PL141417B1 - Method of obtaining new organic amides - Google Patents
Method of obtaining new organic amides Download PDFInfo
- Publication number
- PL141417B1 PL141417B1 PL1982237756A PL23775682A PL141417B1 PL 141417 B1 PL141417 B1 PL 141417B1 PL 1982237756 A PL1982237756 A PL 1982237756A PL 23775682 A PL23775682 A PL 23775682A PL 141417 B1 PL141417 B1 PL 141417B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- residue
- gamma
- phospholipid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- -1 Organic amide compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 116
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 55
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 53
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 34
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 23
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- IPSOSLBLNUSDJQ-AMIZOPFISA-N (6ar,9r)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=C(Br)NC3=C1 IPSOSLBLNUSDJQ-AMIZOPFISA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N (6ar,9r)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CN(C)C3=C1 WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N 0.000 claims description 14
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- IDSRPECAZVGBLV-YMTOWFKASA-N (6aR,9R)-5-bromo-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=C2C[C@H]3N(C[C@H](C(O)=O)C=C3C=3C=CC=C1C=32)C)Br IDSRPECAZVGBLV-YMTOWFKASA-N 0.000 claims description 10
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 claims description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- DUZPCMXUYQIWCZ-UHFFFAOYSA-N n'-(3-phenylpropyl)methanediimine Chemical compound N=C=NCCCC1=CC=CC=C1 DUZPCMXUYQIWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUKVNUBQLMJEOI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-propan-2-ylmethanediimine Chemical compound CC(C)N=C=NCC1=CC=CC=C1 LUKVNUBQLMJEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 19
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 46
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 18
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- HHJTWTPUPVQKNA-PIIMIWFASA-N psychosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HHJTWTPUPVQKNA-PIIMIWFASA-N 0.000 description 11
- HHJTWTPUPVQKNA-UHFFFAOYSA-N psychosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HHJTWTPUPVQKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 8
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 7
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 7
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 6
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001190 hypoprolactinemic effect Effects 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBVULKHVZHYPN-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C)=C1C OWBVULKHVZHYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical compound NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- FIFSBOWKHSUGDL-ZTJQIGGLSA-N beta-D-galactosyl-(1<->1')-sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FIFSBOWKHSUGDL-ZTJQIGGLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005481 linolenic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów organicznych. Te nowe amidy organiczne skladaja sie zasadniczo z rodnika acy- lowego kwasu karboksylowego i reszty sfingolipidu lub fosfolipidu.Znane sa liczne zwiazki wykazujace czynnosc biologiczna w toku badan in vitro, a jednoczesnie wykazujace nieznaczna lub tez wcale nie wykazu¬ jace aktywnosci w badaniach in vivo. W szczegól¬ nosci wiadomo, ze liczne kwasy karboksylowe od¬ grywaja wazna role w dzialaniu obwodowego i osrodkowego ukladu nerwowego i wykazuja one aktywnosc in vitro, podczas gdy sa albo nieaktyw¬ ne, albo tez tylko slabo aktywne in vivo. Tak wiec na przyklad kwas gamma-aminomaslowy (GABA) znany jest ze swego oddzialywania na osrodkowy uklad nerwowy w próbach in vitro i sugerowano, ze spelnia role hamujacego przenosnika (Louis S.Goodman i Alfred Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4 wyd., s. 429, 1970). Tym¬ czasem w wyniku przeprowadzenia prób drgawek u myszy stwierdzono, ze kwas gamma-aminomaslo¬ wy nie dziala przy podawaniu in vivo.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, wytwarzane przez polaczenie kwasu karboksylowego, takiego jak na przyklad kwas gamma-aminomaslowy z li¬ pidem takim jak fosfolipid lub sfingozyna, stano¬ wia amidy wykazujace aktywnosc in vivo, dalece przewyzszajaca aktywnosc odpowiadajacego kwasu karboksylowego lub lipidów podawanych oddziel- 15 20 nie. Tak wiec na przyklad amid kwasu gamma- -aminomaslowego ze sfingozyna stanowi zwiazek, który in vivo jest znacznie bardziej aktywny niz sam kwas gamma-aminomaslowy.Podobnie kwas lizerginowy, kwas dihydrolizer- ginowy i kwas izolizerginowy zasadniczo nie wy¬ kazuje aktywnosci przy podawaniu oddzielnie, na¬ tomiast po polaczeniu ze sfingozyna tworza zwiaz¬ ki o wzorze 1, które wykazuja w pomiarach efek¬ tów hypoprolaktynemicznych u szczurów znaczna aktywnosc in vivo.Uwaza sie, ze znacznie lepsze wlasciwosci farma¬ kologiczne zwiazków o wzorze 1 wynikaja ze zdol¬ nosci tych zwiazków do przenikania bariery krew- mózg i/lub docierania do obwodowych organów da¬ leko lepiej niz same kwasy karboksylowe. Ta zdol¬ nosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sprzyja wzajemnemu oddzialywaniu po¬ miedzy zwiazkiem aktywnym biologicznie, takim jak kwas karboksylowy, a wystepujacymi w blo¬ nach miejscami specyficznych oddzialywan wza¬ jemnych.Nowe amidy organiczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawione sa wzorem 1, w którym Ri-CO oznacza rodnik acylowy organicz¬ nego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas li¬ zerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizerginowy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bromodi- 141 417141 417 hydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, walpro- inowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izoniko- tynowy^j)ikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 ozna¬ cza atom wo4oru,j nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, albo nasycona grupe cykloalkilowa jp 4—7 atomach wegja, zas Rt-N oznacza reszte po- chodaae^z fosiolipicju lub sfingolipidu. * ^^agy ^?^n^TT#. IrlArg dostarczaja reszty RiCO, sa to przede wszystkim te kwasy, które odgrywa¬ ja wazna role w obwodowym i osrodkowyfti Ukla¬ dzie nerwowym, takie jak wyzej wymienione. Kwa¬ sy te wykazuja wspólne wlasciwosci farmaceutycz¬ ne o tyle, ze wykazuja aktywnosc in vitrti, nato¬ miast sa nieaktywne lub tez tylko slabo aktywne in vivo.R2 moze oznaczac atom wodoru lub grupe we¬ glowodorowa, w szczególnosci nasycona alifatyczna grupe weglowodorowa albo nasycona cykloalifa- tyczna grupe weglowodorowa, taka jak grupe alkiiowa o 1—7 atomach wegla, taka jak grupa butylowa, izobutylowa, Illrz.-butylowa, propylowa, izopropylowa, etylowa i metylowa, wzglednie gru¬ pe cykloalkilowa o 4-7 atbmac* wfeiifc, taka; }&k grupa cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksy- lowa i cykloheptylowa.Reszta -N-R8 pochodzi z fosfolipidów i sfingoli- pidów. Fosfolipidy, produkty naturalne, które moz¬ na wyekstrahowac z tkanki nerwowej wolu, pod wzgledem chemicznym stanowia pochodne kwasu L-a-glicerynofosforowego. Dwie glówne grupy fos- folipidowe, które sie wykorzystuje, sa to fosfaty- dyloetanolóaminy ó wzorze 2 i fosfatydyloseryny o wzorze 3, w których ft i fi' oznaczaja atom wo¬ doru lub reszte organicznego kwasu fearboksylG- wego, w szczególnosci reszte nasyconego lub nie¬ nasyconego kwasu tluszczowego.Sfingolipidy sa to produkty naturalne, ekstraho¬ wane tak ze zwierzat jak i roslin i zawieraja resz¬ te aminoalkoholu. Szczególnie korzystne sa to sfin- gozyny, które zawieraja przecietnie 12—22 atomów wegla. Sfingolipidowe pochodne, które umozliwia¬ ja wytwarzanie sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze 1 zawieraja reszte sfingozyno- wa oraz wolna grupe -NU* sfingozyny.Zasadniczo sa to: sfingozyna o wzorze 4, w którym n moze mieseic sie w zakresie ad f do 16; cAhydrosfingozyna o wzorze 5, w którym n moze mieseic sie w zakresie od 8 do 18; fteyehozyna lub galaktozylosfingozyna o wzorze §* w którym n moze miescic sie w zakresie od 6 do 16-; dihydro- psychozyna o wzorze 7, w którym n moze miescic sie w zakresie od 8 do l&i fosfor-ylocholinosfingo- zyna lub Uzosfingomielmy o wzorce 6» w którym n moze mieseic sie w zakresie od 6 ^e 13; fosfn- ryloeholinodihydrosfingozyna lub liaedihydroslingo- mieliny o wzorze ft, w którym n -moze mieseic sie w zakresie od 8 ^ 18; fkesfingezyaa o wzorze 10, w którym n moze flaiescic sie w zakresie od 11 do 16; oraz wszystkie inne sftngotipidy, które jwrzez hydrolize moga odszczepiac aminowa grupe -NHt, takie jak sfingomieliny o wzorze 11.W nizej podanych przykladach, stanowiacych ilustracje wynalazku bez ograniczania jego zakre¬ su przedstawiono szczególnie korzystne zestawienia podstawników Ri, R2 i Hf któr* z^slawifctto; w- tablicy 1. ii 15 20 25 35 Przyklad l l n.i 11.2 1 m IV V VI VII VIII IX X Xl XII XIII XIV XV XVI xvii.i XVll.Z *vm Tablica 1 fei — fte/tó kwasu karbtjksylowego 2 kwitt gctrttfBa-ami- nomaslowy kwas izolizergowy kwas li^eig&wy kwas dihydrolizer- gowy kwas walproinowy kwas trintetóksy- benzoesowy kwas teofilinoocto- kwas nikotynowy kwas trimetoksy¬ benzoesowy kwas nikotynowy kwas trimetoksy- fcenzttesowy kwas trimetoksy¬ benzoesowy kwas nikotynowy kwas trimet^ksy- bsaróesowy kwas trimetoksy¬ benzoesowy kwas dihydrolizer- gowy kw*$ dttiydt^Hze?- ] g©wy kwas izolizergowy kwas fizelfiowy k\*a$ fcóriiko*yrtt- wy Rt 3 H H H H 1h U H H H H H H H H H H | H 1 M to M —N—R3 — azotowa riSfta ttpidu ¦"!¦—.jl: sftofe^Mi sfingozyna sfin^nyna | Sfiflgfteyfiit | sfiRgoiyaa Sfcrigdtyfla smlgdiyaa sfingozyna l psyeliezyna 1 psychozyna f fosforylocholino- sfingózyna 1 fosfatydyloseryna f fosfatydyloseryna | lizofosfatydylosery- | na [ fosfatydyloetanolo- amina [ dihydrosfingozyna F psydirayna psychozyna ] ^sychózyna sn^gózyfra sfingolipidy *Osfofe?)i$r 65 Najkorzystniej stósujfe sile nastepujace zcstawte- nfe podstawniltów: fti = fcwas gamma-amiffttnaalowy, kwas izólizef- gbwy, kwaS llzergdw^, kwas dihydfólizergówy, kwas waltfMhowy, fcWas trim^tolts^nzdestfwy, kwas teófillrtóoctowy, kwas nikotynowy, kwas izo-- rilMtynowy. lii = tt ftj = sfingozyna diliydrbsfMtbzyha fdsfotylocholinosftngozyha fosfatydyloseryna 1 fosiatyc*!plo£ttóolóamina j Sposób wedlug wynalazku obejmuje szereg wa¬ riantów, z których wszystkie prowadza do otrzyma¬ nia nowych amidów o wzorze 1. Prowadzone «a one w warunkach, w których nie nastepuje estry- fikacja wolnego kwasu.Sposób wedlug wynalaaku polega na wytwaraa- nkl zwiaakow « w«erae l, w który** Ri-G© ^zaa- oaa rodnik aeylewy kwasu karbokiylowcga, jak kwas liaergiRowyf, izakzergiif^wy, ginowy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergi- nowy, 1-metylolizergiiiowy, 1-metylodihydrolizergi- nowy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2- -bromodihydrolizerginowy, gamma-aminomaafbw£, walproinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy,.141 417 5 6 izonikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cykloal- kilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu.Pierwszy wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze kwas o wzorze RiCOOH, w któ¬ rym RiCO- ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z fenolem, korzystnie z p-nitrofenolem, po czym wytworzony ester poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Drugi wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o wzorze RiCOOH, w którym RiCO — ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem trifluorooetowym, po czym wy¬ tworzony mieszany bezwodnik poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Trzeci wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze wolny kwas o wzorze RiCOOH, w którym RiCO- ma wyzej podane znaczenie lub jego pochodna, poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem w obecnosci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbodiimid lub 1-hydroksy- benzotriazol. Korzystnie stosuje sie tu dicyklohek- sylokarbodiimid, benzyloizopropylokarbodiimid lub benzyloetylokarbodiimid.Czwarty wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze chlorek kwasu o wzorze RiCOOH, w którym RiCO- ma wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Piaty wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o wzorze RiCOOH, w którym.RiCO- ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z N,N'-karbonylodiimidazolem, po czym wytworzony acyloimidazol poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Przy wytwarzaniu sposobem wedlug wynalazku produktów o wzorze 1, bedacych pochodna kwasu gamma-aminomaslowego, korzystnie stosuje sie spo¬ sób polegajacy na. tym, ze ewentualnie wstepnie wytwarza sie pochodna kwasu gamma-aminoma¬ slowego, w której grupa aminowa polaczona jest z grupa zabezpieczajaca, przy czym jako grupe za¬ bezpieczajaca stosuje sie np. grupe ftaloilowa lub benzyloksykarbonylowa.Tak przygotowana pochodna albo tez wolny kwas gamma-aminomaslowy zabezpieczony grupa zabezpieczajaca poddaje sie nastepnie kondensacji z lipidem zawierajacym azot, wykorzystujac jedna z reakcji opisanych powyzej. Z kolei usuwa sie grupe zabezpieczajaca przy pomocy odpowiedniej reakcji i otrzymuje sie w ten sposób produkt o wzorze 1. Tak wiec na przyklad, jesli grupa zabez¬ pieczajaca jest grupa ftaloilowa, to grupe te mozna usunac przez hydrazynolize.Ta ostatnia reakcja jest wyjatkowo korzystna dla przypadku kwasu gamma-aminomaslowego.Nie nalezy jej generalizowac dla innych kwasów, nawet takich, które zawieralyby grupe NH2.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o. wzorze 1, w przypadku gdy karboksylowy kwas o wzorze RiCOOH zawiera grupe zasadowa (np, kwas gamma-aminomaslowy, nikotynowy, li- zerginowy lub dihydrolizerginowy), mozna prze¬ prowadzac w sole kwasów dopuszczalnych do sto¬ sowania terapeutycznego, takich jak kwas chloro¬ wodorowy, bromowodorowy, metanosulfonowy i maleinowy.Sposobem wedlug wynalazku liczne zwiazki, w szczególnosci kwasy karboksylowe mozna laczyc z lipidami zawierajacymi azot, wytwarzajac nowe amidy organiczne, które wykazuja aktywnosc far¬ maceutyczna in vivo.Zwiazki opisane w przykladach I, II, III, XV i XVI poddano badaniom na aktywnosc farmako¬ logiczna. Zwiazki te badano zarówno in vitro jak i in vivo na zwierzetach laboratoryjnych i wyka¬ zaly one zdolnosc oddzialywania bezposrednio na osrodkowy uklad nerwowy.Produkt 1 z przykladu I — Amid gamma-amino- butyrylosfingozyny a. próby in vitro: Kwas gamma-aminomaslowy (przyjety w nauce skrót GABA od angielskiej na¬ zwy Gamma-a-aminobutyric acid) o wzorze NH2/CH8/8—C02H, jest substancja endogenna i jest biologicznie czynny ze wzgledu na wzajemne od¬ dzialywanie ze specyficznym receptorem, ale sam nie jest w stanie pokonac bariery mózgu. Odpo¬ wiednio do tego, stwierdzono, ze GABA jest aktyw¬ ny in vitro, natomiast wzglednie nieaktywny in vivo. Natomiast zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja aktywnosc zarówno in vitro jak i in vivo. Dla wykazania tej aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku przeprowadzono próby in vitro, mierzac po¬ ziomy wiazania radioaktywnego kwasu gamma-aimi- nomaslowego, «H—GABA, na synaptycznych blo¬ nach kory mózgu szczurów, wykorzystujac sposób jaki opracowali Enna i Snyder (Enna S. J. i Sny- der S. H., Mol. Pharmacol. 13, 442-353 (1977).W tablicy la zestawiono wyniki tych prób, wy¬ razone w procentach zwiazanego czynnego pro¬ duktu, porównujac aktywnosc in vitro i produktu z przykladu I, z aktywnosciami poszczególnych skladników, które wchodza w sklad 1 produktu.Uzyskane wyniki wykazuja, ze sama sfingozyna nie wykazuje aktywnosci biologicznej, podczas gdy sam GABA wykazuje aktywnosc porównywalna z aktywnoscia 1 produktu.Nalezy wyjasnic, ze radioaktywny kwas gamma- -aminomaslowy, (8H-GABA) stosowany jest w po¬ wyzszej metodzie obowiazkowo, w kazdym tescie.Tak wiec, druga grupa danych w tablicy odnosi sie do testu dla samego GABA, trzecia grupa do testu dla samej sfingozyny, zas czwarta grupa do testu dla samego produktu z przykladu I (Produkt 1). Skrót M zastosowany w tablicy oznacza „mo¬ lowy".W ponizszych tablicach wymieniono tez naste¬ pujace zwiazki, których wzory zalaczono na ry¬ sunkach. Tak wiec zwiazek o nazwie spiroperidol przedstawiony jest wzorem 32, o nazwie sulpiryd wzorem 33, a o nazwie izoniazydek wzorem 34.Uzyskane wyniki wykazuja, ze sama sfifigozyna nie wykazuje aktywnosci biologicznej, podczas gdy sam GABA wykazuje aktywnosc porównywalna z aktywnoscia produktu 1.Nalezy wyjasnic, ze radioaktywny kwas gamma- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 V141 417 Tablica la Produkt 1 Wiazanie na blonach kory mózgu szczurów Zastosowany produkt 3H-GABA 2108 M 3H-GABA 2 lO-8 M + GABA 10 8 M + GABA 10-7 M + GABA lO6 M + GABA lO5 M + GABA lO"4 M 3H-GABA 2-lO-8 M + sfingozyna lO"8 M + sfingozyna 10-7 M + sfingozyna lO"6 M + sfingozyna lO"6 M + sfingozyna 10-4 M 3H-GABA 2-lO-8 M + produkt 1 lO"8 M + produkt 1 10-7 M + produkt 1 10-6 M + produkt 1 10-5 M + produkt 1 10-4 M Zwiazany produkt /o b± 100 90 45 25 20 20 | 8 8 8 88 95 1 60 40 25 20 -aminomaslowy, (8H-GABA) stosowany jest w po¬ wyzszej metodzie obowiazkowo, w kazdym tescie.Tak wiec, druga grupa danych w tablicy odnosi sie do testu dla samego GABA, trzecia grupa do testu dla samej sfingozyny, zas czwarta grupa do testu dla samego produktu z przykladu I (Pro¬ dukt 1).Skrót M zastosowany w tablicy oznacza „mo¬ lowy". 10 15 20 30 35 40 8 lu na blonach synaptosomatycznych przysadki szczurów, wykorzystujac sposób, jaki opisali Greese i in. (Greese L, Schneider R. i Snyder S. H.: Zna¬ kowanie H-spiroperidolem receptorów dopaminy w przysadce mózgowej i mózgu, Europ. J. Pharma- col. 46, 377—381 (1977).Otrzymane wyniki zestawione w tablicy 3 wy¬ kazuja, ze sila wiazania Produktu 3 jest znaczna i dalece przewyzsza sile wiazania samego kwasu dihydrolizerginowego lub sfingozyny w tych samych warunkach.Tablica 3 Produkt 3 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów Zastosowany produkt (3H) spiroperidol 2.10"9 M (próba kont- | rolna) (3H) spiroperidol 210-9 M 10~7 M + kwas dihydrolizerginowy 10-6 M 10-6 M 10-4 M (3H) spiroperidol 210"9 M + sfingozyna 10-7 M 10-* M 10-5 M lO"4 M (3H) spiroperidol 2 109 M + Produkt 3 10~7 M lO"6 M 10-5 M lO"4 M Zwiazany produkt % 100 100 100 95 45 8888 100 90 40 10 | b. próby in vivo: aktywnosc biologiczna im vivo produktu 3 mierzono oceniajac poziomy prolaktyny w surowicy zwierzat wykazujacych hiperprolakty- nemie, wykorzystujac sposób RIA (próba na zmniej- Tablica 2 Produkt 1 Dzialanie przeciwdrgawkowe u szczurów Liczba zwierzat u których wyste¬ puja drgawki Czas wystapienia drgawek, mierzony w sekundach 1 Liczba padlych zwierzat Izoniazydek 160 mg/kg (podskórnie) 26/30 3070±110 15 Izoniazydek 160 mg/kg (podskórnie) + GABA 8 mg/kg (dootrzew- nowo) 24/30 3100±156 14 Izoniazydek 160 mg/kg (podskórnie) + sfingozyna 12 mg/kg (dootrzew- nowo) 20/30 3700±200 9 Izoniazydek 1 160 mg/kg (podskórnie) + Produkt 1 20 mg/kg (dootrzew- nowo) 9/30 4500-b330 3 | Produkt 3 z przykladu III — Amid dihydrollzer- filosfingozyny v" a) próby in vitro: aktywnosc biologiczna in vitro okreslano przez próby porównawcze, mierzac sile wiazania znaczonego spiroperidolu, (8H)-spiroperido- 65 szenie wrazliwosci na dzialanie promieni) oraz instrukcje w programie NIAMDD.Otrzymane wyniki zestawione w tablicy 4, wyra¬ zone w % inhibicji, wykazuja, ze produkt 3 po¬ siada znaczna aktywnosc biologiczna, zwlaszcza w141 417 9 porównaniu ze slabym dzialaniem kwasu dihydro- lizerginowego.Tablica 4 Produkt 3 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów Zastosowany produkt Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas dihydrolizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 3 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd 10 y/kg Sulpiryd + kwas dihydro¬ lizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sulpiryd + sfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 3 0,5 mg/kg | 5,0 mg/kg Prolaktyna ng/ml 68,0±5,4 60,0±3,2 51,0±6,7 71,0±4,2 62,0±6,8 38,7±4,7 32,2±5,7 77,0±9,0 66,0±2,8 65,0±4,6 72,0±4,5 77,0±8,7 53,7±8,5 31,2±2,5 Inhibicja 0 0 25 0 - 0 42 - 52 0 0, 0 • o o 1 30 60 10 Produkt 15 z przykladu XV — Amid dihydroli- zergilo-dihydrosfingozyny Aktywnosc biologiczna in vitro 6raz in vivo pro¬ duktu 15 oceniano wykorzystujac te same sposoby, jak opisano powyzej dla produktu 3 z przykladu III.Otrzymane wyniki zestawione w tablicach 5 i 6 wykazuja, ze zarówno in vitro, jak in vivo, aktyw¬ nosci produktu 15 dalece przewyzszaja aktywnosci samego kwasu dihydrolizerginowego lub dihydro- sfingozyny.Tablica 5 Produkt 15 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów Zastosowany produkt | (*H) spiroperidol 2 nM (próba kontrolna) 1 (3H) spiroperidol 2 nM + kwas dihydrolizerginowy 10-7 M lO"6 M lO"5 M • lO"4 M | (3H) spiroperidol 2 nM -l- dihydrosfingozyna 10~7 M lO"6 M lO"5 M 10"4 M 1 (3H) spiroperidol 2 nM + Produkt 15 10-7 M 10-« M 10-* M | lO"4 M Zwiazany produkt % 100 100 100 . 95 45 100 100 100 100 100 90 30 20 10 Tablica 6 Produkt 15 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów 20 25 30 35 40 45 50 55 Zastosowany produkt Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas dihydrolizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Dihydrosfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 15 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd 10 y/kg Sulpiryd + kwas di¬ hydrolizerginowy 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + dihydrosfin¬ gozyna 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 15 10 y/kg + 0,5 mg/kg I 10 y/kg + 5,0 mg/kg Prolaktyna ng/ml 62,0±3,8 60,0±4,1 48,0±5,1 66,0±4,2 66,0±2,8 40,0±5,6 31,0±3,4 85,0±9,0 77,0+5,0 76,0±8,0 - 81,0±11,0 74,0±6,0 48,0±4,0 39,0±6,0 Inhibicja % 1 0 0 23 0 0 35 ' 50 0 0 0 0 0 44 55 | Produkt 2.2 z przykladu II — Amid lizergilosfln- gozyny Aktywnosc biologiczna in vitro oraz in vivo pro¬ duktu 2.2 oceniano wykorzystujac te same sposoby, jak opisano powyzej dla produktu 3 z przykladu III. Otrzymane wyniki zestawione w tablicach 7 i 8 wykazuja, ze zarówno in vitro, jak in vivo, aktywnosci produktu 2.2 dalece przewyzszaja aktywnosci samego kwasu lizerginowego lub sfin- gozyny.Tablica 7 Produkt 2.2 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów 65 Zastosowany produkt (SH) spiroperidol 2 nM (próba kont- | rolna) 1 (3H) spiroperidol 2 nM + kwas lizerginowy 10-7 M 10-e M 10-* M 10-* M 1 (3H) spiroperidol 2 nM + sfingozyna 10-7 M 10"# M lO"6 M lO4 M (3H) spiroperidol 2 nM + Produkt 2.2 10"7 M lO"8 M 10-* M | lO4 M Zwiazany produkt % 100 -100 100 90 60 1 8888 100 85 55 35 |141 417 11 Tablica 8 Produkt 2.2 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów Zastosowany produkt Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas lizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 2.2 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd 10 y/kg Sulpiryd + kwas lizergi¬ nowy 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + sfingozyna 10 y/kg + 0,5 m g/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 2.2 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Prolaktyna mg/ml 65,0±4,8 61,0±3,8 52,0±6,2 68,0±6,0 61,0±8,0 48,0±4,8 40,0±2,6 87,0±8,7 76,0±9,0 73,0±10,0 81,0±11,0 74,0±6,0 59,0±6,0 49,0±5,0 Inhibicja % 0 0 20 0 0 27 39 0 13 16 0 14 32 44 | Produkt 16 z przykladu XVI — Amid dihydro- lizergilopsychozyny Aktywnosc biologiczna in vitro oraz in vivo pro¬ duktu 16 oceniano wykorzystujac te same sposoby, jak opisano powyzej dla produktu 3 z przykladu III. Otrzymane wyniki zestawione w tablicach 9 i 10 wykazuja, ze zarówno in vitro, jak in vivo, aktywnosci produktu 16 dalece przewyzszaja aktywnosci samego kwasu dihydrolizerginowego lub psychozyny.Tablica 9 Produkt 16 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów Zastosowany produkt (3H) spiroperidol 2 nM (próba kontrol¬ na) (3H) spiroperidol 2 nM + kwas dihvdrolizerginowy 10-7 M 10-6 M 10-5 M 10-4 M (3H) spiroperidol 2 nM + psychozyna 10~7 M 10-6 M lO"5 M 10:4 M (3H) spiroperidol 2 nM + Produkt 16 10-7 M 10-6 M lO5 M 10-4 M Zwiazany produkt /o 100 100 100 90 60 100 100 90 60 100 80 45 25 | 10 20 25 30 35 40 50 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe amidy organiczne, bedace pochodnymi zawieraja¬ cych azot lipidów, mozna stosowac jako lekarstwa 60 65 12 Tablica 10 Produkt 16 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów Zastosowany produkt Prolaktyna ng/ml Inhibicja Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas dihydrolizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Psychozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 16 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd lOy/kg Sulpiryd + kwas dihydroli¬ zerginowy 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + psychozyna 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 16 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg 58,0±6,0 57,0±5,0 49,0±6,0 50,0±5,0 41,0±5,0 40,0±7,0 31,0±6,0 81,0±9,0 77,0±6,0 70,0±4,0 70,0±6,0 61,0i7,0 51,0±7,0 39,0±4,0 0 16 14 30 31 47 0 14 14 25 37 52 dla róznych zastosowan terapeutycznych, w szcze¬ gólnosci zastosowan odpowiadajacych aktywnosci poszczególnych aktywnych kwasów, z których wy¬ tworzono te amidy. Tak wiec na przyklad pochod¬ ne kwasu lizerginowego, izolizerginowego, dihydro¬ lizerginowego, 2-bromolizergino.wego, 2-bromodihy- drolizerginowego, 1-metylodihydrolizerginowego, 1-metylolizerginowego, l-metylo-2-bromolizergino- wego, l-metylo-2-bromodihydrolizerginowego, gam- ma-aminomaslowego (GABA), walproinowego, tri- metoksybenzoesowego i nikotynowego nadaja sie do stosowania jako lekarstwa, które moga wyka¬ zywac aktywnosc farmakologiczna w oddzialywa¬ niu na osrodkowy uklad nerwowy. Pochodne kwasu lizerginowego, 2-bromolizerginowego, 1-metylolizer¬ ginowego i l-metylo-2-bromolizerginowego wyka¬ zuja takze znaczna aktywnosc w oddzialywaniu na macice.W szczególnosci wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, które w toku badan wykazaly aktywnosc w przeciwdzialaniu drgawkom wywoly¬ wanym przez izoniazydek i wiazaniu GABA in vi- tro, oraz zawierajace te zwiazki preparaty farma¬ ceutyczne, moga byc przydatne w leczeniu stanów patologicznych zwiazanych ze zmianami w dziala¬ niu ukladu wytwarzajacego GABA, poniewaz pro¬ dukty te sa w stanie podnosic poziomy GABA w osrodkowym ukladzie nerwowym i okreslonych obszarach mózgu, umozliwiajac tym samym GABA zwiazanemu z naturalnymi aminoalkoholami prze¬ nikanie bariery krew—mózg. Scislej zwiazki te oraz zawierajace je preparaty mozna z powodzeniem stosowac w zapobieganiu wystepowania stanów drgawek, które zwykle powoduja wystapienie skur¬ czów tonoklonicznych i/lub utrate swiadomosci, jak to ma miejsce w epilepsji, tzn. w padaczce ognisko¬ wej, w padaczce psychomotorycznej, przy duzych napadach padaczkowych, w padaczce samoistnej,13 w stanie epileptycznym i w epilepsji na tle upo¬ sledzenia czynnosci mózgu (w malych napadach pa¬ daczkowych, atakach zmniejszonej ruchliwosci, epi¬ lepsji mioklonieznej) i ogólnie biorac w stanach patalogicznych wynikajacych ze zmniejszenia dzia¬ lania hamujacego w osrodkowym ukladzie nerwo¬ wym.Zwiazki, które wykazaly aktywnosc w obnizaniu poziomów prolaktyny w surowicy oraz wiazaniu in vitro ligandu dopaminergicznego w przysadce, jak równiez opierajace sie na nich preparaty far¬ maceutyczne, jak to wynika z danych z badan in vitro oraz in vivo mozna z powodzeniem stosowac w stanach patologicznych, które wynikaja ze zmian w wydzielaniu z przysadki neuropeptydów, takich jak prolaktyna, spowodowanych przez zmiany re¬ gulacji ukladów neuroprzenosników, z utrata fo¬ nicznego hamowania ukladu dopaminergicznego, albo ogólnie biorac dróg przez podwzgórze, jak w hiperprolaktynemiach spowodowanych przez neu- roleptyki takie jak sulpiryd, chlorpromazyna itp.Tak wiec leki wywodzace sie ze zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w leczeniu zmian zachowania wynikaja¬ cych z modyfikacji hormonów neuropeptydowych z przysadki, jak zespoly hiperprolaktynemiczne z utrata pociagu ,plciowego i impotencja oraz niedo¬ czynnosc przysadki ze zmianami osobowosci, apa¬ tia, obojetnoscia, astenia, utrata pociagu plciowego i dezorientacja psychiczna, jak równiez- zespolów przedmiesiaczkowych z depresja i zmianami na¬ stroju i zespolów klimakterycznych z wahaniami nastrojów, drazliwoscia, niepokojem, nerwowoscia i depresja.Zwiaaki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac jako preparaty farmaceutycz¬ ne, zawierajace jako skladnik czynny jeden lub wiecej amidów w polaczeniu z jednym lub wiecej odpowiednich i farmaceutycznie dopuszczalnych do¬ datków, zapewniajacych wlasciwa konsystencje i postac leku. Preparaty te mozna stosowac wyko¬ rzystujac rózne drogi podawania, np. jako roztwo¬ ry do wstrzykniec, tabletki oraz zelatynowe ka¬ psulki i czopki.Wielkosc podawanych dawek bedzie zmieniac sie w zaleznosci od pozadanego efektu i sposobu po¬ dawania, ale np. przy podawaniu doustnie dawki moga wynosic od 10 do 300 mg substancji czynnej na dzien, przy czym pojedyncza dawka moze wy¬ nosic od 10 do 100 mg.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Produkt 1 — Amidy gamma-ami- nobutyrylosfingozyny o wzorze 12. a. Produkt la — Amid gamma-ftalimidobutyry- losfingozyny. Na 5,7 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i od¬ powiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie '50 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 8,9 g estru p-nitrofenolu z kwasem gamma-ftalimido-butyrylosfingozynowym (przygotowanego jak opisano w J. Org. Chem. 27, 684—696 (1962)).Nastepnie roztwór ogrzewa sie i pozostawia sie do wytracenia na 2 godziny, a rozpuszczalnik od- 417 14 dziela sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc miesza sie z 500 ml mieszaniny chlorek mety¬ lenu/etanol (4:1). Organiczny roztwór przemywa sie wodnym roztworem weglanu sodowego, a nastep- 5 nie woda. Organiczny roztwór suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, odsacza sie i nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie rozpuszczalnik.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorek metylenu-n-heksan, otrzymujac 7,3 g produktu o 10 temperaturze topnienia 97°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu: octan etylu: metanol w stosunku 70:30:10, wykazuje, ze jest to pojedyn¬ czy zwiazek o wartosci Rf 0,4.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C80H46N2O4 C 70,00; H 9,01; N 5,44 ^ wartosc znaleziona C 70,20; H 8,94; N 5,61 b. 5,14 g amidu gamma-ftalimidobutyirylosfin- gozyny otrzymanego jako produkt la traktuje sie 30 ml absolutnego etanolu, po czym dodaje sie 20 ml 2M etanolowego roztworu hydrazyny, mie- 25 szanine reakcyjna ogrzewa sie i pozostawia sie do wytracenia na 2 godziny. Nastepnie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje sie 50 ml 2N kwasu octo¬ wego i ogrzewa sie przez 10 minut w temperatu- 30 rze50°C.Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej i odsacza sie. Odsaczony roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje sie 2N wodny roztwór NaOH az do uzys- 35 kania wyraznie alkalicznej wartosci pH.Faze wodna ekstrahuje sie mieszanina chlorek metylenu: etanol (4:1). Organiczny roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i odparo¬ wuje. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru metylo- 40 wo-IIIrz.butylowego, otrzymujac 3,1 g amidów gam- ma-aminobutyrylosfingozyny o temperaturze top¬ nienia 87°C (Produkt 1).Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie- 45 szaniny chloroform : metanol: woda : stezony wodny roztwór amoniaku (70:35:5:1) wykazuje, ze produkt 1 jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,16.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla Cgfl^NfOs 10 C 68,70; H 11,53; N 7,28 wartosc znaleziona C 68,56; H 11,50; N 7,37 Przyklad II. Produkty 2.1 i 2.2. Amidy izoli- zergilosfingozyhy o wzorze 13 (produkt 2.1) oraz amidy lizergilósfingozyny o wzorze 14 (produkt 2.2), 55 bedace izomerem wzgledem wzoru 13. 6,7 g ikwasu D-lizerginowego traktuje sie 400 (nil dwumetyloformamidu (reakcje te przeprowadza sie, chroniac mieszanine przed swiatlem) i kwas lizer- ginowy stopniowo przechodzi do roztworu. Do roz- 60 tworu dodaje sie 4,45 g N,N'-karbonylodiimidazolu rozpuszczonego w 125 ml dwumetyloformamidu i utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nastepnie dodaje sie 8,25 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w m6- «* zgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej15 141 417 16 18 atomów, wegla) i mieszanine' utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny.^ Dwumetyloformamid odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje ^sie 1000 ml octanu etylu, zawiesine odsacza sie i orga¬ niczny roztwór przemywa sie 5M roztworem amo¬ niaku a nastepnie woda; Organiczny roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i odpa¬ rowuje, otrzymujac pozostalosc. Pozostalosc frak¬ cjonuje sie chromatograficznie, rozdzielajac dwa zwiazki: produkt 2.1 i produkt 2.2. a. Produkt 2.1 — Amid izolizergilosfingozyny Chromatografia na plytkach z zelu krzemionko¬ wego, przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny octanu etylu: metanol (80:20), wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,74. Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w l°/o roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polary¬ metru 1 dm; wynik oznaczenia (ci)d = +235°.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C^I^iNaOs C 74,27; H 9,35; N 7,64 wartosc znaleziona C 74,16; H 9,55; N 7,78 b* Produkt 2.2 — Amid lizergilosfingozyny (kry¬ stalizuje z acetonu, temperatura topnienia 139°C) Chromatografia na plytkach z zelu krzemionko¬ wego, przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny octan etylu : metanol (80:20), wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,30. Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w l roztworze w chloroformie, wykorzystujac rurke po¬ larymetru 1 dm; wynik oznaczenia ( Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C14H51N1O1 C 74,27; H 9,35; N 7,64 wartosc znaleziona C 74,10; H 9,42; N 7,80 Przyklad III. Produkt 3 a. Amid dihydrolizergilosfingozyny o wzorze 15.Do 100 ml chloroformu dodaje sie 2,7 g kwasu dihydrolizerginowego (otrzymanego przez katali¬ tyczne uwodornianie kwasu lizerginowego) i 2,7 g 1-hydroksybenzotriazolu. Mieszanine reakcyjna przy ciaglym mieszaniu doprowadza, sie do temperatury 30°C, po czym dodaje sie 3 g sfingozyny (otrzy¬ manej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) i 2 g dicykloheksylokarbodiimi- du. Mieszanine ogrzewa sie i pozostawia do wytra¬ cenia na 1 godzine, doprowadza sie do temperatu¬ ry pokojowej i nastepnie dodaje sie 25 ml etanolu.Organiczny roztwór przemywa sie 5M roztworem amoniaku, a nastepnie woda. Organiczny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc, która rozpuszcza sie w 30 ml metanolu. Metanolowy roztwór ochladza sie do 0°C, co powoduje wytracenie dicykloheksylomocz- nika; zawiesine odsacza sie i z przesaczu usuwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie przez ogrzewanie z 45 ml acetonu. Podczas chlodzenia krystalizuja amidy dihydrolizergilosfingozyny, w wyniku czego otrzymuje sie 3,8 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 206°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 60:30:15, wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,25. Oznaczanie skrecalnos- 5 ci wlasciwej przeprowadza sie w 2% roztworze w metanolu, Wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia (a)D = — 63°.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CwHssNgOs 10 C 74,00; H 9,68; N 7,26 wartosc znaleziona C 73,85; H 9,72; N 7,34 b. Wytwarzanie soli amidu dihydrolizergilosfingo¬ zyny z kwasem metanosulfonowym przebiega jak nastepuje: w 50 ml acetonu rozpuszcza sie 1 g 15 amidu dihydrolizergilosfingozyny, po czym dodaje sie 0,18 g kwasu metanosulfonowego. Z kolei roz¬ twór zateza sie do niewielkiej objetosci, co powo¬ duje wykrystalizowanie soli amidów dihydrolizer¬ gilosfingozyny z kwasem metanosulfonowym. 20 Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w 2% roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia (a)D =-41,5°. ~.Przyklad IV. — Amid walproilosfingozyny o wzorze 16 • Na 11,5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 1000 ml absolutnego etanolu. Do roztworu do¬ daje sie 13,1 g estru p-nitrofenolu z kwasem wal- proinowym (przygotowanego jak opisano w Chim.Ter. 3,/5/, 336-42, 1968). Roztwór ten traktuje Sie nastepnie jak opisano w przykladzie V. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z eteru metylowo-IIIrz.buty- lowego, otrzymujac 14,9 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 118°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie- 40 szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30:10 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,85.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C26H51NO1 45 C 73,36; H 12,08; N 3,29 wartosc znaleziona C 73,30; H 12,25; N 3,11 Przyklad V. Produkt 5 — Amid 3,4,5—trime- toksybenzoilosfingozyny o wzorze 17 Na 5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów 50 wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dzia¬ la sie 500 ml absolutnego etanolu. Do (tego roztworu dodaje sie 7,35 g estru p-nitrofenolu z kwasem 3,4,5-trimetoksybenzoesowym (przygóto- 55 wanego jak opisano w Anales Asoc. Quim. Argen- tina 26, 51—56, 1938). Mieszanine ogrzewa sie i po¬ zostawia do wytracenia na 2 godziny i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc miesza sie z 500 ml mieszaniny chlorek 00 metylenu: etanol (4:1). Organiczny roztwór prze¬ mywa sie wodnym roztworem weglanu sodowego, a nastepnie woda. Organiczny roztwór suszy .sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo- 05 stalosc krystalizuje sie z eteru metylowo.-IIIrz.-bu-141 417 17 1S 'tylowego, otrzymujac 7,3 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 130°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu 'krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu: octan etylu: metanol w stosunku 40:30:10 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,5.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C28H47NO8 C 68,12; H 9,60; N 2,84 wartosc znaleziona C 68,01; H 9,78; N 2,67 Przyklad VI. Produkt 6 — Amid teofilino- acetylosfingozyny o wzorze 18 Na 6 g isfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 500 ml absolutnego etanolu. Do tego roztworu dodaje sie 9,5 g estru p-nitrofenolu z kwasem teo- filinooctowym (przygotowanego jak opisano w An- nalen (1976) s. 860—75). Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna przetwarza sie jak opisano w przykla¬ dzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 8,5 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 1S9°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 60:30:20 wykazuje ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,6.' Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C27H45N5O5 C 62,40; H 8,73; N 13,48 wartosc znaleziona C 62,31; H 8,70; N 13,30 Przyklad VII. Produkt 7 — Amid nikotyny- losfingozyny o wzorze 19 Na 5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 500 ml absolutnego etanolu. Do tego roztworu dodaje sie 5,5 g estru p-nitrofenolu z kwasem ni¬ kotynowym (przygotowanego jak opisano. w J.Chem. Soc. B. (1971) 2401—6). Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przy¬ kladzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru me- tylowo-IIIrz.butylowego, otrzymujac 6,7 g produktu o temperaturze topnienia 105°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30:10 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,23.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C24H40N2O2 C 71,24; H 9,97; N 6,92 wartosc znaleziona C 71,12; H 9,78; N 6,70 Przyklad VIII. Produkt 8 — Amid 3,4,5-tri- metoksybenzoilopsychozyny o wzorze 20 Na 5 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych . w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 4,8 g estru p-nitrofenolu z kwasem trimetoksy- benzoilopsychozynowym w roztworze etanolowym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na przetwarza sie jak opisano w przykladzie V. 10 15 20 25 40 45 50 55 60 Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanol- -aceton, otrzymujac 6,7 g produktu o temperaturze topnienia 135°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 110:40:6 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,85.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C84H57NO11 C 62,27; H 8,76; N 2,14 wartosc znaleziona C 62,02; H 8,54; N 1,99 Przyklad IX. Produkt 9 — Amid nikotynylo- psychozyny o wzorze 21 Na 5 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 3,5 g estru p-nitrofeholu z kwasem nikotyno¬ wym w roztworze etanolowym (patrz przyklad VII) Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przykladzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac 6,7 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 140°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 110: :40 :6 wykazuje, ze jest to pojedynczy^ zwiazek o wartosci Rf 0,80.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CioHst^Óa C 63,58; H 8,80; N 4,94 wartosc znaleziona C 63,30; H 8,75; N 4,80 Przyklad X. Produkt 10 — Amid 3,4,5-trime- toksybenzoilosfingozynofosforylocholiny o wzorze 22 Na 5 g sfingozynofosforylocholiny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i od¬ powiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 4,6 g estru p-nitrofenolu z kwa¬ sem 3,4,5-trLmetofksyibenzoesowym w roztworze eta¬ nolowym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przykla¬ dzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru mety- lowo-IIIrz.butylowego, otrzymujac 6,1 g produktu o temperaturze topnienia 127°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 60 :35 :8 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,25.Przyklad XI. Produkt 11 — Amid 3,4,5-tri- metokisybenzoilofosfatydyloseryny o wzorze 23 Na 5 g fosfatydyloseryny (otrzymanej ze sfingo¬ lipidów wystepujacych w mózgu wolu i w której grupy R i R' oznaczaja glównie reszty kwasu ste¬ arynowego, palmitynowego, oleinowego, linolenowe- go, linolowego i arachidonowego) dziala sie 2,8 g estru p-nitrofenolu z kwasem 3,4,5-trimetoksyben- zoesowym w roztworze etanolowym (patrz przy¬ klad V). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwa¬ rza sie jak opisano w przykladzie V, za wyjatkiem przemywania organicznego roztworu Na2CO|. Po¬ zostalosc oczyszcza sie chromatograficznie, otrzy¬ mujac 4,5 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze-141 417 19 mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 70 :30 :5 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Et 0,5.Przyklad XII. Produkt 12 — Amid nikotyny- lofosfatydyloseryny o wzorze 24 Na 5 g fosfatydyloseryny (otrzymanej ze sfingo- lipidów wystepujacych w mózgu wolu i w której grupy R i R' oznaczaja glównie reszty kwasu ste¬ arynowego, palmitynowego, oleinowego, linoleno- wego, linolowego i arachidonowego) dziala sie 2 g estru p-nitrofenolu z kwasem nikotynowym w roz¬ tworze etanolowym (patrz, przyklad VII). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie* jak opisano w przykladzie V, za wyjatkiem przemywania orga¬ nicznego roztworu Na2CO|. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie, otrzymujac 5,1 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol : woda w stosunku 70 :35 :5 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,5.Przyklad XIII. Produkt 13 — Amid 3,4,5-tri- metoksybenzoilolizofosfatydyloseryny o wzorze 25 Na 5 g lizofosfatydyloseryny (otrzymanej z fosfa¬ tydyloseryny w drodze enzymatycznej hydrolizy, * przy czym grupa R w lizofosfatydyloserynie ozna¬ cza glównie reszte kwasu stearynowego lub oleino¬ wego) dziala sie 4,3 g estru p-nitrofenolu z kwasem 3,4,5-trimetoksybenzoespwym w roztworze etanolo¬ wym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna przetwarza sie jak opisano w przykla- dae V, za wyjatkiem przemywania organicznego roztworu NaCO. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie, otrzymujac 6,0 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku CO : 35 :8 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek p wartosci Rf 03.Przyklad XIV. Produkt 14 — Amid 3,4,5-tri- metoksybenzoilofosfatydyloetanoloaminy o wzorze 26 Na 5 g fosfatydyloetanoloaminy (otrzymanej z fo¬ sfolipidów wystepujacych w mózgu wolu i w której grupy R i R' oznaczaja glównie reszty kwasu ole¬ inowego, stearynowego, palmitynowego, linolowego i arachidonowego) dziala sie 3 g estru p-nitrofe- neju z kwasem 3,4,5-rtrimetoksybenzoesowym w roz¬ tworze etanolowym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przykladzie V. Pozostalosc oczyszcza sie chro- mai^raficznie, otrzymujac 5,1 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30 :20 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek p wartosci R* 0,30.Przyklad XV. Produkt 15 — Amid dihydro- Uzergilodihydrosfingozyny o wzorze 27 Reakcje prowadzi sie jak opisano w przykla¬ dzie III, iWorac 2,5 g dihyidrosfkigozyny (otrzymanej przez katalityczne uwodornianie sfingozyny zawie¬ rajacej 18 atomów wegla), 2,24 g kwasu dihydro-r lizerginowego, 2,24 g l-hydroksybenzotriazplu i 2,06 g 20 dicykloheksylokarbodiimidu. Reakcja przebiega w chloroformie (130 ml). Zwiazek krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac 3,6 g produktu o tempera¬ turze topnienia 200°C. 5 Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: IN amoniak w sto¬ sunku 64 : 24 : 3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,69. Oznaczanie skrecalnosci 10 wlasciwej przeprowadza sie w W/o roztworze w me¬ tanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia: ( Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CmHjbNiOs 15 C 73,73; H 10,01; N 7,59 wartosc znaleziona C 73,61; H 10,22; N 7.45 Przyklad XVI. Produkt 16 — Amid dihydro- lizergilopsychozyny o wzorze 28 Reakcje prowadzi sie jak opisano w przykla¬ dzie III, biorac 2,8 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wstepujacych w mózgu wolu i za¬ wierajacej reszte sfingozyny zawierajacej 18 ato¬ mów wegla), 1,62 g kwasu dihydrolizerginowego, _ 1,62 g hydroksybenzotriazolu i 2,06 g dicykloheksy¬ lokarbodiimidu. Reakcja przebiega w roztworze, w 100 ml chloroformu. Zwiazek krystalizuje sie z octanu etylu ,otrzymujac 3,8 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 140°C. 0 Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: 1 N amoniak w sto¬ sunku 64 :24 :3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,43. Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w 2*/o roztworze w me¬ tanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia: Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C4eHfljN|08 40 C 67,29; H 8,89; N 5,89 wartosc znaleziona C 67,01; H 8,62; N 5,48 Przyklad XVII. Produkty 17.1 i 17.2 Amid izolizergilopsychozyny o wzorze 29 (pro¬ dukt 17.1) oraz amid lizergilopsychozyny o wzorze 45 30 (produkt 17.2).Reakcje prowadzi sie jak opisano w przykla¬ dzie II, biorac 6,7 g kwasu lizerginowego, 4,45 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 12,7 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipdów wystepujacych w móz- 50 gu wolu i zawierajacej reszte sfingozyny zawiera¬ jacej 18 atomów wegla). Reakcja przebiega w roz¬ tworze w dwumetyloformamidzie, w tej samej objetosci jak opisano w przykladzie II. Pozostalosc frakcjonuje sie chromatograficznie, rozdzielajac dwa 55 zwiazki: Produkt 17.1 i Produkt 17.2. a. Produkt 17.1 — Amid izolizergilopsychozyny, temperatura topnienia 97—100°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie- W szaniny chloroform : metanol: IM amoniak w sto¬ sunku 64 :24 :3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,76. Oznaczenie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w 2*/l roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; 65 wynik oznaczenia ( Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CioHaiNjOg C 67,48; H 8,64; N 5,90 wartosc znaleziona C 67,35; H 8,51; N 5,65 b. Produkt 17.2 — Amid lizergilopsychozyny, temperatura topnienia 122—126°C, Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: IM amoniak w sto¬ sunku 64:24:3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Ef 0,59. Oznaczanie skrecalnos- ci wlasciwej przeprowadza sie w 2% roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia (cl)d = +2°.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C4oHfliN|08 C 67,48; H 8,64, N 5,90 wartosc znaleziona C 67,40; H 8,56, N 5,71 Przyklad XVIII. Produkt 18 — Amid izoniko- tynylosfingozyny o wzorze 31 Na 5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu, i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 500 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 5,5 g estru p-nitrofenolu z kwasem izonikoty- nowym (przygotowanego jak opisano w CA. 59, 8708b (1963). Nastepnie mieszanine reakcyjna prze¬ twarza sie jak opisano w przykladzie V. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac 6,0 g produktu o temperaturze topnienia 116°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30:15 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,49.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla Cf^oNjOt C 71,24; H 9,97; N 6,92 wartosc znaleziona C 71,12; H 9,78; N 6,70 Jakkolwiek wynalazek zostal opisany na powyz¬ szych przykladach, to mozliwe sa rózne zmiany i modyfikacje, oczywiste dla specjalistów, które objete sa zastrzezeniami patentowymi.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizergdnowy, 1nmetylodihydrolizerginowy, l-metylo-2-bromodihydrolizerginowy, gamma-ami- nomaslowy, walproinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izonikotynowy, pikolinowy oraz teofili- nooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona gru¬ pe cyfcloalkilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, zna¬ mienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze RiCOOH, w którym RiCO- ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z fenolem, a nastepnie wytworzony ester poddaje sie reakcji z Wymienio¬ nym sfingolipidem lub fosfolipidem. 1 417 22 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako fenol stosuje sie p-nitrofenol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-amino- maslowego, a R2 i RsN maja znaczenie jak w zastrz. 1, ester kwasu gamma-aminomaslowegó, za¬ bezpieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie re¬ akcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipi- 10 dem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 15 5. Sposób wytwarzania nowych amidów orga¬ nicznych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizergino¬ wy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergino- 20 wy. 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizergino- wy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bro- modihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowyj wal¬ proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo¬ nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R* 25 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa 0 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze Ri-COOH pod- 30 daje sie reakcji z kwasem trifluorooctowym, a na¬ stepnie wytworzony mieszany bezwodnik poddaje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fos¬ folipidem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym R^-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a R{ i Rj-N maja znaczenie jak w zastrz. 5 mieszany bezwodnik kwasu gamma-ami- nomaslowego z' kwasem trifluorooctowym, zabez- 40 pieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie reak¬ cji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipidem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- 45 loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 8. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak (kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 50 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizerginowy, 1 -metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-brómo- dihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, wal¬ proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo- 55 nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, Ri oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas Rt-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, w ze wolny kwas karboksylowy o wzorze Ri-COOH lub jego pochodna poddaje sie reakcji z wymie¬ nionym sfingolipidem lub fosfolipidem, w obecnos¬ ci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbo- diimid lub 1-hydroksybenzotriazol. <5 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze141 417 23 24 w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a Rj i Rs-N maja znaczenie jak w zastrz. 8, wolny kwas gamma-aminomaslowy lub jego pochodna, zabezpieczony grupa zabezpiecza¬ jaca, poddaje sie reakcji z wymienionym sfingo- lipidem lub fosfolipidem, w obecnosci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbodiimid lub 1-hy- droksybe»zotriazol, po czym usuwa sie grupe za¬ bezpieczajaca. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 11. Sposób wedlug zastrz. 8 albo 9 albo 10, zna¬ mienny tym, ze jako karbodiimid stosuje sie di- cykloheksylokarbodiimid, benzyloizopropylokarbo- diimid lub benzyloetylokarbodiimid. 12. Sposób wytwarzania nowych amidów orga¬ nicznych o wzorze 1, w których Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu, karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizergino- wy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergino- wy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizergino- wy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bro- modihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, wal- proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo- nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas Rt-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze chlorek kwasu karboksylowego o wzorze RtCOOH, poddaje sie reakcji z wymienionym sfin¬ golipidem lub fosfolipidem. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a Rt i R|-N maja znaczenie jak w zastrz. 12, chlorek kwasu gamma^airidoomaislowego, zabezpieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfoli- 5 pidem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 15. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza resraite acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2- -bromolizergkiowy, 24romodihydrolizerginowy, 1- -metylolizergimowy, lnmetylodahydroUzergiinowy, 1- -metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bromodihy- drolizerginiowy, gammaHaminomaslowy, walproino- wy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izonikoty- nowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach wegla, albo nasycona grupe cykloalkdlowa o 4—7 atomach wegla, zas R|-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o waorze Ri-COOH ipoddaje sie reakcji z NjN^-karbonylodiimidazolem, a nastep¬ nie wytworzony acyloimidazol poddaje sie reakcji z wymienionym-sfingolipidem lub fosfolipidem. 16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze w przypadku Wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, R? i R8-N maja znaczenie jak w za¬ strz. 15, acyloimidazol kwasu gamma-aminomaslo- wego, zabezpieczony grupa zabezpieczajaca pod¬ daje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipidem, po czym usuwa sie grupe zabezpie¬ czajaca. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 15 20 25 so141 417 R^CO-N-Rj WZÓR 1 CHo-O-R I z CH-O-R* 0 I l ChL 0—P-OH 1 I 0-CH2-CH2-NH2 WZÓR 2 CH9-0-R I z CH-O-R5 O I l CH 0-P-OH [ 0-CH,-CH-CO'OH 2 I NH2 WZÓR 3 CH,-(CHJ -CH = CH-CH -CH-ChL-OH 3 2n || 2 OH NH2 WZÓR k CH--(CH.) -CH-CH-CH -OH 3 2 n , , 2 OH NH2 - WZÓR 5 CH3-(CH2)n- CH = CH-CH-CH-CH2-0 OH NH2 HO'2-1 fc)H OH WZÓR 6411 417 OL-ICHJ -CH-CH - CH-0 3 2 n , , 2 ¦ OH NH2 CH4DH HOpO1 )H.OH WZÓR 7 OH CH,-(CHJ -CH= CH-CH-CH-CH-0 -P-0 3 2n | | 2 i OH NH- 0-CH2-CH2-N(CH3)3 OH WZÓR 8 OH CH.-(CHJ -CH -CH- CH-O-P-0 3 2n , ¦ 2 i OH NH, 0-CH2-CH2-N(CH3)3 OH WZÓR 9 ChU- (W - CH - CH - CH - CrLOH III Z OH OH NH2 WZdR 10 OH I CH -(CHJ.-CH=CH-CH-CH-CH-0-P—O 3 212 ii 2 i OH NH I CO I R WZÓR 11 0-CH,-ai,-N(ChUk OH NH, I z CH2-CH2-CH2-CO-NH CH,(CH7WCH=CH-CH-CH z I I OH CH2OH WZÓR 12141 417 OH NH- I I CH -(CHJ -CH = CH-CH-CH 3 212 | CH2OH WZÓR 13 OH NH-CO Chl3-(CH2)12- CH = CH -CH-CH CH2OH WZÓR 14 CH, .N OH NH-CO I I CH,-(CHnWCH=CH-CH-CH 3^n2')2 NH I CH2OH WZÓR 15141 417 ,CH2-C2H5 NM-CO-CH CK-[CK1_-CH=CH-CH-CH d 2Iz ii \ HO CH2OH CH -C^Hr 2 2 5 WZÓR 16 CH,-(CHJn-CH = CH-CH-CH OCH3 NH-CO-^ /-OCH I I iO C WZÓR 17 OCH: HO CH2OH CH3 k - ¦ -^ -N-CH- N 1 n OH NH-OO-CH^0 I / CH3-(CH2)j2- CH= CH - CH-CH - CH2OH WZÓR 18 N OH NH-CO CH(CH ) -CH =CH-CH-CH-CH, OH 3 212 2 WZÓR 19 OCH: OH NH-CO <\ / CH OCH: 3-(CH2)12-CH = CH-CH-CH-CH2-0 0CH3 CH2OH MO^Q OH OH WZÓR 20141 417 OH NH-CO I I CH- (CH ) - CH= CH - CH - CH - CH - O WZÓR 21 OCH OCH: OH NH-CO—^ /f CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH-CH20 0CH HO-P^O 0-CH2-C^N-(CH3)3 OH CH--0-R I L CH-O-R' I CH2"0^ WZÓR 22 O l -P-OH 0-CH2-CH-COOH OCH.O-L-O-R .CH-O-R' ° CH2-0 -P-OH l 0-CH7-CH-COOH NH-CO WZÓR 2k OU-O-R 1 l O oh y C! i CH?-0— P-OH o-o-u-ch-cooh '2 I NH-CO WZÓR 25141 417 CH-rO-R 1 n CH-O-R* V CH2-0- ¦P-OH OCH3 OCH2-CH2-NH-CO—\J~ OCH3 'OCH^ WZÓR 26 OH NH-CO I I CH3 -(CH2)|Z-CH-CH-CH OH WZÓR 21 OH NH-CO CH3-(CH2)12-CH = CH-CH-CH CH20 CH^H HQ^O KOH WZÓR 28 OH141 417 OH NH-CCT*' C^-fCH^CH-CH-CH-CH CH20 HO WZ0R 29 CH^DH OH OH NH-CO I i CH3-(CH2)12CH=CH -CH- CH CH20 CHnÓHl WZÓR 30 OH NH-CO-<^N ch3-(ch2)12-ch = ch-Ch-Ch ch2oh WZÓR 31141 417 WZÓR 32 H,NS09 O l A || O^C-N- CH2^j 0CH3 CH2CH3 WZÓR 33 9 CONHNH- WZÓR 3^ WZGraf. Z-d 2 — zam. 594/87 — 85 Cena 220 zl * PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizergdnowy, 1nmetylodihydrolizerginowy, l-metylo-2-bromodihydrolizerginowy, gamma-ami- nomaslowy, walproinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izonikotynowy, pikolinowy oraz teofili- nooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona gru¬ pe cyfcloalkilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, zna¬ mienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze RiCOOH, w którym RiCO- ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z fenolem, a nastepnie wytworzony ester poddaje sie reakcji z Wymienio¬ nym sfingolipidem lub fosfolipidem. 1 417 222. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako fenol stosuje sie p-nitrofenol.3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-amino- maslowego, a R2 i RsN maja znaczenie jak w zastrz. 1, ester kwasu gamma-aminomaslowegó, za¬ bezpieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie re¬ akcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipi- 10 dem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca.4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 155. Sposób wytwarzania nowych amidów orga¬ nicznych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizergino¬ wy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergino- 20 wy. 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizergino- wy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bro- modihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowyj wal¬ proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo¬ nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R* 25 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa 0 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze Ri-COOH pod- 30 daje sie reakcji z kwasem trifluorooctowym, a na¬ stepnie wytworzony mieszany bezwodnik poddaje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fos¬ folipidem.6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym R^-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a R{ i Rj-N maja znaczenie jak w zastrz. 5 mieszany bezwodnik kwasu gamma-ami- nomaslowego z' kwasem trifluorooctowym, zabez- 40 pieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie reak¬ cji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipidem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca.7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- 45 loilowa lub benzyloksykarbonylowa.8. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak (kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 50 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizerginowy, 1 -metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-brómo- dihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, wal¬ proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo- 55 nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, Ri oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas Rt-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, w ze wolny kwas karboksylowy o wzorze Ri-COOH lub jego pochodna poddaje sie reakcji z wymie¬ nionym sfingolipidem lub fosfolipidem, w obecnos¬ ci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbo- diimid lub 1-hydroksybenzotriazol. <59. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze141 417 23 24 w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a Rj i Rs-N maja znaczenie jak w zastrz. 8, wolny kwas gamma-aminomaslowy lub jego pochodna, zabezpieczony grupa zabezpiecza¬ jaca, poddaje sie reakcji z wymienionym sfingo- lipidem lub fosfolipidem, w obecnosci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbodiimid lub 1-hy- droksybe»zotriazol, po czym usuwa sie grupe za¬ bezpieczajaca.10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa.11. Sposób wedlug zastrz. 8 albo 9 albo 10, zna¬ mienny tym, ze jako karbodiimid stosuje sie di- cykloheksylokarbodiimid, benzyloizopropylokarbo- diimid lub benzyloetylokarbodiimid.12. Sposób wytwarzania nowych amidów orga¬ nicznych o wzorze 1, w których Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu, karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizergino- wy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergino- wy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizergino- wy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bro- modihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, wal- proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo- nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas Rt-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze chlorek kwasu karboksylowego o wzorze RtCOOH, poddaje sie reakcji z wymienionym sfin¬ golipidem lub fosfolipidem.13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a Rt i R|-N maja znaczenie jak w zastrz. 12, chlorek kwasu gamma^airidoomaislowego, zabezpieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfoli- 5 pidem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca.14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa.15. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza resraite acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2- -bromolizergkiowy, 24romodihydrolizerginowy, 1- -metylolizergimowy, lnmetylodahydroUzergiinowy, 1- -metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bromodihy- drolizerginiowy, gammaHaminomaslowy, walproino- wy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izonikoty- nowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach wegla, albo nasycona grupe cykloalkdlowa o 4—7 atomach wegla, zas R|-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o waorze Ri-COOH ipoddaje sie reakcji z NjN^-karbonylodiimidazolem, a nastep¬ nie wytworzony acyloimidazol poddaje sie reakcji z wymienionym-sfingolipidem lub fosfolipidem.16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze w przypadku Wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, R? i R8-N maja znaczenie jak w za¬ strz. 15, acyloimidazol kwasu gamma-aminomaslo- wego, zabezpieczony grupa zabezpieczajaca pod¬ daje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipidem, po czym usuwa sie grupe zabezpie¬ czajaca.17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 15 20 25 so141 417 R^CO-N-Rj WZÓR 1 CHo-O-R I z CH-O-R* 0 I l ChL 0—P-OH 1 I 0-CH2-CH2-NH2 WZÓR 2 CH9-0-R I z CH-O-R5 O I l CH 0-P-OH [ 0-CH,-CH-CO'OH 2 I NH2 WZÓR 3 CH,-(CHJ -CH = CH-CH -CH-ChL-OH 3 2n || 2 OH NH2 WZÓR k CH--(CH.) -CH-CH-CH -OH 3 2 n , , 2 OH NH2 - WZÓR 5 CH3-(CH2)n- CH = CH-CH-CH-CH2-0 OH NH2 HO'2-1 fc)H OH WZÓR 6411 417 OL-ICHJ -CH-CH - CH-0 3 2 n , , 2 ¦ OH NH2 CH4DH HOpO1 )H. OH WZÓR 7 OH CH,-(CHJ -CH= CH-CH-CH-CH-0 -P-0 3 2n | | 2 i OH NH- 0-CH2-CH2-N(CH3)3 OH WZÓR 8 OH CH.-(CHJ -CH -CH- CH-O-P-0 3 2n , ¦ 2 i OH NH, 0-CH2-CH2-N(CH3)3 OH WZÓR 9 ChU- (W - CH - CH - CH - CrLOH III Z OH OH NH2 WZdR 10 OH I CH -(CHJ.-CH=CH-CH-CH-CH-0-P—O 3 212 ii 2 i OH NH I CO I R WZÓR 11 0-CH,-ai,-N(ChUk OH NH, I z CH2-CH2-CH2-CO-NH CH,(CH7WCH=CH-CH-CH z I I OH CH2OH WZÓR 12141 417 OH NH- I I CH -(CHJ -CH = CH-CH-CH 3 212 | CH2OH WZÓR 13 OH NH-CO Chl3-(CH2)12- CH = CH -CH-CH CH2OH WZÓR 14 CH, .N OH NH-CO I I CH,-(CHnWCH=CH-CH-CH 3^n2')2 NH I CH2OH WZÓR 15141 417 ,CH2-C2H5 NM-CO-CH CK-[CK1_-CH=CH-CH-CH d 2Iz ii \ HO CH2OH CH -C^Hr 2 2 5 WZÓR 16 CH,-(CHJn-CH = CH-CH-CH OCH3 NH-CO-^ /-OCH I I iO C WZÓR 17 OCH: HO CH2OH CH3 k - ¦ -^ -N-CH- N 1 n OH NH-OO-CH^0 I / CH3-(CH2)j2- CH= CH - CH-CH - CH2OH WZÓR 18 N OH NH-CO CH(CH ) -CH =CH-CH-CH-CH, OH 3 212 2 WZÓR 19 OCH: OH NH-CO <\ / CH OCH: 3-(CH2)12-CH = CH-CH-CH-CH2-0 0CH3 CH2OH MO^Q OH OH WZÓR 20141 417 OH NH-CO I I CH- (CH ) - CH= CH - CH - CH - CH - O WZÓR 21 OCH OCH: OH NH-CO—^ /f CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH-CH20 0CH HO-P^O 0-CH2-C^N-(CH3)3 OH CH--0-R I L CH-O-R' I CH2"0^ WZÓR 22 O l -P-OH 0-CH2-CH-COOH OCH. O-L-O-R . CH-O-R' ° CH2-0 -P-OH l 0-CH7-CH-COOH NH-CO WZÓR 2k OU-O-R 1 l O oh y C! i CH?-0— P-OH o-o-u-ch-cooh '2 I NH-CO WZÓR 25141 417 CH-rO-R 1 n CH-O-R* V CH2-0- ¦P-OH OCH3 OCH2-CH2-NH-CO—\J~ OCH3 'OCH^ WZÓR 26 OH NH-CO I I CH3 -(CH2)|Z-CH-CH-CH OH WZÓR 21 OH NH-CO CH3-(CH2)12-CH = CH-CH-CH CH20 CH^H HQ^O KOH WZÓR 28 OH141 417 OH NH-CCT*' C^-fCH^CH-CH-CH-CH CH20 HO WZ0R 29 CH^DH OH OH NH-CO I i CH3-(CH2)12CH=CH -CH- CH CH20 CHnÓHl WZÓR 30 OH NH-CO-<^N ch3-(ch2)12-ch = ch-Ch-Ch ch2oh WZÓR 31141 417 WZÓR 32 H,NS09 O l A || O^C-N- CH2^j 0CH3 CH2CH3 WZÓR 33 9 CONHNH- WZÓR 3^ WZGraf. Z-d 2 — zam. 594/87 — 85 Cena 220 zl * PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT49031/81A IT1171432B (it) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL237756A1 PL237756A1 (en) | 1985-05-07 |
PL141417B1 true PL141417B1 (en) | 1987-07-31 |
Family
ID=11269438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1982237756A PL141417B1 (en) | 1981-08-03 | 1982-08-03 | Method of obtaining new organic amides |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4757053A (pl) |
EP (1) | EP0072286B2 (pl) |
JP (2) | JPS5843942A (pl) |
KR (1) | KR880000042B1 (pl) |
AT (1) | ATE23165T1 (pl) |
AU (1) | AU561811B2 (pl) |
DE (1) | DE3273983D1 (pl) |
DK (1) | DK159204C (pl) |
ES (3) | ES8501735A1 (pl) |
FI (1) | FI75829C (pl) |
GR (1) | GR76234B (pl) |
HU (1) | HU192771B (pl) |
IE (1) | IE53644B1 (pl) |
IL (1) | IL66454A0 (pl) |
IT (1) | IT1171432B (pl) |
NO (1) | NO161314C (pl) |
NZ (1) | NZ201439A (pl) |
PL (1) | PL141417B1 (pl) |
PT (1) | PT75363B (pl) |
YU (3) | YU43085B (pl) |
ZA (1) | ZA825585B (pl) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1171432B (it) * | 1981-08-03 | 1987-06-10 | Fidia Farmaceutici | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
US5334583A (en) * | 1982-07-23 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corp. | Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections |
US5189017A (en) * | 1982-07-23 | 1993-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections |
ATE45744T1 (de) * | 1984-07-25 | 1989-09-15 | Ciba Geigy Ag | Phosphatidylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
US4885285A (en) * | 1984-09-13 | 1989-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphorus compounds, processes for their manufacture, and their use |
LU85971A1 (fr) * | 1985-06-25 | 1987-01-13 | Oreal | Nouveaux composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs applications,notamnent en cosmetique et en dermopharmacie |
US4873322A (en) * | 1986-01-24 | 1989-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Saccharide derivatives and processes for their manufacture |
US5434190A (en) * | 1986-08-08 | 1995-07-18 | Colgate-Palmolive Co. | N-aryl and N-cycloalkyl neoalkanamide insect repellents |
EP0299201A3 (de) * | 1987-06-12 | 1990-08-22 | Wilhelm Dr. Hoerrmann | Fett-Aminoalkohol enthaltendes Arzneimittel |
US5534553A (en) * | 1987-06-12 | 1996-07-09 | Hoerrmann; Wilhelm | Drug containing fatty amino alcohols or derivatives thereof |
DE3819870A1 (de) * | 1987-06-12 | 1988-12-29 | Hoerrmann Wilhelm | Arzneimittel auf der basis von fett-amino-alkoholen |
JP2588729B2 (ja) * | 1987-10-05 | 1997-03-12 | 塩野義製薬株式会社 | スフィンゴシン誘導体 |
IT1235162B (it) * | 1988-12-02 | 1992-06-22 | Fidia Farmaceutici | Derivati di lisosfingolipidi |
IT1238346B (it) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali. | |
US6509192B1 (en) * | 1992-02-24 | 2003-01-21 | Coulter International Corp. | Quality control method |
US6362003B1 (en) | 1992-02-24 | 2002-03-26 | Coulter Corporation | Hematological reference control composition containing leukocyte analogs, methods of making, and uses thereof |
DE4229877C2 (de) * | 1992-09-04 | 1994-09-15 | Max Delbrueck Centrum | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
US5346914A (en) * | 1993-05-14 | 1994-09-13 | Abbott Laboratories | (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase |
US5635536A (en) * | 1994-12-07 | 1997-06-03 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Emulsion suitable for administering a sphingolipid |
US6092636A (en) * | 1997-08-07 | 2000-07-25 | Nsk-Warner K.K. | Oneway clutch |
JP3874215B2 (ja) * | 1997-08-07 | 2007-01-31 | Nskワーナー株式会社 | ワンウェイクラッチおよびワンウェイクラッチ用外輪・ 保持器組立体 |
AU2001252506A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-10-30 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sphingolipids |
US6756504B2 (en) | 2000-04-19 | 2004-06-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sphingolipids |
WO2003073988A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | A & D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
WO2003079980A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | A & D Bioscience, Inc. | Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
WO2003086475A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof |
JP4459629B2 (ja) | 2002-04-12 | 2010-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 二環式アミド |
FR2839310A1 (fr) * | 2002-05-03 | 2003-11-07 | Pasteur Institut | Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications |
EP1549323A2 (en) * | 2002-05-07 | 2005-07-06 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
KR100496566B1 (ko) * | 2002-06-11 | 2005-06-23 | 주식회사 포스코 | 탈황능이 향상된 무연탄을 이용한 용선용 탈황제 |
US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
CN107434814B (zh) * | 2017-07-14 | 2019-05-03 | 中国科学院化学研究所 | 改性共轭聚合物及其制备方法和应用 |
JP2019161542A (ja) * | 2018-03-15 | 2019-09-19 | オンキヨー株式会社 | 振動板およびこれを用いたスピーカーユニット、ヘッドホン、並びにイヤホン、振動板の製造方法 |
KR102503769B1 (ko) * | 2020-07-10 | 2023-02-27 | 솔루스바이오텍 주식회사 | 측쇄 지방산을 포함하는 신규한 스핑고지질과 그의 용도 |
CN115260091A (zh) * | 2022-08-05 | 2022-11-01 | 深圳市迪克曼生物科技有限公司 | 含环状羧酸的神经酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH349592A (de) * | 1956-06-06 | 1960-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von ungesättigten, aliphatischen Aminodiolen |
BE569345A (pl) * | 1957-07-12 | |||
GB1064293A (en) * | 1963-07-15 | 1967-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | Substituted 2-pyrrylketones |
US3418325A (en) * | 1965-12-23 | 1968-12-24 | Bofors Ab | Method of producing a product between meso-inositol and nicotinic acid |
US3901893A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-26 | Richter Gedeon Vegyeszet | New dihydro-lysergic acid derivative |
HU169073B (pl) * | 1974-05-28 | 1976-09-28 | ||
US4064249A (en) * | 1974-05-28 | 1977-12-20 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compounds with ergoline skeleton |
DE2629135A1 (de) * | 1976-06-29 | 1978-01-12 | Nattermann A & Cie | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS565491A (en) * | 1979-06-19 | 1981-01-20 | Nattermann A & Cie | Nnoleyl derivative of phosphatidylethanolamine* its manufacture and medicine containing same for lipemia and arteriosclerosis |
IT1171432B (it) * | 1981-08-03 | 1987-06-10 | Fidia Farmaceutici | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
-
1981
- 1981-08-03 IT IT49031/81A patent/IT1171432B/it active
-
1982
- 1982-07-26 GR GR68869A patent/GR76234B/el unknown
- 1982-07-27 EP EP82401384A patent/EP0072286B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-27 AT AT82401384T patent/ATE23165T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 DE DE8282401384T patent/DE3273983D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 FI FI822672A patent/FI75829C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 NZ NZ201439A patent/NZ201439A/en unknown
- 1982-08-02 IL IL66454A patent/IL66454A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 DK DK346282A patent/DK159204C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NO NO822631A patent/NO161314C/no unknown
- 1982-08-02 PT PT75363A patent/PT75363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 AU AU86726/82A patent/AU561811B2/en not_active Ceased
- 1982-08-03 YU YU1689/82A patent/YU43085B/xx unknown
- 1982-08-03 HU HU822492A patent/HU192771B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 IE IE1863/82A patent/IE53644B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 ES ES514683A patent/ES8501735A1/es not_active Expired
- 1982-08-03 KR KR8203484A patent/KR880000042B1/ko active
- 1982-08-03 ZA ZA825585A patent/ZA825585B/xx unknown
- 1982-08-03 ES ES533004A patent/ES8602616A1/es not_active Expired
- 1982-08-03 PL PL1982237756A patent/PL141417B1/pl unknown
- 1982-08-03 JP JP57136205A patent/JPS5843942A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-30 YU YU735/85A patent/YU42914B/xx unknown
- 1985-04-30 YU YU734/85A patent/YU42913B/xx unknown
- 1985-07-16 ES ES545241A patent/ES8608480A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 US US06/807,841 patent/US4757053A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-06-21 US US07/209,490 patent/US4897381A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-21 US US07/209,565 patent/US4897382A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-09 JP JP4002254A patent/JPH0558976A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL141417B1 (en) | Method of obtaining new organic amides | |
JP5127093B2 (ja) | カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼの可逆的阻害活性を有する化合物 | |
US3868416A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives | |
US5466683A (en) | Water-soluble analogs of carbamazepine | |
EP0000167A1 (en) | 1,2,3,6-Tetrahydroisonicotinic acid and derivatives thereof, methods and starting products for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. | |
SK13397A3 (en) | Synthetic excitatory amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
SK283201B6 (sk) | Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt | |
CS268672B2 (en) | Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production | |
SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
CA2004190A1 (en) | New lysosphingolipid derivitives | |
IE931149L (en) | Brain-specific drug delivery | |
CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
US4438270A (en) | α-Halomethyl derivatives of α-amino acids | |
SU1308196A3 (ru) | Способ получени 5,11-дигидро-11- @ (1-метил-4-пиперидинил)-амино @ -карбонил @ -6 @ -дибенз ( @ , @ )азепин-6-она или его солей | |
EP0559625B1 (en) | Esters of L-carnitine and acyl L-carnitine endowed with muscle relaxant activityselective on gastrointestinal tract and pharmaceutical compositions containing same | |
AU2006220097B2 (en) | Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT | |
US20110071218A1 (en) | Novel amino acid derivatives, method for preparing same, and therapeutic use thereof | |
US6063964A (en) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents | |
US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
RU2168493C2 (ru) | Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью | |
NZ521857A (en) | Watersoluble prodrugs of propofol | |
US4940816A (en) | Acylated cyanamide compounds | |
GB1581271A (en) | Coupling products of biologically active amines | |
MXPA01006482A (en) | Novel thyroid receptor ligands and method ii |