JP7395522B2 - エクソンスキッピング抗ウイルス導入ベクター免疫応答を減弱化するための方法および組成物 - Google Patents
エクソンスキッピング抗ウイルス導入ベクター免疫応答を減弱化するための方法および組成物 Download PDFInfo
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Description
本願は、2014年9月7日に出願された2/047,034;2014年9月16日に出願された62/051,255;2015年1月9日に出願された62/101,841;2014年9月7日に出願された62/047,044;2014年9月16日に出願された62/051,258;2015年1月9日に出願された62/101,861;2014年9月7日に出願された62/047,054;2014年9月16日に出願された62/051,263;2015年1月9日に出願された62/101,872;2014年9月7日に出願された62/047,051;2014年9月16日に出願された62/051,267;および2015年1月9日に出願された62/101,882の35 U.S.C. §119下における利益を主張し、これらの各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。
本発明は、ウイルス導入ベクター(viral transfer vectors)および抗原提示細胞標的免疫抑制剤(antigen-presenting cell targeted immunosuppressants)を投与するための方法および組成物に関する。
一側面におけるものは、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの対象への共投与により、対象において抗ウイルス導入ベクター減弱応答を確立することを含む方法である。一態様において、対象は、ウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有しない。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの共投与は、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの反復共投与である。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、抗ウイルス導入ベクター減弱応答は、ウイルス導入ベクターに対するT細胞応答であり、方法はさらに、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの共投与およびウイルス導入ベクターの1以上の反復用量の両方の前に、抗原提示細胞標的免疫抑制剤なしで、ウイルス導入ベクターを対象に投与することを含む。
別の側面におけるものは、初めに抗原提示細胞標的免疫抑制剤なしでウイルス導入ベクターを対象に投与すること、ならびにその後、対象に、ウイルス導入ベクターと抗原提示細胞標的免疫抑制剤とを共に投与することにより、抗ウイルス導入ベクター応答を減弱化することを含む方法であり、ここで、抗ウイルス導入ベクター応答はT細胞応答である。
提供される方法のいずれか1つの一態様において、方法はさらに、ウイルス導入ベクターの1以上の反復用量を対象に投与すること、およびその後、ウイルス導入ベクターと抗原提示細胞標的免疫抑制剤との対象への共投与を行うことを含む。
提供される方法のいずれか1つの一態様において、決定することは、ウイルス導入ベクターの対象への投与より前に、対象における抗ウイルス導入ベクター抗体のレベルを測定することを含む。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、決定することは、ウイルス導入ベクターの対象への投与より前に、対象におけるウイルス導入ベクターに対するT細胞応答のレベルを測定することを含む。
提供される方法のいずれか1つの一態様において、既存の免疫のレベルは、ウイルス導入ベクターのウイルス抗原に対するものである。
別の側面におけるものは、対象に、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとを共に反復投与することにより、対象におけるウイルス導入ベクターの導入遺伝子発現をエスカレートさせることを含む方法である。
提供される方法のいずれか1つの一態様において、方法はさらに、対象における導入遺伝子発現を増大させる抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの反復共投与の頻度および投薬を決定することを含む。
別の側面におけるものは、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの共投与は、対象における抗ウイルス導入ベクター減弱応答をもたらすことを主体に伝達することにより、該主体を、抗原提示細胞標的免疫抑制剤を、単独でまたはウイルス導入ベクターと組み合わせて購入または入手するように誘導することを含む方法である。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、伝達することは、本明細書において記載される方法のいずれか1つを実施するための指導またはウイルス導入ベクターと抗原提示細胞標的免疫抑制剤との共投与の利益を説明する情報をさらに含む。
別の側面におけるものは、対象において抗ウイルス導入ベクター減弱応答を生じさせるために、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの共投与の頻度および投薬を決定することを含む方法である。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、方法はさらに、決定された頻度および投薬に従って、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの対象への共投与を指示することを含む。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、方法はさらに、決定された頻度および投薬に従って、対象への、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとの共投与およびウイルス導入ベクターの1以上の反復用量の投与の両方を指示することを含む。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、対象は、ウイルス導入ベクターが以前に投与されていない対象である。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、対象は、ウイルス導入ベクターが前に1回より多く投与されていない対象である。
提供される方法のいずれか1つの一態様において、反復用量(単数または複数)中のウイルス導入ベクターの量は、前の用量中のウイルス導入ベクターの量と少なくとも等しい。提供される方法のいずれか1つの一態様において、反復用量(単数または複数)中のウイルス導入ベクターの量は、前の用量中のウイルス導入ベクターの量よりも少ない。
提供される方法のいずれか1つの一態様において、対象は、ウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有しない。
提供される方法のいずれか1つの一態様において、共投与は同時投与である。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、ウイルス導入ベクターは、レトロウイルス導入ベクター、アデノウイルス導入ベクター、レンチウイルス導入ベクターまたはアデノ随伴ウイルス導入ベクターである。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、ウイルス導入ベクターはアデノウイルス導入ベクターであり、アデノウイルス導入ベクターは、サブグループA、サブグループB、サブグループC、サブグループD、サブグループE、またはサブグループFのアデノウイルス導入ベクターである。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、ウイルス導入ベクターはレンチウイルス導入ベクターであり、レンチウイルス導入ベクターは、HIV、SIV、FIV、EIAVまたはヒツジレンチウイルスベクターである。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、ウイルス導入ベクターは、キメラウイルス導入ベクターである。本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、キメラウイルス導入ベクターは、AAV-アデノウイルス導入ベクターである。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、免疫抑制剤は、NF-kB経路の阻害剤である。本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、免疫抑制剤は、ラパマイシンである。
本明細書において提供される方法のいずれか1つの一態様において、合成ナノキャリアの集合のアスペクト比は、1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7または1:10よりも大きい。
一側面において、例のいずれか1つにおいて記載されるような方法または組成物が提供される。
別の側面において、組成物のいずれか1つは、提供される方法のいずれか1つにおける使用のためのものである。
別の側面において、方法のいずれか1つは、本明細書において記載される疾患または障害のいずれか1つを処置することにおける使用のためのものである。別の側面において、方法のいずれか1つは、抗ウイルス導入ベクター応答を減弱化すること、減弱化された抗ウイルス導入ベクター応答を確立すること、導入遺伝子発現をエスカレートさせることにおける使用のため、またはウイルス導入ベクターの繰り返し投与のためのものである。
本発明を詳細に記載する前に、本発明は特に例示された材料またはプロセスに限定されず、パラメーターのようなものは無論変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書において用いられる用語は、本発明の特定の態様のみを記載することを目的とし、本発明を記載する代替的用語の使用を限定することを意図しないことが理解されるべきである。
上記または下記のいずれであっても、本明細書において引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、その全体において全ての目的のために本明細書により参考として援用される。かかる参考としての援用は、本明細書において引用される援用された刊行物、特許および特許出願のいずれかが先行技術を構成するという承認であることを意図しない。
抗ウイルス導入ベクターは、エクソンスキッピングなどの多様な適用のための有望な治療剤である。ウイルス導入ベクターは、したがって、メッセンジャーRNA中の変異部位に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド(核内低分子RNA(snRNA)など)などの核酸をコードする導入遺伝子を含んでもよい。残念なことに、これらの治療剤の見込みは、当該分野においてまだ実現されていない。これは大部分、ウイルス導入ベクターに対する細胞性および体液性の免疫応答に起因する。これらの免疫応答は、抗体、B細胞およびT細胞応答を含み、ウイルス導入ベクターのウイルス抗原、例えばウイルスカプシドまたはコートタンパク質またはそのペプチドに対して特異的であり得る。
本発明をここで、以下により詳細に記載する。
「投与すること」または「投与」または「投与する」とは、材料を、薬理学的に有用である様式において、対象に与えるかまたは分配することを意味する。当該用語は、「投与させること(causing to be administered)」を含むことを意図される。「投与させること」とは、別の当事者が材料を投与することを、直接的または間接的に、引き起こすこと、駆り立てること、奨励すること、補助すること、誘導することまたは指示することを含む。本明細書において提供される方法のいずれか1つは、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とウイルス導入ベクターとを共に投与するステップを含むか、これをさらに含んでもよい。幾つかの態様において、共投与は、反復して行われる。なおさらなる態様において、共投与は同時投与である。
「抗原提示細胞標的免疫抑制剤」とは、免疫寛容原性効果を有する抗原提示細胞(APC)をもたらす剤を意味する。かかる免疫抑制剤は、APCへの送達および免疫寛容原性効果をもたらすキャリアとカップリングされている免疫抑制剤、ならびにその形態または特徴のおかげでAPC免疫寛容原性効果をもたらすことができる剤を含む。抗原提示細胞標的免疫抑制剤の例として、限定されないが、本明細書において記載される免疫抑制剤を含む合成ナノキャリア;本明細書において記載される免疫抑制剤であって、APCを標的とする抗体またはその抗原結合フラグメント(またはAPCを標的とする他のリガンド)、赤血球結合治療剤、ならびにその特徴のおかげでAPC免疫寛容原性免疫応答をもたらす粒子などにカップリングされているものが挙げられる。
「平均」とは、本明細書において用いられる場合、他に記述されないかぎり、算数的平均値を指す。
「用量」とは、所与の時間にわたる対象への投与のための特定の量の薬理学的および/または免疫学的に活性な材料を指す。「前の用量」とは、材料のより以前の用量を指す。一般的に、本発明の方法および組成物における抗原提示細胞標的免疫抑制剤および/またはウイルス導入ベクターの用量は、抗原提示細胞標的免疫抑制剤および/またはウイルス導入ベクターの量を指す。あるいは、抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアである場合、用量は、所望される量の抗原提示細胞標的免疫抑制剤を提供する合成ナノキャリアの数に基づいて投与することができる。用量が、反復投薬に関して用いられる場合、用量とは、反復用量の各々の量を指し、これらは同じであっても異なっていてもよい。
