HUT68303A - Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate - Google Patents
Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68303A HUT68303A HU9402303A HU9402303A HUT68303A HU T68303 A HUT68303 A HU T68303A HU 9402303 A HU9402303 A HU 9402303A HU 9402303 A HU9402303 A HU 9402303A HU T68303 A HUT68303 A HU T68303A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- cyanide
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás helyettesített szteroidális 3-halogén-3,5-dién-származékok átalakítására helyettesített szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékokká. Ilyen vegyületeket ismertetnek az US 5 017 568 számú 1991. 05. 21-én engedélyezett szabadalmi leírásban. A leírás kitanítása szerint ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók szteroid-5-a-reduktáz gátlásában.
A technika állásában ismertek helyettesített szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékok előállítására szolgáló eljárások helyettesített szteroidális 3-halogén-3,5-dién-intermedierekből. így például az US 5 017 568 számú szabadalmi leírásban szteroidális 3-bróm-3,5-dién-intermediereket katalitikusán vagy alkil-lítium alkalmazásával végzett karboxilezéssel szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékokká alakítanak (N-butil-lítium alkalmazásánál a hozam 15%-os). Az US 07/817 179 számú 1992. 01. 06-án benyújtott szabadalmi bejelentésben kimutatták, hogyha a fenti reakcióban a brómozott intermedier savas hidrogénatomjainak szelektív deprotonálására a dehalogénező reagens hozzáadagolása előtt egy bázikus közeget alkalmaznak, megnövekszik a szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származék hozama [így például N-(terc-butil)-androszt—3,5-dién-17S-karboxamid-3-karbonsav előállításánál N-(terc—butil)-androszt—3,5-dién-3-bróm-17S-karboxamidból a hozam 63%). A leírásban a bázikus közeg előállítására előnyös bázisként az etil-magnézium-bromidot és az etil-magnézium-kloridot említik meg.
A fenti eljárásoknak a hátránya azonkívül az is, hogy alacsony hozamúak, hogy az N-butil-lítium, etil-magnézium-bro• · ♦ ·
- 3 mid és etil-magnézium-klorid drága reagensek, és jelentősen megnövelik az ipari méretű eljárás költségeit. További hátrány, hogy az N-butil-lítium gyúlékony anyag, és a karboxilezési reakciót kis koncentrációk mellett kell végezni. Ily módon fennáll az igény egy biztonságos, gazdaságos és megbízható eljárásra, amellyel a helyettesített szteroidális 3-halogén- 3, 5 -dién- származékok helyettesített szteroidális 3,5—dién-3-karbonsav-származékokká alakíthatók át.
Munkánk során javított eljárást dolgoztunk ki szteroidális 3-halogén-3,5-dién-származékok átalakítására szteroidális 3,5-dién-3-karbonsav-származékokká.
A találmány tárgya még közelebbről javított eljárás N—(tere—butil)-androszt-3,5-dién-17B-karboxamid-3-karbonsav előállítására.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti eljárásban hasznos új intermedierek.
Leírásunkban a szteroidmagok számozását és a gyűrűk betűvel történő jelölését az (A) képletrajzon mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, hidrátjait és szolvátjait a szakemberek számára jól ismert megfelelő eljárásokkal alakíthatjuk ki.
Leírásunkban halogénatom alatt klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Halogénatom alatt előnyösen bróm- vagy jódatomot értünk .
A találmány szerinti javított eljárást az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, ahol a képletben *··« ···· · · ·
- 4 - · ’
R1 jelentése
i) -CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok, mint például -CsN, -COOH vagy -COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
oly módon végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyúletet, ahol a képletben
R1 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és
X jelentése halogénatom, egy cianátozó reagens és egy megfelelő oldószer, előnyösen dimetil—formamid jelenlétében cianátozunk (III) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és a kapott (III) általános képletű vegyületet ezután elszappanosítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sójává, hidrátjává vagy szolvátjává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében
R1 jelentése
i) -CONR2R3, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy ii) -C=N, -COOH vagy -C00-(1-6 szénatomos alkil)-
-csoport.
Még előnyösebben
RÍ jelentése E-CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport.
