JPH0558976A - 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物およびその製造方法 - Google Patents

含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物およびその製造方法

Info

Publication number
JPH0558976A
JPH0558976A JP4002254A JP225492A JPH0558976A JP H0558976 A JPH0558976 A JP H0558976A JP 4002254 A JP4002254 A JP 4002254A JP 225492 A JP225492 A JP 225492A JP H0558976 A JPH0558976 A JP H0558976A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
formula
nitrogen
phospholipids
sphingolipids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4002254A
Other languages
English (en)
Inventor
Valle Francesco Della
フランセスコ・デラ・ヴアツレ
Aurelio Romeo
アウレリオ・ロメオ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fidia SpA
Original Assignee
Fidia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia SpA filed Critical Fidia SpA
Publication of JPH0558976A publication Critical patent/JPH0558976A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢神経系または末梢神経系に対してインビ
ボに於いてカルボン酸自体よりも優れた治療学的生物活
性を有するカルボン酸を含窒素脂質と結合させた化合物
およびその製造方法を提供する。 【構成】 一般式（１）の有機アミドおよびその塩なら
びに製造方法。 ［Ｒ１−ＣＯはインビトロで中枢神経系または末梢神経
系に対し潜在的あるいは顕在的に治療学的生物活性を有
する公知のカルボン酸のアシル基（ただし天然の燐脂質
またはスフィンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天
然脂肪酸からの天然脂肪酸とエステル、安息香酸とエス
テル、およびプロスタグランジンを除き、トリメトキシ
安息香酸とエステルを含む）、Ｒ２は水素原子、Ｃ
１−７アルキル基またはＣ４−７シクロアルキル基、Ｒ
３Ｎは燐脂質またはスフィンゴリピドの含窒素脂質の残
基を表わす］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規有機アミド化合物類およびそ
の製造法に関する。この新規なアミド類は基本的にはカ
ルボン酸部分と含窒素脂質部分からなる。
【０００２】インビトロでは活性を有するが、インビボ
では活性がないかあるいはほとんど活性のない物質は多
数知られている。特に、多くのカルボン酸類は末梢およ
び中枢神経系で重要な働きを有することが知られてお
り、それらはインビトロでは活性を有するがインビボで
は活性がないか、あるいはほとんどないことが知られて
いる。例えばガンマ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)は、インビ
トロにおいて、中枢神経系に対して活性を有し、抑制伝
達物質として有用であろうと考えられた(ＬouisＳ.Ｇoo
dmanおよびＡlfred Ｇilman．Ｔhe ＰharmacologicalＢ
asis of Ｔherapeutics,４版,４２９頁、１９７０年)。
しかし、ＧＡＢＡはインビボで投与し、マウスにおける
痙れん試験によって測定したところ、有効でないことが
わかった。
【０００３】本発明者らは、ＧＡＢＡの様なカルボン酸
を燐脂質またはスフインゴシンの様な含窒素脂質と結合
させることにより、インビボにおいてそのカルボン酸ま
たは燐脂質を単独で投与した時よりも遥かに優れた活性
を発揮するアミド化合物が得られることを見い出した。
例えば、スフインゴシンとＧＡＢＡとのアミドは、イン
ビボにおいてＧＡＢＡ単独よりも遥かに活性が強い。同
様に、リゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸およびイソリゼ
ルグ酸は、単独で投与した場合、実際上不活性である
が、スフインゴシンと結合させると、ラットにおける低
プロラクチン(hypoprolactinemic effects)作用におい
てインビボで有意な活性を示す式(Ｉ)の化合物が得られ
る。
【０００４】式(Ｉ)の化合物群の薬理的性質が有意に改
善されるのは、これらの化合物がカルボン酸単独より
も、血液脳関門をはるかに通過しやすく、そして／また
は末梢器官に到達しやすいからだと考えられる。本発明
に係る化合物群のこの能力は、カルボン酸の様な生物活
性物質と膜に存在するそれに特異な相互作用サイト(位
置)との相互作用に有利である。
【０００５】従って本発明に係る化合物はインビトロに
おいて生物活性を有するカルボン酸類のインビボにおけ
る生物活性を増強、増大するために、そしてインビトロ
において生物活性を有するカルボン酸類であって、イン
ビボにおいてはほとんどあるいは全く活性を示さないカ
ルボン酸類のインビボにおける活性を促進せしめるのに
有用である。
【０００６】本発明に係る新規有機アミド化合物は式
【化１２】 [式中、Ｒ1−ＣＯは薬学的にあるいは生物学的に活性
を有する有機カルボン酸の残基であり(ただしこのカル
ボン酸は通常含窒素脂質類の窒素に結合した天然の脂肪
酸ではない)、Ｒ2は水素または炭化水素基であり、ＮＲ
3は含窒素脂質から導かれる残基を表わす]で示される。
天然の、通常含窒素脂質の窒素に結合している脂肪酸
は、例えばＷiegandt，Ａdv.in Ｌipid Ｒes．第９巻、
２４９〜２８８．(ＰaolettiおよびＫritchezsky編)(Ａ
cademic Ｐress，１９７１)およびＡnsellおよびＨawth
orne，Ｐhospholipids，Ｂiochem.Ｂiophys.Ａcta.Ｌib
rary，第３巻、４２０〜４２５頁(Ｅlsevier Ｐub.Ｃ
o.，１９６４年)に記載されている。
【０００７】Ｒ1−ＣＯ基を与える酸Ｒ1−ＣＯＯＨは、
基本的には末梢および中枢神経系にとって重要な酸類、
例えばリゼルグ酸、イソリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ
酸、２−ブロモリゼルグ酸、２−ブロモ−ジヒドロリゼ
ルグ酸、１−メチルリゼルグ酸、１−メチルジヒドロリ
ゼルグ酸、１−メチル−２−ブロモ−リゼルグ酸、１−
メチル−２−ブロモジヒドロリゼルグ酸、ガンマ−アミ
ノ酪酸、バルプロイック酸(２−プロピルペンタン酸)、
トリメトキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、
ピコリン酸およびテオフィリン酢酸などである。これら
の酸類は、インビトロでは活性であるがインビボでは、
ほとんどあるいは全く活性を示さないという共通の薬学
的性質を持っている。
【０００８】Ｒ2は水素原子または炭化水素、特に飽和
脂肪族炭化水素または飽和脂環式脂肪族炭化水素、例え
ば炭素原子数が１〜７のアルキル、例えばブチル、イソ
ブチル、t−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル
およびメチルなど、炭素原子数が４〜７のシクロアルキ
ル、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルおよびシクロヘプチルなどである。
【０００９】−Ｎ−Ｒ3残基は含窒素脂質、特に燐脂質
およびスフインゴリピドから導かれるものである。牛の
脳組織から抽出することができる天然物質である燐脂質
は、化学的にはＬ−α−グリセロ燐酸から誘導される
(Ｌees,Ｍ.Ｂ.，Ｍet.Ｅnzymol，第３巻，３２８〜３４
５頁(１９５７年)、Ｂigonら、Ｇ.Ｂrit.Ｊ.Ｐharmaco
l.，６７巻，６１１〜６１９頁(１９７９年)、Ｓpanne
r，Ｆorm and Ｆunction of Ｐhospholipids，Ａnsell
ら編、Ｂiochem.Ｂiophys.Ａcta.Ｌibrary，第３巻，４
３〜６５頁，１９７３年)。使用される２つの重要な燐
脂質はホスファチジルエタノールアミン類(II)とホスフ
ァチジルセリン類(III)であり、これらは以下の構造式
で表わされる：
【化１３】
【化１４】 [式中、ＲおよびＲ'は水素原子または有機カルボン酸
残基、特に飽和または不飽和脂肪酸残基を表わす]。
【００１０】スフインゴリピド類は天然物質であって、
特に動物および植物から抽出されるアミノ−アルコール
部分を含有する物質である(Ｄawson，Ｆorm and Ｆunct
ionof Ｐhospholipids，Ａnsellら編，Ｂiochem.Ｂioph
ys.Ａcta.Ｌibrary，第３巻，１０４〜１０５頁、１９
７３年；Ｋaller，Ｂiochem.Ｚeitschrift，第３３４
巻，４５１〜４５６頁、１９６１年：Ｓweeleyら、Ｊ.
Ｌipid,Ｒes.,第１巻、４０〜４７頁、１９５９年：Ｒa
din，Ｌipids，第９巻、３５８〜３６０頁、１９７０
年)。特に好ましいスフインゴリピドは平均１２〜２２
の炭素原子を有するものである。
【００１１】式(Ｉ)の化合物を製造し得るスフインゴリ
ピド誘導体は、スフインゴシン残基と遊離のスフインゴ
シン−ＮＨ2基を含んでいる。基本的には、これらは
(１)式(ＩＶ)で表わされるスフインゴシン
【化１５】 [式中、nは６〜１６であってよい]、
【００１２】(２)式(Ｖ)で表わされるジヒドロスフイン
ゴシン
【化１６】 [式中、nは８〜１８であってよい]、
【００１３】(３)式(ＶＩ)で表わされるプシコシンある
いはガラクトシルスフインゴシン
【化１７】 [式中、nは６〜１６であってよい]、
【００１４】(４)式(ＶII)で表されるジヒドロプシコシ
ン
【化１８】 [式中、nは８〜１８であってよい]、
【００１５】(５)式(ＶIII)で表されるホスホリルコリ
ンスフインゴシンまたはリソスフインゴミエリン(lisos
phingomyelins)
【化１９】 [式中、nは６〜１６であってよい]、
【００１６】(６)式(ＩＸ)で表されるホスホリルコリ
ン、ジヒドロスフインゴシン、またはリソジヒドロスフ
インゴミエリン
【化２０】 [式中、nは８〜１８であってよい]、
【００１７】(７)式(Ｘ)で表されるフイトスフインゴシ
ン
【化２１】 [式中、nは１１〜１５であってよい]、
【００１８】および下記式(ＸＩ)のスフインゴミエリン
の様に、加水分解によってアミン(−ＮＨ2)基を遊離し
得るその他の全てのスフインゴリピド類である：
【化２２】
【００１９】本発明に係る有機アミド類(Ｉ)は、遊離の
カルボン酸がエステル化されない条件下で、種々の方法
で製造することができる。特に好適な製造法の内、最も
好ましい方法は以下の通りである:
【００２０】１．Ｒ1ＣＯＮ3アジド(Ｒ1−ＣＯＯＨ酸に
相当するもの)と含窒素脂質誘導体との反応。Ｒ1ＣＯＮ
3アジドは公知の方法で製造し得る。 ２．Ｒ1ＣＯＯＨ酸をＮ,Ｎ'−カルボキシルジイミダゾ
ールと反応させ、得られたアシルイミダゾールを含窒素
脂質と反応させることからなるアシルイミダゾール製造
法。
【００２１】３．Ｒ1ＣＯＯＨ酸をトリフルオロ酢酸と
反応させて混合酸無水物を製造し、これを含窒素脂質と
反応させることからなる混合酸無水物製造法。 ４．Ｒ1ＣＯＯＨ酸のクロリドを製造し、得られたクロ
リドを含窒素脂質と反応させる方法。
【００２２】５．カルボジイミド(例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド、ベンジルイソプロピルカルボジイ
ミドまたはベンジルエチルカルボジイミド)または１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール類似の他の物質の存在下
でＲ1ＣＯＯＨ酸と含窒素脂質を直接反応させる方法。
【００２３】６．Ｒ1ＣＯＯＨ酸と含窒素脂質誘導体を
加熱して直接縮合させる方法。 ７．Ｒ1ＣＯＯＨ酸のメチルエステルと含窒素脂質誘導
体を直接反応させる方法(この方法は加熱するのが好ま
しい)。
【００２４】８．Ｒ1ＣＯＯＨ酸とフェノール(例えばパ
ラニトロフェノール)を反応させてエステルを製造し、
次いでこのエステルを含窒素脂質と反応させる。酸とフ
ェノールとのエステル化反応は既知の方法に従って行
う。
【００２５】ガンマ−アミノ酪酸から導かれる式(Ｉ)の
化合物を製造する為の好ましい方法は、まず、アミノ基
が保護基、例えばフタロイル基またはベンジルオキシカ
ルボニル基に結合しているガンマ−アミノ酪酸誘導体を
製造することである。この様にして製造した誘導体を、
既に記載された方法を用いて含窒素脂質と縮合させる。
次いで保護基を適当な反応によって除去し、生成物(Ｉ)
を得る。例えば、保護基がフタロイル基である場合、こ
の基はヒドラジナリシス(hydrazinalysis)によって除去
することができる。
【００２６】Ｒ1−ＣＯＯＨ酸が塩基性基を持っている
式(Ｉ)の化合物、例えばガンマ−アミノ酪酸、ニコチン
酸、リゼルグ酸、またはジヒドロリゼルグ酸などは、薬
学的に許容し得る酸、例えば塩酸、臭化水素酸、メタン
スルホン酸、またはリンゴ酸などで塩を形成させること
ができる。
【００２７】以上述べた様に、本発明により多数の化合
物、特にカルボン酸を含窒素脂質と結合させて、インビ
ボで薬学的に活性なアミド化合物を製造することができ
る。以下に本発明の生成物、その製造法および医薬製剤
についての実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。
【００２８】実施例１ 生成物１ ガンマ−アミノブチリルスフインゴシンアミ
ド
【化２３】
【００２９】a．ガンマ−フタルミド(Ｐhthalmid)−ブ
チリル−スフインゴシン−アミド(生成物１a)を以下の
如くして製造する:スフインゴシン(牛の脳中に存在し、
スフインゴシンＣ18に相当するスフインゴリピドから得
られる)を無水エタノール５０mlで処理する。この溶液
にガンマ−フタルミド−ブチリル−スフインゴシン酸の
パラ−ニトロフェニルエステル８.９g(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.
２７ ６８４〜６９６、１９６２年に従って製造する)
を加える。この溶液を加熱し、２時間放置して沈殿さ
せ、溶媒を減圧下で留去する。残留物を塩化メチレン／
エタノール混合物(４:１)５００mlと混合する。この有
機溶液を炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。
有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧下で留去する。残留物を塩化メチレン／n−ヘキサン
から結晶化させる。m.p.９７℃、収量７.３g。
【００３０】シリカゲル薄層クロマトグラフィー(以下
ＴＬＣという)(溶出液(展開液)＝塩化メチレン／酢酸エ
チル／メタノール(７０:３０:１０)使用)の結果、Ｒf値
０.４のシングルスポットを示した。
【００３１】
【００３２】b．ガンマ−フタラミド−ブチリルスフイ
ンゴシンアミド(生成物１a)５.１４gを無水エタノール
３０mlで処理する。１モルヒドラジンのエタノール溶液
２０mlを加え、加熱し、２時間沈殿させる。溶媒を減圧
下で留去し、残留物に酢酸(２規定)５０mlを加え、５０
℃で１０分間加熱する。濾液を減圧下で濃縮し、明らか
にアルカリpＨとなるまでＮaＯＨ水溶液(２Ｎ)を加え
る。
【００３３】この水相を塩化メチレン／エタノール(４:
１)の混合物で抽出する。この有機溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をt−ブチル
メチルエーテルから結晶化させるとガンマ−アミノ−ブ
チリル−スフインゴシンアミド(生成物１)が得られる。
m.p.８７℃、収量３.１g。
【００３４】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／水／濃アンモニア水溶液(７０:３５:５:
１)の混合物)の結果、生成物はＲf値０.１６の単一物で
あることがわかった。
【００３５】実施例２ 生成物２.１および２.２ イソリゼルギルスフインゴシ
ンアミド
【化２４】
【００３６】および式[２.１]の異性体、リゼルギルス
フインゴシンアミド
【化２５】
【００３７】Ｄ−リゼルグ酸６.７gをジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)４００mlで処理する(この反応は光をさけ
て行なう)。リゼルグ酸は徐々に溶解する。ＤＭＦ１２
５mlにＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール４.４５gを溶
かしたものをこの溶液に添加し、室温に２時間保つ。ス
フインゴシン８.２５g(牛の脳中に存在し、スフインゴ
シンＣ18に相当するスフインゴリピドから得る)を加
え、この混合物を室温に２４時間保つ。
【００３８】減圧下でＤＭＦを留去し、残留物を酢酸エ
チル１０００mlで処理し、この懸濁液を濾過し、この有
機溶液を５Ｍアンモニア次いで水で洗浄する。有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると残留
物が得られる。この残留物をクロマトグラフィーにより
２つの化合物、即ち生成物２.１と生成物２.２に分離す
る。
【００３９】a．生成物２.１−イソリゼルギルスフイン
ゴシン−アミド シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝酢酸エチル／メタノール(８
０:２０)の混合物)によりこの生成物はＲf０.７４の単
一化合物であることがわかった。１dmの偏光チューブ(p
olarimetric tube)を使って、１％メタノール溶液にし
て比旋光度を測定した所、[α]D＝＋２３５℃であっ
た。
【００４０】b．生成物２.２−リゼルギルスフインゴシ
ン−アミド(アセトンから結晶化、m.p.１３９℃) シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝酢酸エチル／メタノール(８
０:２０)の混合物)により、この生成物はＲf値０.３０
の単一化合物であることがわかった。１dmの偏光チュー
ブを使って、１％クロロホルム溶液にして比旋光度を測
定したところ、[α]D＝＋３であった。
【００４１】実施例３ 生成物３ a．ジヒドロリゼルギルスフインゴシンアミ
ド
【化２６】 ジヒドロリゼルグ酸(リゼルグ酸の接触還元により得ら
れる)２.７gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
２.７gをクロロホルム１００mlに加える。この混合物を
絶えず攪拌しておき、３０℃にし、次いでスフインゴシ
ン３g(牛の脳中に存在し、スフインゴシンＣ18に相当す
るスフインゴリピドから得る)およびジシクロヘキシル
カルボジイミド２gを加える。この混合物を加熱し、１
時間沈殿させ、室温にし、エタノール２５mlを加える。
この有機溶液を５Ｍアンモニア次いで水で洗浄する。こ
の有機溶液を減圧下で乾燥して得られる残留物をメタノ
ール３０mlに溶解する。
【００４２】このメタノール溶液を０℃にするとジシク
ロヘキシルウレアが沈殿する。この懸濁液を濾過し、濾
液から減圧下で溶媒を留去する。残留物をアセトン４５
mlに加熱溶解する。冷却するとジヒドロリゼルギルスフ
インゴシンアミドが結晶化する。m.p.２０６℃、収量
３.８g。
【００４３】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝塩化メチレン
／酢酸エチル／メタノール(６０:３０:１５)の混合物)
の結果、これはＲf値０.２５の単一物質であることがわ
かった。１dmの偏光チューブを使って、２％メタノール
溶液にして比旋光度を測定したところ、[α]D＝−６３゜
であった。
【００４４】b．ジヒドロリゼルギルスフインゴシンア
ミドのメタンスルホン酸塩は以下の如くして製造する。
ジヒドロリゼルギルスフインゴシンアミド１gをアセト
ン５０mlに溶解し、メタンスルホン酸０.１８gを加え
る。この溶液を少量になるまで濃縮し、ジヒドロリゼル
ギルスフインゴシンアミドのメタンスルホン酸塩を結晶
させる。１dmの偏光チューブを使って２％メタノール溶
液にして比旋光度を測定したところ、[α]D＝−４１.５
℃であった。
【００４５】実施例４ 生成物４ バルプロイル(Ｖalproyl)スフインゴシンア
ミド
【化２７】 スフインゴシン(牛の脳中に存在し、スフインゴシン
Ｃ18に相当するスフインゴリピドから得られる)１１.５
gを無水エタノール１０００mlで処理する。この溶液
に、バルプロイックアシッド(Ｖalproic acid)のパラ
−ニトロ−フェニルエステル１３.１g(Ｃhim．Ｔher．
３(５),３３６−４２,１９６８年の方法に従って製造す
る)を加える。この溶液を実施例５に記載されている様
に処理する。残留物をt−ブチル−メチルエーテルから
結晶化させる。m.p.１１８℃、収量１４.９g。
【００４６】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝塩化メチレン
(７０)／酢酸エチル(３０)／メタノール(１０)の混合
物)の結果、Ｒf値０.８５の単一化合物であることがわ
かった。
【００４７】実施例５ 生成物５ ３,４,５−トリメトキシベンゾイルスフイン
ゴシンアミド
【化２８】 スフインゴシン５g(牛の脳中に存在し、スフインゴシン
Ｃ18に相当するスフインゴリピドから得る)を無水エタ
ノール５００mlで処理する。この溶液に３,４,５−トリ
メトキシベンゾイル酸のp−ニトロフェニルエステル７.
