DE2942021A1

DE2942021A1 - Dermatologisches mittel

Info

Publication number: DE2942021A1
Application number: DE19792942021
Authority: DE
Inventors: Sung Lan Hsia; Jeffrey S Pinto; Jun Paul L Warner
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1979-10-17
Filing date: 1979-10-17
Publication date: 1981-04-30
Also published as: DE2942021C2

Description

Dermatologisches Mittel
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung lebender Haut, die eine übermäßige Sebumsekretion aufweist. Sie betrifft beispielsweise die Behandlung einer Gruppe von Hauterkrankungen, welche mit Seborrhoe verbunden sind und die allgemein durch eine übermäßige Sebumsekretion gekennzeichnet sind. Das Sebum sammelt sich auf der Haut in Form eines öligen Uberzugs an, der häufig von Krusten oder Schuppen begleitet ist. Die Erfindung ist auch zur Behandlung anderer Hautzustände anwendbar, bei welchen die übermäßige Sebumsekretion nur eine Komponente der Pathologie darstellt. Zum letzteren Fall kann man beispielsweise Hautzustände, wie Akne vulgaris, Akne rosacea und seborrhoeische Dermatitis, nennen.
Die traditionellen Versuche zur Einwirkung auf eine übermäßige Sebumproduktion bestanden bisher darin, daß man häufig mit Seife wusch oder mit oberflächenaktiven Mitteln Abreibungen vornahm. Das hat sich jedoch nicht als sehr befriedigend erwiesen. Es wurde auch vorgeschlagen, die bligkeit der Haut zu reduzieren, indem man mit Hilfe einer Diät oder mit Hilfe hormonaler Manipulationen die Sebumsekretionsgeschwindigkeit steuert. Auch dieser Ansatz hat nur zu sehr geringen Erfolgen geführt.
Es wurden auch Versuche unternommen, die bligkeit der Haut durch Anwendung topisch angewendeter Mittel zu steuern. Ein Beispiel hierfür ist in der US-PS 3 948 943 beschrieben. Dort wird die Verwendung bestimmter höherer Alkylamide von heterocyclischen Aminocarbonsäuren vorgeschlagen, um die Sekretion der Sebumdrüsen zu inhibieren. Ein weiteres Beispiel findet sich in der US-PS 3 984 535, welche die Anwendung von 2,6-Di-tert.-butyl-paracresol, Propylgallat, Butylhydroxyanisol, Octylgallat oder Dodecylgallat in einem Träger als Kopfhaut-Deodorant vorschlägt und behauptet, daß diese Zusammen-.
setzungen eine signifikante Verminderung des Sebums ergeben.
Als weitere Beispiele kann man die US-PSen 4 016 287 und 3 949 087 nennen, wobei die erstere Druckschrift eine InhibierunS der Sebumdrüsenexkretion durch topische Anwendung der Verbindung N- (4' -Phenyl-benzoyl) -4-amino-buttersäure vorschlägt und die letztere Druckschrift die topische Anwendung von DL-Carnitinchlorid oder L-Carnitinchlorid oder einer Mischung der zwei Verbindungen zur Unterdrückung von Seborrhoe beschreibt.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß man die Sebumproduktion bei lebender Haut steuern kann, indem man die Synthese von Triglyceriden, der Hauptkomponenten des Sebums, steuert. Insbesondere wurde festgestellt, daß bestimmte, nachstehend ausführlicher beschriebene Fettsäuretriglyceride wirksame Blockierungsmittel bei der Biosynthese der Sebumtriglyceride der Haut darstellen. Folglich lassen sie sich als topische Mittel zur Behandlung von Hautzuständen einsetzen, welche durch eine Oberproduktion von Sebum gekennzeichnet sind.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Verminderung der exzessiven Sebumsekretion bei lebender Haut zu schaffen, das insbesondere zur Behandlung von Hauterkrankungen brauchbar ist, bei denen mindestens einer der pathologischen Zustände eine exzessive Sebumsekretion ist.
Figur 1 stellt eine graphische Darstellung dar, in der eine Untersuchung zusammengefaßt ist, welche die prozentuale Inhibierung der Tripalmitinproduktion bei menschlichen Hautausschnitten mit Sebumdrüsen nach Inkubation mit einem Medium mit [8,9-³H] Palmitinsäure und Triacetin.
zeigt.
Figur 2 ist eine graphische Darstellung, welche eine Untersuchung zusammenfaßt, in der die prozentuale Inhibierung der Tripalmitinproduktion bei menschlichen Hautausschnitten mit Sebumdrüsen nach Inkubation mit einem 14 Medium mit LU- C] Glucose und Triacetin, gezeigt wird.
Figur 3 ist eine graphische Darstellung, in der eine Untersuchung zusammengefaßt ist, welche die Verminderung der Rattenhautlipide nach topischer Verabreichung von Triacetin nach der vorliegenden Erfindung zeigt.
Figur 4 ist eine Ablichtung eines Dünnschichtchromatogramms.
Dort ist die Auftrennung von Fraktionen gezeigt, die in Hautextrakten enthalten sind. Bei den Hautextrakten handelt es sich um solche von Haut, die erfindungsgemäß mit Triacetin behandelt wurde und um solche von Haut, die nicht behandelt wurde.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Triglyceride können durch die nachstehende allgemeine Formel I beschrieben werden: worin R¹, R² und R³ geradkettige, verzweigtkettige, gesättige oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen. R1, R2 und R3 können gleiche oder verschiedene aliphatische Kohlenwasserstoffreste sein, am häufigsten handelt es sich jedoch um denselben Rest.
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stehen die Reste R1, R2 und R3 für dieselbe Alkylgruppe, üblicherweise eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen.
Der Acylteil der Triglyceride der obigen allgemeinen Formel I, kann von verschiedenen Fettsäuren abgeleitet sein. Hierzu gehören vorzugsweise Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, n-Propionsäure, n-Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure und Caprinsäure.
Als Beispiele für andere gesättigte Fettsäuren und ungesättigte Fettsäuren, die als Quelle für die Acylreste dienen können, kann man die folgenden nennen: Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Decylensäure, Dodecylensäure, Palmitolsäure, säure, Linolsäure, Linolensäure, Gadolensäure und Arachidonsäure. Als Beispiele für verzweigtkettige Triglyceride, die erfindungsgemäß brauchbar sind, kann man die folgenden nennen: Isotributanoin, Anteisotrioctanoie, Isotrihexanoin, Anteisotrihexanoin, Isotridecanoin und Anteisotridecanoin. Erfindungsgemäß kann man für die vorliegenden Zwecke einzelne Triglyceride oder Mischungen von Triglyceriden einsetzen. Wenn man eine Mischung aus Triglyceriden verwendet, handelt es sich bei jedem der Reste R¹, R² und R³ vorzugsweise um gesättigte Alkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder um Reste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind auch Triglyceride, in denen R¹, R² und R³ jeweils 10 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen.
Wie bereits gesagt, lassen sich die vorstehenden Triglyceride zur Anwendung auf ölige lebende Haut bringen, d.h. auf Haut, welche eine übermäßige Sebumsekretion aufweist, um die Biosynthese von Sebumtriglyceriden zu retardieren. Hierzu überzieht man den Hautbereich, der eine übermäßige Sebumproduktionsrate aufweist, mit einem Triglyceridprodukt, das mindestens ungefähr 10 % und vorzugsweise mindestens 50 Gew.-t eines oder mehrererTriglyceride der allgemeinen Formel I und bis zu ungefähr 100 Gew.-% der Triglyceride umfaßt. Man führtEwShrend eines ausreichenden Zeitraums und in einer ausreichenden Menge, um die Sebumproduktionsrate nennenswert zu vermindern, wiederholte Applikationen durch. Die Triglyceride können als solche angewendet werden. In diesem Falle machen sie ungefähr 100 Gewr% des Triglyceridprodukts aus. Man kann sie aber auch in einem pharmazeutisch verträglichen Träger verteilen. In diesem Falle macht das Triglycerid bzw. machen die Triglyceride ungefähr mindestens 10 Gew.-% des Triglyceridprodukts, vorzugsweise mindestens 50 Gew.-%, aus.
Zur Erzielung der besten Ergebnisse bringt man die Triglyceridprodukte der vorliegenden Erfindung periodisch während eines bestimmten Zeitraums zur Anwendung. Dieser Zeitraum variiert mit dem jeweiligen Triglycerid oder den jeweiligen Triglyceriden,, das bzw. die eingesetzt wird, bzw. werden. Jedoch reicht im allgemeinen eine Applikation des Produkts mindestens einmal täglich während eines Zeitraums von ungefähr 9 oder mehr Tagen aus, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Die Behandlung wird üblicherweise fortgeführt, bis die Sebumproduktionsrate auf eine annehmbare Höhe reduziert ist.
Die Menge des während eines Tages zur Erzielung wirksamer Ergebnisse anzuwendenden Produkts variiert auch mit dem jeweiligen ausgewählten Triglycerid. Wenn man beispielsweise Tricaprylin einsetzt, so erhält man eine 34,9 %-ige Verringerung der Neutrallipide bei Dosen von nur 0,5 g/70cm2/Tag während eines Zeitraums son 14 Tagen, wobei im Falle der Verwendung 2 von Tributyrin in einer Dosis von 2 g/70 cm /Tag während 14 Tagen die Verringerung nur 10,4 % beträgt. Andere untersuchte Triglyceride zeigen einen wirksamen Dosisspiegel in diesem Bereich.
Es hat sich ergeben, daß die Wirksamkeit der Behandlung Dosisabhängig ist, wenn man Tricaprylin topisch in einem Bereich von 0,5 bis 2 g/70cm²/Tag während 14 Tagen anwendet.
Die Verringerung der Sebumproduktion beträgt 34,9 % bei 0,5 g/Tag, 42,5 % bei 1 g/Tag und 47,3 % bei 2 g/Tag.
Die obere Menge der auf täglicher Basis zu applizierenden Triglyceridmenge ist nicht kritisch und hängt von Faktoren wie Wirtschaftlichkeit und Annehmlichkeit der Behandlung ab.
Der Blockierungseffekt der Triglyceride steigt offensichtlich mit zunehmender täglicher Menge der angewendeten Triglyceride.
In den oberen Bereichen kann man bis zu 6 g/Tag als wirksames lipogenes Blockierungsmittel einsetzen, wenn man diese Menge 2 auf einen Bereich lebender Haut von ungefähr 60 bis 75 cm aufbringt.
Die in der obigen Formel I beschriebenen Blockierungsmittel werden üblicherweise in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger eingesetzt. Sie werden somit üblicherweise in Form einfacher Lösungen, Lotionen, Cremes, Salben und dergleichen angewendet. Ein typisches Mittel enthält das aktive Blockierungs[ mittel in einem Träger in einer Konzentration im Bereich von ungefähr 10 Gew.-% bis 90 Gew.-E, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorzugsweise zwischen ungefähr 50 % und 90 %.
Ubliche Formulierungshilfsmittel, die bei der Formulierung von Lotionen, Cremes, Salben und Gels verwendet werden, beispielsweise Mineralöl, Petrolatum, Propylenglycol, Stearylalkohol, Natriumlaurylsulfat, Carbopol, Triäthanolamin, Wasser, Äthanol, Polyäthylenglycol, können auch im erfindungsgemäßen Mittel eingesetzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Menschliche Gesichtshaut wurde durch plastische Chirurgie erhalten. Eine an Sebumdrüsen reiche Dermis wurde hergestellt, nachdem die Epidermis mit einem Keratomset bei 0,2 mm entfernt war und das subkutane Fett wurde mit einer Schere abge-2 schnitten. Das Präparat wurde in Quadrate zu jeweils 1 cm zerschnitten. Jedes Quadrat wurde 2 Stunden lang bei 37 OC entweder mit 5 Ci [8,9-3H] Palmitinsäure (0,2 mM) oder 5 Ci [U-14C] Glucose in einem Medium inkubiert, das aus 1 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer mit 5,5 mM Glucose, 4 % Rinderserumalbumin, unter O2:CO2 (95:5) auf pH 7,4 begast, mit oder ohne Triacetin (4,5 bis 41 mM) inkubiert. Am Ende der Inkubation wurde das Gewebe aus dem Inkubationsmedium herausgenommen, dreimal mit Kochsalzlösung gespült und in 3 ml Chloroform/Methanol (2:1) homogenisiert. Mit dem Lipidextrakt wurde eine TLC durchgeführt. Man entwickelte der Reihe nach in Xthyläther:Benzol:Essigsäure:Sthanol (40:50:0,2:2) und Äthyläther:Hexan (6:94). Die Radioaktivität der Trigylcerid fraktion wurde durch Scintillationszählung bestimmt. Die Inhibierung der Triglyceridsynthese wurde als % des Kontrollwerts (ohne Inhibitor) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt.
In Figur 1 sind die Ergebnisse für Experimente zusammengestellt, bei denen [8,9-³H] Palmitinsäure im Inkubationsmedium enthalten war. Die prozentuale Inhibierung der Tripalmitinproduktion ist gegen die Konzentration des im Inkubationsmedium enthaltenen Triacetins aufgetragen. Hierdurch wird gezeigt, daß die Inhibierung der Bildung von Tripalmitin aus [8,9-3H] Palmitinsäure durch Triacetin inhibiert wird.
Die Ergebnisse wurden erhaiten, indem man den bei den Kontroll-Inkubationsexperimenten (kein Triacetin) erhaltenen Wert verglich mit den Werten, die man bei den Experimenten mit verschiedenen Konzentrationen an Triacetin im Inkubationsmedium (4,5 bis 40 mM) erhielt.
In Figur 2 sind die Ergebnisse von Experimenten zusammenge-14 stellt, bei denen fU- C] Glucose im Inkubationsmedium enthalten war. Auch hier ist die prozentuale Inhibierung der Tripalmitinproduktion gegen die Konzentration von Triacetin im Inkubationsmedium aufgetragen. In diesem Falle wurde jedoch die Wirkung des Triacetins auf der Basis der in die Triglyceridfraktion eingebauten 14C berechnet. Figur 2 zeigt die 14 Inhibierung der Bildung von Tripalmitin aus [U- C]GIucose durch Triacetin. Wie im Falle der Figur 1 sind die Ergebnisse durch einen Vergleich des beim Kontrollexperiments (kein Triacetin) erhaltenen Tripalmitinspiegels mit den Werten erhalten, welche bei den Experimenten unter Verwendung verschiedener Konzentrationen an Triacetin(4,5 bis 40 mM) erzielt wurden.
Es ist festzustellen, daß in jedem Falle eine Dosis-Ansprechkurve erhalten wird. Das bedeutet, daß die prozentuale Inhibierung der Tripalmitinproduktion mit entsprechender Zunahme der Konzentration des Triacetins im Inkubationsmedium ansteigt.
Beispiel 2 Männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 250-350 g wurden ad libidum mit Purina Rattenfutter gefüttert und in Einzelkäfigen gehalten. Am Tage Null wurde das Haar auf der Rückseite der Tiere mit einem Haarschneider abgeschnitten und der Rücken wurde mit Hexan gewaschen. Die Tiere wurden dann in zwei Gruppen aufgeteilt. Bei der Gruppe A handelte es sich um Kontrolltiere, die mit keinem topischen Mittel behandelt wurden. Die Gruppe B wurde einmal täglich mit Glyceryltriacetat (Triacetin) topisch behandelt. Die Menge des aufgebrachten Triacetins betrug 400 iil auf einer Fläche von angenähert 77 cm2 auf dem Rücken, wo das Haar abgeschnitten war. Am Tage 4 und am Tage 9 wurden 6 oder 7 Tiere einer jeden Gruppe durch Ei sticken in CO2 getötet. Die Haut auf der Rückseite wurde unmittelbar entfernt und auf einem Lipidextraktor befestigt.
Die Hautlipide wurden zuerst sechsmal mit 10 ml Hexan extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt und filtriert, um Schmutz- und Gewebereste zu entfernen und auf einer tarierten Aluminiumplatte zur Trockne verdampft. Das Gewicht des Rückstands wurde auf einer analytischen Waage bestimmt. Der Hexanextrakt enthält hauptsächlich Triglyceride.
Dann wurde die Haut sechsmal mit 10 ml HCCl3:MeOH (2:1) extrahiert, und das Gewicht des Rückstandes aus diesem Extrakt wurde ebenfalls gravimetrisch bestimmt. Bei früheren Experimenten wurde festgestellt, daß 6 Extraktionen mit diesen Lösungsmitteln zu einer erschöpfenden Entfernung der Lipide der Haut unter den angegebenen Bedingungen führt.
Zur weiteren Analyse der aus der Rattenhaut extrahierten Lipide wurden aliquote Anteile der Lipidreste auf Dünnschichtplatten mit Silicagel G aufgebracht, welche im Lösungsmittelsystem Benzol:Sthylacetat:Ather Essigsäure (80:10:10:0,2; V/V) nach Storryund Tuckley (Lipids 2:501, 1967) entwickelt-wurden.
Die Lipide wurden mit Hilfe eines Sprays aus Phosphormolybdänsäure sichtbar gemacht.
Figur 3 zeigt die Gewichte der aus der Haut von Kontrollratten und von mit Triacetin topisch behandelten Ratten extrahierten Lipide. Es ist zu ersehen, daß nach 4-tägiger Behandlung kein signifikanter Unterschied zwischen den aus der Oberflache der 2 Gruppen von Tieren extrahierten Lipide besteht.
Deutliche Unterschiede werden jedoch nach 9-tägiger Behandlung beobachtet. Die Verringerung der Hautoberflächenlipide betrug bei den behandelten Tieren ungefähr 50 %. Die Menge der Lipide der behandelten Tiere blieb am 9. Tag praktisch dieselbe wie am 4. Tag, während vom 4. bis zum 9. Tag die Lipide der Kontrolltiere sich mehr als verdoppelten. Man brachte 5 ßl aliquote Anteile des Rückstands aus dem Hexanextrakt (aufgelöst in 1 ml Hexan) und einen 10 111 aliquoten Anteil des Rückstands aus dem HCCl3 :MeOH (2:1) Extrakt (aufgelöst in 1 ml HCCl3:MeOH) auf Dünnschichtplatten auf.
Figur 4 zeigt, daß nach 9-tägiger Behandlung die Triglyceridfraktion (TG) im Hexanextrakt drastisch reduziert wurde und daß die freie Fettsäure Fraktion (FA) praktisch verschwunden ist. Eine Verringerung an TG und FA ist auch nach 4-tägiger Behandlung beim CHCl3:MeOH Extrakt zu beobachten.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die topische Applikation von Triacetin zu einer wirksamen Verringerung der Hautoberflächenlipide bei Ratten führt. Die Wirkung ist nach 4 Tagen noch nicht ersichtlich, nach 9 Tagen ist sie jedoch klar zu sehen.
Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Verringerung hauptsächlich bei den TG und FA Fraktionen der Haut der behandelten Tiere auftrat.
Beispiel 3 Erwachsenen männlichen Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 280 g wurde ad libidum Purina Futter gereicht.
Die Tiere wurden in Einzelkäfigen gehalten. Am Tag 1 wurde das Haar auf der Rückseite der Tiere mit einer Haarschneidemaschine abgeschnitten und der Rücken wurde mit Hexan gewaschen. Dann wurden die Tiere in eine Kontrollgruppe und eine Untersuchungsgruppe aufgeteilt.
Topische Behandlung mit den Testverbindungen.
Die Kontrollgruppe wurde mit keinen topischen Mitteln behandelt.
Die Untersuchungsgruppe wurde topisch mit Tributyrin, Tricaproin und Tricaprylin jeden Tag während 14 Tagen behandelt.
Die Triglyceride wurden direkt auf einen Bereich von angenähert 60 bis 75 cm2 auf den Rücken, dort wo das Haar abgeschnitten war, aufpipettiert. Die Applikation erfolgte einmal täglich.
Extraktion der Lipide.
Am Tag 14 wurden die Tiere durch Ersticken in CO2 getötet.
Die Rückenhaut wurde sofort entfernt und auf dem Lipidextraktor 2 befestigt. Der Bereich der extrahierten Haut betrug 28,3 cm Die auf der Oberfläche akkumulierten Lipide wurden zuerst sechsmal mit 10 ml Hexan extrahiert, um neutrale Lipide zu entfernen. Dann extrahierte man die Haut sechsmal mit 10 ml CHCl3-CH30H (2:1) um polare Lipide zu entfernen. Die Extrakte mit neutralen und polaren Lipiden wurden getrennt, jeweils vereinigt und durch Glaswolle und Filterpapier filtriert, um Schmutz und Gewebereste zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt und die Rückstände wurden über Nacht bei 100 OC getrocknet. Das Gewicht der Rückstände wurde auf einer analytischen Waage bestimmt.
Hydrolyse der neutralen Lipide.
Der Lipidrest aus dem Hexanextrakt wurde mit 3 ml 1N KOH in Methanol bei 100°C hydrolysiert. Nach 2 Studen wurde das Hydrolysat mit 6N HCl angesäuert. Man extrahierte die Lipide dreimal mit 6 ml Dichlormethan und wusch die vereinigten Extrakte dreimal mit Wasser. Dann wurde das Lösungsmittel unter einem N2-Strom entfernt und der Rückstand über Nacht bei 100°C getrocknet. Das Gewicht des Rückstands wurde auf einer analytischen Waage bestimmt.
Bei Kontrollexperimenten erhielt man nach dem Hydrolysieren und Ansäuern aus 30 mg Tricaprylin einen Rückstand von 0,5 mg, während 20,6 mg Tripalmitin einen Rückstand von 19,1 mg ergaben.
Das Aussehen von Haut und Haarl Die mit Tricaproin und Tricaprylin bis zu 2 g pro Tag behandelten Ratten zeigten keine sichtbare Abnormalität der Haut oder des Haarwachstums.
Verringerung der neutralen Lipide: Die neutralen Lipide aus den Kontrolltieren und den mit den Triglyceriden behandelten Tieren wurden alkalisch hydrolysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt. Die Bezeichnungen C4, C6 bzw. C8 bezeichnen Tributyrin, Tricaproin bzw. Tricaprylin.
Tabelle 1 Neutrale Lipide prozentuale Abnahme Kontrolle 15,74 + 2,48 (5) C4 2 g/Tag 15,0 # 3,6 (2) 10,4 C6 1 g/Tag 12,0 # 2,7 (3) 23,8 2 2 g/Tag 10,6 + 1,7 (2) 32,7 C8 5 g/Tag 10,25 # 1,5 (4) 34,9 1 1 g/Tag 9,05 + 1,0 (6) 42,5 2 2 g/Tag 8,30 + 1,3 (4) 47,3 Die Werte sind in Gewicht in mg pro 28,3 cm2 Haut angegeben.
Die Werte für die neutralen Lipide wurden erhalten, nachdem man kontaminierendes C4, C6 oder C8 durch Hydrolyse entfernt hatte. Die Hydrolysate wurden angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert.
Die Ergebnisse zeigen, daß Tributyrin (C4) in einer Dosis von 2 2 g/Tag bei der Verringerung von Neutrallipiden bei der Rattenhaut nach einer zweiwöchigen Behandlungsdauer einigermaßen wirksam ist. Tricaproin (C6) und Tricaprylin (C8) waren dagegen bereits in einer Menge von nur 1 g/Tag bzw. 0,5 g/Tag wirksam.
Beispiel 4 Bei topischer Applikation an Ratten führt das Trioctanoin zu einer Verringerung der Hautoberflächenlipide. Dieser Befund wird durch das nachfolgende Experiment gezeigt.
MännlichenerwachsenenSprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht zu 280 bis 320 g wurde ad libidum Purina Futter verabreicht.
Die Ratten wurden in Einzelkäfigen gehalten. Das Haar auf dem Rücken wurde mit einer Haarschneidemaschine abgeschnitten und der Rücken wurde mit Hexan gewaschen. Die Untersuchungstiere wurden dann mit 0,5, 1 oder 2 g Trioctanoin behandelt, indem man das bl einmal täglich während zwei Wochen auf angenähert 60 bis 75 cm2 des Rückens an der Stelle, an der das Haar abgeschnitten war, aufbrachte. Die Tiere wurden getötet und die Haut wurde entfernt und auf einem speziellen Haut-2 lipidextraktor befestigt. Die extrahierte Fläche betrug 28,3 crn Die auf der Hautoberfläche akkumulierten neutralen Lipide wurden sechsmal mit 10 ml Hexan extrahiert. Das restliche Trioctanoin wurde durch Hydrolyse mit 1N KOH entfernt. Nach dem Ansäuern und Extrahieren mit Dichlormethan wurde das Lösungsmittel unter einem N2-Strom verdampft. Das Gewicht des Rückstands in mg ist in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt. Die Zahlen in Klammern bedeuten jeweils die Anzahl Tiere. Bei den Kontrollexperimenten betrug nach der Hydrolyse von 30,0 mg Trioctanoin das Gewicht der Octansäure im Dichlormethanextrakt 0,5 mg.
T a b e l l e II Ratten Neutrale Lipide auf prozentuale der Hautoberfläche Abnahme Kontrolle 17,45 + 0,2 (2) Behandelt 0,5 g/Tag 10,25 + 1,5 (4) 41,3 1 g/Tag 6,9 + 0,8 (3) 60,5 2 g/Tag 6,4 + 0,9 (2) 63,4 Beispiel 5 Bei vorläufigen klinischen Untersuchungen wurden die Patienten dazu angehalten, ihre Haut gründlich mit Seife und Wasser zu reinigen und dann 1 g Tricaprylin zweimal täglich auf die gereinigten Stellen aufzutragen. Bei einem weiblichen Teenager erfolgte nach 2 bis 3 Tagen eine Regression der Pickel im Gesicht. Bei einem anderen weiblichen Teenager wurde innerhalb derselben Zeitspanne eine wesentliche Verbesserung erzielt.
Die untersuchte Person bezeichnete die Behandlung als sehr wirkungsvoll und als gleich mit dem am Markt erhältichen Produkt Retin A (Retinsäure). Bei einem männlichen Teenager wurde die Verbesserung der Gesichtsakne nach 2 Wochen als ausgezeichnet bewertet. Diese Person und seine Eltern bewerteten das Ansprechen auf das Tricaprylin als wesentlich besser als im Falle des bisher verwendeten Retin A. Bei einem weiteren männlichen Teenager wurde dieselbe Dosierung von Tricaprylin auf eine Gesichtsseite und Retin A auf die andere Seite nach den auf der Packung angegebenen Anweisungen aufgebracht. Die mit Tricaprylin behandelte Seite zeigte eine schnellere und umfassendere Besserung. Bei einer Frau in mittleren Jahren mit milder Seborrhoe, Akne und sehr empfindlicher Haut wurde festgestellt, daß das wie zuvor angewendete Tricaprylin zu einer wesentlichen Verbesserung ihres Zustands führte, ohne daß eine Reizung auftrat.
Die erfindungsgemäßen Triglyceride können in einer Vielzahl von Dosisformen angewendet werden. Man kann sie in Form von Gels, Lösungen, Lotionen oder Cremes formulieren. Typische Dosisformen für diese Typen sind nachstehend angegeben: G E L E Gew.-% Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp.
Bestandteil 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Triacetin 50 50 -- -- -- -- -- -- -- -- 50-Tributyrin -- -- 50 50 -- -- -- -- -- -- -- 50-Tricaproin -- -- -- -- 50 50 -- -- -- -- -- -- 50-Tricaprylin -- -- -- -- -- -- 50 50 -- -- -- -- -- 50-Trictanoin -- -- -- -- -- -- -- -- 50 50 -- -- -- -- 50 Mineralöl 38 40 38 40 38 40 38 40 38 40 38 40 38 40 38 Carbosil 12 10 12 10 12 10 12 10 12 10-Microthene (Polyäthylen) -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 12 10 12 10 12 L Ö S U N G E N Gew.- % Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp.
Bestandteil 21 22 23 24 25 26 27 Triacetin 10 50-Tributyrin -- -- 50 10-Tricaproin -- -- -- -- 10-Tricaprylin -- -- -- -- -- 50-Trioctanoin -- -- -- -- -- -- 10 Äthylalkohol QS OS OS QS QS QS QS 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% LOTIONEN Gew.-% Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp.
Bestandteil 28 29 30 31 32 33 Tributyrin 50 -- -- 50-Tricaproin -- 50 -- -- -- 50 Tricaprylin -- -- 50 -- 50-Arlacel 186 4-Arlacel 83 -- 10-Konservierungsmittel QS QS QS OS OS OS Tween 60 -- -- 3 -- 3 10 Atmol 84 -- -- -- 10-Wasser 46 40 47 40 47 40 OS = soviel wie erforderlich L e e r s e i t e

Claims

Patentansprüche 1. Dermatologisches Mittel zur Behandlung von Bereichen lebender Haut, welche übermäßig Sebum sekretieren, um die Sebumproduktion in diesem Bereich zu verringern, enthaltend ungefähr 10 bis ungefähr 100 Gew.-% eines Triglycerids oder einer Mischung aus Triglyceriden, wobei das Triglycerid oder die Mischung der Triglyceride der nachstehenden allgemeinen Formel entspricht: worin R1 R2 und R3 gleich oder verschieden sind und geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoff atomen bedeuten, wobei in dem Fall, daß das Mittel weniger als 100 % Triglyceride oder Triglyceridmischungen aufweist, das Mittel auch eine dermatologisch verträgliche Basis (Grundlage) in einer Menge umfaßt, welche ausreicht, um das Mittel auf 100 Gew.-% zu bringen.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das bzw. die Triglyceride so gewählt sind, daß die Reste R1, R2 und R3 in der Formel gemäß Anspruch 1 gesättigte Alkylreste mit jeweils 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das bzw. die Triglyceride so gewählt sind, daß die Reste R1, R2 und R3 in der Formel gemäß Anspruch 1 jeweils 10 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Triglyceridprodukt eine Mischung aus Triglyceride; verwendete Triglyceridprodukt eine Mischung aus Triglyceride umfaßt, worin R¹, R² und R³ in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 jeweils für Reste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das bzw. die eingesetzten Triglyceride so gewählt sind, daß die Reste R1, R2 und R3 in der Formel des Anspruchs 1 jeweils für verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste stehen.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das bzw. die verwendeten Triglyceride so gewählt sind, daß die Reste R1, R2 und R3 in der Formel des Anspruchs 1 jeweils für gesättigte Alkylreste mit jeweils 3 bis 9 Kohlenstoffatomen stehen.
7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglycerid Triacetin vorliegt.
8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglycerid Tributyrin vorliegt.
9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglycerid Tricaprylin vorliegt.
10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglycerid Tricaproin vorliegt.