FI75829C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI75829C
FI75829C FI822672A FI822672A FI75829C FI 75829 C FI75829 C FI 75829C FI 822672 A FI822672 A FI 822672A FI 822672 A FI822672 A FI 822672A FI 75829 C FI75829 C FI 75829C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
formula
process according
sphingosine
residue
Prior art date
Application number
FI822672A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822672A0 (fi
FI75829B (fi
FI822672L (fi
Inventor
Valle Francesco Della
Aurelio Romeo
Original Assignee
Fidia Farmaceutici
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Farmaceutici filed Critical Fidia Farmaceutici
Publication of FI822672A0 publication Critical patent/FI822672A0/fi
Publication of FI822672L publication Critical patent/FI822672L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75829B publication Critical patent/FI75829B/fi
Publication of FI75829C publication Critical patent/FI75829C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

75829
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten amidi-yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien orgaanisten 5 amidiyhdisteiden valmistamiseksi. Nämä uudet amidit koostuvat pääasiassa karboksyylihappo-osasta ja typpipitoisesta lipidiosasta.
Lukuisien yhdisteiden tiedetään olevan aktiivisia in vitro, mutta omaavan vähän tai ei lainkaan aktiivisuutta 10 in vivo. Varsinkin monien karboksyylihappojen tiedetään olevan tärkeitä perifeeriseen hermojärjestelmään ja keskushermostoon vaikuttavia aineita, mutta ne ovat aktiivisia in vitro ja joko eivät lainkaan tai vain vähän aktiivisia in vivo. Esimerkiksi gamma-aminovoihapon (GABA) tiedetään vai-15 kuttavan keskushermostoon in vitro ja sen on ehdotettu olevan mahdollinen inhibitorinen välittäjäaine [Louis S. Goodman and Alfred Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4th Ed., p. 429 ( 1970)]. Kuitenkin GABA:n on todettu olevan tehoton annettaessa in vivo, kun mittaus suoritetaan 20 hiirille tehdyillä kouristuskokeilla.
Nyt esillä olevan keksinnön tekijät ovat havainneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu yhdistämällä toisiinsa karboksyylihappo, kuten GABA, ja . . typpipitoinen lipidi, kuten fosfolipidi tai sfingosidi, ovat 25 luonteeltaan sellaisia amidiyhdisteitä, jotka ovat aktiivisia in vivo siten, että niiden aktiivisuudet ovat suurempia kuin vastaavien karboksyylihappo- tai lipidiyhdisteiden aktiivisuudet yksin annettuina.
Esimerkiksi GABA:n ja sfingosidin muodostama amidi 30 on in vivo paljon aktiivisempi kuin GABA yksinään. Samoin lysergihappo, dihydrolysergihappo ja isolysergihappo ovat oleellisesti ottaen inaktiivisia yksin annettuina, mutta sfingosiiniin yhdistettyinä ne muodostavat sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on huomattava in vivo-35 aktiivisuus, kun mittaus suoritetaan rotan seerumin prolaktiinipitoisuutta alentavana vaikutuksena.
___ - i . _____ 2 75829
Kaavan I mukaisten yhdisteiden huomattavasti parantuneiden farmakologisten ominaisuuksien arvellaan Johtuvan niiden kyvystä tunkeutua veri-aivoesteen läpi Ja/tai kuhunkin perifeeriseen elimeen paljon paremmin kuin pelkät 5 karboksyylihappoyhdisteet. Tämä keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky edesauttaa sitä vuorovaikutusta, joka ilmenee biologisesti aktiivisen yhdisteen, kuten karboksyylihapon, ja kalvoissa olevien spesifisten kohtien välillä.
Näin ollen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 10 hyödyllisiä, koska ne kohottavat tai lisäävät in vitro- olosuhteissa biologisesti aktiivisten karboksyylihappojen biologista aktiivisuutta in vivo-olosuhteissa ja stimuloivat sellaisten in vitro-olosuhteissa biologisesti aktiivisten karboksyylihappojen aktiivisuutta in vivo-olosuhteissa, 15 joilla on vain vähän tai ei lainkaan in vivo-aktiivisuutta.
Tämän keksinnön kohteena olevat uudet orgaaniset amidiyhdisteet voidaan esittää kaavalla I
20 R i-CO-N-R3 jossa kaavassa R-|-C0 on biologisesti vitro aktiivisen karboksyylihapon asyyliradikaali edellyttäen, että se on muu kuin 25 luonnollinen rasvahappo tai esteri, joka on Johdettu typpipitoisten lipidien typpeen tavallisesti sitoutuneesta, hydroksi-substituoidusta luonnollisesta rasvahaposta, sekä muu kuin bentseenikarboksyylihappo tai tämän esteri, mutta se voi olla trimetoksibentseeni-30 happo tai tämän esteri, R2 on vetyatomi, C1 .γ-alkyyliryhmä tai Ci|_7-sykloalkyyli-ryhmä, ja R3-N on fosfolipidin tai sfingolipidin tähde.
Sellaisia luonnollisia rasvahappoja, jotka ovat 35 tavallisesti sitoutuneina typpipitoiseen lipidien typpeen on selostettu esim. seuraavissa teoksissa: Wiegandt, Adv. in Lipid Res., Voi. 9, pp. 2^9-288, Ed. by Paoletti and Kritc- 3 75829 hezsky (Academic Press, 1971) ja Ansell and Hawthorne, Phospholipids, Biochem. Biophys. Acta Library, Vol. 3, pp. 420-425 (Elsevier Pub. Co., 1964).
R 1-COOH-happoina, joista muodostuu R-|-C0-ryhmä, tule-5 vat pääasiassa kysymykseen ne hapot, jotka ovat perustavaa laatua olevalla tavalla tärkeitä perifeeriselle hermostolle ja keskushermostolle, kuten lysergihappo, isolysergihappo, dihydrolysergihappo, 2-bromilysergihappo, 2-bromidihydro-lysergihappo, 1-metyylilysergihappo, 1-metyylidihydrolysergi- 10 happo, 1-metyyli-2-bromilysergihappo, 1-metyyli-2-bromidi-hydrolysergihappo, gamma-aminovoihappo, valproiinihappo, trimetoksibentsoehappo, nikotiinihappo, isonikotiinihappo, pikoliinihappo ja teofylliinietikkahappo.
Näillä hapoilla on se tavallinen farmaseuttinen omi-15 naisuus, että ne ovat aktiivisia in vitro, mutta inaktiivisia tai vain vähän aktiivisia in vivo.
R2 voi olla vetyatomi tai hiilivety, varsinkin tyydyttynyt alifaattinen hiilivetyryhmä tai tyydyttynyt syklo-alifaattinen hiilivetyryhmä, esim. 1 - 7 hiiliatomia 20 sisältävä alkyyliryhmä, kuten butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, propyyli, isopropyyli, etyyli tai metyyli, tai 4-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, kuten syklo-butyyli, syklopentyyli, sykloheksyy1i tai sykloheptyyli.
R^-N-tähde on johdettu typpipitoisesta lipidistä, 25 varsinkin fosfolipidistä tai sfingolipidistä. Fosfo- lipidit, jotka ovat naudan aivokudoksesta uutettuja luonnontuotteita, johdetaan kemiallisesti L-a- 4 75-829 glyserofosforihaposta . (Lees, M.B., Met. Enzymol,
Vol. 3, pp. 328-31+5 ( 1957), Bigon et al, G. Brit. J.
Pharmacol., Vol. 67, pp. 6 1 1 — 619 ( 1979); Spanner,
Form and Function of Phospholipids, Ed. by Ansell et al, 5 Biochem. Biophys. Acta. Library, Vol. 3, pp. 1+3-65 (1973)). Kaksi käytettyä fosfolipidien pääryhmää ovat fosfatidyylietanoliamiinit (il) ja fosfatidyyliserii-nit (lii), jotka esitetään seuraavilla rakennekaavoilla:
10 CHo-O-R
i CH-O-Ri I V (II)
CH2-0-P-0H
A-CH2-CH2-NH2 15 ja
CH2-O-R
Ah-O-R' i V (m)
20 CH2“0-f,-0H
0-CH2-CH-COOH
NH2 2 5 joissa R ja R* tarkoittavat vetyatomia^· tai orgaanisen karboksyylihapon tähdettä, varsinkin tyydyttyneen tai tyydyttymättömän rasvahapon tähdettä.
Sfingolipidit ovat luonnontuotteita, joita uutetaan varsinkin eläimistä ja vihanneksista, ja ne sisältävät amino-alkoholiosan (Dawson, Form and Function of Phospholipids, Ed. by Ansell et al, Biochem. Biophys. Acta. Library, Vol. 3, pp. 10U-105 ( 1973); Kaller, Biochem.. Zeitschrift, Vol. 33*+, pp. 1+51-*+56 (1961); Sweeley et al, J. Lipid. Res., Vol.1, pp. U0-U7 (1959); Radin, Lipids,
Vol.9» PP· 358-360 (1970)). Erittäin edullisia ,, a -it 35
II
5 75829 sfingosiineja ovat ne, joissa on 12-22 hiiliatomia.
Ne sfingolipidijohdannaiset, joista voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä (i), sisältävät sfingosiinitähteen ja vapaan sfingosiini-NH^-5 ryhmän. Kyseeseen tulevat pääasiassa seuraavat:
Sfingosiini, jonka kaava on CH3-(CH2)n-CH=CH-CH-CH-CH2-OH (χν) OH NH2 jossa n voi olla 6-16, 10 Dihydrosfingosiini , jonka kaava on
CH3»(CH2)n-CH-CH-CH2-OH
OH NH2 (V) jossa n voi olla 8 — 18, 13 Psykosiini tai galaktosyylisf ingosiini , jonka kaava on CH3-(CH2)n-CH=CH-CH-CH-CH2“0 (vt) OH NH2 20 ch2oh HO /|-0 0
OH
jossa n voi olla 6-16,
Dihydropsykosiini, jonka kaava on 30 CH3-(CH2)n-CH-CH-CH2-0 (vri) OH NH2 CHtOH \— 0 Y \ 35 V-/
OH
► '· 6 75829 jossa n voi olla 8-18,
Fosforyylikoliinisfingosiini tai 1isosfingomye-liini, joiden kaava on
OH
5 CH3-(CH2)n-CH=CH-CH-CH-CH2-0-P-X5 (Vili) OH NH2 0-CH2-CH2-N(CH3)3
OH
jossa n voi olla 6 — 16 ,
Fosforyylikoliini - dihydrosfingosiini tai liso-10 dihydrosfingolyeliini , joiden kaava on
OH
CH3-(CH2)n-CH-CH-CH2-0-P-K> i 1 1 (ix) OH NH2 0-CH2-CH2-N(CH3)3
OH
1 5 jossa n voi olla 8-18,
Fytosfingosiini, jonka kaava on
CH3-(CH2)n-CH-CH“CH-CH20H
I I I f γ\ 20 OH OH NH2 {X) jossa n voi olla 11-15, ja kaikki muut sfingolipidit, jotka hydrolyysissä kykenevät vapauttamaan amiiniryhmän (-NHg), kuten esim. kaavan XI mukainen sfingomyeliini:
25 OH
CH3-(CH2)12-ch=ch-ch-ch-ch2-o-p7o OH NH 0-CH2-CH2-N(CH3)3
CO OH
i
30 R /N
(XI)
Valmistusmenetelmät Tämän keksinnön mukaiset orgaaniset amidit (l) voidaan valmistaa useilla menetelmillä sellaisissa olo- 35 ...
suhteissa, joissa vapaa karboksyyliryhmä ei esteröidy.
Il 7 75829
Erittäin sopiviksi osoittautuneista menetelmistä seuraa-vat ovat edullisimpia.
1. R^CON^-atsidien (vastaavat R^-COOH-happoa) ja typpipitoisten lipidijohdannaisten välinen reaktio.
5 R^CON^-ats idit voidaan valmistaa jollakin tunnetulla menetelmällä.
2. Asyyli-imidatsolivalmistusmenetelmä, jossa R^COOH-happo saatetaan reagoimaan N,N'-karboksyylidi-imidatsolin kanssa ja sen jälkeen näin saatu asyyli- 10 imidatsoli saatetaan reagoimaan typpipitoisen lipidin kanssa.
3. Seka-anhydridivalmistusmenetelmä, jossa R^COOH-happo ja trifluorietikkahappo saatetaan reagoimaan keskenään niin, että muodostuu, seka-anhydridi ja 15 sen jälkeen nä.in saatu seka-anhydridi saatetaan reagoi maan typpipitoisen lipidin kanssa.
k. Valmistetaan R^COOH-hapon kloridi ja kloridi saatetaan reagoimaan typpipitoisen lipidin kanssa.
5. R^COOH-hapon ja typpipitoisen lipidin välinen 20 suora reaktio karbodi-imidin (esim. disyklohkesyylikarbo- di-imidi, bentsyyli-isopropyylikarbodi-imidi tai bentsyylietyylikarbodi-imidi) tai muun 1-hydroksibentso-triatsolin kaltaisen aineen läsnäollessa.
6. Suora kondensaatio kuumentamalla R^COOH- 25 happoa typpipitoisen lipidijohdannaisen kanssa.
7. R^COOH-hapon metyyliesterin ja typpipitoisen lipidijohdannaisen välinen suora reaktio, jossa on edullista käyttää kuumennusta.
8. Valmistetaan esteri R^COOH-hapon ja fenolin 30 (esim. paranitrofenoli) kesken ja sen jälkeen esteri saatetaan reagoimaan typpipitoisen lipidin kanssa.
Hapon ja fenolin välinen esteri voidaan valmistaa jollakin tunnetulla menetelmällä.
35 Valmistettaessa gamma-aminovoihaposta johdettuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on edullista käyttää sellaista menetelmää, jossa amiiniryhmä liitetään suojaryh- 8 75829 mään, kuten esim. ftaloyyli- tai bentsyylioksikarbonyyli-ryhmään. Sitten näin saatu johdannainen kondensoidaan edelleen typpipitoisen lipidin kanssa käyttämällä jotakin edelläkuvattua menetelmää. Sitten suojaryhmä 5 poistetaan käyttämällä jotakin sopivaa reaktiota ja saadaan kaavan (i) mukainen tuote. Esimerkiksi, jos suojaryhmä on ftaloyyliryhmä, se poistetaan hydratsino-lyysillä.
Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden 10 R^-COOH-happo sisältää emäksisen ryhmän (esim. gamma- aminovoihappo, nikotiinihappo, lysergihappo tai dihydro-lysergihappo), voidaan saattaa suolan muotoon käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja, kuten suolahappoa, bromivetyhappoa, metaanisulfonihappoa ja hydroksi-15 meripihkahappoa.
Kuten edellä on selostettu, tämän keksinnön mukaisesti voidaan lukuisia yhdisteitä, varsinkin kar-boksyylihappoja yhdistää typpipitoisiin lipideihin niin, että saadaan amidiyhdisteitä, jotka ovat farmaseuttisesti 20 aktiivisia in vivo-olosuhteissa. Seuraavien esimerkkien avulla, joita ei ole tarkoitettu rajoittaviksi, valaistaan tämän keksinnön mukaisia tuotteita, valmistusmenetelmiä ja farmaseuttisia valmisteita.
25 Esimerkki 1
Tuote 1
Gamma-aminobutyryylisfingosidi , jonka kaava on 30
CH2-CH2-CH2-CO-NH
CH3(CH2)12-CH=CH-CH-CH
OH CH20H
35 a. Gamma-ftaalihappoamidi-butyyryyli-sfingosix- niamidi (tuote la) valmistetaan seuraavasti: 5,7 g:aan 9 75829 sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingosiinistä ja vastaa sfingosiiniä C-|g) sekoitetaan 50 ml absoluuttista etanolia. Näin saatuun liuokseen lisätään 8,9 g gamma-ftaalihappoamidi-butyryyli-sfingosiinihapon para-nitro-fenyyliesteriä (valmistusmenetelmä esitetty ^julkaisussa J. Org. Chem. 27, 68U-696, 1962).
Sitten liuos kuumennetaan, jätetään saostumaan 2 tunniksi ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännökseen sekoitetaan 500 ml metyleenikloridi- etanoliseosta 10 (H:1). Orgaaninen liuos pestään ensin natriumkarbonaa tin vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja sitten liuotin poistetaan vakuumissa.
Jäännös kiteytyy metyleenikloridi-n-heksaaniseok-15 sesta, sp. 97 °C, saanto 7,3 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli ), jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliaset&at-ti-metanoliseosta (70:30:10), osoittaa yhtä yhdistettä, j on k’a Rf on 0 , U .
20 Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (ί ) :
C30HU6N2°i+ löydetty; c 70,20 H 8 »91* N 5,61 laskettu: C 70,00 H 9,01 N 5,M
b. 5,1^+ g : aan gamma-ftaalihappoamidi-butyryyli- sfingosiiniamidia (tuote 1a) sekoitetaan 30 ml absoluut- 2 5. . .
tista etanolia, lisätään 20 ml hydratsimin 1M etanoli-liuosta, kuumennetaan ja annetaan saostua 2 tuntia.
Sitten liuotin haihdutetaan vakuumissa, jäännökseen li -sätään 50 ml etikkahappoa (2N) ja kuumennetaan 10 minuuttia 50 °C:ssa. Seos jätetään jäähtymään huoneenlämpöti- 30 ...
laan ja suodatetaan. Suodos väkevöidään vakuumissa ja konsentraattiin lisätään niin paljon natriumhydroksidin vesiliuosta (2N), kunnes saadaan selvästi emäksinen seos.
Vesifaasi uutetaan metyleenikloridi-etanoliaeoksella (U:1). Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, 35 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytyy tert.- 10 75829 butyylimetyylieetteristä, jolloin saadaan tuotteeksi gamma-amino-butyryyli-sfingosiiniamidi (tuote 1), sp. 87 °C, saanto 3,1 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), 5 jossa käytetään eluenttina kloroformin, metanolin, veden ja ammoniakin väkevän vesiliuoksen seosta (70:35:5:1), osoittaa, että tuote 1 on ainoa yhdiste ja sen Rf on 0,16.
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): 10 C22HUN2°3 löydetty: C 68,56 H 11,50 N 7,37 laskettu: C 68,70 H 11,53 N 7,28
Esimerkki 2 Tuotteet 2.1 ja 2.2 15 Isolysergyylisfingosiiniamidi, jonka kaava on ch3
I I NH OH
20 CH3-(CH2) i2-CH=Cr:-CH-CH |j |
CH2OH
(Tuote 2.1) 25 Ja lysergyylisfingosiiniamidi, joka kaavan 2.1 isomeeri, ja jonka kaava on CH3 30
NH
oh
ch3-(CH2) i2-ch=ch-ch-ch I
CH2OH
(Tuote 2.2) 35
II
n 75829 6,7 g:aan D-lysergihappoa sekoitetaan 400 ml dimetyyliformamidia (DMF) (tämä sekoitus on suoritettava valolta suojattuna), jolloin lysergihappo muodostaa hitaasti liuoksen. 4,45 g N ,N'-karbonyylidi-imidatsolia 5 liuotetaan 125 ml:aan dimetyyliformamidia, liuos lisätään edellä saatuun liuokseen ja seosta pidetään 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään 8,25 g sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingolipideistä ja vastaa sfinfo-siiniä C^q) ja seosta pidetään huoneenlämpötilassa 24 10 tuntia.
DMF haihdutetaan vakuumissa ja jäännökseen sekoitetaan 1000 ml etyyliasetaattia, suspensio suodatetaan ja orgaaninen liuos pestään ensin 5M ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan nat-15 riumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan jäännök seksi .
Sitten jäännös fraktioidaan kromatografisesti kahdeksi yhdisteeksi, tuote 2.1 ja tuote 2.2.
a. Tuote 2.1 - isolysergyylisfingosiiniamidi 2 0
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli-levyt), jossa käytetään eluenttina etyyliasetaatti-metanoliseosta (80:20), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,7*+· Kun spesifinen kiertokyky määritetään metanoliliuoksessa (\%) käyttämällä 1 dm polarimetristä O Γ 0 ? putkea, saadaan tulokseksi (°0ρ = + 235 .