３５g(ＡnalesＡsoc.Ｇuim.Ａrgentina，２６，５１−
５６，１９３８年に従って製造)を加える。この混合物
を加熱し、２時間沈殿させ、溶媒を減圧下で留去する。
この残留物に塩化メチレン／エタノール混合物(４:１)
５００mlを混合する。この有機溶液を炭酸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄する。この有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で分離する。残留
物をt−ブチル−メチルエーテルから結晶化させる。m.
p.１３０℃、収量７.３g。
【００４８】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝塩化メチレン
／酢酸エチル／メタノール(４０:３０:１０)の混合物の
結果、Ｒf値０.５の単一化合物であることがわかった。
【００４９】実施例６ 生成物６ テオフイリンアセチルスフインゴシンアミド
【化２９】 スフインゴシン６g(牛の脳中に存在し、スフインゴシン
Ｃ18に相当するスフインゴリピドから得られる)を無水
エタノール５００mlで処理する。この溶液に、テオフイ
リン酢酸のp−ニトロフェニルエステル９.５g(Ａnnalen
(１９７６)８６０〜７５に従って製造する)を加える。
次いで実施例５と同様の処理を行なう。残留物をメタノ
ールから結晶化させるとm.p.１８９℃の化合物が得られ
る。収量:８.５g。
【００５０】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝塩化メチレン
／酢酸エチル／メタノール(６０:３０:２０)の混合物の
結果、Ｒf値０.６の単一化合物であることがわかった。
【００５１】実施例７ 生成物７ ニコチニルスフインゴシンアミド
【化３０】 スフインゴシン(牛の脳中に存在し、スフインゴシンＣ
18に相当するスフインゴリピドから得る)５gを無水エタ
ノール５００mlで処理する。ニコチン酸のp−ニトロフ
ェニルエステル５.５g(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｂ.(１９７１)、
２４０１〜６に従って製造する)をこの溶液に添加す
る。次いで実施例５と同様の操作を行なう。
【００５２】残留物をt−ブチル−メチルエーテルから
結晶化させる。m.p.１０５℃、収量６.７g。シリカゲル
ＴＬＣ(溶出液＝塩化メチレン／酢酸エチル／メタノー
ル(７０：３０:１０)の混合物)の結果、Ｒf値０.２３の
単一化合物であることがわかった。
【００５３】実施例８ 生成物８ ３,４,５−トリメトキシベンゾイルプシコシ
ンアミド
【化３１】 プシコシン５g(牛の脳中に存在し、スフインゴシンＣ18
に相当するスフインゴリピドから得る)をエタノール溶
液中、トリメトキシベンゾイルプシンコシン酸のp−ニ
トロフェニルエステル４.８gで処理する。(実施例５参
照)。次いで実施例５と同様の操作を行なう。残留物を
エタノール／アセトンから結晶化させる。m.p.１３５
℃、収量６.７g。
【００５４】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／水(１１０:４０:６)の混合物)の結果、
Ｒf値０.８５の単一化合物であることがわかった。
【００５５】実施例９ 生成物９ ニコチニルプシコシンアミド
【化３２】 プシコシン(牛の脳中に存在し、スフインゴシンＣ18に
相当するスフインゴリピドから得る)５gをエタノール溶
液中、ニコチン酸のp−ニトロ−フェニルエステル３.５
gで処理する(実施例７参照)。次いで実施例５と同様に
処理する。残留物をアセトンから結晶化させる。m.p.１
７０℃、収量６.７g。
【００５６】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／水(１１０:４０:６)の混合物)の結果、
Ｒf値０.８０の単一化合物であることがわかった。 実施例１０ 生成物１０ ３,４,５−トリメトキシベンゾイル−スフ
インゴシンホスホリルクロリドアミド
【化３３】 スフインゴシンホスホリルコリン(牛の脳中に存在し、
スフインゴシンＣ18に相当するスフインゴリピドから得
られる)５gをエタノール溶液中、３,４,５−トリメトキ
シ安息香酸のp−ニトロフェニルエステル４.６gで処理
する(実施例５参照)。次いで実施例５と同様に処理す
る。残留物をt−ブチル−メチルエーテルから結晶化さ
せる。m.p.１２７℃、収量６.１g シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム／メタノール
／水(６０:３５:８)の混合物)の結果、Ｒf値０.２５の
単一物であることがわかった。
【００５７】実施例１１ 生成物１１ ３,４,５−トリメトキシベンゾイル−ホス
ファチジルセリンアミド
【化３４】 ホスファチジルセリン５g(牛の脳中に存在し、Ｒおよび
Ｒ'が主としてステアリン酸、パルミチン酸、オレイン
酸、リノレン酸、リノール酸およびアラキドン酸残基で
ある燐脂質から得られる)を、エタノール溶液中、３,
４,５−トリメトキシ安息香酸のp−ニトロフェニルエス
テル２.８gで処理する(実施例５参照)。有機溶液をＮa2
ＣＯ3で洗浄することを除いて実施例５と同様に処理す
る。残留物をクロマトグラフィーにより精製する。収量
４.５g。
【００５８】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／水(７０:３０:５)の混合物)の結果、Ｒf
値０.５の単一物であることがわかった。
【００５９】実施例１２ 生成物１２ ニコチニルホスファチジルセリンアミド
【化３５】 ホスファチジルセリン(牛の脳中に存在し、ＲおよびＲ'
が主としてステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、
リノレン酸、リノール酸およびアラキドン酸残基である
燐脂質から得る)５gを、エタノール溶液中、ニコチン酸
のp−ニトロフェニルエステル２gで処理する(実施例７
参照)。実施例５と同様に処理する(有機溶液のＮa2ＣＯ
3による洗浄を除く)。残留物をクロマトグラフィーによ
り精製する。収量５.１g。
【００６０】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／水(７０:３５:５)の混合物)の結果、Ｒf
値０.５の単一化合物であることがわかった。
【００６１】実施例１３ 生成物１３ ３,４,５−トリメトキシベンゾイルリソホ
スファチジルセリンアミド
【化３６】 リソホスファチジルセリン５g(ホスファチジルセリンの
酵素による加水分解で得られる。リソホスファチジルセ
リンのＲ基は主としてステアリン酸またはオレイン酸で
ある)をエタノール溶液中、３,４,５−トリメトキシ安
息香酸のp−ニトロ−フェニルエステル４.３gで処理す
る(実施例５参照)。有機溶液をＮa2ＣＯ3で洗浄するこ
とを除き、実施例５と同様に処理する。残留物をクロマ
トグラフィーにより精製する。収量６.０g。
【００６２】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／水(６０:３５:８)の混合物)の結果、Ｒf
値０.３の単一化合物であることがわかった。
【００６３】実施例１４ 生成物１４ ３,４,５−トリメトキシベンゾイルホスフ
ァチジルエタノールアミンアミド
【化３７】 ホスファチジルエタノールアミン５g(牛の脳中に存在
し、ＲおよびＲ'が主としてオレイン酸、ステアリン
酸、パルミチン酸、リノール酸およびアラキドン酸残基
である燐脂質から得られる)をエタノール溶液中、３,
４,５−トリメトキシ安息香酸のp−ニトロフェニルエス
テル３gで処理する(実施例５参照)。実施例５と同様に
処理し、残留物をクロマトグラフィーにより精製する。
収量５.１g。
【００６４】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝塩化メチレン
／酢酸エチル／メタノール(７０:３０:２０)の混合物)
の結果、Ｒf値０.３０の単一化合物であることがわかっ
た。
【００６５】実施例１５ 生成物１５ ジヒドロリゼルギルジヒドロスフインゴシ
ンアミド
【化３８】 ジヒドロスフインゴシン２.５g(スフインゴシンＣ18の
接触還元により得る)、ジヒドロリゼルグ酸２.２４g、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２.２４g、およびジ
シクロヘキシル−カルボジイミド２.０６gを用い、実施
例３と同様の方法で製造する。反応はクロロホルム１３
０ml中で行なう。生成物をアセトンから結晶化させる。
m.p.２００℃、収量３.６g。
【００６６】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／１Ｎアンモニア(６４:２４:３.２)の混
合物の結果、Ｒf値０.６９の単一化合物であることがわ
かった。１dmの偏光チューブを使って、２％メタノール
溶液にして比旋光度を測定したところ、[α]D＝−４７.
５゜であった。
【００６７】実施例１６ 生成物１６ ジヒドロリゼルギルプシコシンアミド
【化３９】 プシコシン２.８g(牛の脳中に存在し、スフインゴシン
残基Ｃ18を含有しているスフインゴリピドから得る)、
ジヒドロリゼルグ酸１.６２g、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１.６２g、およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド２.０６gを用い、実施例３と同様にして製造す
る。クロロホルム１００ml中で反応を行なう。生成物は
酢酸エチルから結晶化させる。m.p.１４０℃、収量３.
８g。
【００６８】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／１Ｎアンモニア(６４:２４:３.２)の混
合物)の結果、Ｒf値０.４３の単一化合物であることが
わかった。１dmの偏光チューブを使って、２％メタノー
ル溶液にして比旋光度を測定したところ、[α]D＝−３
２゜であった。
【００６９】実施例１７ 生成物１７.１および１７.２ イソリゼルギルプシコシ
ンアミド
【化４０】 およびリゼルギルプシコシンアミド
【化４１】
【００７０】Ｄ−リゼルグ酸６.７g、Ｎ,Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾール４.４５g、プシコシン(牛の脳中に存
在し、スフインゴシン残基Ｃ18を含有しているスフイン
ゴリピドから得る)１２.７gを用いて実施例２と同様に
して製造する。実施例２に記載した量と同量のジメチル
ホルムアミド中で反応を行なう。残留物をクロマトグラ
フィーにより分画して生成物１７.１と１７.２に分離す
る。
【００７１】a．生成物１７.１ イソリゼルギルプシコ
シンアミドm.p.９７〜１００℃ シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／１Ｍアンモニア(６４:２４:３.２)の混
合物)の結果、Ｒf値０.７６の単一化合物であることが
わかった。１dmの偏光チューブを使って、２％メタノー
ル溶液にして比旋光度を測定したところ、[α]D＝＋１
４３゜であった。
【００７２】b．生成物１７.２ リゼルギルプシコシン
アミドm.p.１２２〜１２６℃ シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液＝クロロホルム
／メタノール／１Ｍアンモニア(６４:２４:３.２)の混
合物)の結果、Ｒf値０.５９の単一化合物であることが
わかった。１dmの偏光チューブを使って、２％メタノー
ル溶液にして比旋光度を測定したところ、[α]D＝＋２゜
であることがわかった。
【００７３】実施例１８ 生成物１８ イソニコチニルスフインゴシンアミド
【化４２】 スフインゴシン５g(牛の脳中に存在し、スフインゴシン
Ｃ18に相当するスフインゴリピドから得る)を無水エタ
ノール５００mlで処理する。この溶液にイソニコチン酸
のp−ニトロフェニルエステル５.５g(Ｃ.Ａ.５９ ８７
０８６、１９６３年に従って製造する)を加える。次い
で実施例５と同様に操作する。残留物をアセトニトリル
から結晶化させる。m.p.１１６℃、収量６.０g。
【００７４】シリカゲルＴＬＣ(溶出液＝塩化メチレン
／酢酸エチル／メタノール(７０:３０:１５)の混合物)
の結果、Ｒf値０.４９の単一化合物であることがわかっ
た。
【００７５】薬理学的性質 実施例１、２、３、１５および１６に記載された化合物
について薬理活性を調べた。これらの化合物は実験動物
を用いてインビボおよびインビトロ実験にかけた。その
結果、これらは中枢神経系に直接作用することがわかっ
た。実施例１の生成物−ガンマ−アミノブチリルスフイ
ンゴシンアミド
【００７６】a．インビトロ実験 ガンマ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)、ＮＨ2(ＣＨ3)3−ＣＯ2
Ｈは内性物質であり、特異なリセプターとの相互作用に
より生物活性を示す。しかしそれ自体では血液−脳関門
を通過することができない。従って、ＧＡＢＡはインビ
トロでは活性を有するが、インビボでは比較的に不活性
であることが知られている。しかし、本発明の化合物は
インビトロとインビボの両方において活性を示す。本発
明化合物の活性を示すために、Ｅnnaらの方法(Ｅnna,
Ｓ.Ｊ.およびＳnyder,Ｓ.Ｈ.，Ｍol.Ｐharmacol.，１
３，４４２〜３５３，１９７７年)に従って、ラットの
皮質のシナプス膜における放射活性ガンマ−アミノ酪
酸、3Ｈ−ＧＡＢＡの結合濃度を調べるためのインビト
ロ実験を行なった。その結果、即ち生成物１のインビト
ロに於ける活性を、生成物１を構成している個々の成分
の活性と比較するための、固定された活性成分のパーセ
ントを表１に示す。
【００７７】表１から、スフインゴシン単独では生物活
性を示さないが、ＧＡＢＡは単独でも生成物１に匹敵す
る活性を示すことがわかる。
【表１】 生成物１．ラット皮質膜への結合 被 験 化 合 物 統合率(％) 3Ｈ−ＧＡＢＡ２.１０-8Ｍ １００ 3Ｈ−ＧＡＢＡ２.１０-8Ｍ＋ＧＡＢＡ１０-8Ｍ ９０ ＋ＧＡＢＡ１０-7Ｍ ４５ ＋ＧＡＢＡ１０-6Ｍ ２５ ＋ＧＡＢＡ１０-5Ｍ ２０ ＋ＧＡＢＡ１０-4Ｍ ２０ 3Ｈ−ＧＡＢＡ２.１０-8Ｍ＋スフインゴシン１０-8Ｍ １００ ＋スフインゴシン１０-7Ｍ １００ ＋スフインゴシン１０-6Ｍ １００ ＋スフインゴシン１０-5Ｍ １００ ＋スフインゴシン１０-4Ｍ １００ 3Ｈ−ＧＡＢＡ２.１０-8Ｍ＋生成物１ １０-8Ｍ ９５ ＋生成物１ １０-7Ｍ ６０ ＋生成物１ １０-6Ｍ ４０ ＋生成物１ １０-5Ｍ ２５ ＋生成物１ １０-4Ｍ ２０
【００７８】b．インビボ試験 生成物１のインビボにおける活性をＣostaらの方法(Ｅ.
Ｃosta，Ａ.ＧuidottiおよびＣ.Ｃ.Ｍao；“Ｅvidence
for involvement of ＧＡＢＡ in the Ａctionof Ｂenz
odiazepines：Ｓtudies in Ｒat Ｇerebellum”in Ｍec
hanism of Ａction of Ｂenzodiazepines；Ｅ.Ｃostaお
よびＰ.Ｇreengard編、Ｎew Ｙork，Ｒaven Ｐress.１
１３〜１３０頁、１９７５年)およびＬoescheyらの方法
(Ｌoescher,Ｗ.およびＦrey,Ｈ.Ｈ.；“Ｅffect of con
vulsant and anticonvulsant agents on level and met
abolism of gamma−aminobutyric acid in mouse brai
n”；Ｎaunyn−Ｓchmiedeberg's Ａrch.Ｐharmacol．２
９６ ２６３〜２６９頁、１９７７年)に従って調べ
た。この実験は、イソニアジドが痙攣を引き起こし、脳
中のＧＡＢＡ濃度およびグルタミンデカルボキシラーゼ
酵素活性が低下することが知られている事実に基くもの
である。この実験法では、イソニアジドをコントロール
動物(ラット)群に投与し、イソニアジドと被験化合物を
被験動物群に投与し、痙攣を起した動物数、痙攣の潜伏
期、死亡動物数を調べる。結果を表２に示す。表から明
らかな様に、生成物１はＧＡＢＡおよびスフインゴシン
単独の場合と比較して遥かに優れた活性を示す。
【００７９】
【表２】 生成物１．ラットにおける抗痙攣作用 イソニアジド イソニアジド イソニアジド イソニアジド １６０mg／kg １６０mg／kg １６０mg／kg (Ｓ.Ｃ.) (Ｓ.Ｃ.) (Ｓ.Ｃ.) １６０mg／kg ＋ ＋ ＋ ＧＡＢＡ スフインゴシン 生成物１ (Ｓ.Ｃ.) ８mg／kg １２mg／kg ２０mg／kg (i.p.) (i.p.) (i.p.) 痙攣を 起した ２６／３０ ２４／３０ ２０／３０ ９／３０ 動物数 痙攣の ３０７０ ３１００ ３７００ ４５００ 潜伏期 ±１１０ ±１５６ ±２００ ±３３０ (秒) 死亡動 １５ １４ ９ ３ 物数
【００８０】実施例３の生成物３ ジヒドロリゼルギル
スフインゴシンアミド a．インビトロ実験 インビトロにおける生物活性をＧreeseらの方法(ＧＲＥ
ＥＳＥＩ.,ＳＣＨＮＥＩＤＥＲ Ｒ.およびＳＮＹＤＥＲ
Ｓ.Ｈ.；Ｈ−spiroperidole labels dopaminereceptor
s in pituitary and brain；Ｅurop.Ｊ.Ｐharmacol．４
６，３７７〜３８１，１９７７年)に従い、ラットの下
垂体シナプトゾーマル(sinaptosomal)膜への標識スピロ
ペリドール、(3Ｈ)−スピロペリドールの結合力を測
定、比較することにより調べた。結果を表３に示す。表
から明らかな様に、同じ実験条件下で、生成物３の結合
力はジヒドロリゼルグ酸またはスフインゴシン単独より
も遥かに優れていることがわかる。
【００８１】
【表３】 生成物３．ラットの下垂体膜への結合 被 験 化 合 物 統合率(％) (3Ｈ)−スピロペリドール２.１０-9Ｍ (コントロール) １００ (3Ｈ)−スピロペリドール２.１０-9Ｍ １０-7Ｍ １００ ＋ジヒドロリゼルグ酸 １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ ９５ １０-4Ｍ ４５ (3Ｈ)−スピロペリドール２.１０-9Ｍ １０-7Ｍ １００ ＋スフインゴシン １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ １００ １０-4Ｍ １００ (3Ｈ)−スピロペリドール２.１０-9Ｍ １０-7Ｍ １００ ＋生成物３ １０-6Ｍ ９０ １０-5Ｍ ４０ １０-4Ｍ １０
【００８２】b．インビボ実験 過プロラクチン動物におけるプロラクチンの血中濃度を
ＲＩＡ法(放射免疫分析)およびＮＩＡＭＤＤプログラム
従って測定することにより、生成物３のインビボにおけ
る生物活性を調べた。得られた結果(阻止％)を表４に示
す。生成物３は、特にジヒドロリゼルグ酸の弱い作用と
比較して顕著な生物活性を有することがわかる。
【００８３】
【表４】 生成物３．ラットにおけるプロラクチン低下作用 被 験 化 合 物 プロラクチン 阻止率 ng／ml (％) ４p.m.におけるサーカディアン (日周期)ピークでのコントロール ６８.０±５.４ ０ ジヒドロリゼルグ酸 ０.５mg／kg ６０.０±３.２ ０ ５.０mg／kg ５１.０±６.７ ２５ スフインゴシン ０.５mg／kg ７１.０±４.２ ０ ５.０mg／kg ６２.０±６.８ ０ 生成物３ ０.５mg／kg ３８.７±４.７ ４２ ５.０mg／kg ３２.２±５.７ ５２ コントロール スルピリド １０γ／kg ７７.０±９.０ ０ スルピリド＋ジヒドロリゼルグ酸 ０.５mg／kg ６６.０±２.８ ０ ５.０mg／kg ６５.０±４.６ ０ スルピリド＋スフインゴシン ０.５mg／kg ７２.０±４.５ ０ ５.０mg／kg ７７.０±８.７ ０ スルピリド＋生成物３ ０.５mg／kg ５３.７±８.５ ３０ ５.０mg／kg ３１.２±２.５ ６０
【００８４】実施例１５の生成物１５ ジヒドロリゼル
ギルジヒドロスフインゴシンアミド 生成物１５のインビトロにおける生物活性およびインビ
ボにおける活性を、生成物３について既述した方法によ
り調べた。結果を以下の表５および表６に示す。これら
の表から、生成物１５のインビボおよびインビトロにお
ける活性はジヒドロリゼルグ酸およびジヒドロスフイン
ゴシンのそれぞれ単独よりも遥かに高いことがわかる。
【００８５】
【表５】 生成物１５．ラットの下垂体膜への結合 被 験 化 合 物 結合率(％) (3Ｈ)−スピロペリドール２nＭ (コントロール) １００ (3Ｈ)−スピロペリドール２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋ジヒドロリゼルグ酸 １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ ９５ １０-4Ｍ ４５ (3Ｈ)−スピロペリドール２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋ジヒドロスフインゴシン １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ １００ １０-4Ｍ １００ (3Ｈ)−スピロペリドール２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋生成物１５ １０-6Ｍ ９０ １０-5Ｍ ３０ １０-4Ｍ ２０
【００８６】
【表６】 生成物１５．ラットにおけるプロラクチン低下作用 被 験 化 合 物 プロラクチン 阻止率 ng／ml (％) ４p.m.におけるサーカディアン ピークでのコントロールジヒドロ ６２.０±３.８ ０ リゼルグ酸 ０.５mg／kg ６０.０±４.１ ０ ５.０mg／kg ４８.０±５.１ ２３ ジヒドロスフインゴシン ０.５mg／kg ６６.０±４.２ ０ ５.０mg／kg ６０.０±２.８ ０ 生成物１５ ０.５mg／kg ４０.０±５.６ ３５ ５.０mg／kg ３１.０±３.４ ５０ コントロール スルピリド １０γ／kg ８５.０±９.０ ０ スルピリド＋ジヒドロリゼルグ酸 １０γ／kg＋０.５mg／kg ７７.０±５.０ ０ １０γ／kg＋５.０mg／kg ７６.０±８.０ ０ スルピリド＋ジヒドロスフインゴシン １０γ／kg＋０.５mg／kg ８１.０±１１.０ ０ １０γ／kg＋５.０mg／kg ７４.０±６.０ ０ スルピリド＋生成物１５ １０γ／kg＋０.５mg／kg ４８.０±４.０ ４４ １０γ／kg＋５.０mg／kg ３９.０±６.０ ５５
【００８７】実施例２の生成物２.２ リゼルギルスフ
インゴシンアミド 生成物３の場合と同様にして、生成物２.２のインビト
ロおよびインビボにおける生物活性を調べた。結果を表
７および表８に示す。これらの表から、生成物２.２の
インビトロおよびインビボにおける活性はリゼルグ酸お
よびスフインゴシンのそれぞれ単独よりも遥かに高いこ
とがわかる。
【００８８】
【表７】 生成物２.２ ラットの下垂体膜への結合 被 験 化 合 物 結合率(％) (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ (コントロール) １００ (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋リゼルグ酸 １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ ９０ １０-4Ｍ ６０ (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋スフインゴシン １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ １００ １０-4Ｍ １００ (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋生成物２.２ １０-6Ｍ ８５ １０-5Ｍ ５５ １０-4Ｍ ３５
【００８９】
【表８】 生成物２.２ ラットにおけるプロラクチン低下作用 被 験 化 合 物 プロラクチン 阻止率 ng／ml (％) ４p.m.におけるサーカディアン ピークでのコントロール ６５.０±４.８ ０ リゼルグ酸 ０.５mg／kg ６１.０±３.８ ０ ５.０mg／kg ５２.０±６.２ ２０ スフインゴシン ０.５mg／kg ６８.０±６.０ ０ ５.０mg／kg ６１.０±８.０ ０ 生成物２.２ ０.５mg／kg ４８.０±４.８ ２７ ５.０mg／kg ４０.０±２.６ ３９ コントロール スルピリド １０γ／kg ８７.０±８.７ ０ スルピリド＋リゼルグ酸 １０γ／kg＋０.５mg／kg ７６.０±９.０ １３ １０γ／kg＋５.０mg／kg ７３.０±１０.０ １６ スルピリド＋スフインゴシン １０γ／kg＋０.５mg／kg ８１.０±１１.０ ０ １０γ／kg＋５.０mg／kg ７４.０±６.０ １４ スルピリド＋生成物２.２ １０γ／kg＋０.５mg／kg ５９.０±６.０ ３２ １０γ／kg＋５.０mg／kg ４９.０±５.０ ４４
【００９０】実施例１６の生成物１６ ジヒドロリゼル
ギルプシコシンアミド 生成物３の場合と同様にして、生成物１６のインビトロ
およびインビボにおける生物活性を調べた。結果を表９
および表１０に示す。これらの表から、生成物１６のイ
ンビトロおよびインビボにおける活性はジヒドロリゼル
グ酸およびプシコシンのそれぞれ単独よりも遥かに高い
ことがわかる。
【表９】 生成物１６．ラットの下垂体膜への結合 被 験 化 合 物 結合率(％) (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ (コントロール) １００ (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋ジヒドロリゼルグ酸 １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ ９０ １０-4Ｍ ６０ (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋プシコシン １０-6Ｍ １００ １０-5Ｍ ９０ １０-4Ｍ ６０ (3Ｈ)−スピロペリドール ２nＭ １０-7Ｍ １００ ＋生成物１６ １０-6Ｍ ８０ １０-5Ｍ ４５ １０-4Ｍ ２５
【００９１】
【表１０】 生成物１６．ラットにおけるプロラクチン低下作用 被 験 化 合 物 プロラクチン 阻止率 ng／ml (％) ４p.m.におけるサーカディアン ピークでのコントロール ５８.０±６.０ ０ ジヒドロリゼルグ酸 ０.５mg／kg ５７.０±５.０ ０ ５.０mg／kg ４９.０±６.０ １６ プシコシン ０.５mg／kg ５０.０±５.０ １４ ５.０mg／kg ４１.０±５.０ ３０ 生成物１６ ０.５mg／kg ４０.０±７.０ ３１ ５.０mg／kg ３１.０±６.０ ４７ コントロール スルピリド １０γ／kg ８１.０±９.０ ０ スルピリド＋ジヒドロリゼルグ酸 １０γ／kg＋０.５mg／kg ７７.０±６.０ ０ １０γ／kg＋５.０mg／kg ７０.０±４.０ １４ スルピリド＋プシコシン １０γ／kg＋０.５mg／kg ７０.０±６.０ １４ １０γ／kg＋５.０mg／kg ６１.０±７.０ ２５ スルピリド＋生成物１６ １０γ／kg＋０.５mg／kg ５１.０±７.０ ３７ １０γ／kg＋５.０mg／kg ３９.０±４.０ ５２
【００９２】本発明による含窒素脂質から誘導される有
機アミド類は、種々の治療用途に、特に該アミドを製造
するのに使用した活性な酸類に相当する用途に使用する
ことができる。例えばリゼルグ酸、イソリゼルグ酸、ジ
ヒドロリゼルグ酸、２−ブロモ−リゼルグ酸、２−ブロ
モ−ジヒドロリゼルグ酸、１−メチル−リゼルグ酸、１
−メチル−ジヒドロリゼルグ酸、１−メチル−２−ブロ
モ−リゼルグ酸、１−メチル−２−ブロモ−ジヒドロリ
ゼルグ酸、ガンマ−アミノ酪酸、バルプロイック酸、ト
リメトキシ安息香酸およびニコチン酸の誘導体は中枢神
経系に対して薬理活性を示し得る医薬として使用するの
に適している。リゼルグ酸、２−ブロモ−リゼルグ酸、
１−メチル−リゼルグ酸および１−メチル−２−ブロモ
−リゼルグ酸は子宮に対しても活性を有する。具体的に
は、イソニアジド痙攣に対して、そしてインビトロにお
いてＧＡＢＡの結合に実験的な活性を有する本発明に係
る化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、中枢
神経系(ＣＮＳ)および特定の脳分野におけるＧＡＢＡ濃
度を高めることができるので(ＧＡＢＡ、天然のアミノ
アルコール類と結合したＧＡＢＡをして、血液−脳関門
を通過せしめる)、ＧＡＢＡ作用系の機能変化に関係し
た病変を治療するのに有用である。より具体的には、本
発明に係る化合物およびそれを含有する医薬組成物は、
通常緊張間代交互痙攣性収縮および／またはてんかんに
おけるがごとき意識喪失を惹起する痙攣状態の防止に、
即ち、焦点性てんかん、精神運動発作、大てんかん、特
発性てんかん、痙攣重積状態(小発作、運動不能性発
作、筋間代性てんかんにおける)および全般的に言って
ＣＮＳにおける抑制的コントロールの減少に起因する病
変に有効に使用することができる。
【００９３】既述のインビボおよびインビトロデータに
示した様に、プロラクチンの血中濃度を抑制したり、イ
ンビトロにおいて下垂体のドパミンリガンドの結合に活
性を有することがわかった本発明化合物およびそれらを
含有する医薬組成物は、ドパミン系の緊張性抑制の喪失
を伴う神経系の(一般的に、スルピリド、クロルプロマ
ジンなどの神経弛緩剤によって惹起される過血中プロラ
クチン症におけるが如き視床下部ルート)の調節に於け
る変化による、下垂体からのプロラクチンの如き神経ペ
プチドの放出変調を示す病変に有効に使用することがで
きる。
【００９４】即ち、本発明に係る化合物およびそれを含
有する医薬は、脂質損失および勃起不全を伴なう過プロ
ラクチン症候群、性格の変化、無感動、無関心、無力
症、脂質損失および錯乱状態を伴なう下垂体機能減退
症、抑うつおよび気分むらを伴なう月経前期症候群およ
び気分の変化、短気、不安、神経質および抑うつなどを
伴なう更年期症候群などの下垂体からの神経ペプチドホ
ルモン類の変異に起因する行動変調(behavioral alter
ations)の治療に使用することができる。
【００９５】必須成分としての本発明に係るアミド化合
物と、それと競合しない１種またはそれ以上の薬学的に
許容し得る賦形剤とから医薬組成物を調製し、これを投
与することができる。この医薬組成物は種々の投与ルー
トで、例えば注射溶液、錠剤、ゼラチンカプセルおよび
坐剤の形で投与することができる。投与量は所望の効果
および投与ルートにより変わるが、例えば経口投与の場
合、投与量は１日当たり活性化合物１０〜３００mgとす
ることができる(１回投与量は１０〜１００mgとするこ
とができる)。
【００９６】以下に経口投与用医薬組成物の例を挙げ
る。 a．医薬製剤１(１０mgの錠剤):１錠当たりの含有量は活
性成分１０mg、微結晶性セルロース１００mg、ラクトー
ス１５０mg、ステアリン酸マグネシウム２.５mgおよび
スターチ２０mgである。 b．医薬製剤２(５０mgの錠剤):１錠当たりの含有量は活
性成分５０mg、微結晶性セルロース１００mg、ラクトー
ス１１０mg、ステアリン酸マグネシウム２.５mgおよび
スターチ２０mgである。
【００９７】c．医薬製剤３(１００mgの錠剤):１錠当た
りの含有量は活性成分１００mg、微結晶性セルロース１
００mg、ラクトース２.５mg、ステアリン酸マグネシウ
ム３.５mgおよびスターチ２５mgである。 d．医薬製剤４(１０mgのゼラチンカプセル):１カプセル
当たりの含有量は活性成分１０mg、植物油１００mg、ゼ
ラチン１００mgおよびグリセリン２５mgを含有する。
【００９８】e．医薬製剤５(５０mgのゼラチンカプセ
ル):１カプセル当たりの活性成分５０mg、植物油１２０
mg、ゼラチン１１０mgおよびグリセリン３０mgを含有す
る。 f．医薬製剤６(１００mgのゼラチンカプセル):１カプセ
ル当たり活性成分１００mg、植物油１５０mg、ゼラチン
１３０mgおよびグリセリン４４mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/48 ＡＡＦ 31/52 ＡＥＦ 31/66 8314−4Ｃ 31/675 8314−4Ｃ 31/70 ＡＡＫ Ｃ０７Ｃ 231/02 235/48 7106−4Ｈ 237/08 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/81 6701−4Ｃ 213/82 6701−4Ｃ 457/06 8829−4Ｃ 473/08 8415−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｈ 15/18 7822−4Ｃ 15/26 7822−4Ｃ // Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｅ 7822−4Ｃ 15/10 7822−4Ｃ

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1−ＣＯはインビトロに於いて中枢神経系ま
    たは末梢神経系に対して潜在的あるいは顕在的に治療学
    的生物活性を有することが知られている自体公知のカル
    ボン酸のアシル基(ただし、天然の燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天然脂肪酸から
    誘導される天然脂肪酸およびエステル、安息香酸および
    それから誘導されるエステル、およびプロスタグランジ
    ンは除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれから誘
    導されるエステルは除かれない)、Ｒ2は水素原子、Ｃ
    1-7アルキル基またはＣ4-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｎは
    燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質
    の残基を表わす］で示される有機アミド化合物およびそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 カルボン酸がリゼルグ酸、イソリゼルグ
    酸、ジヒドロリゼルグ酸、２−ブロモ−リゼルグ酸、２
    −ブロモ−ジヒドロリゼルグ酸、１−メチル−リゼルグ
    酸、１−メチル−ジヒドロリゼルグ酸、１−メチル−２
    −ブロモ−リゼルグ酸、１−メチル−２−ブロモ−ジヒ
    ドロリゼルグ酸、ガンマ−アミノ酪酸、バルプロイック
    酸、トリメトキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン
    酸、ピコリン酸およびテオフィリン酢酸からなる群から
    選ばれる請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素原子である請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 含窒素脂質が燐脂質である請求項１また
    は請求項２のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 含窒素脂質がスフィンゴリピドである請
    求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 燐脂質がホスファチジルエタノールアミ
    ンまたはホスファチジルセリンである請求項４に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 スフィンゴリピドが遊離アミン基(Ｎ
    Ｈ2)を有し、炭素原子数１２〜２２のスフィンゴシンの
    残基を有するスフィンゴリピドである請求項５に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 スフィンゴリピドがスフィンゴシン、ジ
    ヒドロスフィンゴシン、プシコシン、ジヒドロプシコシ
    ン、スフィンゴシンホスホリルコリン、ジヒドロスフィ
    ンゴシン、ホスホリルコリンおよびフィトスフィンゴシ
    ンからなる群から選ばれる請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が水素であり、脂質がスフィンゴシ
    ンであり、カルボン酸がガンマ−アミノ酪酸、リゼルグ
    酸、イソリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、バルプロイ
    ック酸、トリメトキシ安息香酸、テオフィリン酢酸、ニ
    コチン酸およびイソニコチン酸からなる群から選ばれる
    ものである請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が水素であり、脂質がプシコシン
    であり、カルボン酸がトリメトキシ安息香酸、ニコチン
    酸、ジヒドロリゼルグ酸、リゼルグ酸およびイソリゼル
    グ酸からなる群から選ばれるものである請求項１に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が水素であり、脂質がスフィンゴ
    シンホスホリルコリンであり、カルボン酸がトリメトキ
    シ安息香酸である請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2が水素であり、脂質がジヒドロス
    フィンゴシンであり、カルボン酸がジヒドロリゼルグ酸
    である請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化２】 ［式中、ＲおよびＲ'は飽和または不飽和脂肪酸を表わ
    す］で示されるトリメトキシベンゾイルホスファチジル
    セリンアミドである請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化３】 ［式中、ＲおよびＲ'は飽和または不飽和脂肪酸を表わ
    す］で示されるニコチニルホスファチジルセリンアミド
    である請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ'がステアリン酸、パルミチン酸、
    オレイン酸、リノレン酸、リノール酸およびアラキドン
    酸からなる群から選ばれるものである請求項１３または
    請求項１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化４】 ［式中、Ｒは飽和または不飽和脂肪酸を表わす］で示さ
    れるトリメトキシベンゾイルイソホスファチジルセリン
    アミドである請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒがステアリン酸またはオレイン酸で
    ある請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化５】 ［式中、ＲおよびＲ'は飽和または不飽和脂肪酸を表わ
    す］で示されるトリメトキシベンゾイルホスファチジル
    エタノールアミンアミドである請求項１に記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 ＲおよびＲ'がオレイン酸、ステアリ
    ン酸、パルミチン酸、リノール酸およびアラキドン酸か
    らなる群から選ばれる請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化６】 ［式中、Ｒ1−ＣＯはインビトロに於いて中枢神経系ま
    たは末梢神経系に対して潜在的あるいは顕在的に治療学
    的生物活性を有することが知られている自体公知のカル
    ボン酸のアシル基(ただし、天然の燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天然脂肪酸から
    誘導される天然脂肪酸およびエステル、安息香酸および
    それから誘導されるエステル、およびプロスタグランジ
    ンは除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれから誘
    導されるエステルは除かれない)、Ｒ2は水素原子、Ｃ
    1-7アルキル基またはＣ4-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｎは
    燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質
    の残基を表わす］で示される有機アミド化合物の製造方
    法であって、(a) 式：Ｒ1ＣＯＯＨで示されるカルボン
    酸をフェノールと反応させてエステルを得、(b) 該エス
    テルを燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒
    素脂質と反応させることを特徴とする製造方法。
  21. 【請求項２１】 フェノールがｐ−ニトロフェノールで
    ある請求項２０に記載の製造方法。
  22. 【請求項２２】 式： 【化７】 ［式中、Ｒ1−ＣＯはインビトロに於いて中枢神経系ま
    たは末梢神経系に対して潜在的あるいは顕在的に治療学
    的生物活性を有することが知られている自体公知のカル
    ボン酸のアシル基(ただし、天然の燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天然脂肪酸から
    誘導される天然脂肪酸およびエステル、安息香酸および
    それから誘導されるエステル、およびプロスタグランジ
    ンは除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれから誘
    導されるエステルは除かれない)、Ｒ2は水素原子、Ｃ
    1-7アルキル基またはＣ4-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｎは
    燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質
    の残基を表わす］で示される有機アミド化合物の製造方
    法であって、(a) 式：Ｒ1ＣＯＯＨで示されるカルボン
    酸をトリフルオロ酢酸と反応させて混合酸無水物を製造
    し、(b) 該混合酸無水物を燐脂質またはスフィンゴリピ
    ドから選ばれる含窒素脂質と反応させることを特徴とす
    る製造方法。
  23. 【請求項２３】 式： 【化８】 ［式中、Ｒ1−ＣＯはインビトロに於いて中枢神経系ま
    たは末梢神経系に対して潜在的あるいは顕在的に治療学
    的生物活性を有することが知られている自体公知のカル
    ボン酸のアシル基(ただし、天然の燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天然脂肪酸から
    誘導される天然脂肪酸およびエステル、安息香酸および
    それから誘導されるエステル、およびプロスタグランジ
    ンは除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれから誘
    導されるエステルは除かれない)、Ｒ2は水素原子、Ｃ
    1-7アルキル基またはＣ4-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｎは
    燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質
    の残基を表わす］で示される有機アミド化合物の製造方
    法であって、式：Ｒ1ＣＯＯＨで示されるカルボン酸
    を、カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリア
    ゾールの少なくとも１種の存在下で燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドから選ばれる含窒素脂質と反応させることを
    特徴とする製造方法。
  24. 【請求項２４】 カルボジイミドがジシクロヘキシルカ
    ルボジイミド、ベンジルイソプロピルカルボジイミドま
    たはベンジルエチルカルボジイミドである請求項２３に
    記載の製造方法。
  25. 【請求項２５】 式： 【化９】 ［式中、Ｒ1−ＣＯはインビトロに於いて中枢神経系ま
    たは末梢神経系に対して潜在的あるいは顕在的に治療学
    的生物活性を有することが知られている自体公知のカル
    ボン酸のアシル基(ただし、天然の燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天然脂肪酸から
    誘導される天然脂肪酸およびエステル、安息香酸および
    それから誘導されるエステル、およびプロスタグランジ
    ンは除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれから誘
    導されるエステルは除かれない)、Ｒ2は水素原子、Ｃ
    1-7アルキル基またはＣ4-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｎは
    燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質
    の残基を表わす］で示される有機アミド化合物の製造方
    法であって、(a) 式：Ｒ1ＣＯＯＨで示されるカルボン
    酸のクロリドを製造し、(b) 該酸クロリドを燐脂質また
    はスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質と反応させ
    ることを特徴とする製造方法。
  26. 【請求項２６】 式： 【化１０】 ［式中、Ｒ1−ＣＯはインビトロに於いて中枢神経系ま
    たは末梢神経系に対して潜在的あるいは顕在的に治療学
    的生物活性を有することが知られている自体公知のカル
    ボン酸のアシル基(ただし、天然の燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天然脂肪酸から
    誘導される天然脂肪酸およびエステル、安息香酸および
    それから誘導されるエステル、およびプロスタグランジ
    ンは除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれから誘
    導されるエステルは除かれない)、Ｒ2は水素原子、Ｃ
    1-7アルキル基またはＣ4-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｎは
    燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質
    の残基を表わす］で示される有機アミド化合物の製造方
    法であって、(a) 式：Ｒ1ＣＯＯＨで示されるカルボン
    酸をＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させて
    そのアシルイミダゾールを製造し、(b) 該アシルイミダ
    ゾールを燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含
    窒素脂質と反応させることを特徴とする製造方法。
  27. 【請求項２７】 式： 【化１１】 ［式中、Ｒ1−ＣＯはインビトロに於いて中枢神経系ま
    たは末梢神経系に対して潜在的あるいは顕在的に治療学
    的生物活性を有することが知られている自体公知のカル
    ボン酸のアシル基(ただし、天然の燐脂質またはスフィ
    ンゴリピドの窒素に結合した水酸基置換天然脂肪酸から
    誘導される天然脂肪酸およびエステル、安息香酸および
    それから誘導されるエステル、およびプロスタグランジ
    ンは除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれから誘
    導されるエステルは除かれない)、Ｒ2は水素原子、Ｃ
    1-7アルキル基またはＣ4-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｎは
    燐脂質またはスフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質
    の残基を表わす］で示される有機アミド化合物の製造方
    法であって、(a) ガンマ−アミノ酪酸のアミノ基を保護
    し、(b) 保護されたガンマ−アミノ酪酸を燐脂質または
    スフィンゴリピドから選ばれる含窒素脂質と反応させ、
    次いで(c) 保護基を除去することを特徴とする製造方
    法。
  28. 【請求項２８】 フタロイルまたはベンジルオキシカル
    ボニル基で保護する請求項２７に記載の製造方法。
JP4002254A 1981-08-03 1992-01-09 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物およびその製造方法 Pending JPH0558976A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT49031/81A IT1171432B (it) 1981-08-03 1981-08-03 Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci
IT49031A/81 1981-08-03

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57136205A Division JPS5843942A (ja) 1981-08-03 1982-08-03 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0558976A true JPH0558976A (ja) 1993-03-09

Family

ID=11269438

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57136205A Granted JPS5843942A (ja) 1981-08-03 1982-08-03 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物
JP4002254A Pending JPH0558976A (ja) 1981-08-03 1992-01-09 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物およびその製造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57136205A Granted JPS5843942A (ja) 1981-08-03 1982-08-03 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4757053A (ja)
EP (1) EP0072286B2 (ja)
JP (2) JPS5843942A (ja)
KR (1) KR880000042B1 (ja)
AT (1) ATE23165T1 (ja)
AU (1) AU561811B2 (ja)
DE (1) DE3273983D1 (ja)
DK (1) DK159204C (ja)
ES (3) ES8501735A1 (ja)
FI (1) FI75829C (ja)
GR (1) GR76234B (ja)
HU (1) HU192771B (ja)
IE (1) IE53644B1 (ja)
IL (1) IL66454A0 (ja)
IT (1) IT1171432B (ja)
NO (1) NO161314C (ja)
NZ (1) NZ201439A (ja)
PL (1) PL141417B1 (ja)
PT (1) PT75363B (ja)
YU (3) YU43085B (ja)
ZA (1) ZA825585B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6044945A (en) * 1997-08-07 2000-04-04 Nsk-Warner K.K. Oneway clutch and outer race-retainer assembly for a oneway clutch
US6092636A (en) * 1997-08-07 2000-07-25 Nsk-Warner K.K. Oneway clutch

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171432B (it) * 1981-08-03 1987-06-10 Fidia Farmaceutici Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci
US5334583A (en) * 1982-07-23 1994-08-02 Ciba-Geigy Corp. Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
ATE45744T1 (de) * 1984-07-25 1989-09-15 Ciba Geigy Ag Phosphatidylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
US4885285A (en) * 1984-09-13 1989-12-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphorus compounds, processes for their manufacture, and their use
LU85971A1 (fr) * 1985-06-25 1987-01-13 Oreal Nouveaux composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs applications,notamnent en cosmetique et en dermopharmacie
US4873322A (en) * 1986-01-24 1989-10-10 Ciba-Geigy Corporation Saccharide derivatives and processes for their manufacture
US5434190A (en) * 1986-08-08 1995-07-18 Colgate-Palmolive Co. N-aryl and N-cycloalkyl neoalkanamide insect repellents
EP0299201A3 (de) * 1987-06-12 1990-08-22 Wilhelm Dr. Hoerrmann Fett-Aminoalkohol enthaltendes Arzneimittel
US5534553A (en) * 1987-06-12 1996-07-09 Hoerrmann; Wilhelm Drug containing fatty amino alcohols or derivatives thereof
DE3819870A1 (de) * 1987-06-12 1988-12-29 Hoerrmann Wilhelm Arzneimittel auf der basis von fett-amino-alkoholen
JP2588729B2 (ja) * 1987-10-05 1997-03-12 塩野義製薬株式会社 スフィンゴシン誘導体
IT1235162B (it) * 1988-12-02 1992-06-22 Fidia Farmaceutici Derivati di lisosfingolipidi
IT1238346B (it) * 1989-11-14 1993-07-13 Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali.
US6509192B1 (en) * 1992-02-24 2003-01-21 Coulter International Corp. Quality control method
US6362003B1 (en) 1992-02-24 2002-03-26 Coulter Corporation Hematological reference control composition containing leukocyte analogs, methods of making, and uses thereof
DE4229877C2 (de) * 1992-09-04 1994-09-15 Max Delbrueck Centrum Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung
US5346914A (en) * 1993-05-14 1994-09-13 Abbott Laboratories (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase
US5635536A (en) * 1994-12-07 1997-06-03 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Emulsion suitable for administering a sphingolipid
AU2001252506A1 (en) * 2000-04-19 2001-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sphingolipids
US6756504B2 (en) 2000-04-19 2004-06-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sphingolipids
WO2003073988A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 A & D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
WO2003079980A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 A & D Bioscience, Inc. Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
WO2003086475A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
FR2839310A1 (fr) * 2002-05-03 2003-11-07 Pasteur Institut Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications
EP1549323A2 (en) * 2002-05-07 2005-07-06 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
KR100496566B1 (ko) * 2002-06-11 2005-06-23 주식회사 포스코 탈황능이 향상된 무연탄을 이용한 용선용 탈황제
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
CN107434814B (zh) * 2017-07-14 2019-05-03 中国科学院化学研究所 改性共轭聚合物及其制备方法和应用
JP2019161542A (ja) * 2018-03-15 2019-09-19 オンキヨー株式会社 振動板およびこれを用いたスピーカーユニット、ヘッドホン、並びにイヤホン、振動板の製造方法
KR102503769B1 (ko) * 2020-07-10 2023-02-27 솔루스바이오텍 주식회사 측쇄 지방산을 포함하는 신규한 스핑고지질과 그의 용도
CN115260091A (zh) * 2022-08-05 2022-11-01 深圳市迪克曼生物科技有限公司 含环状羧酸的神经酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH349592A (de) * 1956-06-06 1960-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von ungesättigten, aliphatischen Aminodiolen
BE569345A (ja) * 1957-07-12
GB1064293A (en) * 1963-07-15 1967-04-05 Bellon Labor Sa Roger Substituted 2-pyrrylketones
US3418325A (en) * 1965-12-23 1968-12-24 Bofors Ab Method of producing a product between meso-inositol and nicotinic acid
US3901893A (en) * 1970-05-18 1975-08-26 Richter Gedeon Vegyeszet New dihydro-lysergic acid derivative
HU169073B (ja) * 1974-05-28 1976-09-28
US4064249A (en) * 1974-05-28 1977-12-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compounds with ergoline skeleton
DE2629135A1 (de) * 1976-06-29 1978-01-12 Nattermann A & Cie Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS565491A (en) * 1979-06-19 1981-01-20 Nattermann A & Cie Nnoleyl derivative of phosphatidylethanolamine* its manufacture and medicine containing same for lipemia and arteriosclerosis
IT1171432B (it) * 1981-08-03 1987-06-10 Fidia Farmaceutici Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6044945A (en) * 1997-08-07 2000-04-04 Nsk-Warner K.K. Oneway clutch and outer race-retainer assembly for a oneway clutch
US6092636A (en) * 1997-08-07 2000-07-25 Nsk-Warner K.K. Oneway clutch

Also Published As

Publication number Publication date
FI822672A0 (fi) 1982-07-30
YU168982A (en) 1986-02-28
NO161314C (no) 1989-08-02
KR840001170A (ko) 1984-03-28
IT8149031A0 (it) 1981-08-03
IL66454A0 (en) 1982-12-31
KR880000042B1 (ko) 1988-02-20
JPH0512329B2 (ja) 1993-02-17
IE53644B1 (en) 1989-01-04
YU42913B (en) 1988-12-31
IE821863L (en) 1983-02-03
DE3273983D1 (en) 1986-12-04
PL237756A1 (en) 1985-05-07
AU8672682A (en) 1983-02-10
US4757053A (en) 1988-07-12
AU561811B2 (en) 1987-05-21
IT1171432B (it) 1987-06-10
PT75363B (en) 1984-12-10
ES8608480A1 (es) 1986-07-16
EP0072286B1 (en) 1986-10-29
ES514683A0 (es) 1984-12-16
DK159204C (da) 1991-03-11
DK346282A (da) 1983-02-04
ES8501735A1 (es) 1984-12-16
EP0072286B2 (en) 1992-12-09
US4897381A (en) 1990-01-30
YU43085B (en) 1989-02-28
YU73485A (en) 1986-02-28
ZA825585B (en) 1983-06-29
FI75829B (fi) 1988-04-29
ES545241A0 (es) 1986-07-16
NO161314B (no) 1989-04-24
YU73585A (en) 1986-02-28
YU42914B (en) 1988-12-31
JPS5843942A (ja) 1983-03-14
ATE23165T1 (de) 1986-11-15
US4897382A (en) 1990-01-30
HU192771B (en) 1987-07-28
ES533004A0 (es) 1985-12-16
EP0072286A1 (en) 1983-02-16
PL141417B1 (en) 1987-07-31
NO822631L (no) 1983-02-04
FI822672L (fi) 1983-02-04
GR76234B (ja) 1984-08-04
ES8602616A1 (es) 1985-12-16
PT75363A (en) 1982-09-01
NZ201439A (en) 1986-02-21
FI75829C (fi) 1988-08-08
DK159204B (da) 1990-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0558976A (ja) 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物およびその製造方法
JP4317975B2 (ja) 特に神経興奮薬性アミノ酸に感受性をもつ中枢神経系受容体のエフェクターを構成する化合物、その製造およびその生物学的利用
US5216023A (en) Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament
CA2004190A1 (en) New lysosphingolipid derivitives
EP1009750B1 (fr) Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
CA2513080A1 (en) Inhibitors of the anandamide transporter
FR2554346A1 (fr) Ensemble et procede pour l'administration de gangliosides et de leurs derives par inhalation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2930755B2 (ja) （Ｒ）（−）−カルニチンおよびアシル−（Ｒ）（−）カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステル
JPH05502869A (ja) 局所麻酔作用および鎮痛作用の両方を有する置換された４―フェニル―４―ピペリジンカルボキサミドならびにその製法
EP0005658A1 (fr) Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
US5556843A (en) Therapeutic use of phosphoryl-L-serine-N-acyl-sphingosine
WO1999011625A1 (en) Huperzine a derivatives
EP0559625A2 (en) Esters of L-carnitine and acyl L-carnitine endowed with muscle relaxant activityselective on gastrointestinal tract and pharmaceutical compositions containing same
CZ282997B6 (cs) N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyseliny, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
EP3534954A1 (en) Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
EP0813529B1 (fr) Analogues de l'arginine ayant une activite en tant qu'inhibiteurs de la no synthase
JPH0651709B2 (ja) 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤
JPH02306982A (ja) 新規セリン誘導体、その製造方法およびヒト治療への用途
EP0701561A1 (en) Desoxyazaphospholipid derivatives having inhibiting activity on phospholipase a2
CA2329637A1 (fr) Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant
JPH0341459B2 (ja)
KR20010014294A (ko) (Ｓ) 2-메틸아미노-2-페닐-ｎ-부틸3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 만성 통증을 치료하기위한 그의 용도
FR2700540A1 (fr) alpha-méthyl-(R)-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides ligands aux récepteurs des gastrines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
JPH04502149A (ja) ２―アミノカルボン酸およびそれらの誘導体、それらの調製方法およびそれらの医薬としての使用