JPH07505140A - ３−カルボニルアンドロスタジエン１７−カルボキシアミドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−カルボニルアンドロスタジエン１７−カルボキシアミドの製法本発明は置換 ステロイド性３−ハロゲン−３，５−ジエン誘導体を置換ステロイド性３．５− ジエン−３−カルボン酸誘導体に変換する改良法に関する。かかる化合物は、ス テロイド５−α−レダクターゼを抑制するのに有用であるとして、１９９１年５ 月２１日付けでホルツ（Ｂｏｌｔ）らに発行された米国特許第５．０１７．５６ ８号に記載されている。

発明の背景 置換ステロイド性３−ハロゲン−３，５−ジエン中間体から置換ステロイド性３ ．５−ジエン−３−カルボン酸誘導体を製造する方法が、以前に開示されている 。特に、ステロイド性３−ブロモ−３，５−ジエン中間体を触媒作用性またはア ルキルリチウム媒介カルボキシル化反応に付してステロイド性３．５−ジエン− ３−カルボン酸（Ｎ−ブチルリチウムを用いた場合の収率１５％）を生成するこ とが、米国特許第５．０１７，５６８号にて報告されている。適用できるならば 、塩基性中間体を用い、脱ハロゲン化試薬を添加する前に、前記反応中の臭素化 中間体の酸性水素原子を選択的に脱プロトン化することが、得られるステロイド 性３．５−ジエン−３−カルボン酸誘導体の収量を増加させると、米国特許出願 第０７／８１７．１７９号（１９９２年１月６日付出願）にて示されている（Ｎ −ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ブロモ−１７β−カルボキ シアミドからＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボ キンアミド−３−カルボン酸を製造する場合で、収率６３％）。その中で塩基性 中間体を製造するのに用いる好ましい塩基として開示されているものは、臭化エ チルマグネシウムおよび塩化エチルマグネシウムである。

全体が低収率であることに加えて、これらの開示の本質的な欠点は、Ｎ−ブチル リチウムならびに臭化エチルマグネシウムおよび塩化エチルマグネシウムが、有 意なコスト高を工業製法に付加する費用のかかる試薬であることである。さらに は、Ｎ−ブチルリチウムは高可燃性であり、カルボキシル化反応は希釈濃度で実 施される。かくして、当該分野において、置換ステロイド性３−ハロゲン−３゜ ５−ジエン誘導体を置換ステロイド性３．５−ジエン−３−カルボン酸誘導体に 変換するのに、安全性、経済的かつ信頼性のある方法に対する要求がある。

発明の要約 本発明はステロイド性３−ハロゲン−３，５−ジエン誘導体をステロイド性３゜ ５−ジエン−３−カルボン酸誘導体に変換する改良方法に関する。

詳しくは、本発明は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β −カルボキシアミド−３−カルボン酸を製造するための改良方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、本発明の方法にて有用な新規中間体を提供す る。

発明の詳細な記載 前記および残りの明細書および請求の範囲の全体を通して用いられるように、ス テロイド核の炭素を以下のように番号付け、ステロイド核の環を文字で分類する ： 式（１）の化合物の医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物は、適宜、当該 分野における当業者によく知られた方法により形成される。

゛特に断らない限り、本明細書および請求の範囲にて用いる場合の「ハロゲン」 なる語は、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

好ましくは、本明細書にて用いる場合の「ハロゲン」なる語は、臭素またはヨウ 素をｙ：！、味する。

本発明は、式（■）： ［式中、Ｒ１は後記と同意義であり、Ｘはハロゲンを意味する］で示される化合 物を、シアン化試薬および適当な溶媒、好ましくはジメチルポルムアミドの存在 下でシアン化し、式（■）：［式中、Ｒ１は後記と同意義である］ で示される化合物を形成させ、ついで式（１＋１）の化合物をケン化して式（１ ）の化合物を形成させ、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物ま たは溶媒和物を形成させることを特徴とする、式（Ｉ）：［式中、 Ｒ１は （ｉ）ＣＯＮＲ”Ｒ”Ｔあり１．−、：、でＲ２およびＲ’は、各々、独立シテ 、水素、ＣＩ４アルキル、Ｃ５−５シクロアルキルおよびフェニルから選択され るか、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素および 窒素から選択される１個までの別のへテロ原子からなる５〜６員の飽和環を意味 するか、または（ｉｉ）−ＣＥＮ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ＋　−Ｓアルキ ルのような、（ｉ）の基に化学的に変換できる基を意味するコで示される化合物 またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の製法を提供する。

前記の方法にて用いる場合、好ましくは、Ｒ１は。

（ｊ）ＣＯＮＲ”Ｒ’であり、コ、−１’Ｒ”オ、Ｊ：びＲｓは、各々、独立し て、水素、Ｃ＋−Ｓアルキル、Ｃトロシクロアルキルおよびフェニルから選択さ れるか、または（ｊｊ）−Ｃ＝Ｎ、−ＣＯＯＨまたは　Ｃ００Ｃ＋−ｓアルキル テある。

前記の方法にて用いる場合、最も好ましくは、Ｒ１は、β−ＣＯＮＲ”Ｒ３であ り、ここでＲ２およびＲ３は、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ｃｓ −ｓシクロアルキルおよびフェニルから選択される。

式Ｉの化合物は、Ｒ１またはデレク・バートンおよびニー・ディー・オルリス（ Ｄｅｒｅｋ　ＢａｒｔｏｎおよびＵ、Ｄ、０１１ｉｓ）　、総合有機化学：有機 化合物の合成と反応（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ＋Ｔｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ @Ｏｒｇａｎｉｃ されているような公知の化学反応により、Ｒ１で示される基に化学的に変換でき る基からなる。ただし、Ｒ’は本発明の方法を効果的でないとするようないずれ の基も包含しない。そのような基をＲ１に変換する反応は、本明細書に開示され ている、または請求されている合成経路の生成物について実施するか、または適 宜もしくは好ましくは、これらの合成経路におけるある種の中間体について実施 する。例えば、カルボン酸置換基は、酸ハロゲン化物に変換し、つづいてそれを アミンと反応させることによりカルボキシアミドに変換できる。エステルは酸に 変換され、前記のように処理できる。ニトリルは、酸性触媒作用下、酢酸ｔ−ブ チルまたはｔ−ブタノールのようなアルキル化剤と反応させることによりカルボ キシアミドに変換できる。

本発明の方法を用いて式（１）の化合物を製造する場合には、次式（■）：［式 中、 Ｒ１は、 （ｉ）ＣＯＮＲ”Ｒ’ｔ’あ’）、：：ＴＲ”およびＲ”ｌ；ｔ、各々、独ｉｔ 、ｒ、水素、Ｃ＋−Ｓアルキル、ＣＭ−８シクロアルキルおよびフェニルから選 択されるか、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素 および窒素から選択される１個までの別のへテロ原子からなる５〜６員の飽和環 を意味するか、または（ｉｆ）　−Ｃ＝Ｎ、　Ｃ００Ｈｔたは　Ｃ００Ｃ＋−、 アルキルノような、（ｉ）の基に化学的に変換できる基を意味する］で示される 化合物を合成する。

前記の式（ｒＶ）の化合物にて用いる場合、好ましくは、Ｒ１は：（ｉ）ＣＯＮ Ｒ２Ｒ”であり、ここでＲ２およびＲ３は、各々、独立して、水素、Ｃ１−、ア ルキル％Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、または（ｉ ｆ）−Ｃ＝Ｎ、−ＣＯＯＨ＊たｌｅｔ　Ｃ００Ｃ＋−ａフルーｔ’−ル”Ｃ’あ る。

前記の式（ＩＶ）の化合物に用いる場合、最も好ましくは、Ｒ１は・β−ＣＯＮ ＲＩ　Ｒ３であり、ここでＲ１およびＲ３は、多々、独立して、水素、ｃｌ−８ アルキル、Ｃ，、□６シクロアルキルおよびフェニルから選択される。

本発明の方法は、前記した参考文献と比較していくつかの有利な点を開示してい る。詳細には、３−ハロゲン−ステロイド性−３，５−ジエンをステロイド性− ３，５−ジエン−３−カルボン酸に変換するのに用いる試薬および条件は、安全 でありかつ費用がかからず、高濃度にて反応させ、所望の化合物を高収率にて得 ることができ、それにより該方法を工業的規模利用状態に適合させることができ る。

本明細書および請求の範囲にて用いる場合、特に断らない限り、Ｃ１−、アルキ ルは、Ｃ１−、の炭素を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。

本明細書および請求の範囲に用いる場合の「シアン化試薬」なる語は、ある種の 条件下、ハロゲン化基と反応してシアン化基を形成する能力を有する試薬を意味 する。好ましくは、該シアン化基は、対応するハロゲン化基を、Ｎ、Ｎ−ジメチ ル−Ｎ、Ｎ−プロピレン尿素（ＤＭＰＵ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ＤＭＦ）またはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）　、好ましくはＤＭＦ のような適当な溶媒中、高温でシアン化試薬と反応させることにより製造する。

本明細書および請求の範囲に用いる場合の「ケン化」なる語は、適当な条件下、 ニトリルと反応してカルボン酸置換基を形成する能力を有する化合物または試薬 あるいは一連の試薬を意味する。好ましくは、該カルボン酸置換基は、対応する シアン化基を、エチレングリコール、イソプロピルアルコールまたはエタノール 、好ましくはエタノールのような適当な溶媒中、高温で、水酸化物の塩基、好ま しくは水酸化ナトリウム水溶液と反応させ、つづいて酸性化することにより製造 する。

本明細書および請求の範囲に用いる場合の「高温」なる語は、２５℃以上、好ま しくは還流温度を意味する。

好ましくは、本発明に用いる場合のシアン化試薬は、リチャード・シー・プロッ ク（Ｒｉｃｈａｒｃｌ　Ｃ，Ｌａｒｏｃｋ）　、総合有機化学変換：官能基調製 のガイド（ＶＣ）Ｉ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、　Ｉｎｃ、　）出版（１９８９） ８６１頁に記載されているようなシアン化物複合体を用いる。本明細書において 用いる場合のシアン化物複合体の一例は、ＫＣＮＳＮｊＢｒｚ（ＰＰｈ３）＋、 ７：ｎ、ＰＰｈ３の系内におけるｌ化合物である。

他の例は、Ｃ０（ＣＮ）４’−：に４Ｎｉ＊（ＣＨ）ｓ、Ｋ　ＣＮ　；　Ｋ　Ｃ Ｎ、　ｃａｔＰｄ（Ｐ　Ｐｈｓ＞ａ：Ｃｏ（ＣＮ）ｓ”−：　ＣｕＣＮおよびＮ ａＣｕ（ＣＮ）ｘを包含する。本明細書にて用いる場合、ｒＮａＣｕ（ＣＮ）ｚ Ｊなる語はＣｕＣＮとＮａＣＮを系内で混合することにより形成される試薬をい う。

前記シアン化複合体のうち好ましいものは、ＣｕＣＮおよびＮａｑｕ（ＣＮ）ｘ である。

前記シアン化複合体のうち特に好ましいものは、ＮａＣｕ（ＣＮ）ｚである。

好ましくは、該ＮａＣｕ（ＣＮ）２複合体は、１モル当量のシアン化ナトリウム を系内にてシアン化第−銅に添加することにより製造される。

本明細書および請求の範囲にて用いる場合の「溶媒」または「適当な溶媒」なる 語は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、エチレングリコール、四塩 化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、エチルエーテル、トルエン、酢酸エ チル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−プロピレン尿 素、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、メタノール、イソプロピルアルコール、ジ メチルホルムアミド、水、ピリジン、キノリンまたはエタノールのような溶媒を 意味する。

したがって、好ましくは、本発明の方法は、特に、構造式（ＨＡ）：で示される 化合物を製造し、それを以下の構造式（ＩＡ）：で示される化合物に変形するの に特に有用である。

前記操作に従えば、当業者であれば、何ら工夫することなく、本発明を十分な程 度まで利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示であ り、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。

衷施撚 ジメチルホルムアミドおよびシアン化第−銅はアルドリッチ・ケミカル・カンパ ニー（＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　（ウィスコンシン州、ミ ルウオーキー）ヨリ入手でき、アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カ ルボン酸はベーリケム・インコーホレイテッド（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ、　Ｉｎｃ 、　）　（−ニューシャーシー州、ウニイン）より入手可能である。

（ｉ）Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ブロモ−１７β− カルボキシアミド 窒素雰囲気下にあるフラスコを塩化メチレン１００ｍ１およびジメチルホルムア ミド６．１２ｍ１　（２，５モル当量）で満たした。その溶液を０〜５℃に冷却 し、温度を０〜１０℃に維持しながら塩化オキサリル６．９ｍｌ　（２，５モル 当量）で処理した。白色沈殿物が形成した。１時間撹拌した後、臭化水素気体５ ０．１ｇ（１９６モル当ｆｆ１）を、温度を０〜１０℃に維持しながら該溶液に 通気した。

その懸濁液は透明溶液となった。該溶液を減圧蒸留により約１／２までその溶液 の容量を減少させることで脱気し、塩化メチレンを用いてその原容量に戻した。

この濃縮／再充填操作を繰り返した。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７ β−カルボン酸（１０，０ｇ、１モル当量）を得られた白色懸濁液に加え、混合 物を室温に加温し、２時間撹拌した。温度を０〜１０℃に維持しながら、反応混 合物を、塩化メチレン１００ｍ１およびｔｅｒｔ−ブチルアミン２３．１ｇ（１ ０モル当量）含有の容器中にてクエンチした。該混合物を３０分間撹拌した。約 １０Ｑｍｌの水を加え、その二相混合物をセライト床を介して濾過した。有機相 を分離し、減圧蒸留によりその容量を約半分にまで減少させた。該溶液をアセト ンでその原容量にまで戻した。この濃縮／充填操作を２回以上繰り返した。得ら れたアセトン溶液（約３００ｍ１）を約５０℃に加温し、約１００ｍ１の水で処 理し、生成物を沈殿させた。懸濁液を冷却し、生成物、Ｎ−ｔ−ブチル−アンド ロスト−３，５−ジエン−３−ブロモ−１７β−カルボキシアミドを濾過により 単離して乾燥した。収率８９％、融点１８１〜１８３℃。

Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ブロモー１７β−カルボ キシアミド（５０ｇ、１モル当量）、シアン化第−銅（１１，０ｇ、１．１モル 当量）およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の撹拌混合物を３．５時間加 熱還流した。反応物を９０〜１００℃に冷却し、撹拌しながら濃アンモニア水溶 液１００ｍ１と水２００ｍ１の溶液中にてクエンチした。該反応フラスコをジメ チルホルムアミド２５ｍ１でリンスし、それをまたクエンチ溶液に加えた。得ら れた懸濁液を２００ｍ１部の塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出液をセライト ニア水溶液／水で洗浄し、つづいて２Ｘ２００ｍ１部の水で洗浄した。有機相を 減圧下で１５０ｍ１まで濃縮し、２５０ｍ１のエタノールを加えた。該溶液を再 び減圧下で１５０ｍ１まで濃縮し、エタノール２５０ｍ１を加えた。該溶液を減 圧下で３００ｍ１まで濃縮し、水３０ｍ１を加えて結晶化を誘発した。得られた 懸濁液を０〜５℃で２時間冷却した。固体生成物を濾過により収集し、減圧下、 ６５℃で乾燥し、黄色結晶としてＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエ ン−３−シアノ−１７β−カルボキンアミド３７．Ｏｇを得た。収率８５％。融 点１９５〜１９７℃。

（ｆｆｌ）Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキ シアミド−３−カルボン酸 Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ノアノー１フβ−カルボ キンアミド（２０，０ｇ、１モル当１１）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ ０ｍｌ、３０モル当量）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を１８時間加 熱還流した。反応懸濁液を５０℃に冷却し、６Ｎ塩酸（３００ｍｌ）および塩化 メチレン（２００ｍ　ｌ　）の撹拌混合物に加えた。その水相の最終ｐＨは１． ５〜２．０であった。有機相を分離し、水層を２５０ｍ１の塩化メチレンで再び 抽出した。合した有機相を脱色チャコール２ｇと一緒に１時間撹拌し、セライト 床を介して濾過した。有機相を減圧下で１２０ｍ１まで濃縮し、酢酸エチル２０ ０ｍ１を加えた。ｇＦ！濁液を減圧下で１２Ｑｍｌまで再び濃縮し、酢酸エチル ２００ｍ１を加えた。得られた懸濁液を減圧下で１２０ｍ１の最終容量１２０ｍ １まで濃縮し、２時間加熱還流した。該忍濁液を０〜５℃で２時間冷却して濾過 した。

固体生成物を、減圧下、６５℃で乾燥して１４．８ｇ（収率７１％）のＮ−ｔ− ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カル ボン酸を得た。母液を再結晶してさらに３．１４ｇ（収率１５％）の生成物を得 た。反応物の全収率８６％。融点２５０〜２５１°Ｃ０電動スターラー、温度別 および迎流濃縮器を漏えた５１ルントルの３ツロフラスコ（モルトン（Ｍｏｒｔ ｏｎ）　）を、Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−プロモー １７β−カルボキシアミド（実施例１（ｉ）の記載に従って製造）２５０ｇ、シ アン化第−銅５５ｇ１シアン化すトリウム２９ｇおよびジメチルホルムアミド１ リツトルで満たした。反応混合物を少なくとも１２時間加熱還流した（１５２〜 １５３℃）。反応混合物を冷水浴で２５〜３０℃にゆっくりと冷却し、激しく撹 拌しながら、１リツトルの５０％水酸化アンモニウム水溶液（５０１５０ｖ／ｖ 濃アンモニア／水）でクエンチした。１５〜２０分間撹拌した後、１リツトルの 塩化メチレンを充填し、二相系を分離させるのに放置した。該相を分離し、水相 を２Ｘ５００ｍ］の塩化メチレンで再び抽出した。合した塩化メチレン抽出物を セライトフィルター床を通し、不溶性銅塩を除去した。セライト床を１５０ｍ１ の塩化メチレンで洗浄した。合した塩化メチレン相を３Ｘ５００ｍｌの水酸化ア ンモニウムで洗浄し、最後の微量の銅塩を除去した。有機相を大気圧蒸留により 濃縮し、約１．５リツトルの塩化メチレンを除去した。エタノール６００ｍ１部 を該反応器に満たし、別の５００ｍ１部の溶媒を蒸留することにより、濃縮／塩 化メチレンの置換を続けた。別の６００ｍ１部のエタノールを該反応器に充填し 、蒸気温度が８２〜８４℃に達するまで大気圧蒸留を続けた。６０ｍ１部の水を 該反応器に充填し、得られた懸濁液を０〜５℃で少なくとも２時間冷却した。該 固体を収集し、５０％水性アルコール７５ｍ１で洗浄し、減圧下、６０〜６５℃ で乾燥して標記化合物１９１．３ｇを得た。収率８８％９融点１９０〜１９２℃ 。

本発明の好ましい具体例を上記にて説明したが、本発明は本明細書中に開示され ている教示そのものに限定されるものではなく、以下の請求の範囲内にあるとす るすべての修飾に対する権利を保有するものである。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ。

（７２）発明者　オウイングス、フランクリン・フェルアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９１４４、フィラデルフィア、コプリー・ロード５０３０番

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩ）［式中、Ｒ１は後記と同意義であり 、Ｘはハロゲンを意味する］で示される化合物を、シアン化試薬および適当な溶 媒の存在下でシアン化し、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１は後記と同意義である］ で示される化合物を形成し、ついで式（ＩＩＩ）の化合物をケン化して式（Ｉ） の化合物を形成し、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または 溶媒和物を形成することを特徴とする、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があり ます▲（Ｉ）［式中、 Ｒ１は （ｉ）ＣＯＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、各々、独立して、水素 、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか 、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素および窒素 から選択される１個までの別のヘテロ原子からなる５〜６員の飽和環を意味する か、または（ｉｉ）（ｉ）の基に化学的に変換できる基を意味する］で示される 化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の製法。
2. ２．シアン化試薬が式：ＣｕＣＮおよびＮａＣｕ（ＣＮ）２のシアン化物複合体 からなる請求項１記載の方法。
3. ３．シアン化試薬が式：ＮａＣｕ（ＣＮ）２のシアン化物複合体からなる請求項 ２記載の方法。
4. ４．式：ＮａＣｕ（ＣＮ）２のシアン化物複合体を１モル当量のシアン化ナトリ ウムをシアン化第一銅に加えることにより系内にて製造する請求項３記載の方法 。
5. ５．シアン化物複合体がシアン化第一銅である請求項２記載の方法。
6. ６．Ｘが臭素である請求項１記載の方法。
7. ７．溶媒がジメチルホルムアミドである請求項１記載の方法。
8. ８．ケン化反応が、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジェン−３−シア ノ−１７β−カルボキシアミドおよび水酸化物の塩基を適当な溶媒中にて反応さ せ、ついで酸性化することからなる請求項１記載の方法。
9. ９．適当な溶媒がエタノールである請求項８記載の方法。
10. １０．塩基が水酸化ナトリウム水溶液である請求項９記載の方法。
11. １１．得られる化合物が、 ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、水和 物または溶媒和物である請求項１記載の方法。
12. １２．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ１は （ｉ）ＣＯＮＲ２Ｒ３であり、ここでＲ２およびＲ３は、各々、独立して、水素 、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから選択されるか、ま たはＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素および窒素から 選択される１個までの別のヘテロ原子からなる５〜６員の飽和環を意味するか、 または（ｉｉ）（ｉ）の基に化学的に変換できる基を意味する］で示される化合 物。
13. １３．Ｒ１が−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＯＮ （Ｈ）ｔ−ブチルである請求項１２記載の化合物。
14. １４．Ｒ１が−ＣＯＮ（Ｈ）ｔ−ブチルである請求項１３記載の化合物。
15. １５．Ｒ１が−ＣＯＯＨである請求項１３記載の化合物。
16. １６．Ｒ１が−Ｃ≡Ｎである請求項１３記載の化合物。