HUT68303A - Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate - Google Patents
Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68303A HUT68303A HU9402303A HU9402303A HUT68303A HU T68303 A HUT68303 A HU T68303A HU 9402303 A HU9402303 A HU 9402303A HU 9402303 A HU9402303 A HU 9402303A HU T68303 A HUT68303 A HU T68303A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- cyanide
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás helyettesített szteroidális 3-halogén-3,5-dién-származékok átalakítására helyettesített szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékokká. Ilyen vegyületeket ismertetnek az US 5 017 568 számú 1991. 05. 21-én engedélyezett szabadalmi leírásban. A leírás kitanítása szerint ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók szteroid-5-a-reduktáz gátlásában.
A technika állásában ismertek helyettesített szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékok előállítására szolgáló eljárások helyettesített szteroidális 3-halogén-3,5-dién-intermedierekből. így például az US 5 017 568 számú szabadalmi leírásban szteroidális 3-bróm-3,5-dién-intermediereket katalitikusán vagy alkil-lítium alkalmazásával végzett karboxilezéssel szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékokká alakítanak (N-butil-lítium alkalmazásánál a hozam 15%-os). Az US 07/817 179 számú 1992. 01. 06-án benyújtott szabadalmi bejelentésben kimutatták, hogyha a fenti reakcióban a brómozott intermedier savas hidrogénatomjainak szelektív deprotonálására a dehalogénező reagens hozzáadagolása előtt egy bázikus közeget alkalmaznak, megnövekszik a szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származék hozama [így például N-(terc-butil)-androszt—3,5-dién-17S-karboxamid-3-karbonsav előállításánál N-(terc—butil)-androszt—3,5-dién-3-bróm-17S-karboxamidból a hozam 63%). A leírásban a bázikus közeg előállítására előnyös bázisként az etil-magnézium-bromidot és az etil-magnézium-kloridot említik meg.
A fenti eljárásoknak a hátránya azonkívül az is, hogy alacsony hozamúak, hogy az N-butil-lítium, etil-magnézium-bro• · ♦ ·
- 3 mid és etil-magnézium-klorid drága reagensek, és jelentősen megnövelik az ipari méretű eljárás költségeit. További hátrány, hogy az N-butil-lítium gyúlékony anyag, és a karboxilezési reakciót kis koncentrációk mellett kell végezni. Ily módon fennáll az igény egy biztonságos, gazdaságos és megbízható eljárásra, amellyel a helyettesített szteroidális 3-halogén- 3, 5 -dién- származékok helyettesített szteroidális 3,5—dién-3-karbonsav-származékokká alakíthatók át.
Munkánk során javított eljárást dolgoztunk ki szteroidális 3-halogén-3,5-dién-származékok átalakítására szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékokká.
A találmány tárgya még közelebbről javított eljárás N—(tere—butil)-androszt-3,5-dién-17B-karboxamid-3-karbonsav előállítására.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti eljárásban hasznos új intermedierek.
Leírásunkban a szteroidmagok számozását és a gyűrűk betűvel történő jelölését az (A) képletrajzon mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, hidrátjait és szolvátjait a szakemberek számára jól ismert megfelelő eljárásokkal alakíthatjuk ki.
Leírásunkban halogénatom alatt klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Halogénatom alatt előnyösen bróm- vagy jódatomot értünk .
A találmány szerinti javított eljárást az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, ahol a képletben *··« ···· · · ·
- 4 - · ’
R1 jelentése
i) -CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok, mint például -CsN, -COOH vagy -COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
oly módon végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyúletet, ahol a képletben
R1 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és
X jelentése halogénatom, egy cianátozó reagens és egy megfelelő oldószer, előnyösen dimetil—formamid jelenlétében cianátozunk (III) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és a kapott (III) általános képletű vegyületet ezután elszappanosítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sójává, hidrátjává vagy szolvátjává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében
R1 jelentése
i) -CONR2R3, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy ii) -C=N, -COOH vagy -C00-(1-6 szénatomos alkil)-
-csoport.
Még előnyösebben
RÍ jelentése E-CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport.
