JPH11509364A - 磁性色素 - Google Patents

磁性色素

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JPH11509364A JP9502593A JP50259397A JPH11509364A JP H11509364 A JPH11509364 A JP H11509364A JP 9502593 A JP9502593 A JP 9502593A JP 50259397 A JP50259397 A JP 50259397A JP H11509364 A JPH11509364 A JP H11509364A
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Abstract

(57)【要約】 磁性粒子は、実質的に、無孔の外側のガラス表面または１０ｎｍ未満の直径を持つ孔を有する外側のガラス表面を持つ。試料から生体物質を単離するために、ガラス表面を有する強磁性粒子が好ましく用いられる。それらは、迅速かつ信頼できる精製を保証する。

Description

【発明の詳細な説明】 磁性色素 本発明の主題は、ガラス表面を有する磁性粒子、およびカオトロピック（Ｃｈ ａｏｔｏｒｏｐｅｎ）塩の存在下でガラス粒子を用いて、生体物質、とくに核酸 を精製する方法である。本発明のもう１つの主題は、これらの生体物質を単離す る方法、および生体物質を濃縮し、高い塩濃度を有する溶液から低い塩濃度を有 する溶液に移動させる方法である。 多くの生体物質、とくに核酸は、自然環境から単離することに関して特有の難 題がある。一方は、多くの生体物質が、非常に低い濃度でしばしば存在するか、 もう１つは、多くの生体物質の単離もしくは測定を困難にする多くの固体状物質 および溶解物質の存在下にしばしば見られる。 このため、近年、核酸を自然環境から単離する多くの方法および材料が提案さ れている。例えば、Proc．Natl．Acad．USA 76，615-691(1979)には、粉砕フリ ントガラス中、ヨウ化ナトリウムの存在下でアガロースゲル中で核酸を結合させ る方法が提案されている。 過塩素酸ナトリウムの存在下でガラス粉末上の細菌由来のプラスミドＤＮＡの 精製が、Anal．Biochem．121，382-387(1982)に記載されている。 独国特許出願公開第３７３４４２２号明細書には、酢酸を用いてファージ粒子 を沈殿させ、該ファージ粒子を過塩素酸塩で溶菌させることによるガラス繊維フ ィルター上での１本鎖Ｍ１３ファージＤＮＡの単離が記載されている。ガラス繊 維フィルターに結合した核酸を洗浄し、ついでメントール含有トリス／ＥＤＴＡ 緩衝液中で溶出させる。 ラムダファージからＤＮＡを精製する同様の方法が、Anal．Biochem．175，19 6-201(1988)に記載されている。 従来技術から公知である方法は、カオトロピック塩溶液中でガラス表面に核酸 を選択的に結合させ、該核酸をアガロース、タンパク質または細胞残渣などの混 入物質から分離することを特徴とするものである。従来技術により混入物質から ガラス粒子を分離するためには、該粒子を遠心分離するか、液体をガラス繊維フ ィルターに通す。しかしながら、この工程は、大量の試料を処理することに使用 することを妨げる限定する工程である。 塩とエタノールの添加によって沈殿させた後で、磁性粒子を用いて核酸を固定 することかAnal．Biochem．201，166-169(1992)および国際公開第９１／００２ １２号パンフレットに記載されている。この方法においては、核酸を磁性粒子と ともに凝集させる。磁場をかけ、洗浄工程を実施することによって、凝集体を元 の溶媒から分離する。１回の洗浄工程終了後、核酸をトリス緩衝液に溶解させる 。しかしながら、この方法は、沈殿が核酸に対して選択的でないという欠点があ る。それどころか、様々な固体状物質や溶解物質も凝集してしまう。その結果、 この方法は、存在する可能性のある特異的酵素反応に対する有意量の阻害剤を除 去する目的に使用することができない。 磁性粒子を埋め込んだ多孔性ガラスが米国特許出願第４，２３３，１６９号明 細書に記載されている。 多孔性粒子状ガラスマトリックス中に磁性粒子を含んでいる磁性多孔性ガラス であって、ストレプトアビジン含有層で被覆されたガラスも市販されている。こ の製品は、例えば、タンパク質または核酸などの生体物質が、ビオチンに共有結 合的に結合するように複合体調製工程において修飾されたものである場合には、 生体物質を単離する目的に使用することができる。 本発明の目的は、生体物質の固定化に適した材料、および日常の診断方法にお ける使用にも適した、生体物質とくに核酸を単離するための簡便な方法を提供す ることである。 本発明の主題は、実質的に無孔であるか、直径１０ｎｍ未満の孔を有する外側 ガラス表面を有する磁性粒子である。本発明のさらに別の主題は、ガラス表面を 有する強磁性粒子、生体物質、とくに核酸を単離する方法、および磁性ガラス粒 子の製造方法である。 専門家によると粒子とは、小さな直径を有する固体状物質をいう。このような 粒子は、しばしば色素と呼ばれることもある。本発明によれば、これらの粒子は 、１００μｍ未満の平均粒径を有するものがとくに適している。より好ましくは 、粒子は、１０〜６０μｍの平均粒径を有する。粒径の分布は、好ましくは、比 較的均一である。特に、＜１０μｍまたは＞６０μｍのサイズの粒子が、ほとん どないものがよい。 