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset {%): C3l+H51N303 löydetty: C 74,16 H 9,55 N 7,78 laskettu: C 74,27 H 9,35 N 7,64 3Q h. Tuote 2.2 - lysergyylisfingosiiniamidi (kiteytyy asetonista, sp. 139°C)
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli-levyt), jossa käytetään eluenttina etyyliasetaatti-metanoliseosta (80:20), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka 3^ Rf on 0,30. Kun spesifinen kiertokyky määritetään kloriformiliuoksessa (1$) käyttämällä 1 dm polarimetristä 12 75829 putkea, saadaan tulokseksi (a )^ = + 3
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): C3l+H51N3C>3 löydetty: C 74,10 H 9,42 N 7,80 laskettu: C 74,27 H 9,35 N 7,64 5
Esimerkki 3
Tuote 3 a. Dihydrolysergyylisfingosiiniamidi, jonka kaava on 10 CH·)
N
OH /
CH3- {CH2)12-CH = CH-CH-CH
CH20H ^ 20 2,7 g dihydrolysergihappoa (valmistettu hydraamal-la lysergihappo katalyyttisestä) ja 2,7 g 1-hydroksi-bentsotriatsolia lisätään 100 ml:aan kloroformia. Seos kuumennetaan jatkuvasti sekoittaen 30 °C:een ja sen 25 jälkeen lisätään 3 g sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingolipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^g) ja 2 g di sykloheksyylikarbo-dimidiä.
Seos kuumennetaan, sen annetaan saostua 1 tunti, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen lisätään 30 25 ml etanolia.
Orgaaninen liuos pestään 5M1 ammoniakilla ja vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan vakuumissa ja saatu jäännös liuotetaan 30 ml:aan metanolia.
Metanoliliuos jäähdytetään 0°C:een niin, että di-35 sykloheksyyliurea saostuu, suspensio suodatetaan ja >V; :t
II
'3 75829 liuotin poistetaan suödoksesta vakuumissa. Jäännös liuotetaan kuumentamalla 1*5 ml:aan asetonia. Dihydro-lysergyylisfingosiiniamidi kiteytyy jäähdytettäessä, sp. 206°C, saanto 3*8 g.
5 Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliasetaatti-metanoliseosta (60:30:15), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,25.
Ominaiskiertokyky määritetään 2 % metanoliliuok-10 sessa 1 dm polarimetrisessä putkessa ja tulokseksi saa daan (°0D= -63°.
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): C3l+H53N303 löydetty: C 73,85 H 9,72 N 7,3U laskettu: C 7^,00 H 9,68 N 7,26 b. Dihydrolysergyylisfingosiiniamidin metaani-sulfonihapposuola valmistetaan seuraavasti: 1 g dihydro- lysergyylisfingosiiniamidia liuotetaan 50 ml:aan asetonia ja lisätään 0,18 g metaanisulfonihappoa. Kun liuos vä-kevöidään pieneen tilavuuteen, dihydrolysergyylisfingo-20 siiniamidin metaanisulfonihappo-kiteytyy.
Kun ominaiskiertokyky määritetään 2 % metanoli-liuoksessa käyttämällä 1 dm polarimetristä putkea, saadaan tulokseksi (α)β= -U1,5°.
Esimerkki U
Tuote U
Valproyylisfingosiiniamidi, jonka kaava on 30
NH-CO-CH
CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH "NNV^CH2-C2H5
HO CH2OH
^ 11,5 g:aan sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingolipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^) sekoitetaan il· 75829 1000 ml absoluuttista etanolia. Tähän liuokseen lisätään 13,1 g valproiinihapon para-nitrofenyyliesteriä (valmistusmenetelmä esitetty julkaisussa Chim. Ther. 3^ (5), 336-42).
5 Sitten tämä liuos käsitellään esimerkin 5 mu kaisesti. Jäännös kiteytyy tert.-butyylimetyylieetterillä, sp. 118 °C, saanto 1U,9 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikaggeli), jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliase-10 taatti-metanoliseosta (70:30:10), osoittaa yhtä yhdis tettä, jonka Rf on 0,85*
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset {%): C26H51N03 löydetty: C 73,30 H 12,25 N 3,11 laskettu: C 73,36 H 12,08 N 3,29 15
Esimerkki 5
Tuote 5 3,4,5-trimetoksibentsoyylisfingosiiniamidi, jonka kaava on 20 _.OCH3 NH-CO-^ V-OCH3 CH3-(CH2)12“CH=CH-CH-CH V_(/ I I \ 25 HO CH2OH °CH3 5 g:aan sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingo-lipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^g) sekoitetaan 500 ml absoluuttista etanolia. Tähän liuokseen lisätään 30 7,35 g 3,4,5-trimetoksibentsoyylihapon p-nitrofenyyli- esteriä (valmistettu julkaisun Anales Asoc. Argentina 26, 51“56, 1938 mukaisesti). Tämä seos kuumennetaan, jätetään 2 tunniksi saostumaan ja liuotin. 1 poistetaan vakuumissa. Jäännökseen sekoitetaan 500 ml metyleenikloridi-etanoli-35 seosta (4:1). Orgaaninen liuos pestään ensin natrium- karbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan
II
15 75829 ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös kiteytyy tert.-butyylimetyylieetteristä, sp. 130 °C , saanto 7,3 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), 5 jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliase- taatti-metanoliseosta (U0:30: 10) , osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,5·
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (% ) : C2qH1+7N06 löydetty: C 68,01 H 9,78 N 2,67 10 laskettu: C 68,12 H 9,60 N 2,8k
Esimerkki 6 Tuote 6
Teofylliiniasetyylisfingosiiniaraidi, jonka kaava on 1 5 CH-j I n _r^-V9 rv.
2o N n OH NH-CO-CH2 0
CH3- (CH2)12-CH=CH-CH-CH-CH2OH
25 6 g: aan sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingolipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^g) sekoitetaan 500 ml absoluuttista etanolia. Tähän liuokseen lisätään 9.5 g teofylliinietikkahapon p-nitrofenyyliesteriä (valmistettu julkaisun Annalen (1976) 860-75 mukaan). Seu- 30 raavaksi noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä.
Jäännös kiteytyy metanolista, sp. 189 °C, saanto 8.5 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliasetaatti-35 metanoliseosta (60:30:20), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka
Rf on 0,6.
16 75829
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): C2THlt5N505 löydetty: C 62,31 H 8,70 N 13,30 laskettu: C 62,1+0 H 8,73 N 13,1*8 5 Esimerkki 7
Tuote 7
Nikotinyylisfingosiiniamidi, jonka kaava on
N
10 jf * OH NH-CO-lv^^1
CH3(CH2)12“CH=CH-CH-CH-CH20H
15 5 g:aan sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingo-lipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^) lisätään 500 ml absoluuttista etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 5,5 g nikotiinihapon p-nitrofenyyliesteriä (valmistettu 20 julkaisun J. Chem. Soc. B. (1971) 21*01-6 mukaan). Seu- raavaksi noudatetaan esimerkin 5 mukaista menettelyä.
Jäännös kiteytyy tert.-butyylimetyylieetteristä, sp. 105°C, saanto 6,7 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), 25 jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliase- taatti-metanoliseosta (70:30:10), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,23.
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): C2iHi40N2°2 löydetty: C 71,12 K 9,78 N 6,70 30 laskettu: C 71,21+ H 9,97 N 6,92
II
35 17 75829
Esimerkki 8 Tuote 8 3,11 ,5-trimetoksibentsoyylipsykosiiniamidi , jonka kaava on 5 OCH3 / OH NH-CO-(^ /)~~ O093 CH3-(CH2)i2-CH=CH-CH-CH-CH2-0 ^ 0CH3 10 ch2oh V,'1 5 g:aan psykosiiniä (saatu naudan aivojen sfingo-lipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^g) sekoitetaan ^,8 g trimetoksibentsoyylipsykosiinihapon p-nitrofenyyliesteriä etanoliliuoksessa (vrt. esim. 5). Sitten noudatetaan 20 esimerkissä 5 kuvattua menettelyä.
Jäännös kiteytyy etanoli-asetoniseoksesta, sp.
135 °C, saanto 6,7 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli ) , 2^ jossa käytetään eluenttina kloroformi-metanoli-v-esiseosta (110:U0:6), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,85.
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset {%): C3UH5TN011 löydetty: C 62,02 H 8,5^ N 1,99 laskettu: C 62,27 H 8,76 N' 2,1^ 30 35 'β 75829
Esimerkki 9 Tuote 9
Nikotinyylipsykosiiniamidi, jonka kaava on 5 . f\ \ _ / i
OH NH-CO
I I
CH3- (CHj, ) 12“CH=CH-CH-CH-CH2“0 10 ch2oh y_/' 15 ' 5h 5 g:aan psykosiinia (saatu naudan aivojen sfingo-lipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^g) sekoitetaan 3,5 g nikotiinihapon p-nitrofenyyliesteriä etanoliliuoksena 20 (vrt. esim. 7)· Sitten noudatetaan esimerkissä 5 kuvat tua menettelyä.
Jäännös kiteytyy asetonista, sp. 1U0 °C, saanto 6,7 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli ) , 25 jossa käytetään eluenttina kloroformi-metanoli-vesiseosta (110:U0:6), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,80.
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (Jf): C30H50N20q löydetty: C 63,30 H 8,75 N 80
laskettu: C 63,58 H 8,80 JJ U,9U
30
Esimerkki 10 Tuote 10 3,5-trimetoks ibent soyyli-sfingosiin ifosforyyli-koliiniamidi, jonka kaava on 1 35
II
19 75829 och3 OH NH-CO-U Λ— OCH3 i 1 Λ_ Il 5 CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH-CH20 ^0CH3 HO-P-X) \
O-CH2-CH2-N-(CH3)3 OH
10 5 g:aan sfingosiinifosforyylikoliinia (saatu naudan aivojen sfingolipideistä ja vastaa sfingosiiniä C .j g ) sekoitetaan U,6 g 3 , U , 5-trimetok s ibent soehapon p-nitrofenyyliesteriä etanoliliuoksena (vrt. esim. 5)· 15 Sitten soudatetaan esimerkissä 5 kuvattua me nettelyä. Jäännös kiteytyy tert.-butyylimetyylieet-teristä, sp. 127 °C, saanto 6,1 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), jossa käytetään eluenttina kloroformi-metanoli-vesi- 20 seosta (60:35:8), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,25.
Esimerkki 11
Tuote 11 25 3, U,5_trimetoksibentsoyyli-fosfatidyyliseriini- amidi, jonka kaava on
CH2-O-R
CH-O-R^ 30 CH2-O-P-OH 0CH3 O-CH2-CH-COOH /===^ NH-CO-(( OCH3 0CH3 35 20 „ _ 75829 5 g:aan fosfatidyy1iseriiniä (saatu naudan aivojen fosfolipideistä ja siifliU ryhmät R ja R' ovat pääasiassa steariini-, palmitiini-, öljy-, linoleeni-, lino-li- ja arakidonihappotähteitä) sekoitetaan 2,8 g 3,1+,5-5 trimetoksibentsoyylihapon p-nitrofenyyliesteriä etanoli- liuoksena (vrt. esim. 5)· Sitten noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä, mutta jätetään pois orgaanisen liuoksen pesu natriumkarbonaatilla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti , saanto 1+ , 5 g.
TO Ohutkerrokromatografinen analyysi (silikageeli) , jossa käytetään eluenttina kloroformi-metanoli-vesi-seosta (70:30:5), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,5· 15 Esimerkki 12
Tuote 12
Nikotinyylifosfatidyyliseriiniamidi, jonka kaava on ch2-o-r
20 I
CH-O-R'
I V
CHo-O-P-OH
O-CHo-CH-COOH
NH-CO-p N*]
25 V
30 5 g:aan fosfatidyyliseriiniä (saatu naudan aivojen fosfolipideistä ja siinä., ryhmät R ja Rl ovat pääasiassa steariini-, palmitiini-, öljy-, linoleeni-, linoli- ja arakidonihappotähteitä) sekoitetaan 2 g nikotiinihapon p-nitrofenyyliesteriä etanoliliuoksessa (vrt. esim. 7).
35 Sitten noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä, mutta orgaanisen liuoksen pesu natriumkarbonaatilla ► _· »
II
75829 21 jätetään pois. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti, saanto 5,1 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli ) , jossa käytetään eluenttina kloroformi-metanoli-vesi-5 seosta (70:35:5), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,5·
Esimerkki 13
Tuote 13 1 0 3,1+, 5~tr imet ok sibent soyy li li sof osf ätidyyl is eri in i- awisU, ionka kaava on
CH2-O-R
«-ΰΗ ? 0CH3 ? CH2-0-P-0H / 0-CH2-CH-C00H / \ NH-CO-/J— OCH3 OCH3 20 5 g:aan lisofosfatidyyliseriiniä (saatu fosfa-tidyyliseriinin entsymaattisella hydrolyysillä ja liso-25 fosfatidyyliseriinin R-ryhmä on pääasiassa steariini- tai öljyhappo) sekoitetaan U,3 g 3 ,U , 5-trim.etoksibent soyyli-hapon p-nitrofenyyliesteriä etanoliliuoksena (vrt. esim. 5). Sitten noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä, mutta orgaanisen liuoksen pesu natrium-30 karbonaatilla jätetään pois. Jäännös puhdistetaan kro matograf isesti, saanto 6,0 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), jossa käytetään klorofromi-metanoli-vesisesota (60:35:8), osoittaa yhtä yhdistettäni jonka Rf on 0,3.
35 22 7 5 8 2 9
Esimerkki 1U
Tuote 1 h 3,U,5-trimetoks ibent soyylifosfat idyylietanoiiami ini-amidi, jonka kaava on 5 ch2-o-r CH-O-Rq OCH3 CH2-0-?-0H /=i\ 10 0-CH2-CH2-NH-C0-(v OCH3 'OCH3 5 g:aan fosfatidyylietanoliamiinia (saatu naudan aivojen fosfoiipideistä ja Biinä ryhmät R ja R' ovat 15 pääasiassa öljy-, steariini-, palmitiini-, linoleeni- ja arakidonihappotähteitä) sekoitetaan 3 g 3,U,5-trimetoksibentsoyylihapon p-nitrofenyyliesteriä etanoli-liuoksena (vrt. esim. 5)· Sitten noudatetaan esimerkin 5 mukaista menettelyä. Jäännös puhdistetaan 20 kromatografisesti, saanto 5,1 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli), jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliasetaat-tirmetanoliseosta (70:30:20), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,30.
25
Esimerkki 15
Tuote 15
Dihydrolysergyylidihydrosfingosiiniamidi, jonka kaava on 30 ch3 OH / 35 CH3-(CH2)I4-CH-CH-CH2OH ö Λ CV'
II
23 758 2 9 Tämä valmistus suoritetaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla käyttämällä 2,5 g dihydrosfingosiiniä (saatu hydraamalla katalyytt i se st i sfingosiini C.jg), 2,2i* g dihy droly sergihappoa , 2,2^ g 1-hydroksidibentso-5 triatsolia ja 2,06 g disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Reaktio tapahtuu kloroformissa ( “t 3 0 ml). Yhdiste kiteytyy asetonista, sp. 200 °C, saanto 3,6 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli9 , jossa käytetään eluenttina kloroformi-metanoli-ammoniakki(IN)- 10 seosta ( 6 U : 21+:3,2), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka
Rf on 0,69·
Kun ominasikiertokyky määritetään 2 % raetanoli-liuoksessa käyttämällä 1 dm polarimetristä putkea, saadaan tulokseksi (a)D = “^7,5°· 15 Alkuainenanalyysi antaa seuraavat tulokset (% ) : C3l+H55N303 löydetty: C 73,61 H 10,22 N 7,U5 laskettu: C 73,73 H 10,01 N 7,59
Esimerkki 16 20 Tuote 16
Dihydrolysergyylipsykosiiniamidi, jonka kaava on ?h3 25
OH
CH3-(CH2)l2-CH=CH-CH-CH | ch2o 30 ch2oh H7 \
35 ' ÖH
'W\ 2,1 75829 Tämä valmistus suoritetaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla käyttämällä 2,8 g psykosiiniä (saatu naudan aivojen sfingolipideistä ja sisältää sfingo-siinitähteen C.jg), 1,62 g dihydrolysergihappoa, 1,62 g 5 1-hydroksibentsotriatsolia ja 2,06 g disyklohkesyylikarbo- di-imidiä. Reaktio tapahtuu kloroformiliuoksessa, 100 ml kloroformia. Yhdiste kiteytyy etyyliasetaatista, sp. 1U0 °C, saanto 3,8 g.
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli) , 10 jossa käytetään eluenttina kloroformi-metnaoli- ammoniakki(1N)seosta (6U:2U:3»2) , osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,1+3.
Kun ominaiskiertokyky määritetään 2 % metanoli-liuoksessa käyttämällä 1 d polarimetsistä putkea, saa-15 daan tulokseksi (a)D= -32°.
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): C1+0H63N30g löydetty: C 67,01 H 8,62 N 5,U8 laskettu: C 67,29 H 8,89 N 5,89 20 Esimerkki 17
Tuotteet 17,1 ja 17,2
Isolysergyylipsykosiiniamidi, jonka kaava on CHo
2 5 N
I NH
OH
CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH ö 30 CH20 ch2oh HQ/°\ (Tuote 17.1) 35 * \OH / W'
OH
II
25 75829 ja lysergyylipsykosiiniamidi , jonka kaava on CH3
?«rco-0COH
CH3-(CH2)12-CH = CH-CH"CH I
<!:h20 1° (Tuote 1T·2 )
CH20H
«ΐΓ\ \°» /
W
15 OH
2q Tämä valmistus suoritetaan esimerkin 2 mukaisella tavalla käyttämällä 6,7 g D-lysergihappoa, U , 1+ 5 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 12,7 g psykosiinia (saatu naudan aivojen sfingolipideistä ja sisältää sfingosiini-tähteen C^g ) . Reaktio tapahtuu dimetyyliformamidiliuok- 2^ sessa, samassa tilavuudessa kuin esimerkissä 2. Sitten jäännös erotetaan kromatografisesti kahdeksi yhdisteeksi: tuote 17.1 ja tuote 17.2.
a. Tuote 17.1 - isolysergyylipsykosiiniamidi, sp. 97-100 °C
2Q Kromatografinen analyysi silikageelillä käyttä mällä eluenttina kloroformi-metanoli-ammoniakki(1M)-seosta (6U:2U:3»2) osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,76.
Kun määritetään ominaiskiertokyky 2 % metanoli- 2^ liuoksessa käyttämällä 1 dm polarimetristä putkea, saa daan tulokseksi (α)β = +1^3°.
75829 26
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): cuoh6in3°8 löydetty; c 67,35 H 8,51 N 5,65 laskettu: C 67,^8 H 8,61* N 5,90 b. Tuote 17,2 - lysergyylipsykosiiniamidi, sp.
5 122-126 °C
Kromatografinen analyysi silikageelillä käyttämällä eluenttina kloroformi-metanoli-ammoniakki(1M)-seosta (Sk:2k:3,2)osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,59.
10 Kun ominaiskiertokyky määritetään 2 % metanoli- liuoksessa käyttämällä 1 dm jplarimetristä putkea, saadaan tulokseksi (a) = +2°.
Alkuainenanlyysi antaa seuraavat tulokset (%) : C1+0H61N3°8 löydetty: C 67,^0 H 8,56 N 5,71 15 laskettu: C 67,^8 H 8,6U N 5,90
Esimerkki 18 Tuote 18
Isonikotinyylisfingosiiniamidi, jonka kaava on 20 OH NH-CO"^
CH3- (CH2) 12“CH=CH-CH-CH
CH20H
25 5 g:aan sfingosiiniä (saatu naudan aivojen sfingo-lipideistä ja vastaa sfingosiiniä C^g) sekoitetaan 500 ml 30 absoluuttista etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 5,5 g isonikotiinihapon p-nitrofenyyliesteriä (valmistettu menetelmän CA 59 , 8708b ( 19 6 3) mukaan). Seu-raavaksi noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä. Jäännös kiteytyy asetonitriilistä, sp. 1t6 °C, saanto 35 6,0 g.
II
27 75829
Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli ) , jossa käytetään eluenttina metyleenikloridi-etyyliase-taatti-metanoliseosta (70:30:15), osoittaa yhtä yhdistettä, jonka Rf on 0,1*9.
5 Alkuainenanalyysi antaa seuraavat tulokset (%): C2l+H1*0N2°3 löydetty: c H,12 H 9,78 N 6,70 laskettu: C 71,2b H 9,97 N 6,92
Farmakologiset ominaisuudet 10 Edellä esimerkeissä 1, 2, 3, 15 ja 16 kuvattujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet testattiin.
Nämä yhdisteeet testattiin laboratorioeläimillä sekä in virto että in vivo ja osoittautui, että ne vaikuttavat suoraan keskushermostoon.