A (I) általános képletű vegyületek R1 szubsztituenst tartalmaznak, vagy olyan csoportokat, amelyek ezekké az R1 szubsztituenssé kémiailag átalakíthatok ismert kémiai reakciókkal, mint például Derek Barton és U. D. Ollis által a Comprehensive Organic Chemistry: The Synthesis and Reactions of Organic Compounds, kiadó: Pergamon Press (1979) irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal, azzal a feltétellel, hogy R1 nem jelenthet olyan csoportot, amely a találmány szerinti eljárást kivitelezhetetlenné tenné. Az említett csoportok R1 szubsztituenssé történő átalakítási reakcióit a találmány szerinti eljárással előállított termékeken vagy ahol ez lehetséges vagy előnyös, ebben az előállításban bizonyos intermediereken lehet kivitelezni. így például a karbonsav-szubsztituenseket karboxamid-szubsztituenssé alakíthatjuk oly módon, •· ···· ·
- 6 hogy először sav-halogeniddé alakítjuk, majd a halogenidet ammóniával reagáltatjuk. Az észtereket savakká alakíthatjuk, és a fenti módon kezelhetjük. A nitrileket karboxamidokká alakíthatjuk oly módon, hogy egy alkilezőszerrel, mint például terc—butil-acetáttal, vagy terc-butanollal kezeljük savas katalízis alkalmazásával.
A (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárása során új (IV) általános képletű vegyületeket szintetizálunk, ahol a képletben
R1 jelentése
i) -CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok, mint például -ON, -COOH vagy -C00-(1-6 szénatomos alkil)-csoport.
Előnyösek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése
i) -CONR2R3, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy ii) -CsN, -COOH vagy -C00-(l-6 szénatomos alkil)-csoport.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése E-CONR2R3, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport .
A találmány szerinti eljárás a technika állásából eddig ismert eljárásokkal szemben számos előnnyel rendelkezik, így a 3-halogén-szteroidális-3,5-diének szteroidális 3,5-dién—3-karbonsavakká történő átalakításában alkalmazott reagensek és körülmények biztonságosak, nem költségesek, és az eljárás nagy koncentráció mellett lejátszatható, aminek következtében a kívánt vegyületet nagy hozammal kapjuk. Ezen előnyök következtében a találmány szerinti eljárás ipari méretekben is megfelelően alkalmazható.
Leírásunkban 1-n szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncot értünk, amely 1-n szénatomot tartalmaz.
Leírásunkban cianátozó reagens alatt olyan reagenst értünk, amely egy halogénezett csoporttal az adott körülmények között reagálva cianátozott csoportot képez. Előnyösen a cianátozott csoportot oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő ···· ···« · · #·φ halogénezett csoportot egy cianátozó reagenssel egy megfelelő oldószerben, mint például N, N-dimetil-N,N-propilén-karbamidban (DMPU), Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) vagy N-metil-2-pirrolidinonban (NMP), előnyösen DMF-ben, emelt hőmérsékleten reagáltatjuk.
Leírásunkban elszappanosító alatt olyan vegyületet vagy reagenst, vagy reagensek sorát értjük, amelyek a nitrilcsoporttal a megfelelő körülmények között reagálva karboxilcsoporttal szubsztituált csoportot képesek kialakítani. Előnyösen a karboxilcsoporttal szubsztituált csoportot oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő cianátozott csoportot egy hidroxid-bázissal, előnyösen vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben, mint például etilén-glikolban, izopropil-alkoholban vagy etanolban, előnyösen etanolban, emelt hőmérsékleten, majd ezt követően a reakcióelegyet savazzuk.
Leírásunkban emelt hőmérséklet alatt 25 °C hőmérséklet feletti hőmérsékletet, előnyösen reflux hőmérsékletet értünk .
A találmány szerinti eljárásban cianátozó reagensként előnyösen cianid-komplexeket alkalmazunk, mint amilyeneket Richard C. Larock, Comphrehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations; kiadó: VCH Publishers, Inc. (1989), 861. oldal. Cianid-komplexre példaként megemlítjük a KCN, NiBr2 (PPh3) 2» Zn, PPI13 in situ elegyét. További példa: Co(CN)3-4; K4Ni2(CH)6, KCN; KCN, cat Pd(PPh3)4; Co(CN)3- 5; CuCN és NaCu(CN)2. NaCu(CN)2 alatt CuCN és NaCN in situ összekeverésével kialakított reagenst értünk. A fent ···· ···· ·
- 9 felsorolt cianátozó komplexek közül előnyös a CuCN és NaCu (CN) 2 ·
Különösen előnyös cianátozó komplex az NaCu(CN)2·
Előnyösen az NaCu(CN)2 komplexet in situ állítjuk elő oly módon, hogy 1 mólekvivalens nátrium-cianidot réz(I)-cianidhoz adunk.
