JPH0512329B2 - - Google Patents

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JPH0512329B2
JPH0512329B2 JP57136205A JP13620582A JPH0512329B2 JP H0512329 B2 JPH0512329 B2 JP H0512329B2 JP 57136205 A JP57136205 A JP 57136205A JP 13620582 A JP13620582 A JP 13620582A JP H0512329 B2 JPH0512329 B2 JP H0512329B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規有機アミド化合物類、その製造
法、それを含有する医薬組成物およびその用途に
関する。この新規なアミド類は基本的にはカルボ
ン酸部分と含窒素脂質部分からなる。 インビトロでは活性を有するが、インビボでは
活性がないかあるいはほとんど活性のない物質は
多数知られている。特に、多くのカルボン酸類は
末梢および中枢神経系で重要な働きを有すること
が知られており、それらはインビトロでは活性を
有するがインビボでは活性がないか、あるいはほ
とんどないことが知られている。例えばガンマ−
アミノ酪酸（GABA）は、インビトロにおいて、
中枢神経系に対して活性を有し、抑制伝達物質と
して有用であろうと考えられた（Louis S.
GoodmanおよびAlfred Gilman，The
Pharmacological Basis of Therapeutics，４
版，429頁、1970年）。しかし、GABAはインビ
ボで投与し、マウスにおける痙れん試験によつて
測定したところ、有効でないことがわかつた。 本発明者らは、GABAの様なカルボン酸を燐
脂質またはスフインゴシンの様な含窒素脂質と結
合させることにより、インビボにおいてそのカル
ボン酸または燐脂質を単独で投与した時よりも遥
かに優れた活性を発揮するアミド化合物が得られ
ることを見い出した。例えば、スフインゴシンと
GABAとのアミドは、インビボにおいてGABA
単独よりも遥かに活性が強い。同様に、リゼルグ
酸、ジヒドロリゼルグ酸およびイソリゼルグ酸
は、単独で投与した異合、実際上不活性である
が、スフインゴシンと結合させると、ラツトにお
ける低プロラクチン（hypoprolactinemic
effects）作用においてインビボで有意な活性を
示す式（）の化合物が得られる。 式（）の化合物群の薬理的性質が有意に改善
されるのは、これらの化合物がカルボン酸単独よ
りも、血液脳関門をはるかに通過しやすく、そし
て／または末梢器官に到達しやすいからだと考え
られる。本発明に係る化合物群のこの能力は、カ
ルボン酸の様な生物活性物質と膜に存在するそれ
に特異な相互作用サイト（位置）との相互作用に
有利である。 従つて本発明に係る化合物はインビトロにおい
て生物活性を有するカルボン酸類のインビボにお
ける生物活性を増強、増大するために、そしてイ
ンビトロにおいて生物活性を有するカルボン酸類
であつて、インビボにおいてはほとんどあるいは
全く活性を示さないカルボン酸類のインビボにお
ける活性を促進せしめるのに有用である。 本発明に係る新規有機アミド化合物は式 〔式中、R1-COは薬学的にあるいは生物学的
に活性を有する有機カルボン酸の残基であり（た
だしこのカルボン酸は通常含窒素脂質類の窒素に
結合した天然の脂肪酸ではない）、R2は水素また
は炭化水素基であり、NR3は含窒素脂質から導
かれる残基を表わす〕 で示される。天然の、通常含窒素脂質の窒素に結
合している脂肪酸は、例えばWiegandt，Adv.in
Lipid Res.第９巻、249〜288.（Paolettiおよび
Kritchezsky編）（Academic Press，1971）およ
びAnsellおよびHawthorne，Phospholipids，
Biochem.Biophys.Acta.Library，第３巻、420〜
425頁（Elsevier Pub.Co.，1964年）に記載され
ている。 R1-CO基を与える酸R1-COOHは、基本的に
は末梢および中枢神経系にとつて重要な酸類、例
えばリゼルグ酸、イソリゼルグ酸、ジヒドロリゼ
ルグ酸、２−ブロモリゼルグ酸、２−ブロモ−ジ
ヒドロリゼルグ酸、１−メチルリゼルグ酸、１−
メチルジヒドロリゼルグ酸、１−メチル−２−ブ
ロモ−リゼルグ酸、１−メチル−２−ブロモジヒ
ドロリゼルグ酸、ガンマ−アミノ酪酸、バルプロ
イツク酸（２−プロピルペンタン酸）、トリメト
キシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピ
コリン酸およびテオフイリン酢酸などである。こ
れらの酸類は、インビトロでは活性であるがイン
ビボでは、ほとんどあるいは全く活性を示さない
という共通の薬学的性質を持つている。 R2は水素原子または炭化水素、特に飽和脂肪
族炭化水素または飽和脂環式脂肪族炭化水素、例
えば炭素原子数が１〜７のアルキル、例えばブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプ
ロピル、エチルおよびメチルなど、炭素原子数が
４〜７のシクロアルキル、例えばシクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘ
プチルなどである。 −Ｎ−R3残基は含窒素脂質、特に燐脂質およ
びスフインゴリピドから導かれるものである。牛
の脳組織から抽出することができる天然物質であ
る燐脂質は、化学的にはＬ−α−グリセロ燐酸か
ら誘導される（Lees，M.B.，Met.Enzymol，第
３巻，328〜345頁（1957年）、Bigonら，G.Brit.
J.Pharmacol.，67巻，611〜619頁（1979年）、
Spanner，Form and Function of
Phospholipids，Ansellら編、Biochem.Biophys.
Acta.Library，第３巻，43〜65頁，1973年）。使
用される２つの重要な燐脂質はホスフアチジルエ
タノールアミン類（）とホスフアチジルセリン
類（）であり、これらは以下の構造式で表わさ
れる： 〔式中、ＲおよびR′は水素原子または有機カ
ルボン酸残基、特に飽和または不飽和脂肪酸残基
を表わす〕。 スフインゴリピド類は天然物質であつて、特に
動物および植物から抽出されるアミノ−アルコー
ル部分を含有する物質である（Dawson，Form
and Function of Phospholipids，Ansellら編，
Biochem.Biophys.Acta.Library，第３巻，104〜
105頁、1973年；Kaller，Biochem.Zeitschrift，
第334巻，451〜456頁、1961年；Sweeleyら，J.
Lipid，Res.，第１巻、40〜47頁、1959年；
Radin，Lipids，第９巻、358〜360頁、1970年）。
特に好ましいスフインゴリピドは平均12〜22の炭
素原子を有するものである。 式（）の化合物を製造し得るスフインゴリピ
ド誘導体は、スフインゴシン残基と遊離のスフイ
ンゴシン−ＮＨ２基を含んでいる。基本的には、
これらは(1)式（）で表わされるスフインゴシン 〔式中、ｎは６〜16であつてよい〕、 (2)式（）で表わされるジヒドロスフインゴシ
ン 〔式中、ｎは８〜18であつてよい〕、 (3)式（）で表わされるプシコシンあるいはガ
ラクトシルスフインゴシン 〔式中、ｎは６〜16であつてよい〕、 (4)式（）で表わされるジヒドロプシコシン 〔式中、ｎは８〜18であつてよい〕 (5)式（）で表わされるホスホリルコリンスフ
インゴシンまたはリソスフインゴミエリン（liso
−sphingomyelins） 〔式中、ｎは６〜16であつてよい〕、 (6)式（）で表わされるホスホリルコリン、ジ
ヒドロスフインゴシン、またはリソジヒドロスフ
インゴミエリン 〔式中、ｎは８〜18であつてよい〕、 (7)式（）で表わされるフイトスフインゴシン 〔式中、ｎは11〜15であつてよい〕、 および下記式（XI）のスフインゴミエリンの様
に、加水分解によつてアミン（−NH2）基を遊
離し得るその他の全てのスフインゴリピド類であ
る： 本発明に係る有機アミド類（）は、遊離のカ
ルボン酸がエステル化されない条件下で、種々の
方法で製造することができる。特に好適な製造法
の内、最も好ましい方法は以下の通りである： １ R1CON3アジド（R1−COOH酸に相当する
もの）と含窒素脂質誘導体との反応。
R1CON3アジドは公知の方法で製造し得る。 ２ R1COOH酸をＮ，N′−カルボキシルジイミ
ダゾールと反応させ、得られたアシルイミダゾ
ールを含窒素脂質と反応させることからなるア
シルイミダゾール製造法。 ３ R1COOH酸をトリフルオロ酢酸と反応させ
て混合酸無水物を製造し、これを含窒素脂質と
反応させることからなる混合酸無水物製造法。 ４ R1COOH酸のクロリドを製造し、得られた
クロリドを含窒素脂質と反応させる方法。 ５ カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ベンジルイソプロピルカルボジ
イミドまたはベンジルエチルカルボジイミド）
または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール類似
の他の物質の存在下でR1COOＨ酸と含窒素脂
質を直接反応させる方法。 ６ R1COOＨ酸と含窒素脂質誘導体を加熱して
直接縮合させる方法。 ７ R1COOＨ酸のメチルエステルと含窒素脂質
誘導体を直接反応させる方法（この方法は加熱
するのが好ましい）。 ８ R1COOＨ酸とフエノール（例えばパラニト
ロフエノール）を反応させてエステルを製造
し、次いでこのエステルを含窒素脂質と反応さ
せる。酸とフエノールとのエステル化反応は既
知の方法に従つて行う。 ガンマ−アミノ酪酸から導かれる式（）の化
合物を製造する為の好ましい方法は、まず、アミ
ノ基が保護基、例えばフタロイル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基に結合しているガンマ−ア
ミノ酪酸誘導体を製造することである。この様に
して製造した誘導体を、既に記載された方法を用
いて含窒素脂質と縮合させる。次いで保護基を適
当な反応によつて除去し、生成物（）を得る。
例えば、保護基がフタロイル基である場合、この
基はヒドラジナリシス（hydrazinalysis）によつ
て除去することができる。 R1−COOH酸が塩基性基を持つている式（）
の化合物、例えばガンマ−アミノ酪酸、ニコチン
酸、リゼルグ酸、またはジヒドロリゼルグ酸など
は、薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、メタンスルホン酸、またはリンゴ酸などで
塩を形成させることができる。 以上述べた様に、本発明により多数の化合物、
特にカルボン酸を含窒素脂質と結合させて、イン
ビボで薬学的に活性なアミド化合物を製造するこ
とができる。以下に本発明の生成物、その製造法
および医薬製剤についての実施例を挙げるが、本
発明はこれらに限定されるものでない。 実施例 １ 生成物１ ガンマ−アミノブチリルスフインゴシ
ンアミド ａ ガンマ−フタルミド（phthalmid）−ブチリ
ル−スフインゴシン−アミド（生成物1a）を
以下の如くして製造する：スフインゴシン（牛
の脳中に存在し、スフインゴシンC18に相当す
るスフインゴリピドから得られる）を無水エタ
ノール50mlで処理する。この溶液にガンマ−フ
タルミド−ブチリル−スフインゴシン酸のパラ
−ニトロフエニルエステル8.9ｇ（J.Org.Chem.
