HU192771B - Process for producing phospholipide- and sphingolipide-amides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phospholipide- and sphingolipide-amides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192771B
HU192771B HU822492A HU249282A HU192771B HU 192771 B HU192771 B HU 192771B HU 822492 A HU822492 A HU 822492A HU 249282 A HU249282 A HU 249282A HU 192771 B HU192771 B HU 192771B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
amide
sphingosine
amine
Prior art date
Application number
HU822492A
Other languages
English (en)
Inventor
Valle Francesco Della
Aurelio Romeo
Original Assignee
Fidia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Spa filed Critical Fidia Spa
Publication of HU192771B publication Critical patent/HU192771B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

A jelen találmány új szei’ves amidvegyületekre, pontosabban az említett vegyületek előállítására szolgáló eljárásokra, továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A szóban forgó új szerves amidok lényegében véve egy karbonsavgyököt és egy nitrogéntartalmú lipidböl származó gyököt tartalmaznak.
Számos olyan vegyület ismert, amely in vitro aktív, ugyanakkor in vivő inaktívnak bizonyul, vagy csak csekély aktivitást mutat. Főleg sok karbonsavról köztudott, hogy fontos szerepük van a központi és a perifériás idegrendszer működésében és in vitro aktívak, de in vivő egyáltalán nem aktívak, vagy aktivitásuk csekély. A gamma-amino-vajsav (GABA) például a központi idegrendszerre in vitro kifejtett aktivitásáról nevezetes és transzmitter-gátló szerként történő esetleges alkalmazását javasolták [Louis S. Goodman és Alfréd Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4. kiadás, 429. old (1970)]. A kísérleti egereknek beadott GABA azonban in vivő hatástalannak bizonyult a konvulziós tesztben.
A jelen találmány feltalálói felismerték, hogy bizonyos karbonsavakból - ilyen például a GABA - és nitrogéntartalmú lipidekböl, így például egy foszfolipidből vagy szfingozinból előállított I általános képletű amidvegyületek in vivő aktívak, és aktivitásuk jelentős mértékben nagyobb, mint ha a megfelelő karbonsavat vagy lipidszármazékot egymagában alkalmazzák, igy például a GABA szfingozinnal képezett amidja messzemenően aktívabb vegyület in vivő, mint a GABA egymagában. Ehhez hasonló helyzet a lizergsav, a dihidrolizersav és az izolizergsav vonatkozásában, ezek egymagukban alkalmazva lényegében véve inaktívak, de egy szfingozinszármazékkal történő reagáltatása útján olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, melyek patkányokon a hipoprolaktinémiás hatások vonatkozásában in vivő szignifikánsan aktívnak bizonyultak.
Véleményünk szerint az I általános képletű vegyületek szignifikánsan jobb farmakológiai tulajdonságait az eredményezi, hogy a szóban forgó vegyületek képesek a vér-agygáton áthatolni és/vagy a perifériás szervekhez lényegesen könnyebben eljutnak, mint a karbonsavak egymagukban. A jelen találmány szerinti vegyületeknek ezen képessége kedvező a biológiailag aktiv vegyület, mint például egy karbonsav és a sejtmembránokon lévő specifikus interakciós helyek közötti kölcsönhatás szempontjából.
A jelen találmány szerinti vegyületek ennélfogva az in vitro biológiailag aktív karbonsavak biológiai aktivitásának in vivő potencírozására vagy növelésére ugyanúgy használhatók, mint az in vivő aktivitást egyáltalán nem mutató vagy csak jelentéktelen aktivitással rendelkező, azonban in vitro biológiailag aktív karbonsavak biológiai aktivitásának in vivő történő stimulálására.
A találmány szerinti eljárással tehát a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő foszfolipid- - illetőleg szfingolipid-amidokat - ebben a képletben
RiCO- a lizergsav, dihidrolizergsav, valamint hidrogénezett, rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített származékaik, piridin-kar bonsavak, gamma-amino-vajsav, valproinsav (2-propil-pentánsav), trimetoxi-benzoesav vagy teofillin-ecetsav acilgyöke,
-NHRa valamely foszfolipid, előnyösen foszfatidil-etanol-amin vagy foszfatidil-szerin, vagy valamely szfingolipid, előnyösen szfingozin, dihídroszfingozin, pszichozin, dihidropszichozin, foszforil-kolin-szfingozin, foszforil-kolin-dihidroszfingozin vagy fitoszfingozin amincsoporton .keresztül kapcsolódó maradéka és sóképzésre alkalmas csoportokat tartalmazó amidok, mint például a gamma-amino-butiril-szfingozin-amid - esetében azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit állítjuk elő, oly módon, hogy valamely (XII) általános képletű karbonsavat - ebbena képletben RiCO- a fenti jelentésű - vagy gamma-amino-vajsav esetében annak aminocsoporton védett származékát, közvetlenül vagy valamely reakcióképes származékká, előnyösen észterré, aziddá vagy anhidriddé történő átalakítás után, valamely (XIII) általános képletű aminnal - ebben a képletben -NHR3 jelentése a fentivel egyező - való reagáltatás útján a megfelelő amiddé alakítjuk, adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk és sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó (I) általános képletű amidok esetén a kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű amidok előállítása során amin-komponensként felhasználásra kerülő (XIII) általános képletű aminok tehát a foszfolipidek illetőleg szfingolipidek körébe tartoznak. A foszfolipidek természetes eredetű vegyületek, kémiailag az L-oc-glicerinfoszforsav származékai, melyeket a szarvasmarha agyvelejének szöveteiből lehet kivonni. [Lees, M.B., Met. Enzymol., 3. kötet, 328-345. old. (1957); Bigon és szerzőtársai, G. Brit. J. Pharmacol., 67. évf. 611-619. old. (1979); Spanner: Form and Fanction of Phospholipids, szerk. Ansell és mások, Biochem. Biophys. Acta. Library, 3. kötet 43-65. old. (1973)]. Az alkalmazott foszfolipideket két nagyobb csoportba lehet sorolni, ezek a II általános képletű foszfatidil-etanol-aminok és a III általános képletű foszfatidil-szerinek. A II, illetve a III általános képletben R és R’ hidrogénatomot vagy valamilyen szerves karbonsav, elsősor3 bán egy telített vagy telítetlen zsírsav-gyököt (azaz ilyen savakból származó acilcsoportot) képvisel.
A szfingolipidek természetes eredetű vegyűletek, melyeket főleg állati szövetekből és növényekből lehet kivonni. Ezek a vegyületek minden esetben tartalmaznak egy amino-alkoholgyököt [Dawson, Form and Function of Phospholipids, szerk.: Ansell és mások, Biochem. Biophys. Acta. Library, 3. kötet 104-105. old. (1973); Kaller, Biochem. Zeitschríft, 334, 451-456. old. (1961); Sweeley és szerzőtársai, J. Lipid. Rés., 1, 40-47. old. (1959); Radin, Lipids, 9, 358-360. old. (1970)]. Különösen előnyösek azok a szfingozinok, melyek 12-22 szénatomot tartalmaznak.
A jelen találmány szerinti I általános képletű vegyűletek előállításához olyan szfingolipidszármazékok alkalmasak, melyek egy szfingozinilcsoportot és szabad szfingozin-NH2 csoportot tartalmaznak. Ilyenek elsősorban az alábbiak:
Szfingozinok, melyeket a IV általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 6 és 16 közötti egész szám,
Dihidroszfingozinok, melyeket az V általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 8 és 18 közötti egész szám,
Pszichozinok vagy galaktozil-szfingozinok, melyeket a VI általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 6 és 16 közötti egész szám,
Dihídropszichozinok, melyeket a VII általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 8 és 18 közötti egész szám,
Foszforil-kolín-szfingozinok vagy lizoszfingomielinek, melyeket a Vili általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 6 és 16 közötti egész szám,
Foszforil-kolin-dihidroszfingozinok vagy lizodihidroszfingomielinek, melyeket a IX általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 8 és 18 közötti egész szám,
Fitoszfingozinok, melyeket a X általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 11 és 15 közötti egész szám; továbbá minden más szfingolipid, melyekből hidrolízissel egy aminocsoportot (-NH2) lehet felszabadítani. Ilyenek például a XI általános képletű szfingomielinek.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű foszfolipid- illetőleg szfingolipid-amidok előállítására alkalmas fentebb jellemzett eljárás többféle - önmagukban ismert kémiai műveletekből álló - eljárásmód szerint vitelezhetö ki. Az eljárás során olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek között a reakcióban résztvevő vegyületekben adott esetben jelenlevő hidroxilcsoportok nem észtereződnek; az adott esetben a reagáltatandó aminocsoport mellett jelenlevő további aminocsoportot vagy más, az adott körülmények között esetleg reagáló csoportot önmagában ismert módon, valamely erre alkalmas védőcsoporttal védjük az amidképzési reakció során, csoporttal védjük
A (XII) általános képletű karbonsavnak a (XIII) általános képletű aminnal való reakcióját az alábbi módokon folytathatjuk le:
a) A (XII) általános képletű karbonsavai valamely adott esetben helyettesített fenollal, előnyösen p-nitro-fenollal reagáltatjuk és az így kapott fenolésztert reagáltatjuk a kívánt. (XIII) általános képletű aminnal.
b) A (XII) általános képletű karbonsavat Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk és az így kapott acil-imidazol-származékot reagáltatjuk a (XIII) általános képletű aminnal.
c) A (XII) általános képletű karbonsavai valamely karbodiimid, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk a (XIII) általános képletű aminnal.
d) A (XII) általános képletű karbonsavai savkloriddá vagy trifluor-ecetsavval képezelt vegyes anhidriddé alakítjuk és az így kapott savkloridot illetőleg vegyes anhidridel reagáltatjuk a (XIII) általános képletű aminnal.
e) (XII) általános képletű savkonipo nensként gamma-amino-vajsav alkalmazása esetén a gamma-amino-vajsavból célszerűen olyan származékot állítunk elő, amelynek aminocsoport jóhoz egy az amidképzési reakció után eltávolítható védöcsoport, például a hidrazinolízis útján lehasitható ftaloilcsoport vagy pedig benzil-oxi-csoport kapcsolódik. Az így kapott védett gamma-amino-vajsav-származékot reagáltatjuk azután a (XIII) általános képletű aminnal, az előző bekezdésekben említett módszerek valamelyike szerint; a kapott amidből azután az említett védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk. Ez a módszer alkalmazható adott esetben más, az adott reakciókörülmények között esetleg mellékreakciók bekövetkezésére hajlamos csoportokat tartalmazó reakció-komponensek esetében is.
Azokból az I általános képletű vegyületekből, melyek előállításához bázisos csoportot is tartalmazó Ri-COOH általános képletű savat vagy származékát használtuk (ilyen például a gamma-amino-vajsav, a nikotinsav, a lizergsav vagy a dihidrolizergsav), a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott savakkal sókat képezhetünk. Ez utóbbi savakra példaképpen a hidrogén-kloridot, a hidrogén-bromidot, a metánszulfonsavat és az almasavat említjük.
Miként az előbbiekben már ismertettük, a jelen találmány szerint számos vegyületet főleg karbonsavakat - lehet nitrogéntartalmú lipidekkel kombinálni és igy olyan amidszármazékokat állíthatunk elő, melyek gyógyszerészetileg in vivő aktivak. A következő példákban - bármiféle korlátozási szándék nélkül - bemutatjuk ezeket a termékeket, az előállításukra szolgáló eljárásokat, valamint a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket.
1. példa
Gamma-amino-butiriTszfingozin-amid (1 képletű vegyület)
a. ) Gamma-ftálamido-butiril-szfingozin-amidot (l.a vegyület) a következő módon állítunk elő: 5,7 g szfingozinhoz (a vegyületet szarvasmarha-agyvelőből kapott szfingolipidekböl állítjuk elő és a Cis-szfingozinnak felel meg) hozzáadunk 50 ml abszolút etanolt. Ezután az oldathoz hozzáadagolunk 8,9 g gamma-ftálamido- vajsav-p-nitro-fenilésztert (az utóbbi vegyületet a J. Org. Chem. 27 684-696, 1962 szerint állítjuk elő).
Az oldatot ezt követően 2 órán át melegítjük és hagyjuk, hogy az anyag kiváljon, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot 500 ml metilén- diklorid-etanol (4:1) eleggyel keverjük. A szerves oldatot előbb vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A maradékot metilén-diklorid - n-hexán elegyből kristályosítjuk, igy 7,3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 97 °C.
A szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a fenti termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,4, amennyiben eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetát - matanol (70:30:10) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 70,20%, H - 8,94%, N = 5,61%.
A C30H46N2O4 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 70,00%, H = 9,01%, N = 5,44%.
b. ) 5,14 g gamma-ftálimido-butiril-szfingozin-amidhoz (l.a vegyület) hozzáadunk 30 ml abszlut etanolt, majd 20 ml 1 mólos etanolos hidrazinoldatot. Ezt kővetően a reakcióelegyet 2 órán ét melegítjük és az anyagot hagyjuk kiválni. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott maradékhoz 50 ml 2 n ecetsavat adunk és a reakcióelegyet 10 percig 50 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd szűrjük. A szűrt oldatot vákuumban betöményítjük és határozottan alkálikus pH-érték eléréséig 2 n vizes nátriuro-hidroxid-oldatot adunk hozzá.
A vizes fázist metilén-diklorid - etanol eleggyel (4:1) extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot terc-butil-metil-éterből kristályosítjuk és így 3,1 g gamma-amino-butiril-szfingozin-aniidot (1 képletű vegyület) kapunk, melynek olvadáspontja 87 °C.
A fenti terméknek szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az 1 képletű termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,16, ha eluálószerként kloroform-metanol-viz-tönény vizes ammóniumoldat (70:35:5:1) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 68,56%, H = 11,50%, N = 7,37%.
A C2ZH44N2O3 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 68,70%, H = 11,53%, N = 7,28%.
2. példa
IzoIizergiTszfingozin-amid (2.1 képletű vegyület;
Lizergil-szfingozin -amid (2.2 képletű vegyület, a 2.1 képletű vegyület izomerje)
6,7 g D-lizergsavhoz hozzáadunk 400 ml dimetil-formamidot (DMF) (a reakciót fény kizárása közben hajtjuk végre), a lizergsav lassan oldatba megy. Az oldathoz ezután 125 ml DMF-ban oldott 4,45 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk és azt szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd 8,25 g szfingozint ( a vegyületet szarvasmarha-agyvelőből kapott szfingolipidekből állítjuk elő és az a Cisszfingozinnak felel meg) adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán ét szobahőmérsékleten tartjuk.
A dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 1000 ml etil-acetátot adunk, majd a kapott szuszpenziót szűrjük és a szerves oldatot 5 mólos ammóniaoldattal és azt követően vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Ily módon egy maradékot kapunk.
Ezt a maradékot frakcionáltan kromatografáljuk, ily módon azt két vegyületre, nevezetesen a 2.1 képletű és a 2.2 képletű vegyületre választjuk szét.
a.) IzoIizergiTszfingozin-amid (2.1 képletű vegyület)
A szilikagél-lemezen végzett kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,74, ha eluálószerként etil-acetát metanol (80:20) elegyet használunk. A fajlagos forgatóképesség meghatározását 1%-os metanolos oldatban végezzük és ehhez 1 dm hosszúságú polarimétercsövet használunk; [oc]d - +235 °.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 74,16%, H = 9,55%, N = 7,78%.
A C34H51N3O3 képlet alapján számított százalékos összetétel:
= 74,27%, H = 9,35%, N = 7,64%.
h.) Lizergil-szfingozin-amid í>
(2.2 képletű vegyület, melynek olvadáspontja - acetonból kristályosítva 139 °C)
A szilikagél-lemezen végzett kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,30, amennyiben eluálószerként etil-acetát - metanol (80:20) elegyet használunk. A fajlagos forgatóképesség meghatározását 1%-os kloroformos oldatban végezzük és ehhez 1 dm hosszúságú polarimétercsövet használunk; [oc]ö = +3 °.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 74,10%, H = 9,42%, N = 7,80%.
A C34H51N3O3 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 74,27%, N = 9,35%, N = 7,64%.
3. példa
Dihidrolizergil-szfingozin-amid (3 képletű vegyület)
a.) 100 ml kloroformhoz hozzáadunk
2,7 g dihidrolizergsavat (melyet lizergsav katalitikus hidrogénezésével állítottunk elő) és 2,7 g 1-hidroxi-benzotriazolt. Ezt a reakcióelegyet folytonos keverés közben 30 °C-ra melegítjük és ezután hozzáadunk 3 g szfingozint (a vegyületet a szarvasmarha-agyvelőből kapott szfingolipidekből állítjuk elő és az a Cie-szfingozinnak felel meg) és 2 g diciklohexil-karbodiimidet.
Ezt az elegyet 1 órán át melegítjük és hagyjuk, hogy az anyag kiváljon, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 25 ml etanolt adunk hozzá.
A szerves oldatot előbb 5 mólos ammóniaoldattal, majd vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vákuumban bepároljuk, majd az így kapott maradékot 30 ml metanolban oldjuk.
A metanolos oldatot előbb 0 °C-ra hűtjük, ekkor kiválik a diciklohexil-karbamid, majd a szuszpenziót szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 45 ml acetonban melegítés közben oldjuk. Lehűtéskor 3,8 g dihidrolizergilszfingozin-amid kristályosodik ki, a vegyület olvadáspontja 206 °C.
A fenti terméknek szilikagélen végzett vékonytéreg-kromatogrófiás analízise azt mutatja, hogy a termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,25, ha eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetát metanol (60:30:15) elegyet használunk.
A fajlagos forgatóképesség meghatározását 2%-os metanolos oldatban végezzük és ehhez 1 dm hosszúságú polarizálócsövet használunk; [dc]d = -63 °.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 73,85%, H = 9,72%, N = 7,34%.
A C34H53N3O3 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 74,00%, H = 9,68%, N = 7,26%.
b.) A dihidrolizergil-szfingozin-amidból meténszulfonsavval az alábbiakban leírt módon készítünk sót.: 1 g dihidrolizergil-szfingozin-amidot feloldunk 50 ml acetonban, majd az oldathoz 0,18 g metánszulfonsavat adunk hozzá. Ezután az oldatot kis térfogatra betöményítjük és a dihidrolizergil-szfingozin-amid metánszulfonsavas sóját kikristályositjuk.
A fajlagos forgatóképesség meghatározását 2%-os metanolos oldatban végezzük és ehhez 1 dm hosszúságú polarimétercsövet használunk; (oc]o = -41,5 °.
4. példa
Valproil-szfingozin-amid (4 képletű vegyület)
11,5 g szfingozinhoz (a vegyületet szarvasmarha-agyvelőből kapott szfingolipidekből állítjuk elő és az a Cie-szfingozinnak felel meg) hozzáadunk 1000 ml abszolút etanolt. Ezután az oldathoz hozzáadagolunk 13,1 g valpi’oinsav-p-nitro-fenilésztert, melyet a Chim. Ther. 3, (5), 336-42. (1968) irodalmi közlemény szerint állítottunk elő.
Az igy kapott oldatot ezután az 5. példában leírt módon reagáltatjuk. A kapott maradékot terc-butil-metil-éterből kristályosítjuk és így 14,9 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 118 °C.
Az anyag szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy a fenti termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,85, amennyiben eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetátmetanol (70:30:10) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 73,30%, H = 12,25%, N = 3,11%.
A C26H51NO3 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 73,36%, H = 12,08%, N = 3,29%.
5. példa
3, 4, 5-Trimetoxi-benzoil-szfingozin-amid (5 képletű vegyület) g szfingozinhoz (melyet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítunk elő és az- a Cis-szfingozinnak felel meg) hozzáadunk 500 ml abszolút etanolt. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 7,35 g 3, 4, 5-timetoxi-benzoesav-p-nitro-fenilésztert (ezt a vegyületet az An.ales Asoc. Guim. Argentína 26, 51-56. 1938. irodalmi közlemény szerint állítjuk elő). Az elegyet 2 órán át melegítjük és a terméket hagyjuk kicsapódni, majd az
-511 oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot 500 ml metilén-diklorid - etanol (4:1) eleggyel keverjük. A szerves oldatot előbb vizes nétrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot terc-butil-metil-éterből kristályosítjuk. így 7,3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 130 °C.
A fenti terméknek szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy a termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,5, amennyiben eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetát metanol (40:30:10) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 68,01%, H = 9,78%, N - 2,67%.
A C28H47NO6 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 68,12%, H = 9,60%, N - 2,84%.
6. példa
Teofillin-acetil-szfingozin-amid (6 képletű vegyület) g szfingozinhoz (melyet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítottunk elő és az a Cie-szfingozinnak felel meg) hozzáadunk 500 ml abszolút etanolt. A kapott oldathoz hozzáadagolunk 9,5 g teofillin-ecetsav-p-nitro-fenil-észtert (ezt a vegyületet az Annáién (1976) 860-75. oldalán leírt módszerrel állítjuk elő). Ezután az 5. példában leírtak szerint járunk el.
A maradékot metanolból kristályosítjuk és így 8,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 189 °C.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy a termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,6, amennyiben eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetát metanol (60:30:20) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 62,31%, H = 8,70%, N = 13,30%.
A C27H45N5O5 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 62,40%, H = 8,73%, N = 13,48%.
7. példa
Nikotinil-szfingozin-amid (7 képletű vegyület) g szfingozinhoz (melyet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítottunk elő és az a Cie-szfingozinnak felel meg) hozzáadunk 500 ml abszolút etanolt. Az oldathoz ezután hozzáadunk 5,5 g nikotinsav-p-nitro-fenil-észtert (a vegyületet a J. Chem. Soc. B. (1971) 2401-6. oldalon leírt módszerrel állítjuk elő). Ezután az 5. példában leírtak szerinti járunk el.
A maradékot terc-butil-metil-éterből kristályosítjuk és így 6,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 105 °C.
A fenLi termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,23, ha eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetát metanol (70:30:10) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 71,12%, H - 9,78%, N = 6,70%.
A C24H40N2O2 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 71,24%, H - 9,97%, N = 6,92%.
8. példa
3, 4, 5-Trinietoxi-benzoil-pszichozin-aniid (8 képletű vegyület) g pszichozint (melyet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítottunk elő és az a Cis-szfingozinnak felel meg) etanolos oldatban 4,8 g 3, 4, 5-trimetoxi-benzoesav-p-nitro-fenilészterrel reagáltatunk (lásd: 5. példa). Ezután mindenben az
5. példában leírt eljárást követjük.
A maradékot etanol-aceton elegyből kristályosítjuk és így 6,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 135 °C.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise ezt mutatja, hogy a termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,85 amennyiben eluálószerként kloroform-metanol-víz (110:40:6) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 62,02%, H = 8,54%, N = 1,99%.
A C34H57NO11 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 62,27%, H = 8,76%, N = 2,14%.
9. péda
Nikotinil-pszichozin-ariid (9 képletű vegyület) g pszichozint (melyet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítottunk elő és a Cie-szfingozinnak felel meg) etanolos oldatban 3,5 g nikotinsav-p-nitro-fenilészterrel reagáltatunk (lásd: 7. példa). Ezután mindenben az 5. példa szerinti eljárást valósítjuk meg.
A maradékot acetonból kristályosítjuk és így 6,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140 °C.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,80,
-613 eluálószerként kloroform-metanol-víz (110:40:6) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C - 63,30%, H - 8,75%, N = 4,80%.
A C30H50N2O8 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 63,58%, H = 8,80%, N = 4,94%.
10. példa
3, 4, 5-Trimetoxi-benzoil-szfingozinfoszforil-kolin-aniid (10 képletű vegyület) g szfingozin-foszforil-kolint (melyet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítottunk elő és Cia-szfingozinnak felel meg) etanolos oldatban 4,6 g 3, 4, 5-trimetoxi-benzoesav-p-nitro-fenilészterrel reagáltatunk (lásd: 5. példa).
Ezután mindenben az 5. példa szerinti eljárást követjük. A maradékot terc-butil-metil-éterből kristályosítjuk és így 6,1 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 127 °C.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy a szóban forgó termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,25, amennyiben eluálószerként kloroform-metanol-viz (60:35:8) elegyet használunk.
11. példa
3, 4, 5-Trimetoxi-benzoil-íoszíatidilszerin-amid (11 képletű vegyület) g foszfatidil-szerint (a vegyületet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló foszfolipidekből kaptuk és abban az R és R’ csoportok jelentése elsősorban a sztearinsav, a palmitinsav, az ölajsav, a linolsav, a linolénsav és az arachidonsav acil-maradéka) etanolos oldatban 2,8 g 3, 4, 5-trimetoxi-benzoesav-p-nitro-fenilészterrel reagáltatunk. (lásd: 5. példa). Ezután az 5. példában leírt eljárást követjük, kivéve a szerves oldat nátrium-karbonát-oldattal végzett mosását. A maradékot kromatografálással tisztítjuk és így 4,5 g terméket kapunk.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,5, amennyiben eluálószerként kloroform-metanol-viz (70:30:5) elegyet használunk.
12. példa
Nikotinil-foszfatidíl-szerin-amid (12 képletű vegyület) g foszfatidil-szerint (a vegyületet. a szarvasmarha-agyvelőben előforduló foszfolipidekből kaptuk és abban az R és R* csoportok jelentése elsősorban a sztearinsav, a palmitinsav, az olajsav, a linolsav, a linolénsav és az arachidonsav acil-maradéka) etanolos oldatban 2 g nikotinsav-p-nitro-fenilészterrel reagáltatunk (lásd: 7. példa).
Ezután a szerves oldatnak nátrium-karbonáttal végzett mosását kivéve az 5. példában leírt eljárást követjük, A maradékot kromatografálással tisztítjuk és igy 5,1 g terméket kapunk.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,5, ha eluálószerként kloroform-metanol-viz (70:35:5) elegyet használunk.
13. példa
3, 4, 5-Trimetoxi-benzail-lizofoszfatidil-szerin-amid (13 képletű vegyület) g lizofoszfatidil-szerint (ezt a vegyületet a foszfatidil-szerin enzimatikus hidrolízisével kapjuk és a lízofoszfatidil-szerinben előforduló R csoport főleg a sztearinsav vagy az olajsav acilcsoportja) etanolos oldatban 4,3 g 3, 4, 5-trimetoxi-benzoesav-p-nitro-fenilészterrel reagáltatunk (lásd: 5. példa). Ezután az 5. példában leírt eljárást valósítjuk meg, kivéve a szerves oldat nátrium-karbonáttal végzett mosását. A maradékot kromatografálással tisztítjuk és igy 6,0 g terméket kapunk.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,3, ha eluálószerként kloroform-metanol-viz (60:35:8) elegyet használunk.
14. példa
3, 4, 5-Trimetoxi-benzoil-foszfatidil-etanoi-amín-amid (14 képletű vegyület) g foszfatidil-etanol-amint (a vegyületet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló foszfolipidekból kaphatjuk és abban az R és R’ csoportok főleg az olajsav, a sztearinsav, a palmitinsav, a linolénsav és az arachidonsav acil-maradékát képviselik) etnaolos oldatban 3 g 3, 4, 5-trimetoxi-benzoesav-p-nito-fenilészter tel reagáltatunk (lásd: 5. példa). Ezután mindenben az 5. példa szerinti eljárást valósítjuk meg. A maradékot kroma-715 tografálással tisztítjuk és így 5,1 g terméket kapunk.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,30, ha eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetát metanol (70:30:20) elegyet használunk.
15. példa
Dihidrolizergil-dihidroszfingozin-amid (15 képletű vegyület)
A 3. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,5 g dihidroszfingozint (melyet Cis-szfingozin katalitikus hidrogénezésével kapunk), 2,24 g dihidrolizergsavat, 2,24 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 2,06 g diciklohexil-karbodiimidet használunk. A reakciót 130 ml kloroformban valósítjuk meg. A vegyületet acetonból kristályosítjuk és igy 3,6 g termékhez jutunk, melynek olvadáspontja 200 °C.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az emlitett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,69, amennyiben eluálószerként kloroform-metanol-ln ammóniaoldat (64:24:3,2) elegyet használunk.
A fajlagos forgatóképesség meghatározását 2%-os metanolos oldatban végezzük és ehhez 1 dm hosszúságú polarimétercsövet használunk; [oc]d = -47,5 °.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 73,61%, H = 10,22%, N = 7,45%.
A C34H55N3O3 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 73,73%, H = 10,01%, N = 7,59%.
16. példa
Dihidrolizergil-pszichozin-amid (16 képletű vegyület)
A 3. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,8 g pszichozint (a vegyületet a szarvasmarha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítjuk elő és annak szfingozin-maradéka 18 szénatomot tartalmaz), 1,62 g dihidrolizergsavat, 1,62 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 2,06 g diciklohexil-karboiimidet használunk. A reakciót kloroformos oldatban végezzük (100 ml kloroform). A kapott vegyületet etil-acetátból kristályosítjuk és igy 3,8 g termékhez jutunk, melynek olvadáspontja 140 °C.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,43, ha eluálószerként kloroform-metanol-ln ammóniaoldat (64:24:3,2) elegyet használunk.
A fajlagos forgatóképesség meghatározásét 2%-os metanolos oldatban végezzük és el hez 1 dm hosszúságú polarimétercsövet használunk; [oc]b = -32
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 67,01%, H = 8,62%, N = 5,48%.
A C40H63N3O8 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 67,29%, H = 8,89%, N = 5,89%.
17. példa
Izolizergil-pszichozin-amid
17.1 képletű vegyület) és
Lizergil-pszichozin-amid (17.2 képletű vegyület)
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 6,7 g D-lizergsavból, 4,45 g Ν,Ν’-karbonii-diimidazolból, 12,7 g pszichozinból (a vegyületet a szarvasharha-agyvelőben előforduló szfingolipidekből állítjuk elő és annak szfingozin-maradéka 18 szénatomot tartalmaz) indulunk ki. A reakciót dimetil-formamidban végezzük és a térfogati viszonyok is a 2. példában leírtakkal azonosak. A maradékot frakcionált kromatografálással két vegyületre választjuk szét, nevezetesen a 17 1 és a 17.2 képletű termékekre.
a. ) Izolizergil-pszichozin-amid (17.1 képletű vegyület, olvadáspontja
97-100 °C)
A cím szerinti termék szilikagélen végzett kromatografálása azt mutatja, hogy az emlitett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,76, amennyiben eluálószerként kloroform-metanol-ln ammóniaoldat (64:24:3,2) elegyet használunk.
A fajlagos forgatóképesség meghatározását. 2%-os metanolos oldatban végezzük és ehhez 1 dm hoszzúságú polarimétercsövet használunk; [cc]d = +143 °.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 67,35%, H = 8,51%, N = 5,65%.
A C40H61N3O8 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 67,48%, H = 8,64%, N = 5,90%.
b. ) Lizergil-pszichozin-amid (17.2 képletű vegyület, olvadáspontja
122-126 °C0
A cím szerinti, termék szilikagélen végzett kromatografálása azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,59, amennyiben eluálószerként kloroform-metanol-ln ammóniaoldat (64:24:3,2) elegyet használunk.
A fajlagos forgatóképesség meghatározását 2%-os metanolos oldatban végezzük és
-817 ehhez 1 dm hosszúságú polarimétercsövet használunk; [oc]d = +2
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 67,40%, H = 8,56%, N = 5,71%.
A CíoHeiNsOe képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 67,48%, H = 8,64%, N = 5,90%.
IS. példa
Izonikotinil-szfingozin-amid (18 képletű vegyület) g szfingozinhoz (melyet a szarvasmarha-agyvelöben előforduló szfingolipidekből állítottunk elő és az a Cis-szfingozinnak felel meg) hozzáadunk 500 ml abszolút etanolt. A kapott oldathoz hozzáadagolunk 5,5 g izonikotinsav-p-nitro-fenilésztert (a vegyületet a C.A. 59, 8708b (1963) szerint állítjuk elő). Ezután az 5. példa szerinti eljárást valósítjuk meg. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így 6,0 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 116 °C.
A fenti termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az említett termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,49, amennyiben eluálószerként metilén-diklorid etil-acetát - metanol (70:30:15) elegyet használunk.
Az elemi analízis eredménye az alábbi:
C = 71,12%, H = 9,78%, N = 6,70%,
A C24H40N2O3 képlet alapján számított százalékos összetétel:
C = 71,24%, H = 9,97%, N = 6,92%.
19. példa
Dihidrolizergil-fitoszfingozin-amid
100 ml kloroformba beadagolunk 2,7 g dihidrolizergsavat és 2,7 g 1-hidroxi-benzo-triazolt. Az elegyet állandó keverés közben 30 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 3,2 g szfingozint és 2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Ezt az elegyet tovább melegítjük, majd 1 óra hosszat ülepedni hagyjuk, szobahőmérsékletre hűtjük le és 25 ml etanolt adunk hozzá. Az így kapott szerves oldószeres oldatot 5 mólos ammónium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, azután vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjúk, amikoris a képződött diciklohexil-karbamid leválik. A szuszpenziót leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban elő-párologtatjuk. A kapott maradékot 60 ml acetonban melegítés közben feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük. Ennek során a képződött dihidrolizergil-fitoszfingozin-amid kristályos alakban kiválik.
A kristályos termék 195 °C~on olvad; hozam:
2,7 g
Az így kapott termék vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata (szilikagélen, eluálószerként diklór-metán, etil-acetát és metanol 60:30:15 arányú elegyét alkalmazva) azt mutatja, hogy a termék egyetlen vegyületből álló egységes anyag; Rf = 0,15.
Elemzési adatok: a C34H55N3O4 képlet alapján számított értékek: C 71,50%, H 9,65%, N 7,21%; talált értékek: C 71,66%, H 9,73%, N 7,38%.
20. példa l-Metil-dihidrolizergil-szfingozin-amid
2,9 g 1-metil-dihidrolizergsavat és 2,7 g 1-hidroxi-benzo-tria.zolt beadagolunk 100 ml kloroformba. Az elegyet állandó keverés közben 30 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 3 g szfingozint (amelyet marha-agyvelőből kapott szfingolipidekből nyertünk ki; az így kapott szfingozin 18 szénatomos) és 2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá.
Az elegyet tovább melegítjük és a képződött csapadékot 1 óra hosszat leválni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük a csapadékos szuszpenziót és 25 ml etanolt adunk hozzá. Az így kapott szerves oldószeres oldatot 5 mólos ammónium-hodroxid-oldattal, majd vizzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml metanolban oldjuk; a metanolos oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, amikoris a képződött diciklohexil-karbamid kiválik. A szuszpenziót leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 40 ml acetonban melegítés közben oldjuk, majd az oldatot lehűtjük, amikoris a termékként kapott 1-metil-dihidrolizergil-szfingozin-amid kristályos alakban kiválik; op.: 178 °C, hozam: 3,9 g.
A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata (szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazva) azt mutatja, hogy a termék egyetlen vegyületből álló egységes anyag Rf = 0.1.
Elemzési adatok: a C35HssN3O3 képlet alapján számított értékek: C 74,35%, H 10,01%, N 7,36%;
talált értékek: C 74,29%, H 9,80%, N 7,43%.
21. példa
2-Bróm-dihidiOlizergil-szfingozin-amid
100 ml kloroformhoz 3,5 g 2-bróm-dihidrolizergsavat és 2,7 g l-hidroxi-benzo-triazolt adunk. Az elegyet állandó keverés közben 30 °C hőmérsékletre melegítjük, majd
-919 g szfingozint (amelyet marha-agyvelőből kapott szfingolipidekből nyertünk ki; az így kapott szfingozin 18 szénatomos) és 2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyel tovább melegítjük és a képződött csa- 5 padékot 1 óra hosszat leválni hagyjuk, majd a csapadékos elegyet szobahőmérsékletre hutjük és 25 ml etanolt adunk hozzá. A szerves oldószeres oldatot 5 mólos amroónium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vákuum- ;o bán szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot 0 °Cra hütjük, amikoris a diciklohexil-karbamid kiválik; a szuszpenziót leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtat- 15 juk. A maradékot 35 ml acetonban melegítés közben oldjuk, majd az oldatot lehűtjük, amikoris a kapott 2-bróm-dihidrolizergil-szfingozin-amid kikristályosodik; op.:
179 °C, hozam: 4.1 g. 20
A termék vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata (szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazva) azt mutatja, hogy a termék egyetlen vegyületből álló egységes anyag; 25 Rf = 0,35. Optikai forgatóképesség (2 %-os metanolos oldatban, 10 cm-es polarimetriés csőben mérve): [cc]d = -63 °.
Elemzési adatok: a C34Hs2N3O3Br képlet alapján 30 számított értékek: C 64,82%, H 8,12%, N 6,70%; talált értékek: C 64,75%, H 8,31%, N 6,66%.
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 35
Az 1., 2., 3., 15. és 16. példában leirt vegyületek farmakológiai aktivitását teszteltük. A szóban forgó vegyületeket egyaránt vizsgáltuk in vitro és kísérleti állatokon in vivő; bebizonyosodott, hogy ezek közvetlenül a központi idegrendszerre hatnak.
Gamma -amino-buti ril-szfingozi n -am id (az 1. példa szerinti 1 képletű vegyület)
a.) In vitro végzett kísérletek
Az NH2(CIl2)3-CO2H képletű gamma-amino-vajsav (GABA) endogén anyag, amely egy specifikus receptorral való interakciója révén biológiai aktivitással rendelkezik, de önmagéban nem képes az agyi gáton áthatolni. Ennek megfelelően a GABA-t in vitro aktívnak, in vivő azonban meglehetősen inaktívnak találták. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő egyaránt aktivak. A jelen találmány szerinti vegyületek in vitro aktivitásának kimutatása céljából rádióaktiv gamma-amino-vajsav (3H-GABA) patkányok agykérgének szimpatikus membránjához való kötődési szintjét mértük. Ezt a meghatározást Enna és Snyder módszerével végeztük [lásd: Enna, S. J. és Snyder S. H.: Mól. Pharmacol. 13, 442-453 (1977)1.
Ezen tesztek eredményeit az I. Táblázat tartalmazza, a megkötött aktív anyag százalékábar van kifejezve. .így hasonlítjuk össze az 1 képletű vegyület in vitro aktivitását az egyes komponensek aktivitásával. Az eredmények azt mutatják, hogy a szfingozin egymagában nem rendelkezik biológiai aktivitással, míg a GABA egymagában az 1 képletű vegyülethez hasonló méretű aktivitást mutat.
I. TÁBLÁZAT képletű vegyület
Kötődés a patkány agykérgének membránjához
Vizsgálati anyag Kötődés, %
3H-GABA 2.10-8 M 100
3H-GABA 2.10-8 M + GABA IO-8 M 90
+ GABA 10-’ M 45
+ GABA ΙΟ-6 M 25
+ GABA IO’3 M 20
+ GABA ΙΟ-4 M 20
3H-GABA 2.10-8 M + szfingozin 10_s M 100
+ szfingozin 10'7 M 100
+ szfingozin ΙΟ-6 M ' 100
+ szfingozin 10-5 M 100
+ szfingozin 10'4 M 100
3H-GABA 2.10-8 M + 1 sz. termék 10~8 M 95
+ 1 sz. termék 10*7 M 60
+ 1 sz. termék 10s M 40
+ 1 sz. termék 10~5 M 25
+ 1 sz. termék ΙΟ*4 M 20
-1021
132771
b.) ín vivő végzett kísérletek
Az 1 képletű vegyület in vivő aktivitását a Costa és mások által leírt módszerrel [1.: E. Costa, A. Guidotti és C. C. Mao; .Évi- 5 dence fór involvemenet of GABA in the Action of Benzodiazepines: Studies in Rat Cerebellum ' a Mechanism of Action of Benzodiazepines c. kiadványban, szerk.: E. Costa és P. Greengard, New York, Raven Press. 113-130. L0 old. (1975)], továbbá Loescher és Frey módszerével [lásd Loescher, W. és Frey, Η. H.; .Effect of convulsant and anticonvulsant agents on level and metabolism of gamma-aminobutyric acid in mouse brain; Naunyn- 5 -Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 296, 263-269. old. (1977)] mértük. Ezek a módszerek az izoniazid azon közismert hatásán alapszanak, hogy az izoniazid konvulziókat képes okozni, továbbá csökkenti a GABA cerebrális szintjét és a glutarnindekarboxiláz enzim-aktivitását. A szóban forgó kísérletet úgy hajtják végre, hogy a kontrollállatok nak (patkányok) izoniazidot adnak be, míg a kísérleti állatcsoportok az izoniazidot a vizsgálni kívánt vegyülettel együtt kapják. A kísérlet eredményét a konvulziós jelenségeket mutató állatok számával, a konvulziók fellépéséig mért latencia-idővel és az elhullások számával értékelik. Ezeket az eredményeket a II. Táblázatban mutatjuk be, melyből kitűnik, hogy az 1 képletű vegyület in vivő jelentősen aktívabb, mint akár a GABA, akár a szfingozin egymagában.
íí. TÁBLÁZAT képletű vegyület Antikonvulziós hatás patkányokon
Izoniazid 160 mg/kg (s.c.) Izoniazid 160 mg/kg (s.c.) + GABA 8 mg/kg (i.p.) Izoniazid 160 mg/kg (s.c.) + szfingozin 12 mg/kg (i-P.) Izoniazid 160 mg/kg (s.c.) + 1 képletű vegyület 20 mg/kg (i-P·)
Konvulziókat mutató álatok száma 26/30 24/30 20/30 9/30
A konvulziók latenciaideje másodpercben 3070 ± 110 3100 ± 156 3700 ± 200 4500 ± 330
Elhullott állatok száma 15 14 9 3
Dihidrolizergil-szfingozin-amid (a 3. példa szerinti 3 képletű vegyület)
a.) In vitro végzett kísérletek
Az in vitro biológiai aktivitást összehasonlító mérésekkel határoztuk meg. Jelölt spiroperidolnak (3H-spiroperidol) a patkányok agyalapi mirigyének szinaptoszomális membránjához való kötődését mértük, a Greese és mások által kifejlesztett és ismertetett • módszer segítségével [Greese, I., Schneider, R. és Snyder, S. lb; H-spiroperidol labels dopamine receptors in pituitary and brain; Europ. J. Pharmacol. 46, 377-381. old. (1977)].
A kapott eredményeket a III. Táblázatban mutatjuk be. Jól látható, hogy a 3 képletű vegyület kötődése azonos kísérleti körülmények között szignifikánsan meghaladja akár a dihidrolizergsavét, akár a szfingozi55 nét.
-1123
III. TÁBLÁZAT képletű vegyület
Kötődés a patkány hipofízis-membránjához
Vizsgált anyag Kötődés, %
(3Il-spiroperidol 2.10-9 M (Kontroll) 100
(3H)-spiroperidol 2.10~9 M
+ dihidrolizergsav ΙΟ’7 M 100
10'6 M 100
10'5 M 95
10-« M 45
(3H)-spiroperidol 2.10-9 M
+ szfingozin ΙΟ'7 M 100
ΙΟ6 M 100
10'5 M 100
10» M 100
(3H)-spiroperidol 2.10*9 M
+ 3 képletű vegyület ΙΟ'7 M 100
ΙΟ’6 M 90
ΙΟ'5 M 40
10» M 10
b.) In vivő végzett kísérletek 30 insh’ukcióinak megfelelően végeztük. A ka-
A 3 képletű vegyület in vivő aktivitását úgy határoztuk meg, hogy RIA ( = rádióimmunoassay)-módszerrel megmértük és értékeltük hiperprolaktinémiás állatok szérumának prolaktin-szintjét; ezt a NIAMDD-program pott eredményeket a gátlás %-ában kifejezve a IV. Táblázat tartalmazza. Jól látható, hogy a 3 képletű vegyület szignifikáns biológiai hatással rendelkezik, különösen a dihidroli35 zergsav gyenge hatásosságához képest.
IV. TÁBLÁZAT képletű vegyület
Hipoprolaktinémiás hatás patkányokon
Vizsgált anyag Prolaktin ng/ml Gátlás %
Kontrollérték a cirkadián
csúcs (délután 4 óra) idején 68.0 ±5.4 0
Dihidrolizergsav
0.5 mg/kg 60.0 ± 3.2 0
5.0 mg/kg 51.0 ± 6.7 25
Szfingozin
0.5 mg/kg 71.0 ± 4.2 0
5.0 mg/kg 62.0 ± 6.8 0
3 képletű vegyület
0.5 mg/kg 33.7 + 4,7 42
5.0 mg/kg 32.2 + 5.7 52
Kontroll
Sulpiride 10 jj/kg 77.0 ± 9.0 0
Sulpiride + dihidrolizergsav
0.5 mg/kg 66.0 ± 2.8 0
5.0 mg/kg 65.0 ± 4.6 0
Sulpiride + szfingozin
0.5 mg/kg 72.0 + 4.5 0
5.0 mg/kg 77.0 ± 8.7 0
-1225
Vizsgált anyag Prolak tin ng/ml Gátlás %
Sulpiride + 3 képletű
vegyület
0.5 mg/kg 53.7 + 8.5 30
5.0 mg/kg 31.2 ± 2.5 60
Dihidrolizergil-dihidroszfingozin-amid (a 15. példa szerinti 15 képletű vegyület)
A 15 képletű vegyület in vitro biológiai aktivitását, csakúgy mint in vivő aktivitását ugyanolyan módszerekkel határoztuk meg, mint amilyeneket az előbbiekben a 3. példa szerinti 3 képletű vegyület szóban forgó tu10 lajdonságainak meghatározására használtuk.
A kapott eredményeket az V. és a VI. Táblázat tartalmazza.. Az adatokból jól látható, hogy a 15 képletű vegyület in vitro és in vivő sokkal aktívabb, mint akár a dihidroli15 zergsav, akár a dihidroszfingozin egymagá. bán.
V. TÁBLÁZAT képletű vegyület
Kötődés a patkány hipofízis-membránjához
Vizsgált anyag
Kötődés, % (3H-spiroperidol 2 nM (Kontroll) 100
(3H-spiroperidol 2 nM
+ dihidrolizergsav 10-’ M 100
10-s M 100
IO-5 M 95
IO-4 M 45
(3H-spiroperidol 2 nM
+ dihidroszfingozin io-’ M 100
IO’6 M 100
io-5 M 100
IO4 M 100
(3H-spiroperidol 2 nM
+ 15 képletű vegyület io-’ M 100
10-8 M 90
10-5 M 30
10-4 M 20
VI. TÁBLÁZAT 15 képletű vegyület Hipoprolaktinémiás hatás patkányokon
Vizsgált anyag Prolak tin Gátlás
ng/ml %
Kontrollérték a cirkadián csúcs (délután 4 óra) idején Dihidrolizergsav 62.0 ± 3.8 0
0.5 mg/kg 60.0 ± 4.1 0
5.0 mg/kg Dihidroszfingozin 48.0 ± 5.1 23
0.5 mg/kg 66.0 ± 4.2 0
5.0 mg/kg 60.0 ± 2.8 0
-1327
Vizsgált anyag
Prolaktin ng/ml
Gátlás %
képletű vegyület
0.5 mg/kg 5.0 mg/kg 40.0 + 5.6 35 50
31.0 ± 3.4
Kontroll
Sulpiride 10 ü/kg Sulpiride + dihidro- 85.0 ± 9.0 0
lizergsav
10 ϊ/kg + 0.5 mg/kg 77.0 ± 5.0 0
10 Vkg + 5.0 mg/kg Sulpiride + dihidro- 76.0 ± 8.0 0
szfingozin
10 ϊ/kg + 0.5 mg/kg 81.0 ± 11.0 0
10 ϊ/kg + 5.0 mg/kg Sulpiride + 15 képletű vegyület 74.0 ± 6.0 0
10 ΐ/kg + 0.5 mg/kg 48.0 ± 4.0 44
10 ü/kg + 5.0 mg/kg 39.0 + 6.0 55
Lizergil-szfingozin-amid (a 2. példa szerinti 2.2 képletű vegyület)
A 2.2 képletű termék in vitro és in vivő biológiai aktivitását ugyanolyan módszerekkel határoztuk meg, mint amilyeneket az előbbiekben a 3. példa szerinti 3 képletű vegyület ugyanezen tulajdonságainak mérésére használtunk.
A kapott eredményeket a VII. és a VIII.
Táblázat tartalmazza. Ezekből kitűnik, hogy a
2.2 képletű termék in vitro és in vivő sokkal aktívabb, mint akár a lizergsav, akár a szf ngozin egymagában.
VII. TÁBLÁZAT
2.2 képletű vegyület
Kötődés a patkány hipofízis-membránjához
Vizsgált anyag Kötődés, %
(3H)-spiroperidol 2 nM 100
(Kontroll)
(3H)-spiroperidol 2 nM
+ lizergsav 10-’ M 100
10-® M 100
10-5 M 90
10-4 M 60
(3H)-spiroperidol 2 nM
+ szfingozin 10-’ M 100
10-« M 100
10'5 M 100
10-4 M 100
(3H)-spiroperidol 2 nM
+ 2.2 képletű vegyület 10'7 M 100
10-6 M 85
ΙΟ'5 M 55
10-4 M 35
-1429
VIII. TÁBLÁZAT
2.2 képletű vegyület Hipoprolaktinémiás hatás patkányokon
Vizsgált anyag
Prolaktin Gátlás ng/ml %
Kontrollérték a cirkadián
csúcs (délután 4 óra) idején 65.0 + 4.8 0
Lizergsav
0.5 mg/kg 61.0 ± 3.8 0
5.0 mg/kg 52.0 ± 6.2 20
Szfingozin
0.5 mg/kg 68.0 ± 6.0 0
5.0 mg/kg 61.0 + 8.0 0
2.2 képletű vegyület
0.5 mg/kg 48.0 + 4.8 27
5.0 mg/kg 40.0 ± 2.6 39
Kontroll
Sulpiride 10 χ/kg 87.0 + 8.7 0
Sulpiride + lizergsav
10 χ/kg + 0.5 mg/kg 76.0 + 9.0 13
10 χ/kg + 5.0 mg/kg 73.0 ± 10.0 16
Sulpiride + szfingozin
10 χ/kg + 0.5 mg/kg 81.0 ± 11.0 0
10 χ/kg + 5.0 mg/kg . 74.0 6.0 14
Sulpiride + 2.2 képletű
vegyület χ/kg + 0.5 mg/kg 10 χ/kg + 5.0 mg/kg
59.0 ± 6.0 32
49.0 ± 5.0 44
Dihidrolizergil-pszichozin-amid (a 16. példa szerinti 16 képletű vegyület)
A 16 képletű vegyület in vitro és in vivő biológiai aktivitását ugyanazokkal a módszerekkel határoztuk meg, mint amilyeneket a 3. példa szerinti 3 képletű vegyület aktivitésának mérésére használtunk.
A kapott eredményeket a IX. és a X.
Táblázatban mutatjuk be. Jól láthatóan a 16 képletű vegyület in vitro és in vivő sokkal aktívabb, mint akár a dihidrolizergsav, akár a pszichozin egymagában.
IX. TÁBLÁZAT képletű vegyület
Kötődés a patkány hipofízis-membránjához
Vizsgált anyag Kötődés, %
(3H)-spiroperidol 2 nM (Kontroll) 100
(3H)-spiroperidol 2 nM
+ dihidrolizergsav 10'7 M ΙΟ’6 M ΙΟ5 M ΙΟ'4 M 100 100 90 60
(3H)-spiroperidol 2 nM + pszichozin 10'7 M 100
10-« M 100
10-« M 90
ΙΟ'4 M 60
-1531
Vizsgált anyag
Köloues, % (3H)-spiroperidol 2 nM + 16 képletű vegyület
10-’ M 100
10-« M 80
10-5 M 45
104 M 25
X. TÁBLÁZAT képletű vegyület Hipoprolaktinémiás határ, patkányokon
Vizsgált anyag
Prolak tin ng/ml
Gátlás %
Kontrollérték a cirkadián
csúcs (délután 4 óra) idején 58.0 ± 6.0 0
Dihidrolizergsav
0.5 mg/kg 57.0 ± 5.0 0
5.0 mg/kg 49.0 ± 6.0 16
Pszichozin
0.5 mg/kg 50.0 ± 5.0 14
5.0 mg/kg 16 képletű vegyület 41.0 ± 5.0 30
0.5 mg/kg 40.0 + 7.0 31
5.0 mg/kg 31.0 ± 6.0 47
Kontroll Sulpiride 10 x/kg Sulpiride + dihidrolizergsav 81.0 ± 9.0 0
10 χ/kg + 0.5 mg/kg 77.0 ± 6.0 0
10 χ/kg + 5.0 mg/kg 70.0 + 4.0 14
Sulpiride + pszichozin 10 x/kg + 0.5 mg/kg χ/kg + 5.0 mg/kg
Sulpiride + 16 képletű vegyület 10 χ/kg + 0.5 mg/kg χ/kg + 5.0 mg/kg
70.0 + 6.0 14
61.0 + 7.0 25
51.0 ± 7.0 37
39.0 ± 4.0 52
Gyógyászati alkalmazás
A jelen találmány szerinti szerves ami- 45 dókat, melyeket nitrogéntartalmú lipidekböl állítunk elő, többféle terápiás cél érdekében lehet gyógyszerként alkalmazni. Ezen terápiás alkalmazási területek közül kiemelkednek azok, melyek az amidok előállításánál felhasz- 50 nált savak aktivitásának felelnek meg. így például a lizergsav, az izolizergsav, a dihidrolizergsav, a 2-bróm-lizergsav, a 2-bróm-dihidrolizergsav, az 1-metil-lizergsav, az 1-metil-dihidrolizergsav, az l-metil-2-bróm-lizerg- 55 sav, az l-metil-2-bróm-dihidrolizergsav, a gamma-amino-vajsav, a valproinsav, a trimetoxi-benzoesav és a nikotinsav megfelelő amidszármazékainak farmakológiai hatása olyan, hogy gyógyszerhatóanyagként alkal- θθ mazva ezek a központi idegrendszerre gátló hatást fejtenek ki. A lizergsav, a 2-bróm-lizergsav, az 1-metil-lizergsav és az l-metil-2-bróm-lizergsav származékai ezen túlmenően még a méhre is szignifikánsan hatnak. Köze- 55 lebbről megnevezve: a jelen találmány szerinti vegyületek közül azok, melyek aktívnak bizonyultak az izoniazid által kiváltott konvulziók ellen és in vitro a GABA-kőtődési tesztben, továbbá az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények igen hasznosak a GABA-képzó rendszer működésében bekövetkező változások folytán kialakult kóros elváltozások kezelésében, minthogy ezek a termékek a GABA szintjét a központi idegrendszerben, különösen egyes specifikus agy területeken fokozni képesek és ezáltal alkalmassá teszik a természetes amino-alkoholokhoz kötött ga.mma-amino-vajsavat a vér-agygáton történő áthatolásra. Még pontosabban: a szóban forgó vegyületeket és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket igen hasznosan és előnyösen lehet alkalmazni az olyan konvulziós állapotok megelőzésére, melyek rendszerint tónikus-klónikus görcsöket és/vagy eszméletvesztést okoznak. így ezek alkalmazhatók epilepsziában, amely lehet
-1633 fokális epilepszia, pszichomotorikus epilepszia, úgynevezett .grand mai (nagy roham), idiopatikus epilepszia (genuin epilepszia), status epilepticus, centroencephális epilepszia. (akár .petit mai, akár akinetikus roham, akár mioklónikus epilepszia alakjában nyilvánul meg), továbbá általában véve a központi idegrendszer gátló-szabályozó tevékenységének csökkenése által okozott kóros állapotokban használhatók.
Azok a vegyületek, melyek a szérum prolaktinszintjének gátlása tekintetében, továbbá a hipofízis dopaminerg ligandumához való in vitro kötődés vonatkozásában aktívnak bizonyultak (ezeket a korábbiakban in vitro illetve in vivő meghatározott paraméterekkel példaszerűen már jellemeztük), valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények másféle kórképeknél ugyancsak sikeresen alkalmazhatók. Ezek a kóros jelenségek akkor fejlődnek ki, ha a neuropeptidek (mint például a prolaktin) felszabadulása a hipofízisből valamilyen változást szenved, így az idegingerületet vezető rendszer szabályozási mechanizmusában bekövetkezett olyan változás miatt, ami a dopaminerg rendszer tónusgátlásának csökkenésével jár együtt, vagy általában a neuroleptikumok - mint például a Sulpiride vagy a Chlorpromazin - által okozott és a hipothalamusz útján kiváltott hiperprolaktinémiában.
