine verfeinerte Form der α-Form von kristallinem Imatinibmesylat her, die rieselfähig ist und für pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet und dennoch nicht mikronisiert werden braucht, und unter Verwendung eines einfachen unkomplizierten Verfahrens unter Verwendung industriell sicherer Lösungsmittel hergestellt werden kann.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst vorzugsweise das Kristallisieren von Imatinibmesylat aus einer Lösung, die ein organisches Lösungsmittel, in dem Imatinib und Sulfonsäure und Impfkristalle von Imatinibmesylat in der im Wesentlichen reinen α-Form gelöst sind, wobei die Impfkristalle zugegeben werden, bevor Imatinibmesylat aus der Lösung auszufallen beginnt. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das Impfen vor der Zugabe von Methansulfonsäure oder beim Beginn der Säurezugabephase ausgeführt, jedoch ausreichend vor dem Zeitpunkt, zu dem festes Imatinibmesylat aus der Lösung auszufallen beginnt. Ohne an eine besondere Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das Impfen vor dem Fällen (z.B. vor dem Kühlen) der Bildung der β-Form von Imatinibmesylat vorbeugen kann, z.B. so, dass die Kristallisation die der Zugabe der Säure nachfolgt durch die Gegenwart von Impfkristallen der α-Form kontrolliert wird, so dass die kristalline β-Form überhaupt nicht entsteht.
  • In einer Ausführungsform liefert die Erfindung ein reproduzierbares Verfahren zur Herstellung der α-Form von Imatinibmesylat, das umfasst: Mischen der Imatinibbase mit einem organischen Lösungsmittel und Erhitzen, um die Imatinibbase im organischen Lösungsmittel zu lösen (z.B. um etwas oder im Wesentlichen die gesamte Imatinibbase im Lösungsmittel zu lösen); Zugabe von Methansulfonsäure (z.B. durch Herstellung einer Lösung von Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel); Impfen mit der α-Form von Imatinibmesylat; stufenweise (z.B. langsame) Zugabe von Methansulfonsäure (z.B. als Lösung von Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel) zur Mischung von Imatinibbase und dem organischen Lösungsmittel; Ausfällenlassen der Kristalle von Imatinibmesylat (z.B. durch Abkühlenlassen der Lösung); und Isolieren der ausgefällten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform liefert die Erfindung ein reproduzierbares Verfahren zur Herstellung der kristallinen α-Form von Imatinibmesylat, das umfasst: Mischen der Imatinibbase mit einem organischen Lösungsmittel und Erhitzen zur Auflösung von (z.B. mindestens einem Teil oder im Wesentlichen der gesamten) Imatinibbase im organischen Lösungsmittel; Herstellen einer Lösung von Methansulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel (z.B. im selben Lösungsmittel, das zum Auflösen des Imatinibs verwendet wird); schrittweise (z.B. langsame) Zugabe von etwa einem Drittel des Lösungsvolumens der Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel zur Mischung von Imatinibbase und dem organischen Lösungsmittel; Impfen mit der α-Form von Imatinibmesylat; schrittweise (z.B. langsame) Zugabe der verbleibenden etwa zwei Drittel des Volumens der Lösung von Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel zur Mischung von Imatinibbase in dem organischen Lösungsmittel; Kristallisierenlassen von Imatinibmesylat (z.B. durch Abkühlenlassen der Lösung); und Isolieren der ausgefällten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat.
  • Geeignete organische Lösungsmittel die verwendet werden können um die α-Form von Imatinibmesylat nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erhalten, umfassen z.B. Methylethylketon (MEK), Methylisobutylketon (MIBK), Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Acetonitril und Mischungen davon.
  • Die Erfindung liefert zusätzlich die α-Form von Imatinibmesylat in einer stabilen und rieselfähigen Form, die zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen ohne das Erfordernis der Mikronisierung geeignet ist. Die erfindungsgemäße stabile, rieselfähige α-Form von Imatinibmesylat ist im Wesentlichen frei von der β-Form von Imatinibmesylat. Die Erfindung liefert auch eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen stabilen, rieselfähigen α-Form von Imatinibmesylat umfasst.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben überraschenderweise herausgefunden, dass es möglich ist, eine stabile, rieselfähige α-Form von Imatinibmesylat, die im Wesentlichen frei von der β-Form ist, durch Impfen mit der α-Form von Imatinibmesylat-Kristallen vor der Fällung des Produkts, vorzugsweise vor oder eine gewisse Zeit nach der Zugabe von mindestens einer Menge Methansulfonsäure reproduzierbar herzustellen. In einem Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Imatinibmesylat in im Wesentlichen reiner α-Form, das das Kristallisieren von Imatinibmesylat aus einer Lösung von Imatinibbase und Methansulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel, das Impfkristalle der α-Form. von Imatinibmesylat enthält, wobei die Impfkristalle zugegeben werden bevor Imatinibmesylat aus der Lösung auszufallen beginnt, umfasst.
  • Vorzugsweise wird das Impfen vor der Zugabe von Methansulfonsäure oder bei Beginn des Säurezugabeprozesses durchgeführt, jedoch mit genügendem Zeitabstand zur Fällung von festem Imatinibmesylat, so dass die Kristallisation, die der Zugabe der Säure folgt, durch die Gegenwart von Kristallen der α-Form kontrolliert wird, so dass die kristalline β-Form in keinem merklichen Ausmaß, z.B. überhaupt nicht gebildet wird. Stärker bevorzugt wird das Impfen vor dem Abkühlen, z.B. vor oder eine gewisse Zeit nach dem Beginn der Zugabe von Methansulfonsäure ausgeführt.
  • Erfindungsgemäß kann jede geeignete Menge an Impfkristallen verwendet werden. Ein beispielhaftes Gewichtsverhältnis zwischen den Impfkristallen der α-Form von Imatinibmesylat zur Imatinibbase in der Reaktionsmischung beträgt etwa 5% (z.B. 50 mg α-Form von Imatinibmesylat pro 1 g Imatinibbase).
  • In einer Ausführungsform liefert die Erfindung ein reproduzierbares Verfahren zur Herstellung des kristallinen Imatinibmesylats in im Wesentlichen reiner α-Form, das umfasst: Mischen der Imatinibbase mit einem organischen Lösungsmittel und Erhitzen zum Auflösen von (z.B. mindestens einem Teil oder im Wesentlichen der gesamten) Imatinibbase im organischen Lösungsmittel; Zugabe von Methansulfonsäure (z.B. als Lösung vom Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel); Impfen mit Imatinibmesylat-Impfkristallen der α-Form; schrittweise (langsame) Zugabe von Methansulfonsäure (z.B. als Lösung von Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel); zur Mischung aus Imatinibbase und dem organischen Lösungsmittel; Ausfällen der Kristalle von Imatinibmesylat (z.B. durch Abkühlenlassen der Lösung); und Isolieren der ausgefällten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat.
  • In einer anderen Ausführungsform liefert die Erfindung ein reproduzierbares Verfahren zur Herstellung von kristallinem Imatinibmesylat in im Wesentlichen reiner α-Form, das umfasst: Mischen der Imatinibbase mit einem organischen Lösungsmittel und Erhitzen zum Auflösen von (z.B. mindestens einem Teil oder im Wesentlichen der gesamten) Imatinibbase im organischen Lösungsmittel; Bereitstellen einer Lösung von Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel und schrittweise (z.B. langsame) Zugabe etwa eines Drittels des Lösungsvolumens der Methansulfonsäure im organischen Lösungsmittel zur Mischung der Imatinibbase und dem organischen Lösungsmittel; Impfen mit Imatinibmesylat-Impfkristallen der α-Form; schrittweise (z.B. langsame) Zugabe der verbleibenden etwa zwei Drittel des Volumens der Methansulfonsäurelösung zur Mischung aus Imatinibbase und dem organischen Lösungsmittel; Ausfällen der Kristalle von Imatinibmesylat (z.B. durch Abkühlenlassen der Mischung); und Isolieren der präzipitierten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat.
  • Geeignete organische Lösungsmittel, die zur Herstellung der α-Form von Imatinibmesylat gemäß der Erfindung verwendet werden können umfassen Methylethylketon (MEK), Methylisobutylketon (MIBK), Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Acetonitril und Mischungen davon. Das organische Lösungsmittel bzw. die organischen Lösungsmittel umfasst bzw. umfassen vorzugsweise eine oder mehrere Klasse-3-Lösungsmittel, z.B. MEK oder MIBK, die die α-Form von Imatinibmesylat nach Beendigung der Zugabe von Methansulfonsäure zum Ausfällen befähigen oder ein nichtchloriertes Klasse-2-Lösungsmittel, z.B. Acetonitril. Gemäß der industriellen Richtlinien für Lösungsmittelrückstände, zuletzt ausgestellt 1997 (Anhänge 5-7: toxikologische Daten für Klasse 1-3-Lösungsmittel), veröffentlicht von der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH), ist der Gebrauch industrieller Lösungsmittel gemäß ihrer Sicherheitseigenschaft beschränkt.
  • Die Industrielösungsmittel werden in drei Hauptklassen eingeteilt:
    • Klasse 1: Lösungsmittel, die nicht in der Herstellung von Wirkstoffsubstanzen oder Wirkstoffprodukten bzw. Medikamenten aufgrund ihrer inakzeptablen Toxizität oder zerstörerischen Umweltwirkung verwendet werden sollten. Lösungsmittel die zu dieser Klasse gehören sind: Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und andere.
    • Klasse 2: Lösungsmittel, die in pharmazeutischen Produkten aufgrund ihrer inhärenten Toxizität begrenzt werden sollten. Wichtige Industrielösungsmittel die zu dieser Klasse gehören sind chlorierte Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie z.B. Hexan und aromatische Lösungsmittel wie z.B. Toluol.
    • Klasse 3: Lösungsmittel, die als weniger toxisch und als von geringerem Risiko für die menschliche Gesundheit angesehen werden. Wichtige Industrielösungsmittel die zu dieser Klasse gehören sind bestimmte Ketone, Ester, Alkohole und andere.
  • Das Lösungsmittel 4-Methylcyclohexanon, das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, gehört zu einer Gruppe von Geschmacksstoffen, deren Verwendung in Nahrungsmitteln erlaubt ist, da es keine Sicherheitsbedenken bei der Verwendung als solches beim gegenwärtigen Maß an Aufnahme gibt, wie in der toxikologischen Monographie FAS 50-JECFA 59/331 bestimmt worden ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert die Verringerung der molaren Quantität von Methansulfonsäure nicht, z.B. erfordert nicht die Begrenzung der Methansulfonsäure auf 0,95 Mol pro Mol Imatinibbase, wie in der '379-Anmeldung vorgeschlagen, da das erfindungsgemäße Verfahren es erlaubt, dass das Imatinibmesylat während der Zugabe des Methansulfonsäuresalzes ausgefällt wird, d.h. das letztendliche molekulare Verhältnis von Methansulfonsäure zu Imatinibbase ist nicht kritisch. Es wird dem Fachmann bewusst sein, dass die Verwendung einer niedrigeren molaren Quantität von Methansulfonsäure die Ausbeute an kristallinem Imatinibmesylat demgemäß erniedrigt. Vorzugsweise ist das molare Verhältnis von Imatinibbase:Methansulfonsäure, das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, etwa 1:1.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann des Weiteren dem Übergang der entstehenden Kristalle der α-Form in eine andere Form, z.B. der β-Form von Imatinibmesylat vorbeugen. Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird die Bildung der Kristalle der β-Form selbst nach Inkubieren der Kristallisationsmischung, die die Kristalle der α-Form enthält, über verlängerte Zeiträume im Reaktionsgefäß über Nacht, wie unter Verwendung der DSC-Technik bestimmt, nicht beobachtet. Zum Beispiel ist es möglich, das erfindungsgemäße Verfahren ohne Beobachtung der Bildung der Kristalle der β-Form selbst nach Inkubieren der Kristallisationsmischung, die die Kristalle der α-Form enthält (und selbst einen Überschuss an Methansulfonsäure) im Reaktionsgefäß über Nacht (z.B. nach etwa 15 Stunden), wie durch Verwendung der DSC-Technik bestimmt, durchzuführen.
  • Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Verfahren ohne vollständige Auflösung der Imatinibbase, z.B. wobei eine Suspension der Imatinibbase in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt wird (z.B. wobei zumindest ein Teil der Imatinibbase im organischen Lösungsmittel suspendiert wird), das mit der reinen α-Form von Imatinibmesylat geimpft wird und anschließend Methansulfonsäure langsam, wie hierin beschrieben, zugegeben wird, durchgeführt werden.
  • Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur, die genügend niedrig ist, um eine substantielle thermische Zersetzung der Imatinibbase, von der angenommen wird, dass sie hitzeempfindlich ist, durchgeführt. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur geringer als 80°C ausgeführt und stärker bevorzugt bei einer Temperatur geringer als 70°C, sofern Keton-Lösungsmittel verwendet werden, z.B. Methylethylketon (MEK), Methylisobutylketon (MIBK) und 4-Methylcyclohexanon. Alternativ kann das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur die gleich ist oder geringer als 40°C ausgeführt werden, stärker bevorzugt bei einer Temperatur die gleich ist oder geringer als 15°C, sofern Acetonitril verwendet wird.
  • Die Identifizierung der kristallinen Form von Imatinibmesylat kann durch jede geeignete Methode durchgeführt werden, einschließlich herkömmlicher Festphasentechniken, z.B. Infrarotspektroskopie (IR), Differential-Scanning-Kalorimetrie(DSC) und Röntgenstrahlen-Pulverdiffraktion (XRPD).
  • Die Erfindung liefert zusätzlich eine α-Form von Imatinibmesylat als einen stabilen und rieselfähigen Feststoff, der für pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet ist, ohne den Bedarf die Kristalle zu mikronisieren, wodurch diese Form für pharmazeutische Anwendungen bzw. Darreichungen besonders geeignet ist. Die α-Form von Imatinibmesylat ist im Wesentlichen frei von der β-Form von Imatinibmesylat und kann erfindungsgemäß in etwa mindestens 86,5% Ausbeute, z.B. in etwa mindestens 92% Ausbeute erhalten werden. Des Weiteren hat die erfindungsgemäße α-Form von Imatinibmesylat eine Reinheit von etwa 98,8%, z.B. eine Reinheit von mindestens 99,5 oder mehr.
  • Die Erfindung liefert des Weiteren eine Zusammensetzung die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge der stabilen, rieselfähigen, im Wesentlichen reinen α-Form von Imatinibmesylat der Erfindung umfasst.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung weiter, jedoch sollten sie nicht als in irgendeiner Weise ihren Geltungsbereich einschränkend aufgefasst werden.
  • Die Beispiele beschreiben Verfahren zur Herstellung der reinen α-Form von Imatinibmesylat, wobei der Begriff „rein" sich auf ein Produkt bezieht, das im Wesentlichen frei von anderen kristallinen Formen (z.B. der β-Form von Imatinibmesylat oder einem Dimesylat) ist. Die Reinheit der dadurch erhaltenen α-Form von Imatinibmesylat wurde unter Verwendung einer oder mehrerer bekannter Festphasentechniken überwacht.
  • Allgemeine Beschreibung der Ausrüstung:
  • Röntgenstrahlendiffraktionsdaten wurden unter Verwendung eines PHILIPS-Röntgenstrahlendiffraktometers, Modell PW1050-70 erfasst. Systembeschreibung: Kα1, = 1,54178Å, Spannung 40 kV, Strom 28 mA, Umleitungsschlitz = 1° („diversion slit"), Empfangsschlitz = 0,2 mm („receiving slit"), Streuschlitz = 1° („scattering slit") mit Graphitmonochromator. Die Messungen der 2θ-Werte sind typischerweise innerhalb von ±0,2 Grad akkurat. Experimentelle Parameter: Pattern gemessen zwischen 2θ = 3° und 2Θ = 30° mit 0,05°-Inkrementen; Zählzeit betrug 0,5 Sekunden je Inkrement.
  • Infrarotspektren wurden auf einem Nicolet-Fourier-Transform-Infrarotspektrometer, Modell Avatar 360, mit der Omnic-Software, Version 5.2 aufgenommen. Alle Proben wurden als KBr-Presslinge vermessen. Die laufenden Infrarotmessungen waren innerhalb 4 cm–1 akkurat.
  • Die Messungen der Differential-Scanning-Kalorimetrie wurden auf einem TA-Instrument, Modell Q1000 mit Universal-Software, Version 3,88 vorgenommen. Die Proben wurden in gekrimpten 40 μl-Aluminiumschalen analysiert. Die Heizrate für alle Proben war 10°C/min.
  • BEISPIEL 1
  • Ein mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Mischer ausgestattetes Dreihals-Reaktionsgefäß wurde mit 0,505 Gramm Imatinibbase (1,02 mMol) unter Stickstoffatmosphäre beschickt und mit 48 ml Methylethylketon gemischt. Die Mischung wurde auf 75–77°C erhitzt bis eine klare Lösung erhalten wurde, die mit 25 mg α-Form von Imatinibmesylat geimpft wurde. 69 μl (1,02 mMol) Methansulfonsäure wurden mit 5 ml Methylethylketon vermischt, wobei eine Lösung gebildet wurde, gefolgt von langsamer Zugabe der so gebildeten Methansulfonsäurelösung zur angeimpften Lösung von Imatinibbase über 2 Stunden. Am Ende der Zugabe wurde die so gebildete Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und die entstehenden Kristalle wurden filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 0,51 g der α-Form von Imatinibmesylat in 86,5% Ausbeute erhalten wurde. Die Reinheit wurde durch HPLC bestimmt (98,8%).
  • BEISPIEL 2
  • Ein mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Mischer ausgestattetes Dreihals-Reaktionsgefäß wurde mit 0,505 Gramm (1,02 mMol) Imatinibbase unter Stickstoffatmosphäre beschickt und 48 ml Methylethylketon zugemischt. Die Mischung wurde auf 75–77°C erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. 69 μl (1,02 mMol), Methansulfonsäure wurden mit 5 ml Methylethylketon vermischt, gefolgt von langsamer Zugabe der Säurelösung über 2 Stunden hinweg. Nach Zugabe von 30% der Säure wurde die noch klare Lösung mit 25 mg α-Form von Imatinibmesylat angeimpft. Am Ende der Zugabe wurde die so entstandene Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und die entstehenden Kristalle abfiltriert und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 0,52 g der α-Form von Imatinibmesylat in 88% Ausbeute erhalten wurden.
  • BEISPIEL 3
  • Ein mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Mischer ausgestattetes Dreihals-Reaktionsgefäß wurde mit 1,01 Gramm Imatinibbase (2,05 mMol) unter Stickstoffatmosphäre beschickt und 20 ml Methylisobutylketon zugemischt. Die Mischung wurde auf 65°C erhitzt und mit 50 mg der α-Form von Imatinibmesylat angeimpft. 375 μl Methansulfonsäure wurden mit 30 ml Methylisobutylketon vermischt, wobei eine Lösung gebildet wurde und 11,1 ml dieser Lösung (2,05 mMol) wurden langsam zu der angeimpften Lösung der Imatinibbase über 4 Stunden hinweggegeben. Am Ende der Zugabe wurde die so entstandene Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und die entstandenen nassen Kristalle abfiltriert und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 1,085 g der α-Form von Imatinibmesylat in 92% Ausbeute erhalten wurden. Die Reinheit wurde mit HPLC bestimmt (99,4%).
  • BEISPIEL 4
  • Ein mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Mischer ausgestattetes Dreihals-Reaktionsgefäß wurde mit 1,004 Gramm Imatinibmesylat (2,04 mMol) unter Stickstoffatmosphäre beschickt und 20 ml Methylethylketon zugemischt. Die Mischung wurde auf 65°C erhitzt und mit 50 mg der α-Form von Imatinibmesylat angeimpft. 375 μl Methansulfonsäure wurden in 30 ml Methylethylketon gelöst und 11 ml dieser Lösung (2,04 mMol) wurden langsam zur Imatinibmischung über 4 Stunden hinweg zugegeben. Die so gebildete Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die entstandenen nassen Kristalle wurden filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet. Die Reinheit wurde mit HPLC bestimmt (99,5%).
  • BEISPIEL 5
  • Ein mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Mischer ausgestattetes Dreihals-Reaktionsgefäß wurde mit 1,004 Gramm Imatinibbase (2,04 mMol) unter Stickstoff beschickt und 40 ml Acetonitril zugemischt. Die Mischung wurde auf 15°C abgekühlt und mit 50 mg α-Form von Imatinibmesylat angeimpft. 0,375 ml Methansulfonsäure wurden mit 30 ml Acetonitril vermischt und 11 ml (2,04 mMol) dieser Lösung wurden langsam zur Imatinibmischung über 5 Stunden hinweg zugegeben. Die so gebildete Suspension wurde filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 1,065 g der α-Form von Imatinibmesylat 90% Ausbeute erhalten wurden. Die Reinheit wurde durch HPLC bestimmt (99, 4%).
  • BEISPIEL 6
  • Ein mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Mischer ausgestattetes Dreihals-Reaktionsgefäß wurde mit 1,004 Gramm Imatinibbase (2,04 mMol) unter Stickstoff beschickt und 30 ml 4-Methylcyclohexanon zugemischt. Die Mischung wurde auf 65°C erhitzt und mit 50 mg α-Form von Imatinibmesylat angeimpft. 375 μl Methansulfonsäure wurden mit 30 ml 4-Methylcyclohexanon vermischt, wobei eine Lösung entstand und 11 ml (2,04 mMol) der so gebildeten Methansulfonsäurelösung wurden langsam zu der angeimpften Lösung der Imatinibbase über 4 Stunden hinweg zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die erhaltene Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und die entstehenden nassen Kristalle von α-Form von Imatinibmesylat filtriert und getrocknet. Die Reinheit durch HPLC betrug 99,6%.
  • Alle Referenzen einschließlich Publikationen, Patentanmeldungen und Patenten die hierin zitiert werden sollen durch Bezugnahme im gleichen Maß hierein einbezogen werden, wie wenn jede einzelne Referenz expressis verbis hierin beschrieben würde.
  • Der Gebrauch der Ausdrücke „ein" und „eine" und „die" und ähnliche Bezugnahmen in Zusammenhang mit der Beschreibung der Erfindung (im Besonderen im Kontext der folgenden Ansprüche) sollen so verstanden werden, dass sie sowohl den Singular als auch den Plural abdecken, wenn nicht anders angegeben oder im Kontext klar widersprochen wird. Die Begriffe „umfassen", „mit", „einschließlich" und „enthalten" sollen als offene Begriffe verstanden werden (d.h. sie bedeuten „einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf") wenn nicht anders angegeben. Die Wiedergabe von Wertebereichen soll nur als Abkürzungsmethode für den individuellen Bezug zu jedem einzelnen Wert, der in den Bereich fällt, dienen, sofern nicht anders angegeben, und jeder einzelne Wert soll in die Beschreibung mit aufgenommen werden, wie wenn er einzeln hierin wiedergegeben würde. Alle hierin wiedergegebenen Verfahren können in beliebiger passender Reihenfolge durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben oder im Kontext klar widersprochen wird. Der Gebrauch von jedem einzelnen und den gesamten Beispielen oder von beispielhafter Sprache (z.B. „wie zum Beispiel") soll nur dazu dienen, die Erfindung besser zu erörtern und legt keine Beschränkung auf den Geltungsbereich der Erfindung, sofern nicht anders beansprucht. Kein Sprachgebrauch in der Beschreibung soll so verstanden werden, dass er ein beliebiges nichtbeanspruchtes Element als essentiell für die Ausführung der Erfindung bezeichnet.
  • Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind hierin beschrieben, einschließlich der besten Art und Weise, die den Erfindern zur Durchführung dieser Erfindung bekannt ist. Variationen dieser bevorzugten Ausführungsformen werden dem Fachmann nach Lesen der vorhergehenden Beschreibung offensichtlich erscheinen. Die Erfinder erwarten, dass der Fachmann solche Variationen in angemessener Weise verwendet und die Erfinder erwarten, dass die Erfindung anders ausgeführt wird als hierin spezifisch beschrieben wird. Demgemäß umfasst die Erfindung alle Modifikationen und Äquivalente der in den Ansprüchen wiedergegebenen Materie in Übereinstimmung mit geltendem Gesetz. Darüberhinaus ist eine beliebige Kombination der oben beschriebenen Elemente in allen möglichen Variationen davon durch die Erfindung umfasst, sofern nicht anders angegeben oder im Kontext klar widersprochen wird.

Claims (20)

  1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Imatinibmesylat in im Wesentlichen reiner α-Form, das Verfahren umfassend: Kristallisieren von Imatinibmesylat aus einer Lösung umfassend ein organisches Lösungsmittel, darin gelöstes Imatinib und Methansulfonsäure und Impfkristalle der im Wesentlichen reinen α-Form von Imatinibmesylat, wobei die Impfkristalle zugegeben werden bevor Imatinibmesylat aus der Lösung auszufallen beginnt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend: Erhitzen einer Mischung von Imatinibbase und einem organischen Lösungsmittel zur Auflösung der Imatinibbase im organischen Lösungsmittel; Animpfen mit Kristallen der α-Form von Imatinibmesylat; getrenntes Herstellen einer Lösung von Methansulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel; schrittweise Zugabe der Imatinibbase-Lösung zu einer Lösung von Methansulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel; Abkühlenlassen der Mischung, wobei Kristalle von Imatinibmesylat in im Wesentlichen einer α-Form ausgefällt werden; und Isolieren der gefällten Kristalle.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, umfassend: Erhitzen einer Mischung von Imatinibbase in einem organischen Lösungsmittel, um die Imatinibbase im organischen Lösungsmittel zu lösen; getrenntes Herstellen einer Lösung von Methansulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel; stufenweise Zugabe von etwa einem Drittel des Volumens der Methansulfonsäure-Lösung zur Imatinibbase-Lösung; Animpfen der entstehenden Lösung mit Impfkristallen der α-Form von Imatinibmesylat, wobei eine angeimpfte Lösung hergestellt wird; schrittweise Zugabe des verbleibenden Volumens der Methansulfonsäure-Lösung zur angeimpften Lösung; Abkühlenlassen der Mischung, wobei die Imatinibmesylat-Kristalle in im Wesentlichen reiner α-Form ausgefällt werden; und Isolieren der ausgefällten Kristalle.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das zum Lösen der Imatinibbase und der Methansulfonsäure verwendete organische Lösungsmittel das selbe ist, und Methylethylketon (MEK), Methylisobutylketon (MIBK), Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Acetonitril oder eine Mischung davon ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das molare Verhältnis von Imatinibbase:Methansulfonsäure etwa 1:1 beträgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das organische Lösungsmittel Methylethylketon (MEK), Methylisobutylketon (MIBK), Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon oder eine Mischung davon ist und das Verfahren bei einer Temperatur unterhalb etwa 80°C durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Verfahren bei einer Temperatur unterhalb etwa 70°C durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das organische Lösungsmittel Acetonitril ist und das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 40°C oder weniger durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Ausfällen bei einer Temperatur von etwa 15°C oder weniger durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die ausgefällten Kristalle im Wesentlichen frei von Kristallen der β-Form, basierend auf DSC, sind.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei Methansulfonsäure in molarem Überschuss relativ zur Imatinibbase verwendet wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 3, wobei mindestens ein Teil der Imatinibbase im organischen Lösungsmittel suspendiert wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Impfkristalle in einer Menge von etwa 5 Gewichts-% relativ zur Imatinibbase zugegeben werden.
  14. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die ausgefällten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat eine Reinheit von etwa 98,8% oder mehr aufweisen.
  15. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die ausgefällten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat eine Reinheit von etwa 99,5 oder mehr aufweisen.
  16. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die ausgefällten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat in einer Ausbeute von größer als etwa 86,5% erhalten werden.
  17. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die ausgefällten Kristalle der α-Form von Imatinibmesylat in einer Ausbeute von größer als etwa 92% erhalten werden.
  18. Stabile, rieselfähige Kristalle von Imatinibmesylat in im Wesentlichen reiner α-Form.
  19. Kristalle nach Anspruch 18, im Wesentlichen frei von Kristallen der β-Form von Imatinibmesylat.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge der Kristalle aus Anspruch 18.
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