Leírásunkban oldószer vagy megfelelő oldószer alatt például a kővetkező oldószereket értjük: diklór-metán, etilén-klorid, kloroform, etilén-glikol, szén-tetraklorid, tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, toluol, etil-acetát, dimetil-szulfoxid, N,Ν'-dimetil-N,Ν' -propilén-karbamid, N-metil-2-pirrolidinon, metanol, izopropil-alkohol, dimetil-formamid, víz, piridin, kinolin vagy etanol.
A találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható (IIIA) képletű vegyület előállítására, majd ennek (IA) képletű vegyületté történő átalakítására.
Úgy véljük, hogy a fenti leírás minden további magyarázat nélkül alkalmas arra, hogy szakember a találmány szerinti eljárást alkalmazni tudja. A következő példákban a találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül mutatjuk be.
Példák
A példákban alkalmazott dimetil-formamid és réz(I)-cianid az Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) gyártócégtől szerezhetők be, és az adroszt-4-en-3-on-17S-karbonsav a Berlichem, Inc. (Wayne, NJ) gyártócégtől szerezhető be.
1. példa
N-(terc-Butil)-androszt-3,5-dién-17S-karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-bróm-17S-karboxamid előállítása
Gömblombikba, nitrogéngáz atmoszférában bemérünk
100 ml diklór-metánt és 6,12 ml (2,5 mólekvivalens) dimetil—formamidot. Az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, majd 6,9 ml (2,5 mólekvivalens) oxalil-kloriddal kezeljük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 - 10 °C között tartjuk. Fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd
50,1 g (19,6 mólekvivalens) hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk az oldaton keresztül, miközben annak hőmérsékletét 0-10 °C-on tartjuk. A szuszpenzió színtelen, tiszta oldattá alakul át. Az oldatot gázmentesítjük, oly módon, hogy az oldat térfogatát vákuum desztillációval felére csökkentjük, majd az eredeti térfogatát visszaállítjuk diklór-metán adagolásával. Ezt a koncentrálási/újratöltési eljárást megismételjük. A kapott fehér szuszpenzióba 10,0 g (1 mólekvivalens) androszt-4—en-3-on-17B-karbonsavat adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióedénybe öntjük, és 23,1 g (10 mólekvivalens) (terc-butil)-amint adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0-10 °C-on tartjuk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, majd körülbelül 100 ml vizet adunk hozzá, és a kétfázisú reakcióelegyet celit szűrőközegen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumdesztillációval térfogatát felére csökkentjük. Az ol11 dat eredeti térfogatát aceton hozzáadagolásával visszaállítjuk. Ezt a koncentrálási/újratöltési eljárást még kétszer megismételjük. A kapott acetonos oldatot (körülbelül 300 ml) körülbelül 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 100 ml vízzel kezeljük. A termék csapadék formájában kiválik. A szuszpenziót lehűtjük, és az N-(terc-butil)-androszt—3,5—dién-3—bróm-17β-karboxamid terméket szűréssel, majd szárítással izoláljuk. Hozam 89%, olvadáspont: 181-183 °C.
ii) N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-ciano-17E- —karboxamid előállítása g (1 mólekvivalens) N-(terc-butil)-androszt-3,5—dién-3-bróm-17B-karboxamidot, 11,0 g (1,1 mólekvivalens) réz(I)-cianidot és 200 ml dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet keverés közben 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután 90-100 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml koncentrált vizes ammóniaoldatot és 200 ml vizet tartalmazó oldatba öntjük állandó keverés közben. A lombikot 25 ml dimetil-formamiddal kiöblítjük, és ezt az öblítő oldatot az előző hígított oldathoz adjuk. A kapott szuszpenziót kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumot celit szűrőközegen átszűrjük.
A szerves fázist háromszor 200 ml vizes ammóniaoldat/víz (térfogatarány: 50:50) oldattal, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vákuum alkalmazásával 150 ml térfogatra bepároljuk, majd 250 ml etanolt adunk hozzá. Az oldatot ismét bepároljuk vákuum alkalmazásával 150 ml-re és ismét 250 ml etanolt adunk hozzá. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával 300 ml-re koncentráljuk, és 30 ml vizet adunk hozzá a kristá12
lyosodás beindítására. A kapott szuszpenziót 2 órán át
- 5 °C hőmérsékleten hűtjük. A szilárd terméket kiszűrjük, és 65 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával szárítjuk.
37,0 g N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-ciano-17S—karboxamidot kapunk sárga színű, kristályos anyag formájában. Hozam: 85%, olvadáspont: 195-197 °C.
iii) N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-17B—karboxamid—3-karbonsav előállítása
20,0 g (1 mólekvivalens) N-(terc-butil)-androszt-3,5dién-3-ciano-17E—karboxamidot, 80 ml (30 mólekvivalens) tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidot és 200 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szuszpenziót ezután 50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd sósavoldatot és 200 ml diklór-metánt tartalmazó kevert elegybe öntjük. A vizes fázis végső pH-értéke 1,5-2,0. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist
250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázist 1 órán át 2 g színtelenítő aktívszénnel elkeverjük, majd celit szűrőközegen átszűrjük. A szerves fázist vákuum alkalmazásával 120 ml térfogatra pároljuk, majd a maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk. A szuszpenziót ismét vákuum alkalmazásával 120 ml térfogatra koncentráljuk, majd a maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk. A kapott szuszpenziót vákuum alkalmazásával 120 ml térfogatra koncentráljuk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A szuszpenziót 0 - 5 °C hőmérsékleten hűtjük 2 órán át, majd szűrjük. A szilárd terméket 65 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával szárítjuk.
14,8 g N- (terc-butil) -androszt-3,5-dién-17B—karboxamid—3-kar13 bonsavat kapunk, hozam 71%. Az anyalúgok kristályosításával további 3,14 g (hozam 15%) terméket kapunk. Összhozam: 86%, olvadáspont: 250-251 °C.
2. példa
N- (tere-butil) -androszt-3,5-dién-3-ciano-17fi—karboxamid előállítása
Mechanikus keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott 5 1 térfogatú, háromnyakú gömblombikba (Morton) bemérünk 250 g N-(terc-butil)-androszt-3,5-dién-3-bróm-17S—karboxamidot [az 1. i) példa szerinti eljárással előállított], 55 g réz(I)-cianidot, 29 g nátrium-cianidot és 1 1 dimetil-f ormamidot . A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával legalább 12 órán át forraljuk (152-153 °C). A reakcióelegyet lassan hideg vízfürdő alkalmazásával 25-30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 1 50 térfogat%-os vizes, ammónium—hidroxid-oldattal [koncentrált ammónia/víz (térfogatarány 50:50)] élénk keverés közben hígítjuk. A keverést 15-20 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 1 1 diklór-metánt adunk, és a kétfázisú rendszert hagyjuk szétválni. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot celit szűrőközegen átszűrjük, az oldhatatlan réz-sók eltávolítására. A celit szűrőközeget 150 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános fázist háromszor 500 ml ammónium-hidroxid—oldattal mossuk a réz-sók végső maradékának eltávolítására. A szerves fázist atmoszférikus nyomáson végrehajtott desztillációval koncentráljuk körülbelül 1,5 1 diklór-metán eltávolításával. A reaktorba 600 ml etanolt mérünk be, és a koncentrá lási/diklór-metános feltőltési eljárást folytatjuk egy második 500 ml-es oldószer adag desztillációjával. A reaktorba 600 ml etanolt mérünk be, és az atmoszférikus desztillációt addig folytatjuk, amíg a távozó gőzök hőmérséklete 82-84 °C-ot nem ér el. A reaktorba ezután 60 ml vizet mérünk be, és a kapott szuszpenziót 0 - 5 °C hőmérsékleten legalább 2 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 75 ml 50 téfogat%-os vizes alkohollal mossuk, majd vízmentesítjük 60-65 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával. 191,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 88%, olvadáspont: 190-192 °C.
A fentiekben a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait mutattuk be. Természetesen a találmány nem korlátozódik a példákban megadott pontos körülményekre. A következő igénypontok által meghatározott oltalmi körön belüli módosításokra is fenntartjuk a jogot.
Claims (16)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése
i) -CONR3R4 általános képletű csoport, ahol
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok;
azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R1 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, és
X jelentése halogénatom, egy cianátozó reagens és egy megfelelő oldószer jelenlétében cianátozunk (III) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, és a kapott (III) általános képletű vegyületet ezután elszappanosítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sójává, hidrátjává vagy szolvátjává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy cianátozó reagensként CuCN és NaCu(CN)2 képletű cianid—komplexet alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cianátozó reagensként NaCu(CN)2 képletű cianid-komplexet alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NaCu(CN)2 képletű cianid-komplexet in situ állítjuk elő 1 mólekvivalens nátrium-cianid réz (I)-cianidhoz történő adagolásával.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cianid-komplexként réz(I)-cianidot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyében brómatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidót alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy az elszappanosítás során N-terc-butil-androszt-3,5—dién-3-ciano-17E-karboxamidot és egy hidroxid-bázist egy megfelelő oldószerben reagáltatunk, majd ezt követően savazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként vizes nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) képletű vea ♦· • « ·· ···
- 17 vegyület, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója, hidrát ja vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
12. Egy (IV) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R1 jelentése
i) -CONR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, ami legfeljebb 1 másik heteroatomot, úgymint oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz ; vagy ii) a i) alatt felsorolt csoportokká kémiailag átalakítható csoportok;
13. A 12. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyk képletében R1 jelentése -C=N, -COOH, -C00-(1-6 szénatomos alkil)- vagy -CON(H)-(terc-butil)-csoport .
14. A 13. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése -CON(H)-(terc-butil)-csoport.
15. A 13. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése -COOH.
···
16. A 13. igénypont szerinti olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése -CsN.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83228092A | 1992-02-07 | 1992-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402303D0 HU9402303D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT68303A true HUT68303A (en) | 1995-06-28 |
Family
ID=25261209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402303A HUT68303A (en) | 1992-02-07 | 1993-02-05 | Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643724A4 (hu) |
| JP (1) | JPH07505140A (hu) |
| KR (1) | KR950700319A (hu) |
| CN (1) | CN1078475A (hu) |
| AP (1) | AP9600790A0 (hu) |
| AU (1) | AU666177B2 (hu) |
| BG (1) | BG98955A (hu) |
| BR (1) | BR9305837A (hu) |
| CA (1) | CA2129342A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ188794A3 (hu) |
| FI (1) | FI943660A (hu) |
| HU (1) | HUT68303A (hu) |
| IL (1) | IL104602A (hu) |
| MA (1) | MA22788A1 (hu) |
| MX (1) | MX9300676A (hu) |
| NO (1) | NO942925L (hu) |
| NZ (1) | NZ249382A (hu) |
| OA (1) | OA10090A (hu) |
| RU (1) | RU94045824A (hu) |
| SI (1) | SI9300065A (hu) |
| TW (1) | TW327175B (hu) |
| WO (1) | WO1993016097A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA93801B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9206413D0 (en) * | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Smithkline Beecham Corp | N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA883034B (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-29 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| IL104601A0 (en) * | 1992-02-07 | 1993-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Process for the preparation of steroidal dienes |
-
1993
- 1993-02-03 IL IL104602A patent/IL104602A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 HU HU9402303A patent/HUT68303A/hu unknown
- 1993-02-05 SI SI19939300065A patent/SI9300065A/sl unknown
- 1993-02-05 CZ CZ941887A patent/CZ188794A3/cs unknown
- 1993-02-05 RU RU94045824/04A patent/RU94045824A/ru unknown
- 1993-02-05 ZA ZA93801A patent/ZA93801B/xx unknown
- 1993-02-05 AU AU36126/93A patent/AU666177B2/en not_active Ceased
- 1993-02-05 EP EP93904946A patent/EP0643724A4/en not_active Ceased
- 1993-02-05 WO PCT/US1993/001068 patent/WO1993016097A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-02-05 NZ NZ249382A patent/NZ249382A/en unknown
- 1993-02-05 JP JP5514208A patent/JPH07505140A/ja active Pending
- 1993-02-05 CA CA002129342A patent/CA2129342A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-05 MA MA23079A patent/MA22788A1/fr unknown
- 1993-02-05 AP APAP/P/1996/000790A patent/AP9600790A0/en unknown
- 1993-02-05 BR BR9305837A patent/BR9305837A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-02-06 TW TW082100820A patent/TW327175B/zh active
- 1993-02-06 CN CN 93102531 patent/CN1078475A/zh active Pending
- 1993-02-08 MX MX9300676A patent/MX9300676A/es unknown
-
1994
- 1994-08-02 KR KR1019940702656A patent/KR950700319A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-03 OA OA60547A patent/OA10090A/en unknown
- 1994-08-04 BG BG98955A patent/BG98955A/bg unknown
- 1994-08-05 NO NO942925A patent/NO942925L/no unknown
- 1994-08-05 FI FI943660A patent/FI943660A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI943660A0 (fi) | 1994-08-05 |
| EP0643724A1 (en) | 1995-03-22 |
| BR9305837A (pt) | 1997-02-18 |
| IL104602A (en) | 1997-07-13 |
| JPH07505140A (ja) | 1995-06-08 |
| MX9300676A (es) | 1994-07-29 |
| TW327175B (en) | 1998-02-21 |
| CA2129342A1 (en) | 1993-08-19 |
| OA10090A (en) | 1996-12-18 |
| AU3612693A (en) | 1993-09-03 |
| NO942925D0 (hu) | 1994-08-05 |
| CN1078475A (zh) | 1993-11-17 |
| KR950700319A (ko) | 1995-01-16 |
| IL104602A0 (en) | 1993-07-08 |
| BG98955A (bg) | 1995-06-30 |
| WO1993016097A1 (en) | 1993-08-19 |
| AP9600790A0 (en) | 1996-04-30 |
| SI9300065A (en) | 1993-09-30 |
| NO942925L (no) | 1994-08-08 |
| ZA93801B (en) | 1993-11-05 |
| CZ188794A3 (en) | 1994-12-15 |
| NZ249382A (en) | 1996-05-28 |
| EP0643724A4 (en) | 1995-05-10 |
| HU9402303D0 (en) | 1994-10-28 |
| FI943660A (fi) | 1994-08-05 |
| MA22788A1 (fr) | 1993-10-01 |
| AU666177B2 (en) | 1996-02-01 |
| RU94045824A (ru) | 1996-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4342940B2 (ja) | ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法 | |
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| KR20010053294A (ko) | 오르토-알킬화 벤조산 유도체의 제조방법 | |
| HUT68303A (en) | Improved process for producing 3-carbonyl-androstadiene-17-carboxamides and intermediate | |
| RU2198176C2 (ru) | Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения | |
| JP2683106B2 (ja) | Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 | |
| JP3010264B2 (ja) | イソクマリン類の製造方法 | |
| EP0600714A1 (en) | Process for producing O,O'-diacyltartaric anhydride and process for producing O,O'-diacyltartaric acid | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| WO2004018408A1 (en) | Synthesis and purification of nateglinide | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR940009527B1 (ko) | 2-(2'-아미노티아졸-4'-일)-2-(치환옥시이미노)아세테이트의 제조방법 | |
| EP0163506B1 (en) | Process for the preparation of a pyridil-propanoic acid | |
| US5225578A (en) | 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it | |
| JPS59122465A (ja) | Ｏ−置換−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸ヒドロキシイミドの製造方法 | |
| JPS6230190B2 (hu) | ||
| JPS6254416B2 (hu) | ||
| JP4571740B2 (ja) | １，６−ジシアノヘキサンの製造方法 | |
| JP2001026591A (ja) | アゾニアアダマンタン化合物およびこのものからのアザアダマンタン化合物の製造方法並びに該アゾニアアダマンタン化合物の製造方法 | |
| JP3242253B2 (ja) | アゾアルカン誘導体の製造法 | |
| JPH0977756A (ja) | スチレンオキシド誘導体の製造方法 | |
| JPH09110775A (ja) | １−ナフトアルデヒドの製造方法 | |
| JPH09278756A (ja) | ３，５−ピリジンジカルボキサミドの製造法 | |
| JPH1121281A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオンの製造方法 | |
| JP2001354664A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |