NL8302455A

NL8302455A - Farmaceutische samenstelling voor uitwendig gebruik met een verlengde en continue werking op basis van essentiele vetzuren en preparaat op basis van deze samenstelling.

Info

Publication number: NL8302455A
Application number: NL8302455A
Authority: NL
Original assignee: Dick P R
Priority date: 1983-06-29
Filing date: 1983-07-09
Publication date: 1985-01-16
Also published as: CA1205016A; CH657988A5; ES8500561A1; GB8318564D0; FR2548021B1; IT8322012A0; US4710383A; GB2142234A; ES524032A0; GB2142234B; IT1169745B; DE3325130A1; FR2548021A1; JPS6023315A

Description

• I

-1- 23329/Vk/mb % .....*— -¾

Korte aanduiding: Farmaceutische samenstelling voor uitwendig gebruik met een verlengde en continue werking op basis van essentiële vetzuren en preparaat op basis van deze samenstelling.

5

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe farmaceutische samenstellingen met uitwendig gebruik die een verlengde en continue werking hebben op basis van essentiële vetzuren (A.G.E.). De uitvinding heeft verder betrekking op de preparaten die zijn verkregen 10 op basis van deze farmaceutische samenstelling.

Het wordt thans algemeen erkend, en met name sedert de werken van Burr (J. Biol. Chem. 82 blz. 342-345 (1929)) dat de A.G.E. onmisbare stoffen zijn voor dieren en dat het gemis hiervan de oorzaak ervan is dat dermatologische beschadigingen optreden bij de mens en bij 15 dieren. Jonge ratten of afgezonderde ratten die aan een omgeving worden blootgesteld zonder vetten groeien slecht, hebben een schilferige huid, verliezen de haren en sterven tenslotte, waarbij ze complexe, patha-logische verschijnselen vertonen. De toevoeging van A.G.E. en met name de toevoeging van linolzuur·en arachdonzuur aan de voeding voorkomt 20 deze symptomen, in tegenstelling tot de toevoeging van verzadigde vetzuren en mono-onverzadigde vetzuren die niet van invloed zijn.

Bij handen begint de ontbering door het verschijnen van een droging van de huid en van een licht haarverlies. Vervolgens kan men een verlies van schilfers waarnemen en eczeem, dat zich in het 25 algemeen voortzet uitgaande van de voorpoten.

Men neemt tegenwoordig aan dat linolzuur werkt als een struktureel element bij de fosfolipidemembranen van de cellen. Het bevindt zich daar in de veresterde vorm op de β -positie van de glycerol van. de verbindingen. De aanwezigheid van dit linolzuur heeft een belang-30 rijke rol bij de integriteit van de huidgrens. Het voorkomt de vochtverliezen door de huid.

De rol van het arachidonzuur en homo-^-linolzuur is totaal anders. Deze molekulen hebben een functie als precursers van de prostaglandines: 35 - arachidonzuur (20:4 w 6) is de përcurser van alle prosta glandines met twee dubbele bindingen; - het homo- ^-linolzuur (20:3 w 6) is de precurser van alle prostaglandines met ëen dubbele binding, 8302455 4 > -2- 23329/Vk/mb

Het dierlijk organisme is niet in staat deze A.G.E. te bereiden. In feite bestaan de deshydrogenasen die in staat zijn een nieuwe dubbele binding te bewerkstelligen op w 6 of op w 3 niet in de dierenwereld (zij bestaan hierentegen wel bij de planten).

5 Dit enzymatisch gebrek dat is beperkt tot een enkele bio chemische stap verhindert de synthese van de poly-onverzadigde vetzuren van twee series w 6 en w 3. Bovendien verhindert ze de synthese door uit te gaan van de A.G.E. bij w 3 van A.G.E. tot w 6 en omgekeerd.

Het is noodzakelijk om bij dieren direkt de A.G.E. op w 6 10 en w 3 toe te dienen. Bij de zoogdieren zijn vooral de A.G.E. op w 6 van belang.

Dat gebrek van de synthese en het biologische belang van die molekulen verplichten het dier om in zijn omgeving bronnen voor A.G.E. te vinden.

15 Er zijn twee manieren om deze verbindingen in het organisme te verkrijgen: via de spijsvertering en via de huid. Butcher (Journ. of Investig. Dermatology 16/1/1973 blz. 43-48) heeft aangetoond dat linolzuur snel door de huidlaag komt, binnendringt in de cellen van de opperhuid en de capillaire gedeelten van de huid bereikt. Na echter en- 20 kele jaren van behandeling en tienduizenden toepassingen is het voor de behandelende deskundigen duidelijk geworden dat de plaatselijke toediening van sterke dosis A.G.E. volledig te ontraden is omdat dit zeer vaak een sterke verhoging meebrengt van de proliferatie van de cellen van de leerhuid.

25 Het is juist dit zeer hinderlijke ongemak dat aanvrager zich ten doel stelt te voorkomen en te voorzien in een nieuwe geneeskundige vorm met een verlengde werking en in een vorm waarbij het meest wordt voldaan aan de noodzaak van de praktijk zoals pommades, crèmes, lotions, en dergelijke, die de A.G.E. bevat die tot nu toe bekend zijn.

30 Het is nu met name onderkend dat de samenstelling die de actieve stoffen bevat deze stoffen gedurende een langere periode vrijmaakt,hetgeen farmacologische voordelen en sterk te waarderen klinische voordelen met zich brengt.

De onderhavige uitvinding heeft tot doel een nieuwe vaste farma- 35 ceutische samenstelling voor uitwendig gebrdik, hierdoor gekenmerkt, dat deze bevat: -essentiële vetzuren (A.G.E.) in een hoeveelheid van 5-35?ί op het totale gewicht, op een macromolekulaire vaste drager; 8302455 -3- 23329/Vk/mb - middelen om de diffusie te regelen van de voornaamste actieve stoffen; - stabilisatoren van het plastische materiaal dat dienst doet als drager en 5 - stabilisatoren voor A.G.E.

Volgens een met voordeel toe te passen uitvoeringsvorm volgens de uitvinding is de macromolekulaire vaste drager een thermoplastische drager die is toegevoegd aan een weekmaker, waardoor deze een soepelheid krijgt en mechanische weerstand.

10 Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm is de thermoplastische drager een materiaal gekozen uit de groep bestaande uit polyethyleen, polypropyleen, copolymeren van etheen en propeen, polyacrylaten, vinylpolymeren, vinylhalogeenverbindingen, polyvinylacetaat, poly-vinylideenverbindingen, polyurethanen en polyaldehyden en de weekmakers 15 zijn gekozen uit een groep bestaande uit esters van fosforzuur met name tricresylfosfaat, ftaalzure esters en met name methyl- of ethyl- of butyl- of octyl- of 2-ethylhexylftalaat, de esters van adipinezuur met name ethyl- of butyl- of octyl- of 2-ethylhexyladipaat, de esters van azelaïnezuur, de esters van sebacinezuur en de esters van malelnezuur.

20 Volgens een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding zijn de A.G.E.-stoffen in de vorm van een zuiver produkt samengesteld uit: linolzuur (18 : 2 W 6) en/of ^ -linolzuur (18 : 3 W 6) en/of arachidonzuur (20 : 4 W 6) 25 en/of homo-^ -linolzuur (20 : 3 W 6) en/of linolzuur (18 : 3 W 3) en/of eicosapentaeenzuur (20 : 5 W 3) en/of docosahexaeenzuur (22 : 6 W 3).

Volgens een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding 30 worden de A.G.E. toegevoegd in de vorm van een dierlijke of plantaardige natuurlijke olie.

Volgens een andere uitvoeringsvorm in het kader van de uitvinding zijn de A.G.E. aanwezig in de vorm van de esters (methyl en/of ethyl en/of propyl en/of isopropyl en/of butyl) die lineair of vertakt 35 kunnen zijn. **·

Volgens een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding worden de middelen om de diffusie te regelen van de actieve stoffen (die werken door de modificatie van de porositeit van het plastische 8302455 ψ· * * -4- 23329/Vk/mb weefsel) gekozen uit de groep bestaande uit stikstofverbindingen met name benzeensulfonylhydrazine en trihydrazinotriazine, azo-verbindingen met name azodiisobutyronitrile, diaminobenzeen of azodicarbonamiden.

Volgens een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding 5 worden de stabilisatoren voor de plastische materialen die dienen als drager gekozen uit de groep bestaande uit calciumstearaat, zinkoxide, bariumoxide, cadmiumoxide en metallische complexen.

Volgens een met name de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm volgens de uitvinding zijn de stabiliserende stoffen voor A.G.E. samenge-10 steld uit anti-oxidatiemiddelen gekozen uit de groep bestaande uit oC-tocoferol en de esters hiervan, fenol of de aromatische derivaten hiervan en met name butylhydroxyanisol, butylhydroxytolueen en polyfenolen en met name propyl, butyl of octylgallaten.

Volgens een andere uitvoeringsvorm wordt de doelstelling 15 volgens de uitvinding bereikt door het onder andere toevoegen van toevoeg-stoffen bestaande uit minerale vulmiddelen en/of kleurstoffen en/of pigmenten en/of geurverdrijvende middelen.

Volgens de uitvinding is de vaste drager van een sponstype of "vloeipapier"-type gedrenkt met A.G.E. en aangebracht in een om-20 hulling van ëen plastisch material waarvan het deel dat in contact komt met de huid is doorboord met microporiën.

Eveneens volgens de uitvinding is de vaste drager in de vorm van een stuk karton of absorberend vloeipapier, doordrenkt met A.G.E. en geplakt op een dunne laag van een plastisch materiaal met een hiertoe 25 geschikt afsluitend systeem.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens de preparaten tot doel die de samenstellingen volgens de uitvinding bevatten, welke preparaten hierdoor worden gekenmerkt, dat deze bestaan uit dunne lagen en/of banden en/of doeken en/of pastilles en/of ringen of kettingen 30 voorzien van fixeersystemen of zelfhechtende middelen.

Bovendien hebben de preparaten ook betrekking volgens de uitvinding op andere preparaten die duidelijk zullen zijn uit de volgende beschrijving.

Met name heeft de uitvinding in het bijzonder betrekking op 35 de farmaceutische samenstellingen die uitwendig kunnen worden gebruikt op basis van A.G.E. evenals op preparaten die de samenstellingen bevatten die continu en op geregelde wijze de actieve stoffen kunnen vrijmaken die tegelijk bij de mens en bij het dier kunnen worden gebruikt ten einde 8302455 A, -5- 23329/Vk/mb de diverse dermatologische uitingen en de algemene problemen te voorkomen of te genezen die samenhangen met een bepaald gemis in het organisme van essentiële vetzuren.

De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de 5 volgende beschrijving, die betrekking heeft op voorbeelden van de samenstelling, of voorbeelden voor de bereiding hiervan en die betrekking heeft op toedieningsvoorbeelden waarbij de van belang zijnde actieve stoffen geleidelijk worden toegediend.

Het zal echter ook duidelijk zijn dat deze voorbeelden slechts 10 ter toelichting zijn gegeven en niet als beperkend moeten worden opgevat.

VOORBEELDEN VOOR DE SAMENSTELLING

Voorbeeld I qewichtsdelen ^-methyllinoleaat 18 15 2-ethylhexyladipaat 20 geëpoxydeerde sojabonenolie 5 calciumstearaat 3 zwart ijzeroxide 0,5 fijnverdeeld siliciumoxide 1,5 20 butadieen-acrylonitrile-copolymeer 5 homopolymeer van vinylchloride 47

Voorbeeld II

ethyleicosapentaenoaat 15 2-ethylhexyladipaat 20 25 cadmium/barium/zinkcomplex 1 calciumstearaat 3 zwart ijzeroxide 0,3 rood ijzeroxide 0,2 fijnverdeeld siliciumoxide 1 30 alfatocoferol 1,5 homopolymeer van vinylchloride 58

Voorbeeld III

ethylarachidonaat 10 ethyl ^-linoleaat 5 35 ethyllinoleaat 5 2-ethylhexyladipaat 18 geëpoxydeerde sojabonenolie 4 butylhydroxyanisol 0,1 8302455

« - * V

-6- 23329/Vk/mb

Voorbeeld III (vervolg) qewichtsdelen butylhydroxytolueen 0,1 geel ijzeroxide 0,3 titaandioxide 0,5 5 calciumstearaat 5 copolymeer van butadieen-acrylonitrile 8 homopolymeer van P.V.C. 44

Voorbeeld IV

olie van kabeljauwlever 25 10 butyladipaat 15 alfatocoferol 5 calciumstearaat 5 copolymeer van butadieen-acrylonitrile 10 calciumcarbonaat 8 15 titaandioxide 1 homopolymeer van P.V.C. 31

Voorbeeld V

methylhomo ^ -linoleaat 10 ethyleicosapentaenoaat 5 20 éthyldocosahexaenoaat 5 2-ethylhexylftalaat 12,5 calciumstearaat 5 aluminium- en magnesiumsilicaat 6 geel ijzeroxide 0,5 25 alfatocoferol 1 homopolymeer van P.V.C. 5

Voorbeeld VI

destillaat van veresterde lijnolie 15 2-ethylhexyladipaat 20 30 calciumstearaat 5 calciumcarbonaat 5 zwart ijzeroxide 0,5 octylgallaat 0,5 copolymeer van butadieen-acrylonitrile 4 35 homopolymeer van P.V.C. 49 8302455 -7- 23329/Vk/mb

Voorbeeld voor de bereiding.

Voorbeeld VII

Men gaat in zijn algemeenheid te werk door warme extrusie.

De stoffen zijn die zoals vermeld in voorbeeld II.

5 In een hiertoe geschikte menger, voorzien van een dubbele wand die kan worden verwarmd, brengt men 38 kg P.V.C.-homopolymeer, 20 kg 2-ethylhexyladipaat, 1 kg cadmium/barium/zinkcomplex, 3 kg calcium-stearaat, 0,3 kg zwart ijzeroxide, 0,2 kg rood ijzeroxide.

Men mengt het mengsel gedurende 30 minuten waarbij het poeder 10 wordt verwarmd tot 80-85 °C waarna men het onder roeren laat afkoelen totdat de massa een temperatuur heeft bereikt van ongeveer 30 °C waarna men in volgorde toevoegt 1,5 kg alfatocoferol, 1 kg fijnverdeeld siliciumoxide, 20 kg P.V.C.-polymeer en 15 kg ethyleicosapentaenoaat.

Men roert het mengsel gedurende 15 minuten.

15 Het verkregen poeder met een gelijkmatige bruine kleur wordt direkt toegevoegd aan een toevoertrechter van een schroefextruder. Bij de uitgang wordt een dunne strook verkregen die wordt afgekoeld door onderdompeling in een waterbad dat is afgekoeld waarna dit automatisch wordt gesneden op de gewenste lengte. De extrusieparameters zijn de 20 schroeftemperatuur, de snelheid en de druk bij de extrusie, welke parameters worden gehandhaafd op een zodanige wijze dat een gelijkmatige dunne laag en gelijkmatige dimensies worden verkregen. De sectie van de dunne laag wordt gefixeerd door de kant van de trekplaat en zijn bijvoorbeeld 10 mm breedte op een dikte van 3 mm. De plastische dunne laag 25 wordt thermisch gelast over een band van P.V.C. met een breedte van 14 mm en heeft aan de uiteinden een fixeersysteem van het zelfklevende type.

Het uiteindelijke preparaat wordt opgerold en geconditioneerd in gelaste zakken met een driedubbele laag (P.V.C.-aluminium-papier).

30 De afmetingen van het preparaat maken de fixatie mogelijk aan de pols of aan de enkel van de mens.

Voorbeeld VIII

Men past de algemene werkwijze toe voor het gieten bij verhoogde temperatuur. De stoffen komen overeen met die vermeld in voor-35 beeld V.

Men mengt goed bij een temperatuur van 70 °C 12,5 kg 2-ethylhexylftalaat, 5 kg calciumstearaat, 6 kg aluminiumsilicaat en magnesiumsilicaat, 0,5 kg geel ijzeroxide en 55 kg homopolymeer van P.V.C.

8302455 4 « i · -8- 23329/Vk/mb

Na 30 minuten laat men het poeder afkoelen tot omgevingstemperatuur en voegt onder roeren toe 1 kg alfatocoferol, 10 kg homo-^ -methyllinoleaat, 5 kg ethyleicosapentaenoaat, 5 kg *ethyldocosahexa-enoaat.

5 Het mengsel met een gele kleur wordt vervolgens warm gevormd in de gietvorm, zodat ovale pastilles kunnen worden verkregen met een dikte van 2 mm, met een kleinste diameter van 15 mm en een grootste diameter van 30 mm.

Ze worden door plakken gefixeerd op een kleefband en ge-20 conditioneerd in gelaste zakken.

Voorbeeld IX

De dunne stroken verkregen in voorbeeld VII worden gesneden op een lengte van 60 cm en voorzien van een ring zodat de uiteinden kunnen worden vastgemaakt. Deze kunnen worden aangebracht bij de hals 25 van het huisdier (hond of kat).

Experimenten.

De preparaten verkregen volgens voorbeeld VII worden aangebracht bij de pols van 20 vrijwillige personen en gedurende 10 achtereenvolgende weken gedragen.

20 Een tolerantie-onderzoek toont aan dat gedurende deze periode geen enkele irritatie optreedt of allergie bij geen van de onderzochte personen. Bovendien is geen enkele overmatige uitslag van het plastische weefsel waargenomen. De ter vergelijking dienende onderzoeken zijn elke week uitgevoerd en daarbij zijn twee preparaten geanalyseerd.

25 De actieve stof: ethyleicosapentaenoaat aangebracht op een matrix van P.V.C. en geanalyseerd volgens de volgende werkwijzen: - oplossen met tetrahydrofuran van 1 g van de dunne laag, - neerslaan van polyvinylchloride met hexaan, - na filtratie wordt het organische eluaat dat zowel ethyl-3Q eicosapentaenoaat en weekmaker (2-ethylhexyladipaat) bevat geanalyseerd door een chromatografische bepaling in de waterige fase.

De kwalitatieve en kwantitatieve bepaling wordt uitgevoerd door de retentietijden te vergelijken en de oppervlakken te bepalen van de pieken ten opzichte van een ter vergelijking dienende oplossing.

35 In de tabel zijn de waarden vermeld met betrekking tot de resterende hoeveelheden ethyleicosapentaenoaat, uitgedrukt per gram actieve dunne laag (R ) evenals het gehalte in mg berekend dat per dag wordt geëlimineerd (T ) en per gram plasltisch materiaal.

8302455 -9- 23329/Vk/mb

TABEL

tijd in weken 01234 _ R 152 141 125 103 85 5 mg T — 1,57 2,28 3,14 2,57 mg ’ ’ tijd in weken 5 6 7 8 9 10 R 67 51 40 29 18 10,5 mg T 2,57 2,28 1,57 1,57 1,57 1,07 mg ’ ’ ’ ’ 15 *1) Opmerking: De beginhoeveelheid (tijd T = 0) van ethyleicosapentae-noaat is 152 mg per g plastisch materiaal.

Hieruit volgt dat de uitvinding niet enkel is beperkt tot 20 de vermelde uitvoeringsvormen en de toepassing die expliciet is vermeld; ze omvat hierentegen ook alle mogelijke varianten die voor een deskundige duidelijk zullen zijn uit de beschreven proeven en experimenten.

8302455

Claims

1. Farmaceutische samenstelling, in vaste vorm voor uitwendig gebruik, met het kenmerk, dat deze bevat: 5. essentiële vetzuren (A.G.E.) in een hoeveelheid van 5-35% op het totale gewicht, op een macromolekulaire vaste drager; - middelen om de diffusie te regelen van de voornaamste actieve stoffen, - stabilisatoren voor het plastische materiaal dat dienst 10 doet als drager en - stabilisatoren voor A.G.E.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de macromolekulaire vaste drager een thermoplastische drager is waaraan een weekmaker is toegevoegd,die deze stof de soepelheid geeft en de 15 mechanische bestandheid.

3. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de thermoplastische drager een materiaal is gekozen uit de groep bestaande uit polyethyleen, polypropyleen, copolymeren van etheen en propeen, polyacrylaten, vinylpolymeer, vinylhalogenide, poly- 20 vinylacetalén, samenstellingen van het polyvinylideentype, polyurethanen en polyaldenyden en de weekmakers zijn gekozen uit een groep bestaande uit de esters van fosforzuur met name tricresylfosfaat, de esters van ftaalzuur met name methyl- of ethyl- of butyl- of octyl- of 2-ethyl-hexylftalaat, de esters van adipinezuur met name ethyl of butyl of 25 octyl of 2-ethylhexyladipaat, de esters van azelaanzuur, de esters van sebacinezuur en de esters van maleïnezuur.

4. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de A.G.E.-stoffen aanwezig zijn in de vorm van een zuiver produkt samengesteld uit: 30 linolzuur (18 : 2 W 6) en/of ^-linolzuur (18 : 3 W 6) en/of arachidonzuur (20 : 4 W 6) en/of homo-^-linolzuur (20 : 3 W 6) e.n/af linolzuur (18 : 3 lil 3) 35 en/of eicosapentaeenzuur * (20 : 5 W 3) en/of docosahexaeenzuur (22 : 6 W 3).

5. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de A.G.E. worden toegevoegd in de vorm van een natuurlijke dierlijke of 8302455 -11- 23329/Vk/mb plantaardige olie.

6. Samenstelling volgens een van de conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de A.G.E. zijn verkregen in de vorm van de esters (methyl en/of ethyl en/of propyl en/of isopropyl en/of butyl) die recht of 5 vertakt kunnen zijn .

7. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de middelen om de diffusie te regelen van de actieve stoffen worden gekozen uit de groep bestaande uit stikstofverbindingen met name benzeensul fonylhydrazine en trihydrazinotriazine, azoverbindingen met name 10 azodiisobutyronitrile, diaminobenzeen of azodicarbonamiden.

8. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stabilisatoren van de plastische materialen dienen als drager en worden gekozen uit de groep bestaande uit calciumstearaat, zinkoxide, bariumoxide, cadmiumoxide en metallische complexen.

9. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stabilisatoren voor A.G.E. worden samensteld uit anti-oxidatiemiddelen, gekozen uit de groep bestaande uit alfatocoferol en de esters hiervan, fenol of de aromatische derivaten en met name butylhydroxyanisol, butyl-hydroxytolueen en polyfenolen en met name propyl, butyl of octylgallaten.

10. Samenstelling volgens een van de conclusies 1-9, met het kenmerk, dat deze bovendien toevoegstoffen bevat bestaande uit minerale vulmiddelen en/of kleurstoffen en/of pigmenten en/of geurverdrijvende middelen.

11. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 25 de vaste drager van het "spons"- of 'i/loeipapier"-type is geïmpregneerd met A.G.E. en aangebracht in een omhulling van een plastisch materiaal waarvan het deel dat in contact komt met de huid is voorzien van microporiën.

12. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 30 de vaste drager de vorm heeft van een stuk karton of absorberend vloeipapier geïmpregneerd met A.G.E. en gelijmd op een dunne laag van een plastisch materiaal met een hiertoe geschikt afsluitend systeem.

13. Preparaten die de samenstelling bevatten volgens een van de conclusies 1-12, met het kenmerk, dat deze bestaan uit dunne lagen 35 en/of armbanden en/of banden en/of pastilles'‘én/of riemen voorzien van fixeersystemen of zelfklevende ringen. 830 2 4 55 Eindhoven’juli 1983