A (I) általános képletű vegyületek R1 szubsztituenst tartalmaznak, vagy olyan csoportokat, amelyek ezekké az R1 szubsztituenssé kémiailag átalakíthatok ismert kémiai reakciókkal, mint például Derek Barton és U. D. Ollis által a Comprehensive Organic Chemistry: The Synthesis and Reactions of Organic Compounds, kiadó: Pergamon Press (1979) irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal, azzal a feltétellel, hogy R1 nem jelenthet olyan csoportot, amely a találmány szerinti eljárást kivitelezhetetlenné tenné. Az említett csoportok R1 szubsztituenssé történő átalakítási reakcióit a találmány szerinti eljárással előállított termékeken vagy ahol ez lehetséges vagy előnyös, ebben az előállításban bizonyos intermediereken lehet kivitelezni. így például a karbonsav-szubsztituenseket karboxamid-szubsztituenssé alakíthatjuk oly módon, •· ···· ·
- 6 hogy először sav-halogeniddé alakítjuk, majd a halogenidet ammóniával reagáltatjuk. Az észtereket savakká alakíthatjuk, és a fenti módon kezelhetjük. A nitrileket karboxamidokká alakíthatjuk oly módon, hogy egy alkilezőszerrel, mint például terc—butil-acetáttal, vagy terc-butanollal kezeljük savas katalízis alkalmazásával.
A (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárása során új (IV) általános képletű vegyületeket szintetizálunk, ahol a képletben
R1 jelentése
i) -CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok, mint például -ON, -COOH vagy -C00-(1-6 szénatomos alkil)-csoport.
Előnyösek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése
i) -CONR2R3, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy ii) -CsN, -COOH vagy -C00-(l-6 szénatomos alkil)-csoport.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése E-CONR2R3, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport .
A találmány szerinti eljárás a technika állásából eddig ismert eljárásokkal szemben számos előnnyel rendelkezik, így a 3-halogén-szteroidális-3,5-diének szteroidális 3,5-dién—3-karbonsavakká történő átalakításában alkalmazott reagensek és körülmények biztonságosak, nem költségesek, és az eljárás nagy koncentráció mellett lejátszatható, aminek következtében a kívánt vegyületet nagy hozammal kapjuk. Ezen előnyök következtében a találmány szerinti eljárás ipari méretekben is megfelelően alkalmazható.
Leírásunkban 1-n szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncot értünk, amely 1-n szénatomot tartalmaz.
Leírásunkban cianátozó reagens alatt olyan reagenst értünk, amely egy halogénezett csoporttal az adott körülmények között reagálva cianátozott csoportot képez. Előnyösen a cianátozott csoportot oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő ···· ···« · · #·φ halogénezett csoportot egy cianátozó reagenssel egy megfelelő oldószerben, mint például N, N-dimetil-N,N-propilén-karbamidban (DMPU), Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) vagy N-metil-2-pirrolidinonban (NMP), előnyösen DMF-ben, emelt hőmérsékleten reagáltatjuk.
Leírásunkban elszappanosító alatt olyan vegyületet vagy reagenst, vagy reagensek sorát értjük, amelyek a nitrilcsoporttal a megfelelő körülmények között reagálva karboxilcsoporttal szubsztituált csoportot képesek kialakítani. Előnyösen a karboxilcsoporttal szubsztituált csoportot oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő cianátozott csoportot egy hidroxid-bázissal, előnyösen vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben, mint például etilén-glikolban, izopropil-alkoholban vagy etanolban, előnyösen etanolban, emelt hőmérsékleten, majd ezt követően a reakcióelegyet savazzuk.
Leírásunkban emelt hőmérséklet alatt 25 °C hőmérséklet feletti hőmérsékletet, előnyösen reflux hőmérsékletet értünk .
A találmány szerinti eljárásban cianátozó reagensként előnyösen cianid-komplexeket alkalmazunk, mint amilyeneket Richard C. Larock, Comphrehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations; kiadó: VCH Publishers, Inc. (1989), 861. oldal. Cianid-komplexre példaként megemlítjük a KCN, NiBr2 (PPh3) 2» Zn, PPI13 in situ elegyét. További példa: Co(CN)3-4; K4Ni2(CH)6, KCN; KCN, cat Pd(PPh3)4; Co(CN)3- 5; CuCN és NaCu(CN)2. NaCu(CN)2 alatt CuCN és NaCN in situ összekeverésével kialakított reagenst értünk. A fent ···· ···· ·
- 9 felsorolt cianátozó komplexek közül előnyös a CuCN és NaCu (CN) 2 ·
Különösen előnyös cianátozó komplex az NaCu(CN)2·
Előnyösen az NaCu(CN)2 komplexet in situ állítjuk elő oly módon, hogy 1 mólekvivalens nátrium-cianidot réz(I)-cianidhoz adunk.
Leírásunkban oldószer vagy megfelelő oldószer alatt például a kővetkező oldószereket értjük: diklór-metán, etilén-klorid, kloroform, etilén-glikol, szén-tetraklorid, tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, toluol, etil-acetát, dimetil-szulfoxid, N,Ν'-dimetil-N,Ν' -propilén-karbamid, N-metil-2-pirrolidinon, metanol, izopropil-alkohol, dimetil-formamid, víz, piridin, kinolin vagy etanol.
A találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható (IIIA) képletű vegyület előállítására, majd ennek (IA) képletű vegyületté történő átalakítására.
Úgy véljük, hogy a fenti leírás minden további magyarázat nélkül alkalmas arra, hogy szakember a találmány szerinti eljárást alkalmazni tudja. A következő példákban a találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül mutatjuk be.
Példák
A példákban alkalmazott dimetil-formamid és réz(I)-cianid az Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) gyártócégtől szerezhetők be, és az adroszt-4-en-3-on-17S-karbonsav a Berlichem, Inc. (Wayne, NJ) gyártócégtől szerezhető be.
1. példa
N-(terc-Butil)-androszt-3,5-dién-17S-karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-bróm-17S-karboxamid előállítása
Gömblombikba, nitrogéngáz atmoszférában bemérünk
100 ml diklór-metánt és 6,12 ml (2,5 mólekvivalens) dimetil—formamidot. Az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, majd 6,9 ml (2,5 mólekvivalens) oxalil-kloriddal kezeljük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 - 10 °C között tartjuk. Fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd
50,1 g (19,6 mólekvivalens) hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk az oldaton keresztül, miközben annak hőmérsékletét 0-10 °C-on tartjuk. A szuszpenzió színtelen, tiszta oldattá alakul át. Az oldatot gázmentesítjük, oly módon, hogy az oldat térfogatát vákuum desztillációval felére csökkentjük, majd az eredeti térfogatát visszaállítjuk diklór-metán adagolásával. Ezt a koncentrálási/újratöltési eljárást megismételjük. A kapott fehér szuszpenzióba 10,0 g (1 mólekvivalens) androszt-4—en-3-on-17B-karbonsavat adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióedénybe öntjük, és 23,1 g (10 mólekvivalens) (terc-butil)-amint adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0-10 °C-on tartjuk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, majd körülbelül 100 ml vizet adunk hozzá, és a kétfázisú reakcióelegyet celit szűrőközegen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumdesztillációval térfogatát felére csökkentjük. Az ol11 dat eredeti térfogatát aceton hozzáadagolásával visszaállítjuk. Ezt a koncentrálási/újratöltési eljárást még kétszer megismételjük. A kapott acetonos oldatot (körülbelül 300 ml) körülbelül 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 100 ml vízzel kezeljük. A termék csapadék formájában kiválik. A szuszpenziót lehűtjük, és az N-(terc-butil)-androszt—3,5—dién-3—bróm-17β-karboxamid terméket szűréssel, majd szárítással izoláljuk. Hozam 89%, olvadáspont: 181-183 °C.
ii) N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-ciano-17E- —karboxamid előállítása g (1 mólekvivalens) N-(terc-butil)-androszt-3,5—dién-3-bróm-17B-karboxamidot, 11,0 g (1,1 mólekvivalens) réz(I)-cianidot és 200 ml dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet keverés közben 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután 90-100 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml koncentrált vizes ammóniaoldatot és 200 ml vizet tartalmazó oldatba öntjük állandó keverés közben. A lombikot 25 ml dimetil-formamiddal kiöblítjük, és ezt az öblítő oldatot az előző hígított oldathoz adjuk. A kapott szuszpenziót kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumot celit szűrőközegen átszűrjük.
A szerves fázist háromszor 200 ml vizes ammóniaoldat/víz (térfogatarány: 50:50) oldattal, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vákuum alkalmazásával 150 ml térfogatra bepároljuk, majd 250 ml etanolt adunk hozzá. Az oldatot ismét bepároljuk vákuum alkalmazásával 150 ml-re és ismét 250 ml etanolt adunk hozzá. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával 300 ml-re koncentráljuk, és 30 ml vizet adunk hozzá a kristá12
lyosodás beindítására. A kapott szuszpenziót 2 órán át
- 5 °C hőmérsékleten hűtjük. A szilárd terméket kiszűrjük, és 65 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával szárítjuk.
37,0 g N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-ciano-17S—karboxamidot kapunk sárga színű, kristályos anyag formájában. Hozam: 85%, olvadáspont: 195-197 °C.
iii) N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-17B—karboxamid—3-karbonsav előállítása
20,0 g (1 mólekvivalens) N-(terc-butil)-androszt-3,5dién-3-ciano-17E—karboxamidot, 80 ml (30 mólekvivalens) tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidot és 200 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szuszpenziót ezután 50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd sósavoldatot és 200 ml diklór-metánt tartalmazó kevert elegybe öntjük. A vizes fázis végső pH-értéke 1,5-2,0. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist
250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázist 1 órán át 2 g színtelenítő aktívszénnel elkeverjük, majd celit szűrőközegen átszűrjük. A szerves fázist vákuum alkalmazásával 120 ml térfogatra pároljuk, majd a maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk. A szuszpenziót ismét vákuum alkalmazásával 120 ml térfogatra koncentráljuk, majd a maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk. A kapott szuszpenziót vákuum alkalmazásával 120 ml térfogatra koncentráljuk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A szuszpenziót 0 - 5 °C hőmérsékleten hűtjük 2 órán át, majd szűrjük. A szilárd terméket 65 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával szárítjuk.
14,8 g N- (terc-butil) -androszt-3,5-dién-17B—karboxamid—3-kar13 bonsavat kapunk, hozam 71%. Az anyalúgok kristályosításával további 3,14 g (hozam 15%) terméket kapunk. Összhozam: 86%, olvadáspont: 250-251 °C.
2. példa
N- (tere-butil) -androszt-3,5-dién-3-ciano-17fi—karboxamid előállítása
Mechanikus keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott 5 1 térfogatú, háromnyakú gömblombikba (Morton) bemérünk 250 g N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-bróm-17S—karboxamidot [az 1. i) példa szerinti eljárással előállított], 55 g réz(I)-cianidot, 29 g nátrium-cianidot és 1 1 dimetil-f ormamidot . A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával legalább 12 órán át forraljuk (152-153 °C). A reakcióelegyet lassan hideg vízfürdő alkalmazásával 25-30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 1 50 térfogat%-os vizes, ammónium—hidroxid-oldattal [koncentrált ammónia/víz (térfogatarány 50:50)] élénk keverés közben hígítjuk. A keverést 15-20 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 1 1 diklór-metánt adunk, és a kétfázisú rendszert hagyjuk szétválni. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot celit szűrőközegen átszűrjük, az oldhatatlan réz-sók eltávolítására. A celit szűrőközeget 150 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános fázist háromszor 500 ml ammónium-hidroxid—oldattal mossuk a réz-sók végső maradékának eltávolítására. A szerves fázist atmoszférikus nyomáson végrehajtott desztillációval koncentráljuk körülbelül 1,5 1 diklór-metán eltávolításával. A reaktorba 600 ml etanolt mérünk be, és a koncentrá lási/diklór-metános feltőltési eljárást folytatjuk egy második 500 ml-es oldószer adag desztillációjával. A reaktorba 600 ml etanolt mérünk be, és az atmoszférikus desztillációt addig folytatjuk, amíg a távozó gőzök hőmérséklete 82-84 °C-ot nem ér el. A reaktorba ezután 60 ml vizet mérünk be, és a kapott szuszpenziót 0 - 5 °C hőmérsékleten legalább 2 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 75 ml 50 téfogat%-os vizes alkohollal mossuk, majd vízmentesítjük 60-65 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával. 191,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 88%, olvadáspont: 190-192 °C.
A fentiekben a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait mutattuk be. Természetesen a találmány nem korlátozódik a példákban megadott pontos körülményekre. A következő igénypontok által meghatározott oltalmi körön belüli módosításokra is fenntartjuk a jogot.
Claims (16)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése
i) -CONR3R4 általános képletű csoport, ahol
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok;
azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R1 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, és
X jelentése halogénatom, egy cianátozó reagens és egy megfelelő oldószer jelenlétében cianátozunk (III) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, és a kapott (III) általános képletű vegyületet ezután elszappanosítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sójává, hidrátjává vagy szolvátjává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy cianátozó reagensként CuCN és NaCu(CN)2 képletű cianid—komplexet alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cianátozó reagensként NaCu(CN)2 képletű cianid-komplexet alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NaCu(CN)2 képletű cianid-komplexet in situ állítjuk elő 1 mólekvivalens nátrium-cianid réz (I)-cianidhoz történő adagolásával.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cianid-komplexként réz(I)-cianidot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyében brómatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidót alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy az elszappanosítás során N-terc-butil-androszt-3,5—dién-3-ciano-17E-karboxamidot és egy hidroxid-bázist egy megfelelő oldószerben reagáltatunk, majd ezt követően savazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként vizes nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) képletű vea ♦· • « ·· ···
- 17 vegyület, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója, hidrát ja vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
12. Egy (IV) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R1 jelentése
i) -CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok;
13. A 12. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyk képletében R1 jelentése -C=N, -COOH, -C00-(1-6 szénatomos alkil)- vagy -CON(H)-(terc-butil)-csoport .
14. A 13. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése -CON(H)-(terc-butil)-csoport.
15. A 13. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése -COOH.
···
16. A 13. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése -CsN.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83228092A | 1992-02-07 | 1992-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402303D0 HU9402303D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT68303A true HUT68303A (en) | 1995-06-28 |
Family
ID=25261209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402303A HUT68303A (en) | 1992-02-07 | 1993-02-05 | Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643724A4 (hu) |
| JP (1) | JPH07505140A (hu) |
| KR (1) | KR950700319A (hu) |
| CN (1) | CN1078475A (hu) |
| AP (1) | AP9600790A0 (hu) |
| AU (1) | AU666177B2 (hu) |
| BG (1) | BG98955A (hu) |
| BR (1) | BR9305837A (hu) |
| CA (1) | CA2129342A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ188794A3 (hu) |
| FI (1) | FI943660A0 (hu) |
| HU (1) | HUT68303A (hu) |
| IL (1) | IL104602A (hu) |
| MA (1) | MA22788A1 (hu) |
| MX (1) | MX9300676A (hu) |
| NO (1) | NO942925L (hu) |
| NZ (1) | NZ249382A (hu) |
| OA (1) | OA10090A (hu) |
| RU (1) | RU94045824A (hu) |
| SI (1) | SI9300065A (hu) |
| TW (1) | TW327175B (hu) |
| WO (1) | WO1993016097A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA93801B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9206413D0 (en) * | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Smithkline Beecham Corp | N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA883034B (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-29 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| IL104601A0 (en) * | 1992-02-07 | 1993-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Process for the preparation of steroidal dienes |
-
1993
- 1993-02-03 IL IL104602A patent/IL104602A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 EP EP93904946A patent/EP0643724A4/en not_active Ceased
- 1993-02-05 WO PCT/US1993/001068 patent/WO1993016097A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-02-05 SI SI19939300065A patent/SI9300065A/sl unknown
- 1993-02-05 HU HU9402303A patent/HUT68303A/hu unknown
- 1993-02-05 ZA ZA93801A patent/ZA93801B/xx unknown
- 1993-02-05 MA MA23079A patent/MA22788A1/fr unknown
- 1993-02-05 NZ NZ249382A patent/NZ249382A/en unknown
- 1993-02-05 JP JP5514208A patent/JPH07505140A/ja active Pending
- 1993-02-05 AU AU36126/93A patent/AU666177B2/en not_active Ceased
- 1993-02-05 CZ CZ941887A patent/CZ188794A3/cs unknown
- 1993-02-05 CA CA002129342A patent/CA2129342A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-05 BR BR9305837A patent/BR9305837A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-02-05 AP APAP/P/1996/000790A patent/AP9600790A0/en unknown
- 1993-02-05 RU RU94045824/04A patent/RU94045824A/ru unknown
- 1993-02-06 TW TW082100820A patent/TW327175B/zh active
- 1993-02-06 CN CN 93102531 patent/CN1078475A/zh active Pending
- 1993-02-08 MX MX9300676A patent/MX9300676A/es unknown
-
1994
- 1994-08-02 KR KR1019940702656A patent/KR950700319A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-03 OA OA60547A patent/OA10090A/en unknown
- 1994-08-04 BG BG98955A patent/BG98955A/bg unknown
- 1994-08-05 NO NO942925A patent/NO942925L/no unknown
- 1994-08-05 FI FI943660A patent/FI943660A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2129342A1 (en) | 1993-08-19 |
| MX9300676A (es) | 1994-07-29 |
| NZ249382A (en) | 1996-05-28 |
| CN1078475A (zh) | 1993-11-17 |
| AU666177B2 (en) | 1996-02-01 |
| EP0643724A1 (en) | 1995-03-22 |
| HU9402303D0 (en) | 1994-10-28 |
| CZ188794A3 (en) | 1994-12-15 |
| WO1993016097A1 (en) | 1993-08-19 |
| TW327175B (en) | 1998-02-21 |
| NO942925L (no) | 1994-08-08 |
| AU3612693A (en) | 1993-09-03 |
| EP0643724A4 (en) | 1995-05-10 |
| NO942925D0 (hu) | 1994-08-05 |
| MA22788A1 (fr) | 1993-10-01 |
| OA10090A (en) | 1996-12-18 |
| BR9305837A (pt) | 1997-02-18 |
| BG98955A (bg) | 1995-06-30 |
| JPH07505140A (ja) | 1995-06-08 |
| FI943660A (fi) | 1994-08-05 |
| FI943660A0 (fi) | 1994-08-05 |
| RU94045824A (ru) | 1996-07-10 |
| SI9300065A (en) | 1993-09-30 |
| KR950700319A (ko) | 1995-01-16 |
| IL104602A0 (en) | 1993-07-08 |
| AP9600790A0 (en) | 1996-04-30 |
| ZA93801B (en) | 1993-11-05 |
| IL104602A (en) | 1997-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4342940B2 (ja) | ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法 | |
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| KR20010053294A (ko) | 오르토-알킬화 벤조산 유도체의 제조방법 | |
| HUT68303A (en) | Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate | |
| HUT54347A (en) | Improved process for producing amidoximes | |
| RU2198176C2 (ru) | Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения | |
| JP2683106B2 (ja) | Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 | |
| JP4213244B2 (ja) | ケト酸の精製方法 | |
| JP3010264B2 (ja) | イソクマリン類の製造方法 | |
| EP0600714A1 (en) | Process for producing O,O'-diacyltartaric anhydride and process for producing O,O'-diacyltartaric acid | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR940009527B1 (ko) | 2-(2'-아미노티아졸-4'-일)-2-(치환옥시이미노)아세테이트의 제조방법 | |
| EP0163506B1 (en) | Process for the preparation of a pyridil-propanoic acid | |
| US5225578A (en) | 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it | |
| JPS59122465A (ja) | Ｏ−置換−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸ヒドロキシイミドの製造方法 | |
| JP4571740B2 (ja) | １，６−ジシアノヘキサンの製造方法 | |
| JP3242253B2 (ja) | アゾアルカン誘導体の製造法 | |
| JPH0977756A (ja) | スチレンオキシド誘導体の製造方法 | |
| JPH09110775A (ja) | １−ナフトアルデヒドの製造方法 | |
| JPH09278756A (ja) | ３，５−ピリジンジカルボキサミドの製造法 | |
| JPH1121281A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオンの製造方法 | |
| JP2001354664A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| JPS58216159A (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPH0635448B2 (ja) | ２−タ−シヤリ−ブチル−４， ５−ジクロル−３ （２ｈ）−ピリダジノンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |