JPH0427986B2

JPH0427986B2 -

Info

Publication number: JPH0427986B2
Application number: JP3861083A
Authority: JP
Inventors: Kyoshi Ejima; Etsuo Hasegawa; Yoichi Matsushita; Hidetoshi Tsuchida
Original assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Current assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority date: 1983-03-09
Filing date: 1983-03-09
Publication date: 1992-05-13
Also published as: JPS59164791A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なポルフイリン化合物に関す
る。 5101520−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（ピバ
ラミド）フエニル〕ポルフイリン（以下、ピケツ
トフエンスポルフイリンと呼ぶ）の鉄錯体は鉄が
価のとき活性であり、大過剰モル量の軸塩基、
例えば１−アルキル−２−メチルイミダゾール、
１−アルキルイミダゾールなどが共存すると、ベ
ンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの有機溶媒中、室温において酸素分子を可
逆的に結合できる（J.P.Collman他、J.Am.
Chem.Soc.，97，1427（1975）．）、天然のリン脂質
からなるリポソームに包埋させれば準生理的条件
下でも同様の機能を発揮する（E.Hasegawa他、
Biochem.Biophys.Res.Commun.，105，1416
（1982）．）、ことが報告されている。本発明は上記ピケツトフエンスポルフイリンの
性質に加えて、さらに幾つかの有用な性質を備え
る新規ポルフイリン化合物およびその製造方法を
提供することを目的とする。本発明によれば（ここで、Ｍは２個の水素原子、または周期律
表第４周期の中から選ばれた金属のイオン、Ｒは
後記する置換基である）で示されるポルフイリン
化合物（以下、Ｍ−PFP（Ｒ）の形で略記する）
が提供される。Ｒはアルデヒドまたはこれから誘導される置換
基R₁X〔ここで、R₁は炭素数３以下のアルキルま
たはアルケニル、Ｘはアルデヒド、カルボン酸、
カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸の炭素数１
〜７の低級炭化水素エステル、水酸基、ハロゲン
原子、炭素数10以下のアリールもしくはアルキル
スルホナート、アジド、一級アミン、オキシカル
ボニルクロリド、または

〔Ｍ＝Ｍ，Ｒ＝アルデヒドの製造方法〕

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（DMF）、
またはＮ−メチルホルムアミドに氷冷下等モル量
の塩化ホスホリル、塩化チオニル、またはホスゲ
ンを加えて調製できるVilsmeier錯体を、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジクロルエ
タン、あるいはDMFなどの有機溶媒中、Cu（）
−PFP(H)またはNi（）−PFP(H)に大過剰モル量
滴下した後、室温〜50℃の範囲で５〜20時間反応
する。生成したインモニウム塩を酢酸ナトリウム
水溶液、またはアンモニア水溶液中、室温〜50℃
の範囲の温度で１〜２時間加水分解反応する方法
で２−ホルミルピケツトフエンスポルフイリンの
銅二価イオン、またはニツケル二価イオンとの錯
体（Cu（）−PFP（CHO）、またはNi（）−PFP
（CHO））が製造される。これらの錯体から金属
イオンを離脱せしめる方法としては、例えば、濃
硫酸中、室温で30分〜２時間反応した後、氷冷
下、計算量以上の炭酸ナトリウムまたはアンモニ
アを含む水溶液とジクロルメタンの混合溶液に注
下し、常法処理後ベンゼン／エーテル（容量比
（ｖ／ｖ）１／１）溶媒を用いたシリカゲルカラ
ムで精製する。次いでクロロホルム−メタノー
ル、アセトン−メタノール、またはアセトン−石
油エーテルで再結晶する手順が選ばれる。このよ
うにして調製された２−ホルミルピケツトフエン
スポルフイリン（2H−PFP（CHO））の周期律表
第４周期の中から選ばれた金属のイオンとの錯体
は、2H−PFP（CHO）と当モル量以上の上記金
属の酢酸塩またはハロゲン化物をクロロホルム、
テトラヒドロフラン（以下、THFと略記）、また
はDMFなどの有機溶媒中において50〜80℃で反
応することにより得られる。副生する酸の存在が
不都合である場合は当モル以上の塩基、例えば、
ピリジンの共存下で反応する。酸素の存在が不都
合である場合は、窒素、アルゴン、またはヘリウ
ム気流中で反応する方法が選れる。〔Ｍ＝Ｍ，Ｒ＝R₁Xの製造方法〕 (1) R₁＝CH₂，Ｘ＝水酸基Ｍ−PFP（CHO）をクロロホルムとメタノール
の混合溶媒、イソプロパノール、エタノール、ま
たはジグリム、好ましくはクロロホルムとメタノ
ールの容量比が５：１である溶媒にとかし、これ
に１〜10倍モル当量のNaBH₄を添加する。次に
室温で５〜30分間反応せしめた後、反応液を順
次、水洗、乾燥、減圧乾固し、残渣をクロロホル
ム−メタノールまたはアセトン−石油エーテルか
ら再結晶する方法で所望の２−ヒドロキシメチル
ピケツトフエンスポルフイリン、及びその周期律
表第４周期の中から選ばれた金属のイオンとの錯
体（Ｍ−PFP（CH₂OH））が製造される。 (2) R₁＝CH₂，Ｘ＝炭素数10以下のアリール，
及びアルキルスルホナートＭ−PFP（CH₂OH）を低沸点のハロゲン化炭
化水素、好ましくはジクロルメタン、クロロホル
ムに溶解して、５〜50倍モル量の上記のアリー
ル、またはアルキルスルホニルクロリドと10〜
100倍モル量のピリジンを滴下し、50℃以下で30
分〜20時間反応する。次に１〜1/5容量のメタノ
ールを添加した後しばらく撹拌し、水洗・乾燥・
減圧濃縮後クロロホルム／メタノール（５／１〜
10／１（ｖ／ｖ））の混合溶媒を用いてシリカゲル
クロマトグラフ法で精製することにより、所望の
２−アリール（またはアルキル）スルホニルオキ
シメチルピケツトフエンスポルフイリン、及び周
期律表第４周期の中から選ばれた金属のイオンと
の錯体（Ｍ−PFP（CH₂OSO₂R₆））（ここで、R₆
は炭素数10以下のアリールまたはアルキル基）が
製造される。 (3) R₁＝CH₂，Ｘ＝ハロゲンＭ−PFP（CH₂OH）を、例えばジクロルメタ
ンに溶解し、１〜３倍モル量のハロゲン化チオニ
ルと、ピリジンまたはトリエチルアミンを滴下す
る。室温、暗所で１日以上反応した後、水洗・乾
燥後クロロホルム／メタノール（20／１（ｖ／
ｖ））混合溶媒を用いたシリカゲルクロマトで精
製する方法、もしくはＭ−PFP（CH₂OSO₂R₆）、
好ましくはＭ−PFP（CH₂OSO₂（CH₃））と当モル
〜３倍モルのハロゲンのリチウムまたはナトリウ
ム塩をアセトン、またはDMFに溶解し、40〜60
℃で12〜24時間反応した後、同上操作で精製して
所望のＭ−PFP（CH₂X′）（ここでX′＝ハロゲン
原子）が製造される。 (4) R₁＝CH₂，Ｘ＝アジド２−アジドメチルピケツトフエンスポルフイリ
ン、及びその周期律表第４周期の中から選ばれた
金属のイオンとの錯体（Ｍ−PFP（CH₂N₃））を
製造する方法としては、Ｍ−PFP
（CH₂OSO₂R₆）、好ましくはＭ−PFP
（CH₂OSO₂CH₃）と当モル量以上のアジ化ナトリ
ウムを２−メチル−２−プロパノール、２−メチ
ル−２−プロパノール／アセトン（３／１（ｖ／
ｖ）以上）、またはDMFに溶解し、室温〜100℃
の間で30分以上反応した後、クロロホルム−メタ
ノール、アセトン−メタノールまたはアセトン−
石油エーテルから再結晶するか、もしくはベンゼ
ン／エーテル（２／１〜１／２（ｖ／ｖ））溶媒を
用いたシリカゲルカラムで精製した後上記溶媒か
ら再結晶する方法が選ばれる。 (5) R₁＝CH₂，Ｘ＝一級アミンＭ−PFP（CH₂N₃）をグリムまたはジオキサン
に溶解し、窒素気流下数倍モル量のトリフエニル
ホスフインを添加して、室温で１〜２時間反応す
る。次に大過剰モル量の濃アンモニア水を加えて
暗所、室温で12〜48時間反応した後減圧乾固す
る。残渣をクロロホルム／メタノール（25／１〜
20／１（ｖ／ｖ）またはベンゼン／エーテル／ア
セトン（10／10／１（ｖ／ｖ／ｖ））の混合溶媒を
用いたシリカゲルカラムクロマトで精製する方法
により、所望の２−アミノメチルピケツトフエン
スポルフイリン及び前述の金属錯体（Ｍ−PFP
（CH₂NH₂））が製造される。 (6) Ｒ＝CH₂，Ｘ＝−OCOCl Ｍ−PFP（CH₂OH）を、低沸点のハロゲン化
炭化水素、エーテル、ベンゼン、またはTHF、
好ましくはジクロルメタンまたはクロロホルムに
溶解した後、当モル以上のホスゲンを含む四塩化
炭素溶液を添加して０℃で１時間、次に室温で１
時間反応した後減圧乾固する方法で定量的に所望
のＭ−PFP（CH₂OCOCl）が製造される。 (7) Ｒ＝CH₂，

【式】所望の化合物Ｍ−PFP

【式】は、例えば

【式】（ここで、R₃〜R₅は既述の通り）で示されるイミダゾールと、

【式】（ここで、R₂は既述の通り、X′はハロゲン原子）で示されるハロゲン
化物を、それ自体公知のイミダゾール１位置換基
導入反応（脱ハロゲン化水素反応）によつて結合
せしめ、その結果得られた

【式】をヒドラジンで加水分解して調製されるイミダゾール

【式】をＭ−PFP（CH₂OH）またはＭ−PFP（CH₂OCOCl）と次に示す方法で縮
合させることにより製造される。すなわち、Ｍ−PFP（CH₂OCOCl）をジクロル
メタンに溶解して、５〜20倍モル量の

【式】と、ピリジンまたはトリエチルアミンを加えて室温で12〜24時間、または
３〜７時間沸点還流して反応せしめた後、水洗・
乾燥・減圧乾固し、続いてクロロホルム／メタノ
ール（10／１〜20／１（ｖ／ｖ））混合溶媒を用い
たシリカゲルカラムクロマトで精製、単離する方
法、Ｍ−PFP（CH₂OH）をジクロルメタンに溶
解し、１〜２倍モル量のｐ−ニトロフエノキシカ
ルボニルクロリド、またはフエノキシカルボニル
クロリドと２〜３倍モルのトリエチルアミンを添
加して０℃以上、室温以下で数時間反応する。続
いて

【式】をＭ−PFP （CH₂OH）に対して５〜20倍モル量加えて後、
同上条件で反応及び精製する方法、またはこれら
の方法で得られることになる2H−PFP

【式】に対して、２ −ホルミルピケツトフエンスポルフイリンの金属
錯体を調製したと全く同じ方法を適用して、周期
律表第４周期の中から選ばれた金属のイオンを導
入することによつて製造される。 (8) Ｒ＝CH₂，

【式】所望の化合物Ｍ−PFP

【式】は、例えば

【式】（ここで、R₃〜RR₅は記述の通り）で示されるイミダゾールと、HOOC−
R₂X′（ここで、R₂は前述の通り、X′はハロゲン原
子）で示されるカルボン酸のメチルまたはエチル
エステルを、７）で記述したと全く同様のそれ自
体公知の方法でイミダゾール１位置換基導入反応
によつて結合せしめた後、エステルを加水分解し
て調製されるイミダゾール

【式】とＭ−PFP（CH₂NH₂）を公知のペプチド縮合手法である、酸ハロゲン化
物法、混合酸無水物法、ジエチルリン酸シアニド
法、活性エステル法、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド法を用いて製造できる。例えばジクロルメ
タン溶媒中、０〜５℃で

【式】と等モル量のクロル炭酸エチル、及びトリエチルアミンを混合した後、
前述のイミダゾールと当モル量のＭ−PFP
（CH₂NH₂）をジクロルメタン溶液として徐々に
添加。同温度で30分以上反応した後、７）で示さ
れたと全く同じ方法で単離精製される。 (9) Ｒ＝CH＝CH（シス，及びトランス型），Ｘ
＝カルボン酸，カルボン酸ハロゲン化物、カル
ボン酸の炭素数１〜７の低級炭化水素エステルＭ−PFP（CHO）をベンゼン、トルエン、キシ
レン、THFまたはジクロルエタン好ましくはト
ルエンまたはベンゼンに溶解し、10〜20倍モル量
のWittig試薬

【式】（ここで、R₇は炭素数１〜７の低級炭化水素）を
添加した後、10〜20時間沸点還流する。次に反応
液を順次希クエン酸水、水で洗浄した後、乾燥、
減圧乾固し、残渣をベンゼン／エーテル（１／１
（ｖ／ｖ））またはベンゼン／エーテル／アセトン
（１／１／１（ｖ／ｖ／ｖ））を溶媒に用いたシリ
カゲルカラムクロマトで精製することにより、カ
ラム先端成分としてシス型が、後端成分としてト
ランス型が流出し、両者が１／４〜１／７の比で
得られる。得られたシス及びトランス型のＭ−PFP（CH
＝CH−CO₂R₇）を各々、アセトン、メタノール
またはこれらの任意の比からなる溶媒に溶かし、
当モル以上の水酸化ナトリウムを含むアルカリ水
溶液を添加後６〜24時間反応する。酢酸で中和後
減圧乾固し、例えばクロロホルム／メタノール
（10／１〜20／１（ｖ／ｖ））を溶媒に選んだシリ
カゲルカラムクロマトにより精製する方法でエス
テルが加水分解された形の所望の化合物、Ｍ−PFP（CH＝CH−COOH）が得られる。これらの酸ハロゲン化物を得る方法としては、
Ｍ−PFP（CH＝CH−COOH）を低沸点のハロゲ
ン化炭化水素、ベンゼン、エーテル、THFなど
の有機溶媒にとかし、１〜３倍モル量のハロゲン
化チオニル、またはハロゲン化オキサリルを添加
して０〜50℃で１〜24時間反応した後減圧乾固す
るだけで良く、所望の化合物Ｍ−PFP（CH＝CH
−COX′）（ここで、X′はハロゲン原子）が定量
的に製造される。 (10) Ｒ＝（CH₂）₂，Ｘ＝カルボン酸，カルボン酸
ハロゲン化物、カルボン酸の炭素数１〜７の低
級炭化水素エステル９）で製造されたＭ−PFP（CH＝CH−
CO₂R₇）を、例えばテトラヒドロフランに溶解
し、0.1〜２倍重量の10％−活性炭担持パラジウ
ム、触媒を添加する。水素気流下、常温常圧で数
時間以上反応した後ベンゼン／エーテル（１／１
（ｖ／ｖ））混合溶媒を用いたシリカゲルクロマト
で精製する方法で所望のエステル型の化合物Ｍ−
PFP（（CH）₂CO₂R₇）が製造される。これらは９）
で述べたと全く同様にして遊離のカルボン酸及び
その酸ハロゲン化物の形である所望の化合物へ誘
導される。 (11) Ｒ＝炭素数３以下のアルキルまたはアルケニ
ル，

【式】９）、及び10）で製造された化合物と７）で調
製されたイミダゾール

【式】を、例えば８）で述べた公知のプペチド縮合法で
結合せしめる方法、好ましくは９）及び10）で調
製された化合物のうちのカルボン酸ハロゲン化物
と前述のイミダゾール、各々の当モル量を、これ
らに対して当モル以上のトリエチルアミンを含む
ジクロルメタン中で混合して後、０℃〜室温の温
度範囲で１時間以上反応する。続いて７）及び
８）で用いたと全く同じ操作手順で精製して所望
の化合物が単離される。１）〜10）で調製されたＭ−PFP（Ｒ）は以下
の方法でＭを相互に変換できる。例えば１）〜
10）で調製されたＭ−PFP（Ｒ）に対してＭ−
PFP（CHO）の脱イオン化処理法と全く同じ操作
で金属イオンを遊離させることができ、2H−
PFP（CHO）への金属イオン導入反応操作と全く
同様にして、別の錯体Ｍ−PFP（Ｒ）を調製でき
る。なお、上記ポルフイリン化合物のうち、鉄価
錯体の形を有する場合は、例えばベンゼン、トル
エン、ジクロルメタン、THFあるいはDMFなど
の有機溶媒中、水素ガス気流下、少量の不均一還
元触媒、例えば活性炭担持パラジウムまたはパラ
ジウム黒を添加することによつて鉄価錯体の形
に変換できる。E.Hasegawa他、Biochem.
Biophys.Res.Commun，104，793（1982）．に記
載された方法に従つて、Fe（）−PFP（Ｒ）を例
えば200倍モルの卵黄ホスフアチジルコリンに包
埋させて後、0.05M−リン酸緩衝溶液（PH7.4）
中、過剰モル量のNADD（ナトリウム塩）、グル
コース−６−ホスフエート、グルコース−６−ホ
スフエートデヒドロゲナーゼ、フエレドキシン、
フエレドキシン−NADP−リグクターゼ、及び
カタラーゼを添加する方法によつても鉄価錯体
Fe（）−PFP（Ｒ）への変換が可能である。本発明のポルフイリン化合物は、前述の通りピ
ケツトフエンスポルフイリンとしての性質を備え
ているばかりでなく、２位に官能性置換基を持つ
ていることから、親水性、疎水性または親疎水性
のポルフイリン化合物への変換が自在である。置
換基がポルフイリン中心金属に配位性である場
合、外部から過剰の軸塩基を添加することなくそ
れ自体活性化合物となり得る。これらの理由から
本発明の化合物は、均一または不均一水系、もし
くは非水系での酸化還元反応触媒、酸素酸化触媒
または酸素添加反応触媒及びガス吸着剤としての
応用が可能となるばかりでなく、軸塩基として広
く用いるが生体内毒性の高い遊離イミダゾールの
存在を解消できることから、鉄錯体の形である場
合、人工酸素運搬体またはその中間材料としての
特徴を持つ。以下、この発明を実施例により詳細に説明す
る。実施例１ (i) J.P.Collman他、J.Am.Chem.Soc.，97，
1427（1975）．に記載された方法に従つて調製さ
れたピケツトフエンスポルフイリン20.2ｇ（20
ｍmol）をクロロホルム1.5に溶解し、沸点
還流下、Cu（CH₃CO₂）₂・H₂O6.0ｇ（30ｍmol）
を溶解したメタノール飽和溶液を加えた。30分
間還流継続後減圧濃縮し、メタノールを加えて
結晶化させた。クロロホルム−メタノールから
再結晶すると、ピケツトフエンスポルフイリン
の銅二価錯体（Cu（）−PFP(H)）が得られた。収量20.1ｇ（収率93.8％），融点（mp）＞300
℃ TLC R_f＝0.49（シリカゲルプレート，ベンゼ
ン／エーテル（１／１（ｖ／ｖ）） IRスペクトル（KBr）1690（ν_C=O，アミド）
cm^-1他可視スペクトル（CHCl₃）λ_nax411，534，
568（肩吸収）ｎｍ FDMSスペクトルｍ／e1071（M⁺

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ここで、Ｍは、２個の水素原子、または周期
率表第４周期の中から選ばれた金属のイオン、Ｒは、アルデヒド、またはこれから誘導される
置換基R₁X［ここで、R₁は、炭素数３以下のアル
キルまたはアルケニル、Ｘはアルデヒド、カルボ
ン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸の炭
素数１〜７の低級炭化水素エステル、水酸基、ハ
ロゲン原子、炭素数10以下のアリールまたはアル
キルスルホナート、アジド、一級アミン、オキシ
カルボニルクロリド、または
【式】（ここで、ＹはOCONH、 CONH、またはNHCO、R₂は炭素数１〜５の飽
和炭化水素、R₃〜R₅は各々独立に水素原子、ま
たはメチル基）］で示されるポルフイリン化合物。