「非メトキシ末端のポリマー」とは、メトキシ以外の部分で終了する少なくとも1つの末端を有するポリマーを意味する。幾つかの態様において、ポリマーは、メトキシ以外の部分で終了する少なくとも2つの末端を有する。他の態様において、ポリマーは、メトキシで終了する末端を有しない。「非メトキシ末端のプルロニックポリマー」とは、両端にメトキシを有する直鎖状プルロニックポリマー以外のポリマーを意味する。本明細書において提供されるポリマーナノ粒子は、非メトキシ末端のポリマーまたは非メトキシ末端のプルロニックポリマーを含んでもよい。
「薬学的に許容し得る賦形剤」または「薬学的に許容し得るキャリア」とは、組成物を処方するために薬理学的に活性な材料と一緒に用いられる薬理学的に不活性な材料を意味する。薬学的に許容し得る賦形剤は、当該分野において公知の多様な材料を含み、これは、限定されないが、糖(例えばグルコース、ラクトースなど)、抗菌剤などの保存剤、再構成補助剤、色素、食塩水(例えばリン酸緩衝化食塩水)およびバッファーを含む。
「対象」とは、ヒトおよび霊長類などの温血哺乳動物;鳥類;ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタなどの家庭内または家畜動物;マウス、ラットおよびモルモットなどの実験動物;魚類;爬虫類;動物園および野生の動物などを含む動物を意味する。本明細書において用いられる場合、対象は、本明細書において提供される方法または組成物のいずれか1つを必要とするものであってよい。
上述のとおり、ウイルス導入ベクターに対する細胞性および体液性の免疫応答は、ウイルス導入ベクター治療剤の有効性に有害効果を与え得、それらの再投与を妨害し得、これが多くの患者について長期の処置を不可能にする。当該分野において証明されているとおり、ウイルス導入ベクターによる処置は、ウイルスによる導入の基礎となるウイルスへの以前の暴露に起因して、一部の患者については成功しないことが予測される。加えて、患者がウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有していなかったとしても、ウイルス導入ベクターの単回投与は、中和抗体の力価および/またはメモリーT細胞の活性化などの細胞性および体液性の免疫応答をもたらす可能性が高く、これが、再投与を不可能にするであろう。これらの問題をさらに複雑化するのは、ウイルス導入ベクター抗原の長期の持続性である。
対象は、エクソンスキッピングが有益となるであろう疾患または障害を有する対象であってよい。対象は、本明細書において提供される、ジストロフィーなどの、エクソンスキッピングの発生が有益となるであろう疾患または障害のいずれか1つを有していてよい。加えて、エクソンスキッピング導入遺伝子は、エクソンスキッピングの結果が利益を与えるであろう任意の内因性タンパク質の発現の間にエクソンスキッピングを発生させることができる剤をコードしていてもよい。かかるタンパク質の例は、本明細書において提供される疾患または障害、例えば本明細書において提供されるジストロフィーのいずれかに関連するタンパク質である。タンパク質は、本明細書において提供される治療用タンパク質のいずれか1つの内因性のバージョンであってもよい。
注入可能なまたは注射可能な治療用タンパク質の例として、例えば、トシリズマブ(Roche/Actemra(登録商標))、アルファ-1アンチトリプシン(Kamada/AAT)、Hematide(登録商標)(AffymaxおよびTakeda、合成ペプチド)、アルブインターフェロンアルファ-2b(Novartis/Zalbin(商標))、Rhucin(登録商標)(Pharming Group、C1阻害剤補充療法)、テサモレリン(Theratechnologies/Egrifta、合成成長ホルモン放出因子)、オクレリズマブ(Genentech、RocheおよびBiogen)、ベリムマブ(GlaxoSmithKline/Benlysta(登録商標))、ペグロチカーゼ(Savient Pharmaceuticals/Krystexxa(商標))、タリグルセラーゼアルファ(Protalix/Uplyso)、アガルシダーゼアルファ(Shire/Replagal(登録商標))、ならびにベラグルセラーゼアルファ(Shire)が挙げられる。
サイトカインの例として、リンホカイン、インターロイキン、ならびにケモカイン、IFN-γ、TGF-βなどの1型サイトカイン、ならびにIL-4、IL-10およびIL-13などの2型サイトカインが挙げられる。
アディポカインの例として、レプチンおよびアディポネクチンが挙げられる。
ウイルスは、それらが感染する細胞の内部でそれらのゲノムを輸送するために特化した機構を進化させてきた;かかるウイルスに基づくウイルスベクターは、特別な用途のために細胞に形質移入するように仕立てることができる。本明細書において提供されるとおり用いることができるウイルスベクターの例は、当該分野において公知であるか、本明細書において記載される。好適なウイルスベクターとして、例えば、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、単純ヘルペスウイルス(HSV)に基づくベクター、アデノウイルスに基づくベクター、アデノ随伴ウイルス(AAV)に基づくベクター、およびAAV-アデノウイルスキメラベクターが挙げられる。
抗原提示細胞標的免疫抑制剤は、それらの形態および特徴のおかげでAPC免疫寛容原性効果をもたらすことができる剤を含んでもよい。抗原提示細胞標的免疫抑制剤はまた、免疫抑制剤が共役するキャリアを含む剤を含む。
別の態様において、これらの粒子はまた、本明細書において提供される1以上の抗原を含む。これらの態様のいくつかにおいて、1以上の抗原は、粒子中に封入されている。
他の態様において、合成ナノキャリアは、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子などを含んでもよい。幾つかの態様において、非ポリマー性合成ナノキャリアは、金属原子(例えば金原子)の凝集物などの、非ポリマー性成分の凝集物である。
好ましい態様において、合成ナノキャリアは、本明細書において提供されるポリマーを含む。これらの合成ナノキャリアは、完全にポリマー性のものであっても、ポリマーと他の材料との混合物であってもよい。
mTOR阻害剤の例として、ラパマイシンおよびそのアナログ(例えば、CCL-779、RAD001、AP23573、C20-メタリルラパマイシン(C20-Marap)、C16-(S)-ブチルスルホンアミドラパマイシン(C16-BSrap)、C16-(S)-3-メチルインドールラパマイシン(C16-iRap)(Bayle et al. Chemistry & Biology 2006、13:99-107)、AZD8055、BEZ235(NVP-BEZ235)、クリソファン酸(クリソファノール)、デフォロリムス(MK-8669)、エベロリムス(RAD0001)、KU-0063794、PI-103、PP242、テムシロリムス、およびWYE-354(Selleck、Houston、TX、USAから入手可能)が挙げられる。
ミトコンドリアの機能の阻害剤の例として、アトラクチロシド(二カリウム塩)、ボンクレキン酸(三アンモニウム塩)、カルボニルシアニドm-クロロフェニルヒドラゾン、カルボキシアトラクチロシド(例えばAtractylis gummifera由来のもの)、CGP-37157、(-)-デグエリン(例えばMundulea sericea由来のもの)、F16、ヘキソキナーゼII VDAC結合ドメインペプチド、オリゴマイシン、ロテノン、Ru360、SFK1、およびバリノマイシン(例えばStreptomyces fulvissimus由来のもの)(EMD4Biosciences、USA)が挙げられる。
NF(例えば、NK-κβ)阻害剤の例として、IFRD1、2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-フェノール、5-アミノサリチル酸、BAY 11-7082、BAY 11-7085、CAPE(Caffeic Acid Phenethylエステル)、マレイン酸ジエチル、IKK-2阻害剤IV、IMD 0354、ラクタシスチン、MG-132[Z-Leu-Leu-Leu-CHO]、NFκB活性化阻害剤III、NF-κB活性化阻害剤II、JSH-23、パルテノライド、フェニルアルシンオキシド(PAO)、PPM-18、ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、QNZ、RO 106-9920、ロカグラミド、ロカグラミドAL、ロカグラミドC、ロカグラミドI、ロカグラミドJ、ロカグラオール、(R)-MG-132、サリチル酸ナトリウム、トリプトライド(PG490)、およびウェデロラクトンが挙げられる。
プロスタグランジンE2アゴニストの例として、E-プロスタノイド2およびE-プロスタノイド4が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤(非選択的および選択的阻害剤)の例として、カフェイン、アミノフィリン、IBMX(3-イソブチル-1-メチルキサンチン)、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、メチル化キサンチン、ビンポセチン、EHNA(エリスロ-9-(2-ヒドロキシ-3-ノニル)アデニン)、アナグレリド、エノキシモン(PERFAN(商標))、ミルリノン、レボシメンダン、メセンブリン、イブジラスト、ピクラミラスト、ルテオリン、ドロタベリン、ロフルミラスト(DAXAS(商標)、DALIRESP(商標))、シルデナフィル(REVATION(登録商標)、VIAGRA(登録商標))、タダラフィル(ADCIRCA(登録商標)、CIALIS(登録商標))、バルデナフィル(LEVITRA(登録商標)、STAXYN(登録商標))、ウデナフィル、アバナフィル、イカリイン、4-メチルピペラジンおよびピラゾロピリミジン-7-1が挙げられる。
プロテアソーム阻害剤の例として、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガラートおよびサリノスポラミドAが挙げられる。
糖質コルチコイドの例として、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)およびアルドステロンが挙げられる。
サイトカイン阻害剤の例として、IL1ra、IL1受容体アンタゴニスト、IGFBP、TNF-BF、ウロモジュリン、アルファ-2-マクログロブリン、シクロスポリンA、ペンタミジンおよびペントキシフィリン(PENTOPAK(登録商標)、PENTOXIL(登録商標)、TRENTAL(登録商標))が挙げられる。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アンタゴニストの例として、GW9662、PPARγアンタゴニストIII、G335およびT0070907(EMD4Biosciences、USA)が挙げられる。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニストの例として、ピオグリタゾン、シグリタゾン、クロフィブラート、GW1929、GW7647、L-165,041、LY 171883、PPARγアクチベーター、Fmoc-Leu、トログリタゾンおよびWY-14643(EMD4Biosciences、USA)が挙げられる。
カルシニューリン阻害剤の例として、シクロスポリン、ピメクロリムス、ボクロスポリンおよびタクロリムスが挙げられる。
ホスファターゼ阻害剤の例として、BN82002塩酸塩、CP-91149、カリクリンA、カンタリジン酸、カンタリジン、シペルメトリン、エチル-3,4-デホスタチン、フォストリエシンナトリウム塩、MAZ51、メチル-3,4-デホスタチン、NSC 95397、ノルカンタリジン(norcantharidin)、Prorocentrum concavum由来のオカダ酸アンモニウム塩、オカダ酸、オカダ酸カリウム塩、オカダ酸ナトリウム塩、フェニルアルシンオキシド、多様なホスファターゼ阻害剤カクテル、タンパク質ホスファターゼ1C、タンパク質ホスファターゼ2A阻害剤タンパク質、タンパク質ホスファターゼ2A1、タンパク質ホスファターゼ2A2、およびオルトバナジン酸ナトリウムが挙げられる。
ウイルス導入ベクターは、当業者に公知の、または本明細書において他の場所で記載される方法により作製することができる。例えば、ウイルス導入ベクターは、例えば、米国特許第4,797,368号およびLaughlin et al., Gene, 23, 65-73(1983)において記載される方法を用いて構築および/または精製することができる。
例として、複製欠損アデノウイルスベクターは、複製欠損アデノウイルスベクターにおいては存在しないが、ウイルスの伝播のために必要とされる遺伝子の機能を提供する補完細胞株において、高力価のウイルス導入ベクターストックをもたらすために適切なレベルにおいて、作製することができる。補完細胞株は、全てのアデノウイルス機能を含む、early領域、late領域、ウイルスパッケージング領域、ウイルス関連RNA領域、またはそれらの組み合わせによりコードされる、少なくとも1つの複製必須遺伝子の機能の欠損を補完することができる(例えば、アデノウイルスアンプリコンの伝播を可能にするために)。補完細胞株の構築は、Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989年)、およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons、New York、N.Y.(1994年)により記載されるような標準的な分子生物学および細胞培養技術を伴う。
態様において、特定の抗原提示細胞標的免疫抑制剤を調製する場合、成分を、例えば赤血球結合ペプチド、抗体もしくはその抗原結合フラグメント(もしくはAPCを標的とする他のリガンド)、または合成ナノキャリアに接着させるための方法が有用であり得る。
の形態の1,2,3-トリアゾールは、第1の成分に接着したアジドの、免疫抑制剤などの第2の成分に接着した末端アルキンによる1,3-双極性環化付加反応により生成することができる。1,3-双極性環化付加反応は、触媒を用いてまたはこれを用いずに、好ましくは1,2,3-トリアゾール官能基を通して2つの成分を連結するCu(I)触媒を用いて行う。この化学は、Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002)およびMeldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015において詳細に記載され、しばしば、「クリック」反応またはCuAACとして言及される。
ヒドラジドリンカーは、1つの成分上のヒドラジン基の、第2の成分上のカルボン酸基との反応により生成することができる。かかる反応は、一般に、カルボン酸が活性化試薬により活性化される、アミド結合の形成に類似する化学を用いて行う。
イミンまたはオキシムリンカーは、1つの成分上のアミンまたはN-アルコキシアミン(またはアミノオキシ)基の、第2の成分上のアルデヒドまたはケトン基との反応により形成される。
アミジンリンカーは、1つの成分上のアミン基の、第2の成分上のイミドエステル基との反応により調製される。
アミンリンカーは、1つの成分上のアミン基の、第2の成分上のハライド、エポキシドまたはスルホナートエステル基などのアルキル化基によるアルキル化反応により生成される。あるいは、アミンリンカーはまた、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元試薬による、1つの成分上のアミン基の、第2の成分上のアルデヒドまたはケトン基による還元性アミノ化により生成することができる。
スルホンリンカーは、ビニルスルホンへの求核試薬のマイケル付加により生成される。ビニルスルホンまたは求核試薬のいずれかは、ナノキャリアの表面上にあるか、成分に接着していてもよい。
成分はまた、非共有的共役方法を介して共役させることができる。例えば、静電吸着を通して、負に荷電した免疫抑制剤を、正に荷電した成分に共役させることができる。金属配位子を含む成分はまた、金属-配位子錯体を介して金属錯体に共役させることができる。
上記の方法のいずれかにより調製される合成ナノキャリアが所望される範囲の外のサイズ範囲を有する場合、合成ナノキャリアを、例えば篩を用いて、サイズ分類することができる。
幾つかの態様において、組成物は、無菌条件下において製造されるか、最終的に無菌化される。このことにより、結果として生じる組成物が無菌であり、非感染性であることを確実にすることができ、それにより、非無菌の組成物と比較して安全性を改善する。このことは、特に組成物を投与されている対象が免疫欠損を有するか、感染症を罹患しているか、および/または感染に対して感受性である場合に、有益な安全性の指標を提供する。
本発明による投与は、多様な経路によるものであってよく、これは、限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内経路を含む。本明細書において言及される組成物は、投与、いくつかの態様においては共投与のために、従来の方法を用いて製造および調製することができる。
例1:ポリマー-ラパマイシンコンジュゲートを含むポリマーナノキャリア(仮想)
PLGA-ラパマイシンコンジュゲートの調製:
酸末端基を有するPLGAポリマー(7525 DLG1A、酸価0.46mmol/g、Lakeshore Biomaterials;5g、2.3mmol、1.0当量)を、30mLのジクロロメタン(DCM)中で溶解する。N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.2当量、2.8mmol、0.57g)を添加し、その後、ラパマイシン(1.0当量、2.3mmol、2.1g)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(2.0当量、4.6mmol、0.56g)を添加する。混合物をrtで2日間撹拌する。混合物を、次いで濾過して、不溶性ジシクロヘキシルウレアを取り除く。濾過物を約10mLの容積まで濃縮し、100mLのイソプロピルアルコール(IPA)を添加して、PLGA-ラパマイシンコンジュゲートを沈殿させる。IPA層を取り除き、ポリマーを、次いで50mLのIPAおよび50mLのメチルt-ブチルエーテル(MTBE)で洗浄する。ポリマーを、次いで35℃で2日間にわたり真空下で乾燥させて、PLGA-ラパマイシンを白色固体として得る(約6.5g)。
ナノキャリア形成のための溶液を、以下のとおり調製する:
溶液1:PLGA-ラパマイシン@100mg/mL。PLGA-ラパマイシンを純粋な塩化メチレン中で溶解することにより溶液を調製する。溶液2:PLA-PEG@塩化メチレン中100mg/mL。PLA-PEGを純粋な塩化メチレン中で溶解することにより溶液を調製する。溶液3:ポリビニルアルコール@100mMのpH8のリン酸バッファー中50mg/mL。
HS-PEG-ラパマイシンの調製:
乾燥DMF中のPEG酸ジスルフィド(1.0当量)、ラパマイシン(2.0~2.5当量)、DCC(2.5当量)およびDMAP(3.0当量)の溶液を、rtで一晩撹拌する。不溶性ジシクロヘキシルウレアを濾過により取り除き、濾過物をイソプロピルアルコール(IPA)に添加して、PEG-ジスルフィド-ジ-ラパマイシンエステルを沈殿させ、IPAで洗浄して乾燥させる。ポリマーを、次いで、DMF中の塩酸トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンで処置して、PEGジスルフィドをチオールPEGラパマイシンエステル(HS-PEG-ラパマイシン)に還元する。結果として生じるポリマーを、IPAからの沈殿により回収し、以前に記載されるように乾燥させ、H NMRおよびGPCにより分析する。
冷却器を備えた1Lの丸底フラスコ中で、500mLの1mMのHAuCl4の水溶液を、加熱して、激しく撹拌しながら10分間にわたり還流する。50mLの40mMのクエン酸三ナトリウム溶液を、次いで、撹拌している溶液に速やかに添加する。結果として生じる深いワインレッドの溶液を、25~30分間還流し続け、熱を下げ、溶液を室温まで冷却する。溶液を、次いで、0.8μmのメンブレンフィルターを通して濾過し、AuNC溶液を得る。AuNCは、可視光の分光分析および透過型電子顕微鏡法を用いて特徴づけられる。AuNCは、直径約20nmであり、クエン酸によりキャッピングされており、520nmにおけるピーク吸収を有する。
150μlのHS-PEG-ラパマイシンの溶液(10mMのpH9.0の炭酸バッファー中10μΜ)を、1mLの直径20nmのクエン酸でキャッピングされた金ナノキャリア(1.16nM)に添加して、2500:1のチオールの金に対するモル比をもたらす。混合物を室温でアルゴン下において1時間にわたり撹拌して、金ナノキャリア上のクエン酸によるチオールの完全な交換を可能にする。PEG-ラパマイシンを表面上に有するAuNCを、次いで12,000gで30分間にわたり遠心分離することにより精製する。上清をデカントし、AuNC-S-PEG-ラパマイシンを含むペレットを、次いで1×PBSバッファーでペレット洗浄する。精製された金-PEG-ラパマイシンナノキャリアを、次いでさらなる分析およびバイオアッセイのための好適なバッファー中で再懸濁する。
ゾル-ゲルプロセスを通してメソポーラスなSiO2ナノ粒子コアを作製する。ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)(0.5g)を、脱イオン水(500mL)中で溶解し、次いで、2MのNaOH水溶液(3.5mL)をCTAB溶液に添加する。溶液を30分間にわたり撹拌し、次いで、テトラエトキシシラン(TEOS)(2.5mL)を溶液に添加する。結果として生じるゲルを、3時間にわたり80℃の温度で撹拌する。形成する白色沈殿を、濾過により捕獲し、その後脱イオン水で洗浄して室温で乾燥させる。残りの界面活性剤を、次いでHClのエタノール溶液中での一晩の懸濁により粒子から抽出する。粒子をエタノールで洗浄し、遠心分離し、超音波処理により再分散させる。この洗浄の手順をさらに2回繰り返す。
リポソームは、薄いフィルムの水和を用いて形成させる。1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)(32μmol)、コレステロール(32μmol)、およびシクロスポリンA(6.4μmol)を、純粋なクロロホルム(3mL)中で溶解する。この脂質溶液を50mLの丸底フラスコに加え、回転蒸発装置において60℃の温度で溶媒を蒸発させる。フラスコを、次いで、窒素ガスでフラッシュして、残りの溶媒を取り除く。リン酸緩衝化食塩水(2mL)および5個のガラスビーズをフラスコに加え、60℃で1時間にわたり振盪することにより脂質フィルムを水和して、懸濁液を形成させる。懸濁液を、小さな圧力管に移し、60℃で、30秒のパルスのサイクルを4回、各パルスの間を30秒間遅らせて、遠心分離する。懸濁液を、次いで、室温で2時間にわたり静置して、完全に水和させる。リポソームを遠心分離により洗浄し、その後、フレッシュなリン酸緩衝化食塩水中で再懸濁する。
材料
ラパマイシンは、TSZ CHEMから購入した(185 Wilson Street, Framingham, MA 01702;製品カタログ#R1017)。76%ラクチドおよび24%グリコリドを含有し、0.69dL/gの固有粘度を有するPLGAは、SurModics Pharmaceuticalsから購入した(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. 製品コード7525 DLG 7A)。約5,000DaのPEGブロックおよび約40,000DaのPLAブロックを有するPLA-PEGブロックコポリマーは、SurModics Pharmaceuticalsから購入した(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211;製品コード100 DL mPEG 5000 5CE)。ポリビニルアルコール(85~89%加水分解物)は、EMD Chemicalsから購入した(製品番号1.41350.1001)。
溶液は、以下のとおり調製した:
溶液1:塩化メチレン中、75mg/mLのPLGAおよび25mg/mLのPLA-PEG。PLGAおよびPLA-PEGを純粋な塩化メチレン中で溶解することにより、溶液を調製した。
溶液2:塩化メチレン中100mg/mLのラパマイシン。ラパマイシンを純粋な塩化メチレン中で溶解することにより、溶液を調製した。
溶液3:100mMのpH8のリン酸バッファー中50mg/mLのポリビニルアルコール。
材料
GSK1059615は、MedChem Expressから購入した(11 Deer Park Drive, Suite 102D Monmouth Junction, NJ 08852)、製品コードHY-12036。1:1のラクチド:グリコリド比、および0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAは、Lakeshore Biomaterialsから購入した(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211)、製品コード5050 DLG 2.5A。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび0.26DL/gの全体的な固有粘度を有するPLA-PEG-OMeブロックコポリマーは、Lakeshore Biomaterialsから購入した(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211;製品コード100 DL mPEG 5000 5K-E)。Cellgroリン酸緩衝化食塩水(1×)pH7.4(PBS(1×))は、Corningから購入した(9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109)、製品コード21-040-CV。
溶液は、以下のとおり調製した:
溶液1:PLGA(125mg)およびPLA-PEG-OMe(125mg)を10mLのアセトン中で溶解した。
溶液2:GSK1059615を、1mLのN-メチル-2-ピロリドン(NMP)中で10mgで調製した。
ナノキャリアは、溶液1(4mL)および溶液2(0.25mL)を小さなガラス圧力管中で組み合わせて、混合物を、20mLの超純水を含む250mLの丸底フラスコに、撹拌しながら滴加することにより、調製した。フラスコを、回転式蒸発デバイスに乗せて、減圧下においてアセトンを取り除いた。ナノキャリア懸濁液を遠心管に移し、75,600rcfおよび4℃で50分間にわたり遠心分離し、上清を取り除き、ペレットを1×PBS中で再懸濁することにより、ナノキャリアの一部を洗浄した。洗浄の手順を繰り返し、ペレットを1×PBS中で再懸濁して、ポリマーに基づいて10mg/mLの名目濃度を有するナノキャリア懸濁液を達成した。洗浄したナノキャリア溶液を、次いで、Pall製の1.2μmのPESメンブレンシリンジフィルター(パーツ番号4656)を用いて濾過した。同一のナノキャリア溶液を上記のとおり調製し、濾過のステップの後で最初のものと共にプールした。均質な懸濁液を、-20℃で凍結保存した。
米国公開番号20120039989の教示に基づいて赤血球結合治療剤を調製し、抗原提示細胞標的免疫抑制剤として用いる。赤血球結合治療剤は、ERY1、ERY19、ERY59、ERY64、ERY123、ERY141およびERY162のいずれか1つ、ならびに本明細書において記載されるウイルス導入ベクター抗原、例えば、カプシドタンパク質(もしくはそれから誘導されるペプチド抗原)、またはタンパク質(もしくはそれから誘導されるペプチド抗原)、例えば、本明細書において記載される導入遺伝子によりコードされる治療用タンパク質(もしくはそれから誘導されるペプチド抗原)のいずれか1つを含んでもよい。
米国公開番号20100151000の教示に従って、抗原提示細胞標的免疫抑制剤を調製する。粒子は、リポソームまたはポリマー粒子であってよく、本明細書において提供される免疫抑制剤のいずれか1つまたは米国公開番号20100151000において提供されるNF-kB経路の阻害剤のいずれか1つを含み、この阻害剤は、その全体において本明細書において参考として援用される。加えて、リポソームまたはポリマー粒子は、本明細書において記載されるウイルス導入ベクター抗原、例えばウイルスベクター抗原、例えばカプシドタンパク質(もしくはそれから誘導されるペプチド抗原)またはタンパク質(もしくはそれから誘導されるペプチド抗原)、例えば本明細書において記載される導入遺伝子によりコードされる治療用タンパク質(もしくはそれから誘導されるペプチド抗原)のいずれか1つをさらに含んでもよい。
アデノウイルス導入ベクターは、米国特許公開2004/0005293において提供される方法に従って作製する。かかるベクターは、本明細書において提供される導入遺伝子のいずれか1つを含んでもよい。例えば、ヒトアルファ1-アンチトリプシンプロモーター(AAT)からのヒトB-ドメイン欠損FVIIIのcDNAを発現するAd-AAT-hFVIIIベクターを調製する。ベクターサイズを最適化するため、およびベクターの再配列を回避するために、HPRTスタッファーフラグメントを使用する(Parks R J, Graham F L. A helper-dependent system for adenovirus vector production helps define a lower limit for efficient DNA packaging. J Virol. 1997, 71:3293-3298)。Cre66パッケージング細胞株を用いる。
例のいずれか1つのウイルス導入ベクターを、共に、例えば本明細書において提供される抗原提示細胞標的免疫抑制剤のいずれか1つ、例えば例におけるものと同じ日に、臨床治験のために集められた対象に投与する。ウイルス導入ベクターに対する1以上の免疫応答を評価する。ウイルス導入ベクターに対する1以上の免疫応答のレベルは、抗原提示細胞標的免疫抑制剤の不在下(例えばウイルス導入ベクターが単独で投与される場合)においてウイルス導入ベクターを投与された対象、または対象の別の群における1以上の免疫応答のレベルとの比較により、評価することができる。態様において、反復共投与を、同様の様式において評価する。
組み換え緑色蛍光タンパク質を発現するアデノ随伴ウイルス(AAV-GFP)の、2回の連続した静脈内(i.v.)接種は、ブーストステージにおいてナノキャリア封入免疫抑制剤(NC)が共注射された場合に、肝細胞においてin vivoでより高いGFP発現をもたらした。
実験方法
オスC57BL/6マウスを用いた(5マウス/群)。動物に、200μLのAAV-GFPまたはAAV-GFP+ラパマイシンを含む合成ナノキャリア(NC)の混合物を、21日間の間隔にわたり、異なる反復で、1回または2回注射した(以下の表1を参照)。第1の注射後のd33において、(=2回注射した群については、第2の注射後のd12)、動物を安楽死させ、その肝臓をコラゲナーゼ4(Worthington, Lakewood, NJ)で処置し、メッシュを通し、細胞懸濁液全体をFACSによりGFP発現について分析した。簡単に述べると、最初に組織にコラゲナーゼ(100U)を灌流し、37℃でインキュベートし(30分間)、コラゲナーゼ上清を取り除き2%FBSでクエンチした。組織試料を、次いで、約2mm平方に切断し、繰り返し撹拌しながら消化し(コラゲナーゼ、400U)、濾過し(ナイロンメッシュ)、スピンダウンし(1,500rpm)、ペレットを氷冷2%FBS中で再懸濁した。
用いられたナノキャリア封入免疫抑制剤(ラパマイシンまたはRapa)の量:プライム(群2、3および5)またはブースト(群3および4)のいずれにおいても、50μgのナノキャリアに封入されたRapa。
AAVを注射されたマウスの肝臓において、AAV-GFPのみでプライムした後のブーストステージにおいてNCを利用した場合に、プライムおよびブーストの両方がAAV-GFPのみによるものであった場合と比較して、統計学的により高いレベルのGFP発現が見られた(図1)。また、プライムおよびブーストの両方においてAAV-GFPをNCと共注射した場合にもより高いGFP発現に対する傾向が存在したが、単一の外れ値のために、それは、AAV-GFPのみによるプライム-ブーストに対する明確な統計学的優位性を示さなかった。プライム注射のみにおけるNCの利用は、GFP発現の上昇をもたらさなかった(図1、群1対群2、および群5対群6)。集合的に、ブーストにおけるAAV-GFPとNCとの共投与が、現在のレジメンによる2回の組み換えAAVの注射を受けた動物において、より高いGFP発現を引き起こすと考えられる。このことは、AAV-GFPのみでブーストされた全ての動物(初回においてNCで処置されているか否かに関わらず)を、AAV-GFP+NCでブーストされた全ての動物に対してプロットすると顕著であり(図2)、NCの存在下においてブーストされた9/10の動物は、全ての(10/10)NCなしでブーストされた動物より高いGFP発現を示した(前者における平均の発現の増大は>50%であった)。同様に、高度にGFP陽性の肝細胞のみを考慮した場合、ブーストの間のNCの利用は、プライムステージにおいてNCを利用したか否かに関わらず、NCなしでのAAV-GFPによる追加免疫よりも統計学的により高い数をもたらした(図3)。また、NCなしでのAAV-GFPのブーストは、単回プライム免疫と比較しても低下したGFP発現をもたらしたことが明らかであった。
材料
0.41dL/gの固有粘度を有するPLAを、Lakeshore Biomaterialsから購入した(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211)、製品コード100 DL 4A。
約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび全体で0.50DL/gの固有粘度を有するPLA-PEG-OMeブロックコポリマーを、Lakeshore Biomaterialsから購入した(756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211)、製品コード100 DL mPEG 5000 5CE。
ラパマイシンは、Concord Biotech Limitedから購入した(1482-1486 Trasad Road, Dholka 382225, Ahmedabad India)、製品コードSIROLIMUS。
ソルビタンモノパルミテートは、Sigma-Aldrichから購入した(3050 Spruce St., St. Louis, MO 63103)、製品コード388920。
EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール(PVA)4-88、USP(85~89%加水分解されたもの、3.4~4.6mPa・sの粘度)は、EMD Chemicals Inc.から購入した(480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027)、製品コード1.41350。
ダルベッコリン酸緩衝化食塩水1X(DPBS)は、Lonzaから購入した(Muenchensteinerstrasse 38, CH-4002 Basel, Switzerland)、製品コード17-512Q。
溶液は、以下のとおり調製した:
溶液1:ポリマー、ラパマイシンおよびソルビタンモノパルミテートの混合物は、PLAを37.5mg/mLで、PLA-PEG-Omeを12.5mg/mLで、ラパマイシンを8mg/mLで、およびソルビタンモノパルミテートを2.5で、ジクロロメタン中に溶解することにより調製した。
溶液2:ポリビニルアルコールを、100mMのpH8のリン酸バッファー中50mg/mLで調製した。
CMVプロモーター下において組み換え緑色蛍光タンパク質をコードするアデノ随伴ウイルス(AAV-GFP)(Virovek, Hayward, CA)の単回静脈内(i.v.)投与は、抗AAV抗体応答をもたらし、これは、ナノキャリア封入免疫抑制剤(例12により生成されたもの)との共投与により阻害された。
オスC57BL/6マウスを用いた(5~15マウス/群)。動物に、i.v.で、200μLのAAV8-GFP、または、AAV8-GFP+NC、ラパマイシンを含むPLGAナノキャリアの混合物を注射した(以下の表2)。処置後の第14日において、全ての動物を出血させ、その血清を、ELISAによりAAV8に対する抗体について分析した。簡単に述べると、96ウェルプレートを、50μLのAAV8で、炭酸バッファー中で2×109ベクターゲノム(vg)/mLでコートし、次いで、2時間にわたり300μLのカゼインでブロッキングした。試料を、50μLのカゼイン中1:40希釈で添加し、2時間にわたり室温(RT)でインキュベートした。セイヨウワサビペルオキシダーゼ共役ウサギ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA, 315-035-008)を二次抗体として用い(0.5μg/mL、1時間)、次いでTMB基質を添加し(10分間)、その後停止溶液を添加した。プレートを、次いで450nmの波長で読み出し、570nmでのバックグラウンドを減算した。マウスモノクローナル抗AAV8抗体(Fitzgerald, Acton, MA, 10R-2136)を、陽性対照として役立てた。
用いられたナノキャリア封入ラパマイシン(Rapa)の量:50μgのナノキャリアに封入されたラパマイシン。
実験方法
オスC57BL/6マウスを用いた(5マウス/群)。動物に、表3において示されるとおり、第0日および/または第21日において、200μLのAAV8-GFP(Virovek, Hayward, CA)、またはAAV8-GFP+NCの混合物(例12において生成されたもの)を注射した。第0日および33日に血清を収集し、上記のとおりELISAにより抗AAV8抗体レベルについて分析した。
AAV-GFPの量:d0プライムにおいては1×1010ウイルスゲノム(vg)、d21ブーストにおいては5×1010vg。
用いられたナノキャリア封入免疫抑制剤(ラパマイシンまたはRapa)の量:プライム(群2および4)またはブースト(群3および4)のいずれにおいても、50μgのナノキャリアに封入されたRapa。
第0日にNCの不在下においてAAV8-GFPを注射されたマウスは、強力な抗AAV8抗体応答を示し、これは、第21日におけるAAV8-GFPの第2の注射の後で著しく増大した(図10)。しかし、第21日にNCをAAV8-GFPと共投与した場合、平均の抗体応答は、著しく鈍化した。興味深いことに、この後者の群における、d14においては抗体陽性であった2個体のマウスは、d33においては検出可能なレベルのAAV8に対する抗体を有しなかった(図10)。しかし、抗AAV8抗体力価は、2個体の他のマウスにおいては増大した。対照的に、第1のAAV8-GFP注射の時点(第0日)において共投与されたNCは、第14日において抗AAV8抗体応答を完全に阻害した。抗AAV8抗体はまた、第21日におけるAAV8-GFP単独の第2の投与の後で、第33日において5個体のうちの4個体のマウスにおいて阻害された。第0日および21日の両方におけるNCの共投与は、同様の傾向を示した。したがって、AAVの第1の投与の時点におけるNC処置は、AAVに対する抗体の発生を遮断するために重要である。AAVの反復投薬の際のNCのさらなる投与は、潜在的に有益であり得る。
組み換え緑色蛍光タンパク質をコードするアデノ随伴ウイルス(AAV8-GFP)(Virovek, Hayward, CA)の2回の連続した静脈内(i.v.)接種は、発現のためのタンパク質をコードするウイルス導入ベクターの反復投与の時点においてナノキャリア封入免疫抑制剤(NC)(例12において生成されたもの)を共注射した場合に、肝細胞においてin vivoで、より高いGFP発現をもたらした。
オスC57BL/6マウスを用いた(5マウス/群)。動物に、第0日に、200μLのAAV8-GFPをNCの不在下において注射した。1群の動物には、さらなる処置を与えなかったが、一方で、他の群には、第21日において、50μgのラパマイシンを運搬するNCの共投与ありまたはなしで、AAV8-GFPの第2の用量を投与した(以下の表4を参照)。第1の注射後のd33(2回注射した群については第2の注射後の第12日)において、動物を安楽死させ、それらの肝臓を、コラゲナーゼ4(Worthington, Lakewood, NJ)で処置し、メッシュを通して、細胞懸濁液全体を、フローサイトメトリーによりGFP発現について分析した。簡単に述べると、組織を、初めに、コラゲナーゼ(100U)で灌流し、37℃で30分間にわたりインキュベートした。コラゲナーゼ上清を取り除き、2%FBSでクエンチした。組織試料を、次いで、約2mm平方に切断し、繰り返し撹拌しながら消化させ(コラゲナーゼ、400U)、濾過し(ナイロンメッシュ)、スピンダウンし(1,500rpm)、ペレットを氷冷2%FBS中で再懸濁した。
用いられたナノキャリア封入免疫抑制剤(ラパマイシンまたはRapa)の量:第21日において、50μgのナノキャリアに封入されたRapa(群3)。
AAV8-GFP処置マウスの肝臓において、NCをd21にAAV8-GFPの第2の注射と共投与した場合に、NCの不在下においてAAV8-GFPの第2の注射を受けた動物と比較して、統計学的により高いレベルのGFP発現が見られた(図11)。AAV8-GFPの第2の注射に加えてNCを投与されたマウスにおいて観察されたGFP発現のレベルは、第0日にAAV8-GFPの単用量のみを投与されたマウスにおいて観察されたものと同様であった。これらの結果は、AAV8-GFPの第2の用量の時点におけるNCの共投与が、恐らくは形質導入されたGFP発現肝細胞を除去することができる細胞溶解性T細胞を阻害することにより、GFPの発現を維持するために重要であったことを示す。
実験方法
オスC57BL/6マウスを用いた(5マウス/群)。動物に、第0日(群1~5)および/または第21日(群1~4、6)に、200μLのAAV-赤色蛍光タンパク質(RFP)(Virovek, Hayward, CA)注射した(以下の表5を参照)。50μgのラパマイシンを運搬するNCを、第0日(群2、4)および/または第21日(群3、4)に共投与した。第1の注射後のd33(2回注射した群については第2の注射後の第12日)において、動物を安楽死させ、それらの肝臓を、コラゲナーゼ4(Worthington, Lakewood, NJ)で処置し、メッシュを通して、細胞懸濁液全体を、フローサイトメトリーによりRFP発現について分析した。簡単に述べると、組織を、初めに、コラゲナーゼ(100U)で灌流し、37℃で30分間にわたりインキュベートした。コラゲナーゼ上清を取り除き、2%FBSでクエンチした。組織試料を、次いで、約2mm平方に切断し、繰り返し撹拌しながら消化させ(コラゲナーゼ、400U)、濾過し(ナイロンメッシュ)、スピンダウンし(1,500rpm)、ペレットを氷冷2%FBS中で再懸濁した。
NCの不在下において1回または2回のAAV8-RFPの注射を投与された動物は、第33日において同様に低いレベルのRFP発現を示した(図12)。AAV8-RFPの第1の注射の時点においてNCで共処置されたマウスは、RFPの発現が増大する傾向を示したが、これは統計学的に有意ではなかった。対照的に、AAV8-RFPの第2の注射の時点(第21日)においてNCで共処置されたマウスは、統計学的に有意なRFP発現の増大を示した。第0日および第21日の両方においてNCで処置されたマウスもまた、第0日および21日においてNCの不在下においてAAV8-RFPを投与された対照動物と比較して、RFP発現の有意な増大を示した。
組み換え緑色蛍光タンパク質を発現するアデノ随伴ウイルス(AAV-GFP)(Virovek, Hayward, CA)の2回の連続した静脈内(i.v.)接種は、in vivoで、ナノキャリア封入免疫抑制剤(NC)をAAV8-GFP注射と共注射した場合に、AAVカプシドタンパク質およびGFPに対してより低い細胞溶解性T細胞(CTL)の活性をもたらした。
オスC57BL/6マウスを用いた(3または6マウス/群)。動物に、第0日および第17または21日に、200μLのAAV-GFPまたはAAV-GFP+NCの混合物を注射した(以下の表6を参照)。第0日および21日に注射された群(n=3マウス/群)を、第1の注射後の第28日(第2の注射後の第7日)に、抗原特異的CTL活性についてアッセイした。簡単に述べると、シンジェニックなナイーブなマウスからの脾細胞を、0.5μMまたは5μMのCFSEで標識し、それぞれCFSE低およびCFSE高細胞集団を生じた。CFSEhigh細胞を、AAVカプシドからの1μg/mLの優性なMHCクラスI結合ペプチド(配列NSLANPGIA、アミノ酸517~525)、およびGFPからの優性なMHCクラスIペプチド(HYLSTQSAL、aa200~208)と共に、37℃で1時間にわたりインキュベートし、一方、CFSE低細胞は、培地のみにおいてインキュベートした。対照CFSE定細胞およびペプチドでパルスしたCFSE高標的細胞を、1:1の比において混合し(合計2.0×107細胞)i.v.で注射した。標識細胞の注射の18時間後に、脾臓を採取し、処理して、フローサイトメトリーにより分析した。ナイーブマウスにおける対照の回復速度(RR)に基づいて、特異的な細胞傷害性を計算した:(CFSE低細胞のパーセンテージ)/(CFSE高細胞のパーセンテージ)。特異的溶解率(%)=100×[1-(ナイーブマウスからの細胞のRR/免疫されたマウスからの細胞のRR)または100×[1-(RRnaive/RRimm)]。
用いられたナノキャリア封入免疫抑制剤(ラパマイシンまたはRapa)の量:プライムおよびブーストの両方において、50μgのナノキャリアに封入されたRapa(群2)。
NCで共処置された動物は、in vivoで、AAVカプシドとGFPとの優性なMHCクラスIペプチドの組み合わせでパルスされた細胞を標的とするCTL活性を、より低いレベルで示した(図13)。同様に、NCで共処置されたマウスは、非NC処置群と比較して、抗原特異的IFN-γ産生細胞の著しい減少を示した(図14および15)。特に、4/6のマウスが、250,000細胞/ウェルの密度で、AAVカプシドタンパク質に対するリコール応答を示したが、一方、NC処置群においてこのペプチドに対して応答したマウスは存在しなかった(0/6)(図14、p<0.05)。さらに、AAV8-GFP免疫群における3/6のマウスが、免疫優性なGFPペプチドに対して応答を示したが、一方、NC処置群においてこのペプチドに対して応答したマウスは存在しなかった(0/6)(図15、p=0.01)。
集合的に、プライムおよびブーストにおけるAAV-GFPおよびNCの共投与が、ウイルスカプシドおよびトランスジェニックタンパク質に対する細胞傷害性T細胞応答の抑制をもたらすと考えられる。
実験方法
オスC57BL/6マウスを用いた(5マウス/群)。動物に、第0日に、i.v.で、1010vgのrAAV2/8-ルシフェラーゼ(rAAV2/8-Luc)(本明細書において、例えば例21または22において提供される方法と同様の様式において生成されたもの)またはrAAV2/8-Luc+100μgのラパマイシンを含む合成ナノキャリア(NC)を注射した(以下の表7を参照)。第14日において、全ての動物が、ヒト第IX因子(hFIX)をコードする1010vgのrAAV2/8(rAAV2/8-hFIX)のi.v.注射を受けた(本明細書において、例えば例21または22において提供される方法と同様の様式において生成されたもの)。多様な時点において血清を収集し、抗AAV抗体レベルおよびhFIXタンパク質レベルについてELISAによりアッセイした。
実験デザインを、図18において示す。オスC57BL/6マウスを用いた(5マウス/群)。第0日に、ラパマイシンを含む合成ナノキャリア(NC)(100μgのラパマイシン)を、i.v.でrAAV2/8-Lucベクター(本明細書において、例えば例21または22において提供される方法と同様の様式において生成されたもの)(1x1011vg)と共投与した(N=5/群)(表8)。マウスに、次いで、第21日において、rAAV2/8-hFIX(本明細書において、例えば例21または22において提供される方法と同様の様式において生成されたもの)をラパマイシンを含む合成ナノキャリア(100μgのラパマイシン)と共に投与することにより、負荷をかけた。対照群に、第0日および21日において、NCの代わりに空NPを投与した。
実験デザインを、図20において示す。第0日に、免疫抑制剤(100μgのラパマイシン)を含む合成ナノキャリアまたは対照の空のナノ粒子を、i.v.で、rAAV2/8-Lucベクター(本明細書において、例えば例21または22において提供される方法と同様の様式において生成されたもの)(1x1011vg/マウス)と同時に投与した。第21日に、マウスに、rAAV5-hFIXのi.v.注射(本明細書において、例えば例21または22において提供される方法と同様の様式において生成されたもの)(1×1011vg/マウス)または完全フロイントアジュバント(CFA)中で乳化したヒト第IX因子(hFIX)タンパク質のi.m.注射のいずれかを行った(表10)。
ART-I02は、以前に記載されるとおり作製する(Matsushita T, et al. Gene Ther. 1998; 5:938-945)。プラスミドは、本明細書において提供される導入遺伝子のいずれか1つを、NF-κBプロモーターおよびヒト成長ホルモンポリアデニル化シグナルの制御下においてコードする。目的の遺伝子はまた、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下にあってもよい。Gao GP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 11854-11859において記載されるように、導入遺伝子カセットは、AAV-2末端逆位反復配列に隣接し、AAV5からのカプシド中にパッケージングされる。ベクターを、クロマトグラフィーと塩化セシウム密度勾配遠心分離との組み合わせにより精製することにより、空カプシドを含まない画分を生じる。ベクターの力価は、特異的プライマーおよびプローブを用いるqPCRにより、決定することができる。同様に、例として、ホタルルシフェラーゼをコードするrAAV5ベクターを作製することができる。
AAV2-HCR-hAAT-FIXからのMscIBsaIおよびBsaITsp45Iフラグメントを、サルウイルス40のlateポリA(SV40 LpA)にライゲーションすることにより、scAAV骨格プラスミドを構築する。結果として生じるプラスミドは、完全な5’末端分解部位(terminal resolution site)(trs)を有し、3’trsが欠失した、改変されたAAV2骨格を含む。標準的なポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を用いて、ヒトアポリポタンパク質の肝調節領域(hepatic control region)(HCR)、5’非翻訳領域を含むヒトアルファ1アンチトリプシン(hAAT)遺伝子プロモーターの連続したセグメントの増幅により、LP1エンハンサー/プロモーターを構築し、位置4582(gからcへ)、4580(gからcへ)、4578(aからcへ)、および4561(aからtへ)において改変された、改変SV40 small t抗原イントロン(SV40イントロン)の上流で、改変されたAAV2骨格中にクローニングすることができる。野生型hFIXのcDNA、または3’非翻訳領域(UTR)を有しない他の目的のcDNAを、AAV-HCR-hAAT-hFIXからPCR増幅し、改変されたSV40イントロンの下流に挿入して、scAAV-LP1-hFIXを作製する。高度に発現される真核生物遺伝子において最も頻繁に見出されるコドンを用いて、コドン最適化されたhFIXを作製し、オリゴヌクレオチドとして合成し、その後、ライゲーションにより組み立てて、PCR増幅し、配列決定し、その後、AAVLP1骨格中にクローニングして、sc-AAV-LP1-hFIXcoを作製する。ssおよびscAAVベクターは、アデノウイルスフリー一過性トランスフェクション(adenovirus-free transient transfection)法により作製する。
マウスゲノムAlbセグメント(NCBI参照配列:NC_000071.6中の90474003-90476720)を、PCRで増幅して、AAV2末端逆位反復配列の間で、改変されたpTRUF骨格中のBsrGIおよびSpeI制限部位に挿入することができる。リンカーコード配列(グリシン-セリン-グリシン)に先行され、後にanNheI制限部位が続く、最適化されたP2Aコード配列は、Bpu10I制限部位中にあってよい。コドン最適化されたF9コード配列を、NheI部位中に挿入して、rAAV8ベクターの構築において役立ち得るpAB269を得ることができる。逆方向の対照(inverse control)を構築するために、BsiWI制限部位からNheI制限部位までの内部セグメントを、適切なPCRプライマーを用いて増幅することができる。最終的なrAAV産生プラスミドは、EndoFree Plasmid Megaprep Kit(Qiagen)を用いて作製することができる。
Barzel et al., 364, Nature, Vol. 517, 2015において記載されるとおり、上記のようなベクターを用いて、血友病Bマウスにおける出血の素因の寛解が示された。特に、ベクターは、肝細胞において、アルブミン対立遺伝子中への組み込みを達成した。F9は、オン・ターゲット(on-target)な組み込みから産生され、リボソームによるスキッピングは高度に効率的であった。安定なF9血漿レベルが得られ、処置されたF9欠損マウスは、正常な凝血時間を有した。
「第1世代」のE1/E3を欠失した複製欠損アデノウイルスアデノウイルスコンストラクトは、Kypson, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998およびAkhter, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94: 12100 -12105において記載されるように作製することができる。b2ARコンストラクト(Adeno-b2AR)および導入遺伝子は、適切なプロモーターにより駆動され得る。アデノウイルスのラージスケール調製は、感染したエプスタイン・バーの核抗原をトランスフェクトされた293細胞から精製することができる。
Shah et al., Circulation. 2000;101:408-414において記載されるとおり、左または右いずれかの冠動脈の経皮のサブセレクティブ(subselective)カテーテル法、および上記のように作製されたマーカー導入遺伝子を含むアデノウイルスベクターの注入を受けたウサギは、チャンバー特異的な様式において導入遺伝子を発現した。加えて、皮下アデノウイルスにより媒介される治療用導入遺伝子の冠内送達が実行可能であること、および急性の全体的左心室機能を増強することができることが結論付けられた。
以下を調製することができる:標的細胞の組み込みを可能にするための、レンチウイルスLTRの間に挿入されたパッケージング配列および導入遺伝子を含む、レンチウイルス発現プラスミド;pol、gag、revおよびtatウイルス遺伝子をコードし、rev-応答エレメントを含む、パッケージングプラスミド;ならびに、ウイルスエンベロープ遺伝子のタンパク質をコードする、シュードタイピングプラスミド。HEK 293T細胞を、前述のものによりトランスフェクトすることができる。HEK 293T細胞のトランスフェクションの後で、組み換えレンチウイルスベクターを含む細胞上清から、レンチウイルスベクターを得ることができる。
HIVレンチウイルス導入ベクターは、米国公開番号20150056696の方法に従って調製する。hPEDF CDSフラグメントは、適切なプライマーを用いて、鋳型としてヒト網膜色素上皮細胞株ARPE-19(American Type Culture Collection、ATCC)のcDNAからPCR増幅する。本明細書において記載されるタンパク質のいずれか1つについての代替フラグメントを、同様に得ることができる。hPEDFフラグメントを、ゲル回収により得、TAクローニング法により、製造者の指示に従って、pLenti6.3/V5-TOPO.RTM.ベクター(Invitrogen)中にライゲーションする。ライゲーションされたhPEDFフラグメントの配列を、シークエンシングにより検証する。
SIVレンチウイルス導入ベクターは、米国公開番号20150056696の方法に従って調製する。SIV遺伝子導入ベクター、パッケージングベクター、rev発現ベクター、およびVSV-G発現ベクターを入手し、hPEDFフラグメントを遺伝子導入ベクター中に導入する。遺伝子導入ベクター中への導入のための、本明細書において記載されるタンパク質のいずれか1つについての代替フラグメントを、同様に得ることができる。
ヒト胎児腎臓細胞由来の細胞株293T細胞を、15cmの直径を有するプラスチックのペトリ皿1枚当たり約1×107細胞の細胞密度で播種し(翌日には70~80%の細胞密度)、10%ウシ胎仔血清を補充した20mlのD-MEM培養培地(Gibco BRL)中で24時間にわたり培養する。24時間の培養の後、培養培地を、10mlのOPTI-MEM培養培地(Gibco BRL)で交換する。
HSV導入ベクターは、米国公開番号20090186003の方法に従って調製する。HSV-1(F)株は、継代数が低い臨床分離株であり、プロトタイプHSV-1株として用いられる。マウス初期増殖応答-1プロモーター(Egr-1)の転写制御下においてマウスインターロイキン12(mIL-12)を発現するM002を、構築する。あるいは、本明細書において記載されるタンパク質のいずれか1つを、適切なプロモーターの制御下においてコードする、類似のコンストラクトを調製することができる。pBluescript-SK+(Stratagene)中にmIL-12のp40およびp35サブユニットを含むプラスミドを入手する。HindIII(5’末端)およびBamHI(3’末端)による消化によりp40サブユニットを取り除き、NcoI(5’末端)およびEcoRI(3’末端)による消化によりp35サブユニットを取り除く。配列内リボソーム進入部位またはIRESの配列を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)および適切なプライマーを用いて、ベクターpCITE-4a+(Novagen, Madison, Wis.)から増幅する。マウスp40、マウスp35およびIRES配列を、IRES配列がp40とp35とのコード配列を分離するように、pBS-SK+のHindIIIおよびEcoRI部位中に三方ライゲーションすることにより、プラスミドpBS-IL12を構築する。
本明細書において、例えば上の例において記載されるウイルスベクターのいずれか1つは、遺伝子編集導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するために用いることができる。あるいは、および例として、以下に、Cas9、例えばCas9野生型(II型)をコードする遺伝子編集導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するための方法を提供する。
例30における方法はまた、遺伝子編集導入遺伝子(例えばCas9バリアント、例えば本明細書において記載されるCas9バリアントのいずれか1つをコードする導入遺伝子)を有するウイルス導入ベクターを生成するために用いることができる。あるいは、かかるウイルス導入ベクターを生成するために、本明細書において記載される他のウイルスベクターのいずれか1つを代わりに用いてもよい。提供されるCas9バリアントのいずれか1つは、本明細書において提供される遺伝子編集導入遺伝子のいずれか1つによりコードされていてよい。
Cas9バリアントを作製するために、NLSおよび3×FLAGタグを有する、ヒトコドン最適化された化膿性連鎖球菌(streptococcus pyogenes)のCas9ヌクレアーゼ(Addgeneプラスミド43861)を、野生型Cas9発現プラスミドとして用いることができる。Cas9_Expプライマーによる鋳型としての野生型Cas9発現プラスミドのPCR産物を、Gibson Assembly Cloning Kit(New England Biolabs)で組み立てて、Cas9およびFokI-dCas9バリアントを構築することができる。単一のgRNAコンストラクト(gRNA G1~G13)をコードする発現プラスミドもまた、クローニングすることができる。
本明細書において、例えば上の例において記載されるウイルスベクターのいずれか1つは、ジンクフィンガーヌクレアーゼをコードする遺伝子編集導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するために用いることができる。あるいは、および例として、以下に、かかる遺伝子編集導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するための方法を提供する。
hF9mut遺伝子座を標的とするジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)およびF9を標的とするベクターは、Li, et al. Nature. 2011;475(7355):217-221において記載されるとおり調製することができる。かかるベクターは、in vivoでの遺伝子ターゲティングのために首尾よく用いられることが、血友病B(HB)の新生仔マウスモデルにおいて示されている。ヒトF9遺伝子を標的とするZFNのペアをコードするAAVベクターと、修正cDNAカセットに隣接するホモロジーアーム(arms of homology)を有する遺伝子ターゲティングベクターとの全身性共送達は、かかるマウスの肝臓において、マウスゲノム中に設計された欠損hF9遺伝子の修正をもたらした。さらに、凝血時間を正常化するために十分な安定なレベルのヒト第IX因子の発現が達成された。
本明細書において、例えば上の例において記載されるウイルスベクターのいずれか1つは、メガヌクレアーゼをコードする遺伝子編集導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するために用いることができる。あるいは、および例として、以下に、かかる遺伝子編集導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するための一般的方法を記載する。メガヌクレアーゼは、米国公開番号20110033935および20130224863において提供されるメガヌクレアーゼのいずれか1つであってよい。
本明細書において、例えば上の例において記載されるウイルスベクターのいずれか1つは、エクソンスキッピング導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するために用いることができる。あるいは、および例として、以下に、特異的エクソンスキッピング導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するための方法を提供する。
一本鎖AAV1-U7ex235およびAAV1-U7scrの作製のためのpAAV(U7smOPT-SD23/BP22)およびpAAV(U7smOPT-scr)プラスミド;ならびに自己相補的scAAV9-U7ex239のためのscAAV-U7ex23プラスミドによる、3プラスミドのトランスフェクションプロトコルを用いることができる。pAAV(U7smOPT-scr)プラスミドは、いかなるマウスcDNAにもマッチしない非特異配列GGTGTATTGCATGATATGTを含んでもよい。
クローンU1#23は、オリゴmU1anti5(5’-CGAAATTTCAGGTAAGCCGAGGTTATGAGATCTTGGGCCTCTGC-3’およびmU1anti3(5’-GAACTTTGCAGAGCCTCAAAATTAAATAGGGCAGGGGAGATACCATGATC-3’)を用いて、ヒトU1 snRNA遺伝子に対する逆PCRにより得ることができる。アンチセンス含有インサートは、オリゴU1cas-up-NheI(5’-CTAGCTAGCGGTAAGGACCAGCTTCTTTG-3’)およびU1cas-down-NheI(5’-CTAGCTAGCGGTTAGCGTACAGTCTAC-3’)を用いて、対応するプラスミドから増幅することができる。結果として生じるフラグメントを、NheIで消化して、pAAV2.1-CMV-EGFPプラスミドのフォワード方向にクローニングすることができる。
6週齢のmdxマウスに、尾静脈から、3~4×1012のゲノムコピーのAAVベクターを投与することができる。ウイルス投与の6週間および12週間後に、動物を安楽死させて、異なる領域からの筋肉を採取することができる。EGFP分析および精査は、蛍光立体顕微鏡下において行うことができる(Leica MZ16FA)。
U7smOPT-SD23/BP22(改変されたマウスU7snRNA遺伝子)からのものなどの特定のエクソンに対して特異的な、異なるU7snRNAコンストラクトを設計することができる。特定のエクソンを標的とするアンチセンス配列を、ジストロフィンmRNAのエクソンを標的とするアンチセンス配列により置き換えることができ、これは、アンチセンスオリゴヌクレオチドとしてエクソンスキッピングを誘導する。配列を、U7snRNAコンストラクト中に挿入することができる。結果として生じるU7snRNAフラグメントを、次いで、さらなるレンチウイルス産生のためのレンチウイルスベクターコンストラクト中、またはAAV産生のためのAAVベクターコンストラクト中に導入することができる。
Goyenvalle, et al. The American Society of Gene & Cell Therapy、第20巻第6号、1212-1221(2012年6月)において記載されるとおり、上記の方法により作製されたU7低分子核RNAをコードするウイルス導入ベクターは、in vitroおよびin vivoの両方で、効率的なエクソンスキッピングを誘導することができる。
HSV導入ベクターは、米国公開番号20090186003および上の例28の方法に従って(導入遺伝子がエクソンスキッピング導入遺伝子ではないように方法が改変されてもよいことを除く)、調製することができる。エクソンスキッピング導入遺伝子は、本明細書において記載されるか、当該分野において他に公知な導入遺伝子のいずれか1つであってよい。
HIVレンチウイルス導入ベクターは、米国公開番号20150056696および上の例26の方法に従って(導入遺伝子がエクソンスキッピング導入遺伝子ではないように方法が改変されてもよいことを除く)、調製することができる。エクソンスキッピング導入遺伝子は、本明細書において記載されるか、当該分野において他に公知な導入遺伝子のいずれか1つであってよい。
本明細書において、例えば上の例において記載されるウイルスベクターのいずれか1つは、遺伝子発現調節導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するために用いることができる。あるいは、および例として、以下に、特異的遺伝子発現調節導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するための方法を提供する。
ウイルス導入ベクターは、Brown et al., Nat Med.(2006年5月);12(5):585-91において記載される方法に従って作製する。簡単に述べると、RNAの逆転写、mRNAの濃度を定量するための定量PCR分析、および正規化のためのGAPDH発現を用いて、プラスミドを構築する。VSV-シュードタイプ化第3世代レンチウイルスベクター(LV)を、293T細胞中への一過性の4プラスミドのコトランスフェクションにより作製し、超遠心により精製する。HIV-1 gag p24抗原免疫捕獲により、ベクター粒子を測定することができる。
ある遺伝子に対するmiRNAに基づくヘアピン(例えば、ハンチンチン遺伝子;AAV2/1-miRNA-Htt)をコードするAAV2/1血清型ベクターを作製するために、特異的遺伝子(例えば、ヒトHTT)についてのcDNAを、AAV2末端逆位反復配列(ITR)および1.6kbのサイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリb-アクチン(CBA)プロモーターを含むシャトルプラスミド中にクローニングすることができる。対照ベクターもまた生成することができ、これは、空のベクター骨格を含む(例えば、AAV2/1-Null)か、または同じプロモーターの制御下において高感度緑色蛍光タンパク質などのレポーターを発現する(AAV2/1-eGFP)。ウイルス導入ベクターは、ヒト293細胞などの細胞株の3プラスミドのコトランスフェクションにより生成することができ、組み換えウイルス粒子を、次いで、Stanek et al., Human Gene Therapy. 2014;25:461-474において以前に記載されるように、カラム精製することができる。結果として生じるAAV2/1-miRNA-Httの力価を、次いで、定量PCRを用いて決定することができる。
CD81遺伝子は、逆転写により増幅することができる。cDNAは、適切なプライマーを用いてPCR増幅することができる。フォワードプライマーは、BamHI(Biolabs, Allschwill, Switzerland)制限部位と、それに続く5’のCD81のcDNAに特異的な配列を含み得る;リバースプライマーは、3’のCD81のcDNAに特異的な配列、6 His-tag、停止コドンおよびXho I(Biolabs)制限部位を含み得る。PCR産物を消化して、pTK431中の類似の部位中にクローニングすることができる。pTK431は、完全なtet-off-誘導系、セントラルポリプリントラクト(central polypurine tract) cPPTおよびウッドチャック肝炎ウイルスの転写後調節エレメントを含む自己失活性HIV-1ベクターである。プラスミドは、CsCl2で精製することができる。
ベクタープラスミドは、パッケージングコンストラクトプラスミドpΔNRFおよびエンベローププラスミドpMDG-VSVGと一緒に、HEK293T細胞中にコトランスフェクトして、ウイルス粒子を産生することができる。ウイルス力価は、p24抗原測定により決定することができる(KPL, Lausanne, Switzerland)。
Bahi, et al. J. Neurochem. (2005) 92, 1243-1255において示されるとおり、CD81を標的とする低分子ヘアピン型RNA(shRNA)を発現するレンチウイルス(Lenti-CD81-shRNA)は、in vitroでのHEK293T細胞の後で遺伝子サイレンシングをもたらした。加えて、in vivoでのLenti-CD81-shRNAの送達は、内在CD81のサイレンシングをもたらした。
本明細書において、例えば上の例において記載されるウイルスベクターのいずれか1つは、RNAi剤をコードする遺伝子発現調節導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するために用いることができる。本明細書において提供される遺伝子発現調節導入遺伝子によりコードされ得るRNAi剤の一例を、以下に記載する。
本明細書において、例えば上の例において記載されるウイルスベクターのいずれか1つは、Serpina1 RNAi(例えば米国特許公開番号20140350071において記載される剤のうちの1つ)をコードする遺伝子発現調節導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターを作製するために用いることができる。かかる導入遺伝子を有するウイルス導入ベクターは、本明細書において提供されるか当該分野において他に公知のものと類似の方法に従って作製することができる。
本明細書において提供されるウイルス導入ベクターのいずれか1つ、例えば例のいずれか1つは、i.v.、i.m.、s.c.またはi.p.で、本明細書において提供される抗原提示細胞標的免疫抑制剤のいずれか1つ、例えば例のいずれか1つ(これもまた、それぞれi.v.、i.m.、s.c.またはi.p.で投与される)と共に、例えばこれと同時に、投与される。投与は、少なくともウイルス導入ベクターおよび抗原提示細胞標的免疫抑制剤の頻度および用量を含む対象において抗ウイルス導入ベクター減弱応答を確立するプロトコルに従って行われる。対象は、本明細書において記載される対象のいずれか、例えばウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有しない対象、またはウイルス導入ベクターの反復投与が所望される対象であってよい。
幾つかの態様において、抗ウイルス導入ベクター減弱応答が、ウイルス導入ベクターに対するB細胞応答である場合、対象は、ウイルス導入ベクターと抗原提示細胞標的免疫抑制剤との共投与の前に、ウイルス導入ベクターを投与されない。かかる態様において、ウイルス導入ベクターの1以上の反復投薬が対象に投与され、各反復投薬は、抗原提示細胞標的免疫抑制剤と共に投与される。
態様のいずれか1つにおいて、ウイルス導入ベクターと抗原提示細胞標的免疫抑制剤との共投与の後で、抗ウイルス導入ベクター減弱応答を評価する。
態様のいずれか1つにおいて、抗ウイルス導入ベクター減弱応答を確立するためのプロトコルを決定することができる。かかる態様において、プロトコルは、別の対象、例えば試験対象において決定する。そのようにして決定されたプロトコルを、ウイルス導入ベクターによる処置を必要とする他の対象を処置するために用いることができる。
血液試料などの試料は、本明細書において提供されるようなウイルス導入ベクター(例えば、本明細書において提供されるウイルス導入ベクターのいずれか1つのウイルス導入ベクター、例えば例のいずれか1つにおけるもの)による処置を必要とする対象から、得ることができる。
対象からの試料により、中和抗体などの抗体のレベル、またはT細胞もしくはB細胞などの免疫細胞の抗原リコール応答を決定することができる。抗体のレベルを決定するための方法は、ELISAアッセイの使用によるものであってよい。抗原特異的なB細胞またはT細胞のリコール応答についてのアッセイとして、これらに限定されないが、ELISpot、細胞内サイトカイン染色、細胞増殖、およびサイトカイン産生アッセイが挙げられる。リコール応答は、試料を、ウイルス導入ベクターまたはその抗原と接触させることにより、評価することができる。あるいは、リコール応答はまた、対象へのウイルス導入ベクターまたはその抗原の投与の後で対象から試料を採取して、次いで、生じた抗体のレベルまたはB細胞もしくはT細胞リコール応答を決定することによっても、評価することができる。
態様のいずれか1つにおいて、ウイルス導入ベクターの1以上の反復投薬を、対象に投与する。これらの反復投薬は、抗原提示細胞標的免疫抑制剤と共投与されてもよい。
本明細書において提供されるウイルス導入ベクターのいずれか1つ(例えば例のいずれか1つにおけるもの)を、i.v.、i.m.、s.c.またはi.p.で、導入遺伝子発現(ウイルス導入ベクターにより送達されている導入遺伝子)を増大させる頻度および投薬に従って、本明細書において提供される抗原提示細胞標的免疫抑制剤のいずれか1つ(例えば例のいずれか1つにおけるもの)と、共に、例えば同時に、投与する。このことは、対象における多様な目的の組織または系において、導入遺伝子発現産物濃度を測定することにより、決定することができる。導入遺伝子発現が増大するか否かは、上の例において記載されるものなどの方法に従って決定することができる。投与は、対象において導入遺伝子発現を増大するウイルス導入ベクターおよび抗原提示細胞標的免疫抑制剤の頻度および用量に従って行う。対象は、本明細書において記載される対象のいずれか、例えばウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有しない対象、またはウイルス導入ベクターの繰り返し投与が所望される対象であってよい。
本明細書において提供されるとおり、対象を、本明細書において提供されるウイルス導入ベクターのいずれか1つ(例えば例のいずれか1つのウイルス導入ベクターのいずれか1つ)に対する既存の免疫のレベルについて評価してもよい。あるいは、医師は、対象を評価して、ウイルス導入ベクターを対象に反復投与した場合に、ウイルス導入ベクターを投与した場合に、対象が抗ウイルス導入ベクター免疫応答を生じることが予測されるか否かを決定してもよい。この決定は、ウイルス導入ベクターがかかる結果をもたらすであろう可能性に基づいていてもよく、他の対象、例えば試験対象におけるかかる結果、ウイルス導入ベクターを作製するために用いられるウイルスについての情報、対象についての情報などに基づいていてもよい。一般に、予測が、抗ウイルス導入ベクター免疫応答が起こる可能性が高いというものである場合、医師は、予測の結果として、ウイルス導入ベクターの特定の用量を選択する。しかし、本発明者の知見を考慮すると、医師は、今や、対象について選択されたであろうものよりも低い用量のウイルス導入ベクターを選択して使用することができる。より低い用量の利益として、ウイルス導入ベクターの投薬に関連する毒性の軽減、およびオフ・ターゲット効果の減少が挙げられ得る。
Claims (15)
- 抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの対象への共投与により、抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター減弱応答を対象において確立することを含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含み、
対象が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有さず、任意に:
(a)前記方法において、抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター減弱応答が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対するT細胞応答であり、ならびに、前記方法が、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与より前に、抗原提示細胞標的免疫抑制剤なしで、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターを対象へ投与することをさらに含む;または
(b)前記方法において、抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター減弱応答が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対するT細胞応答であり、ならびに、前記方法が、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与より前に、抗原提示細胞標的免疫抑制剤なしで、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターを対象へ投与することをさらに含み、ならびに、前記方法において、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与が、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの反復共投与である、
前記組成物。 - 抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの対象への共投与により、抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター減弱応答を対象において確立すること、ならびに
エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量を対象へ投与すること
を含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含み、
任意に
前記方法において、抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター減弱応答が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対するT細胞応答であり、ならびに、前記方法が、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与およびエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量の投与の両方より前に、抗原提示細胞標的免疫抑制剤なしで、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターを対象へ投与することをさらに含む、
前記組成物。 - 方法が、抗原提示細胞標的免疫抑制剤を単独で、またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターと組み合わせて、提供または入手することをさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 初めに、抗原提示細胞標的免疫抑制剤なしでエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを対象へ投与すること、および
その後、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターと抗原提示細胞標的免疫抑制剤とを共に対象へ投与すること
により、抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター応答を減弱化することを含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含み、
抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター応答が、T細胞応答であり、任意に
前記方法が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターと抗原提示細胞標的免疫抑制剤との対象への共投与の後に、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量を対象へ投与することをさらに含む、
前記組成物。 - エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの対象への投与より前に、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対する既存の免疫のレベルを対象において決定すること、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとを共に対象へ投与すること、および
抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与より前に、抗原提示細胞標的免疫抑制剤なしで、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの用量を対象へ投与すること
を含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含み、
任意に:
(a)決定することが、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの対象への投与より前に、対象における抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター抗体のレベルを測定することを含むか、もしくは、決定することが、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの対象への投与より前に、対象におけるエクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対するT細胞応答のレベルを測定することを含む;および/または
(b)前記方法が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量の投与をさらに含む;および/または
(c)既存の免疫のレベルが、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターのウイルス抗原に対するものである;および/または
(d)既存の免疫のレベルが、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターのウイルス抗原に対するものであって、前記ウイルス抗原がカプシドタンパク質のウイルス抗原である、
前記組成物。 - 抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとを共に対象へ反復して投与することにより、対象におけるエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの導入遺伝子発現をエスカレートさせること
を含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含み、
任意に
前記方法が、対象における導入遺伝子発現を増大させる、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの反復共投与の頻度および投薬を決定することをさらに含む、
前記組成物。 - 抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとを共に対象へ反復して投与すること、および
エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の用量を、対象が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの反復投与に起因して抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター免疫応答を発達させることが予測される場合に対象に選択されたであろうエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの投薬量よりも少なくなるように選択すること
を含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含む、
前記組成物。 - (a)反復用量(単数または複数)中のエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量が、前の用量中のエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量と少なくとも等しい;
(b)反復用量(単数または複数)中のエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量が、前の用量中のエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量よりも少ない;
(c)抗原提示細胞標的免疫抑制剤もまた、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量と共に対象へ投与される;および/または
(d)抗原提示細胞標的免疫抑制剤はまた、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量のうちの少なくとも1つとも共に対象へ投与されない、
請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。 - 対象が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有しない、請求項2~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 共投与が、同時投与である、および/または方法が、対象におけるエクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対する既存の免疫のレベルを決定することをさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター減弱応答を対象に生じさせるために、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与の頻度および投薬を決定すること、ならびに
決定された頻度および投与量に従って、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの対象への共投与を指示すること
を含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含み、
任意に
共投与が、同時投与である、
前記組成物。 - 抗エクソンスキッピングウイルス導入ベクター減弱応答を対象に生じさせるために、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量と組み合わせた、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与の頻度および投薬を決定すること、ならびに
決定された頻度および投薬に従って、対象への、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与およびエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量の投与の両方を指示すること
を含む方法における使用のための、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤またはエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを含む、組成物であって、
抗原提示細胞標的免疫抑制剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログを含むポリマー合成ナノキャリアを含み、
任意に:
(a)反復用量の少なくとも1つにおけるエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量が、前の用量中のエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量と少なくとも等しいか、または反復用量の少なくとも1つにおけるエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量が、前の用量中のエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの量よりも少ない;および/または
(b)抗原提示細胞標的免疫抑制剤もまた、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量と共に対象へ投与される;および/または
(c)抗原提示細胞標的免疫抑制剤はまた、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量のうちの少なくとも1つとも共に投与されない;および/または
(d)前記方法が、対象への、抗原提示細胞標的免疫抑制剤とエクソンスキッピングウイルス導入ベクターとの共投与およびエクソンスキッピングウイルス導入ベクターの1以上の反復用量の投与の両方の前に、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターの用量の対象への投与を指示することをさらに含む;および/または
(e)対象が、エクソンスキッピングウイルス導入ベクターに対する既存の免疫を有しない;および/または
(f)共投与が、同時投与である、
前記組成物。 - (a)対象が、以前にエクソンスキッピングウイルス導入ベクターを投与されていない対象である;および/または
(b)エクソンスキッピングウイルス導入ベクターが:(i)レトロウイルス導入ベクター、アデノウイルス導入ベクター、レンチウイルス導入ベクターまたはアデノ随伴ウイルス導入ベクター;サブグループA、サブグループB、サブグループC、サブグループD、サブグループEまたはサブグループFのアデノウイルス導入ベクターから選択されるアデノウイルス導入ベクター;HIV、SIV、FIV、EIAVまたはヒツジレンチウイルスベクターから選択されるレンチウイルス導入ベクター;あるいはAAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV6.2、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10またはAAV11アデノ随伴ウイルス導入ベクターから選択されるアデノ随伴ウイルス導入ベクター、であるか;あるいは、(ii)キメラウイルス導入ベクターまたはAAV-アデノウイルス導入ベクターである;および/または
(c)エクソンスキッピング導入遺伝子が、アンチセンスオリゴヌクレオチドをコードし、任意に(i)アンチセンスオリゴヌクレオチドが、snRNAである;(ii)対象が、ジストロフィー、もしくは筋ジストロフィーを有する;および/または(iii)アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ジストロフィンに結合する、
請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。 - 抗原提示細胞標的免疫抑制剤が:
(i)赤血球結合治療剤、または、ERY1、ERY19、ERY59、ERY64、ERY123、ERY141およびERY162を含む赤血球結合治療剤を含み;ここで赤血球結合治療剤は、ウイルス抗原であるウイルス導入ベクター抗原をさらに含む;および/または
(ii)負に荷電した粒子を含み、任意に、負に荷電した粒子が、ポリスチレン、PLGAまたはダイアモンド粒子である、および/または、粒子のゼータ電位が負であるかまたは粒子のゼータ電位が-50mVより低いかもしくは-100mVより低い;および/または
(iii)アポトーシス小体模倣物および1以上のウイルス導入ベクター抗原を含み、任意に、アポトーシス小体模倣物が、1以上のウイルス導入ベクター抗原と、任意に1以上のアポトーシスシグナル分子とを含む粒子であり、1以上のウイルス導入ベクター抗原が、1以上のウイルス抗原を含み、および/または粒子が、ポリグリコール酸ポリマー(PGA)、ポリ乳酸ポリマー(PLA)、ポリセバシン酸ポリマー(PSA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)コポリマー(PLGA)、ポリ(乳酸-コ-セバシン酸)コポリマー(PLSA)、ポリ(グリコール酸-コ-セバシン酸)コポリマー(PGSA)、ポリラクチド-コ-グリコリド(PLG)またはポリエチレングリコール(PEG)を含む;および/または
(iv)粒子の平均直径が、0.1と5μmとの間、0.1と4μmとの間、0.1と3μmとの間、0.1と2μmとの間、0.1と1μmとの間または0.1と500nmとの間である、
請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。 - (a)合成ナノキャリアが、ウイルス抗原であるウイルス導入ベクター抗原をさらに含む;および/または
(b)免疫抑制剤および/または存在する場合は抗原が、合成ナノキャリア中に封入される;および/または
(c)ポリマーナノ粒子が:(I)非メトキシ末端のプルロニック(登録商標)ポリマーであるポリマーを含む;および/または(II)ポリエステル、ポリエーテルに接着したポリエステル、ポリアミノ酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリケタール、多糖、ポリエチルオキサゾリンまたはポリエチレンイミンを含む、および/または(II-i)ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)またはポリカプロラクトンを含むポリエステルを含み、および/または(II-ii)ポリエステルおよびポリエーテルに接着したポリエステルを含む;および/または(III)ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含むポリエーテルを含む;および/または
(d)合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を使用して得られた粒子サイズ分布の平均が:(i)110nm、150nm、200nm、もしくは250nmより大きい直径である;および/または(ii)5μm、4μm、3μm、2μm、1μm、500nm、450nm、400nm、350nm、もしくは300nmより小さい直径である;および/または
(e)合成ナノキャリア中に含まれる免疫抑制剤の負荷量が、合成ナノキャリア全体の平均で:(i)0.1%と50%(重量/重量)との間;(ii)0.1%と25%との間;(iii)1%と25%との間;もしくは(iv)2%と25%との間である;および/または
(f)免疫抑制剤が、ラパマイシンを含むポリマーナノ粒子を含む合成ナノキャリアである;および/または
(g)合成ナノキャリアの集団のアスペクト比が、1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7または1:10より高い、
請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。
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