BG98955A - Метод за получаване на 3-карбониландростадиен 17-карбоксамиди - Google Patents
Метод за получаване на 3-карбониландростадиен 17-карбоксамиди Download PDFInfo
- Publication number
- BG98955A BG98955A BG98955A BG9895594A BG98955A BG 98955 A BG98955 A BG 98955A BG 98955 A BG98955 A BG 98955A BG 9895594 A BG9895594 A BG 9895594A BG 98955 A BG98955 A BG 98955A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- cyanide
- formula
- butyl
- nitrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до подобрен метод за получаване на заместени стероидни диени, по-специално на 3-карбониландростадиен 17-карбоксамиди, и до нови междинни съединения, използвани при осъществяването на метода. </P>
Description
(57) Изобретението се отнася до подобрен метод за получаване на заместени стероидни диени, по-специално на 3-карбониландростадиен 17-карбоксамиди, и до нови междинни съединения, използвани при осъществяван ето на метода.
претенции, 0
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА З-КАРБОНКЛАНДРОСТАДПЕН
17- КАРБОКСАЖДИ
Настоящото изобретение се отнася до подобрен метод за превръщане на заместени стероидни З-халоген 3,5-диенови производни до заместени производни на стероидна 3,5—диен-3-карбонова киселина.Такива съединения са описани в САЩ патент ГР 5,017,568, издаден на 21 май 1991 г. на HoIJ- и сътрудници, като полезни при инхибиране на стероидна 5—«С-редуктаза.
Предшествуващо състояние на техниката.
Описани са методи за получаване на заместени производни на стероидна 3,5-диен-3-карбонова киселина от заместени междини съединения на стероиден З-халоген 3,5-диен.По-специално, в САЩ патент ГР 5,017,568 е описана употребата на каталитично или посредством алкиллитий карбоксилиране на стероидни 3-бром-3,5диенови междинни съединения до получаване на производни на стероидна-3,5-диен-3-карбонова киселина/ с добив 15 % когато се използва М-бутиллитий /.Използването на алкална среда когат е приложимо, за селективно депротониране на киселинни водородни атоми на бромираното междинно съединение в.горната реакция преди прибавянето на дехалогениращ реагент,е било показано че повишава добива на полученото производно на стероидна 3,5—диен-3-карбонова киселина в САЩ патентна заявка № 07/817,179, подадена на 6 януари 1992 г. / 63 % за получаването на Ttf-т.-бутиландрост-3,5-диен-17^ -карбоксамид-3-карбонова киселина от М-т. бутил-аддрост-3,5-диен-З-бром- 17/ -карбоксамид /.
Описани са като предпочитани основи, използвани при получаванет на споменатата алкална среда етилмагнезиев бромид и етилмагнезиев хлорид.
Освен ниският общ добив, основният недостатък на описанит известни методи се състои в това, че М-бутиллития и етилмагне зиевия бромид и етилмагнезиевия хлорид са скъпи реагенти, коетс метод води до значително повишаване на разходите за промишления
Освен това, М-бутиллитият е възпламеняващ се и реакцията на карбоксилиране се осъществява при използване на разредени концентрации.Така, в практиката съществува нужда от безопасен, икономичен и сигурен метод за превръщане на заместени производни на стероиден 3-халоген 3,5-диен до заместени производни на стероидна 3,5-диен-3-карбонова киселина.
Техническа същност на изобретението.
Това изобретение се отнася до подобрен метод за превръщане стероидни 3-халоген 3,5-диенови производни до производни на стероидна 3,5-диен-3-кар*онова киселина.
По-специално, това изобретение се отнася до подобрен метод за получаване на Ν-τ,-бутил-андрост-З,5-диен- 17/ -карбоксамид-3-карбонова киселина.
В допълнителен аспект, изобретението осигурява нови междинни съединения, които са полезни в метода на изобретението.
Подробно описание на изобретението.
Както е използвано по-горе и в останалата част от описанието и в претенциите, въглеродните атоми на стероидните ядра са номерирани и пръстените са обозначени с букви както следва:
Фармацевтично-поносимите соли, хидрати и солвати на съединенията с формула /I/ се образуват където е подходящо, посредстзо добре познати на специалистите в тази област методи.
Освен ако не е посочено нещо друго, терминът халоген” както е използуван тук и з претенциите означава хлор, бром или *ОД.За предпочитане, терминът ”халоген” както е използуван тук
Шит означава бром или йод
метод за получаване на
в която В /1У combV , където В /I/ поотделно са избрани от
3 фенил ; или В и $ взети водород, алкил, циклоалкил и заедно с азота към който те са прикрепени представляват 5-6 членен наситен пръстен, съдържащ дж един друг хетероатом, избран от кислород и азот или /2/ части, които са в състояние да се превърнат по химичес ки път до части на /1/, какива като -С£П , -СООН или -СООС^_^ алкил ; или техни фармацевтично поносими соли, хидрати или солва който метод включва вкарване на СЪ1 група на съединение с
в която В^· има горепосочените /II/ значения и X означава халоген, в присъствието на цианиращ реагент и подходящ разтворител, за предпочитане диметилформамид, за да се образува съединение с формула /III/ :
където ЗВ^· има горепосочените значения и последващо осапунване на съединението с формула /III/, за да се образува съединение с формула /I/, след което по желание се образува фармацевтично приемлива сол, хидрат или солват.
За предпочитане, както е използуван в горния метод е :
3 23 /1/ С01МВ В , където В и В поотделно са избрани от водород, алкил, циклоалкил и фенил ; или /2/ -С = Μ , -СООН или -СООС^_£ алкил.
3
Нал-предпочитаното значение на В е -СОМ® В , където
В и Е поотделно са избрани от водород, алкил, циклоалкил и фенил.
Съединенията с формула /I/ съдържат В^ или части, които могат да се превърнат по химически път до тези на В посредством известни химически реакции, такива като тези, описани от I егек Barion и и.® .011is , Comprehensive Organic Chemistry: The Synthesis and Reactions of Organic compounds, Pub .-Pergamon Press /1979/ при условие, че B^ не включва такива части, които остават неактивни в настоящия метод на изобретението.Реакциите за превръщане на споменатите части до се осъществяват по отношени? на продуктите от схемата на синтез, описана их или претендирана тук или където е подходящо или се предпочита, по отношение на някои междинни съединения в тази схема на синтез.Например, субституентите на карбоновата киселина могат да се превърнат до карбоксамида чрез превръщане хх до киселинния халогенид, последвано от взаимодействието му с амин.Естерите могат да се превърнат до киселината и да се обработят както е описано погоре..
-5Нитрилите могат да се превърнат до карбоксамиди чрез взаимодействие с алкилиращ агент, такъв като т.-бутилацетат или т.-бутанол при условията на киселинна катализа.
Когато се използува метода съгласно изобретението за получаване на съединенията с формула /I/, се синтезират и нови междинни съединения, представени със следната формула /IV/:
където х означава /1/ CONE^EP3, където Е2 и Е3 поотделно са избрани от водород,
3 алкил, циклоалкил и фенил ; или В и В взети заедно с азотния атом към който те са прикрепени представляват 5-6 членен наситен пръстен, включващ и един друг хетероатом, избра от кислород и азот ; или /2/ части, които могат да бъдат превърнати по химически път до части на /1/, такива като -С — N , -СООН, или -СООС^_~ алкил
За предпочитане, Е^ както е използзан в горното съединение е формула /IV/ е :
3 2 3 /1/ COMB S , където Е и В всяко поотделно е избрано от водород, С^_д алкил, циклоалкил и фенил ; или /2/ -С-N , -СООН или -СООС^_^ алкил.
Най-предпочитаното значение на В^, както е използуван
3 в горното съединение с формула /IV/ е : / -C0NB Е , където
3
R и Е поотделно са избрани от водород, C-ji-8 алкил, С3_^ циклоалкил и фенил.
Методът съгласно настоящото изобретение разкрива няколкс предимства в сравнение с цитираното ниво на техниката.По-спе—
-бциално, реагентите и условията, които се използуват за превръщането на 3-халоген стероидните-3,5-диени до стероидни-3,5-диен 3~карбонова киселина са безопастни, евтини, могат да реагират във високи концентрации и зодят до получаване на високи добиви от желаното съединение, като по този начин споменатия метод е подходящ за приложение в промишлен мащаб.
Както е използувано тук и в претенциите, освен ако не е посочено нещо друго, терминът С-ц_н алкил означава въглеводород на верига,ж права или разклонена, имаща CL въглеродни атома.
Терминът цианиращ реагент както е използуван тук и в
Ши» претенциите означава реагенти, които са способни да взаимодейст ват при определени условия, с халогенирана част, за да се образува цианирана част.За предпочитане, споменатата цианирана част се получава чрез взаимодействие на съответната халогениран част с цианиращ реагент в подходящ разтворител, такъв като N, М-диметил-М ,1\Е-пропиленкарбамид /ДМПК/, N ,Ν-диметилформа мид /ДМФ/ или П-метил-2-пиролидинон /КЕМП/, за предпочитане ДМФ, при повишени температури.
Терминът осапунване както е използуван тук и в претенци: **» те означава съединение или реагент или серия от реагенти, които са в състояние да взаимодействуват с нитрил, за да се образува субституирана част на карбонова киселина при подходящи условия. За предпочитане, споменатата субституирана част на карбонова киселина се получава чрез взаимодействие на съответната цианира на част с хидроксидна база, за предпочитане воден разтвор на натриева основа, в подходящ разтворител, такъв като етиленгликс изопропилов алкохол или етанол, за предпочитане етанол, при повишени температури с последващо подкисляване.
Мрез термина повишени температури, както е използуван
-7тук и в претенциите се означава температура над 25°С, за предпочи тане при температура на кипене на разтворителя на сместа.
Предпочитани гианиращи реагенти за използване в метода на изобретението са цианидните комплекси, каквито са описани в Richard C.Larock,Comprehensive Organic Transformations :A Guide to Functional Group Preparations.Pub:VCH Publishers,Inc.(1989)p86 Например, тук е използван един цианиден комплекс, който е ин ситу съ-смее на КСМ, NiBr^/PBij/g ,, Ζη,ΡΡΗ^ .Други примери включват: Co/CN/5 ; K4Ni2/CH/6 , KCN; KCN, cat Pd/PPh^ ; Co/CN/| ; CuCN и NaCu/CN/р.Както е употребен тук- NaCu/CN/2 ” терминът е е отнася до реагента, образуван чрез едновременно смесване на Си.0Н и NaCN ин си ту.
Предпочитани измежду горепосочените «емняемеи цианиращи комплекси са CuCN и NaCu(CN)2 ·
Особено предпочитани измежду горните цианиращи комплекси е NaCu(CN)2 .
За предпочитане, споменатият NaCu(CN) 2 комплекс се получава чрез прибавяне на 1 моларен еквивалент натриев цианид към меден цианид ин ситу.
чшг Терминът ’’разтворител” или ’’подходящ разтворител, както е използван тук и в претенциите означава разтворител, такъв като метиленхлорид, етиленхлорид, хлороформ, етиленгликол, тетрахлорметан, тетрахидрофуран /ТХФ/, етилетер, толуен, етилацетат, диметилсулфоксид, Ν ,14 ’-диметил-К ,П*-пропиленкарбамид, КЕметил-2-пиролидинон, метанол, изопропилалкохол, диметилформамид, вода, пиридин, хинолин или етанол.
За предпочитане, методът на настоящото изобретение е особе: полезен за получаване на съединение съе структурата /ША/:
и превръщане на това съединение в следноте структурата /ТА/ :
/ША/ съединение със
/1А/ •w·
Без допълнително уточняване, счита се че вееки специалист тази област може чрез използване на ©писаното да използува настоящото изобретение в най-пълна степен.Следващите примери следователно трябва да бъдат считани само като илюстративни, а не да ограничават обхвата на настоящото изобретение.
ПРИМЕРИ
Диметилформамид и меден цианид се доставят от Adrich Che mical Co.(Milwaukee,WI),^Hflp0CT_4_eH_3_eH_j_7j5 -карбонова киселина се доставя от Berlichem,Inc.(Wayne,NJ).
ПРИМЕР Д
КС-т .-бутил-андрост-3,5-диен—17J2 -карбоксамид-3— карбонова киселина /1/ PJ-т.-бутил-андрост-3,5-диен-3-бром-17у! — карбоксамид
Колба под азотна атмосфера се зарежда еъе 100 мл. метиленί хлорид и 6.12 мл. /2.5 маларии еквивалента/ диметилформамид. Разтворът се охлажда до 0-5°С и ее обработва с 6в9 мл.. /2.5 моларни еквивалента/ оксалилхлорид, като през това време темпе—
-9— ратурата се поддържа между 0-10°С.Образува се бяла утайка.След разбъркване в продължение на един час, през разтвора се барбутир 50.1 грама / 19.6 моларни еквивалента/ бромоводороден газ, като температурата се поддържа между 0-Ю°С. Суспензията става бистър безцветен разтвор.Разтворът се дегазира чрез намаляване на обема му до около наполовина чрез вакуумна дестилация, след което обем му се възстановява до първоначалния чрез прибавяне,на метиленхлорид.Тази процедура на концентрация/възстановяване на обема се повтаря. Към получената бяла суспензия се прибавя андрост-4—ен— -З-он-17 р -карбонова киселина, 10.0 грама /1 моларен ексивалеия и сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда рязко в съд, съдържащ 100 мл. метиленхлорид и 23.1 грама / 10 моларни еквивалента/ терцг.-бутиламин, като през това време температурата се поддържа между 0-10°С. Сместа се разбърква за 30 минути.Прибавян се около 100 мл. вода и двуфазовата смес се филтрува през, възглавничка от Целит.Органичната фаза се отделя и обема й се намалява ма до около наполовина чрез вакуумна дестилация.Обемът на разтвора се възстановява до първоначалния с ацетон. Тази процедура на концентрация /възстановяване на обема се повтаря още два пъти.Полученият ацетонов разтвор / около 300 мл./ се затоплг до около 50°С и се обработва с около 100 мл. вода, за да се утаи продукта. Суспензията се охлажда и крайният продукт, М-т.· ;бутил-андрост-3,5-диен-3-бром-17 β -карбоксамид, се изолира чре: филтруване и се суши. Добив 89 точка на топене 181-183°С. /2/ 5Д—т .—бутил-андрост-3,5-диен-3-циано—17ув - карбоксамид.
Разбъркана смес на К-т.-бутил-андорст-3,5—диен—3-бромо— 17/-к арбоксамид / 50 грама, 1 моларен еквивалент/, меден циани. /11.0 грама, 1.1 моларен еквивалент/ и диметилформамид /200 мл.у се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на смест;
-1Όв продължение на 3.5 часа.Реакционната смес се охлажда до 90—100°С и рязко се изстудява с разбъркване в разтвор на 100 мл.. концентриводен разтвор на амоняк и 200 мл.. вода. Реакционната колба се цблива с 25 мл. диметилформамид, който също се прибавя към изстуде ния разтвор.Получената суспензия се екстрахира, два пъти с по 200 м части метиленхлорид и органичните екстракти се филтруват през възглавничка от целит. Органичната фаза се промива с -три 200 мл.. части от смес 50/50 обем/обем концентриран воден амоняк/вода,после вано от промиване с две 200 мл. части вода.Органичната фаза се концентрира под вакуум до 150 мл. и се прибавя 250 мл. етанол.
Разтворът отново се концентрира под вакуум до 150 мл. и се прибавя 250 мл. етанол. Разтворът се концентрира под вакуум до 300 мл, и се прибавя 30 мл. вода, за да се предизвика кристализация.Получена та суспензия се охлажда рязко за 2 часа при 0-5°С.Твърдият продукт се събира чрез филтруване и се суши при 65°С под вакуум, при коетс се получават 37.0 грама от Ν-т.-бутил-андрост-3,5-диен-З-циано17/ -карбоксамид във вид на жълти кристали с добив 85 % и точка на топене 195-197°С.
/3/ 51-<г .-бутил-андрост-3,5-диен-17^3 -карбоксамид-З-карбонова
7, киселина.
Смес на К-т.-бутил-андрост-3,5>-диен-3-циано-17р - карбоксамид / 20.0 грама, 1 моларен еквивалент/, 50 % воден разтвор на натриева основа / 80 мл., 30 моларен еквивалент/ и етанол / 200 мл се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа /под рефлукс/ в продължение на 18 часа.Реакционната суспензия се охлажда до 50°С и се прибавя към разбъркана смес на 6Ν солна кисе лина / 300 мл./ и метиленхлорид / 200 мл./. Крайната стойност на pH на водната фаза е 1.5-2.0. Органичната фаза се отделя, а воднат фаза се екстрахира втори път с 250 мл. метиленхлорид. Обединените органични фази се разбъркват с 2 грама обезцветяващ въглен за един
-11час и се филтрува през възглавничка от целит.Органичната фаза се концентрира под вакуум до 120 мл. и се прибавят 200 мл. етилацета Суспензията отново се концентрира под вакуум до 120 мл. и се привабят 200 мл. етилацетат.Получената суспензия се концентрира под вакуум до краен обем от 120 мл. и се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа / под рефлукс/ в продължение на 2 часа. Суспензията се охлажда рязко при 0—5°С за два часа и се филтрува.Твърдият продукт се суши под вакуум при температура 65°С и се получава 14.8 грама,с добив 71 % М-т .-бутил-андрост3,5-диен-17 β -карбоксамид-3-карбонова киселина.При прекристализация на матерната луга се получават допълнително 3.14 грама / 15: % добив/ от продукта. Общият добив за реакцията е 86 %. Точка на топене 250 - 251 °C.
ПРИМЕР 2
Ν-τ.-бутил-андрост-3,5-диен-3-циано- 17/ -карбоксамид.
Пет-литрова тригърлена колба / Мог5-оп/, съоръжена с механич на бъркалка, термометър и обратен хладник се зарежда с 250 грама от КЕ-т .-бутил-андрост-3,5-диен-3-бром-17^ -карбоксамид /получен както е описано в пример 1/1//, 55 грама меден цианид, 29 грама *** натриев цианид и 1 литър диметилформамид.Реакционнааа смес се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа ποί обратен хладник / 152-153°С/ в продължение на най-малко 12 часа. Реакционната смес се охлажда бавно до 25-30°C с баня от студена вода и се охлажда рязко с един литър 50 % воден амониев хидроокис /50/50 обем/обем концентриран амоняк/вода/ при бързо разбъркване След разбъркване в продължение на 15-20 минути се прибавя един литър метиленхлорид и двуфазовата система се оставя да се раздел! Фазите се отделят и водната фаза се екстрахира втори път с 2 х 5С мл. метиленхлорид.Обединените метиленхлоридни екстракти се прека^ ват през целитна филтърна възглавничка, за да се отстранят нераз-12— творимите медни соли.Целитната възглавничка се промива със 150 мл метиленхлорид.Обединените метиленхлоридни фази се промиват с 3 х 500 мл. амониев хидроокис, за да се отстранят и последните следи от медни соли. Органичната фаза се концентрира при условият на атмосферна дестилация, при което се отделят около 1.5 литра метиленхлорид.Към реактора се зарежда 600 мл. порция от етанол и процедурата на концентриране/ изместване на метиленхлорид продължава чрез дестилация на втора порция от 500 мл. разтворител. Втора порция от 600 мл. етанол се подава към реактора и атмосферната дестилация продължава докато температурата на парата достигь 82-84°С. Към реактора се подава 60 мл. вода и получената суспенз; се охлажда рязко при 0-5°С в продължение на най-малко два часа. Твърдото вещество се събира, промива се с 75 мл. 50 % воден разтвор на алкохол и се суши при 60-65°С под вакуум, при което се получава добив от 191.3 грама от съединението от заглавието. 88 $ добив ; точка на топене 190 - 192°С.
Докато предпочитаните изпълнения на изобретението са илюстрирани по-горе, трябва да се разбира, че изобретението не е ограничено до точните инструкции, описани тук и че правото за всички модификации, попадащи в обхвата на следващите патентни претенции е запазено.
Claims (12)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за получаване на съединение с формула /I/ :^τ··;Шг в която В означава /1/ СОМВ^В^, където В^ и В^ поотделно са избрани от водород,3 4 алкил, циклоалкил, фенил ; или В и В взети заедно с азота към който те са прикрепени, представляват 5-6 членен наситен пръстен, включващ и един друг хетероатом, избран от кислород и азот ; или /2/ части, които са в състояние химически да се превърнат до части на /1/ ;или негови фармацевтично-приемливи соли, хидрат или солват, характеризиращ се с това, че включва цианиране на съединение с формула /II/ : твието на цианиращ реагент и подходящ разтворител, за да се образува съединение с формула /III/ :в която $ има горепосочените значения и последващо осапунване на съединението с формула /III/, за да се образува съединение с формула /I/ и след това, по желание се получават фармацевтично приемлива сол, хидрат или солват.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че цианиращият реагент съдържа цианиден комплекс с формулата или
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че цианиращият реагент съдържа цианиден комплекс с формулата
- 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че цианидният комплекс с формулата NaCu(CN)£ се получава чрез прибавяне на 1 моларен еквивалент натриев цианид към меден цианид ин ситу.
5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че цианидният комплекс е меден цианид. б. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се е тоза, че X означава . бром. 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ с е с тоза, че споменатият разтворител е диметилформамид. 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с тоза, че осапунването включва взаимодействие на Ν-τ,-бутил-андрост—3,5диен-3-циано-17уб -карбоксамид и хидроксилна база в подходящ разтворител с последващо подкисляване. - 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че подходящият разтворител е етанол.
- 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че базата е воден натриев хидроокис.
- 11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полученото съединение е /1А/ или негова фармацевтично приемлива сол хидрат или солват.
- 12. Съединение със структурата :в която $ означаваЯ Я р ч /1/ COIIE°ffi , където $ и поотделно са избрани от водород,2 3С^ θ алкил, Cg__g циклоалкил, фенил ; или ® и В взети заедно с азота към който те са прикрепени представляват 5-6 членен насит?пръстен, съдържащ и един друг хетероатом, избран от кислород и азот ; или /2/ части, които са способни да се превърнат химически до части на /1/.-16ι =
- 13. Съединение съгласно претенция 12, където $ е -С— II -СООН, -СООС^_£ алкил или -COII/Н/ т.-бутил.
- 14. Съединение съгласно претенция 13, характеризиращ°се с че Е1 е -COIl/Н/т.—бутил.
- 15. Съединение съгласно претенция 13, където В е -СООН.
- 16. Съединение съгласно претенция 13, където е -С- II.това,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83228092A | 1992-02-07 | 1992-02-07 | |
| PCT/US1993/001068 WO1993016097A1 (en) | 1992-02-07 | 1993-02-05 | Process of preparing 3-carbonylandrostadiene 17-carboxamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98955A true BG98955A (bg) | 1995-06-30 |
Family
ID=25261209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98955A BG98955A (bg) | 1992-02-07 | 1994-08-04 | Метод за получаване на 3-карбониландростадиен 17-карбоксамиди |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643724A4 (bg) |
| JP (1) | JPH07505140A (bg) |
| KR (1) | KR950700319A (bg) |
| CN (1) | CN1078475A (bg) |
| AP (1) | AP9600790A0 (bg) |
| AU (1) | AU666177B2 (bg) |
| BG (1) | BG98955A (bg) |
| BR (1) | BR9305837A (bg) |
| CA (1) | CA2129342A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ188794A3 (bg) |
| FI (1) | FI943660A (bg) |
| HU (1) | HUT68303A (bg) |
| IL (1) | IL104602A (bg) |
| MA (1) | MA22788A1 (bg) |
| MX (1) | MX9300676A (bg) |
| NO (1) | NO942925L (bg) |
| NZ (1) | NZ249382A (bg) |
| OA (1) | OA10090A (bg) |
| RU (1) | RU94045824A (bg) |
| SI (1) | SI9300065A (bg) |
| TW (1) | TW327175B (bg) |
| WO (1) | WO1993016097A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA93801B (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9206413D0 (en) * | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Smithkline Beecham Corp | N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA883034B (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-29 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| IL104601A0 (en) * | 1992-02-07 | 1993-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Process for the preparation of steroidal dienes |
-
1993
- 1993-02-03 IL IL104602A patent/IL104602A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 HU HU9402303A patent/HUT68303A/hu unknown
- 1993-02-05 SI SI19939300065A patent/SI9300065A/sl unknown
- 1993-02-05 CZ CZ941887A patent/CZ188794A3/cs unknown
- 1993-02-05 RU RU94045824/04A patent/RU94045824A/ru unknown
- 1993-02-05 ZA ZA93801A patent/ZA93801B/xx unknown
- 1993-02-05 AU AU36126/93A patent/AU666177B2/en not_active Ceased
- 1993-02-05 EP EP93904946A patent/EP0643724A4/en not_active Ceased
- 1993-02-05 WO PCT/US1993/001068 patent/WO1993016097A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-02-05 NZ NZ249382A patent/NZ249382A/en unknown
- 1993-02-05 JP JP5514208A patent/JPH07505140A/ja active Pending
- 1993-02-05 CA CA002129342A patent/CA2129342A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-05 MA MA23079A patent/MA22788A1/fr unknown
- 1993-02-05 AP APAP/P/1996/000790A patent/AP9600790A0/en unknown
- 1993-02-05 BR BR9305837A patent/BR9305837A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-02-06 TW TW082100820A patent/TW327175B/zh active
- 1993-02-06 CN CN 93102531 patent/CN1078475A/zh active Pending
- 1993-02-08 MX MX9300676A patent/MX9300676A/es unknown
-
1994
- 1994-08-02 KR KR1019940702656A patent/KR950700319A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-03 OA OA60547A patent/OA10090A/en unknown
- 1994-08-04 BG BG98955A patent/BG98955A/bg unknown
- 1994-08-05 NO NO942925A patent/NO942925L/no unknown
- 1994-08-05 FI FI943660A patent/FI943660A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI943660A0 (fi) | 1994-08-05 |
| EP0643724A1 (en) | 1995-03-22 |
| BR9305837A (pt) | 1997-02-18 |
| IL104602A (en) | 1997-07-13 |
| JPH07505140A (ja) | 1995-06-08 |
| MX9300676A (es) | 1994-07-29 |
| TW327175B (en) | 1998-02-21 |
| CA2129342A1 (en) | 1993-08-19 |
| OA10090A (en) | 1996-12-18 |
| AU3612693A (en) | 1993-09-03 |
| NO942925D0 (bg) | 1994-08-05 |
| CN1078475A (zh) | 1993-11-17 |
| KR950700319A (ko) | 1995-01-16 |
| IL104602A0 (en) | 1993-07-08 |
| WO1993016097A1 (en) | 1993-08-19 |
| AP9600790A0 (en) | 1996-04-30 |
| SI9300065A (en) | 1993-09-30 |
| NO942925L (no) | 1994-08-08 |
| ZA93801B (en) | 1993-11-05 |
| CZ188794A3 (en) | 1994-12-15 |
| NZ249382A (en) | 1996-05-28 |
| EP0643724A4 (en) | 1995-05-10 |
| HU9402303D0 (en) | 1994-10-28 |
| FI943660A (fi) | 1994-08-05 |
| MA22788A1 (fr) | 1993-10-01 |
| AU666177B2 (en) | 1996-02-01 |
| HUT68303A (en) | 1995-06-28 |
| RU94045824A (ru) | 1996-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6696986B2 (ja) | ジアリールチオヒダントイン化合物の調製方法 | |
| BG98955A (bg) | Метод за получаване на 3-карбониландростадиен 17-карбоксамиди | |
| US6664401B2 (en) | Process for preparing isocoumarins | |
| JP3831954B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| EP1002788B1 (en) | Process for preparing halogenated phenylmalonates | |
| JP3010264B2 (ja) | イソクマリン類の製造方法 | |
| JP3390476B2 (ja) | ハロゲンアントラニル酸の製造方法 | |
| KR100606626B1 (ko) | 시아노아세틱 에스테르의 제조방법 | |
| JP4322420B2 (ja) | １，３−ジアザ−スピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン誘導体及び１−シアノ−１−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法 | |
| JP3787866B2 (ja) | ｐ−クレゾールの２核体ジメチロール化合物の製造方法 | |
| JPH1129540A (ja) | エステル誘導体の製造方法 | |
| JPS6254416B2 (bg) | ||
| KR940003493B1 (ko) | 5-알킬피리딘-2,3-디카르복실산의 에스테르의 제조방법 | |
| DE69112297T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines isoxazolderivats. | |
| JP2000063321A (ja) | 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| JPS59157097A (ja) | α．α―トレハロース脂肪酸テトラエステル誘導体 | |
| JP2012001478A (ja) | アミン体の製造方法 | |
| JPH02288850A (ja) | Ｎ，ｎ―ジ置換アニリン類の製造方法 | |
| JPS61218557A (ja) | フェノキシカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPS5959676A (ja) | 新規なモルホリン誘導体及びその製造法 | |
| JPS6230190B2 (bg) | ||
| JP2001302644A (ja) | ５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法 | |
| JPH11209373A (ja) | ニトリル誘導体の製造法 | |
| KR20000059946A (ko) | 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법 | |
| JPH075514B2 (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製造法 |