JPH09500561A - ドラッグデリバリー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生体管腔（２）の壁の望ましい位置にある組織に対して薬剤を供給するためのカテーテル（１）を特徴とする。該カテーテル（１）は、カテーテルシャフト（３）および該カテーテルシャフト（３）に固定された膨脹性部分（４）を有する。該膨脹性部分（４）は、該生体管腔（２）の横断面に充満し且つ該生体管腔（２）壁を圧迫するように調節された圧力に対して膨脹性である。該膨脹性部分（４）の外面の少なくとも一部分は、強固に付着した膨潤性ヒドロゲルポリマーのコーティング（６）によって画成する。該ヒドロゲルポリマー中に包含されるのは、該組織または斑に対して供給される予め選択された薬剤の水溶液（８）である。該ヒドロゲルポリマー（６）および薬剤（８）は、該膨脹性部分（４）が膨脹した場合の生体管腔（２）壁に対する該ヒドロゲルポリマーコーティング（６）の圧縮の際に該ヒドロゲルポリマーコーティング（６）から望ましい用量の薬剤を速やかに放出させるように選択する。

Description

【発明の詳細な説明】 ドラッグデリバリー 発明の分野 本発明は、生体管腔壁および他の生体部分に対するドラッグデリバリーに関す る。 発明の背景 薬剤の全身投与は、管または血管の閉塞などのように疾患が局在しているかも しれないとしても、生物を全体として治療する。薬剤の局在は、管および血管の 壁に関係した症例において、本来これらの器官が輸送系として役立つので特別な 問題をもたらす。 例えば、アテローム硬化症は、斑の形成に起因する血管の局部的な閉塞を引き 起こす。沈着物の寸法が増加するにつれて、それらは動脈の直径を減少させ且つ 血液循環を妨げる。血管形成術は、バルーンカテーテルなどのカテーテルを、血 管の閉塞部分を広げるようにそれを介して挿入することを行ない、アテローム硬 化症を治療するのに用いられてきた。 多くの場合の血管形成術の後作用は、機械的擦過傷および血管形成術処置で刺 激された平滑筋細胞の増殖を含む原因から生じることがある血管の再狭窄または 閉塞のために問題が多い。再狭窄は、血液の天然の血餅形成反応を刺激する血管 壁の損傷のために、血管形成術後の血餅形成の結果として生じることもある。 血管形成術並びに管および血管の他の処置に関する改良されたドラッグデリバ リーの要求に加えて、より一般的には、大部分の種類の薬剤についての大部分の 分野の医薬品中の薬剤の改良された局部的な内部デリバリーが要求される。特に 、管腔および経皮経路による生体器官中の組織中および細胞自体中への改良され たデリバリーが要求される。 発明の概要 一つの態様において、本発明は、生体管腔壁などの生体中の望ましい位置にあ る組織に対して薬剤を供給するためのカテーテルおよび方法を特徴とする。該カ テーテルは、生体内への挿入用に構築され且つカテーテルシャフトおよび該カテ ーテルシャフトに固定された膨脹性部分を有する。該膨脹性部分は、例えば、該 生体管腔の横断面に充満し且つ該生体管腔壁を圧迫するように調節された生体組 織に対する圧力に対して膨脹性である。該膨脹性部分の外面の少なくとも一部分 は、強固に付着した膨潤性ヒドロゲルポリマーのコーティングによって画成され る。該ヒドロゲルポリマー中に包含されるのは、該組織に対して供給される予め 選択された薬剤の水溶液である。該ヒドロゲルポリマーおよび薬剤は、該膨脹性 部分が膨脹した場合の該組織または管腔壁に対する該ヒドロゲルポリマーコーテ ィングの圧縮の際に該ヒドロゲルポリマーコーティングから望ましい用量の薬剤 を速やかに放出させるように選択する。 種々の実施態様は、以下の特徴の一つまたはそれ以上を包含しうる。カテーテ ルは血管内挿入用に適合し、そして膨脹性部分は、狭窄した血管を広げる範囲の 圧力での膨脹に適応した膨脹性拡張バルーンである。圧力は、約１〜２０気圧の 範囲内である。ヒドロゲルポリマーおよび薬剤は、該圧力範囲での膨脹の際に薬 剤の約２０％またはそれ以上を放出するのに有効である。圧縮は、約１０分間ま たはそれ未満にわたって薬剤を供給するのに有効である。ヒドロゲルポリマーコ ーティングは、膨潤した非圧縮状態において約１０〜５０ミクロン厚みである。 ヒドロゲルポリマーは、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ポリ ビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコー ルおよびポリエチレンオキシドから成る群より選択される。ヒドロゲルポリマー はポリアクリル酸である。薬剤は、ヘパリン、ＰＰＡＣＫ、エノキサプリン、ア スピリンおよびヒルジンから成る群より選択される抗トロンボゲン薬である。薬 剤は、平滑筋細胞増殖を阻止することができる単クローン性抗体、ヘパリン、ア ンギオペプチンおよびエノキサプリンから成る群より選択される抗増殖薬である 。膨脹性部分は、投与速度を制御するようにポリマー材料を加熱するのに適合し ている。カテーテルは、カテーテルの配置の際に体液中への薬剤の放出を阻害す るためにバルーン上に膨脹性のさやメンバーを更に含む。バルーンカテーテルは 、膨脹性バルーンを有する灌流カテーテルである。膨脹性部分は、その膨脹によ って血管中に固定可能なステントを含む。薬剤は、膨脹によるヒドロゲルポリマ ー の圧縮後の薬剤の徐放のためにヒドロゲルポリマー中に固定されている。ヒドロ ゲルポリマーは、アンモニウムイオンを含むポリアクリル酸であり且つ薬剤はヘ パリンである。ステントはバルーンによって膨脹性である。ステントおよびバル ーンは両方とも、薬剤を包含した膨潤性ヒドロゲルコーティングを含む。カテー テルの膨脹性部分は、薬剤水溶液をヒドロゲルポリマーコーティングに導入する ことによって製造され、カテーテルを生体または生体管腔に導入して、望ましい 薬剤適用地点に該膨脹性部分を配置し、そして膨脹性部分は、生体管腔壁の生体 組織に対するヒドロゲルポリマーコーティングの圧縮によって薬剤を供給するこ とができるように膨脹する。膨脹性部分は血管中の閉塞地点に配置され、そして 膨脹性部分は、ヒドロゲルポリマーコーティングの圧縮によって同時に血管を拡 張し且つ薬剤を供給するのに十分な圧力で膨脹する。 具体的な態様において、本発明は、血管壁の望ましい位置にある組織に対して 薬剤を供給するためのバルーンカテーテルを包含する。該カテーテルは、血管内 挿入用に構築され且つカテーテルシャフトおよび該カテーテルシャフトに固定さ れた膨脹性拡張バルーンを有する。該膨脹性バルーンは、血管の横断面に充満し 且つ血管壁を圧迫する約１〜２０気圧の範囲内の調節された圧力において組織に 密着するように膨脹コントローラーによって膨脹性である。膨脹性バルーンの外 面の少なくとも一部分は、膨潤した状態において約１０〜５０ミクロンの範囲の 厚みの強固に付着した膨潤性ヒドロゲルポリマーのコーティングによって画成さ れ、そしてヒドロゲルポリマーコーティング中に包含されるのは、組織に対して 供給される予め選択された薬剤の水溶液である。ヒドロゲルポリマーおよび薬剤 は、該膨脹性部分が該圧力範囲において膨脹した場合の生体組織または血管壁に 対するヒドロゲルポリマーコーティングの圧縮の際にヒドロゲルポリマーコーテ ィングから薬剤溶液の約２０％またはそれ以上の望ましい用量を速やかに放出さ せるように選択される。 本発明のこの態様の種々の実施態様において、ヒドロゲルポリマーは、更に、 ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水 マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンオ キシドから成る群より選択される。ヒドロゲルポリマーはポリアクリル酸である 。 薬剤は、ヘパリン、ＰＰＡＣＫ、エノキサプリン、アスピリンおよびヒルジンか ら成る群より選択される抗トロンボゲン薬である。薬剤は、平滑筋細胞増殖を阻 止することができる単クローン性抗体、ヘパリン、アンギオペプチンおよびエノ キサプリンから成る群より選択される抗増殖薬である。カテーテルは、カテーテ ルの配置の際に体液中への薬剤の放出を阻害するためにバルーン上に膨脹性のさ やメンバーを更に含む。 本発明のもう一つの態様において、本発明は、更に、生体または生体管腔壁の 望ましい位置にある組織に対して薬剤を供給するためのカテーテルを特徴とする 。該カテーテルは、カテーテルシャフトおよび該カテーテルシャフトに固定され た膨脹性部分を有し、該膨脹性部分は、例えば、生体管腔の横断面に充満し且つ 生体管腔壁を圧迫するように調節された圧力に対して膨脹性である。膨脹性部分 の外面の少なくとも一部分は、体液可溶性ポリマーのコーティングによって画成 され、そして該可溶性ポリマー中に包含されるのは、組織に対して供給される予 め選択された薬剤である。可溶性ポリマーおよび薬剤は、膨脹性部分が生体管腔 壁を被覆するように膨脹した場合の生体管腔壁に対する該ポリマーコーティング の圧縮の際にバルーン表面から該ポリマーを放出させるように選択される。 本発明のこの態様の種々の実施態様は以下を包含する。ポリマーは、ポリカプ ロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびアルブミ ンから成る群より選択される。薬剤は、抗トロンボゲン薬、抗増殖薬および血栓 崩壊薬から選択されるかまたはそれらの混合物であってよい。このような薬剤は 、生体内の望ましい位置に対して同時にかまたは逐次的に供給することができる 。薬剤は細胞障害性薬でもありうる。 他の実施態様において、薬剤は、裸の核酸またはウイルスベクター中に包含さ れた核酸である。裸の核酸とは、ウイルスまたはリポソーム中に包含されていな い脱外被一本または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ分子を意味する。 カテーテルの膨脹性部分は、投与速度を制御するようにポリマー材料を加熱す るのに適合しうる。ポリマーは融解性ポリマーであり、ポリマーの放出は加熱に よって促進される。カテーテルは、該カテーテルの配置の際に体液中への薬剤の 放出を阻害するためにバルーン上に膨脹性のさやを更に含む。さやは、ポリエチ レンまたはポリウレタンから製造することができる。さやは、さや中のおよびさ やからのバルーンの移動を容易にするために末端にスリットを含むことができる 。他の実施態様において、さやは柔軟性であってよいし且つその収縮したまたは 僅かに膨脹した状態においてバルーンをしっかりと取り囲むような寸法であって よい。 水溶性ポリマー、例えば、カーボワックス、ゼラチン、ポリビニルアルコール 、ポリエチレンオキシド若しくはポリエチレングリコール、または生分解性若し くは熱分解性ポリマー、例えば、アルブミン若しくはプルロニックゲルＦ−１２ ７などのコーティングは、生体内の望ましい位置にそれが供給されるまでヒドロ ゲルからの薬剤の放出を防止するバルーン上の保護カバーとして用いることがで きる。 概して、本発明の利点は、バルーンによって与えられた圧力によって与えられ る組織中への薬剤の処置貫入または浸透を必要とする生体中の組織中への直接的 な能動拡散による薬剤の適用である。薬剤は、好ましくは、迅速であるが低スト レスの、処置される組織をそれ以上損傷しない低エネルギー様式で適用され、そ して投与は、薬剤が、例えば、体液によって洗い落とされることなく組織および 斑によって取り込まれることができるように、治療される部分に選択的に且つ均 等に分配される。 実験結果を伴ういくつかの場合の本発明のもう一つの態様をここに示す。各種 実験用に、好適であるように２〜５ミクロンの許容限度内の厚みで製造された上 記と同様のヒドロゲルコーティングを用いた。それぞれの場合において、本発明 の技術は、薬剤または薬剤含有粒子を表面より十分下の組織または血栓中に浸透 させたことが観察された。 好ましい実施態様の説明 最初に、図面を簡単に説明する。図面 図１〜１ａは、本発明の実施態様を製造する方法の拡大図である。 図１ｂは、処置される閉塞に対して血管を介して移動する本発明のドラッグデ リバリーバルーンカテーテルの実施態様の拡大断面図である。 図１ｃは、ここで十分に膨脹した図１ｂのおよび閉塞部位にあるバルーンの拡 大断面図である。 図１ｄは、図１ｃの円形１ｅで示された部分であるが、十分に膨脹する前に得 られた部分の更に拡大された略断面図である。 図１ｅは、図１ｃの円形１ｅで示された部分に対応し、図１ｄと同様であるが 、バルーン上に被覆された薬剤を放出するように十分な膨脹下のバルーンを含む 拡大略断面図である。 図２は、処置される閉塞に対してカテーテルを血管を介して移動させるように 該カテーテルを被覆するためのさやを含む本発明のドラッグデリバリーバルーン カテーテルのもう一つの実施態様の拡大断面図である。 図２ａは、引っ込められたさやおよび閉塞部位で膨脹したバルーンを含む図２ のカテーテルの拡大断面図である。 図２ｂは、血管形成術バルーンカテーテルのバルーン上の薬剤含有ヒドロゲル コーティングを被覆するぴったり嵌め合わされた伸縮自在のさやを示す線断面図 である。 図２ｃは、さやがぴったりと嵌め合わされていない図２ｃと同様の別の実施態 様の図であり、バルーンは僅かに膨脹して、コーティングを低圧保護関係におい てさやと密着させている。 図２ｄは、カテーテルを挿入する時に血液の溶離作用を制限するように、挿入 の際にバルーンに沿った外部の血流を妨げるための末端シールを有する図２ｃと 同様の図である。 図２ｅは、バルーンをさやの中に一層容易に引っ込めることができるように壁 をより柔軟にするカテーテル末端のスリットを示す横断面図である。 図３は、本発明の熱的バルーンに適用されたポリマー中に最初に保持された薬 剤がここで周囲の組織に入っている、ドラッグデリバリーバルーンカテーテルの もう一つの実施態様の拡大略断面図である。 図３ａは、図３の実施態様の更に拡大した略図であり、周囲組織中への円形で 示された薬剤の侵入を示す。 図４は、血栓の部分にあるバルーン部分に固定されたヒドロゲルおよび薬剤被 覆内部補形物を有するバルーンカテーテルの、バルーン部分および内部補形物が 半径方向に膨脹する前のバルーンカテーテルを示す。 図４ａは、ヒドロゲルポリマーおよび薬剤被覆内部補形物を示す図４の拡大図 であり、そして図４ｂは、図４ａの線ｂ−ｂに沿った断面図である。 図５は、バルーン部分の半径方向の膨脹によって血管壁を圧縮した内部補形物 を、バルーンカテーテルを除去する前の圧縮された血栓中に拡散した薬剤と一緒 に示す。 図６は、バルーンカテーテルを除去後の、圧縮された血栓内部の薬剤に対して 配置された内部補形物を示す。概説 図１〜１ｅを論及すると、一つの実施態様において、本発明は、バルーン４を その末端に取り付けられたカテーテル本体３を含むドラッグデリバリーバルーン カテーテル装置１を包含する。カテーテル３上のバルーン４は、膨潤性ヒドロゲ ルポリマーコーティング６を含む。図１〜１ａで示されたように、水溶液中の薬 剤８は、医者によって患者に挿入される前に、膨脹状態にあるバルーンによって ヒドロゲル中に吸収され、例えば、ヒドロゲル被覆バルーンを、薬剤が入ってい る小試験管またはバイアル中に浸漬することができる。薬剤は、更に、点眼器な どから小滴の形で適用することができるし、または薬剤は、滅菌前にヒドロゲル 中に沈殿させ且つ完成装置として販売されていることがある。溶液に対するヒド ロゲルの暴露は、ヒドロゲルを膨潤させる。 図１ｂで示されたように、典型的に、装置１は、血管壁組織９上の斑５の沈着 による閉塞などの処置される部分がある管または血管２中に挿入される。装置１ を血管に沿って移動させて、図１ｃで示されたように、バルーン４を閉塞部位に 配置する。血管は、例えば、カテーテルを末端から回転させることによって通過 させる狭い蛇行性の開口部でありうる。バルーンが膨脹するにつれて、バルーン によって生じた組織に対する圧力はヒドロゲルを圧縮し、そして薬剤は、斑およ び組織中へ移動するために速やかに且つ支障なく放出される。薬剤の適用の際に 膨脹したバルーンによって斑および組織に対する液体薬剤に加えられた圧力は、 組織および斑中への薬剤の移動を促進する。その工程をここで「能動拡散」と称 する。バルーンおよびカテーテルは、若干の血管形成術手順においてかなりの時 間、例えば、最大約１５分間まで管腔の体液に暴露されることがある。本発明の 利点は、多量の薬剤、例えば、ヒドロゲル中に含まれた薬剤溶液の２０％より大 、３０〜５０％またはそれ以上までもが、バルーンを処置部位で膨脹させた後に ヒドロゲルが圧縮される２〜１０分間のような短時間において患部中に拡散され ることである（治療効果を与えるには、コーティングの薬剤含量の１％程度の組 織中に浸透した用量で十分であることが分かっている）。コーティングの圧縮を も引き起こす血管を拡張するのに必要な膨脹圧は、１〜２０、典型的には約２〜 １０気圧の範囲である。好ましくは、バルーンは従順な材料、例えば、管腔壁の 形状に適合するポリエチレンである。バルーンは、更に、血管形成術で用いられ る他の材料、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などの非膨脹性材 料から成形することができる。ヒドロゲル中での薬剤の輸送は、薬剤が処置部分 に達する前に体液へほとんど放出されるのを防止し且つ薬剤適用段階中に実質的 な用量を望ましい位置に供給する。 図１ｃの実施態様において、バルーンコーティング６は、溶液中のヒドロゲル および薬剤から生成された膨潤性圧縮性コーティングである。図１ｄにおいて、 バルーン４は、最初の厚みを有するコーティング６が閉塞５と接触しているが実 質的な圧力下ではないように膨脹した状態で示されている。更に膨脹したバルー ン４は、図１ｅで示されたように、閉塞部分５に対してヒドロゲルコーティング ６を圧縮して、示されたようにコーティング厚みを減少させ且つコーティング６ に含まれた薬剤（円形で示された）を速やかに放出させ、そして方向性矢印で示 されたように、ほとんどスポンジから液体を絞り出すようにして、斑および付近 の健康な組織中に薬剤を直接的に浸透させる。斑および組織中への薬剤の導入は 、膨脹バルーンによる閉塞の開口を同時に引き起こす。したがって、斑の破裂並 びに斑の下のおよび血管壁の健康な組織に沿った平滑筋細胞の刺激は拡張によっ て引き起こされるので、治療薬を同時に患部に適用して、例えば、外傷の作用を 妨げる。バルーン４の厚みはほぼ同じ状態のままであるが、コーティング６の厚 みは、コーティングの圧縮および薬剤８の放出のために減少する。（図１ｄ〜１ ｅは略図であり、ヒドロゲルコーティングの厚みに相対するバルーンの厚みに関 す る縮尺ではない。）バルーンによって運ばれた薬剤は、斑および組織に均等に適 用され、そして抗増殖薬などの薬剤が斑に形成された亀裂を介して能動的に拡散 し且つ平滑筋組織に達することができるように、管腔中の体液流からバルーンの 圧力によって分離される。（更に、別の方法として、慣用的な血管形成術バルー ンカテーテルを用いて拡張した後に、記載されたようなドラッグデリバリー膨脹 性バルーンを有するカテーテルを用いて血管を処置することができることは理解 される。） ヒドロゲルコーティングは、実質的な量の薬剤を、典型的には水溶液の形で包 含する能力を特徴とし、しかもバルーンの膨脹によって加圧された場合に、薬剤 水溶液がコーティングから効率よく絞り出されることができるように膨潤性であ る。この方法での薬剤の投与は、高濃度および／または極めて強力な薬剤の放出 を患部組織への直接的適用に限定することができるように、薬剤を部位特異的に する。更に、薬剤は、健康な組織を破裂させることも損傷することもなく、均一 で穏やかな方法でスポンジ様コーティングによって患部に組織に適用されるが、 組織中への薬剤の拡散は、膨脹したバルーンの加圧によって促進される。これが 起こると同時に、圧力は、更に、体液流が処置部分から薬剤を洗い落とすのを防 止するシールを効率よく形成する。組織に適用される投薬量は、薬剤をヒドロゲ ルコーティング中に予め浸漬する時間を調節して、ヒドロゲルコーティングによ る薬剤溶液の吸収量を決定することによって制御することができる。投薬量に影 響を及ぼす他の因子は、コーティングに適用された溶液中の薬剤濃度並びに、例 えば、ヒドロゲルコーティングの厚み、そのレジリエンス、多孔性および薬剤を 保持するヒドロゲルコーティングの能力、例えば、静電結合若しくは細孔度、ま たはｐＨを変更することによって変化するようなコーティングのイオン強度によ って決定されるヒドロゲルコーティングの薬剤放出性である。 薬剤は、抗トロンボゲン薬、例えば、ヘパリン若しくはヘパリン誘導体、ＰＰ ＡＣＫ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン） 、または抗増殖薬、例えば、ヘパリン（抗増殖性を有することも知られている） 、エノキサプリン、アンギオペプチン、若しくは平滑筋細胞増殖を阻止すること ができる単クローン性抗体でありうるし、或いはそれはヒルジンまたはアセチル サ リチル酸（すなわち、アスピリン）でありうる。組織に適用される、例えばヘパ リンの投薬量は、典型的に、ヘパリンナトリウム２００〜１，０００単位を含む ヘパリン溶液１０〜３０ｍｇの範囲である。ヒドロゲルと一緒に用いるためには 、薬剤は水溶性であるのが好ましく、その結果、薬剤はコーティング基質中に容 易に吸収されることができる。 ヒドロゲルのスポンジ様特性は、バルーンの膨脹によって加圧された場合に、 薬剤水溶液がコーティングから効率よく絞り出されることを可能にする。ヒドロ ゲルおよび薬剤組み合わせは、錯体を形成しない、すなわち、膨潤し且つ薬剤溶 液を吸収するヒドロゲルの能力によって結合しているのが好ましく、それによっ て処置部位での薬剤の望ましい支障のない放出が可能である。 具体的な実施態様において、バルーンの膨脹による加圧前に薬剤が体液中にほ とんど放出されないように、特定の薬剤のためのヒドロゲルを選択することは好 都合でありうる。薬剤の結合は、コーティング若しくはコーティング添加剤に対 する薬剤の静電引力によって、または薬剤を放出することになるかもしれない内 部への体液流若しくは薬剤自体の外部への流れを阻止する細孔度を有するコーテ ィングを用いるような機械的結合によっても達成しうる。ヒドロゲルは、ゲルに よって生成された水素結合基質中に薬剤が保持されるという点で特に好都合であ る。 ヒドロゲルは、コロイドおよび水の組み合わせから生成された架橋ポリマー材 料である。架橋は可溶性を減少させ、そして膨潤し且つ実質的な量の薬剤を典型 的には水溶液の形で吸収する能力を特徴とするゼリー様ポリマーを生じる。ヒド ロゲルコーティングは、特に、親水性、水膨潤性、そして滑らか（すなわち、低 い摩擦係数を有する）でもある。好ましいヒドロゲルは、ハイドロプラス（ＨＹ ｅｎｔｉｆｉｃ），ウォータータウン，ＭＡ）として入手可能な且つ米国特許第 ５，０９１，２０５号明細書に記載のポリアクリル酸ポリマーであり、この特許 に対して特許出願で開示された部分はここに援用される）。 米国特許第５，０９１，２０５号明細書を論及すると、ヒドロゲルによって被 覆されるバルーンカテーテルは、０．６重量％のイソシアネートを含む液体媒質 中のポリイソシアネートまたはジイソシアネートと最初に接触し、被覆され、そ して乾燥されて、液体媒質中のポリカルボン酸で引き続き被覆されることができ る表面を与える。酸はポリアクリル酸でありうるし且つ以下の式 （式中、 ｎ＝中和された酸残基の０〜０．９５モル部分； ｍ＝酸残基の０．０５〜１．０モル部分、但し、ｎ＋ｍ＝１であるという条件 付きであり； Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃はそれぞれ水素原子または一価の有機基であり； Ｚは金属イオンまたは二価の有機基であり；そして ｐは、ポリマーの分子量が２００，０００〜約５，０００，０００であるよう な数である） を有し； 前記カルボン酸含有ポリマーは、少なくとも１種類の第二不活性有機溶媒中に 含まれて多重被覆支持体を提供し；そして 引き続き該多重被覆支持体を乾燥させて親水性の滑らかなヒドロゲルを提供し た。 水溶液中のヘパリンなどの薬剤は、錯体を形成することなくコーティング中に 吸収され且つそこから支障なく放出される。このようなヒドロゲル−薬剤組み合 わせは、血管系のバルーン血管形成術に用いられた範囲の圧力に反応して薬剤溶 液の約半分を供給する。他の具体的な実施態様において、ヒドロゲルポリマーは 、本明細書にそのまま援用される、ロナルド・サハチァン（Ｒｏｎａｌｄ Ｓａ ｈ ａｔｊｉａｎ）らによる「滑らかな抗トロンボゲンカテーテル、ガイドワイヤお よびコーティング（Ｌｕｂｒｉｃｏｕｓ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ，Ｇｕｉｄｅｗｉｒｅｓ，ａｎｄ Ｃｏａｔｉｎｇｓ）」、 １９８９年１２月１５日出願のＵＳＳＮ７／４５１，５０７号明細書で記載のよ うに、酸根を含み、そしてアンモニウム陽イオンなどのコーティング中の陽イオ ンに対して静電引力で結合する天然において陰イオンである薬剤を包含する。第 四アンモニウム塩を包含したコーティングは、圧縮中の薬剤の最初の速い放出お よび圧縮後の圧縮されたコーティング中に残っている薬剤の遅い放出を供給する のに有効である。このようなコーティングは、以下に更に記載される血管ステン トのコーティングに特に有用である。 概して、乾燥した場合のヒドロゲルコーティングは約１〜５０ミクロン厚みで あるのが好ましく、２〜５ミクロンのコーティングが典型的である。約０．２〜 ０．３ミクロン（乾燥）などの極めて薄いヒドロゲルコーティングおよび１０ミ クロンより大（乾燥）などのはるかに厚いヒドロゲルコーティングもまた可能で ある。典型的に、ヒドロゲルコーティング厚みは、ヒドロゲルコーティングが水 和した場合におよそ６〜１０またはそれ以上の因子によって膨潤することができ る。例えば、乾燥した場合に約１〜３ミクロン厚みのヒドロゲルコーティングは 、通常、水和した場合に約１０〜３０ミクロン厚みまで膨潤する。最も好ましく は、コーティングの厚みは、膨潤した非圧縮状態において約１０〜５０ミクロン であり、薬剤溶液約２０〜３０ｍｇを包含する。 図２に論及すると、ドラッグデリバリーバルーンカテーテルのもう一つの実施 態様において、カテーテル３は、好ましくは、直径が極めて小さく、そしてこの 場合、被覆されたバルーン４が結合している中空管から成形されたガイドワイヤ の性状ははるかに柔軟性である。バルーンは保護用さや７で被覆されているが、 器具１は血管または管２中に挿入され且つ処置部分に配置される。被覆されたバ ルーンを閉塞部位５に配置したら、（図２ａ）保護用さや７を引き戻してバルー ン４を暴露する。別の実施態様において、さやは固定された状態のままであるが 、ガイドワイヤ様カテーテルが被覆されたバルーンを閉塞部分へと前進させる。 さや７はコーティングを保護し且つ時期尚早の薬剤放出を阻止する。このような さ やは、薬剤とコーティングとの間に化学的または機械的結合がほとんど存在しな い場合、コーティングおよび薬剤にとって特に好都合でありうる。更に、バルー ンカテーテルは、以下に更に十分に記載のような電極４３を有する熱的バルーン カテーテルであってよい。このような加熱を用いて、コーティングからの薬剤の 放出を促進する、組織中への薬剤の貫入を促進する、または薬剤の治療的作用を 促進することができる。 ヒドロゲルコーティングを有するドラッグデリバリーバルーンの製造法および 上記実施態様についてのドラッグデリバリーの実験を以下の実施例で示す。実施例 実施例１ 血管形成術バルーン上のヒドロゲルコーティングは、以下のように成形するこ とができる。血管造影用カテーテルのバルーン（ポリエチレン）の表面は、清浄 布でこすることによって製造される。バルーンのＯ．Ｄ．（外径）は約３．５ｍ ｍ（膨脹状態）である。バルーンは、４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネ ート（ＭＤＩ）のメチルエチルケトン中溶液によって３０分間被覆される。エア オーブン中において８５℃で３０分間乾燥後、バルーンを、分子量約３，０００ ，０００のポリ（アクリル酸）ホモポリマーのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） および第三ブチルアルコール中１．７％溶液中に浸漬する。約８５℃で３０分間 乾燥後、平滑なコーティングが得られる。バルーンを５０℃で８時間オーブン乾 燥する。乾燥工程の一つの機能は、コーティングから溶媒を除去することである 。バルーンの表面は、水に対して暴露されると即座に滑らかになる。ポリイソシ アネート溶液は約０．５〜１０重量％の濃度である。ポリアクリル酸は約０．１ 〜１０重量％の濃度である。ポリ（カルボン酸）対ポリイソシアネートモル比は 、概して、約１：１である。ヒドロゲルの成形は、上記に引用された米国特許第 ５，０９１，２０５号明細書で更に記載されている。 ヘパリン塩溶液は、コーティングに適用することができる。溶液は、１０，０ ００単位ヘパリンナトリウム注射剤（フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆ ｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ），ピッツバーグ，ＰＡ）米国薬局方等級（ 引き続き、蒸留水６５０ｃｃに加えられる１０００単位／ｍｌ）であり、例え ば、室温で１分間浸漬することによって適用することができる。ヘパリンは、ヒ ドロゲル溶液と錯体を形成しないし且つポリマーの圧縮に反応して支障なく放出 される。 カテーテルを上記に論及されたような使用のために製造した後、セルディンガ ー（Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ）技法を用いてカテーテルを患者に導入し且つ望ましい 位置で膨脹させて、ヒドロゲルを圧縮し且つヘパリン溶液を供給することができ る。 実施例２ バルーン上のヒドロゲルコーティングからのドラッグデリバリーは、以下の実 験で研究された。トリチウム標識ＰＰＡＣＫを、実施例１に記載の（膨脹状態で ）約４０ミクロン厚みコーティングによって被覆された３．５ｍｍスライダー（ Ｓ ーンカテーテル）バルーン中に吸収させた。コーティングを乾燥させ、そして放 射能を計数した。次に、バルーンを食塩水によって湿潤させて、コーティング部 分を膨潤させた。バルーンを約４気圧に対して約１分間にわたって膨脹させ、そ してＡＶシャント中に生成された血栓においてバルーンからのこの圧力で約１０ 分間保持した。バルーンを引き戻し、そして血栓中の薬剤の量を放射線計数装置 によって計数した。実験は２種類の異なるバルーンについて２種類の異なる濃度 のＰＰＡＣＫを用いて行ない、一方のバルーンに１〜２ｍｇのＰＰＡＣＫおよび 一方のバルーンに４ｍｇのＰＰＡＣＫで行なった。両方のバルーンが約５０％の ＰＰＡＣＫを血栓中に供給した。他の実施態様 図３を論及すると、もう一つの実体用において、薬剤４４は、熱的バルーンの 外側に適当されたポリマーコーティング中に保持され、その中心壁部分を図３に 示す。バルーンは処置される部分の管腔中に配置され且つポリマーコーティング が図３〜３ａで示されたように組織と接触しているように膨脹される。バルーン ４２の加熱は、ポリマーを融解し且つ薬剤４４を穏やかな均一の低エネルギー様 式で患部組織中に放出する。適当なポリマーとしては、制限されないが、アルブ ミン、およびコラーゲン、例えば、典型的に約４０〜６０℃で融解するゲルフォ ームなどのゼラチン、または加熱した場合に急速に溶解するポリビニルピロリド ン（ＰＶＰ）がある。熱的バルーンは、典型的に、４０〜８０℃で作動する。こ の実施態様に適した加熱バルーンシステムまたは図２ａのシステムは、本明細書 に援用される、レノクス（Ｌｅｎｎｏｘ）ら、「加熱バルーンカテーテルおよび 類似物（Ｈｅａｔｅｄ Ｂａｌｌｏｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｉｋｅ）」，米国特許第４，９５５，３７７号明細書で論及されている。膨 脹性液体は、電極４３（図２ａおよび図３を参照されたい）間の食塩水などの膨 脹液中を流れる高周波電流によるＩ²Ｒ損失の結果として加熱され、該液体は順 次にバルーン壁を加熱する。或いは、融解するおよび融解性かまたは非融解性ポ リマー結合剤と一緒に適用しうる薬剤を用いることが考えられる。 融解性コーティングの利点は、バルーンに対する薬剤４４の適用後にポリマー が（例えば、物理的または化学的架橋によって）架橋して、バルーン４２が生体 管腔を介して処置部分に導入される時に薬剤４４の放出を阻止することができる ことである。ポリマー自体は、典型的に、バルーンを融解除去しないが、むしろ 放出を可能にするように柔軟になる。しかしながら、ポリマーが生体吸収性の、 例えば、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリグリコ ール酸である実施態様において、若干のポリマーまたは全部でさえ、バルーンを 溶解除去することがある。 バルーンは、更に、薬剤を包含したポリマーで被覆されることができるし、し かもポリマーがバルーンから分離し且つ生体管腔壁を被覆するように選択された 場合、加熱を伴うかまたは伴わないバルーンからのこのような圧力に反応して該 管腔壁を圧迫するように膨脹することができる。ポリマーの適用後、バルーンは 収縮し且つ除去されうる。この実施態様において、ポリマーは、ヘパリンなどの 薬剤を包含したアルブミン、コラーゲンまたは類似のものなどの血液可溶性ポリ マーでありうる。ポリマーは、管腔壁上に平滑なコーティングを生じ、そしてポ リマーが溶解している期間にわたって薬剤を組織に対して放出する。他の可溶性 ポリマーは、上記で論及された融解性で且つ生体吸収性のポリマーである。 もう一つの実施態様において（図４〜６を参照されたい）、内部補形物（ステ ント）をバルーンカテーテルドラッグデリバリーシステムと組合わせて用いる。 内部補形物５０はバルーンカテーテル５１を覆って置かれた後、非錯体形成ヒド ロゲルコーテイング５２によって被覆される。次に、水溶液中の円形で示された 薬剤８を該ヒドロゲルコーティング５２中に吸収させる。バルーン５１並びにヒ ドロゲルおよび薬剤被覆内部補形物５０を、それらが血管５４中の閉塞５３の部 部に達するまで滑らせる。これを図４に示す。薬剤およびヒドロゲルポリマー被 覆内部補形物の拡大を図４ａおよび４ｂに示す（コーティング厚みは大きく誇張 されている）。バルーン５１並びにヒドロゲルおよび薬剤被覆内部補形物５０を 血管５４内部に配置した後、該内部補形物５０は、バルーン５１に対する圧力の 許容によって半径方向に膨脹し且つ閉塞５３が圧縮された結果として血管壁５４ に対して圧縮し、そしてその周囲の血管壁５４は半径方向に膨脹する。バルーン の膨脹による圧力はヒドロゲル５２を圧搾し、薬剤８を組織中に支障なく放出す る。内部補形物５０は、図５に示されたように、膨脹した状態の配置で保持され る。つぎに、圧力をバルーンから放出させ且つカテーテルを血管から引き戻す。 図６は、圧縮された血栓内部の薬剤８を、膨脹し且つ配置されたままの内部補形 物と一緒に示し、バルーンカテーテルは管腔から引き戻されている。内部補形物 のみがヒドロゲルポリマーコーティングを含むことができることは理解される。 ヒドロゲル被覆ステントを用いる実施態様において、ヒドロゲルおよび薬剤は、 最初の高用量の薬剤がポリマーの最初の圧縮によって隣接した組織に供給された 後、ヒドロゲルポリマー中に残っている薬剤の徐放が起こるように選択される。 好ましいヒドロゲル−薬剤組合わせは、例えば、アンモニウム陽イオンおよびヘ パリンとの組合わせでポリアクリル酸ヒドロゲルを用いることによる静電結合な どの薬剤の結合を用いるものである。この場合、コーティングはステントの膨脹 およびバルーンカテーテルの除去後に薬剤を放出し続ける。ステントは、上記に 記載のようなバルーン膨脹性ステントまたは、例えば、ニチノール（Ｎｉｔｉｎ ｏｌ）などの超弾性材料によって成形される種類の自己膨脹性ステントでありう る。 本明細書中で論及された実施態様はいずれも、図２〜２ａで記載の保護用さや と一緒に用いることができる。更に、加熱バルーンカテーテルを上記実施態様の 全組合わせで用いて、組織中への薬剤溶液供給速度を増大させ且つ制御すること ができる。圧力に反応して薬剤溶液を放出する非ヒドロゲルなどの他の圧縮性ス ポンジ様ポリマーは、図１以下の実施態様に関して記載のように用いられると考 えられる。 実験結果を伴う若干の場合の本発明のもう一つの態様をここで示す。種々の実 験のために、好適であるように上記に記載されたのと同様のヒドロゲルを、乾燥 状態で測定された２〜５ミクロンの許容範囲内のコーティング厚みで製造して用 いた。それぞれの場合において、本発明の技術は、薬剤または薬剤含有粒子を十 分に表面下の組織または血栓中に浸透させることが観察された。 本発明の更にもう一つの態様は、一層有効な血栓崩壊のための局所加圧デリバ リー装置としてのヒドロゲル被覆バルーンである。この実施態様においては、ヒ ドロゲル被覆バルーンに血栓崩壊薬を含浸させる。例としては、ウロキナーゼ、 プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子 （ｔＰＡ）があり、そして用途としては、血栓に起因する重症の合併症を有する 患者がある。具体的な例としては、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者並びにＰＴＣ Ａ（経皮経管腔冠状動脈血管形成術）に失敗したおよび標的動脈の急性血栓閉鎖 を有する患者がある。バルーン上のヒドロゲルコーティングは、前に記載された 方法により血栓崩壊薬を含浸し且つ血栓を越えて血管中に導入される。バルーン は、ヒドロゲルの圧縮によって血栓に対して短時間で薬剤ボーラスを供給するよ うに膨脹する。加えられた圧力下において薬剤は血栓に入る。これは、血栓の有 効な溶解を引き起こし、健康上および経済的利点を有する。 本発明による冠状動脈内血栓を処置する場合のバルーン血管形成術中のウロキ ナーゼの局所デリバリーの効力を評価するために、ウロキナーゼの濃厚溶液（５ ０，０００単位／ｍｌ）中に浸漬されたヒドロゲル被覆バルーンによって１１人 の患者を処置した。８人の患者は急性心筋梗塞を示したが、残りの３人には不安 定なアンギナがあった。５人の患者は、全身性血栓崩壊を含む静脈内血栓崩壊療 法を受けた。最初に、慣用的なバルーン血管形成術を１１人の患者の内９人で実 施し、急性血栓閉鎖（ｎ＝７）によってかまたは冠状動脈内血栓の出現を伴う遅 いアンテグレード流（ｎ＝２）によって悪化した。残りの２人の患者は、血栓の 血管造影結果により冠状動脈狭窄があったが、慣用的な血管形成術によって初め に処置されなかった。１１人の患者全員で、ウロキナーゼ含浸ヒドロゲル被覆バ ルーンを用いる２気圧を越える圧力での引き続きのバルーン拡張（膨脹１〜２、 膨脹時間１〜５分間）は、急性閉鎖の逆転および冠状動脈内血栓の溶解を引き起 こした。 知られているように、血栓含有冠状動脈狭窄のバルーン拡張は、急性血栓閉塞 の増加した危険と関係している。第二工程として、記載したばかりの血栓崩壊療 法の後に、更に血栓閉塞する危険を減少させるために、ヘパリン含有ヒドロゲル 被覆バルーンの短期圧縮によってヘパリンをその部位まで局部的に供給する。別 の処置においては、配合剤を用いることができる。例えば、血栓崩壊薬の適用時 に、抗トロンボゲン薬若しくは抗増殖薬または両方を血栓崩壊薬と混合し且つ同 時投与することができる。同様に、抗トロンボゲン薬および抗増殖薬を単一ヒド ロゲルコーティング中に包含させることによって投与することができる。 本発明のもう一つの重要な態様は、生物工学薬剤の局所細胞内加圧デリバリー である。前の論及は、本発明によるヒドロゲルの圧縮による選択された部位への 単クローン性抗体のデリバリーについて行なわれた。例えば、ｂＦＧＦ、ＰＤＧ Ｆ、ＥＧＦ、ＩＧＦおよびその他に対する抗体（「再狭窄極限ＩＶの進行（Ｐｒ ｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ｓｕｍｍｉｔ Ｉ Ｖ）」，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３巻，１９９１年９月６日，１１２９ 頁）。更に、特定の抗血栓および抗増殖用途のための遺伝子療法は、記載された 技法を用いて行なわれる。遺伝子含有ヒドロゲルの短期圧縮の使用により、選択 された部位の組織に対する圧力によってボーラスを適用することができる。限局 部位に対する遺伝子療法の適用は、非標的細胞種が有害な影響を受けないように するのに不可欠である。血管内デリバリーのための治療用遺伝子の例は、組織プ ラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）またはウロキナーゼを発現する遺伝子構築 物である（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉ ｎｅ ，３巻，２号，１９９３年，６１頁）。他には、高コレステロール血症を予 防するためのＬＡＬを生じる遺伝子があると考えられる（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ，９０巻 ，１９９３年４月，２８１２頁）。これは、持続性の血栓崩壊作用を生じること が できる。遺伝子含有ヒドロゲルコーティングの血管に対する圧縮による標的細胞 中への遺伝物質のトランスフェクションを引き起こすこのような能力は、血管壁 中の細胞に対するルシフェラーゼリポーター遺伝子のデリバリーによって実証さ れた。 本発明により、血管遺伝子転移は、例えば、裸の遺伝物質（すなわち、リポソ ームまたはレトロウイルス微小担体を必要とすることなく）の細胞に対する直接 的デリバリーによって単純にすることができる。細胞に対する直接的デリバリー の可能性を、バルーン上のヒドロゲルコーティングに加えられたルシフェラーゼ （ＬＵＣ）リポーター遺伝子をコードしているプラスミド（ｐＲＳＶＬＵＣ）を 用いて３段階で試験した。第一段階において、実験は、³⁵Ｓ標識ＬＵＣ ＤＮＡ （ｍｔＳＥＭ＝４５＋／−２ｍｇ）がバルーン上のヒドロゲルコーティングに対 してうまく適用され且つその中に維持されうることを実証した。第二段階におい て、ｐＲＳＶＬＵＣ含有ヒドロゲルコーティングをバルーンカテーテルのバルー ン上に与えた。これらのバルーンカテーテルをウサギ頸動脈中に挿入し且つ８気 圧に対して３０分間または５分間膨脹させた。次に、動脈を直ちに切取り、器官 培養において３日間インキュベートした後、ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）活性（タ ーナー（Ｔｕｒｎｅｒ）光単位（ＴＬＵ）で）について検定した。５分間膨脹（ ｎ＝５、組織ｗｔ＝４０＋／−２ｍｇ、ＬＵＣ＝３６８＋／−１２１ＴＬＵ）に よって達成された遺伝子発現は、３０分間膨脹（ｎ＝５、組織＝４４＋／−４ｍ ｇ、ＬＵＣ＝１５４＋／−６０）（ｐ＝ｎｓ）後の動脈で観察されたものと十分 に区別されなかった。第三段階において、ＬＵＣ／含浸ヒドロゲル被覆バルーン を、インビボでのウサギにおける外科的挿入によって試験した。バルーン膨脹（ ８気圧）を右頸動脈で５分間または１分間おこなった後、該動脈を修復した。３ 日後、トランスフェクトされた動脈を採取し且つ遺伝子発現について検定した。 バルーンを５分間膨脹させた動脈において（ｎ＝7、組織＝４６＋／−２ｍｇ） 、ＬＵＣ＝３６８＋／−１２１ＴＬＵ；１分間膨脹させた動脈では（ｎ＝７、組 織＝４５＋／−３ｍｇ）、ＬＵＣ＝６８＋／−１７ＴＬＵ（ｐ＝ｎｓ）であった 。この実施例は以下を例証する。１．リポソームまたはレトロウイルスベクター を用いることなく、標準的な血管形成術バルーンカテーテルのバルーン上のヒド ロ ゲルコーティング中に含浸された遺伝物質を用いる成功した血管遺伝子転移。２ ．このようなバルーンを用いて、トランスフェクトされた動脈全部（２４／２４ ；１００％）で生じたＬＵＣ活性。３．このようなバルーンを用いて、器官培養 における最適条件下で達成されたのと定量的に同様に生じたインビボ遺伝子発現 。 もう一つの好ましい実施態様において、ウイルスベクターなどの微小担体中に 包含された遺伝子は、新規の技術によって加圧供給されうる。例としては、標的 部位に対して包含ヒドロゲル被覆バルーンの圧縮によってヒドロゲルから局部的 に供給されるレトロウイルスおよびアデノウイルスがある。ウイルスベクターの 局所デリバリーは、全身的毒性反応を避けるのに好都合である（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ，１９９１年１月／２ 月，１２頁）。 研究は、ヒドロゲル被覆バルーンカテーテルによる経皮アデノウイルス仲介遺 伝子転移を実証するように設計された。 経皮トランスフェクションのために、ＡｄｒＳＶβａｌ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ ｇ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ，９０ 巻，１９９３年４月，２８１２頁）を、バルーンカテーテルのバルーン上のヒド ロゲルコーティング中に含浸させた。バルーンカテーテルをウサギ腸骨中に経皮 挿入し且つ３０分間膨脹させた。３日後の血管遺伝子発現は、残留する内皮細胞 並びに多数の内膜下平滑筋細胞において観察され、それは膨脹部位に限られた。 この技法による平滑筋細胞に対する遺伝子転移効率は、バルーンによってどちら 側にも分離される腸骨部分への導入に相対して増加することが観察された。 本発明のもう一つの実施態様は、バルーン上のヒドロゲルコーティング中に包 含され且つ標的部位に対するヒドロゲルの圧縮による圧力によって短期間に局部 的に供給される選択された抗体に複合したまたは結合した薬剤を包含する。 更に、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、上記の方式でバルーンカテーテル 上のヒドロゲルコーティングから標的部位中に速やかに導入することができる。 一つの例は、アンチセンスｃ−ｍｙｂの局所デリバリーである。ｃ−ｍｙｂは 、平滑筋細胞の発生および増殖において重要な役割を果たすことが分かっている （Ｎａｔｕｒｅ，２５４巻，１９９３年９月３日，６７頁）。ｃ−ｍｙｂに対す るアンチセンスオリゴヌクレオチドは、インビトロおよびバルーン血管形成術後 のインビボでの平滑筋細胞増殖を阻害することが分かっている。 ｃ−ｍｙｂアンチセンスオリゴヌクレオチドの局所壁内デリバリーを、正常な ブタ抹消動脈において、バルーンカテーテル上のアンチセンス含浸ヒドロゲル被 覆バルーンを用いて実施した。大腿および頸動脈血管に、担体ヒドロゲルの圧縮 を用いて局部的に供給されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを２５〜２００マ イクロモル濃度で与えた。反対側の血管には相補センス鎖を与え且つ対照とした 。全ての動脈切片を血管形成術の５〜７日後に外科的に取出した。細胞増殖は、 ＰＣＮＡ（増殖性細胞核抗原）に対する抗体であるＰＣ１０を用いる免疫組織化 学的標識付けによって評価した。核染色は細胞分析システムを用いて定量した。 細胞増殖は、アンチセンス処置血管において対照の場合よりも少なかった。アン チセンス処置血管において、核面積の６．８９＋／−５．２６％がＰＣＮＡに対 して染色されたことが実証され、センス処置血管における９．３５＋／−５．８ ９％と比較された（ｐ＝０．０２）。抗平滑筋アクチン体（１Ａ４）を用いる染 色は、増殖性細胞の平滑筋細胞起原を示唆した。したがって、バルーン血管形成 術の際のこの方法によるアンチセンスオリゴヌクレオチドの局部的デリバリーは 、血管損傷に対するインビボ増殖反応を減少させることが示され、したがって、 平滑筋細胞増殖を減少させることによって再狭窄の防止に有用であることが示さ れる。 非血管並びに血管用途には、圧縮ヒドロゲル加圧投与技術を用いることができ る。これらには、非血管化学療法用途、例えば、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、 食道癌および他の臓器癌がある。これらの症状に対するメトトレキセート、５フ ルオロウラシル、シトロコスタミドおよびシタラチンなどの慣用的な化学療法薬 （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｉｎｔｒａｖｅｎｔｉｏ ｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ，１９９２年５月，３巻，２号，２７３頁） の局所デリバリーに加えて、遺伝物質もまた腫瘍部位に供給することができる。 更に、他の非血管用途において組織増殖を防止するための抗増殖薬および遺伝物 質の局所デリバリーは、この装置および方法を用いて達成しうる。一つの例は、 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療するための前立腺に対する前立腺収縮薬を含 浸させたヒドロゲル被覆バルーンによる局所デリバリーである。 本文中ではこれまで、薬剤含浸ヒドロゲル被覆バルーンから血管系に対するス テントデリバリーと一緒に局所デリバリーについて論及してきた。もう一つの例 は、ヘパリンなどの抗トロンボゲン薬による部位の予備拡張に続くステントの設 置である。 本発明のもう一つの態様は、記載された方法でのヒドロゲルコーティングから の水に不溶性および僅かに可溶性薬剤のヒドロゲルおよび加圧デリバリーへの応 用である。更に、生分解性または非分解性微粒子は、ヒドロゲルに入るように適 用しうるし且つそれから加圧供給することができる。薬剤は粒子中にカプセル封 入することができるしまたは粒子自体が薬剤を構成することができる。ヒドロゲ ル中に含まれたおよび体液などの液体によって移動した薬剤は、バルーンの膨脹 による血管壁に対するヒドロゲルの圧縮によって速やかに供給される。その効果 は血管壁中に粒子を浸透させることである。 上記の実施例は生体の自然の血管および管による組織に対する投与を主として 強調してきたが、その一層広範な態様において、本発明はそれに制限されない。 例えば、小さいヒドロゲル被覆薬剤含浸バルーンカテーテルは、経皮技法によっ て充実組織塊中に容易に導入することができる。次に、バルーンを膨脹させて薬 剤ボーラスをヒドロゲルから放出し、そしてバルーンによって加えられた圧力に よって隣接する組織中にそれを作動させることができる。 図２および図２ａに関連して、さやの使用はヒドロゲルコーティング中の薬剤 を機械的に保護することが上記に記載された。薬剤含有ヒドロゲルのもう一つの 好都合な保護をここに記載する。図２ｂを論及すると、製造する場合、カテーテ ル３に巻き付けられたバルーン４をさや７ａ中に入れ且つさやの末端から出して バルーンを露出させる。次に、バルーンを僅かに膨脹させ、そして薬剤中に浸す かまたは薬剤をヒドロゲル中に「塗布する」若しくは噴霧することができる。ヒ ドロゲルの物質中へ薬剤を吸収後、バルーンを乾燥させ、収縮させ、そして保護 用さや７ａ中に引き戻す。バルーンをさやの中に引き戻すのを容易にするために 、若干の場合、図２で図示されたように、スリット３０をさやの末端に付ける。 図２ｂは、さやを介して液体を逆流させないようにバルーンを隙間なく取り囲む 寸 法のさや７ａを示す。さやは、しっかりと嵌め合わされ、薄壁、柔軟、非キンク であるようにおよび低摩擦、生体適合性材料から選択されて、バルーンと一緒に 比較的隙間のないシールを形成する。さやに適した材料の例としては、ポリエチ （Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ）商標）がある。 さやで保護された場合、その装置を慣用的な誘導カテーテル４０によって動脈 系を介して挿入する。操作中に、バルーンカテーテルを誘導カテーテルの末端を 越えて押出して、例えば冠状動脈中にありうる狭窄５または血栓に到達させる。 示されていないが、ガイドワイヤを用いて、周知のＰＴＣＡ技法によってバルー ンカテーテル部位を誘導することができる。 ここで図２ｃに論及すると、上記の最初のさや７は、封入用のさやの中に隙間 のないシールを形成するように単純にバルーンを僅かに膨脹させることによって 用いることができる。テリバリー時間において、バルーンを収縮させ且つ病変に 沿ってさやから迅速に移動させ、そして薬剤の加圧デリバリーを達成するように 膨脹させることができる。 図２ｄは、エアロックに特徴があるカテーテルを図示する。この場合、薬剤を バルーン上のヒドロゲル中に包含させた後、基部近くのシールアダプター５０を 締めてエアロックを形成し、そしてさや中への体液の逆流を全て妨げる。続いて 、バルーンを適所に有するさやを一単位として、誘導カテーテルによって病変部 位にほぼ近い位置まで装置を通す。次に、さや上のアダプター５０をゆるめて、 病変に沿ってカテーテルをさやから通り抜けさせた後、膨脹させる。この間に、 血液を、アダプターを越えて逆流させて、さやから血管系への空気流を妨げる。 ヒドロゲル中の薬剤を機械的に保護するもう一つの方法は、水溶性ポリマー材 料による乾燥した薬剤含有ヒドロゲルコーティングを用いる。この材料は保持− 放出層である。それは、それが部位に達するまで薬剤を保持し、漸進的に溶解す る。それが溶解してまった後、その下にあるヒドロゲルが露出し、バルーンの膨 脹による薬剤の放出が、血管壁に対する湿潤した薬剤含有ヒドロゲルの圧縮によ って血管中に薬剤を浸透させることを可能にする。適当な保持−放出コーティン グの例としては、カーボワックス、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリエチ レンオキシドおよびポリエチレングリコールがある。 更に、水に不溶性または部分的に水溶性の生分解性ポリマーは、同様の目的に 役立つことができる。この場合、生分解性ポリマーは加熱バルーンによって熱活 性化して、ある選択された時間中にそれを分解させるかまたはその熱が層の膨潤 を引き起こし、そして薬剤はヒドロゲルからのおよび血管壁中への拡散が促進さ れる。例は、アルブミンおよびプルロニックゲルＦ−１２７（バスフ（ＢＡＳＦ ））である。生分解性ポリマーがいったんバルーンから出ると、次に、薬剤は、 バルーンの膨脹によって血管中に速やかに拡散するようにヒドロゲル中で利用可 能になる。 他の実施態様は請求の範囲の範囲内である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 予め選択された用量の予め選択された薬剤を生体内の所望の位置にある 組織に対して速やかに供給するシステムであって、 カテーテルシャフトおよび該カテーテルシャフトに固定された膨脹性部分を有 し、該膨脹性部分は、該バルーンと境を接している組織を圧迫するように調節さ れた圧力に対して膨脹性である、生体内挿入用に構築されたカテーテル、 強固に付着した膨潤性ヒドロゲルポリマーのコーティングであって、予め決定 された実質的な量の該薬剤を包含する容量を有することおよびそこに圧縮圧が加 えられた場合に、該望ましい用量の該薬剤が該コーティングから有効に速やかに 絞り出されることができるように予め決定された程度まで十分に膨潤性であるこ とを特徴とする上記ヒドロゲルポリマーコーティングによって画成された膨脹性 部分の外面の少なくとも一部分 を含み、 それによって、該膨脹性部分が該圧力の適用によって膨脹した場合、該ヒドロ ゲルポリマーコーティングからの該望ましい用量の該薬剤の急速な部位特異的放 出が、該組織に対する該ヒドロゲルポリマーコーティングの短期間の圧縮中に達 成されうる上記システム。 ２． 前記薬剤が微粒子の形である請求項１に記載のシステム。 ３． 前記薬剤がカプセル封入された微粒子である請求項１に記載のシステム 。 ４． さやおよびエアロックシールアダプターを更に含む請求項１に記載のシ ステム。 ５． ヒドロゲルコーティングの上に分解性ポリマーコーティングを更に含む 請求項１に記載のシステム。 ６． 核酸薬剤を所望の位置にある組織中に速やかに供給し、同時に、該位置 にある該組織に対する圧力を維持することによって生体内中の深部に遺伝子療法 を施すための血管カテーテルであって、 基部末端から押し進めることによって生体内中の深部へのデリバリー用に構築 されたカテーテルシャフトおよび該カテーテルシャフトに固定された膨脹性部分 を有し、該膨脹性部分が該組織に密着するように調節された膨脹圧に応じて膨脹 性であるカテーテル、 強固に付着した膨潤性ヒドロゲルポリマーのコーティングによって画成され、 しかも該組織に対して供給される予め選択された核酸薬剤を該ヒドロゲルポリマ ー中に包含した膨脹性部分の外面の少なくとも一部分、 該コーティングを、水性液の吸収の結果としてその乾燥状態でのコーティング 厚みよりも何倍も厚い厚みを有する特徴的な膨潤状態に達しさせるように、およ び該膨潤状態にある場合に、該膨脹圧よりも高い該膨脹性部分中の圧縮圧に関し て特徴的な圧縮性を有する該コーティングが、該コーティング厚みを速やかに実 質的に減少させるのに十分に該組織に対して該コーティングを圧搾し且つ実質的 な部分の該核酸薬剤を該組織中に押し出し、同時に、該組織に対する圧力を維持 し、それによって該位置にある細胞中への該核酸薬剤のトランスフェクションが 起こるように選択された該ヒドロゲルポリマー を含む上記カテーテル。 ７． 前記核酸薬剤が裸の核酸である請求項６に記載のカテーテル。 ８． 前記核酸薬剤が抗増殖薬をコードしている請求項６に記載のカテーテル 。 ９． 前記核酸薬剤がｃ−ｍｙｂのコーディング領域に対して結合している請 求項８に記載のカテーテル。 １０．前記核酸薬剤が血栓崩壊薬をコードしている請求項６に記載のカテーテ ル。 １１．前記血栓崩壊薬が、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナ ーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子から成る群より選択される請求項１ ０に記載のカテーテル。 １２．前記血栓崩壊薬が組織プラスミノーゲン活性化因子である請求項１０に 記載のカテーテル。 １３．前記薬剤が、血栓崩壊薬および抗増殖薬をコードしている核酸の混合物 である請求項１０に記載のカテーテル。 １４．前記核酸薬剤を抗トロンボゲン薬と混合し且つ一緒に供給する請求項６ に記載のカテーテル。 １５．前記核酸薬剤が、ウイルスベクター中に包含された核酸である請求項６ に記載のカテーテル。 １６．前記ウイルスベクターが、レトロウイルスまたはアデノウイルスである 請求項１５に記載のカテーテル。 １７．前記核酸薬剤がリポソーム中に包含されている請求項６に記載のカテー テル。 １８．前記核酸薬剤がアンチセンスオリゴヌクレオチドである請求項６に記載 のカテーテル。 １９．前記ヒドロゲルポリマーが、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼ ラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリビ ニルアルコールおよびポリエチレンオキシドから成る群より選択される請求項６ に記載のカテーテル。 ２０．前記ヒドロゲルポリマーがポリアクリル酸である請求項１９に記載のカ テーテル。 ２１．前記カテーテルが拡張カテーテルであり且つ前記膨脹性部分が拡張バル ーンである請求項６に記載のカテーテル。 ２２．前記膨脹性部分が、投与速度を制御するように前記ポリマー材料を加熱 するのに適合している請求項６に記載のカテーテル。 ２３．前記カテーテルが、該カテーテルの配置の際に体液中への該薬剤の放出 を阻害するように前記膨脹性部分を越えて伸長するメンバーを更に含む請求項６ に記載のカテーテル。 ２４．前記膨脹性部分が、その膨脹によって前記生体管腔中に配置可能なステ ントを含む請求項６に記載のカテーテル。 ２５．前記ステントがバルーン膨脹性ステントであり且つ前記膨脹性部分が該 バルーン付近に配置されたステントである請求項２４に記載のカテーテル。 ２６．前記ステントおよびバルーン両方が、前記薬剤を包含した前記膨潤性ヒ ドロゲルコーティングを含む請求項２４に記載のカテーテル。