27 684〜696、1962年に従つて製造する）を加
える。この溶液を加熱し、２時間放置して沈殿
させ、溶媒を減圧下で留去する。残留物を塩化
メチレン／エタノール混合物（４：１）500ml
と混合する。この有機溶液を炭酸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄する。有機溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、溶媒を減圧下で留
去する。残留物を塩化メチレン／ｎ−ヘキサン
から結晶化させる。m.p.97℃、収量7.3ｇ シリカゲル薄層クロマトグラフイー（以下
TLCという）（溶出液（展開液）＝塩化メチレ
ン／酢酸エチル／メタノール（70：30：10）使
用）の結果、Rf値0.4のシングルスポツトを示
した。 元素分析（C30H46N2O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：70.20 8.94 5.61 理論値（％）：70.00 9.01 5.44 ｂ ガンマ−フタラミド−ブチリルスフインゴシ
ンアミド（生成物1a）5.14ｇを無水エタノール
30mlで処理する。１モルヒドラジンのエタノー
ル溶液20mlを加え、加熱し、２時間沈殿させ
る。溶媒を減圧下で留去し、残留物に酢酸（２
規定）50mlを加え、50℃で10分間加熱する。
液を減圧下で濃縮し、明らかにアルカリPHとな
るまでNaOH水溶液（2N）を加える。 この水相を塩化メチレン／エタノール（４：
１）の混合物で抽出する。この有機溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、蒸発させる。残留物
をｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化させると
ガンマ−アミノ−ブチリル−スフインゴシンアミ
ド（生成物１）で得られる。m.p.87℃、収量3.1
ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／水／濃アンモニア水溶液（70：35：５：
１）の混合物）の結果、生成物はRf値0.16の単一
物であることがわかつた。 元素分析（C22H44N2O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：68.56 11.50 7.37 理論値（％）：68.70 11.53 7.28 実施例 ２ 生成物2.1および2.2 イソリゼルギルスフインゴ
シンアミド および式〔2.1〕の異性体、リゼルギルスフイ
ンゴシンアミド Ｄ−リゼルグ酸6.7ｇをジメチルホルムアミド
（DMF）400mlで処理する（この反応は光をさけ
て行なう）。リゼルグ酸は徐々に溶解する。
DMF125mlにＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル4.45ｇを溶かしたものをこの溶液に添加し、室
温に２時間保つ。スフインゴシン8.25ｇ（牛の脳
中に存在し、スフインゴシンC18に相当するスフ
インゴリピドから得る）を加え、この混合物を室
温に24時間保つ。 減圧下でDMFを留去し、残留物を酢酸エチル
1000mlで処理し、この懸濁液を過し、この有機
溶液を5Mアンモニア次いで水で洗浄する。有機
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発さ
せると残留物が得られる。この残留物をクロマト
グラフイーにより２つの化合物、即ち生成物2.1
と生成物2.2に分離する。 ａ 生成物2.1−イソリゼルギルスフインゴシン
−アミド シリカゲルTLC（溶出液＝酢酸エチル／メタノ
ール（80：20）の混合物）によりこの生成物は
Rf0.74の単一化合物であることがわかつた。1dm
の偏光チユーブ（polarimetric tube）を使つて、
１％メタノール溶液にして比旋光度を測定した
所、〔α〕D＝＋235℃であつた。 元素分析（C34H51N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：74.16 9.55 7.78 理論値（％）：74.27 9.35 7.64 ｂ 生成物2.2−リゼルギルスフインゴシン−ア
ミド（アセトンから結晶化、m.p.139℃） シリカゲルTLC（溶出液＝酢酸エチル／メタノ
ール（80：20）の混合物）により、この生成物は
Rf値0.30の単一化合物であることがわかつた。
1dmの偏光チユーブを使つて、１％クロロホルム
溶液にして比旋光度を測定したところ、〔α〕D＝
＋３であつた。 元素分析（C34H51N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：74.10 9.42 7.80 理論値（％）：74.27 9.35 7.64 実施例 ３ 生成物３ ａ ジヒドロリゼルギルスフインゴシ
ンアミド ジヒドロリゼルグ酸（リゼルグ酸の接触還元に
より得られる）2.7ｇおよび１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール2.7ｇをクロロホルム100mlに加え
る。この化合物を絶えず撹拌しておき、30℃に
し、次いでスフインゴシン３ｇ（牛の脳中に存在
し、スフインゴシンC18に相当するスフインゴリ
ピドから得る）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド２ｇを加える。この混合物を加熱し、１時
間沈殿させ、室温にし、エタノール25mlを加え
る。この有機溶液を5Mアンモニア次いで水で洗
浄する。この有機溶液を減圧下で乾燥して得られ
る残留物をメタノール30mlに溶解する。 このメタノール溶液を０℃にするとジシクロヘ
キシルウレアが沈殿する。この懸濁液を過し、
液から減圧下で溶媒を留去する。残留物をアセ
トン45mlに加熱溶解する。冷却するとジヒドロリ
ゼルギルスフインゴシンアミドが結晶化する。
m.p.206℃、収量3.8ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（60：30：15）の混合物）の
結果、これはRf値0.25の単一物質であることがわ
かつた。 1dmの偏光チユーブを使つて、２％メタノール
溶液にして比旋光度を測定したところ、〔α〕D＝
−63゜であつた。 元素分析（C34H53N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：73.85 9.72 7.34 理論値（％）：74.00 9.68 7.26 ｂ ジヒドロリゼルギルスフインゴシンアミドの
メタンスルホン酸塩は以下の如くして製造す
る。ジヒドロリゼルスフインゴシンアミド１ｇ
をアセトン50mlに溶解し、メタンスルホン酸
0.18ｇを加える。この溶液を少量になるまで濃
縮し、ジヒドロリゼルギルスフインゴシンアミ
ドのメタンスルホン酸塩を結晶させる。1dmの
偏光チユーブを使つて２％メタノール溶液にし
て比旋光度を測定したところ、〔α〕D＝−41.5
℃であつた。 実施例 ４ 生成物４ バルプロイル（ValProyl）スフイン
ゴシンアミド スフインゴシン（牛の脳中に存在し、スフイン
ゴシンC18に相当するスフインゴリピドから得ら
れる）11.5ｇを無水エタノール1000mlで処理す
る。この溶液に、バルプロイツクアシツド
（Valproic acid）のパラ−ニトロ−フエニルエ
ステル13.1ｇ（Chim.Ther.３ (5)，336−42，
1968年の方法に従つて製造する）を加える。この
溶液を実施例５に記載されている様に処理する。
残留物をｔ−ブチル−メチルエーテルから結晶化
させる。m.p.118℃、収量14.9ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝塩化メチレン
（70）／酢酸エチル（30）／メタノール(10)の混合
物）の結果、Rf値0.85の単一化合物であることが
わかつた。 元素分析（C26H51NO3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：73.30 12.25 3.11 理論値（％）：73.36 12.08 3.29 実施例 ５ 生成物５ ３，４，５−トリメトキシベンゾイル
スフインゴシンアミド スフインゴシン５ｇ（牛の脳中に存在し、スフ
インゴシンC18に相当するスフインゴリピドから
得る）を無水エタノール500mlで処理する。この
溶液に３，４，５−トリメトキシベンゾイル酸の
ｐ−ニトロフエニルエステル7.35ｇ（Anales
Asoc.Guim.Argentina 26 51−56，1938年に
従つて製造）を加える。この混合物を加熱し、２
時間沈殿させ、溶媒を減圧下で留去する。この残
留物に塩化メチレン／エタノール混合物（４：
１）500mlを混合する。この有機溶液を炭酸ナト
リウム水溶液、次いで水で洗浄する。この有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、溶媒を減
圧下で分離する。残留物をｔ−ブチル−メチルエ
ーテルから結晶化させる。m.p.130℃、収量7.3ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（40：30：10）の混合物）の
結果、Rf値0.5の単一化合物であることがわかつ
た。 元素分析（C28H47NO6として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：68.01 9.78 2.67 理論値（％）：68.12 9.60 2.84 実施例 ６ 生成物６ テオフイリンアセチルスフインゴシン
アミド スフインゴシン６ｇ（牛の脳中に存在し、スフ
インゴシンC18に相当するスフインゴリピドから
得られる）を無水エタノール500mlで処理する。
この溶液に、テオフイリン酢酸のｐ−ニトロフエ
ニルエステル9.5ｇ（Annalen（1976）860〜75に
従つて製造する）を加える。次いで実施例５と同
様の処理を行なう。残留物をメタノールから結晶
化させるとm.p.189℃の化合物が得られる。収
量：8.5ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（60：30：20）の混合物）の
結果、Rf値0.6の単一化合物であることがわかつ
た。 元素分析（C27H45N5O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：62.31 8.70 13.30 理論値（％）：62.40 8.73 13.48 実施例 ７ 生成物７ ニコチニルスフインゴシンアミド スフインゴシン（牛の脳中に存在し、スフイン
ゴシンC18に相当するスフインゴリピドから得
る）５ｇを無水エタノール500mlで処理する。ニ
コチン酸のｐ−ニトロフエニルエステル5.5ｇ
（J.Chem.Soc.B.（1971）、2401〜６に従つて製造
する）をこの溶液に添加する。次いで実施例５と
同様の操作を行なう。 残留物をｔ−ブチル−メチルエーテルから結晶
化させる。m.p.105℃、収量6.7ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（70：30：10）の混合物）の
結果、Rf値0.23の単一化合物であることがわかつ
た。 元素分析（C24H40N2O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：71.12 9.78 6.70 理論値（％）：71.24 9.97 6.92 実施例 ８ 生成物８ ３，４，５−トリメトキシベンゾイル
プシコシンアミド プシコシン５ｇ（牛の脳中に存在し、スフイン
ゴシンC18に相当するスフインゴリピドから得
る）をエタノール溶液中、トリメトキシベンゾイ
ルプシンコシン酸のｐ−ニトロフエニルエステル
4.8ｇで処理する。（実施例５参照）。次いで実施
例５と同様の操作を行なう。残留物をエタノー
ル／アセトンから結晶化させる。m.p.135℃、収
量6.7ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／水（110：40：６）の混合物）の結果、
Rf値0.85の単一化合物であることがわかつた。 元素分析（C34H57NO11として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：62.02 8.54 1.99 理論値（％）：62.27 8.76 2.14 実施例 ９ 生成物９ ニコチニルプシコシアミド プシコシン（牛の脳中に存在し、スフインゴシ
ンC18に相当するスフインゴリピドから得る）５
ｇをエタノール溶液中、ニコチン酸のｐ−ニトロ
−フエニルエステル3.5ｇで処理する（実施例７
参照）。次いで実施例５と同様に処理する。残留
物アセトンから結晶化させる。m.p.170℃、収量
6.7ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／水（110：40：６）の混合物）の結果、
Rf値0.80の単一化合物であることがわかつた。 元素分析（C30H50N2O8として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：63.30 8.75 4.80 理論値（％）：63.58 8.80 4.94 実施例 10 生成物10 ３，４，５−トリメトキシベンゾイル
−スフインゴシンホスホリルクロリドアミド スフインゴシンホスホリルコリン（牛の脳中に
存在し、スフインゴシンC18に相当するスフイン
ゴリピドから得られる）５ｇをエタノール溶液
中、3，４，５−トリメトキシ安息香酸のＰ−ニト
ロフエニルエステル4.6ｇで処理する（実施例５
参照）。次いで実施例５と同様に処理する。残留
物をｔ−ブチル−メチルエーテルから結晶化させ
る。m.p.127℃、収量6.1ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／水（60：35：８）の混合物）の結果、
Rf値0.25の単一物であることがわかつた。 実施例 11 生成物11 ３，４，５−トリメトキシベンゾイル
−ホスフアチジルセリンアミド ホスフアチジルセリン５ｇ（牛の脳中に存在
し、ＲおよびR′が主としてステアリン酸、パル
ミチン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸
およびアラキドン酸残基である燐脂質から得られ
る）を、エタノール溶液中、３，４，５−トリメ
トキシ安息香酸のｐ−ニトロフエニルエステル
2.8ｇで処理する（実施例５参照）。有機溶液を
Na2CO3で洗浄することを除いて実施例５と同様
に処理する。残留物をクロマトグラフイーにより
精製する。収量4.5ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／水（70：30：５）の混合物）の結果、
Rf値0.5の単一化合物であることがわかつた。 実施例 12 生成物12 ニコチニルホスフアチジルセリンアミ
ド ホスフアチジルセリン（牛の脳中に存在し、Ｒ
およびR′が主としてステアリン酸、パルミチン
酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸および
アラキドン酸残基である燐脂質から得る）５ｇ
を、エタノール溶液中、ニコチン酸のＰ−ニトロ
フエニルエステル２ｇで処理する（実施例７参
照）。実施例５と同様に処理する（有機溶液の
Na2CO3による洗浄を除く）。残留物をクロマト
グラフイーにより精製する。収量５．１ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／水（70：35：５）の混合物）の結果、
Rf値0.5の単一化合物であることがわかつた。 実施例 13 生成物13 ３，４，５−トリメトキシベンゾイル
リンホスフアチジルセリンアミド リソホスフアチジルセリン５ｇ（ホスフアチジ
ルセリンの酸素による加水分解で得られる。リソ
ホスフアチジルセリンのＲ基は主としてステアリ
ン酸またはオレイン酸である）をエタノール溶液
中、３，４，５−トリメトキシ安息香酸のｐ−ニ
トロ−フエニルエステル4.3ｇで処理する（実施
例５参照）。有機溶液をNa2CO3で洗浄すること
を除き、実施例５と同様に処理する。残留物をク
ロマトグラフイーにより精製する。収量6.0ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／水（60：35：８）の混合物）の結果、
Rf値0.3の単一化合物であることがわかつた。 実施例 14 生成物14 ３，４，５−トリメトキシベンゾイル
ホスフアチジルエタノールアミンアミド ホスフアチジルエタノールアミン５ｇ（牛の脳
中に存在し、ＲおよびR′が主としてオレイン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸および
アラキドン酸残基である燐脂質から得られる）を
エタノール溶液中、３，４，５−トリメトキシ安
息香酸のｐ−ニトロフエニルエステル３ｇで処理
する（実施例５参照）。実施例５と同様に処理し、
残留物をクロマトグラフイーにより精製する。収
量5.1ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（70：30：20）の混合物）の
結果、Rf値0.30の単一化合物であることがわかつ
た。 実施例 15 生成物15 ジヒドロリゼルギルジヒドロスフイン
ゴシンアミド ジヒドロスフインゴシン2.5ｇ（スフインゴシ
ンC18の接触還元により得る）、ジヒドロリゼル
グ酸2.24ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
2.24ｇ、およびジシクロヘキシル−カルボジイミ
ド2.06ｇを用い、実施例３と同様の方法で製造す
る。反応はクロロホルム130ml中で行なう。生成
物をアセトンから結晶化させる。m.p.200℃、収
量3.6ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／1Nアンモニア（64：24：3.2）の混合
物）の結果、Rf値0.69の単一化合物であることが
わかつた。 1dmの偏光チユーブを使つて、２％メタノール
溶液にして比旋光度を測定したところ、〔α〕D＝
−47.5゜であつた。 元素分析（C34H55N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：73.61 10.22 7.45 理論値（％）：73.73 10.01 7.59 実施例 16 生成物16 ジヒドロリゼルギルプシコシンアミド プシコシン2.8ｇ（牛の脳中に存在し、スフイ
ンゴシン残基C18を含有しているスフインゴリピ
ドから得る）、ジヒドロリゼルグ酸1.62ｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール1.62ｇ、およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06ｇを用い、実
施例３と同様にして製造する。クロロホルム100
ml中で反応を行なう。生成物は酢酸エチルから結
晶化させる。m.p.140℃、収量3.8ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝クロロホルム／メタ
ノール／1Nアンモニア（64：24：3.2）の混合
物）の結果、Rf値0.43の単一化合物であることが
わかつた。 1dmの偏光チユーブを使つて、２％メタノール
溶液にして比旋光度を測定したところ、〔α〕D＝
−32゜であつた。 元素分析（C40H63N3O8として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：67.01 8.62 5.48 理論値（％）：67.29 8.89 5.89 実施例 17 生成物17.1および17.2 イソリゼルギルプシコシ
ンアミド およびリゼルギルプシコシンアミド Ｄ−リゼルグ酸6.7ｇ、Ｎ，N′−カルボニルジ
イミダゾール4.45ｇ、プシコシン（牛の脳中に存
在し、スフインゴシン残基C18を含有しているス
フインゴリピドから得る）12.7ｇを用いて実施例
２と同様にして製造する。実施例２に記載した量
と同量のジメチルホルムアミド中で反応を行な
う。残留物をクロマトグラフイーにより分画して
生成物17.1と17.2に分離する。 ａ 生成物17.1 イソリゼルギルプシコシンアミ
ドm.p.97〜100℃ シリカゲルクロマトグラフイー（溶出液＝クロ
ロホルム／メタノール／1Mアンモニア（64：
24：32）の混合物）の結果、Rf値0.76の単一化合
物であることがわかつた。 1dmの偏光チユーブを使つて、２％メタノール
溶液にして比旋光度を測定したところ、〔α〕D＝
＋143゜であつた。 元素分析（C40H61N3O8として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：67.35 8.51 5.65 理論値（％）：67.48 8.64 5.90 ｂ 生成物17.2 リゼルギルプシコシンアミドm.
p.122〜126℃ シリカゲルクロマトグラフイー（溶出液＝クロ
ロホルム／メタノール／1Mアンモニア（64：
24：3.2）の混合物）の結果、Rf値0.59の単一化
合物であることがわかつた。 1dmの偏光チユーブを使つて、２％メタノール
溶液にして比旋光度を測定したところ、〔α〕D＝
＋2゜であることがわかつた。 元素分析（C40H61N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：67.40 8.56 5.71 理論値（％）：67.48 8.64 5.90 実施例 18 生成物18 イソニコチニルスフインゴシンアミド スフインゴシン５ｇ（牛の脳中に存在し、スフ
インゴシンC18に相当するスフインゴリピドから
得る）を無水エタノール500mlで処理する。この
溶液にイソニコチン酸のｐ−ニトロフエニルエス
テル5.5ｇ（C.A.59 87086、1963年に従つて製造
する）を加える。次いで実施例５と同様に操作す
る。残留物をアセトニトリルから結晶化させる。
m.p.116℃、収量6.0ｇ シリカゲルTLC（溶出液＝塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（70：30：15）の混合物）の
結果、Rf値0.49の単一化合物であることがわかつ
た。 元素分析（C24H40N2O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）：71.12 9.78 6.70 理論値（％）：71.24 9.97 6.92 薬理学的性質 実施例１、２、３、15および16に記載された化
合物について薬理活性を調べた。これらの化合物
は実験動物を用いてインビボおよびインビトロ実
験にかけた。その結果、これらは中枢神経系に直
接作用することがわかつた。 実施例１の生成物−ガンマ−アミノブチリルス
フインゴシンアミド ａ インビトロ実験 ガンマ−アミノ酪酸（GABA）、NH2（CH3）
３−CO2Hは内性物質であり、特異なリセプター
との相互作用により生物活性を示す。しかしそれ
自体では血液−脳関門を通過することができな
い。従つて、GABAはインビトロでは活性を有
するがインビボでは比較的に不活性であることが
知られている。しかし、本発明の化合物はインビ
トロとインビボの両方において活性を示す。本発
明化合物の活性を示すために、Ennaらの方法
（Enna，S.J.およびSnyder，S.H.Mol.
Pharmacol.13 442〜353、1977年）に従つて、
ラツトの皮質のシナプス膜における放射活性ガン
マ−アミノ酪酸、3H−GABAの結合濃度を調べ
るためのインビトロ実験を行なつた。その結果、
即ち生成物１のインビトロに於ける活性を、生成
物１を構成している個々の成分の活性と比較する
ための、固定された活性成分のパーセントを表
に示す。 表から、スフインゴシン単独では生物活性を
示さないが、GABAは単独でも生成物１に匹敵
する活性を示すことがわかる。 【表】 【表】 ｂ インビボ試験 生成物１のインビボにおける活性をCostaらの
方法（E.Costa，A.GuidottiおよびC.C.Mao；
“Evidence for involvement of GABA in the
Action of Benzodiazepines：Studies in Rat
Cerebellum”in Mechanism of Action of
Benzodiazepines；E.CostaおよびP.Greengard
偏、New York，Raven Press.113〜130頁、
1975年）およびLoescheyらの方法（Loescher，
W.およびFrey，H.H.；“Effect of convulsant
and anticonvulsant agents on level and
metabolism of gamma−aminobutyric acid in
mouse brain”；Naunyn−Schmiedeberg′s
Arch.Pharmacol.296 263〜269頁、1977年）に
従つて調べた。この実験は、イソニアジドが痙攣
を引き起し、脳中のGABA濃度およびグルタミ
ンデカルボキシラーゼ酵素活性が低下することが
知られている事実に基くものである。この実験法
では、イソニアジドをコントロール動物（ラツ
ト）群に投与し、イソニアジドと被験化合物を被
験動物群に投与し、痙攣を起した動物数、痙攣の
潜伏期、死亡動物数を調べる。結果を表に示
す。表から明らかな様に、生成物１はGABAお
よびスフインゴシン単独の場合と比較して遥かに
優れた活性を示す。 【表】 実施例３の生成物３ ジヒドロリゼルギルスフイ
ンゴシンアミド ａ インビトロ実験 インビトロにおける生物活性をGreeseらの方
法（GREESEI.，SCHNEIDER R.および
SNYDER S.H.；Ｈ−spiroperidole labels
dopamine receptors in pituitary and brain；
Europ.J.Pharmacol.46，377〜381，1977年）に
従い、ラツトの下垂体シナプトゾーマル
（sinaptosomal）膜への標識スピロペリドール、
（3H）−スピロペリドールの結合力を測定、比較
することにより調べた。結果を表に示す。表か
ら明らかな様に、同じ実験条件下で、生成物３の
結合力はジヒドロリゼルグ酸またはスフインゴシ
ン単独よりも遥かに優れていることがわかる。 【表】 生成物３
10−６M 90
【表】 ｂ インビボ実験 過プロラクチン動物におけるプロラクチンの血
中濃度をRIA法（放射免疫分析）および
NIAMDDプログラムに従つて測定することによ
り、生成物３のインビボにおける生物活性を調べ
た。得られた結果（阻止％）を表に示す。生成
物３は、特にジヒドロリゼルグ酸の弱い作用と比
較して顕著な生物活性を有することがわかる。 【表】 【表】 実施例15の生成物15 ジヒドロリゼルギルジヒド
ロスフインゴシンアミド 生成物15のインビトロにおける生物活性および
インビボにおける活性を、生成物３について既述
した方法により調べた。 結果を以下の表および表に示す。これらの
表から、生成物15のインビボおよびインビトロに
おける活性ジヒドロリゼルグ酸およびジヒドロス
フインゴシンのそれぞれ単独よりも遥かに高いこ
とがわかる。 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例２の生成物2.2 リゼルギルスフインゴシ
ンアミド 生成物３の場合と同様にして、生成物2.2のイ
ンビトロおよびインビボにおける生物活性を調べ
た。結果を表およびに示す。これらの表か
ら、生成物2.2のインビトロおよびインビボにお
ける活性はリゼルグ酸およびスフインゴシンのそ
れぞれ単独よりも遥かに高いことがわかる。 【表】 【表】 【表】 実施例16の生成物16 ジヒドロリゼルギルプシコ
シンアミド 生成物３の場合と同様にして、生成物16のイン
ビトロおよびインビボにおける生物活性を調べ
た。結果を表および表に示す。これらの表か
ら、生成物16のインビトロおよびインビボにおけ
る活性はジヒドロリゼルグ酸およびプシコシンの
それぞれ単独よりも遥かに高いことがわかる。 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明による含窒素脂質から誘導される有機ア
ミド類は、種々の治療用途に、特に該アミドを製
造するのに使用した活性な酸類に相当する用途に
使用することができる。例えばリゼルグ酸、イソ
リゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、２−ブロモ−
リゼルグ酸、２−ブロモ−ジヒドロリゼルグ酸、
１−メチル−リゼルグ酸、１−メチル−ジヒドロ
リゼルグ酸、１−メチル−２−ブロモ−リゼルグ
酸、１−メチル−２−ブロモ−ジヒドロリゼルグ
酸、ガンマ−アミノ酪酸、バルプロイツク酸、ト
リメトキシ安息香酸およびニコチン酸の誘導体は
中枢神経系に対して薬理活性を示し得る医薬とし
て使用するのに適している。リゼルグ酸、２−ブ
ロモ−リゼルグ酸、１−メチル−リゼルグ酸およ
び１−メチル−２−ブロモ−リゼルグ酸は子宮に
対しても活性を有する。具体的には、イソニアジ
ド痙攣に対して、そしてインビトロにおいて
GABAの結合に実験的な活性を有する本発明に
係る化合物、およびそれらを含有する医薬組成物
は、中枢神経系（CNS）および特定の脳分野に
おけるGABA濃度を高めることができるので
（GABA、天然のアミノアルコール類と結合した
GABAをして、血液−脳関門を通過せしめる）、
GABA作用系の機能変化に関係した病変を治療
するのに有用である。より具体的には、本発明に
係る化合物およびそれを含有する医薬組成物は、
通常緊張間代交互痙攣性収縮および／またはてん
かんにおけるがごとき意識喪失を惹起する痙攣状
態の防止に、即ち焦点性てんかん、精神運動発
作、大てんかん、特発性てんかん、痙攣重積状態
（小発作、運動不能性発作、筋間代性てんかんに
おける）および全般的に言つてCNSにおける抑
制的コントロールの減少に起因する病変に有効に
使用することができる。 既述のインビボおよびインビトロデータに示し
た様に、プロラクチンの血中濃度を抑制したり、
インビトロにおいて下垂体のドパミンリガンドの
結合に活性を有することがわかつた本発明化合物
およびそれらを含有する医薬組成物は、ドパミン
系の緊張性抑制の喪失を伴う神経系の（一般的
に、スルピリド、クロルプロマジンなどの神経弛
緩剤によつて惹起される過血中プロラクチン症に
おけるが如き視床下部ルート）の調節に於ける変
化による、下垂体からのプロラクチンの如き神経
ペプチドの放出変調を示す病変に有効に使用する
ことができる。 即ち、本発明に係る化合物およびそれを含有す
る医薬は、脂質損失および勃起不全を伴なう過プ
ロラクチン症候群、性格の変化、無感動、無関
心、無力症、脂質損失および錯乱状態を伴なう下
垂体機能減退症、抑うつおよび気分むらを伴なう
月経前期症候群および気分の変化、短気、不安、
神経質および抑うつなどを伴なう更年期症候群な
どの下垂体からの神経ペプチドホルモン類の変異
に起因する行動変調（behavioral alterations）
の治療に使用することができる。 必須成分としての本発明に係るアミド化合物
と、それと競合しない１種またはそれ以上の薬学
的に許容し得る賦形剤とから医薬組成物を調製
し、これを投与することができる。この医薬組成
物は種々の投与ルートで、例えば注射溶液、錠
剤、ゼラチンカプセルおよび坐剤の形で投与する
ことができる。投与量は所望の効果および投与ル
ートにより変わるが、例えば経口投与の場合、投
与量は１日当たり活性化合物10〜300mgとするこ
とができる（１回投与量は10〜100mgとすること
ができる）。 以下に経口投与用医薬組成物の例を挙げる。 ａ 医薬製剤１（10mgの錠剤）： １錠当たりの含有量は活性成分10mg、微結晶性
セルロース100mg、ラクトース150mg、ステアリン
酸マグネシウム2.5mgおよびスターチ20mgである。 ｂ 医薬製剤２（50mgの錠剤）： １錠当たりの含有量は活性成分50mg、微結晶性
セルロース100mg、ラクトース110mg、ステアリン
酸マグネシウム2.5mgおよびスターチ20mgである。 ｃ 医薬製剤３（100mgの錠剤）： １錠当たりの含有量は活性成分100mg、微結晶
性セルロース100mg、ラクトース2.5mg、ステアリ
ン酸マグネシウム3.5mgおよびスターチ25mgであ
る。 ｄ 医薬製剤４（10mgのゼラチンカプセル）： １カプセル当たりの含有量は活性成分10mg、植
物油100mg、ゼラチン100mgおよびグリセリン25mg
を含有する。 ｅ 医薬製剤５（50mgのゼラチンカプセル）： １カプセル当たり活性成分50mg、植物油120mg、
ゼラチン110mgおよびグリセリン30mgを含有する。 ｆ 医薬製剤６（100mgのゼラチンカプセル）： １カプセル当たり活性成分100mg、植物油150
mg、ゼラチン130mgおよびグリセリン44mgを含有
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R1-COはインビトロに於いて中枢神
    経系または末梢神経系に対して潜在的あるいは顕
    在的に治療学的生物活性を有することが知られて
    いる自体公知のカルボン酸のアシル基（ただし、
    天然の燐脂質またはスフインゴリピドの窒素に結
    合した水酸基置換天然脂肪酸から誘導される天然
    脂肪酸およびエステル、安息香酸およびそれから
    誘導されるエステル、およびプロスタグランジン
    は除かれるがトリメトキシ安息香酸およびそれか
    ら誘導されるエステルは除かれない）、R2は水素
    原子、C1-7アルキル基またはC4-7シクロアルキル
    基、R3Nは燐脂質またはスフインゴリピドから
    選ばれる含窒素脂質の残基を表わす］ で示される有機アミド化合物およびその塩を有効
    成分として含有する中枢および末梢神経系障害治
    療剤。 ２ カルボン酸がリゼルグ酸、イソリゼルグ酸、
    ジヒドロリゼルグ酸、２−ブロモ−リゼルグ酸、
    ２−ブロモ−ジヒドロリゼルグ酸、１−メチル−
    リゼルグ酸、１−メチル−ジヒドロリゼルグ酸、
    １−メチル−２−ブロモ−リゼルグ酸、１−メチ
    ル−２−ブロモ−ジヒドロリゼルグ酸、ガンマ−
    アミノ酪酸、バルプロイツク酸、トリメトキシ安
    息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピコリン
    酸およびテオフイリン酢酸からなる群から選ばれ
    るものである第１項に記載の治療剤。 ３ R2が水素原子である第１項に記載の治療剤。 ４ 含窒素脂質が燐脂質である第１項に記載の治
    療剤。 ５ 含窒素脂質がスフインゴリピドである第１項
    に記載の治療剤。 ６ 燐脂質がホスフアチジルエタノールアミンま
    たはホスフアチジルセリンである第４項に記載の
    治療剤。 ７ スフインゴリピドが遊離アミン基（NH2）
    を有し、炭素原子数12〜22のスフインゴシンの残
    基を有するスフインゴリピドである第５項に記載
    の治療剤。 ８ スフインゴリピドがスフインゴシン、ジヒド
    ロスフインゴシン、プシコシン、ジヒドロプシコ
    シン、スフインゴシンホスホリルコリン、ジヒド
    ロスフインゴシン、ホスホリルコリンおよびフイ
    トスフインゴシンからなる群から選ばれる第１項
    に記載の治療剤。 ９ R2が水素であり、脂質がスフインゴシンで
    あり、カルボン酸がガンマ−アミノ酪酸、リゼル
    グ酸、イソリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、バ
    ルプロイツク酸、トリメトキシ安息香酸、テオフ
    イリン酢酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸か
    らなる群から選ばれるものである第１項に記載の
    治療剤。 １０ R2が水素であり、脂質がプシコシンであ
    り、カルボン酸がトリメトキシ安息香酸、ニコチ
    ン酸、ジヒドロリゼルグ酸、リゼルグ酸およびイ
    ソリゼルグ酸からなる群から選ばれるものである
    第１項に記載の治療剤。 １１ R2が水素であり、脂質がスフインゴシン
    ホスホリルコリンであり、カルボン酸がトリメト
    キシ安息香酸である第１項に記載の治療剤。 １２ R2が水素であり、脂質がジヒドロスフイ
    ンゴシンであり、カルボン酸がジヒドロリゼルグ
    酸である第１項に記載の治療剤。
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