磁石、すなわち、例えば、強磁性材料または超常磁性材料などに引きよせられ るこれらの物質を磁性物質という。さらに、例えば、フェライトなど、弱い磁性 を有するといわれる材料も磁性物質であるものとする。本発明においては、特に 強磁性体が予備磁化されていないならば、強磁性材料がとくに好ましい。ここで いう予備磁化とは、磁石と接触させて残留磁気を増大させることをいうものとす る。マグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはＦｅ2Ｏ3などの強磁性物質がとくに好まし い。 粒子の外表面とは、粒子自体を横切らない垂線を外側の粒子環境方向に引くこ とができる連続面であるものとする。 孔とは、粒子の外表面に存在するくぼみであるものとする。該表面は、表面上 のくぼみ内に引かれた垂線が、少なくとも１回以上、粒子に隣接する環境に向か う方向に粒子を横切るように、粒子内に到達する。さらに、孔は、該孔の半径よ り大きい深さまで粒子内に到達する。 本発明のガラスは、ケイ素を含むアモルファス物質であるものとする。ガラス は、 Ｂ2Ｏ3 （０〜３０％） Ａｌ2Ｏ3 （０〜２０％） ＣａＯ （０〜２０％） ＢａＯ （０〜１０％） Ｋ2Ｏ （０〜２０％） Ｎ2Ｏ （０〜２０％） ＭｇＯ （０〜１８％） Ｐｂ2Ｏ3 （０〜１５％） などの他の物質を含んでもよい。 ガラスは、Ｍｎ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＡＳ2Ｏ3、Ｆｅ2Ｏ3、ＣｕＯ、ＣｏＯなど多 数の他の酸化物を、より小さいパーセンテージ（０〜５％）で含有することもで きる。ホウケイ酸ガラス、フリントガラスまたはシリカの組成物からできている 表面がとくに有効であることが明らかにされている。核酸収量の点でとくに好ま しいものであるホウケイ酸ガラスは、２５％を超えるホウ酸化物含有率を有する 。７０／３０のＳｉＯ2／Ｂ2Ｏ3組成を有するガラスがとくに好ましい。ゲルゾ ルプロセスを用いて形成し、ついで乾燥させ圧縮したガラスが本発明においてと くに好ましい。このプロセスの基本原理は公知であり、例えば、ブリンカーとシ ェレル［（C.J．Brinker，G.W．Scherer）、"Sol Gel Science" - The Physics and Chemistry of Sol Gel Processing"，Academic Press Inc．1990］、Sol-Ge l Optics，Processing and Applications，リサ クライン（Lisa C.Klein）編 、Kluwer Academic Publishers 1994 p．450 ff、独国特許出願公開第１９４１ １９１号明細書、独国特許出願公開第３７１９３３９号明細書、独国特許出願公 開第４１１７０４１号明細書および独国特許出願公開第４２１７４３２号明細書 に記載されている。しかしながら、磁性粒子については今日まで原理が記載され ていない。このプロセスを用いて、生体物質、とくに核酸を単離する目的に使用 した場合に非常に驚くべき特性を示す磁性粒子を製造することができるという事 実は、予想外であった。ゲルゾル工程では、例えば、ＳｉＯ2、Ｂ2Ｏ3、Ａｌ2Ｏ3 、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2、ＧｅＯ2などのネットワーク形成成分のアルコキシドを、 例えば、アルコール溶液中でその他の成分の酸化物および塩 と混合し、ついで加水分解させる。下記式は、ホウケイ酸アルミニウムナトリウ ムガラスの製造方法を説明したものである： 水を加えて、原料成分の加水分解工程を開始させる。アルカリイオンがケイ酸 エステルの加水分解速度に対して触媒作用を示すため、反応は比較的迅速に進行 する。ゲルが生成したら、熱工程によって乾燥、高密度化させて、ガラスを形成 させることができる。 ゾル：色素比は、本発明によって提供される磁性色素の収量に大きな影響を及 ぼす。この比は、生成物が圧送または噴霧可能な程度に小さいものでなければな らないという事実によって制限される。色素の比率が小さすぎると、例えば、本 来小さいはずの非磁性物質の比率が大きくなりすぎて、干渉を引き起こす。色素 １０〜２５ｇ：ゾル１００ｍｌの比率が色素収量の点で有用であることが判明し た。 粉末を製造するためには、好ましくはスラリーをノズルを通して噴霧し、降下 中のエアゾルを乾燥させる。ノズルは、好ましくは、スラリーの乾燥速度を速め るために加熱する。ノズル形状に応じて、ノズル温度は、好ましくは１２０〜２ ００℃である。十分な蒸発速度でしかも過熱が避けられる速度を用いるという妥 協が見いだされている。 収量を最適化するためには、高密度化温度をできるだけ高くすべきである。し かしながら、この温度が高すぎると、粒子どうしがくっつき凝集体ができてしま い、この凝集体を篩い分けによって除去しなければならない。高すぎる温度で粒 子をさらに処理すると、磁性の性質のロスが生じる。したがって、高すぎる温度 は避けるべきである。 実質的に無孔の表面とは、孔（前記記載）がある表面が、その面積の５％未満 である孔（前記記載）がある表面が、好ましくは２％未満であり、０．１％未満 であることがとくに好ましい。孔が存在する場合、好ましくは１０ｎｍ未満の直 径を有するものであり、１ｎｍ未満が特に好ましい。 ＴｉＯ2で被覆された雲母核上およびＴｉＯ2で被覆された雲母核にマグネタイ ト粒子が固定化されたものを含む粒子が、本発明において特に好ましい。この設 計においては、生成した複合材料はガラス層で取り囲まれている。該核とマグネ タイト粒子はどちらも結晶性かつ非孔性である。マグネタイト粒子によって占有 されていない雲母表面上の空間は、マグネタイト粒子の先端部より厚いガラス層 で被覆されることで、基本的に非孔性のガラス表面ができる。 この磁性粒子の非孔性は外表面だけによるものであって、粒子の内部に基づか ない。したがって、該粒子は、その表面を実質的に無孔のガラスまたは直径が１ ０ｎｍ未満の孔を有するガラス表面によって囲まれている場合に限り、内部が多 孔性でありえる。 驚くべきことに、本発明によって提供される該磁性粒子は、試料から生体物質 を単離するために特に適している。とくに長鎖核酸をそれらの上に固定化したと きに、破壊されない−または極小だけしか破壊されない。また、核物質は天然物 の供給源であるため、生態系への影響の懸念もほとんど引き起こさない。さらに 、本発明の粒子を安価で容易に製造する。 本発明のさらに他の目的は、ガラス表面を有する強磁性粒子を提供することで ある。超常磁性粒子が従来技術に記載されている。ガラス表面で被覆された強磁 性粒子は、生体物質を単離するための顕著な利点を提供することが明らかにされ ている。強磁性粒子があらかじめ磁場に接触されていない場合、重力だけがそれ らを沈澱させうる力となる。これらの粒子は、溶液を振とうすることによって容 易かつ迅速に再懸濁させることができる。磁場を利用しない沈澱方法は、粒子の 表面上の生体物質の固定化よりも遅い速度で進行することが好ましい。これは核 酸の場合にとくにあてはまる。強磁性粒子は、磁石を用いて試料液中の特定の位 置で容易に採取することができる。次いで、液体を粒子、すなわち固定化生体物 質から分離する。 本発明によって提供される強磁性粒子のガラス表面は、無孔であってもよいし 、孔を有していてもよい。本発明によって提供される磁性粒子については、前記 の理由により、強磁性粒子の外表面も実質的に無孔であるか、直径１０ｎｍ未満 の孔を有するものであることが好ましい。本発明によって提供される強磁性粒子 はまた、好ましくは１０〜６０μｍの粒径を有しており、２０〜５０μｍが特に 好ましい。１０μｍ未満、特に好ましくは１ｎｍ未満の直径である表面孔（存在 する場合）を持つ粒子が特に好ましい。本発明の強磁性粒子の具体例として、雲 母とガラス層で囲まれたマグネタイト粒子からできている前記複合材料が挙げら れる。 本発明のさらに他の目的は、 ・液体中に生体物質を含む試料を、その生体物質が粒子表面に結合する条件下で 、本発明の磁性粒子または本発明の強磁性粒子と接触させる工程、および ・生体物質を液体から分離する工程 による生体物質を単離する方法である。 生体物質とは、粒子状または分子状の物質をいうものとする。これらのものと しては、とくにウイルスまたは細菌などの細胞、ならびに単離されたヒトおよび 動物の白血球などの細胞、およびハプテン、抗原、抗体、および核酸などの免疫 学的に活性な低分子量および高分子量化合物などが挙げられる。ＤＮＡやＲＮＡ などの核酸がとくに好ましい。 本発明の試料としては、血液、血清、口腔洗液、尿、脳漿、痰、糞便、生検標 本、および骨髄試料などの臨床試料などが挙げられる。試料は、例えば、細菌培 養物、ファージ溶菌物およびＰＣＲなどの増幅方法の産物に由来する環境分析、 食品分析、および分子生物学研究の用途に使用されるタイプのものであってもよ い。 本発明記載の粒子は、外側のガラス表面を付された内部の核を有する。該核は 、複合物質であるかまたは単純な鉄の核であってもよい。該核は、酸化鉄を固定 した結晶性、セラミック性またはガラス様の構造からなることもできる。 天然または修飾状態の生体物質を単離するために、前記方法を用いることがで きる。天然の生体物質とは、天然由来の生体物質と比較して構造が不可逆的に変 化していない物質であるものとする。しかしながら、このことは、試料の他の成 分を修飾することができないことを意味するものではない。細胞を単離する場合 、例えば、細胞を取り囲む培地は修飾することができるが、細胞そのものは修飾 することができない。核酸を単離する場合は、天然型、すなわち未変性で、反応 性の基と結合させることによって切断や修飾されていないものを、切断、修飾す るべきである。したがって、天然の生体物質の概念には、とくにビオチニル化核 酸は含まれない。天然の生体物質の具体例としては、ファージＤＮＡまたは血液 由来の細胞の核酸などが挙げられる。 修飾された生体物質としては、例えば、反応性基、検出可能基または固定化可 能基をつけることによって修飾された核酸など、天然には存在しない物質が挙げ られる。この例としてはビオチン化核酸である。 試料を本発明の単離方法において前処理しないで使用することができる。しか しながら、多くの場合、適当な方法を用いて試料を溶菌させることで、試料に含 まれている生体物質を遊離させるべきである。試料を溶菌させる方法は専門家に とって公知であり、化学的、酵素的、または物理的な手段であってよい。これら の方法を組み合わせたものも同様に適用可能である。例えば、溶菌は、超音波、 高圧、剪断力、アルカリ、デターゼント（ｄｅｔｅｒｇｅｎｚｉｅｎ）およびカ オトロピック塩溶液を用いたり、プロテイナーゼまたはリパーゼにより実施する ことができる。 