15
Esimerkin 1 tuote 1 - gamma-aminobutyryylisfingosiini-ami di a. in vitro-kokeet
Gamma-aminovoihappo (GABA), NHg(CH^)^“CO^H, on 2Φ endogeeninen aine ja biologisesti aktiivinen vaikutta essaan spesifiseen reseptoriin, mutta se ei kykene itse tunkeutumaan aivo-veriesteen läpi. Näin ollen GABA on havaittu aktiiviseksi in vitro, mutta suhteellisen tehottomaksi in vivo. Tämän keksinnön kohteena olevat yhdisteet sen sijaan ovat aktiivisia sekä in vitro että 2 5 in vivo. Keksinnönmukaisten yhdisteiden tämän aktiivisuuden osoittamiseksi suoritettiin in vitro-kokeet, joilla määritettiin radioaktiivisen gamma-aminovoihapon, 3 H-GABA, sitoutuminen rotan aivokuoren synaptisun 2Q liitoskalvoihin menetelmällä Ennä, S.J. and Snyder, S.H.,
Mol. Pharmacol. J_3 , 1*1*2-353 ( 1977).
Näiden kokeiden tulokset on esitetty taulukossa I ilmaistuna prosentteina kiinnittynyttä aktiivista tuotetta ja vertaamalla tuotteen 1 in vitro-aktiivisuutta niiden 2^ yksittäisten komponenttien aktiivisuuteen, joista tuote 1 muodostuu. Tulokset osoittavat, että pelkällä sfingo-siinillä ei ole biologista aktiivisuutta, kun taas 28 75829 pelkän GABA:n aktiivisuus on verrattavissa tuotteen 1 ak-t i ivi suuteen.
5 TAULUKKO I
Tuote 1
Sitoutuminen rotan aivokuorikalvoihin Käytetty tuote Sitoutuneen jQ tuotteen osuus (%) 3H-GABA 2.10~ÖM 100 3H-GABA 2.10~8M + GABA 10~8M 90 + GABA 10-½ 1+5 15 + GABA 10-6M 25 + GABA 10_5M 20 -k + GABA 10 M 20
O _ Q
H-GABA 2.10 M + sfingosiini 10 M 100 _7 20 + sfingosiini 10 M 100 + sfingosiini 10 8M 100 + sfingosiini 10 100 -1+ + sfingosiini 10 M 100 3 — 8 _ q 25 H-GABA 2.10 M + tuote 1 10 °M 95 -7 + tuote 1 10 M 60 + t u ot' e 1 1 0 8 M 1+0 + tuote 1 10_5M 25 -1+ + tuote 1 10 M 20 30 _______ ____________ _ _ _____________________________ li 29 7 5 8 2 9 b. in vivo-kokeet
Tuotteen 1 in vivo-aktiivisuus määritettiin menetelmällä, jota on kuvattu julkaisuissa E. Costa, A. Guidotti and C.C. Mao; "Evidence for involvement of 5 GABA in the Action of Benzodiazepines: Studies in Rat
Cerebellum" teoksessa Mechanism of Action of Benzodiazepines; Ed. E.Costa and P. Greengard, New York, Raven Press, pp. 113-130 (1975) ja Loesher, W. and Frey, H.H.; "Effect of convulsant and anticonvulsant 10 agents on level and metabolism of gamma-aminobutyric acid in mouse brain"; Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 296, 263-269 (1977)· Nämä kokeet perustuvat isoniatsidin tunnettuun kykyyn aiheuttaa kouristuksia ja ja alentaa aivojen GABA-pitoisuutta ja glutamiini-15 dekarboksylaasientsyymin aktiivisuutta. Koemenetel mässä isoniatsidia annetaan vertailueläimille (rotat) ja koe-eläinryhmille annetaan isoniatsidia ja kyseistä koe-yhdistettä ja tulokset arvioidaan sinä eläinten lukumääränä, joilla on kouristuksia, kouristusten latent-20 tisuutena ja kuolleiden lukumääränä. Tulokset on esi tetty taulukossa II ja niistä ilmenee, että tuotteella 1 on todella huomattavasti suurempi in vivo-aktiivisuus kuin GABA:lla tai s fingosiinillä pelkästään.
30 75829 TAULUKKO II Tuote 1
Kouristuksia torjuva vaikutus rotilla 5 Isoniatsidi Isoniatsidi Isoniatsidi 1°° 160 mg/kg 160 rag/kg
Isoniatsidi (s.e.) (s c ) + (s c \ + 160 mg/kg + GABA Sfinksiini Tuote 1 (S,C,) ö ??/kg 12 mg/kg 20 mg/kg '1*P · ) (i.p.) (i.p.) 10 Kouristuksia saaneiden eläinten 26/30 24/30 20/30 9/30 lukumäärä
Kouristusten latentti suus 15 sekunteina 3070*110 3100*156 3700*200 1,500*330
Kuolleiden eläinten 15 14 ς _ lukumäärä y ^ 20 ____
Il ··*'* 9..
31 75829
Esimerkin 3 tuote 3 - dihydrolysergyylisfingosiiniamidi a. in vitro-kokeet
In vitro-biologinen aktiivisuus määritettiin suorittamalla vertailukokeet, joissa mitattiin merkityn
O
5 ( H)-spiroperidolin sitoutumisvoima rotan aivolisäk keen synaptisiin kalvoihin menetelmällä Greese I., Schneider, R and Snyder S.H., H-spiroperidole labels dopamine receptors in pituitary an brain, Europ. J. Pharmacol. k6_, 3TT~381 ( 1977)- 10 Tulokset on esitetty taulukossa III ja niistä il menee, että tuotteen 3 sitoutumisvoima on huomattava ja paljon parempi samoissa koe-olosuhteissa kuin dihydrolysergihapon tai sfingosiinin yksin.
32 7 5 829 TAULUKKO III Tuote 3
Sitoutuminen rotan aivolisäkkeen kalvoihin 5 Käytetty tuote Sitoutuneen tuotteen osuus (%) () spiroperidoli 2.10 (Vertailu) 100 10 (½) spiroperidoli 2.10 ~ + dihydrolysergihappo 10 M 100 10-6M 100 10~5M 95 -k 10 M i+5 15 () spiroperidoli 2.10 + sfingosiini 10 M 100 10_6M 100 10~5M 100 - h 10 M 100 20 -
3 _Q
(H) spiroperidoli 2.10 M
+ Tuote 3 10 'M 100 10~6M 90 10~5M Ho -1+ 25 10 M 10 33 75829 b. in vivo-kokeet
Tuotteen 3 in vivo biologinen aktiivisuus määritettiin mittaamalla seerumin prolaktiinipitoisuudet hyperprolaktineemisiltä eläimiltä RIA-menetelmällä (ra-5 dioimmuuniraääritys) NIAMDD-ohjelman ohjeiden mukaan.
Tulokset inhibitioprosentteina on esitetty taulukossa IV ja ne osoittavat, että tuotteella 3 on merkittävä biologinen aktiivisuus, varsinkin verrattuna dihydro-lysergihapon heikkoon vaikutukseen.
TAULUKKO IV
Tuote 3
Rotan seerumin prolaktiinipitoisuutta alentava vaikutus 3U 75829
Prolaktiini Inhibitio 5 Käytetty tuote ng/ral %
Vertailu sirkadiaanise ssa huipussa klo 16 68.0 + 5 . H 0
Dihydrolysergihappo 10 0.5 mg/kg 60.0 + 3.2 0 5.0 rag/kg 51.0+ 25
Sfingosiini 0.5 mg/kg 71.0 + k.2 0 5.0 mg/kg 62.0 ± 6.8 0 1 5 Tuote 3 0.5 mg/kg 38.7 + U.7 1*2 5.0 mg/kg 32.2 + 5.7 ' 52
Vertailu
Sulpiridi 10 γ/kg 77·0 + 9·0 0
Sulpiridi + dihydro-20 lysergihappo 0.5 mg/kg 66.0 + 2.8 0 5.0 mg/kg 65.Ο + k.6 0
Sulpiridi + sfingosiini 0.5 rag/kg 72.0 + U.5 0 25 5.0 mg/kg 77-0 + 8.7 0
Sulpiridi + tuote 3 0.5 mg/kg 53.7 + 8.5 30 5.0 mg/kg 31.2 + 2.5 60 '► ' j ' " (l 35 7 5 8 2 9
Esimerkin 15 tuote 15 - dihydrolysergyylidihydrosfingo-siiniamidi
Tuotteen 15 in vitro biologinen aktiivisuus ja in vivo aktiivisuudet arvioitiin samoilla menetelmillä 5 kuin edellä esimerkin 3 tuotteen 3 tapauksessa.
Saadut tulokset on esitetty taulukoissa V ja VI ja niistä ilmenee, että tuotteen 15 in vitro- ja in vivo-aktiivisuudet ovat huomattavasti paremmat kuin pelkän dihydrolysergihapon tai dihydrosfingosiinin.
10
TAULUKKO V
Tuote 15
Sitoutuminen rotan aivolisäkkeen kalvoihin 36 75829 5 Käytetty tuote Sitoutuneen tuotteen osuus (%)
( H) spiroperidoli 2 nM
(Vertailu) 100
O
10 (H) spiroperidoli 2 nM
-7 + dihydrolysergihappo 10 M 100 10 M 100 10~5M 95 10_1+M k 5 15 - 3
( H) spiroperidoli 2 nM
... -7 + dihydrosfingosiini 10 M 100 10~^M 100 10"5M 100
-U
20 10 M 100 3
( H) spiroperidoli 2 nM
+ Tuote 15 10-½ 100 10-½ 90
25 10-5M 3C
- U
10 M 20
II
TAULUKKO VI
Tuote 15
Rotan seerumin prolaktiinipitoisuutta alentava vaikutus 37 7 5 8 2 9 - ---- ------ - — - ------ . . - - - ----- - ....
•5 »Käytetty tuote Prolaktiini Inhibitio ng/ml %
Vertailu sirkadiaanisessa huipussa klo 16 62.0 ± 3.8 0
Dihydrolysergihappo 10 0.5 mg/kg 60.0 + 1+. 1 0 5.0 mg/kg 1+8.0 ± 5- 1 23
Dihydrosfingosiini 0.5 mg/kg 66.0 ± 1+. 2 0 5·0 mg/kg 60.0 + 2.8 0 15 Tuote 15 0.5 mg/kg 1+0.0 ± 5.6 35 5.0 mg/kg 31 .0 ± 3.1+ 50
Vertailu
Sulpiridi 10 y/kg 85.0 + 9.0 0 20 Sulpiridi + Dihydro- ysergihappo 10 y/kg + 0.5 mg/kg 77.0 + 5.0 0 10 y/kg + 5.0 mg/kg 76.0 + 8.0 0
Sulpiridi + dihydrosfingosiini 25 10 y/kg + 0.5 mg/kg 81.0 + 11.0 0 10 y/kg + 5.0 mg/kg 7I+.O ± 6.0 0
Sulpiridi + tuote 15 10 y/kg + 0.5 mg/kg 1+8.0 + 1+. 0 1+1+ 30 1° Y/kg + 5.0 mg/kg 39.0 + 6.0 55 38 75829
Esimerkin 2 tuote 2.2 - Lysergyylisfingosiiniamidi Tuotteen 2.2 in vitro ja in vivo biologiset aktiivisuudet arvioitiin samoilla menetelmillä kuin edellä esimerkin 3 tuotteen 3 tapauksessa.
5 Saadut tulokset on esitetty taulukoissa VII ja VIII ja niistä ilmenee, että tuotteen 2.2 in vitro- ja in vivo-aktiivisuudet ovat huomattavasti paremmat kuin pelkän lysergihapon tai sfingosiinin.
Il
TAULUKKO VII
Tuote 2.2
Sitoutuminen rotan aivolisäkkeen kalvoihin 39 75 829 5 Käytetty tuote Sitoutuneen tuotteen osuus (#) 2
( H) spiroperidoli 2 nM
(Vertailu) 100 2
10 (H) spiroperidoli 2 nM
-7 + lysergihappo 10 M 100 1 0 ~^M 100 10~5M 90 10_ltM 60 15 --- 3
(H) spiroperidoli 2 nM
+ sfingosiini 10 ^M 100 10_6M 100 10”5M 100 20 10 M 100 3
(H) spiroperidoli 2 nM
+ tuote 2.2 10~7M 100 10~^M 85 25 10_5M 55 — 10 M 35 30
TAULUKKO VIII
Tuote 2.2
Rotan seerumin prolaktiinipitoisuutta alentava vaikutus 7582 9 5 Käytetty tuote Prolaktiini Inhibitio ng/ml %
Vertailu sirkadiaanisessa huipussa klo 16 65.0 + 1*.8 0
Ly sergihappo 10 0.5 mg/kg 61.0 + 3.8 0 5.8 mg/kg 52.0 ±6.2 20
Sfingosiini 0.5 mg/kg 68.0 ± 6.0 0 5.0 mg/kg 61.Ο ± 8.0 0 15 Tuote 2.2 0.5 mg/kg U8.0 + H.8 27 5.0 mg/kg 1+0.0 + 2.6 39
Vertailu
Sulpiridi 10 γ/kg 87.0 + 8.7 0 20 Sulpiridi + lysergihappo 10 γ/kg + 0.5 mg/kg 76.Ο + 9.0 13 10 γ/kg + 5.0 mg/kg 73.0 + 10,0 16
Sulpiridi + sfingosiini 10 γ/kg + 0.5 mg/kg 81.0 + 11.0 0 25 10 γ/kg + 5.0 mg/kg 7^.0 + 6.0 11*
Sulpiridi + tuote 2.2 10 γ/kg + 0.5 mg/kg 59.0 + 6.0 32 10 γ/kg + 5.0 mg/kg 1*9.0 + 5.0 kb 75829
Esimerkin 16 tuote 16 - dihydrolysergyylipsykosiiniamidi Tuotteen 16 in vitro ja in vivo biologiset aktiivisuudet arvioitiin samoilla menetelmillä kuin edellä esimerkin 3 tuotteen 3 tapauksessa.
5 Saadut tulokset on esitetty taulukoissa IX ja X
ja niistä ilmenee, että tuotteen 16 in vitro- ja in vivo-aktiivisuudet ovat huomattavasti paremmat kuin pelkän dihydrolysergihapon tai psykosiinin.
TAULUKKO IX
Tuote 16
Sitoutuminen rotan aivolisäkkeen kalvoihin 112 75829 5 Käytetty tuote Sitoutuneen tuotteen osuus (%)
(H) spiroperidoli 2 nM
(Vertailu) 100 10 ---
(H) spiroperidoli 2 nM
-7 + dihydrolysergihappo 10 M 100 10'6M 100 10"5M 90 -h 15 10 M 60
( H) spiroperidoli 2 nM
... -7 + psykosuni 10 M 100 10~^M 100 20 10“5M 90 10 ^M 60 -
( H) spiroperidoli 2 nM
+ tuote 16 10~^M 100 25 10_6M 80 10“5M H5 10~^M 25 30
II
1,3 75829 TAULUKKO X Tuote 16
Rotan seerumin prolaktiinipitoisuutta alentava vaikutus c Käytetty tuote Prolaktiini Inhibitio ng/ml %
Vertailu sirkadiaanisessa huipussa klo 16 58.0 + 6.0 0
Dihydrolysergihappo 10 0.5 mg/kg 57.0+5.0 0 5.0 mg/kg 1+9.0 + 6.0 16
Psykosi ini 0.5 mg/kg 50.0 + 5.0 1^ 5.0 mg/kg 1+1.0 ± 5.0 30 15
Tuote 16 0.5 mg/kg 1*0.0 + 7.0 31 5.0 mg/kg 31.0 ± 6.0 1*7
Vertailu
Sulpiridi 10 γ/kg 81.0 + 9-0 0 20
Sulpiridi + dihydro-lysergihappo 10 γ/kg + 0.5 mg/kg 77.0 + 6.0 0 10 γ/kg + 5.0 mg/kg 70.0 ± 1* . 0 11*
Sulpiridi + psykosiini 2 5 . , 10 γ/kg + 0.5 mg/kg 70.0 + 6.0 11* 10 y/kg + 5.0 mg/kg 61.0 + 7*0 25
Sulpiridi + tuote 16 10 γ/kg + 0.5 mg/kg 51.0 + 7.0 37 10 γ/kg + 5.0 mg/kg 39.0 + 1+.0 52 30
'C
75829 kk
Terapeuttinen käyttö Tämän keksinnön mukaisesti voidaan typpipitoisista lipideistä johdettuja orgaanisia amideja käyttää lääkeaineina erilaisiin terapeuttisiin tarkoituksiin ja 5 varsinkin sellaisiin tarkoituksiin, jotka vastaavat niiden aktiivisten happojen vaikutuksia, joista amidit on valmistettu. Esimerkiksi lysergihapon, isolysergi-hapon, dihydrolysergihapon, 2-bromilysergihapon, 2-bromi-dihydrolysergihapon, 1-metyylilysergihapon , Ι-ΙΟ metyyli-dihydrolysergihapon, 1-raetyyli-2-bromilysergi- hapon, 1-metyyli-2-bromi-dihydrolysergihapon, gamma- aminovoihapon, valproiinihapon, trimetoksibentsoehapon ja nikotiinihapon johdannaiset sopivat käytettäviksi lääkeaineina, joilla on farmakologista vaikutusta kes-15 kushermostoon. Lysergihapon, 2-bromilysergihapon, 1-metyylilysergihapon ja 1-metyyli-2-bromilysergihapon johdannaisilla on myös merkittävä vaikutus kohtuun. Erityisesti tämän keksinnön kohteena olevat yhdisteet, jotka on kokeellisesti todettu isoniatsidilla ai-20 heutettujen kouristusten torjujiksi sekä GABA:n sitoutu miseen in vitro vaikuttaviksi aineiksi, sekä näitä sisältävät farmaseuttiset seokset, voivat olla terapeuttisesti hyödyllisiä sellaisissa taudeissa, jotka liittyvät GABAergisen systeemin toiminnan muutoksiin, 25 koska nämä yhdisteet kykenevät kohottamaan keskushermoston ja spesifisten aivoalueiden GABA-pitoisuuksia, sillä luonnollisiin aminoalkohol^ihin sitoutuneen GABA:n on mahdollista tunkeutua veri-aivoesteen läpi. Tarkemmin sanottuna näitä yhdisteitä ja niitä sisältäviä farma-30 seuttisia seoksia voidaan käyttää hyödyksi ehkäisemään sellaisia kouristustiloja, jotka tavallisesti aiheuttavat tonokloonisiä kouristuksia ja/tai tajunnanmenetyk-siä, kuten epilepsiassa, so. fokaalisessa epilepsiassa, psykomotorisessa epilepsiassa, grand mal-epilepsiassa, 35 idiopaattisessa epilepsiassa, status epilepticus-tilassa ja sentrpenkefaalisessa epilepsiassa (petit mal-epilepsia, ti ^ 75829 liikuntakyvyttömyyskohtaukset, mioklooninen epilepsia) ja yleensäkin sellaisissa taudeissa, jotka johtuvat keskushermoston inhibitorisen säädön heikenemisestä.
Yhdisteet, jotka ovat osoittautuneet aktiivi-5 siksi seerumin prolaktiinipitoisuuden alentajiksi ja dopaminergisen ligandin sioutumisen inhibiittoreiksi aivolisäkkeessä in vitro, ja näitä sisältävät farmaseuttiset seokset, kuten edellä on esitetty esimerkkeinä in vivo- ja in vitro-tuloksissa, voivat olla 10 hyödyllisiä käytettäviksi sellaisissa taudeissa, joihin liittyy vaihteluita neuropeptidien, kuten prolaktiinin, vapautumisessa aivolisäkkeestä, jotka johtuvat muutoksista neurotransmis siojärjestelmien säädössä, kun dopaminergisen järjestelmän toonista inhibitiota 15 ei ole, tai yleensä puutoksista hypotalamus-radoissa, kuten hyperprolaktinemioiden yhteydessä, jotka aiheutuvat jännitystä laukaisevista aineista kuten sulpiridi-klooripromatsiinista jne.
Näin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä 20 sisältäviä lääkeaineita voidaan käyttää sellaisten käyttäytymisvaihteluiden hoidossa, jotka johtuvat aivolisäkkeen neuropeptidihormonien muunnoksista, kuten hyperprolaktinemisesa oireryhmässä, johon liittuu lipidikato ja impotenssi, ja hypopituitarismissa , 25 johon liittyy persoonallisuuden muutoksia, apatiaa, välinpitämättömyyttä, asteniaa, lipidon menetystä ja hajamielisyyttä, ja menstruaatiota edeltävissä oireryhmissä, joihin liittyy masennusta ja mielialan vaihteluita ja klimakteerisissa oireryhmissä, joihin 30 liittyy mielialan vaihteluita, ärtyisyyttä, ahdistunei suutta, hermostuneisuutta ja masentuneisuutta.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa farmaseuttisina seoksina, jotka sisältävät vaikuttavana aineosana yhtä tai useampaa amidia sekä lisäksi 35 yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää lai- mennusainetta. Seokset voidaan antaa eri tavoin, kuten 1,6 75829 injektioliuoksina, tabletteina, gelatiinikapseleina ja peräpuikkoina. Annoksen suuruus vaihtelee halutun vaikutuksen ja antotavan mukaan, mutta esim. suun kautta annettavaksi sopii 10 - 300 mg vaikuttavaa ainetta 5 vuorokaudessa yksikköannosten ollessa välillä 10 - 100 mg.
Seuraavassa on esimerkkejä suun kautta an nettavista farmaseuttisista seoksista: a. Farmaseuttinen valmiste 1: 10 10 mg tabletit
Kukin tabletti sisältää:
Vaikuttava aine 10 mg
Mikrokiteinen selluloosa 100 mg
Laktoosi 150 mg 15 Magnesiumstearaatti 2,5 mg Tärkkelys 20 mg b. Farmaseuttinen valmiste 2: 50 mg tabletit
Kukin tabletti sisältää: 20 Vaikuttava aine 50 mg
Mikrokiteinen selluloosa 100 mg
Laktoosi 1tO mg
Magnesiumstearaatti 2,5 mg Tärkkelys 20 mg 25 c. Farmaseuttinen valmiste 3: 100 mg tabletit
Kukin tabletti sisältää:
Vaikuttava aine 100 mg
Mikrokiteinen selluloosa 100 mg 30 Laktoosi 2,5 mg
Magnesiumstearaatti 3,5 mg Tärkkelys 25 mg d. Farmaseuttinen valmiste U: 10 mg gelatiinikaipseli 35 Kukin kapseli sisältää:
II
1,7 75829
Vaikuttava aine 10 mg
Kasviöljy 100 mg
Gelatiini 100 mg
Glyseriini 25 mg 5 e. Farmaseuttinen valmiste 5: 50 mg gelatiinikals eli Kukin kapseli sisältää:
Vaikuttava aine 50 mg
Kasviöljy 120 mg 10 Gelatiini 110 mg
Glyseriini 30 mg f. Farmaseuttinen valmiste 6: 100 mg gelatiinikapseli Kukin kapseli sisältää: 15 Vaikuttava aine 100 mg
Kasviöljy 150 mg
Gelati ini 130 mg
Glyseriini ^ mg 20

Claims (20)

48 75829
1. Menetelmä kaavan 5 r2 i R -i-CO-N-R3 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten orgaanisten amidiyhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 10 suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 -CO on biologisesti in vi^ro aktiivisen karboksyylihapon asyyliradikaali edellyttäen, että se on muu kuin luonnollinen rasvahappo tai esteri, joka on johdettu typpipitoisten lipidien typpeen tavallisesti sitoutu-15 neesta, hydroksi-substituoidusta luonnollisesta rasva haposta, sekä muu kuin bentseenikarboksyylihappo tai tämän esteri, mutta se voi olla trimetoksibentseeni-happo tai tämän esteri, R2 on vetyatomi, C-| .γ-alkyyliryhmä tai Cn.y-sykloalkyyli- 20 ryhmä, ja R3-N on fosfolipidin tai sfingolipidin tähde, tunnettu siitä, että a) kaavan R1-COOH mukainen karboksyylihappo, jossa : : kaavassa Ri~C0 merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 25 ai) fenolin kanssa niin, että muodostuu esteri, ja mainittu esteri saatetaan reagoimaan fosfolipidin tai sfingo-lipidin kanssa, tai a2) trifluorietikkahapon kanssa niin, että muodostuu seka-anhydridi, ja mainittu seka-anhydridi saatetaan reagoi-30 maan fosfolipidin tai sfingolipidin kanssa, tai a^) fosfolipidin tai sfingolipidin kanssa karbodi-imidin ja/tai 1-hydroksibentsotriatsolin läsnäollessa, tai a 14 > N, N 1 -karbonyy lidi-imidatsolin kanssa niin, että muodostuu asyyli-imidatsoli, ja mainittu asyyli-imidatsoli 35 saatetaan reagoimaan fosfolipidin tai sfingolipidin kanssa, tai b) valmistetaan kaavan R4-COOH mukaisen hapon kloridi, jossa kaavassa R-|-C0 merkitsee samaa kuin yllä, ja mai- 49 75 8 2 9 nittu kloridi saatetaan reagoimaan fosfolipldin tai sfingo-lipidin kanssa, tai c) gamma-aminovoihappo saatetaan reagoimaan suoja-ryhmän kanssa niin, että sen aminoryhmä saadaan suojatuksi, 5 ja suojattu gamma-aminovoihappo ja fosfolipidi tai sfingo-lipidi saatetaan reagoimaan jonkin vaihtoehdon a) - b) mukaisen menetelmän mukaisesti, minkä jälkeen suojaryhmä poistetaan .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan esitetyn kaavan mukainen orgaaninen amidiyhdiste, jossa kaavassa R-|-C0 on lysergi-, isolysergi-, dihydrolysergi-, 2-bromilysergi-, 2-bromidihydrolysergi-, 1-metyylilysergi-, 1-metyylidihydro-lysergi-, 1-metyyli-2-bromilysergi-, 1-metyyli-2-bromidi- 15 hydrolysergi-, gamma-aminovoi-, valproiini-, trimetoksi- bentsoe-, nikotiini-, isonikotiini-, pikoliini- tai teofyl-liinietikkahapon asyyliradikaali, ja R2 Ja N-R3 merkitsevät samaa kuin yllä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan esitetyn kaavan mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 edustaa vetyatomia, ja Rl ja N-R3 merkitsevät samaa kuin yllä.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan esite- 25 tyn kaavan mukainen yhdiste, jossa R3-N on fosfatidyyli- etanoliamiinin tai fosfatidyyliseriinin tähde, ja R-| ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä.
5 O-CHa-CH-COOH /°CH;> NH-CO \d)/—0CH3 Noch3 10 mukainen 3,4„5-trimetoksibentsoyylifosfatidyyliseriini-amidi, jossa kaavassa R ja R' ovat tyydytettyjen tai tyydyttämättömien rasvahappojen asyyliradikaaleja.
5. Patenttivaatimusten 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan esitetyn kaavan 30 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3-N on sfingosiinin tai sellaisen sfingosiinijohdannaisen tähde, jossa on 12...22 hiiliatomia, ja R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan esitetyn kaavan 35 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3-N on sfingosiinin, di-hydrosfingosiinin, psykosiinin, dihydropsykosiinin, sfingo-siinifosforyylikoliinin, dihydrosfingosiinifosforyylikoliin so 75829 tai fytosfingosiinin tähde, ja R-j Ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan esitetyn kaavan 5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 edustaa vetyatomia, N-R3 on sfingosiinin tähde Ja R 1 -CO on gamma-aminovoihapon, lysergihapon, isolysergihapon, dihydrolysergihapon, valproiinihapon, 3,4,5-trimetoksi-10 bentsoehapon, teofylliinietikkahapon, nikotiinihapon tai isonikotiinihapon asyyliradikaali.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan esitetyn kaavan mukainen yhdiste, jossa kaavassa
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että R2 edustaa vetyatomia, N-R3 on sfingosiinifosforyylikoliinin tähde, ja R-I-CO on 3 , i|, 5-trimetoksinbentsoehapon asyyliradikaali.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : 25 tunnettu siitä, että valmistetaan esitetyn kaavan mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 edustaa vetyatomia, N-R3 on dihydrosfingosiinin tähde, ja R-I-CO on dihydrolysergihapon asyyliradikaali.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan si 75829 CHa-OR CH-OR· I o I t CHa-0-P-OH
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan CHa-OR CH-OR’ I t CHj-O-P-OH 20 |
0-CHa-CH-COOH NH-CO-fl^ 25 mukainen nikotinyylifosfatidinyyliseriiniamidi, jossa kaavassa R Ja R' ovat tyydytettyjen tai tyydyttämättömien rasvahappojen asyyliradikaaleja.
13* Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R ja R' ovat stearoyyli-, pal-mitoyyli-, oleoyyli-, linoleoyyli- tai arakidonoyyliradi-kaaleja.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 52 7 5 8 2 9 CH-OR ck2°h 0 I t CHa-O-P-OH 5 i-CHa-CH-COOH _/ 0CHa nh-co-(ry\— 0CH3 ' OCHa mukainen 3 , 4 ,5-trimetoksibentsoyyli-isofosfatidyyliseriini-10 amidi, jossa kaavassa R ja R' ovat tyydytettyjen tai tyydyttämättömien rasvahappojen asyyliradikaaleja.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on stearoyyli- tai oleoyyli- 15 radikaali.
15 R2 edustaa vetyatomia, N-R3 on psykosiinin tähde, ja Rl-C0 on 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, nikotiinihapon, dihydrolysergihapon tai isolysergihapon asyyliradikaali.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan ch2-or
20 I CH-OR* I t 0CH:> CHa-O-P-OH —J
0-CHa-CHa-NH-CO- —(oy och> 25 0CH3 mukainen 3,4,5-trimetoksibentsoyylifosfatidinyylietanoli-amidi, jossa kaavassa R ja R' ovat tyydytettyjen tai tyydyttämättömien rasvahappo-30 Jen asyyliradikaaleja.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R ja R* ovat oleoyyli-, stearoyyli-, palmitoyyli-, linoleoyyli- tai arakinoyyliradi-kaaleja
18. Patenttivaatimuksen 1 muunnelman a-| mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että fenolina käytetään II 53 75829 para-nitrofenoli.
19. Patenttivaatimuksen 1 muunnelman a3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karbodi-imidinä käytetään disykloheksyylikarbodi-imidiä, bentsyyli-isopropyyli- 5 karbodi-imidiä tai bentsyylietyylikarbodi-imidiä.
20. Patenttivaatimuksen 1 muunnelman c mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmänä käytetään ftaloyyli- tai bensyylioksikarbonyyliä. 54 7 5829
FI822672A 1981-08-03 1982-07-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidfoereningar. FI75829C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT49031/81A IT1171432B (it) 1981-08-03 1981-08-03 Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci
IT4903181 1981-08-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822672A0 FI822672A0 (fi) 1982-07-30
FI822672L FI822672L (fi) 1983-02-04
FI75829B FI75829B (fi) 1988-04-29
FI75829C true FI75829C (fi) 1988-08-08

Family

ID=11269438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822672A FI75829C (fi) 1981-08-03 1982-07-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidfoereningar.

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4757053A (fi)
EP (1) EP0072286B2 (fi)
JP (2) JPS5843942A (fi)
KR (1) KR880000042B1 (fi)
AT (1) ATE23165T1 (fi)
AU (1) AU561811B2 (fi)
DE (1) DE3273983D1 (fi)
DK (1) DK159204C (fi)
ES (3) ES8501735A1 (fi)
FI (1) FI75829C (fi)
GR (1) GR76234B (fi)
HU (1) HU192771B (fi)
IE (1) IE53644B1 (fi)
IL (1) IL66454A0 (fi)
IT (1) IT1171432B (fi)
NO (1) NO161314C (fi)
NZ (1) NZ201439A (fi)
PL (1) PL141417B1 (fi)
PT (1) PT75363B (fi)
YU (3) YU43085B (fi)
ZA (1) ZA825585B (fi)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171432B (it) * 1981-08-03 1987-06-10 Fidia Farmaceutici Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US5334583A (en) * 1982-07-23 1994-08-02 Ciba-Geigy Corp. Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
DE3572491D1 (en) * 1984-07-25 1989-09-28 Ciba Geigy Ag Phosphatidyl compounds, process for their preparation and their use
US4885285A (en) * 1984-09-13 1989-12-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphorus compounds, processes for their manufacture, and their use
LU85971A1 (fr) * 1985-06-25 1987-01-13 Oreal Nouveaux composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs applications,notamnent en cosmetique et en dermopharmacie
US4873322A (en) * 1986-01-24 1989-10-10 Ciba-Geigy Corporation Saccharide derivatives and processes for their manufacture
US5434190A (en) * 1986-08-08 1995-07-18 Colgate-Palmolive Co. N-aryl and N-cycloalkyl neoalkanamide insect repellents
EP0299201A3 (de) * 1987-06-12 1990-08-22 Wilhelm Dr. Hoerrmann Fett-Aminoalkohol enthaltendes Arzneimittel
US5534553A (en) * 1987-06-12 1996-07-09 Hoerrmann; Wilhelm Drug containing fatty amino alcohols or derivatives thereof
DE3819870A1 (de) * 1987-06-12 1988-12-29 Hoerrmann Wilhelm Arzneimittel auf der basis von fett-amino-alkoholen
JP2588729B2 (ja) * 1987-10-05 1997-03-12 塩野義製薬株式会社 スフィンゴシン誘導体
IT1235162B (it) * 1988-12-02 1992-06-22 Fidia Farmaceutici Derivati di lisosfingolipidi
IT1238346B (it) * 1989-11-14 1993-07-13 Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali.
US6362003B1 (en) 1992-02-24 2002-03-26 Coulter Corporation Hematological reference control composition containing leukocyte analogs, methods of making, and uses thereof
US6509192B1 (en) * 1992-02-24 2003-01-21 Coulter International Corp. Quality control method
DE4229877C2 (de) * 1992-09-04 1994-09-15 Max Delbrueck Centrum Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung
US5346914A (en) * 1993-05-14 1994-09-13 Abbott Laboratories (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase
US5635536A (en) * 1994-12-07 1997-06-03 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Emulsion suitable for administering a sphingolipid
US6092636A (en) * 1997-08-07 2000-07-25 Nsk-Warner K.K. Oneway clutch
JP3874215B2 (ja) * 1997-08-07 2007-01-31 Ｎｓｋワーナー株式会社 ワンウェイクラッチおよびワンウェイクラッチ用外輪・ 保持器組立体
US6756504B2 (en) 2000-04-19 2004-06-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sphingolipids
AU2001252506A1 (en) * 2000-04-19 2001-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sphingolipids
US7217696B2 (en) 2002-02-28 2007-05-15 A & D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
WO2003079980A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 A & D Bioscience, Inc. Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
US20050255038A1 (en) * 2002-04-12 2005-11-17 A And D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents and uses thereof
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
FR2839310A1 (fr) * 2002-05-03 2003-11-07 Pasteur Institut Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications
EP1549323A2 (en) * 2002-05-07 2005-07-06 A &amp; D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
KR100496566B1 (ko) * 2002-06-11 2005-06-23 주식회사 포스코 탈황능이 향상된 무연탄을 이용한 용선용 탈황제
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
CN107434814B (zh) * 2017-07-14 2019-05-03 中国科学院化学研究所 改性共轭聚合物及其制备方法和应用
JP2019161542A (ja) * 2018-03-15 2019-09-19 オンキヨー株式会社 振動板およびこれを用いたスピーカーユニット、ヘッドホン、並びにイヤホン、振動板の製造方法
KR102503769B1 (ko) * 2020-07-10 2023-02-27 솔루스바이오텍 주식회사 측쇄 지방산을 포함하는 신규한 스핑고지질과 그의 용도
CN115260091A (zh) * 2022-08-05 2022-11-01 深圳市迪克曼生物科技有限公司 含环状羧酸的神经酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH349592A (de) * 1956-06-06 1960-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von ungesättigten, aliphatischen Aminodiolen
BE569345A (fi) * 1957-07-12
GB1064293A (en) * 1963-07-15 1967-04-05 Bellon Labor Sa Roger Substituted 2-pyrrylketones
US3418325A (en) * 1965-12-23 1968-12-24 Bofors Ab Method of producing a product between meso-inositol and nicotinic acid
US3901893A (en) * 1970-05-18 1975-08-26 Richter Gedeon Vegyeszet New dihydro-lysergic acid derivative
HU169073B (fi) * 1974-05-28 1976-09-28
US4064249A (en) * 1974-05-28 1977-12-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compounds with ergoline skeleton
DE2629135A1 (de) * 1976-06-29 1978-01-12 Nattermann A & Cie Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS565491A (en) * 1979-06-19 1981-01-20 Nattermann A & Cie Nnoleyl derivative of phosphatidylethanolamine* its manufacture and medicine containing same for lipemia and arteriosclerosis
IT1171432B (it) * 1981-08-03 1987-06-10 Fidia Farmaceutici Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci

Also Published As

Publication number Publication date
DK159204B (da) 1990-09-17
AU8672682A (en) 1983-02-10
KR840001170A (ko) 1984-03-28
NO161314B (no) 1989-04-24
GR76234B (fi) 1984-08-04
FI822672A0 (fi) 1982-07-30
YU43085B (en) 1989-02-28
AU561811B2 (en) 1987-05-21
JPS5843942A (ja) 1983-03-14
DE3273983D1 (en) 1986-12-04
NO822631L (no) 1983-02-04
ES514683A0 (es) 1984-12-16
EP0072286B1 (en) 1986-10-29
ZA825585B (en) 1983-06-29
IT8149031A0 (it) 1981-08-03
PL141417B1 (en) 1987-07-31
EP0072286B2 (en) 1992-12-09
YU42913B (en) 1988-12-31
DK346282A (da) 1983-02-04
YU73585A (en) 1986-02-28
ES533004A0 (es) 1985-12-16
EP0072286A1 (en) 1983-02-16
HU192771B (en) 1987-07-28
ES8602616A1 (es) 1985-12-16
NZ201439A (en) 1986-02-21
ATE23165T1 (de) 1986-11-15
US4757053A (en) 1988-07-12
PT75363A (en) 1982-09-01
ES545241A0 (es) 1986-07-16
PL237756A1 (en) 1985-05-07
YU42914B (en) 1988-12-31
DK159204C (da) 1991-03-11
IE821863L (en) 1983-02-03
IT1171432B (it) 1987-06-10
US4897382A (en) 1990-01-30
PT75363B (en) 1984-12-10
JPH0512329B2 (fi) 1993-02-17
IE53644B1 (en) 1989-01-04
YU168982A (en) 1986-02-28
ES8608480A1 (es) 1986-07-16
IL66454A0 (en) 1982-12-31
KR880000042B1 (ko) 1988-02-20
US4897381A (en) 1990-01-30
YU73485A (en) 1986-02-28
FI75829B (fi) 1988-04-29
NO161314C (no) 1989-08-02
ES8501735A1 (es) 1984-12-16
FI822672L (fi) 1983-02-04
JPH0558976A (ja) 1993-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75829C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidfoereningar.
AU2007286051B2 (en) Preparation of (R,R)-fenoterol and (R,R)- or (R,S)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure
US5073547A (en) Dopamine pro-drug
CA2356319A1 (en) Thyroid receptor ligands
JPH02200691A (ja) リゾスフィンゴ脂質誘導体
CA2753862C (en) Tetrahydro-imidazo[1,5-.alpha.]pyrazine derivatives salts, preparation methods and medicinal use thereof
Shimojima et al. 1H-2-Benzopyran-1-one derivatives, microbial products with pharmacological activity. Conversion into orally active derivatives with antiinflammatory and antiulcer activities
JP2016536360A (ja) パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ｐｋａｎ）の治療のための安定なパンテテイン誘導体およびそのような化合物の合成方法
CA2141679C (en) New derivatives of neuraminic acid
EP0559625B1 (en) Esters of L-carnitine and acyl L-carnitine endowed with muscle relaxant activityselective on gastrointestinal tract and pharmaceutical compositions containing same
AU2006220097B2 (en) Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT
AU2011247593A1 (en) New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
Bielawska et al. [44] Synthesis of key precursors of radiolabeled sphingolipids
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
US5677285A (en) Derivatives of neuraminic acid
WO2012164055A2 (en) New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2005051891A1 (es) Utilización de derivados de ciclopropenilesfingosina para la elaboración de una composición farmacéutica moduladora de la actividad de ceramidasa, y sus aplicaciones
Philippe et al. An Improved, Versatile, and Easily Scalable Synthesis of Sphingomyelins: Application to Stable Isotope Labeling
Rohde Synthesis and characterization of diastereomeric 2-[bis (2-chloroethyl) amino]-1, 3, 2-oxazaphospholidin-2-ones
AU2014224073A1 (en) Preparation of (R,R-)-fenoterol and (R,R)- or (R,S)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure
GB1581271A (en) Coupling products of biologically active amines
MXPA01006482A (en) Novel thyroid receptor ligands and method ii

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FIDIA FARMACEUTICI S.P.A.