SI9300065A - Process of preparing substituted steroidal derivatives of 3,5-dien-3-carboxylic acid from substituted steroidal 3-halogen-3,5-diene derivatives - Google Patents

Description

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

Postopek za pretvorbo substituiranih steroidnih 3-halogen3,5-dienskih derivatov v substituirane steroidne derivate 3,5-dien-3-karboksilne kisline

Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pretvorbo substituiranih steroidnih 3-halogen-3,5-dienskih derivatov v substituirane steroidne derivate 3,5-dien-3karboksilne kisline. Take spojine so opisane v US patentu št. 5,017,568 Holta in sodelavcev, izdanem 21. maja 1991, kot koristne pri inhibiranju steroidne 5-areduktaze.

Postopki za pripravo substituiranih steroidnih derivatov 3,5-dien-3-karboksilne kisline iz substituiranih steroidnih 3-halogen-3,5-dienskih intermediatov so že bili opisani. V US patentu št. 5,017,568 je opisana zlasti uporaba katalitske ali z alkillitijem posredovane karboksilacije steroidnih 3-bromo-3,5-dienskih intermediatov, da dobijo steroidne derivate 3,5-dien-3-karboksilne kisline (z dobitkom 15 %, kadar uporabijo N-butillitij). V ameriški patentni prijavi št. 07/817,179, vloženi 06. jaunarja 1992, so pokazali, da uporaba bazičnega medija, kadar je primemo, za selektivno deprotoniranje kislih vodikovih atomov bromiranega intermediata v gornji reakciji pred dodatkom dehalogenimega reagenta poveča dobitek dobljenega steroidnega derivata 3,5-dien-3-karboksiIne kisline (63 % za pripravo N-t-butilandrost-3,5-dien17/3-karboksamid-3-karboksilne kisline iz N-t-butil-androst-3,5-dien-3-bromo-17/3karboksamida). Etilmagnezijev bromid in etilmagnezijev klorid sta tam opisana kot prednostni bazi, uporabljeni pri pripravi tega bazičnega medija.

Poleg nizkega celotnega dobitka je glavna hiba teh objav, da so N-butillitij ter etilmagnezijev bromid in etilmagnezijev klorid dragi reagenti, ki znatno podražijo industrijski postopek. Nadalje je N-butillitij vnetljiv in karboksilacijsko reakcijo izvedejo pri razredčenih koncentracijah. Tako obstaja v stroki potreba po varnem, 'S' gospodarnem in zanesljivem postopku za pretvorbo substituiranih steroidnih 3-halogen-3,5-dienskih derivatov v substituirane steroidne derivate 3,5-dien-3karboksilne kisline.

Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pretvorbo steroidnih 3-halogen-3,5-dienskih derivatov v steroidne derivate 3,5-dien-3-karboksilne kisline.

Predloženi izum se posebej nanaša na izboljšan postopek za pripravo N-t-butilandrost-3,5-dien-17j8-karboksamid-3-karboksilne kisline.

Pri nadaljnjem vidiku izuma gre za nove intermediate, koristne v predloženem postopku.

Kot se uporablja zgoraj in povsod po preostalem opisu in zahtevkih, so ogljiki steroidnega jedra oštevilčeni in obroči označeni s črkami, kot sledi:

'17

Xi' i A ./ \

Farmacevtsko sprejemljive soli, hidrate in solvate spojin s formulo (I) tvorimo, kjer je primerno, po dobro znanih postopkih.

Če ni drugače navedeno, pomeni izraz halogen, kot se uporablja tukaj in v zahtevkih, klor, brom ali jod.

Prednostno izraz halogen, kot se tukaj uporablja, pomeni brom ali jod.

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo spojine s formulo (I)

kjer je

Rl (i) CONR²R³, kjer R² in R³ vsakokrat neodvisno izberemo izmed vodika, alkil a, C₃^cikloalkila in fenila; ali R² in R³ skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki ima do en drug heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali (ii) deli, ki se dajo kemično pretvoriti v dele od (i), kot -Ca N, -COOH ali -COOC^alkil; ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ah solvata, označen s tem, da cianiramo spojino s formulo (II)

kjer je

R¹, kot je definirano zgoraj, in je

X halogen; v prisotnosti cianirnega reagenta in primernega topila, prednostno dimetilformamida, da dobimo spojino s formulo (III)

N=C

(III) kjer je

R¹, kot je definirano zgoraj, in nato umilimo spojino s formulo (III), da dobimo spojino s formulo (I), in nato v danem primeru tvorimo njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, hidrat ali solvat.

Prednostno je R¹, kot se uporablja v gornjem postopku:

(i) CONR²R³, kjer R² in R³ vsakič neodvisno izberemo izmed vodika, C^alkila, Cj^cikloalkila in fenila; ah (ii) -Cs=N, -COOH ali -COOC^alkil.

Najbolj prednostno je R¹, kot se uporablja v gornjem postopku, jS-CONR²R³ kjer R² in R³ vsakič neodvisno izberemo izmed vodika, C^alkila, C₃^cikloalkila in fenila.

Spojine s formulo I obsegajo R¹ ali dele, ki jih lahko kemično pretvorimo v tiste od R¹ po znanih kemičnih reakcijah, kot so opisane v Derek Barton and U.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistrv: The Svthesis and Reactions of Organic Compounds. Pub: Pergamon Press (1979), pod pogojem, da R¹ ne vključuje nobenih takih delov, zaradi katerih bi postal predloženi postopek neizvedljiv. Reakcije za pretvorbo teh delov v R¹ izvedemo na produktih sintetskih poti, tukaj opisanih ali navedenih v zahtevkih, ali, kjer je primemo ali prednostno, na določenih intermediatih v teh sintetskih poteh. Na primer substituente karboksilne kisline lahko pretvorimo v karboksamid s pretvorbo v kislinski halid, nato pa z njegovo reakcijo z aminom. Estre lahko pretvorimo v kislino in obdelujemo kot zgoraj. Nitrile lahko pretvorimo v karboksamide z reakcijo z alkilimim sredstvom, kot t-butilacetatom ali t-butanolom, ob kisli katalizi.

Pri uporabi predloženega postopka za pripravo spojin s formulo (I) sintetiziramo nove intermediate z naslednjo formulo (IV)

N=c (IV) kjer je

R¹ (i) CONR²R³, kjer R² in R³ vsakokrat neodvisno izberemo izmed vodika,

C₁ ^alkila, C^cikloalkila in fenila; ali R² in R³ skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki ima do en drug heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali (ii) deli, ki se dajo kemično pretvoriti v dele od (i), kot -C=N, -COOH ali

-COOC^alkil.

Prednostno je R¹, kot se uporablja v gornji spojini s formulo (iv):

(i) CONR²R³, kjer R² in R³ vsakokrat neodvisno izberemo izmed vodika,

Cj ^alkila, C^cikloalkila in fenila; ali (ii) -CsN, -COOH ali -COOC^alkil.

Najbolj prednostno je R¹, kot se uporablja v gornji spojini s formulo (IV): /J-CONR²R³, kjer R² in R³ vsakič neodvisno izberemo izmed vodika, C^alkila,

C^cikloalkila in fenila.

Predloženi postopek ima v primeijavi s citiranimi referencami več prednosti. Specifično so reagenti in pogoji, uporabljeni za pretvorbo 3-halogen-steroidnih-3,5dienov v steroidne 3,5-dien-3-karboksilne kisline, varni, poceni, lahko jih presnavljamo v visokih koncentracijah in dajejo visoke dobitke želene spojine, kar omogoča, da so ti postopki primerni za uporabo v industrijskem merilu.

Kot se uporablja tukaj in v zahtevkih, če ni drugače navedeno, pomeni C_{1 n}alkil ravno ali razvejeno ogljikovodično verigo s C_{l n}ogljiki.

Z izrazom cianimi reagent, kot se uporablja tukaj in v zahtevkih, so mišljeni reagenti, ki so sposobni ob določenih pogojih reakcije s halogeniranim delom, da dobimo cianiran del. Prednostno ta cianiran del pripravimo z reakcijo ustreznega halogeniranega dela s cianimim reagentom v primernem topilu, kot je N,N-dimetilΝ,Ν-propilen sečnina (DMPU), Ν,Ν-dimetilformamid (DMF) ali N-metil-2pirolidinon (NMP), prednostno DMF, pri povišanih temperaturah.

Z izrazom umiljenje, kot se uporablja tukaj in v zahtevkih, je mišljena spojina ali reagent ali vrsta reagentov, ki so sposobni reakcije z nitritom, da dobimo s karboksilno kislino substituiran del ob primernih pogojih. Prednostno ta s karboksilno kislino substituiran del pripravimo z reakcijo ustreznega cianiranega dela s hidroksidno bazo, prednostno z vodnim natrijevim hidroksidom, v primernem topilu, kot etilen glikolu, izopropil alkoholu ali etanolu, prednostno etanolu, pri povišanih temperaturah s sledečim nakisanjem.

Z izrazom povišane temperature, kot .se uporablja tukaj in v zahtevkih, je mišljeno nad 25°C, prednostno pri temperaturah refluksa.

Prednostno uporabljamo kot cianima sredstva za uporabo pri predloženem postopku cianidne komplekse, kot so opisani v Richard C. Larock, Comphrehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. Pub: VCH Publidhrts, Inc. (1989), str. 861. Kot primer cianidnega kompleksa, kot se tukaj uporablja, je in situ so-zmes KCN, NiBr₂(PPh₃)₂, Zn, PPh₃. Drugi primeri so: Co(CN)³'4; K.N^CH)^ KCN; KCN, kat. Pd(PPh3)4; Co(CN)³-5; CuCN in NaCu (CN)₂. Kot se tukaj uporablja, se izraz NaCu(CN)₂ nanaša na reagent, nastal s skupnim pomešanjem CuCN in NaCN in situ.

Izmed gornjih cianimih kompleksov sta prednostna CuCN in NaCu(CN)₂.

Izmed gornjih cianimih kompleksov je posebno prednosten NaCu(CN)₂.

Prednostno ta kompleks NaCu(CN)₂ pripravimo z dodatkom enega molskega ekvivalenta natrijevega cianida k bakrovemu(I) cianidu in situ.

Z izrazom topilo ali primemo topilo, kot se uporablja tukaj in v zahtevkih, je mišljeno topilo, kot metilen klorid, etilen klorid, kloroform, etilen glikol, ogljikov tetraklorid, tetrahidrofuran (THF), etil eter, toluen, etil acetat, dimetilsulfoksid, N,N’-dimetil-N,N’-propilen sečnina, N-metil-2-pirolidinon, metanol, izopropil alkohol, dimetilformamid, voda, piridin, kinolin ali etanol.

Prednostno je zato postopek v smislu predloženega izuma posebno koristen za pripravo spojine s strukturo (IIIA)

(ΙΙΙΑ) in njeno pretvorbo v naslednjo spojino s strukturo (IA)

(IA)

Ne da bi nadalje podrobneje razlagali, smatramo, da lahko strokovnjak ob uporabi prejšnjega opisa izkoristi predloženi izum v njegovem najširšem obsegu. Zato je treba naslednje primere smatrati le kot ilustrativne in ne kot omejevanje obsega predloženega izuma na kakršen koli način.

PRIMERI

Dimetilformamid in bakrov(I) cianid sta dostopna pri Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), androst-4-en-3-on-17/3-karboksilna kislina je dostopna pri Berlichem, Inc. (Wayne, NJ).

PRIMER 1

N-t-butil-androst-3,5-dien-17fi-karboksamid-3-karboksilna kislina (i) N-t-butil-androst-3.5-dien-3-bromo-17/3-karboksamid

V bučo pod atmosfero dušika šaržiramo 100 ml metilen klorida in 6,12 ml (2,5 molskih ekvivalentov) dimetilformamida. Raztopino ohladimo na 0 do 5°C in obdelamo s 6,90 ml (2,5 molskimi ekvivalenti) oksalil klorida ob vzdrževanju temperature med 0 in 10°C. Tvori se bela oborina. Po mešanju 1 uro prevajamo 50,1 g (19,6 molskih ekvivalentov) plinskega bromovodika v mehurčkih skozi raztopino ob vzdrževanju temperature med 0 in 10°C. Suspenzija postane bistra brezbarvna raztopina. Raztopino razplinimo z zmanjšanjem volumna raztopine na okoli 1/2 z vakuumsko destilacijo in dopolnitvijo na njen originalen volumen z metilenkloridom. Ta postopek koncentriranja/dopolnjevanja ponovimo. K dobljeni beli suspenziji dodamo 10,0 g (1 molski ekvivalent) androst-4-en-3-on-17/3-karboksilne kisline in zmes segrevamo do sobne temperature in mešamo 2 uri. Reakcijsko zmes zlijemo v posodo, ki vsebuje 100 ml metilenklorida in 23,1 g (10 molskih ekvivalentov) terc.butilamina ob vzdrževanju temperature med 0 in 10°C. Zmes mešamo 30 minut. Dodamo okoli 100 ml vode in dvofazno zmes filtriramo skozi blazinico celita. Organsko fazo ločimo in zmanjšamo na okoli polovico njenega volumna z vakuumsko destilacijo. Raztopino dopolnimo na njen originalni volumen z acetonom. Ta postopek koncentriranja/polnjenja še dvakrat ponovimo. Dobljeno acetonsko raztopino (okoli 300 ml) segrejemo na okoli 50° in obdelamo z okoli 100 ml vode, da oborimo produkt. Suspenzije ohladimo in produkt, N-t-butil-androst-3,5-dien-3-bromo-17/3karboksamid, izoliramo s filtriranjem in posušimo. Dobitek 89 %, tal. 181 do 183°C.

(ϋ) N-t-butil-androst-3,5-dien-3-ciano-17j3-karboksamid

Mešano zmes N-t-butil-androst-3,5-dien-3-bromo-17/3-karboksamida (50 g, 1 molski ekvivalent), bakrovega(I) cianida (11,0 g, 1,1 molski ekvivalent) in dimetilformamida (200 ml) segrevamo 3,5 ure do refluksa. Reakcijsko zmes ohladimo na 90 do 100°C in zlijemo ob mešanju v raztopino 100 ml koncentriranega vodnega amoniaka in 200 ml vode. Reakcijsko bučo splaknemo s 25 ml dimetilformamida, ki ga tudi dodamo k dolivalni raztopini. Dobljeno suspenzijo dvakrat ekstrahiramo z 200 ml-skimi deleži metilenklorida in organske ekstrakte filtriramo skozi blazinico celita. Organsko fazo izperemo s tremi 200-ml-skimi deleži 50/50 v/v koncentriranega vodnega amoniaka/vode, nato pa z dvema 200 ml-skima deležema vode. Organsko fazo koncentriramo v vakuumu na 150 ml in dodamo 250 ml etanola. Raztopino spet koncentriramo v vakuumu na 150 ml in dodamo 250 ml etanola. Raztopino koncentriramo v vakuumu do 300 ml ter za sproženje kristalizacije dodamo 30 ml vode. Dobljeno suspenzijo hladimo 2 uri pri 0 do 5°C. Trden produkt zberemo s filtriranjem in posušimo pri 65°C v vakuumu, da dobimo 37,0 g N-t-butil-androst-3,5-dien-3ciano-17/3-karboksamida kot rumene kristale z dobitkom 85 %, tal. 195 do 197°C.

(iii) N-t-butil-androst-3,5-dien-17j3-karboksamid-3-karboksilna kislina

Zmes N-t-butil-androst-3,5-dien-3-ciano-17/3-karboksamida (20,0 g, 1 molski ekvivalent), 50 %-nega vodnega natrijevega hidroksida (80 ml, 30 molskih ekvivalentov) in etanola (200 ml) segrevamo 18 ur do refluksa. Reakcijsko suspenzijo ohladimo na 50°C ter dodamo k mešani zmesi 6N klorovodikove kisline (300 ml) in metilen klorida (200 ml). Končni pH vodne faze je 1,5 do 2,0. Organsko fazo ločimo in vodno fazo ponovno ekstrahiramo z 250 ml metilen klorida. Združene organske faze mešamo z 2 g razbarvalnega oglja 1 uro in filtriramo skozi blazinico celita. Organsko fazo koncentriramo v vakuumu na 120 ml in dodamo 200 ml etilacetata. Suspenzijo spet koncentriramo v vakuumu na 120 ml in dodamo 200 ml etil acetata. Dobljeno suspenzijo koncentriramo v vakuumu do končnega volumna 120 ml in segrevamo 2 uri pri refluksu. Suspenzijo hladimo pri 0 do 5°C 2 uri in filtriramo. Trdni produkt posušimo v vakuumu pri 65°C, da dobimo 14,8 g (dobitek 71 %) N-tbutil-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksilne kisline. S prekristalizacijo matičnih lužnic dobimo še 3,14 g (dobitek 15 %) produkta. Celoten dobitek za reakcijo 86 %. Tal. 250 do 251°C.

PRIMER 2

N-t-butil-androst-3,5-dien-3-ciano-17B-karboksamid

V 5-litrsko trogrlo bučo (Morton), opremljeno z mehanskih mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom, šaržiramo 250 g N-t-butil-androst-3,5-dien-3-bromo-17/3karboksamida (pripravljenega kot v primeru 1 (i)), 55 g bakrovega(I) cianida, 29 g natrijevega cianida in 11 dimetilformamida. Reakcijsko zmes segrevamo do refluksa (152 do 153°C) vsaj 12 ur. Reakcijsko zmes počasi ohladimo na 25 do 30°C s kopeljo hladne vode in zlijemo v 11 50 %-nega vodnega amonijevega hidroksida (50/50 v/v koncentriran amoniak/voda) ob hitrem mešanju. Po mešanju 15 do 20 minut šaržiramo 11 metilenklorida in pustimo, da se dvofazni sistem loči. Faze ločimo in vodno fazo ponovno ekstrahiramo z 2 x 500 ml metilen klorida. Združeni metilen kloridni ekstrakti prehajajo skozi celitno fitrsko blazinico, da odstranimo netopne bakrove soli. Celitno blazinico izperemo s 150 ml metilen klorida. Združene metilen kloridne faze izperemo s 3 x 500 ml amonijevega hidroksida, da odstranimo zadnje sledove bakrovih soli. Organsko fazo koncentriramo z atmosfersko destilacijo, pri čemer odstranimo približno 1,5 1 metilen klorida. 600 ml-ski delež etanola šaržiramo v reaktor in nadaljujemo s koncentriranjem/nadomestitvijo metilen klorida z destiliranjem drugega 500 ml-skega deleža topila. V reaktor šaržiramo drugi 600 ml-ski delež etanola in z atmosfersko destilacijo nadaljujemo, dokler temperatura pare ne doseže 82 do 84°C. V reaktor šaržiramo 60 ml-ski delež vode in dobljeno suspenzijo hladimo pri 0 do 5°C vsaj 2 uri. Trdno snov zberemo, izperemo s 75 ml 50 %-nega vodnega alkohola in posušimo pri 60 do 65°C v vakuumu, da dobimo 191,3 g naslovne spojine. Dobitek 88 %, tal. 190 do 192°C.

Medtem ko so prednostne izvedbe izuma prikazane z zgornjim, je mišljeno, da izum ni omejen na tukaj opisana natančna navodila in da je rezervirana pravica do vseh modifikacij, ki so v obsegu naslednjih zahtevkov.

Claims (16)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo spojine s formulo (I) kjerje

   R¹ (i) CONR³R⁴, kjer R³ in R⁴ vsakokrat neodvisno izberemo izmed vodika,

   C^alkila, C^cikloalkila in fenila; ali R³ in R⁴ skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki ima do en drug heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali (ii) deli, ki se dajo kemično pretvoriti v dele od (i); ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata, označen s tem, da cianiramo spojino s formulo (II) kjer je

   R¹, kot je definirano zgoraj, in je

   X halogen; v prisotnosti cianirnega reagenta in primernega topila, da dobimo spojino s formulo (III) kjer je

   R¹, kot je definirano zgoraj, in nato umilimo spojino s formulo (III), da dobimo spojino s formulo (I), in nato v danem primeru tvorimo njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, hidrat ali solvat.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da cianimi reagent obsega cianidni kompleks s formulo CuCN in NaCu(CN)₂.
3. 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da cianirni reagent obstoji iz cianidnega kompleksa s formulo NaCu(CN)₂.
4. 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da cianidni kompleks s formulo NaCu(CN)₂ pripravimo z dodatkom 1 molskega ekvivalenta natrijevega cianida k bakrovemu(I) cianidu in situ.
5. 5. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je cianidni kompleks bakrov(I) cianid.
6. 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je X brom.
7. 7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je topilo dimetilformamid.
8. 8. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da umiljenje obsega reakcijo N-t-butilandrost-3,5-dien-3-ciano-17/3-karboksamida in hidroksidne baze v primernem topilu s sledečim nakisanjem.
9. 9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da je primerno topilo etanol.
10. 10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, daje baza vodni natrijev hidroksid.
11. 11. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje pripravljena spojina

    N

    I

    H (IA) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, hidrat ali solvat.
12. 12. Spojina s strukturo kjer je

    R¹ (i) CONR²R³, kjer R² in R³ vsakokrat neodvisno izberemo izmed vodika,

    C j ^alkila, C₃^cikloalkila in fenila; ali R² in R³ skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki ima do en drug heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali (ii) deli, ki se dajo kemično pretvoriti v dele od (i).
13. 13. Spojina po zahtevku 12, označena s tem, daje R¹ -C^N, -COOH, -COOC₁₆alkil ali -CON(H) t-butil.
14. 14. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, daje R¹ -CON(H)t-butil.
15. 15. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, da je R¹ -COOH.
16. 16. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, daje R¹ -CsN.