核酸を得るための溶菌方法に関して、サムブルーク（Sambrook）ら：Molecula r Cloning，A Laboratory Manual，第２版，Cold Spring Harbour Laboratory P ress，Cold Spring Harbour，NY、およびアウスベル（Ausubel）ら：Current Pr otocols in Molecular Biology 1987，J．Viley and Sons，NYを特に参考にした 。 単離される生体物質に付け加えて、細胞残渣、タンパク質、塩および単離され ないその他の物質などの成分も試料の液体中に含まれていてよい。この試料は、 生体物質を天然型で含んでいることが好ましく、標的の生体物質が、粒子表面に 結合するような条件下で粒子と接触させる。このための条件は、関与する生体物 質のタイプに依存するが、基本的には公知である。条件は、生体物質を表面に結 合させる方法にも依存する。例えば、免疫相互作用を結合に利用する場合、免疫 複合体の形成に適する条件を選ばねばならない。修飾核酸を使用する場合、結合 は、ストレプトアビジン被覆表面との結合によって、例えば、ビオチンなど修飾 に関与する核酸の基を介して起こりうる。しかしながら、とくに核酸を用いた場 合は、核酸は修飾する必要がなく、天然の核酸ですら結合することができるとい う他の理由により、核酸をガラスに直接結合させることが好ましい。ガラス粒子 への天然核酸の結合方法は、従来技術において記載されている方法と同様のもの であってよい。該方法は、２〜８ｍｏｌ／ｌ、好ましくは４〜６ｍｏｌ／ｌの濃 度を有するカオトロピック塩の存在下で実施することが好ましい。カオトロピッ ク塩は、ヨウ化ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、チオシアン酸グアニジウム、 イソチオシアン酸グアニジウムまたは塩酸グアニジウムであってよい。他の化合 物も可能である。 試料を粒子と接触させるためには、該試料を粒子と混合し、結合が起きるのに 十分な時間にわたりインキュベートする。専門家は、非磁性粒子での処理を行う 方法のインキュベーション工程の継続時間を常に熟知している。この工程は、表 面上に固定化された生体物質の量を経時的に測定することによって最適化するこ とができる。１０秒〜３０分の保温時間が、核酸に適している。 磁性粒子のサイズおよびタイプに依存して、該粒子がインキュベーションの間 に液体からそれ自身を分離するか、懸濁液が長時間インタクトのまま残る。粒子 が非常に小さく、超常磁性を有するものである場合、懸濁液はさらに長時間イン タクトのまま残る。粒子が大きいサイズのものである場合、粒子は、インキュベ ーション中、液体からゆっくりと分離する。とくに強磁性粒子が関与する場合は 、この天然型の凝集体（ｓｉｃｈ ｓｏｌｃｈｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｅ）ができ る。好ましい態様のように強磁性粒子があらかじめ磁化されていない場合は、非 常に緩やかな分離が保証される。 固定化は、固定化対象の物質の溶解度を低下させることによる沈殿によって実 施されないことが好ましい。むしろ、固定化は、生物特異的相互作用（捕捉分子 ）または吸着に基づくものがよい。これにより、混入物質の非特異的含まれるこ とを大幅に防止する。 インキュベーション後、生体物質を液体から分離する。これは、一般に、磁場 を用いて磁性粒子に結合した物質を分離することによって達成される。例えば、 磁性粒子は、インキュベーションを実施した容器の壁に引っぱることができる。 次いで、磁性粒子に結合していない試料成分を含む液体を除去することができる 。使用する除去方法は、インキュベーションを実施した容器のタイプによって決 まる。適当な工程としては、ピペット分取や吸引を介した液体の除去などが挙げ られる。 次いで、所望により、洗浄液を用いて１回以上、磁性粒子を精製することがで きる。生体物質を粒子表面から遊離させないが、不要な混入物質をできるだけ洗 い落とす洗浄液を使用する。この洗浄工程は、粒子とともに洗浄液を保温するこ とによって行なう。例えば、振とうや、最初の磁場と同一でない磁場をかけるこ となどによってこの工程の途中で粒子を再懸濁させることが好ましい。混入した 洗浄液は、前記生体物質結合工程における試料の場合と全く同様にして分離する ことが好ましい。 最後の洗浄工程終了後、磁性粒子を真空中で短時間乾燥させるか、または液体 を蒸発させることができる。アセトンを用いた前処理工程も実施することができ る。 このようにして精製した生体物質は、所望により、磁性粒子から分離すること ができる。この工程も、生体物質を磁性粒子に結合させた方法に依存する。生体 物質が天然の核酸であって、磁性粒子がガラス被覆粒子である場合、塩含有量の 低い溶出緩衝液を用いて、本発明に従い、粒子から核酸を除去することができる 。この性質を有する緩衝液は、独国特許出願公開第３７２４４４２号明細書およ びAnalytical Biochemistry 175，196-201(1988)から公知である。塩含有量の低 い溶出緩衝液はとりわけ、０．２ｍｏｌ／ｌの含有量を有する緩衝液である。と くに好ましい態様においては、溶出緩衝液はトリスを含むものである。別の特別 な態様においては、溶出緩衝液は脱ミネラル化水である。 さらに別の態様においては、細胞（例えば、ウイルス粒子や原核細胞または真 核細胞）を体液または組織から免疫磁性的に分離した後で、前記精製および単離 方法を実施する。本工程では、例えば、振とうしながら、細胞上の抗原に対する 抗体が固定化されている磁性粒子とともに試料を保温する。これらの粒子は本発 明の粒子であってもよいし、入手できる市販の粒子（例えば、Miltenyi Biotec GmBH社（Bergish Gladbach，Germany）のＭＡＣＳマイクロビーズなど）であっ てもよい。磁場をかけた後、塩類液を用いて１つ以上の洗浄工程を実施する。目 的の細胞が結合した粒子が得られる。ついで、結合した細胞を塩類液緩衝液に再 懸濁させる。好ましい態様においては、この塩類液緩衝液は、細胞に含まれる核 酸が細胞から放出されるようなカオトロピック塩の塩類液である。 前記細胞の単離と、好ましくは天然型の前記核酸の単離を、本発明の磁性粒子 上で組み合わせることによって、細胞含有試料から核酸を単離するためのとくに 有利な方法が実現される。この態様の利点は、簡便化が可能であること（単一試 験管法）、高感度（医微生物学および腫瘍学においてとくに重要）および自動化 の容易性であることである。 本発明の方法を用いて単離された生体物質は、必要に応じてさらに利用するこ とができる。例えば、これらのものは、様々な酵素反応の基質として使用するこ とができる。核酸が関与する場合、それらを配列決定、放射性標識または非放射 性標識、それらが含んでいる配列の１つ以上のものの増幅、転写、標識プローブ 核酸とのハイブリダイゼーション、翻訳、またはライゲーションの目的に使用す ることができる。本発明の方法の１つの利点は、液体から生体物質を分離するこ とが極めて容易であるということである。従来技術においては、遠心分離工程を 用いて混入物質からガラス粒子を分離していた。あるいは、生体物質がガラス繊 維フィルターに結合している場合は、液体をフィルターに通す。これが制限工程 となって、大量の試料の処理が困難になっていた。 本発明の粒子を使用すれば、生体物質をより効果的に混入物質から分離するこ とができる。とくに、本発明によれば、特定の酵素反応の阻害物質を高度に除去 することができる。生体物質の収量は比較的高い。長鎖核酸の分画は見られてい ない。本発明の粒子はより迅速に磁化させうることが好ましい。 図１は、細胞を含む試料からの核酸の単離を示したものである。 図２は、アガロースゲルでの本発明の単離核酸の分離を示したものである。 図３は、本発明による単離およびＰＣＲ法による増幅後の反応生成物の分離を 示したものである。 図４は、実施例４の結果を生じたゲルを示したものである。 図１は、細胞を含む試料から核酸を単離する手順を示したものである。細胞を 含む試料（検体）を、核酸検出対象の細胞が適切な形で存在するように、試料特 異的方法によって前処理する。例えば、体液を除去した試料を使用する場合、例 えば、唾液などの粘性試料を液化するための試薬を添加する。細胞を検出し結合 する好ましくはビーズである固相に結合させた抗体を、前記のごとく処理した試 料を入れた容器に加える。例えば、細胞表面の抗原は、この抗体の相手として適 していることが明らかにされている。抗体の特異性は、実施する分析の特異性に 応じて決めることができる。固相が容器壁である場合、細胞を直接その壁に結合 させる。固相がビーズから成るものである場合は、適当な分離方法を用いてそれ らを液体から分離する。これは、例えば、濾過によって実施することができる。 磁性ビーズを使用する場合は、容器の外壁に磁場をかけることによってそれらを 分離することができる。分離した細胞を液体で洗浄し、細胞を取り囲む培地とと もに混入物質（検出を阻害する）を除去する。条件は、細胞が固相から分離され たり破壊されたりしないものが好ましい。次いで、細胞を破壊すなわち溶菌させ る。これは、例えば、細胞をカオトロピック塩で処理することによって実施する ことができる。前記以外の可能性としては、プロテイナーゼおよびデターゼント の使用などが挙げられる。 好ましい態様においては、本発明の粒子を溶菌物に加える。溶菌が起きるのに 適した時間−核酸を有する表面に供することによって最適化することができる− が経過した後、検出対象でない余分な細胞成分を含んでいる周囲の液体から粒子 を分離する。これは、磁石を容器壁に対向させて磁場をかけることによって実施 することが好ましい。 その後も残存する可能性がある混入物質を除去するためには、検出対象の核酸 をガラス表面から分離させることのない液体による洗浄工程を実施することが好 ましい。核酸がガラス表面から分離する試薬条件を有する溶出緩衝液を添加して 、ガラス表面から核酸を除去する。とりわけ、これらの条件は低塩濃度条件であ る。核酸の目的用途に応じて、液体を粒子から分離し、さらに処理することがで きる。この分離工程は、粒子を互いに分離させるような磁場をかけることによっ て実施することが好ましい。 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。実施例１ 本発明に記載の磁性粒子の製造 ６つの異なるゾルを用いた。下記の如く該ゾルを製造した： ゾル１（ＳｉＯ2：Ｂ2Ｏ3＝７：３）： ２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、常に攪拌しながら、合成を行った。 ８６．６ｍｌ オルトケイ酸テトラエチル ＋７ｍｌ 無水、非変性エタノール ＋１４．１ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ 二層混合物を製造する。一層になるまで、二層混合物を室温で攪拌する。 ＋３７．８ｍｌ トリメチルホウ酸 を滴下にて添加する。ついで、このゾルを５０℃で、２時間保持する。 ＋１４．１ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ を添加する。 ゾル２（ＳｉＯ2：Ｂ2Ｏ3＝４：１）： ２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、常に攪拌しながら、合成を行った。 １００．５ｍｌ オルトケイ酸テトラエチル ＋７ｍｌ 無水、非変性エタノール ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ 二層混合物を製造した。一層になるまで、二層混合物を室温で攪拌する。 ＋２５．６ｍｌ トリメチルホウ酸 を滴下にて添加する。ついで、このゾルを５０℃で、２時間保持する。 ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ を添加する。 ゾル３（ＳｉＯ2：Ｂ2Ｏ3＝８５：１５）： ２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、常に攪拌しながら、合成を行った。 １０７．８ｍｌ オルトケイ酸テトラエチル ＋７ｍｌ 無水、非変性エタノール ＋１７．５ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ 二層混合物を製造した。一層になるまで、二層混合物を室温で攪拌する。 ＋１９．４ｍｌ トリメチルホウ酸 を滴下にて添加する。ついで、このゾルを５０℃で、２時間保持する。 ＋１７．５ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ を添加する。 ゾル４（ＳｉＯ2：Ｂ2Ｏ3＝４：１；２モル％ Ｐ2Ｏ5）： ２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、常に攪拌しながら、合成を行った。 １００．５ｍｌ オルトケイ酸テトラエチル ＋７ｍｌ 無水、非変性エタノール ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ 二層混合物を製造した。一層になるまで、二層混合物を室温で攪拌する。 ＋２５．６ｍｌ トリメチルホウ酸 滴下にて添加する。ついで、このゾルを５０℃で、２時間保持する。 ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ ＋１．６３ｇ Ｐ2Ｏ5 を添加する。 ゾル５（ＳｉＯ2：Ｂ2Ｏ3＝４：１；モル％ Ａｌ2Ｏ3）： ２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、常に攪拌しながら、合成を行った。 １００．５ｍｌ オルトケイ酸テトラエチル ＋７ｍｌ 無水、非変性エタノール ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ 二層混合物を製造した。一層になるまで、二層混合物を室温で攪拌する。 ＋２５．６ｍｌ トリメチルホウ酸 を滴下にて添加する。ついで、このゾルを５０℃で、２時間保持する。 ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ ＋３．０６ｇ Ａｌ2Ｃｌ3 を添加する。 ゾル６（ＳｉＯ2：Ｂ2Ｏ3＝４：１；モル％ ＺｒＯ2）： ２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、常に攪拌しながら、合成を行った。 １００．５ｍｌ オルトケイ酸テトラエチル ＋７ｍｌ 無水、非変性エタノール ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ 二層混合物を製造した。一層になるまで、二層混合物を室温で攪拌する。 ＋２５．６ｍｌ トリメチルホウ酸 ＋５．１５ｍｌ ジルコン（ＩＶ）−プロイレート（ｚｉｒｃｏｎ（ＩＶ）− ｐｒｏｙｌａｔｅ）、１−プロパノール中７０重量％溶液 を滴下にて添加する。ついで、このゾルを５０℃で、２時間保持する。 ＋１６．３ｍｌ ０．１５Ｍ ＨＣｌ を添加する。 さらに、５０℃で２時間、２２．５ｇのイリオジン６００（黒雲母）を各々１ ５０ｍｌのゾルに添加し、攪拌した。ついで、スプレー乾燥機（ブェッヒ（Ｂｕ ｅｃｈｉ）１９０、ミニスプレー乾燥機（Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ） でそれを被覆した。スプレー乾燥機のノズルの温度は、１３４℃であった。 ついで窒素雰囲気（９０ ｌ／ｈ）でスプレー乾燥工程において得られた粉末 を温度処理工程に供した。温度を１ｋ／分の速度で増加させ、該粉末を高密度化 （ｄｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）温度で２時間保持した。ゾル１でコーティング するために、この温度は、７５０℃であり、ゾル２でコーティングするために８ ６０℃であった。他の全てのコーティング工程のため、この温度は、８００℃で あった。焼結工程後、オーブンを切り、該粉末を室温まで導いた。５０μｍのふ るいを用いて凝集体をふるい落とした。実施例２ ＧＭＰ１、ＧＭＰ２、ＧＭＰ３およびＧＭＰ４の製造 ＧＭＰ１、ＧＭＰ２、ＧＭＰ３およびＧＭＰ４は、下記の条件下で、実施例１ に記載の工程で、ゾル１（実施例１）から得た異なる製造ロット由来の色素であ る： 実施例３ 磁性ガラス粒子を用いたヒト全血由来のＰＣＲ試料の前処理 核酸単離 ガラス磁性粒子（ＧＭＰ２〜４）の３つのロットを各々１０ｍｇをエッペンド ルフ試験管に移した。厳密な試料の重量を表１に示した。３重の測定を行った。 ４０μｌのプロテイナーゼＫ（２０ｍｇ／ｍｌ、凍結乾燥物から作られた）を ペペッティングにより各々２００μｌの融解させた全血に添加し、直ちに混合し た。次工程において、２００μｌ結合緩衝液（６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、１０ｍ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ尿素、３０％トライトンＸ−１００、ｐＨ４． ４）を添加し、混合し、次いで７０℃で１０分間インキュベートした。２００μ ｌのｉ−プロパノールを添加し、ついでこの調製物をボルテックスミキサーで１ ０秒間混合した。この試料を２０分間室温で放置し、ついでもう一度１０秒間混 合した。磁性分離工程を少なくとも３０秒間ベーリンガーマンハイム社の磁性粒 子分離器（ＩＤ＃１ ６４１ ７９４）中で行った。上清を取り除き、下記記載 の如く解析した。 該磁性粒子を５００μｌの洗浄緩衝液（２０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒ ｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５（２５℃）、８０％エタノール）で１０秒間混合し、 これらを室温で１分間放置し、ついで１０秒間混合することによって洗浄した。 これらをついで磁性粒子分離器を用いて容器壁に押し付けた。上清を取り除き、 捨てた。洗浄液が色を無くすまでこの洗浄工程を繰り返した（全てにおいて４回 ）。ついで核酸を、各回２００μｌの７０℃にあらかじめ温めておいた溶出緩衝 液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．５）で３回溶出し、ついで１０秒間 混合し、室温に１０分間放置し、１０分間混合した。上清の調製 磁性ガラス粒子への最初の結合後に得られた上清を、その核酸組成について下 記のように調べた：該上清を、フィルター試験管（例えば、ハイピュアＰＣＲ産 物精製キットで供給されるような、ベーリンガーマンハイム社 ＩＤ＃１７４４ ００３）に移し、エッペンドルフタブレトップ遠心分離中８０００ｒｐｍで１分 間遠心分離した。フロー−スルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）物質を捨て、該 フィルター試験管を５００μｌの洗浄緩衝液で２回洗浄した（前記のように遠心 分離）。該フィルター試験管を短時間遠心分離して乾燥し、ついで２００μｌの あらかじめ７０℃に温めておいた１×溶出緩衝液でもう一度遠心分離することに よって２回溶出した。溶出物および試料の上清の解析 ５０μｌの溶出物およびフィルター試験管を用いて調製した上清に、１０μｌ の試料緩衝液をそれぞれ添加した。４５μｌのこの調製物を１２０Ｖで９０分間 の電気泳動を用いて０．８％アガロースゲルで分離した。 該溶出物および調製した上清の多様な希釈物をユビコン（Ｕｖｉｋｏｎ）７１ ０（コントロン社（Ｋｏｎｔｒｏｎ））中、２６０および２８０ｎｍの分光学を 用いて測定した。 ２つの５μｌ等分の溶出物をヒトｔＰＡ遺伝子（産物の予想される長さ：１５ ｋｂ）の特異的なプライマーと共にエクスパンドTMロングテンプレートＰＣＲ（ ベーリンガーマンハイム社ＩＤ＃１６８１８３４）を用いて２連の測定で調べた 。 混合物Ｉを５μｌの溶出物を有する薄壁ＰＣＲ試験管へ移し、ついで混合物Ｉ Ｉを添加する。この調製物を短時間混合し、ついで３０μｌのミネラルオイルの 層で覆う。該調製物をパーキンエルマーサーマルサイクラー９６００中で下記の セッティングで増幅する： １０μｌの試料緩衝液を５０μｌのＰＣＲ調製物に添加した。４５μｌのこの 混合物を、ついで１２０Ｖで９０分間の電気泳動を用いて０．８％アガロースゲ ルで分離した。結果 最初の溶出物はまだわずかに黄色であり、わずかに微細な磁性粒子が混入して いた。 アガロースゲルにおける溶出物の解析（図２）は、収量のよい再現性を表わす 。磁性粒子ＧＭＰ２〜４は、ほとんど差を示さない。溶出物１（上）および２（ 下）は、だいた同じ濃度の核酸を含む（ゲルによって推定した）。溶出物３は低 濃度の核酸しか含まない。上清にも低濃度の核酸しか含まない。 エクスパンドTMＰＣＲは、ほんのわずかな分離物で、全ての試料に対して大変 よく、特異的な増幅産物を生じる（表２）。磁性ガラスビーズを使用した場合、 ヒト血液試料から核酸を単離し、その核酸は、ついで続くＰＣＲ工程において特 異的な増幅物を生じた。 ★３回目の溶出物 図３は、ＰＣＲ増幅後の反応生成物のゲルを示す。ＭＷＭＩＩＩは、分子量マ ーカーである（溶出物１、上；溶出物２、下）。実施例４ 磁性ガラス粒子へのＤＮＡ長さ標品の結合 １．磁性ガラス粒子の調製 ＧＭＰ４由来の１２ｍｇの磁性ガラス粒子を、エッペンドルフ試験管に移す。 ２．溶解および結合 ９００μｌの溶解緩衝液（４．６Ｍ ＧｕＳＣＮ、４５ｍＭ Ｔｒｉｓ、２０ ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．３）およびベーリンガーマンハイム社（Ｃａｔ．Ｎｏ ．５２８５５２）のＤＮＡ長さ標品ＩＩＩがモデルとして添加しされている１０ ０μｌのＤＮＡ試料を、１．５ｍｌエッペンドルフ容器で１２ｍｇ磁性ガラス粒 子と共に２〜１０秒間均一な懸濁物が得られるまで混合する。この溶液を室温で ２０分間インキュベートし、５分ごとに混合する。 磁性分離を磁性粒子分離器中で少なくとも１５秒間行った。その上清をピペッ ティングで取り除いた。 ３．洗浄および乾燥 磁性フィールド（ｆｉｅｌｄ）を取り除き、ピペッティングによって８００μ ｌの溶液を添加し、２秒間混合し、ＲＴで１分間放置し、該磁性フィールドをア プライし、ついでピペッティングによって上清を取り除くことによって、該磁性 ガラス粒子を洗浄緩衝液（５．２Ｍ ＧｕＳＣＮ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ６ ．５）で２回、７０％予冷エタノールで２回、アセトンで１回洗浄する。 アセトンを取り除いて、カバーを開けたヒーティングブロック中、５６℃で１ ０分間その粒子を乾燥させる。 ４．ＤＮＡの溶出 繰り返し振盪しながら５６℃で１０分間インキュベートすることによって、５ ０μｌの溶出緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８ ．０）で４回ＤＮＡを溶出した。ついで、該ＤＮＡを含む上清をピペットで新し いエッペンドルフ容器に移す。 ５．溶出物の解折 試料緩衝液を溶出物量の１／５まで添加し、ＤＮＡを９０Ｖの１％アガロース ゲル上で分離した。回収を決定するために、試料中に予測されるＤＮＡの量をふ くむ同じゲルにＤＮＡ長さ標品ＩＩＩの希釈シリーズをアプライした。 アガロースゲルのポラロイド写真をスキャンすることによって、定量評価を行 った。該標品の希釈シリーズをキャリブレーターとして用いた。 磁性ガラス粒子を用いたＤＮＡの収量を表１に示した。 定量的評価の基準として用いたアガロースゲルを図４に示す。それは、１％臭 化エチジウム染色したアガロースゲルである。レーン１〜１０は、ＤＮＡ長さ標 品ＩＩＩの希釈シリーズと一致する。１：１μｇのＤＮＡ、２：２００ｎｇのＤ ＮＡ、３：１７５ｎｇのＤＮＡ、４：１５０ｎｇのＤＮＡ、５：１２５ｎｇのＤ ＮＡ、６：１００ｎｇのＤＮＡ、７：７５ｎｇのＤＮＡ、８：５０ｎｇのＤＮＡ 、９：２５ｎｇのＤＮＡ、１０：１０ ＤＮＡ。 レーン１１および１２は、添加した２００ｎｇのＤＮＡ長さ標品で磁性ガラス 粒子から溶出したＤＮＡに一致する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＵＳ (72)発明者 ハルトティグ，ヘルベルト ドイツ連邦共和国 アルトリプ デー− 67122 フォイエルバッハシュトラーセ 11 (72)発明者 レスニアク，クリストフ ドイツ連邦共和国 ザールブリュッケン デー−66111 ミューレンシュトラーセ 20 (72)発明者 メニク，マルティーン ドイツ連邦共和国 クイエルシート デー −66895 ミッテルシュトラーセ ５ (72)発明者 リートリンク，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 ザールブリュッケン デー−66125 アルベルトシュトラーセ ９ (72)発明者 シュミット，ヘルムート ドイツ連邦共和国 ザールブリュッケン デー−66130 イム コニクスフェルト 29

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．実質的に無孔または１０ｎｍ未満の直径の孔を有するガラスで作られた外表 面を有してなる磁性粒子。 ２．ガラス表面を有する強磁性粒子。 ３．粒子が、１０〜６０μｍの粒径を有することを特徴とする、請求項１または ２記載の粒子。 ４．表面に含まれるいかなる孔も、１ｎｍ未満の直径を有することを特徴とする 、請求項１または２記載の粒子。 ５．粒子が、雲母の核および該雲母に固定された磁性粒子を持つ、ガラス層に埋 め込まれた複合物質を含有することを特徴とする、請求項１または２記載の粒子 。 ６．粒子表面に生体物質が結合する条件下で、請求項１〜５いずれか記載の粒子 と液体中で生体物質を含有する試料を接触させる工程、および 該液体から生体物質を分離する工程 を含む生体物質の単離方法。 ７．生体物質が、核酸であることを特徴とする、請求項６記載の方法。 ８．天然型の核酸がガラス表面に結合できる条件下において、ガラス表面を持つ 磁性粒子と液体中で天然型の核酸を含有する試料を接触させる工程、および該液 体から結合した核酸を分離する工程 を含む核酸の単離方法。 ９．磁気現象（Ｍａｇｎｅｔｅｎ ｇｅｓｃｈｉｅｈｔ）の補助（Ｈｉｌｆｅ） で分離することを特徴とする、請求項６〜８いずれか記載の方法。 １０．試料に接触させるとき、磁性粒子が、予め磁性化されていないことを特徴 とする、請求項６〜９いずれか記載の方法。 １１．磁性核を供給する工程、および 実質的に無孔のガラス表面内に磁性核を包み込む工程 による磁性ガラス粒子の製造方法。 １２．包み込み、表面上へのゾルの沈積、そして、引き続いて該ゾルを高密度化 することを含むことを特徴とする、請求項１１記載の方法。 １３．天然型の核酸を単離するための強磁性ガラス粒子の適用。
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