JPS6023315A - 必須脂肪酸をベ−スとした、持続的な作用を有する皮膚用薬剤組成物 - Google Patents

必須脂肪酸をベ−スとした、持続的な作用を有する皮膚用薬剤組成物

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JPS6023315A
JPS6023315A JP59115349A JP11534984A JPS6023315A JP S6023315 A JPS6023315 A JP S6023315A JP 59115349 A JP59115349 A JP 59115349A JP 11534984 A JP11534984 A JP 11534984A JP S6023315 A JPS6023315 A JP S6023315A
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essential fatty
acid
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fatty acids
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ピエ−ル−リヒヤ−ル・デイツク
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PIEERU RIHIYAARU DEITSUKU
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PIEERU RIHIYAARU DEITSUKU
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、必須脂肪酸(essential fatt
y acid)をヘースとする、長期に且つ継続的に作
用する皮膚用の新規薬剤組成物に関するものである。
動物界において、必須脂肪酸が不可欠のものであり、そ
の欠如が人間にも動物にも、皮膚障害となって現れると
いう事は、広く一般に認められているところであり、特
にバー(BtJRR)の論文(r、1.Biol、 C
hem、 J 、82.第3/12〜345頁(192
9))が出て以来、然りである。脂肪酸欠如の食品の下
に置かれた、未成熟またε:1離乳直後のねずみは、発
育が悪くなり、皮膚は鱗状となり、そして毛が喪失し、
複雑な病理学的症状を呈して、遂に死に至る。それらの
ねずみの食物に必須脂肪酸、特にリノール酸やアラギ1
;′ン酸を添加してみると、上記の症候が消失する。こ
れに反し、飽和脂肪酸とモノ不飽和脂肪酸を添加した場
合には、何の効果も現われない。
上記の脂肪酸欠如は、犬の場合において、一種の皮膚乾
燥並びに軽度の脱毛となって現われる。
次に、それは表皮剥離と湿疹となって現われ、腹部から
始まって次第に全島に及ぶことが明らかになっている。
細胞の膜状リン脂質において、リノール酸が1つの構成
要素として加わっていることは、広<一般に承認されて
いるところである。それは、それら化合物のグリセロー
ルのβ位置でのエステル化の形態において起こるのであ
る。このリノール酸の存在することが、スキンバリヤの
保全に重要な役目を果たしている。つまり、皮膚を通じ
ての水分の喪失を防止しているのである。
アラキドン酸の役割と、ホモγ−リノール酸のそれとは
、全く別物である。これらの分子は、何れもプロスタグ
ランジン前駆体として作用するものである。
・アラキドン酸(20:4W6)は2個の二重結合を持
つ、全てのプロスタグランジンの前駆体である。
・ホモγ−リノール酸(20: 3W6)は1個の二重
結合を持つ、全てのプロスタグランジンの前駆体である
動物の組織は、これらの必須脂肪酸を合成することはで
きない。実際のところ、1つの新しい二重結合をw6或
いはw3で創り出すことのできるデヒドロゲナーゼは、
動物界には存在しない(他方、植物界には、それらが存
在するのである)。
単一の生化学的ステップに限定されたこの酵素不足が、
w6とw3という2つのシリーズから成るポリ不飽和脂
肪酸の合成を妨げている。加えて、それはW3の必須脂
肪酸からW6の必須脂肪酸に至る合成、およびその逆の
合成をも妨げる。
動物にとっては、W3とW6の必須脂肪酸の同時供給が
必要であり、哺乳類にとって重要なのばW6脂肪酸の方
である。
この合成欠陥とこれらの分子生物学的な重要性が、動物
を駆りたて、自己の周辺において必須脂肪酸のソースを
探しめさせるのである。
これら化合物が動物の体組織内に入る2つのルートは、
消化管と皮膚である。リノール酸が急速に皮膚障壁を通
過して、表皮細胞に浸透し、皮膚の毛細管にまで到着す
ることを、発表したのはプツチ+(Butcher)で
あったC rJourn。
of Investig、 Dermatologyj
 16 / 1 / 1973)、第43〜48頁〕。
しかしながら、数年に百る臨床と数万に及ぶ適用の後に
、臨床家らが観察し得たところでは、局所に多量に必須
脂肪酸を投与することは、全く禁忌となることである。
それは、しばしば、真皮の細胞増殖に顕著な増加が見ら
れるからである。
正にこの厄介な欠陥を回避するために、本出願人は、新
規な植物性薬物で長期に亘り規則的な作用を為し、必須
脂肪酸を含んだ、既知のポマード状、クリーム状および
ローション状のものより遥かに良好に実際上の要請に応
え得るものを、提供せんものと企図した次第である。事
実、該薬物の有効成分を長期に亘り継続的に作用させる
ことにより、非常に顕著な薬物学的並びに臨床的な諸利
点が実証されたとして、今や承認されている。
本発明によって提供された、新規な皮膚用の固形薬用組
成物は、以下の成分を含むことを特徴とする: ・総重量の5〜35%の範囲の必須脂肪酸で、適当な固
形の巨大分子から成る支持体に保持されたもの; ・有効成分のための拡散調整剤; ・支持体として機能するプラスチック物質(可塑性物質
)のための安定剤、および、 ・前記必須脂肪酸のための安定剤。
本発明の有利な一具体例によれば、固形の巨大分子から
成る支持体は、それに柔軟性乃至ば可撓性と機械的強さ
を付与する可塑剤によって補強された熱可塑性の支持体
(基材)である。
この具体例のある特定の様相においては、該熱可塑性支
持体は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンとプ
ロピレンの共重合体、ポリアクリル酸エステル、ビニル
重合体、ビニルハロゲン化物、ポリビニルアセテート、
ポリビニリデン型化合物、ポリウレタン、およびポリア
ルデヒドを含むグループから採用された一つの物質から
成るものであり、そして前記可塑剤は、リン酸エステル
、就中リン酸トリクレジル;フタル酸エステル、特にメ
チル或いはエチル、或いはブチル、或いはオクチル、或
いは2−エチルへキシルフタレート;アジピン酸エステ
ル、特にエチル、或いはブチル、或いはオクチル、或い
は2−エチルへキシルアジペート;アゼライン酸エステ
ル:セバシン酸エステ0 ル;およびマレイン酸エステルを含むグループから選ば
れたものである。
本発明の別の具体例においては、前記必須脂肪酸類は、
次のものから成る、一つの純粋な生成物の形態を持って
いる: リノール酸(linoleic acid )・・・ 
(18: 2w6) および/またはγ−リノール酸(r −1inolei
cacid) ・・・ (18:3W6)および/また
はアラキドン酸(arachidonicacid )
 ・・・(20: 4w6)および/またはホモT−リ
ノール酸(homo−γ1inoleic acid 
) ・・・(20: 3w6)および/またはりノール
酸(Iinoleic acid )・・・ (18:
 3w3) および/またはエイコサペンクエン酸(eico−sa
pentaenoicacid) ・・・(20:5w
3)および/またはドコサヘキサエン酸(docosa
−hexaenoic acid ) ・・・(22:
 6w3)本発明の別の具体例においては、前記必須脂
肪1 酸類は、天然の動物或いは植物源からのオイルの形態で
添加されている。
本発明の別の具体例においてLl、前記必須脂肪酸類は
、線状であっても、或いは分枝状であってもよいが、そ
のエステルの形態(メチル、および/または、エチル、
および/またはプI7ピル、および/または、イソプロ
ピル、および/または、ブチル)で含まれている。
本発明の別の具体例においては、有効成分の拡散調整剤
(それは、プラスチックのウェブの有孔性の色々の変化
によって夫々作用する)は、窒素含有化合物、就中ヘン
ゼンスルポニルヒトラシン、およびトリヒドラジノトリ
アジン;アゾ化合物、特にアゾジイソブチロニトリル、
ジアミノベンゼン、またはアゾジカルボンアミドを含む
グループから選ばれたものである。
本発明の別の具体例においては、支持体として機能する
プラスチック物質のための安定剤は、ステアリン酸カル
シウム、酸化亜鉛、酸化バリウム、酸化カドミウム、お
よび金属錯体を含むグループ2 から選ばれたものである。
本発明の特に有利な一具体例においては、前記必須脂肪
酸のための安定剤は、α−トコフェロールおよびそのエ
ステル;フェノールまたはその芳香族系誘導体、そして
特にブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシト
ルエン:及びポリフェノール、就中プロピル、ブチル、
或いはオクチルの没食子酸エステルを含むグループから
選ばれた酸化防止剤によって構成されている。
本発明の更に別の具体例においては、以上の外に更に、
無機のフィラーおよび/または染料および/または顔料
および/または脱臭剤によって構成される添加剤が、添
加される。
本発明に従えば、前記固形の支持体は、前記必須脂肪酸
を吸収して、それをプラスチック物質の袋内に導入せし
める一方、その皮膚に接触する部分に微小孔が明けられ
ている、「スポンジ」または「吸取り紙」の形態を有す
るものである。
また、本発明に従えば、前記固形の支持体が、前記必須
脂肪酸を浸み込ませ、且つ適当な被覆手】3 段を有するプラスチック物質のストリップに貼り付けら
れた、板紙の小片若しくは吸収性の吸取り紙の形態を呈
している。
このような次第で、本発明の別の目的は、前述の本発明
による組成物を含む製品の提供にあり、そしてそのよう
な製品は、固定用または自己粘着性の手段を具えた、ス
トリップ状および/または腕輪状および/またはハンド
状および/または錠剤状および/またはリング状の形態
を持つことを特徴としている。
上記の諸特徴の外にも、本発明し」他の種々なる特徴を
有しているが、それらは以下の説明から次第に明らかに
なるであろう。
本発明の指向しているところを更に具体的に述べれば、
必須脂肪酸をベースとする、皮膚用薬剤の組成物と、そ
れを含む製品の提供にあるが、それらは人間にも動物に
も共に使用できるもので、その有効成分を長期間に亘り
規則的に放出して、生体組織における必須脂肪酸の関連
する色々な皮膚科学的病変と一般的不調を予防し、およ
び/ま4 たば、治療することを可能ならしめんとするものである
本発明は、以下に述べる、薬物組成の諸例、その製法の
諸例、および前記有効成分の漸次放出テスト報告などに
関する説明、記述によって、更に一段とよく理解されよ
う。
しかしながら、それらの諸例や報告は、すべて本発明を
純粋に例示、説明するためのものであり、発明の範囲を
柳かも限定するものではないことが理解されなければな
らない。
葉物−組戒勿荀−桝 実施例 1 重Jil− γ−リノール酸メチル・・・・・・・・・18アジピン
酸2−エチルヘキシル・・・・・20酸化大豆油・・・
・・・・・・・・・・・ 5ステアリン酸カルシウム・
・・・・・・・ 3黒色酸化鉄・・・・・・・・・・・
・・・0.5微粉化シリカ・・・・・・・・・・・・・
1.5ブタジェン−アクリロニトリル共重合体・ 5塩
化ビニル単独重合体・・・・・・・・・475 実施例 2 MM一部 エイコサペンクエン酸エチル・・・・・・15アジピン
酸2−エチルヘキシル・・・・・20カルシウム/バリ
ウム/亜鉛錯体・・・・ 1ステアリン酸カルシウム・
・・・・・・・ 3黒色酸化鉄・・・・・・・・・・・
・・・0.3赤色酸化鉄(ヘンガラ)・・・・・・・・
0.2微粉化シリカ・・・・・・・・・・・・・ 1α
−トコフェロール・・・・・・・・・・1.5塩化ビニ
ル車独重合体・・・・・・・・・58実施例 3 アラキドン酸エチル・・・・・・・・・・10γ−リノ
ール酸エチル・・・・・・・・・ 5アジピン酸2−エ
チルヘキシル・・・・・18酸化大豆浦・・・・・・・
・・・・・・・ 4ブチルヒドロキシアニソール・・・
・・・0.1ブチルヒドロキシトルエン・・・・・・・
0.1黄色酸化鉄・・・・・・・・・・・・・・0.3
二酸化チタン・・・・・・・・・・・・・0.5ステア
リン酸カルシウム・・・・・・・・ 56 ブタジェン−アクリロニトリル共重合体・ 8pvc単
独重合体・・・・・・・・・・・44実施例 4 重1
Jir+− (n)肝油・・・・・・・・・・・・・・25アジピン
酸ブチル・・・・・・・・・・・15α−トコフェロー
ル・・・・・・・・・・ 5ステアリン酸カルシウム・
・・・・・・・ 5ブタジェン−アクリロニトリル共重
合体・1゜炭酸カルシウム・・・・・・・・・・・・ 
8二酸化チタン・・・・・・・・・・・・・ 1pvc
単独重合体・・・・・・・・・・・31実施例 5 重
量部 ホモーγ−リノール酸メチル・・・・・・10エイコサ
ペンクエン酸エチル・・・・・・ 5ドコサヘキサエン
酸エチル・・・・・・・ 5フタル酸2−エチルヘキシ
ル・・・・・12.5ステアリン酸カルシウム・・・・
・・・・ 5アルミニウムマグネシウムシリケート・・
 6黄色酸化鉄・・・・・・・・・・・・・・0.5α
−トコフェロール・・・・・・・・・・ 17 pvc単独重合体・・・・・・・・・・・ 5実施例 
6 重−量一部 エステル化亜麻仁油蒸溜液・・・パ・・・15アジピン
酸2−エチルヘキシル・・・・・20ステアリン酸カル
シウム・・・・・・・・ 5炭酸カルシウム・・・・・
・・・・・・・ 5黒色酸化鉄・・・・・・・・・・・
・・・0.5没食子酸オクチル・・・・・・・・・・・
0.5ブタジェン−アクリロニトリル共重合体・ 4p
vc単独重合体・・・・・・・・・・・49M諧、法−
q実利 実施例 7 一般の加熱押出し法が用いられ、また使用された諸物質
は上記実施例2のものであった。
二重壁の加熱装置を具えた適当なミキサーの中へ、Pv
C単独重合体38kg、アジピン酸2−エチルへキシル
20kg、カドミウム/バリウム/亜鉛の錯体1 kg
、ステアリン酸カルシウム3kir、M色酸化鉄0.3
 kg、および赤色酸化鉄0.2 k+rが投入された
8 該混合物は30分間攪拌され、粉体として80〜85°
Cまで加熱される。その後、攪拌しつつ自然冷却にまか
される。全体が略30℃程になったところで、α−トコ
フェロール1.5 kg、微粉化シリカ1kg、PVC
重合体20kg、およびエイコサペンクエン酸エチル1
5kgが次々とその順序で加えられる。そして、約15
分間、また攪拌される。
そこで得られる、一様に褐色を呈する粉体は、直ちにス
クリュ押出し機の供給ホッパーの中に入れられる。ダイ
スの出口のところで、押し出されて出てくる細長いひも
状のもの(ストリップ)は、冷水タンクの中に浸漬され
て冷却せしめられ、それから自動的に所要の長さに切断
せしめられる。
本押出し操作のパラメータは次の通り;ダイスの温度、
押出しの速度と圧力は、ストリップに一様の外観とサイ
ズが得られるように一定に決められる。ストリップの断
面積はダイスの寸法に従って一定に決められる。−例を
挙げれば、10鶴幅に311の厚さである。このプラス
チックストリップは、幅が14mmで、両端に自己粘着
り9 イブの固定手段を具えたPVCのストリップに熱溶着さ
れる。
最終の製品は、ロールに巻いて、PVC−アルミ−紙と
三重になった袋に保管される。このiIJ品の大きさは
、人間の手首とか、或いばくるふし部とかに貼って固定
できる程にしである。
実施例 8 ここでは、加熱して型に流し込む一般的な方法が用いら
れている。使用された諸物質は、前記実施例5のもので
あった。
フクル酸2−エチルヘキシル12.5 kg、ステアリ
ン酸カルシウム5kg、アルミニウムマグネシウムシリ
ケー) 6 kg、黄色酸化鉄0.5 kg、およびP
VC単独重合体55kgが、70°Cの温度で充分に混
和される。
30分後に、その粉体は、室温まで下がるように放置さ
れ、そこで攪拌を行いつつ、α−トコフェロールlit
g、ホモ−T−リノール酸メチル10kg1エイコサペ
ンクエン酸エチル5kg、およびト′コサヘキサエン酸
エチル5 kg、が添加される。
0 前記黄色の混合物は、それから、加熱されて型に流され
て、厚さ2ml、小径15龍、大径30璽醜の楕円形の
ペレットが得られるように、型内で成形された。
それらの品物は、粘着性のテープに貼り付けて固定され
、溶着された小さい袋に封入、包装される。
実施例 9 前記実施例7で得られた製品が、20人の自発的被験者
のくるぶし部に貼られ、連続10週間着けられた。
本期間中の耐薬試験の結果によれば、どの被験者にも、
特別な刺激もアレルギーも看取されるものはなかった。
その上、製品のプラスチックのウェブに、過度の発汗現
象を見ることもなかった。
薬効の経時的現象のチェックが毎週行われ、そして二つ
の製品についてその分析を行った。
PVCマトリックスに残留する有効成分:エイコサペン
クエン酸エチルが、次の手順で分析にかけられた: 1 ・1グラムのストリップを、テ1−ラヒドロフランで溶
解する。
・ポリ塩化ビニルを、ヘキサンを用いて沈澱させる。
・濾過を行った後、エイコサペンクエン酸エチルと可塑
剤(アジピン酸2−エチルヘキシル)の両方を含む有機
溶出液を、水性相クロマトグラフィ(aqueous 
phase chromatography)で分析す
る。
定性的並びに定量的測定が、標準(コントロール)溶液
に対して検出される保持期間とピークの面積との比較に
よって、行われた。
次に掲げる表は、実効あるストリップのグラム当たりで
表されたエイコサペンクエン酸エチルの経時的残存量(
R■)と、プラスチック物質のグラム当たりで、前記有
効成分量の一日当たりの減少量(T■)とを■で計算し
た数値、を集計したものである。
2 上記から明らかなように、本発明は如何なる意味におい
ても、その実施態様、実施例、その他詳脱した使用例な
どに限定されるものではない。それどころか、本発明は
、この道の精通技術者の叩に浮かぶあらゆる変形にも、
それらが本発明の枠と精神から外れていない限り、及ぶ
ものである。
出願人 ピエールーリヒャール・ディック105−

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)適当な固形の巨大分子の支持体に保持された、総
    量の5〜35%を占める必須脂肪酸と、該有効成分のた
    めの拡散調整剤と、 支持体として機佳するプラスチック物質のための安定剤
    と、 前記必須脂肪酸のための安定剤とを、 含むことを特徴とする皮膚用の新規なる固形の薬剤組成
    物。
  2. (2)前記固形の巨大分子から成る支持体が、それに柔
    軟性と機械的強さを付与する可塑剤によって補われた熱
    可塑性の支持体である特許請求の範囲第1項記載の薬剤
    組成物。
  3. (3)前記熱可塑性支持体が、ポリエチレン、ポリプロ
    ピレン、エチレンとプロピレンの共重合体、ポリアクリ
    ル酸エステル、ビニル重合体、ビニルハロゲン化物、ポ
    リビニルアセテート、ポリヒニリデン型化合物、ポリウ
    レタン、およびボリアJレデヒドからなるグループ つの物質から成り、また前記可塑剤か、リン酸エステル
    、就中リン酸トリクレジル;フタール酸エステル、特に
    メチル、或いはエチル、或いはブチル、或いはオクチル
    、或いは2−エチルへキシルフタレート;アジピン酸エ
    ステル、特にエチル、或いはブチル、或いはオクチル、
    或いは2−エチルへキシルアジペート;アゼライン酸エ
    ステル;セバシン酸エステル;およびマレイン酸エステ
    ルからなるグループから選ばれたものである特許請求の
    範囲第2項記載の薬剤組成物。
  4. (4)前記必須脂肪酸が、リノール酸(1 8 : 2
    w6)、および/またはγーリノール酸(18:3w6
    ) 、および/またはアラキドン酸(20: 3W6)
     、および/またはT−ホモリノール酸(2 0 : 
    3w6) 、および/またはリノール酸(1 8 : 
    3W3) 、および/またはエイコザベンクエン酸(2
    0: 5W3) 、および/またはドコサヘキサエンM
    (22:6w3)からなる純粋な生成物の形態において
    存在する特許請求の範囲第1項記載の薬剤組成物。
  5. (5)前記必須脂肪酸が、天然の動物或いは植物源のオ
    イルの形態で添加されている特許請求の範囲第1項記載
    の薬剤組成物。
  6. (6)前記必須脂肪酸が、それらの直鎖状または分枝鎖
    状(メチルおよび/またはエチルおよび/またはプロピ
    ルおよび/またはイソプロピルおよび/またはブチル)
    エステルの形態で含まれている特許請求の範囲第1項乃
    至第5項の何れかに記載の薬剤組成物。
  7. (7)前記有効成分の拡散調整剤が、窒素含有組成物、
    就中ヘンゼンスルホニルヒドラジンおよびトリヒドラジ
    ノトリアジン;アゾ化合物、特にアブジイソブチロニト
    リル、ジアミノヘンゼンまたはアブジカルボンアミドを
    含むグループから選ばれたものである特許請求の範囲第
    1項記載の薬剤組成物。
  8. (8) 前記支持体として機ちしするプラスチック物質
    のための安定剤が、ステアリン酸カルシウム、酸化面塩
    、酸化バリウム、酸化力]、ミウム、および金属錯体を
    含むグループから選ばれたものである特許請求の範囲第
    1項記載の薬剤組成物。
  9. (9)前記必須脂肪酸のための安定剤が、α−1−コフ
    エロールおよびそのエステル;フ14ノールまたはその
    芳香族系誘導体、特にブチル上用川コキシアニソール、
    ブチルヒドロキシトルエン;及びポリフェノール、就中
    プロピル、ブヂル若しくはオクチルの没食子酸エステル
    を含むグループから選ばれた酸化防止剤によって構成さ
    れている特許請求の範囲第1項記載の薬剤組成物。 flO) 無機フィラーおよび/または顔料および/ま
    たは脱臭剤が、更に添加剤として加えられている特許請
    求の範囲第1項乃至第9項の何れかに記載の薬剤組成物
    。 01)前記固形の支持体が、前記必須脂肪酸を吸収して
    、それをプラスチック物質の袋内に導入ゼしめる一方、
    その皮膚に接触する部分に微小孔が明けられている、ス
    ポンジまたは吸取り紙形態を有する特許請求の範囲第1
    項記載の薬剤組成物。 0’2) 前記固形の支持体が、前記必須脂肪酸を浸み
    込ませ、且つ適当な被覆手段を有するプラスチック物質
    のストリップに貼り付けられた、板紙の小片若しくは吸
    収性の吸取り紙の形態を呈している特許請求の範囲第1
    項記載の薬剤組成物。 0つ 固定するための、または自己粘着性の手段を具え
    た、ストリップ状および/または腕輪状および/または
    ハンド状および/または香錠状および/またはリング状
    の形態を有する特許請求の範囲第1項乃至第12項の何
    れかに記載の薬剤組成物を含む製品。
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