A jelen találmány szerint előállítható vegyűletekből készült gyógyszereket ennélfogva az alábbiakban következő betegségek és szindrómák kezelésénél lehet használni: Olyan magatartásbeli változások, melyek a hipofízis neuropeptidjeiben beállt változások következményei, mint például a lipidveszteséggel és impotenciával együttjáró hiperprolaktinémia. Ilyen betegség illetve szindróma a személyiségváltozással járó hipopituitarizmus/ ami apátiával, közönyösséggel, astheniával, a libidó csökkenésével és zavaros viselkedéssel (confusio) társul, továbbá a depresszióval és kedélyállapot-változásokkál járó premenstruális szindrómák, valamint a kedélyállapot-változásokkal járó klimaxos szindrómák, az ingerlékenység, a szorongás, az idegesség és a depresszió.
A jelen találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában lehet beadni, ezek aktív komponensként egy vagy több találmány szerinti amidot tartalmaznak, egy vagy több kompatibilis és gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozó-, töltő, vivő- és segédanyaggal (excipienssel) együtt. Ezeket a gyógyszerkészítményeket különféle gyógyszeralakokban adhatjuk be, igy alkalmazhatunk injektálható oldatokat, tablettákat, zselatin-kapszulákat és szuppozitóriumokat. Az adagolás változik a kívánt hatástól és az alkalmazás módjától függően, de orális adagolás esetén a napi dózis 10 mg-300 mg ha18 tóanyag lehet, mimellett egy-egy dózis 10-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az alábbiakban következő példák orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.
a.) 1. számú gyógyszerkészítmény mg-os tabletták, az alábbi összetétellel tablettánként:
Hatóanyag 10 mg
Mikrokristályos cellulóz 100 mg
Laktóz 150 mg
Magnézium-sztearát 2.5 mg
Keményítő 20 mg
b.) 2. számú gyógyszerkészítmény mg-os tabletták, az alábbi összetétellel tablettánként:
Hatóanyag 50 mg
Mikrokristályos cellulóz 100 mg
Laktóz 110 mg
Magnézium-sztearát 2.5 mg
Keményítő 20 mg
c.) 3. számú gyógyszerkészítmény
100 mg-os tabletták, az alábbi összetétellel tablettánként:
Hatóanyag Mikrokristályos cellulóz Laktóz Magnézium-sztearát Keményítő 100 mg 100 mg 2.5 mg 3.5 mg 25 mg
d.) 4. számú gyógyszerkészítmény
10 mg-os zselatin kapszulák az alábbi
összetétellel kapszulánként:
Hatóanyag 10 mg
Növényi olaj 100 mg
Zselatin 100 mg
Glicerin 25 mg
e.) 5. számú gyógyszerkészítmény
50 mg-os zselatin kapszulák az alábbi
összetétellel kapszulánként:
Hatóanyag 50 mg
Növényi olaj 120 mg
Zselatin 110 mg
Glicerin 30 mg
f.) 6. számú gyógyszerkészítmény
100 mg-os zselatin kapszulák az alábbi
összetétellel kapszulánként:
Hatóanyag 100 mg
Növényi olaj 150 mg
Zselatin 130 mg
Glicerin 44 mg
-1735

Claims (23)

1. Eljárás az (I) általános képletű foszfolípíd- vagy szfíngolipíd-amidok - ebben a képletben
RiCO- a lizergsav, dihidrolizergsav, valamint hidrogénezett, rővidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített származékaik, piridin-karbonsavak, gamma-amino-vajsav, valproinsav, trimetoxi-benzoesav vagy teofillin-ecetsav acilgyőke,
-NHRa valamely foszfolipid, előnyösen foszfatidií-etanol-amin vagy foszfatidil-szerin, vagy valamely szfingolipid, előnyösen szfingozin, dihidroszfingozin, pszichozin, dihidropszichozin, foszforil-kolin-szfingozin, foszforil-kolin-dihidroszfingozin vagy fitoszfingozín aminocsoporton keresztül kapcsolódó maradéka és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű karbonsavat - ebben a képletben RiCO a fenti jelentésű - vagy gamma-amin-vajsav esetében annak aminocsoporton védett származékát, közvetlenül vagy valamely reakcióképes származékká, előnyösen észterré, aziddá vagy anhidriddé történő átalakítás után, valamely (XIII) általános képletű aminnal - ebben a képletben -NHR3 ; jelentése a fentivel egyező - való reagáltatás útján a megfelelő amiddá alakítjuk, adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk és sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó (I) általános képletű amidok esetén a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XII) általános képletű karbonsavat - ahol RiCO- a fenti jelentésű valamely adott esetben helyettesített fenollal, előnyösen p-nitro-fenollal reagáltatjuk és a kapott karbonsavéeztert reagáltatjuk valamely (XIII) általános képletű aminnal - ahol NHR3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XII) általános képletű karbonsavat - ahol RiCO a fenti jelentésű Ν,Ν’-karbonil-diimidazonal reagáltatjuk és a kapott acil-imidazol-szárma2ékot reagáltatjuk valamely (XIII) általános képletű aminnal ahol -NHR3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XII) általános képletű karbonsavat - ahol RiCO- a fenti jelentésű valamely karbodiimid, előnyösen diciklohexil-karbodiimid, vagy 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében reagáltatjuk valamely (XIII) általános képletű aminnal - ahol -NHR3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XII) általános képletű karbonsavat - ahol RiCO- a fenti jelentésű savkloriddá vagy trifluor-ecetsav val képezett vegyes anhidriddé alakítjuk és az így kapott savkloridot illetőleg vegyes anhidridet reagáltatjuk valamely (XIII) általános képletű aminnal - ahol -NHR3 jelentése megegyezik az l. igénypontban megadottal.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az RiCO- helyén gamma-amino-butiril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű amidok előállítása esetén a gamma-aminocsoporton valamely lehasitható védőcsoporttal védett gamma-amino-vajsavat reagáltatunk a (XIII) általános képletű aminnal - ahol -NHR3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - majd a kapott védett (I) általános képletű amidről az említett védőcsoportot eltávolítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy védőcsoportként ftaloilcsoportot alkalmazunk és ezt a védőcsoportot az aminnal való reakció után hidrazinolizissel távolítjuk el a kapott amidről.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként valamely foszfolipidet alkalmazunk.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként valamely szfingolipidet alkalmazunk.
10. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként szfingozint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig lizergsavat, izolizergsavat, dihidrolizergsavat, valproinsavat, trimetoxi-benzoesavat, teofillin-ecetsavat, nikotinsavat vagy izonikotinsavat alkalmazunk.
11. Az 1., 6., vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XII) általános képletű savként gamma-amino-vajsavat, (XIII) általános képletű aminként pedig szfingozint alkalmazunk.
12. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általáros képletű aminként pszichozint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig trimetoxi-benzoesavat, nikotinsavat, lizergsavat, izolizergsavat vagy dihidrolizergsavat alkalmazunk.
13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként szfí.ngozin-foszforil-kolint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig trimetoxi-benzoesavat alkalmazunk.
14. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként dihidroszfingozint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig dihidrolizergsavat alkalmazunk.
-1837
15. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΧΙΏ) általános képletű aminként foszfatidil-szerint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig trimetoxi-benzoesavat alkalmazunk.
16. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként foszfatidil-szerint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig nikotinsavat alkalmazunk.
17. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként lizofoszfatidil-szerint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig trimetoxi-benzoesavat alkalmazunk.
18. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIII) általános képletű aminként foszfatidil-etanol-amint, (XII) általános képletű karbonsavként pedig trimetoxi-benzoesavat alkalmazunk.
19. Eljárás főként a központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű foszfolipid- vagy szfingolipid-amidot - ebben a képletben RiCO- és -NHíto jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal történő összekeverés útján gyógyszerkészítménnyé, célszerűen tablettává, kapszulázott készítménnyé, végbélkúppá vagy injektálható oldattá alakítunk.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagként valamely, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő foszfolipid-amidot vagy - sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó foszfolipid-amld gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
21. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagként valamely, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelően szfingo5 lipid-amidot vagy - sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó szfingolipid-amid gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
22. A 19. igénypont szerinti eljárás, az10 zal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagként az alább felsorolt foszfolipid-amidok illetőleg szfingolipid-amidok valamelyikét, vagy - sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó amidok esetében - azok gyógyá15 szati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk:
lizergil-szfingozin-amid, izolizergil-szfingozin-amid, dihidrolizergil-szfingozin-amid,
20 valproil-szfingozin-amid,
3, 4, 5-trimetoxí-benzoil-szfingozin-amid, teofillin-acetil-szfingozin-amid, nikotinil-szfingozin-amid,
3, 4, 5-trímetoxi-benzoil-pszichozin-amid,
25 nikotinil-pszichozin-amid,
3, 4, 5-trimetoxi-benzoil-szfingozin-foszforil-kolin-amid,
3, 4, 5-trimetoxi-benzoil-foszfatidil-szerin-amid, nikotinil-foszfatidil-szerin-amid,
3, 4, 5-trimetoxi-benzoil-lizofoszfatidil-szerin-amid,
3, 4, 5-trimetoxi-ben.zoil-foszfatidil-etanol-amin-amid,
35 dihidrolizergil-dihidroszfingozin-amid, dihidrolizergil-pszichozin-amid, lizer gil-pszichozin-amid, izolizergil-pszichozin-amid, izonikotinil-szfingozin-amid, 4θ gamma-amino-butiril-Gzfingozin-amid.
8 rajz
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
88.562.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
HU822492A 1981-08-03 1982-08-03 Process for producing phospholipide- and sphingolipide-amides and pharmaceutical compositions containing them HU192771B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT49031/81A IT1171432B (it) 1981-08-03 1981-08-03 Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192771B true HU192771B (en) 1987-07-28

Family

ID=11269438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822492A HU192771B (en) 1981-08-03 1982-08-03 Process for producing phospholipide- and sphingolipide-amides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4757053A (hu)
EP (1) EP0072286B2 (hu)
JP (2) JPS5843942A (hu)
KR (1) KR880000042B1 (hu)
AT (1) ATE23165T1 (hu)
AU (1) AU561811B2 (hu)
DE (1) DE3273983D1 (hu)
DK (1) DK159204C (hu)
ES (3) ES8602616A1 (hu)
FI (1) FI75829C (hu)
GR (1) GR76234B (hu)
HU (1) HU192771B (hu)
IE (1) IE53644B1 (hu)
IL (1) IL66454A0 (hu)
IT (1) IT1171432B (hu)
NO (1) NO161314C (hu)
NZ (1) NZ201439A (hu)
PL (1) PL141417B1 (hu)
PT (1) PT75363B (hu)
YU (3) YU43085B (hu)
ZA (1) ZA825585B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171432B (it) * 1981-08-03 1987-06-10 Fidia Farmaceutici Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci
US5334583A (en) * 1982-07-23 1994-08-02 Ciba-Geigy Corp. Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
DE3572491D1 (en) * 1984-07-25 1989-09-28 Ciba Geigy Ag Phosphatidyl compounds, process for their preparation and their use
EP0174912A3 (de) * 1984-09-13 1986-06-04 Ciba-Geigy Ag Phosphorverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
LU85971A1 (fr) * 1985-06-25 1987-01-13 Oreal Nouveaux composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs applications,notamnent en cosmetique et en dermopharmacie
US4873322A (en) * 1986-01-24 1989-10-10 Ciba-Geigy Corporation Saccharide derivatives and processes for their manufacture
US5434190A (en) * 1986-08-08 1995-07-18 Colgate-Palmolive Co. N-aryl and N-cycloalkyl neoalkanamide insect repellents
US5534553A (en) * 1987-06-12 1996-07-09 Hoerrmann; Wilhelm Drug containing fatty amino alcohols or derivatives thereof
DE3819870A1 (de) * 1987-06-12 1988-12-29 Hoerrmann Wilhelm Arzneimittel auf der basis von fett-amino-alkoholen
EP0299201A3 (de) * 1987-06-12 1990-08-22 Wilhelm Dr. Hoerrmann Fett-Aminoalkohol enthaltendes Arzneimittel
JP2588729B2 (ja) * 1987-10-05 1997-03-12 塩野義製薬株式会社 スフィンゴシン誘導体
IT1235162B (it) * 1988-12-02 1992-06-22 Fidia Farmaceutici Derivati di lisosfingolipidi
IT1238346B (it) * 1989-11-14 1993-07-13 Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali.
US6509192B1 (en) * 1992-02-24 2003-01-21 Coulter International Corp. Quality control method
US6362003B1 (en) 1992-02-24 2002-03-26 Coulter Corporation Hematological reference control composition containing leukocyte analogs, methods of making, and uses thereof
DE4229877C2 (de) * 1992-09-04 1994-09-15 Max Delbrueck Centrum Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung
US5346914A (en) * 1993-05-14 1994-09-13 Abbott Laboratories (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase
US5635536A (en) * 1994-12-07 1997-06-03 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Emulsion suitable for administering a sphingolipid
JP3874215B2 (ja) * 1997-08-07 2007-01-31 Ｎｓｋワーナー株式会社 ワンウェイクラッチおよびワンウェイクラッチ用外輪・ 保持器組立体
US6092636A (en) * 1997-08-07 2000-07-25 Nsk-Warner K.K. Oneway clutch
US6756504B2 (en) 2000-04-19 2004-06-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sphingolipids
AU2001252506A1 (en) * 2000-04-19 2001-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sphingolipids
US7217696B2 (en) 2002-02-28 2007-05-15 A & D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
WO2003079980A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 A & D Bioscience, Inc. Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
WO2003086475A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof
FR2839310A1 (fr) * 2002-05-03 2003-11-07 Pasteur Institut Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications
WO2003094842A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
KR100496566B1 (ko) * 2002-06-11 2005-06-23 주식회사 포스코 탈황능이 향상된 무연탄을 이용한 용선용 탈황제
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
CN107434814B (zh) * 2017-07-14 2019-05-03 中国科学院化学研究所 改性共轭聚合物及其制备方法和应用
JP2019161542A (ja) * 2018-03-15 2019-09-19 オンキヨー株式会社 振動板およびこれを用いたスピーカーユニット、ヘッドホン、並びにイヤホン、振動板の製造方法
KR102503769B1 (ko) * 2020-07-10 2023-02-27 솔루스바이오텍 주식회사 측쇄 지방산을 포함하는 신규한 스핑고지질과 그의 용도
CN115260091A (zh) * 2022-08-05 2022-11-01 深圳市迪克曼生物科技有限公司 含环状羧酸的神经酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH349592A (de) * 1956-06-06 1960-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von ungesättigten, aliphatischen Aminodiolen
BE569345A (hu) * 1957-07-12
GB1064293A (en) * 1963-07-15 1967-04-05 Bellon Labor Sa Roger Substituted 2-pyrrylketones
US3418325A (en) * 1965-12-23 1968-12-24 Bofors Ab Method of producing a product between meso-inositol and nicotinic acid
US3901893A (en) * 1970-05-18 1975-08-26 Richter Gedeon Vegyeszet New dihydro-lysergic acid derivative
HU169073B (hu) * 1974-05-28 1976-09-28
US4064249A (en) * 1974-05-28 1977-12-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compounds with ergoline skeleton
DE2629135A1 (de) * 1976-06-29 1978-01-12 Nattermann A & Cie Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS565491A (en) * 1979-06-19 1981-01-20 Nattermann A & Cie Nnoleyl derivative of phosphatidylethanolamine* its manufacture and medicine containing same for lipemia and arteriosclerosis
IT1171432B (it) * 1981-08-03 1987-06-10 Fidia Farmaceutici Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci

Also Published As

Publication number Publication date
EP0072286A1 (en) 1983-02-16
US4897382A (en) 1990-01-30
YU168982A (en) 1986-02-28
NO822631L (no) 1983-02-04
NO161314C (no) 1989-08-02
FI75829C (fi) 1988-08-08
PL237756A1 (en) 1985-05-07
ES8608480A1 (es) 1986-07-16
IT1171432B (it) 1987-06-10
YU73585A (en) 1986-02-28
EP0072286B1 (en) 1986-10-29
DE3273983D1 (en) 1986-12-04
ES533004A0 (es) 1985-12-16
JPS5843942A (ja) 1983-03-14
JPH0558976A (ja) 1993-03-09
YU42914B (en) 1988-12-31
NO161314B (no) 1989-04-24
FI822672L (fi) 1983-02-04
ES545241A0 (es) 1986-07-16
NZ201439A (en) 1986-02-21
IT8149031A0 (it) 1981-08-03
GR76234B (hu) 1984-08-04
FI75829B (fi) 1988-04-29
DK346282A (da) 1983-02-04
ZA825585B (en) 1983-06-29
IE53644B1 (en) 1989-01-04
DK159204C (da) 1991-03-11
YU73485A (en) 1986-02-28
ATE23165T1 (de) 1986-11-15
KR880000042B1 (ko) 1988-02-20
PT75363A (en) 1982-09-01
US4897381A (en) 1990-01-30
JPH0512329B2 (hu) 1993-02-17
PT75363B (en) 1984-12-10
PL141417B1 (en) 1987-07-31
IE821863L (en) 1983-02-03
ES514683A0 (es) 1984-12-16
AU561811B2 (en) 1987-05-21
AU8672682A (en) 1983-02-10
ES8602616A1 (es) 1985-12-16
DK159204B (da) 1990-09-17
EP0072286B2 (en) 1992-12-09
US4757053A (en) 1988-07-12
YU42913B (en) 1988-12-31
FI822672A0 (fi) 1982-07-30
IL66454A0 (en) 1982-12-31
YU43085B (en) 1989-02-28
KR840001170A (ko) 1984-03-28
ES8501735A1 (es) 1984-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192771B (en) Process for producing phospholipide- and sphingolipide-amides and pharmaceutical compositions containing them
US3868416A (en) Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives
SK64993A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content
US5216023A (en) Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament
SK283201B6 (sk) Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt
EP1009750B1 (fr) Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FI71556C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin, vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner.
CA2004190A1 (en) New lysosphingolipid derivitives
WO2010099698A1 (zh) 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用
FI98459C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-1H-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi
EP0559625A2 (en) Esters of L-carnitine and acyl L-carnitine endowed with muscle relaxant activityselective on gastrointestinal tract and pharmaceutical compositions containing same
WO1999011625A1 (en) Huperzine a derivatives
EP0396080B1 (en) New serine derivatives, process for their preparation and their use in human therapy
EP0970042B1 (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
SK94793A3 (en) N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections
JPS59108758A (ja) 硫黄含有ベンジリデン誘導体
US4833268A (en) Threo-adrenalinecarboxylic acid, and the production and uses thereof
CA2329637A1 (fr) Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant
JPH10158267A (ja) 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物
FR3067711A1 (fr) Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt)
Di Stefano et al. Synthesis and preliminary evaluation of L-dopa/benserazide conjugates as dual acting codrugs
FR2598422A1 (fr) Pseudo-peptide comportant au moins la sequence de l'acide g-glutamyl-aspartique ou l'un de ses derives, son utilisation dans la preparation d'une composition pharmaceutique et composition pharmaceutique en resultant
FR2463131A1 (fr) Nouvelles 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones contenant dans les positions 3 et 5 des centres d'asymetrie a configuration absolue semblable, procede pour leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee