JPS5843942A - 含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物 - Google Patents

含窒素脂質から誘導される有機アミド化合物

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JPS5843942A
JPS5843942A JP57136205A JP13620582A JPS5843942A JP S5843942 A JPS5843942 A JP S5843942A JP 57136205 A JP57136205 A JP 57136205A JP 13620582 A JP13620582 A JP 13620582A JP S5843942 A JPS5843942 A JP S5843942A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規有機アミド化合物類、その製造法、それを
含有する医薬組成物およびその用途に関する。この新規
なアミド類は基本的にはカルボン酸部分と含窒素脂質部
分からなる。
インビトロでは活性を有するが、インビボでは活性がな
いかあるいはほとんど活性のない物質は多数知られてい
る。特に、多くのカルボン酸類は末梢および中枢神経系
で重要な働きを有することが知られており、それらはイ
ンビトロでは活性を有するがインビボでは活性がないか
、あるいはほとんどないことが知られている。例えばガ
ンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、インビトロにおいて
、中枢神経系に対して活性を有し、抑制伝達物質として
有用であろうと考えられた（　Ｌｏｕ　ｉ　ｓ　Ｓ　、
　ＧｏｏｄｍａｎおよびＡｌｆｒｅｄ　Ｇｉｌｍａｎ、
　Ｔｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ
　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　４版、４２９頁
、１９７０年）。
しかし、ＧＡＢＡはインビボで投与し、マウスにおける
痙れん試験によって測定したところ、有効でないことが
わかった。
本発明者らは、ＧＡＢＡの様なカルボン酸を燐脂質また
はスフィンゴシンの様な含窒素脂質と結合させることに
よ゛す、インビボにおいてそのカルボン酸または燐脂質
を単独で投与した時よりも遥かに優れた活性を発揮する
アミド化合物が得られることを見、１）出した。例えば
、スフィンゴシンとＧＡＢＡとのアミドは、インビボに
おいてＧＡＢＡ単独よりも遥かに活性が強い。同様にシ
リゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸およびインリゼルグ酸
は、単独で投与した具合、実際上不活性であるが、スフ
ィンゴシンと結合させると、ラットにおける低プロラク
チン（ｈｙｐｏｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉｃ　ｅｆｆｅ
ｃｔｓ）作用においてインビボで有意な活性を示す式（
Ｉｌの化合物が得られる。
式（Ｉ）の化合物群の薬理的性質が有意に改善される０
は・０れら０化合物力“ＪＬＩボア酸単酸型よりも・血
液脳関門をはるかに通過しやすく、そして／または末梢
器官に到達しやすいからだと考えられる。
本発明に係る化合物群のこの能力は、カルボン酸の様な
生物活性物質と膜に存在するそれに特異な相互作用サイ
ト（位置）との相互作用に有利である。
従って本発明に係る化合物はインビトロにおいて生物活
性を有するカルボン酸類のインビボにおける生物活性を
増強、増大するために、そしてインビトロにおいて生物
活性を有するカルボン酸類であって、インビボにおいて
はほとんどあるいは全く活性を示さないカルボン酸類の
インビボにおける活性を促進せしめるのに有用である。
本発明に係る新規有機アミド化合物は式％式％（） 〔式中、Ｒ１−Ｇｏは薬学的にあるいは生物学的に活性
を有する有機カルボン酸の残基であり（ただしこのカル
ボン酸は通常含窒素脂質類の窒素に結合した天然の脂肪
酸ではない）、Ｒ２は水素または炭化水素基であり、　
ＮＲ３は含窒素脂質から導かれる残基を表わす〕 で示される。天然の、通常含窒素脂質の窒素に結合して
いる脂肪酸は、例えばＷｉｅｇａｎｄｔ　、　Ａｄｖ、
　１ｎＬｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、５１９巻、２４９〜２８８
．　（ＰａｏｌｅｔｔｉおよびＫｒｌｔｃｈｅｚｓｋｙ
編）　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。
１９７１）およびＡｎｓｅｌｌおよびＨａｗｔｈｏｒｎ
ｅ　。
Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ、　ＢｉｏｃｈｅｍＩＩＢ
ｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ。
は末梢および中枢神経系にとって重要な酸類、例えばリ
ゼルグ酸、インリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、２−
プロモリゼルグ酸、２−プロモージヒドロリゼルグ酸、
１−メチルリゼルグＷｉ、１−メチルジヒドロリゼルグ
酸、ｌ−メチル−２“−ブロモーリゼルグ酸、１−メチ
ル−２−ブロモジヒドロリゼルグ酸、ガンマ−アミノ酪
酸、パルプロイツク酸（２−プロピルペンタン酸）、ト
リメトキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピ
コリン酸およびテオフィリン酢酸などである。これらの
酸類は、インビトロでは活性であるがインビボ＃では、
はとんどあるいは全く活性を示さないという共通の薬学
的性質を持っている。
Ｒ２は水素原子または炭化水素、特に飽和脂肪族炭化水
素または飽和脂環式脂肪族炭化水素、例えば炭素原子数
が１〜７のアルキル、例えばブチル、イソブチル、【−
ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル
など、炭素原子数が４〜７のシクロアルキル、例えばシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロヘプチルなどである。
−Ｎ−Ｒ３残基は含窒素脂質、特に燐脂質およびスフィ
ンゴリピドから導かれるものである。牛の脳組織から抽
出することができる天然物質である燐脂質は、化学的に
はＬ−α−グリセロ燐酸から誘導され□る（　Ｌｅｅｓ
、　Ｍ、　Ｂ、、　Ｍｅｔ、　Ｅｎｚｙｍｏｌ、第３巻
、３２８〜３４５頁（１９５７年）、Ｂｉｇｏｎら。
Ｇ、　　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　＋＋＄　
６７巻、６１１〜６１９頁（１９７９年）、５ｐａｎｎ
ｅｒ、　　Ｆｏｒｍ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆ　
　Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ、Ａｎｓｅｌｌら編、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、Ｌｉｂｒａｒｙ、第３巻、
４３〜６５頁。
１９７３年）。使用される２つの重要な燐脂質はホス７
アナジルエタノールアミン類（６）とホスファチジルセ
リン類（ＩＩＩ）であり、これらは以下の構造式％式％
： 〔式中、ｋおよびＲ′は水素原子または有機カルボン酸
残基、特に飽和または不飽和脂肪酸残基を表わす〕。
スフィンゴリピド類は天然物質であって、特に動物およ
び植物から抽出されるアミノ−アルコール部分を含有す
る物質である（　Ｄａｗｓｏｎ、　　Ｆｏｒｍａｎｄ　
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ
、Ａｎｓｅｌｌら編、　Ｂｉｏｃｈｅｍ＋Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、　Ａｃｔａ、　Ｌｉｂｒａｒｙ、第３巻、　１０４
〜１０５頁、１９７３年；Ｋａｌｌｅｒ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ、第３３４巻
、　４５１〜４５６頁、１９６１年；　Ｓｗｅ′ｅＩｅ
ｙら、　Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ、　Ｒｅｓ、。
第１巻、４０〜４７頁、１９５９年；　Ｒａｄｉｎ　、
　Ｌｉｐｉｄｓ。
第９巻、３５８〜３６０頁、１９７０年λ特に好ましい
スフィンゴリピドは平均１２〜２２の炭素原子を有する
ものである。
式（Ｉ）の化合物を製造し得るスフィンゴリピド誘導体
は、スフィンゴシン残基と遊離のスフィンゴシン−Ｎ）
′Ｉ２基を含んでいる。基本的には、これらは（１１式
（ＩＶ）で表わされるスフィンゴシン〔式中、ｎは６〜
１６であってよい〕、（２＋式（Ｖ）で表わされるジヒ
ドロスフィンゴシン〔式中、ｎは８〜１８であってよい
〕、（３）式（ＶＩ）で表わされるプシコシンあるいは
ガラクトシルスフィンゴシン 〔式中、ｎは６〜１６であってよい〕、（４）式（■）
で表わされるジヒドロプシコシン〔式中、ｎは８〜１８
であってよい〕 （５１式（■）で表わされるホスホリルコリンスフィン
ゴシンまたはリンスフィンゴミエリン（ｌｉｓｏ−ｓｐ
ｈｉｎｇｏｍｙｅｌ　１ｎｓ） Ｈ Ｈ 〔式中、ｎは６〜１６であってよい〕、＋ｅｔ式（ＩＸ
）で表わされるホスホリルコらン、ジヒドロスフィンコ
シン、マたはリソジヒドロスフィンゴミエリン　　　　
　　　゛ Ｈ Ｈ 〔式中、ｎは８〜１８であってよい〕、＋７１式（Ｘ）
で表わされるフィトスフィンゴシン〔式中、□よ、□〜
１５であっ、よ、；〕、および下記式（ＸＩ）のスフィ
ンゴミエリンの様に、加水分解によってアミン（−ＮＨ
２）基を遊ｍし得るその他の全てのスフィンゴリピド類
である：本発明に係る有機アミド類（Ｉｌは、遊離のオ
キシヒドリックアシド（ｏｘｙｈｙｄｒｉｃ　ａｃｉｄ
）がエステル化されない条件下で、種々の方法で製造す
ることができる。特に好適な製造法の内、最も好ましい
方法は以下の通りである： １、ＲＩＣＯＮ３アジド（Ｒ１−Ｃ０ＯＨ酸に相当する
もの）と含窒素脂質誘導体との反応。ＲＣＯＮ３アジド
は公知の方法で製造し得る。
２、ＲＩＣＯＯＩ酸をＮ、Ｎ’−カルボキシルジイミダ
ゾールと反応させ、得られたアシルイミダゾールを含窒
素脂質と反応させることからなるアシルイミダゾール製
造法。
３、ＲＩＣＯＯＩ酸をトリフルオロ酢酸と反応させて混
合酸無水物を製造し、これを含窒素脂質と反応させるこ
とからなる混合酸無水物製造法。
４、ＲＩＣＯＯＩ酸のクロリドを製造し、得られたクロ
リドを含窒素脂質と反応させる方法。
５、カルボジイミド（例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド、ベンジルイソプロピルカルポジイミドまたはベ
ンジルエチルカルボジイミド）または１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール類似の他の物質の存在下でＲＩ　Ｃ０
ＯＨ酸と含窒素脂質を直接反応させる方法。
６゜ＲＩＣＯＯＩ酸と含窒素脂質誘導体を加熱して直接
縮合させる方法。
７、ＲＩＣＯＯＩ酸のメチルエステノにと含窒素脂質誘
導体を直接反応させる方法（この方法は加熱するのが好
ましい）。
８、ＲＩＣＯＯＩ−１酸とフェノール（例えばパラニト
ロフェノール）を反応させてエステルを製造し、次いで
このエステルを含窒素脂質と反応させる。
酸とフェノールとのエステル化反応は既知の方法に従っ
て行う。
ガンマ−アミノ酪酸から導かれる式（Ｉ）の化合物を製
造する為の好ましい方法は、まず、アミノ基が保護基、
例えばフタロイル基ま太はペイ、ジルオキシカルボニル
基に結合しているガンマ−アミノ酪酸誘導体を製造する
ことである。この様にして製造した誘導体を、既に記載
された方法を用いて含窒素脂質゛と縮合させる。次いで
保護基を適当な反応によって除去し、生成物＋Ｉｌを得
る。例えば、保護基がフタロイル基である場合、この基
はヒドラえナリシス（ｈｙｄｒａｚｉｎａｌｙｓｉｓ）
　　によって除去することができる。
Ｒ１−Ｃ０ＯＨ酸が塩基性基を持っている式ＣＩ）の化
合物、例えばガンマ−アミノ酪酸、ニコチン酸、リゼル
グ酸、またはジヒドロリゼルグ酸などは、薬学的に許容
し得る酸、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸
、またはリンゴ酸などで塩を形成させることができる。
以上述べた様に、本発明により多数の化合物、特にカル
ボン酸を含窒素脂質と結合させて、インビボで薬学的に
活性なアミド化合物を製造することができる。以下に本
発明の生成物、その製造法および医薬製剤についての実
施例′を挙げるが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
実施例１゜ 生成物１　ガンマ−アミノブチリルスフィンゴシンアミ
ド １−１２ ０Ｉ（ＣＩ−１２０Ｈ ３、ガンマ−７タルミド（ｐｈｔｈａｌｍｉｄ）　　−
ブチリル−スフィンゴシン−アミド（生成物１ａ）を以
下の如くして製造する：スフィンゴシン（牛の脳中に存
在し、スフィンゴシンＣ１８に相当するスフィンゴリピ
ドから得られる）を無水エタノール５０ｍで処理する。
この溶液にガンマ−フタルミド−ブチリル−スフィンゴ
シン酸のパラ−ニトロフェニルエステルｇ、９　ｊｉｌ
　（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ６２７６８４〜６９６，１
９６２年に従って製造する）を加える。この溶液を加熱
し、２時間放置して沈殿させ、溶媒を減圧下で留去する
。残留物を塩化メチレン／エタノール混合物（４：１）
５００−と混合する。この有機溶液を炭酸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。残留物を
塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶化させる。
ｍ、ｐ。９７℃、収量７．３ｆ！ シリカゲル薄層クロマトグラフィー（以下ＴＬＣという
）（溶出液（展開液）＝塩化メチレン／酢酸エチル／メ
タノール（７０：３０：１０）使用）の結Ｉ　Ｒｆ値０
．４のシングルスポットを示した。
元素分析（Ｃ３ｏ、Ｈ４６Ｎ２０４として）ＣＨＮ 実測値（イ）ニア０．２０　　８．９４　　５．６１理
論値■ニア０．００　　９．０１　　５．４４ｂ、ガン
マ−フタラミドープチリルスフィンゴシンアミド（生成
物１ａ）ｓ、ｉ４ｙを無水エタノール３０−で処理する
。１モル哄ドラジンのエタノール溶液２０−を加え、加
熱し、２時間沈殿させる。溶媒を減圧下で留去し、′残
留物に酢酸（２規定）５０−を加え、５０℃で１０分間
加熱する。
Ｆ液を減圧下で濃縮し、明らかにアルカリｐＨとなるま
でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を加える。
この水相を塩化メチレン／エタノール（４：１）の混合
物で抽出する。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させる。残留物を（酸物１）が得られる
。ｍ、ｐ、　８７℃、収量３．１１シリカゲルＴＬＣ（
溶出液＝クロロホルム／メタノール／水／濃アンモニア
水溶液（７０：３５：５：１）の混合物）の結果、生成
物はＲｆ値０．１６の単一物であることがわかった。
元素分析（Ｃ２゜＃１４４　Ｎ２０ａとして）Ｓ　　　
　　旦　　　　Ｎ 実測値鉤：６８．５６　　１１．５０　　７．３７理論
値（憐：６８゜７０　　１１．５３　　７．２８実施例
２ および式（２，１）の異性体、リゼルギルスフィンゴシ
ンアミド ＣＩ（３ Ｄ−リゼルグ酸６．７９をジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）４００−で処理する（この反応は光をさけで行なう
）。リゼルグ酸は徐々に溶解する。
ＤＭＦ１２５−にＮ、Ｎ’−カルボニルシイ、ミダゾー
ル４．４５９を溶かしたものをこの溶液に添加し、室温
に２時間保つ。スフィンゴシン８．２５ｙ（牛の脳中に
存在し、スフィンゴシンＣ□８に相当スルスフィンゴリ
ピドから得る）を加え、この混合物を室温に２４時間保
つ。
減圧下でＤＭ’Ｆを留去し、残留物を酢酸エチル１００
０−で処理し、この懸濁液を濾過し、この有機溶液を５
Ｍアンモニア次いで水で洗浄する。有機溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、蒸発サセると残留物が得られ
る。この残留物をクロマトグラフィーにより２つの化θ
物、即ち生成物２゜１と生成物２．２に分【する。
ａ、　　生成物２．１−インリゼルギルスフインゴシン
ーアミド シリカゲルＴＩ、Ｃ（溶出液＝酢酸エチル／メタノール
（８０：２０）の混合物）によりこの生成物はＲｆＯ，
７４の単一化合物であることがわかった。１ａｍノ偏光
チューブ（ｐｏＩａｒｉｍｅｔｒｉｃ　ｔｕｂｅ）を使
って、１％メタノール溶液にして比旋光度を測定した所
、［α］１）＝＋２３５℃　であった。
元素分析（Ｃ３４Ｈ５□Ｎａ０ａとして）Ｃ旦　　　　
Σ 実測値（％）ニア４．１６　　９．５５　　７．７８理
論値−）ニア４．２７　　９．３５　　７．６４ｂ、　
生成物２．２−リゼルギルスフィンゴシンーアミド（ア
、七トンから結晶化、ｍ、ｐ、１３９℃）シリカゲルＴ
ＬＣ（溶出液＝酢酸エチル／メタノール（８０：２０）
の混合物）により、この生成物はＲＥ値０３０の単一化
合物であることがわかった。
ｌｄｍの偏光チューブを使って、１悌クロロホ′ルム溶
液にして比旋光度を測定したところ、〔α）Ｄ　＝＋３
であった。
元素分析（Ｃ３４Ｈ５□Ｎ３０３として）９　　　　旦
　　　　Ｎ 実測値（％ｌニア４．１０　　９．４２　　７．８０理
論値−）：　７４．２７　　９．３５　　７．６４実施
例３ 生成物３　　ａ、　　ジヒドロリゼルギルスフィンゴシ
ンアミド １３ ジヒドロリゼルグ酸（リゼルグ酸の接触還元により得ら
れる）２．７９および、スーヒドロキシベンゾトリアゾ
ール２．７ｙをクロロホルム１００−に加える。この混
合物を絶えず攪拌しておき、３０℃にし、次いでスフィ
ンゴシン３Ｆ（牛の脳中にゴリピドから得る）およびジ
シクロへキシルカルボジイミド２ｖを加える。この混合
物を加熱し、１時間沈殿させ、室温にし、エタノール２
５ｍ／を加える。この有機溶液を５Ｍアンモニア次いで
水で洗浄する。この有機溶液を減圧下で乾燥して得られ
る残留物をメタノール３０−に溶解する。
コノメタノール溶液を０℃にするとジシクロへキシルウ
レアが沈殿する。この懸濁液を許過し、Ｆ液から減圧下
で溶媒を留去する。残留物をアセトン４５ｍ／に加熱溶
解する。冷却するとジヒドロリゼルギルスフィンゴシン
アミドが結晶化する。
ｍ、Ｐ、　２０６℃、我社３．８ｓ’ シリカゲルＴＬＣ（溶出液−塩化メチレン／酢酸エチル
／メタノール（６０：３０：１５）の混合物）の結果、
これはＲｆ値０２５の単一物質であることが−わかった
。
ｌｄｍの偏光チューブを使って、２％メタノール溶液に
して比旋光度を測定したところ、〔α）Ｄ＝−６３であ
った。
元素分析（Ｃ３４Ｈ５３Ｎ３０３として）旦　　　　Ｈ
Ｎ 実測値（絢ニア３．８５　　９．７２　　７．３４理論
値（憐ニア４．００　　９．６８　　７．２６ｂ０　　
ジヒドロリゼルギルスフインゴシンアミドのメタンスル
ホン酸塩は以下の如くして製造する。
ジヒドロリゼルギルスフインゴシンアミドｌｖをアセト
ン５０−に溶解し、メタンスルホジ酸０．１８２を加え
る。この溶液を少量になるまで濃縮し、ジヒドロリゼル
ギルスフィンゴシンア・ミドのメタンスルホン酸塩を結
晶させる。ｌｄｍの偏光チューブを使って２チメタノー
ル溶液にして比旋光度を測定したところ、〔α：）Ｄ＝
−４１，５℃であった。
実施例４ 生成物４　パルプロイル（Ｖａｌｐｒｏｙｌ）スフィン
ゴシンアミド ０Ｉ−（ＣＩ（２０ＦＮ スフィンゴシン（牛の脳中に存在し、スフィンゴシンＣ
１８に相当するスフィンゴリピドから得られる）１１．
５Ｐを無水エタノール１０００−で処理する。この溶液
に、パルプロイツクアシッド（Ｖａｌｐｒｏｉｃ　ａｃ
ｉｄ）のパラ−ニトロ−フェニルエステｋ　１３．１　
ｆｌ　（Ｃｈｉｍ、Ｔｈｅｒ、３　（５１，３３６−４
２。
１９６８年の方法に従って製造する）を加える。この溶
液を実施例５に記載されている様に処理する。
残留物を【−ブチル−メチルエーテルから結晶化させる
。ｍ、ｐ、１１８℃、収量１４．９９シリカゲルＴＬＣ
（溶出液＝塩化メチレン（７０）／酢酸エチル（３０）
／メタノール（１０）の混合物）の結果、Ｒｆ値０．８
５の単一化合物であることがわかった。
元素分析（Ｃ２６Ｈ５□Ｎ０３として）ＣＨΣ 実測値■ニア３．３０　　１２．２５　　３．１１理論
値（イ）ニア３．３６　　１２．０８　　３．２９実施
例５ 生成物５　３，４．５−　　）リメトキシベンゾイルス
フィンゴシンアミド ０ＨＯ（２０Ｈ スフィンゴシン５）（牛の脳中に存在、し、スフィンゴ
シンＣ１８に相当するスフィンゴリピドから得る）を無
水エタノール５００ｒｎｌで処理する。こノ溶液に３．
４．５−　）リメトキシベンゾイル酸のＰ−ニトロフェ
ニルエステ／ｌ／　７，３５　ｆｌ　（Ａｎａｌｅｓ　
Ａｓｏｃ、　ｃｕｉｍ、Ａｒｇｅｎｔｉｎａ　２６５１
−５６．１９３８年に従って製造）を加える。この混合
物を加熱し、２時間沈殿させ、溶媒を減圧下で留去する
。この残留物に塩化メチレン／エタノール混合物（４：
１）５００．ｎｌを混合する。この有機溶液を炭酸ナト
リウム水溶液、次いで水で洗浄する。この有機溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で分離す
る。残留物を【−ブチル−メチルエーテルから結晶化さ
せる。ｍ、Ｐ、１３０℃、収量７．３ｙ− シリカゲルＴ　Ｌ　Ｃ（溶出液−塩化メチレン／酢酸エ
チル／メタノール（４０二３０：１０　）の混合物）の
結果、Ｒｆ値０．５の単一化合物であることがわかった
。
元素分析（Ｃ２８８４□ＮＯ６として）旦　　　　　旦
　　　　Σ 実測値（イ）二６８．０１　　９．７８　　２．６７理
論値（％）：６８．１２　　９．６０　　２．８４実施
例６ 生成物６　テオフイリンアセチルスフインゴシＣＩ（３
−（ＣＨ２）□２−Ｇ（＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２０
ＨスフインゴシンＧｆＣ牛の脳中に存在し、スフィンゴ
シンＣ１８に相当するスフィンゴリピドから得られる）
を無水エタノール５００−で処理する。
この溶液に、テオフィリン酢酸のＰ−ニトロフェニルエ
ステル９．５９　（Ａｎｎａｌｅｎ　（１９７６）８６
０〜７５に従って製造する）を加える。次いで実施例５
と同様の処理を行なう。残留物をメタノールから結晶化
させるとｍ、ｐ、１８９℃の化合物が得られる。
収量二８．５７ シリカゲルＴＬＣ（溶出液＝塩化メチレン／酢酸エチル
／メタノール（６０：３０：２０）の混合物）の結果、
Ｒｆ値ＯＢの単一化合物であることがわかった。
元素分析（Ｃ２７Ｈ４，Ｎ５０５として）Ｓ　　　　旦
　　　　Σ 実測値（％）：６２．３１　　８．７０　　１３．３０
理論値（慟：６２．４０　　８．７３　　１３．４８実
施例７ 生成物７　ニコチニルスフィンゴシンアミドＣ０３（Ｃ
Ｉ（２）、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｇ（２０Ｈスフイ
ンゴシン（牛の脳中に存在し、スフィンゴシン０１８に
相当するスフィンゴリピドから得る）５Ｆを無水エタノ
ール５００−で処理する。
ニコチン酸のＰ−ニトロフェニルエステル５．５Ｆ（Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｂ、（１９７１）、２４０１
〜６に従って製造する）をこの溶液に添加する。次いで
実施例５と同様の操作を行なう。
残留物をｔ−ブチル−メチルエーテルから結晶化させる
ｏ”、Ｐ。１０５℃、収量６，７ｇシリカゲルＴＬＣ（
溶出液＝塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（７０
：３０１１０）の混合物）の結果、　Ｒｆ値０．２３の
単一化合物であることがわかった。
元素分析（Ｃ２４Ｈ４ｏＮ２０２として）Ｓ　　　　旦
　　　　Σ 実測値（％）ニア１．１２　　９．７８　　６．７０理
論値（％）ニア１．２４　　９．９７　　６．９２実施
例８ 生成物８　３，４．５−）リメトキシベンゾイルプシコ
シンアミド プシコシンＳｆＣ牛の脳中に存在し、スフィンプシン０
１８に相当するスフィンゴリピドから得る）をエタノー
ル溶液中、トリメトキシベンゾイルプシンコシン酸のＰ
−ニトロフェニルエステル４．８ｙで処理する。（実施
例５参照）。次いで実施例５と同様の操作を行なう。残
留物をエタノール／アセトンから結晶化させる。ｍ、Ｐ
、１３５℃、収量６．７１ シリカゲルＴＬＣ（溶出液＝クロロホルム／メタノール
／水（１１０：４０：６）の混合物）の結果、Ｒｆ値０
．８５の単一化合物であることがわかった。
元素分析（Ｃ３４Ｈ５□ＮＯ□□として）ＣＩＩ　　　
　　　　　Ｎ 実測値（％１：６２．０２　　８．５４　　１．９９理
論値（％）：　６２．２７　　８．７６　　２．１４実
施例９ 生成物９　ニコチニルプシコシンアミドプシコシン（牛
の脳中に存在し、スフィンゴシンＣ１８に相当するスフ
ィンゴリピドから得る）５２をエタノール溶液中、ニコ
チン酸のＰ−ニトロ−フェニルエステル３．５１で処理
する（実施例７参照）。次いで実施例５と同様に処理す
る。残留物をアセトンから結晶化させる。ｍ、Ｐ、１７
０℃、収量６．７９ シリカゲルＴＬＣ（溶出液＝クロロホルム／メタノール
／水（１１０：４０：６）　　の混合物）の結果、Ｒｆ
値０．８０の単一化合物であることがわかった。
元素分析（Ｃ３ｏＨ５ｏＮ２０８として）Ｓ　　　　旦
　　　　Ｎ 実測値（憐：６３．３０　　８．７５　　４．８０理論
値（憐：６３．５８　　８．８０　　４．９４実施例１
Ｏ 生成物１０　３，４．５−）リメトキシベンゾイルース
フインゴシンホスホリルクロリドアミド＼ Ｈ スフィンゴシンホスホリルコリン（牛の脳中に存在シ、
スフィンゴシンＣ１８に相当するスフィンゴリピドから
得られる）５グをエタノール溶液中、３，４．５−トリ
メトキシ安息香酸のＰ−ニトロフェニルエステル４．６
７で処理する（実施例５参照）。次いで実施例５と同様
に処理する。残留物をｔ−ブチル−メチルエーテルから
結晶化させる。
ｍ、Ｐ、１２７℃、収量６．１ｆ シリカゲルＴ　Ｌ　Ｃ（溶出液＝クロロホルム／メタノ
ール／水（６０：３５：８）の混合物）の結果、ＲＥ値
０．２５の単一物であることがわかった。
実施例１１ 生成物１１　３，４．５−）リメトキシベンゾイルーホ
スファチジルセリンアミド ホスファチジルセリン５１牛の脳中に存在し、Ｒおよび
ｋが主としてステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸
、リルン酸、リノール酸およびアラキドン酸残基である
燐脂質から得られる）を、エタノール溶液中、３，４．
５−）リメトキシ安息香酸のＰ−二トロフェニルエステ
ル２．８Ｓ’で処理する（実施例５参照）。有機溶液を
Ｎａ　２　ＣＯａで洗浄することを除いて実施例５と同
様に処理する。
残留物をクロマトグラフィーにより精製する。収量４．
５９ シリカゲルＴＬＣ（溶出液＝クロロホルム／メタノール
／水（７０：３０：５）の混合物）の結果、Ｒｆ値０．
５の単一物であることがわかった。
実施例１２ 生成物１２　ニコチニルホスファチジルセリンアミド ＣＨ２−０−Ｒ ホスファチジルセリン（牛の脳中＃り存在し、Ｒおよび
に′が主としてステアリン酸、パルミチン酸、オレイン
酸、リルン酸、リノール酸およびアラキドン酸残基であ
る燐脂質から得る）５ｙを、エタノール溶液中、ニコチ
ン酸のＰ−二トロフェニルエステル２グで処理する（実
施例７参照）。実施例５と同様に処理する（有機溶液の
Ｎａ２ＣＯ３による洗浄を除く）。残留物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。収量５．１ｙ シリカゲルＴＬＣ（溶出液＝クロロホルム／メタノール
／水（７０：３５：５）の混合物）の結果、Ｒｆ値０．
５　　の単一化合物であることがわかった。
実施例１３ 生成物１３　３，４．５−）リメトキシベンゾイルリソ
ホスファチジルセリンアミド （Ｈ２−０−Ｒ リソホスファチジルセリン５ｙ（ホスファチジルセリン
の酵素による加水分解で得られる。リソホスファチジル
セリンのに基は主としてステアリン酸またはオレイン酸
である）をエタノール溶液中、３，４．５−）リメトキ
シ安息香酸のＰ−ニトロ−フェニルエステル４．３２で
処理する（実施例５参照）。有機溶液をＮａ２ＣＯ３で
洗浄することを除き、実施例５と同様に処理する。残留
物をクロマ、トゲラフイーにより精製する。収量６．０
２シリカゲルＴＬＣ（溶出液＝クロロホルム／メタノー
ル／水（６０：３５：８）の混合物）の結果、Ｒｆ値０
．３の　単一化合物であることがわかった。
実施例１４ 生成物１’４　３，４．５−）ジメトキシベンゾイルホ
スファチジルエタノールアミンアミドホスファチジルエ
タノールアミン５グ（牛の脳中に存在し、ｋおよびｉが
主としてオレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、リ
ノール酸およびアラキドン酸残基である燐脂質から得ら
れる）をエタノール溶液中、３，４．５−　）リメトキ
シ安息香酸（Ｄ　ｐ−ニトロフェニルエステル３Ｐで処
理スる（実施例５参照）。実施例５と同様に処理し、残
留物をクロマトグラフィーにより精製する。収量５．１
ｖ シリカゲルＴＬＣ（溶出液−塩化メチレシ／酢酸エチル
／メタノール（７０：３０：２０）の混合物）の結果、
Ｒｆ値０゜３０の単一化合物であることがわかった。
実施例１５ 生成物１５　ジヒドロリゼルギルジヒドロスフインゴシ
ンアミド ＣＨ３ ジヒドロスフィンゴシン２．５ｙ（スフィンゴシンＣ１
８の接触還元により得る）、ジヒドロリゼルグ酸２．２
１’、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．２４ｆ、
およびジシクロへキシル−カルボジイミド２．０６９を
用い、実施例３と同様の方法で製造する。反応はクロロ
ホルム１３〇−中で行なう。生成物をアセトンから結晶
化させる。ｍ、ｐ。
２００℃、収量３．６ｙ シリカゲルＴＬＣ（溶出液＝クロロホルム／メタノール
／ＩＮアンモニア（６４：２４：３．２）の混合物）の
結果、Ｒｆ値０．６９の単一化合物であることがわかっ
た。
ｌｄｍの偏光チューブを使って、２％メタノール溶液に
して比旋光度を測定したところ、〔α）Ｄ＝−４７，５
°であった。
元素分析（Ｃ３４Ｈ５５Ｎ３０３として）Ｃ旦　　　　
き 実測値（％Ｊニア３．６１　　１０．２２　　７．４５
理論値（イ）ニア３．７３　　１０．０１　　７．５９
実施例１６ 生成物１６　ジヒドロリゼルギルプシコシンアミド Ｈ３ プシコシン２．８Ｌｉ（牛の脳中に存在し、スフィンコ
シン残基Ｃ１８を含有しているスフィンゴリピドから得
る）、ジヒドロリゼルグ酸１．６２ｆ１１リ ーヒドロキシベンゾトアゾール１．６２ｆＩ、およびΔ ジシクロへキシルカルボジイミド２．０６９を用い、実
施例３と同様にして製造する。クロロホルム１０〇−中
で反応を行なう。生成物は酢酸エチルから結晶化させる
。ｍ、ｐ、　　１４０℃、収量３．８ｙシリカゲルＴＬ
Ｃ（溶出液−クロロホルム／メタノール／ＩＮアンモニ
ア（６４：２４：３．２）の混合物）の結果、Ｒｆ値０
．４３の単一化合物であることがわかった。
ｌ　ｄｍの偏光チューブを使って、２％メタノール溶液
にして比旋光度を測定したところ、〔α〕Ｄ＝−３２°
であった。
元素分析（Ｃ４ｏＨ６３Ｎ３０８として）９　　　　旦
　　　　Σ 実測値（イ）：６７．０１　　８．６２　　５．４８理
論値■：６７．２９　　８．８９　　５．８９実施例１
７ コシンアミド Ｈ３ ■ およびリゼルギルプシコシンアミド Ｈ３ Ｄ−リゼルグ酸６．７　Ｌｉ、　Ｎ　、　Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール４．４５９、プシコシン（牛の脳中
に存と同様にして製造する。実施例２に記載した量と同
量のジメチルホルムアミド中で反応を行なう。
残留物をクロマトグラフィーにより分画して生成物１７
．１と１７．２に分離する。
ａ、生成物１７．１　　インリゼルギルプシコシンアミ
ドＩｎ、Ｐ、　　９７〜１００℃ シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液＝クロロホルム
／メタノール／ＩＭアンモニア（６４：２４　：　３．
２　）の混合物）の結果、Ｒｆ値０．７６の単一化合物
であることがわかった。
ｌｄｍの偏光チューブを使って、２％メタノール溶液に
して比旋光度を測定したところ、〔α）Ｄ＝＋１４３°
であった。
元素分析（Ｃ４ｏＨ６□Ｎ３０８として）９　　　　！
！　　　　Σ 実測値（イ）：６７．３５　　８．５１　　５．６５理
論値■）：　６７．４８　　８．６４　　５．９０ｂ、
　　生成物１７．２　　リゼルギルプシコシンアミドｍ
、Ｐ、１２２〜１２６℃ シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液−クロロホルム
／メタノール７１Ｍアンモニア（６４：２４：　３．２
　）の混合物）の結果、Ｒｆ値０．５９の単一化合物で
あることがわかった。
ｌｄｍの偏光チューブを使って、２％メタノール溶液に
して比旋光度を測定したところ、〔α）Ｄ　＝＋２°で
あることがわかった。
ＣＨΣ 実測値（爾：６７．４０　　８．５６　　５．７１理論
値（働：６７．４８　　８．６４　　５．９０実施例１
８ 生成物１８　インニコチニルスフィンゴシンアスフィン
ゴシン５Ｆ！（牛の脳中に存在し、スフィンゴシンＣ１
８に相当−するスフィンゴリピドから得る）を無水エタ
ノール５００ｍ／で処理する。この溶液にイソニコチン
酸のＰ−ニトロフェニルエステル５．５９　（Ｃ，Ａ、
５９８７０８６．１９６３年に従って製造する）を加え
る。次いで実施例５と同様に操作する。残留物をアセト
ニトリルがら結晶化させる。ｍ、ｐ、１１６℃、収量６
．０ｙシリカゲルＴＬＣ（溶出液＝塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（７０：３０：１５）の混合物）の
結果、Ｒｆ値０．４９の単一化合物であることがわかっ
た。
元素分析（Ｃ２４Ｈ４ｏＮ２０３として）Ｓ　　　　旦
　　　　Σ 実測値（％）ニア１．１２　　９．７８　　６．７０理
論値（憐ニア１．２４　　９．９７　　６．９２薬理学
的性質 実施例１．２．３．１５および１６に記載された化合物
について薬理活性を調べた。これらの化合物は実験動物
を用いてインビボおよびインビトロ実験にかけた。その
結果、これらは中枢神経系に直接作用することがわかっ
た。
実施例１の生成物−ガンマーアミノブチリルスフィンゴ
シンア′ミド ａ、インビトロ実験 ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ＮｌＮ２（ｃｉＬ３
）３−ｃＱ２＊ｉは内性物質であり、特異なりセプター
との相互作用により生物活性を示す。しかしそれ自体で
は血液−脳関門を通過することができない。従って、Ｇ
ＡＢＡはインビトロでは活性を有するがインビボでは比
較的に不活性であることが知られている。
しかし、本発明の化合物はインビトロとインビボの両方
において活性を示す。本発明化合物の活性を示すために
、Ｅｎｎａ　らの方法（Ｅｎｎａ、　Ｓ、Ｊ、および５
ｎｙｄｅｒ、　Ｓ、）Ｉ、　Ｍｏｌ　、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ　、　１３　４４２〜３５３．１９７７年）に従っ
て、ラットの皮質のシナプス膜における放射活性ガンマ
−アミノ酪酸、３Ｈ−ＧＡＢＡの結合濃度を調べるため
のインビトロ実験を行なった。その結果、即ち生成物１
のインビトロｌこ於ける活性を、生成物−１を構成して
いる個々の成分の活性と比較するための、固定された活
性成分のパーセントを表Ｉに示す。
表■から、スフィンゴシン単独では生物活性を示さない
が、ＧＡＢＡは単独でも生成物１に匹敵する活性を示す
ことがわかる。
表■　生成物１．　ラット皮質膜への結合生成物１のイ
ンビボにおける活性をＣｏ５ｔａらの方法（Ｅ、　Ｃｏ
５ｔａ、　Ａ、　ＧｕｉｄｏｔｔｉおよびＣ，ＣｌＭａ
ｏ　；Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅ
ｎｔ　ｏｆ　ＧＡＢＡ　ｉｎ　ｔｈｅＡｃｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ　：　５ｔｕｄｉ
ｅｓ　ｉｎ　ＲａｔＣｅｒｅｂｅｌｌｕｍ　”　ｉｎ　
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅ
ｎ−ｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ　；　Ｅ、Ｃｏ５ｔａお
よびＰ、Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ偏、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　
Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　、　１１３〜１３０頁、１９
７５ｉ）およびＬｏｅｓｃｈｅｙ　ラＣＤ方法（Ｌｏｅ
ｓｃｈｅｒ　、　Ｗ。
およびＦｒｅｙ、　Ｈ，Ｈ，；　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　
ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔａｎｄ　　ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌ
ｓａｎｔ　　ａｇｅｎｔｓ　　６ｎ　　１ｅｖｅｌ　　
　ａｎｄ　　ｍｅｔａ−ｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｇａｍｍ
ａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎ　ｍｏ
ｕｓｅｂｒａｉｎ　”　；　Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉ
ｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ
、２９６　２６３〜２６９頁、１９７７年）に従って調
べた。この実験は、インニアシトが痙彎を引き起し、脳
中のＧＡＢＡ濃度およびグルタミンデカルボキシラーゼ
酵素活性が低下することが知られている事実に基くもの
である。この実験法では、イソニアシトをコントロール
動物（ラット）群に投与し、インニアシトと被験化合物
を被験動物群に投与し、痙彎を起した動物数、痙彎の潜
伏期、死亡動物数を調べる。結果を表■に示す。表から
明らかな様に、生成物１はＧＡＢＡおよびスフィンゴシ
ン単独の場合と比較して遥かに優れた活性を示す。
表■　生成物１．　ラットにおける抗痙彎作用実施例３
の生成物３　ジヒドロリゼルギルスフ３、インビトロ実
験 インビトロにおける生物活性をｃｒｅｅ、ｅ　　らの方
法（ＧＲＥＥＳＥＩ：　、　５ＣＨＮＥＩＤＥＲＲ１お
よび５ＮＹＤＥＲＳ、Ｈ，；　Ｈ−ｓｐｉｒｏｐｅｒｉ
ｄｏｌｅ　ｌａｂｅｌｓｄｏｐａｍｉｎｅ　ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ　ｉｎ　ｐｉｔｕｉｔａｒｙ　ａｎｄ　ｂｒａ
ｉｎ　；Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４６
．３７７〜３８Ｌ　１９７７年）に従い、ラットの下垂
体シナプトゾーマル（ｓｉｎａｐｔｏｓｏｍａｌ　）膜
ヘノ標識スピロヘリトール、（３Ｈ）−スピロペリドー
ルの結合力を測定、比較することにより調べた。結果を
表■に示す。表から明らかな様に、同じ実験条件下で、
生成物３の結合力はジヒドロリゼルグ酸またはスフィン
ゴシン単独よりも遥かに優れていることがわかる。
表■　生成物３．　ラットの下垂体膜への結合被験化合
物　　　　　統合率（４） （ａＢリースピロペリドール２．１０−’　Ｍ（コント
ロール）　　　　　　　　　　　　　　　　１ｏ。
１０−Ｆ′Ｍ　　　　９５ １０”　　　　４５ １０−５Ｍ　　　１００ ０Ｍ１００ ＋生成物３ ０Ｍ９０ ０Ｍ４０ ０Ｍｌ０ ｂ、インビボ実験 過プロラクチン動物におけるプロラクチンの血ＭＤＤプ
ログラムに従って測定することにより、生成物３のイン
ビボにおける生物活性を調べた。
得られた結果（阻止％）を表■に示す。生成物３は、特
にジヒドロリゼルグ酸の弱い作用と比較して顕著な生物
活性を有することがわかる。
表■　生成物３．ラットにおけるプロラクチン低下作用 ４ｐ、ｍ、におけるサー力ディアン （８周Ｍ）ピークでのコントロ→し　　６８．ｏ±５．
４゜ジヒドロリゼルグ酸 ０．５岬／即　　　　　　　　　６０．０±３．２０５
．０■／即　　　　　　　　　５１．０±６．７２５ス
フインゴシン ０．５　ｔｖ／Ｋｙ　　　　　　　　　７１．Ｏ＋４．
２　　　０５、Ｏｑ／Ｋｙ　　　　　’　　　６２．０
＋６．８　　　０生成物３ ０．５■／リ　　　　　　　３８．７±４．７　　４２
５、Ｏｗｖ／Ｋｖ　　　　　　　　３２．２　＋５．７
　　５２コントロール スルピリド　１０　ｒ／Ｋｆ７７．０＋９．０　　　０
スルピリド＋ジヒドロリゼルグ酸 ０．５〜／即　　　　　　　　　　６６．０±２．８０
５．０　岬／即　　　　　　　　　　６５．０±４．６
０スルピリド＋スフインゴシン ０．５■／即　　　　　　　　　７２．０±４．５０５
．０岬／Ｊ　　　　　　　　　　７７．０±８．７０ス
ルピリド＋生成物３ ０．５ｓｖ／即　　　　　　　　５３．７±８．５　　
　３０５、Ｏｓｖ／ｍ　　　　　　　　　３１．２±２
．５　　　６０生成物１５のインビトロにおける生物活
性およびインビボにおける活性を、生成物３について既
述した方法により調べた。
結果を以下の表■および表■に示す。これらの表から、
生成物１５のインビボおよびインビトロにおける活性は
ジヒドロリゼルグ酸およびジヒドロスフィンゴシンのそ
れぞれ単独よりも遥かに高いことがわかる。
表■　生成物１５、ラットの下垂体膜への結合被験化合
物　　　　　　　　　結合率（至）（３ｔｉ）−スピロ
ペリドー／ｌ／　２　ｎＭ（コントロール）　　　　　
　　　　　　　　　　　１００（３Ｈ）−スピロペリド
ール２ｎＭ ０Ｍ１００ ＋′５ド０す５″グ酸　　　　　　　　１０Ｍｌ０００
Ｍ９５ １０’Ｍ　　　　　４５ １０−５Ｍ　　　　１００ ０Ｍ１００ １０−５Ｍ　　　　　３０ ０Ｍ２０ 表■　生成物１５．　　ラットにおけるプロラクチン低
下作用 ４ｐ０ｍ、におけるサー力ディアン ピークでのコントロール　　　　　６２．０．＋３．８
　　　０ジヒドロリゼルグ酸 ０．５＋ｖ／Ｋｐ　　　　　　　　　　６０．０±４．
１０５、Ｏｖ／Ｋｐ　　　　　　　　　　４８．０±５
．１　　　２３ジヒドロスフインゴシン ０．５〜／ＫＳ’　　　　　　　　　６６．０±４．２
０５、Ｏｑ／即　　　　　　　　６０，０±２．８０生
成物１５ ０．５ｑ／即　　　　　　４０．０±５．６　　３５５
、Ｏｓｗ／即３１．０＋３．４　　５０コントロール スルピリド１０ｒ／９　　８５．０±９．００スルピリ
ド＋ジヒドロリゼルグ酸 １０　　’／Ｋｔｔ−４−０，５Ｎ／に９７７．０＋５
．０　　　　０１０　ｒ／即＋５．０■／即　　　　７
６．０±８．００スルピリド＋ジヒドロスフインゴシン １０ｒ／Ｋｐ＋’０．５ｇｋｇ／Ｋｐ　　　　　８１．
０＋１１．０　　　０１０　ｒ／即＋５．０〜／駿　　
　　７４．０±６．００スルピリド＋生成物１５ １０ｒ／即十０．５■／即　　　４８．０±４．０　　
　４４１０ｒ／即＋５．０ｓｖ／即　　　３９．０±６
．０　　　５５シンアミド 生成物３の場合と同様にして、生成物２．２のインビト
ロおよびインビボにおける生物活性を調べた。結果を表
■および表■に示す。これらの表から、生成物２．２の
インビトロおよびインビボにおける活性はリゼルグ酸お
よびスフィンゴシンのそれぞれ単独よりも遥かに高いこ
とがわかる。
表■　生成物２．２　　ラットの下垂体膜への結合（コ
ントロール）　　　　　　　　　　　　　　１００１０
　Ｍ　　１００ １０”−５Ｍ　　　９０ ０Ｍ６０ （８Ｈ）−ｘピロヘリドール　２０Ｍ　　　　　　−７
１０Ｍ　　　１００ ＋　スフィンゴシン　　　　　　　　１０　　Ｍ　　　
１００１０　　Ｍ　　　１００ １０−’Ｍ　　　１００ （表■つづき） 被験化合物　　　　　　　結合率に） １０’Ｍ　　　５５ １０−’Ｍ　　　３５ −　表■　生成物２．２　　ラットにおけるプロラクチ
ン低下作用 ４ｐ、ｍ、におけるサー力ディアン １　　　　　　ピークでのコントロール　　　　　６５
．０±４．８０リゼルグ酸 ０．５ｓｖ／−６１，０±３．８０ ５．０■／ｍ　　　　　　　　、５２．０±６，２　　
２０スフインゴシン ０．５■／即　　　　　　　　６８．０±６，００５、
Ｏｑ／？　　　　　　　　　６１．０±８．００生成物
２．２ ０．５■／Ｉ　　　　　　　　４８．０±４．８　　２
７５．０■／即　　　　　　　４０．０±２．６　　３
９コントロール スルピリド　１０γ／１　　　　８７．０±８．７０（
表■つづき） スルピリド＋リゼルグ酸 １０γ’／Ｋｇ　＋　０．５　ｍｙ／Ｋｙ　　　　　７
６．０±９．Ｑ　　　　１３１０ｒ／Ｋｐ＋５．０＋＋
ｖ／Ｋｙ　　　　　７３．０＋１０．０　　１６スルピ
リド＋スフインゴシン １０　ｒ／Ｋｑ＋　０．５　ｖ４／’Ｑ　　　　　８１
．０±１１．０　　　０１０　γ／Ｋｔ＋５．０〜／に
９　　　７４．０±６．０　　　１４スルピリド＋生成
物２．２ １０’／即＋０．５吻〜　　　　５９．０±６．０　　
３２１０　ｒ／４＋５．Ｏｑ／Ｋｐ　　　　　４９．０
＋５．０　　４４プシコシンアミド 生成物３の場合と同様にして、生成物１６のインビトロ
およびインビボにおける生物活性を調べた。結果を表■
および表Ｘに示す。これらの表から、生成物１６のイン
ビトロおよびインビボにおける活性はジヒドロリゼルグ
酸およびプシコシンのそれぞれ単独よりも遥かに高いこ
とがわかる。
表■　生成物１６．　　ラットの下垂体膜への結合被験
化合物　　　　　　　　結合率（ト）（コントロール）
　　　　　　　　　　　　　　　１ｏ。
（８Ｈ）−スピロペリドール　２ｏＭ １０〜７Ｍ　　　１００ ＋ジヒドロリゼルグ酸 １０　’Ｍ　　　１００ １０−’Ｍ　　　　９０ １０−’Ｍ　　　　６０ （８Ｈ）−スピロペリドール　２ｏＭ １０−７Ｍ　　１００ ＋プシコシン　　　　　　　　１０−６Ｍ　１００１０
−５Ｍ　　　　９Ｑ １０’Ｍ　　　　６０ （８Ｈ）−スピロペリドール　２ｏＭ １０　　Ｍ　　　１００ ＋生成物１６　　　　　　　　１０Ｍ８００Ｍ４５ ０Ｍ２５ ン低下作用 ４ｐ、ｍ、におけるサー力ディアン ピークでのコントロール　　　　　５８．０±６．０　
　　　０ジヒドロリゼルグ酸 ０．５−ｏ／に９５７．０＋５．０　　　　０５．０　
Ｎ／１ｇ４９．０＋６．０　　　１６プシコシン ０．５　Ｎ／に９５０．０＋５．０　　　１４５．０　
Ｎ／に９４１．０＋５．０　　　３０生成物１６ ０．５　ｓｒ／Ｋｇ４０．０±７．０　　３１５．０　
＃／ＫＦ　　　　　　　３１．０＋６．０　　４７コン
トロール ス／ｌ／ピリド　１ｏγ／Ｖ４８１．０＋９．０　　　
０スルピリド＋ジヒドロリゼルグ酸 １０７７Ｋｇ＋ｏ、ｓ−ｐ／ｇｙ　　　　７７．０＋６
．０　　　０１０　’／ｌ＋＋５．ｏｑ／’＆　　　　
７０．０＋４．０　　１４スルピリド＋プシコシン １０　’／？＋０．５＋＋ｖ／１ｗ　　　　７０．０＋
６．０　　１４１０　’／Ｉｆ＋５．０＋＋＋ｙ／に９
６１．０＋７．０　　２５１０’／１ｗ＋５．Ｏｑ／に
９　　　３９．０＋４．０　　５２本発明による含窒素
脂質から誘導される有機アミド類は、種々の治療用途に
、特に該アミドを製造するのに使用した活性な酸類に相
当する用途に使用することができる。例えばリゼルグ酸
、インリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、２−プロモー
リゼルグ酸、２−プロモージヒドロリゼルグ酸、１−メ
チルーリゼルグ酸、１−メチルージヒドロリゼルグ酸、
１−メチル−２−プロモーリゼルグ酸、１−メチル−２
−プロモージヒドロリゼルグ酸、ガンマ−アミノ酪酸、
パルプロイツク酸、トリメトキシ安息香酸およびニコチ
ン酸の誘導体は中枢神経系に対して薬理活性を示し得る
医薬として使用するのに適している。リゼルグ酸、２−
プロモーリゼルグ酸、１−メチルーリゼルグ酸および゛
１−メチルー２−プロモーリゼノげ酸は子宮に対しても
活性を有する。具体的には、インニアシト痙欧に対して
、そしてインビトロにおいてＧＡＢＡの結合に実験的な
活性を有する本発明に係る化合物、およびそれらを含有
する医薬組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）および特定の
脳分野におけるＧＡＢＡ濃度を高めることができるので
（ＧＡＨＡ、天然のアミノアルコール類と結合したＧＡ
ＢＡをして、血液−脳関門を通過せしめる）、ＧＡＢＡ
作用系の機能変化に関係した病変を治療するのに有用で
ある。より具体的には、本発明に係る化合物およびそれ
を含有する医薬組成物は、通常緊張間代交互痙中性収縮
および／またはてんかんにおけるがごとき意識喪失を惹
起する痙彎状態の防止に、即ち焦点性てんかん、精神運
動発作、大てんかん、特発性てんかん、痙撃重積状態（
小発作、運動不能性発作、筋間代性てんかんにおける）
および全般的に言ってＣＮＳにおける抑制的コントロー
ルの減少に起因する病変に有効に使用することができる
。
既述のインビボおよびインビトロデータに示した様に、
プロラクチンの血中濃度を抑制したり、インビトロにお
いて下垂体のドパミンリガンドの結合に活性を有するこ
とがわかった本発明化合物およびそれらを含有する医薬
組成物は、ドパミン系の緊張性抑制の喪失を伴う神経系
の（一般的に、スルピリド、クロルプロマジンなどの神
経弛緩剤によって惹起される過血中プロラクチン症にお
けるが如き視床下部ルート）の調節に於ける変化による
、下垂体からのプロラクチンの如き神経ペプチドの放出
変調を示す病変に有効に使用することができる。
即ち、本発明に係る化合物およびそれを含有する医薬は
、脂質損失および勃起不全を伴な・う過プロラクチン症
候群、性格の変化、無感動、無関心、無力症、脂質損失
および錯乱状態を伴なう下垂体機能減退症、抑うつおよ
び気分むらを伴なう月経前期症候群および気分の変化、
短気、不安、神経質および抑うつなどを伴なう更年期症
候群などの下垂体からの神経ペプチドホルモン類の変異
に起因する行動変調（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａｌｔｅ
ｒａｔｉｏｎｓ　）　（７）治療に使用することができ
る。
必須成分としての本発明に係るア、ミ下化合物と、それ
と競合しない１種またはそれ以上の薬学的に許容し得る
賦形剤とから医薬組成物を調製し、これを投与すること
ができる。この医薬組成物は種チンカプセルおよび坐剤
の形で投与することができる。投与量は所望の効果およ
び投与ルートにより変わるが、例えば経口投与の場合、
投与量は１日当たり活性化合物１０〜３００■とするこ
とができる（１回投与祉は１０〜１００〜とすることが
できる）。
以下に経口投与用医薬組成物の例を挙げる。
λ、医薬製剤１（１０■の錠剤）： １錠当たりの含有量は活性成分１０ｑ、微結晶性セルロ
ース１００■、ラクトース１５０〜、ステアリン酸マグ
ネシウム２．５■およびスターチ２０■である。
ｂ、医薬製剤２（５０■の錠剤）： １錠当たりの含有量は活性成分５０■、微結晶性セルロ
ース１００ｑ、ラクトース１１０ｑ、ステアリン酸マグ
ネシウム２．５〜およびスターチ２０〜である。
Ｃ０医薬製剤３（１００＋ＩＩｆの錠剤）：１錠当たり
の含有量は活性成分１００〜、微結品性セルロース１０
０〜、ラクトース２．５１１ｖ、ステアリン酸マグネシ
ウム３．５１ｖおよびスターチ２５〜である。
ｄ、医薬製剤４（１０■のゼラチンカプセル）＝１カプ
セル当たりの含有量は活性成分１０〜、００ｗ１ 植物油、ゼラチン１００ｖおよびグリセリン２５△ 岬を含有する。
ｅ、医薬製剤５（５０■のゼラチンカプセル）＝１カプ
セル当たり活性成分５０■、植物油１２０〜、ゼラチン
１１０岬およびグリセリン３０〜を含有する。
ｆ、医薬製剤６（１００■のゼラチンカプセル）：１カ
プセル当たり活性成分１００■、植物油１５０　ｌｖｓ
ゼラチン１３０■およびグリセリン４４岬を特徴する 特許出願人　フイディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ
代理人弁理士青山　葆　　　外１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ−，Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ａ６
１Ｋ　　３１／７０　　　　　ＡＡＫＣ０７Ｃ１０３１
５８７３７５−４Ｈ １０３／６０　　　　　　　　　　　　７３７５−４　
ＨＣ０７Ｄ　２１３／８１　　　　　　　　　　　　７
１３８−４Ｃ２１３／８２　　　　　　　　　　　　７
１３８−４　ＣＣ０７Ｆ　　９１０９　　　　　　　　
　　　　７３１１−４ＨＣＯ７Ｈ１５／１８　　　　　
　　　　　　　７２５２−４Ｃ１５／２６　　　　　　
　　　　　　７２５２−４　Ｃ０発　明　者　アウレリ
オ・ロメオ イタリア国ローマ・ヴイアー レーイポクラー・テ９田昏

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ 〔式中、Ｒ１−Ｇｏはカルボン酸の残基（ただしこのカ
    ルボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天然脂
    肪酸ではない）、Ｒ２は水素原子または飽和Ｃアルキル
    基または飽和０４〜７シクロ１〜７ アルキル基、Ｒ３Ｎは含窒素脂質の残基を表わす〕で示
    される有機アミド化合物およびその塩。 ２、カルボン酸がリゼルグ酸、インリゼルグ酸、ジヒド
    ロリゼルグ酸、２−プロモーリゼルグ酸、２−プロモー
    ジヒドロリゼルグ酸、ｌ−メチルーリゼルグ酸、１−メ
    チルージヒドロリゼルグ酸、１−メチル−２−プロモー
    リゼルグ酸、ｌ−メチル−２−プロモージヒドロリゼル
    グ酸、ガンマ−アミノ酪酸、パルプロイツク酸、トリメ
    トキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピコリ
    ン酸およびテオフィリン酢酸からなる群から選ばれる第
    １項に記載の化合物。 ３、Ｒ２が水素原子である第２項に記載の化合物。 ４、含窒素脂質が燐脂質である第１項または第２項のい
    ずれかに記載の化合物。 ５、含窒素脂質がスフィンゴリピドである第１項または
    第２項のいずれかに記載の化合物。 ６、燐脂質がホスファチジルエタノールアミンまたはホ
    スファチジルセリンである第４項に記載の化合物。 ７、スフィンゴリピドが遊離アミン基（ＮＯ３）を有し
    、炭素原子数１２〜２２のスフィンゴシンの残基を有す
    るスフィンゴリピドである第５項に記載の化合物。 ８、スフィンゴリピドがスフィンゴシン、ジヒドロスフ
    ィンゴシン、プシコシン、ジヒドロプシコシン、スフィ
    ンゴシンホスホリルコリン、ジヒドロスフィンゴシン、
    ホスホリルコリンおよびフィトスフィンゴシンからなる
    群から選ばれる第５項に記載の化合物。 ９．Ｒ２が水素であり、脂質がスフィンゴシンであり、
    カルボン酸がガンマ−アミノ酪酸、リゼルグ酸、インリ
    ゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、パルパブロイツク酸、
    トリメトキシ安息香酸、テオフィリン酢酸、ニコチン酸
    およびイソニコチン酸からなる群から選ばれるものであ
    る第１項に記載の化合物。 １０、　Ｒ２が水素であり、脂質がプシコシンであり、
    カルボン酸がトリメトキシ安息香酸、ニコチン酸、ジヒ
    ドロリゼルグ酸、リゼルグ酸およびインリゼルグ酸から
    なる群から選ばれるものである第１項に記載の化合物。 １１、ｋ２が水素であり、脂質がスフィンゴシンホスホ
    リルコリンであり、カルボン酸がトリメトキシ安息香酸
    である第１項に記載の化合物。 １２、　Ｒ２が水素であり、脂質がジヒドロスフィンゴ
    シンでアリ、カルボン酸がジヒドロリゼルグ酸である第
    １項に記載の化合物。 １３、式： ％式％ で示されるトリメトキシベンゾイルホスファチジルセリ
    ンアミドである第１項に記載の化合物。 １４、式： 〔式中、ＫおよびＲ′は飽和または不飽和脂肪酸を表わ
    す〕 で示されるニコチニルホスファチジルセリンアミドであ
    る第１項に記載の化合物。 １５、ｋがステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、
    リルン酸、リノール酸およびアラキドン酸からなる群か
    ゛ら選ばれるものである第１３項または第１４項のいず
    れかに記載の化合物。 １６、式： ％式％ 〔式中、ｋは飽和または不飽和脂肪酸を表わす〕で示さ
    れるトリメトキシベンゾイルリソホスファチジルセリン
    アミドである第１項に記載の化合物。 １７、　Ｒがステアリン酸またはオレイン酸である第１
    ６項に記載の化合物。 １８、式： ％式％ 〔式中、ｋおよびに′は飽和または不飽和脂肪酸を表わ
    す〕 で示されるトリメトキシベンゾイルホスファチジルエタ
    ノールアミンアミドである第１項に記載の化合物。 １９、　Ｒおよびｉがオレイン酸、ステアリン酸、パル
    ミチン酸、リノール酸およびアルキトン酸からなる群か
    ら選ばれる第１８項に記載の化合物。 加１式： ％式％ 〔式中、Ｒ１−Ｃ０はカルボン酸の残基（ただしこのカ
    ルボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天然脂
    肪酸ではない）、Ｒ２は水素原子または飽和Ｃ□〜７ア
    ルキル基または飽和０４〜７シクロアルキル基、Ｒ３Ｎ
    は含窒素脂質の残基を表わす〕で示される有機アミド化
    合物およびその塩を有効成分として含有する医薬組成物
    。 ２１、カルボン酸がリゼルグ酸、インリゼルグ酸、ジヒ
    ドロリゼルグ酸、２−プロモーリゼルグ酸、２〜プロモ
    ージヒドロリゼルグ酸、１−メチルーリゼルグ酸、ｌ−
    メチルージヒドロリゼルグ酸、１−メチル−２−プロモ
    ーリゼルグ酸、ｌ−メチル−２−プロモージヒドロリゼ
    ルク酸、ガンマ−アミノ酪酸、パルプロイツク酸、トリ
    メトキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピコ
    リン酸およびテオフィリン酢酸からなる群から選ばれる
    ものである第２０項に記載の医薬組成物。 ２２、　Ｒ２が水素原子である第２０項に記載の医薬組
    成物。 ２３、含窒素脂質が燐脂質である第２０項に記載の医薬
    組成物。 ２４、含窒素脂質がスフィンゴリピドである第加項に記
    載の医薬組成物。 ２５、　燐脂質がホスファチジルエタノールアミンまた
    はホスファチジルセリンである第２３項に記゛載の医薬
    組成物。 ２６、スフィンゴリピドが遊離アミン基（ＮＨ２）ヲ有
    シ、炭素原子数１２〜２２のスフィンゴシンの残基を有
    するスフィンゴリピドである第２４項に記載の医薬組成
    物。 ２７、スフィンゴリピドがスフィンゴシン、ジヒドロス
    フィンゴシン、プシコシン、ジヒドロプシコシン、スフ
    ィンゴシンホスホリルコリン、ジヒドロスフィンゴシン
    、ホスホリルコリンおよびフィトスフィンゴシンからな
    る群から選ばれる第ｍ項に記載の医薬組成物。 ２８、　Ｒ２が水素であり、脂質がスフィンゴシンでア
    リ、カルボン酸がガンマ−アミノ酪酸、リゼルグ酸、イ
    ンリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、パルプロイツク酸
    、トリメトキシ安息香酸、テオフィリン酢酸、ニコチン
    酸およびイソニコチン酸からなる群から選ばれるもので
    ある第２０項に記載の医薬組成物。 ２９、　Ｒ２が水素であり、脂質がプシコシンであり、
    カルボン酸がトリメトキシ安息香酸、ニコチン酸、ジヒ
    ドロリゼルグ酸、リゼルグ酸およびイソリゼルグ酸から
    なる群から選ばれるものである第加項に記載の医薬組成
    物。 ３０、　Ｒ２が水素であり、脂質がスフィンゴシンホス
    ホリルコリンであり、カルボン酸がトリメトキシ安息香
    酸である第２０項に記載の医薬組成物。 ３１、　Ｒ２が水素であり、脂質がジヒドロスフィンゴ
    シンであり、カルボン酸がジヒドロリゼルグ酸である第
    ２０項に記載の医薬組成物。 ３２、式： ％式％ 〔式中、ＲＩＣＯはカルボン酸の残基（ただしこのカル
    ボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天然脂肪
    酸ではない）、Ｒ２は水素原子または飽和Ｃアルキル基
    または飽和Ｃ４〜７シクロ１〜７ ア′ルキル基、Ｒ３Ｎは含窒素脂質の残基を表わす〕で
    示される有機アミド化合物の製造方法であづて、（ａ）
    式、ＲＣ０ＯＨで示されるカルボン酸をフェノールと反
    応させてエステルを得、（ｂ）該エステルを含窒素脂質
    と反応させることを特徴とする製造方法。 ３３、フェノールがＰ−ニトロフェノールである第３２
    項に記載の製造方法。 ３４、式： ％式％ 〔式中、Ｒ−Ｃｏはカルボン酸の残基（ただしこのカル
    ボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天然脂肪
    酸ではない）、Ｒ２は水素原子または飽和Ｃアルキル基
    または飽和６４〜７シクロ１〜７ アルキル基、　Ｒ３Ｎは含窒素脂質の残基を表わす〕で
    示される有機アミド化合物の製造方法であって、（ａ）
    式：　ＲＣｏｏ）ｔＱ示されるカルボン酸をトリフルオ
    ロ酢酸と反応させて混合酸無水物を製造し、（ｂ）該混
    合酸無水物を含窒素脂質と反応きせることを特徴とする
    製造方法。 ３５、式：Ｒ２ Ｒ１−Ｃ０−ゐ−に３ 〔式中、Ｒ１−Ｃｏカルボン酸の残基（ただしこ△ のカルボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天
    然脂肪酸ではない）、Ｒ２は水素原子または飽和Ｃ０〜
    ７アルキル基または飽和Ｃ４〜７シクロアルキル基、Ｒ
    ３Ｎは含窒素脂質の残基を表わす〕で示される有機アミ
    ド化合物の製造方法であって、式：　ＲＩＣＯＯＨで示
    されるカルボン酸を、カルボジイミドおよび１−ヒドロ
    キシベンゾトリアゾールからなる群から選ばれる少なく
    とも１種の存在下で含窒素脂質と反応させることを特徴
    とする製造方法。 ３６、カルボジイミドがジシクロへキシルカルボジイミ
    ド、ペンジルイソプロビル力ルポジイミドマタハペンジ
    ルエチル力ルポジイミドである第３５項に記載の製造方
    法。 ３７、式： ％式％ 〔式中、Ｒ１−Ｃｏはカルボン酸の残基（ただしこのカ
    ルボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天然脂
    肪酸ではない）、ｋ２は水素原子または飽和Ｃ□〜７エ
    ル７アルキル基飽和６４〜７シクロアルキル基、Ｒ３Ｎ
    は含窒素脂質の残基を表わす〕で示される有機アミド化
    合物の製造方法であって、（２１式：ＲＩＣＯＯＨで示
    されるカルボン酸のクロリドを製造し、（ｂ）該酸クロ
    リドを含窒素脂質と反応させることを特徴とする製造方
    法。 ３８、式： ％式％ 〔式中、　Ｒ−Ｃｏはカルボン酸の残基（ただしこのカ
    ルボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天然脂
    肪酸ではない）、ｋ２は水素原子または飽和Ｃ□〜７エ
    ル７アルキル基飽和Ｃ４〜７シクロアルキル基、　Ｒ３
    Ｎは含窒素脂質の残基を表わす〕で示される有機アミド
    化合物の製造方法であって、（ａ）式：ＲＩＣＯＱＨで
    示されるカルボン酸をＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
    ールと反応させてそのアシルイミダゾールを製造し、（
    ｂ）該アシルイミダゾールを含窒素脂質と反応させるこ
    とを特徴とする製造方法。 ３９、式； ％式％ 〔式中、Ｒ１−Ｃ０はカルボン酸の残基（ただしこのカ
    ルボン酸は通常含窒素脂質の窒素に結合している天然脂
    肪酸ではない）、ｋ２は水素原子または飽和Ｃエル７ア
    ルキル基または飽和６４〜７シクロアルキル基、Ｒ３Ｎ
    は含窒素脂質の残基を表わす〕で示される有機アミド化
    合物の製造方法であって、（ａ）＃ガンマーアミノ酪酸
    のアミノ基を保護し、（ｂ）保護されたガンマ−アミノ
    酪酸を含窒素脂質と反応させ、次いで（Ｃ）保護基を除
    去することを特徴とする製造方法。 ４０、フタロイルまたはベンジルオキシカ）Ｖボニル基
    で保護する第３９項に記載の製造方法。 掴Ｉ≠瘤ｉ
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