CN103458879A - 渗透性介导释放型合成纳米载体 - Google Patents
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本发明至少部分地涉及渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体以及生产和使用的方法。
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本申请要求在2011年3月25日提交的美国临时申请61/467,595在35U.S.5C.§119下的权益,其全部内容通过引用结合在此。
发明领域
本发明至少部分地涉及渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体以及生产和使用的方法。
发明背景
将渗透活性剂(例如,分离的核酸或分离的肽)安全并有效地递送至患者是当前治疗的局限之处。已经将脂质体、微粒、纳米颗粒、聚合物囊泡、固体脂质颗粒、等用在提供渗透活性剂的递送的尝试中。常规来说,这些体系中的许多利用正电荷的表面活性剂或聚合物和/或耐久的扩散-不可渗透的障碍而将渗透活性剂固定至载体上或载体内。由于阳离子元件的潜在毒性和/或渗透活性剂从体系中释放的低速率,这些体系倾向受制于它们的效用。释放的低速率可以归因于阳离子剂、体系的相对低的%w/w负载、或扩散障碍的性质。
因此,需要的是解决如上所指出的在本领域中的问题的组合物和方法。
发明内容
在一方面,提供了一种剂型,该剂型包含渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体,这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包含一种封装的渗透活性剂。在一个实施例中,该剂型进一步包含一种具有200mOsm/kg-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的媒介物。在一个实施例中,这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包括pH触发的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。
在另一方面,提供了一种方法,该方法包括:在一种具有从200mOsm/kg-500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中形成包含渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;并且使形成的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg-500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。在一个实施例中,其中形成这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的环境与维持这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的环境是相同的。在一个实施例中,该方法进一步包括:在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,对形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体进行加工。在一个实施例中,该加工包括:将这些合成纳米载体进行洗涤,将这些合成纳米载体进行离心,将这些合成纳米载体进行过滤,将这些合成纳米载体进行浓缩或稀释,将这些合成纳米载体进行冷冻,将这些合成纳米载体进行干燥,将这些合成纳米载体与其他合成纳米载体或与添加剂或赋形剂进行合并,对这些合成纳米载体的pH或缓冲环境进行调节,将这些合成纳米载体捕获在一种凝胶或高粘度介质中,将这些合成纳米载体进行再悬浮,对这些合成纳米载体共价地或通过物理过程例如包被或退火进行表面修饰,将这些合成纳米载体浸渗或掺入活性剂或赋形剂,将这些合成纳米载体进行灭菌,重建这些合成纳米载体以用于给予,或者以上任何项的组合。在一个实施例中,该方法进一步包括:将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体储存在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。在一个实施例中,该方法进一步包括将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体配制成一种剂型,该剂型使形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。
在另一方面,提供了用于产生一种剂型的过程,该剂型包含渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体,该过程包括如所提供的方法中的任何一个所定义的这些方法步骤。
在另一方面,提供了一种剂型,该剂型包含渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的任一个。此类合成纳米载体可以根据所提供的任何方法或过程来制造。此类合成纳米载体可以通过所提供的任何方法或过程来生产或可获得。
在另一方面,提供了一种冻干剂型,该冻干剂型包含:冻干的、包含封装的渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;以及冻干辅助剂,这些冻干辅助剂在冻干剂型重建时提供了一种具有200mOsm/kg-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的媒介物。在一个实施例中,这些冻干辅助剂包括盐类和缓冲剂、单一碳水化合物或复合碳水化合物、多元醇、pH调节剂、螯合剂和抗氧化剂、稳定剂和防腐剂、或表面活性剂。在一个实施例中,这些盐和缓冲剂包括NaCl、NaPO4、或Tris,这些单一碳水化合物或复合碳水化合物包括蔗糖、右旋糖、葡聚糖、或羧甲基纤维素,这些多元醇包括甘露醇、山梨醇、甘油、或聚乙烯醇,这些pH调节剂包括HCl、NaOH、或柠檬酸钠,这些螯合剂和抗氧化剂包括EDTA、抗坏血酸、或α-生育酚,这些稳定剂和防腐剂包括明胶、甘氨酸、组氨酸、或苯甲醇,和/或这些表面活性剂包括聚山梨酯80、脱氧胆酸钠、或Triton X-100。在一个实施例中,这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包括pH触发的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。
在另一方面,提供了一种方法,该方法包括:在一种具有从200mOsm/kg-500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,提供包含渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;并且将这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体给予至受试者。在一个实施例中,该方法进一步包括:只有处于一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,才对形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体进行加工。在一个实施例中,该加工包括:将这些合成纳米载体进行洗涤,将这些合成纳米载体进行离心,将这些合成纳米载体进行过滤,将这些合成纳米载体进行浓缩或稀释,将这些合成纳米载体进行冷冻,将这些合成纳米载体进行干燥,将这些合成纳米载体与其他合成纳米载体或与添加剂或赋形剂进行合并,对这些合成纳米载体的pH或缓冲环境进行调节,将这些合成纳米载体捕获在一种凝胶或高粘度介质中,将这些合成纳米载体进行再悬浮,对这些合成纳米载体共价地或通过物理过程例如包被或退火进行表面修饰,将这些合成纳米载体浸渗或掺入活性剂或赋形剂,将这些合成纳米载体进行灭菌,重建这些合成纳米载体以用于给予,或者以上任何项的组合。在另一个实施例中,该方法进一步包括:将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体储存在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。在另一个实施例中,该方法进一步包括将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体配制成一种剂型,该剂型使形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。
在另一方面,提供了将所提供的任何组合物或剂型给予至受试者的方法。在一个实施例中,该受试者对其有需要。在一个实施例中,该受试者患有癌症、一种感染性疾病、一种代谢病、一种退行性疾病、一种自身免疫病、或一种炎性疾病。在一个实施例中,该受试者患有上瘾。在一个实施例中,该受试者已暴露于毒素。在一个实施例中,该组合物或剂型是处于对治疗受试者有效的量。
在另一方面,提供了一种药盒,该药盒包括提供的任何组合物或剂型。在一个实施例中,该剂型是一种冻干剂型。在一个实施例中,该药盒进一步包括用于使用和/或混合的说明书。在一个实施例中,该药盒进一步包括一种用于重建的药剂或一种药学上可接受的载体。
在另一方面,所提供的任何组合物或剂型可以用于治疗或预防。在再另一方面,所提供的任何组合物或剂型可以用于在所提供的任何方法中使用。在另一方面,所提供的任何组合物或剂型可以用于在调节(例如诱导、增强、抑制、定向、或重定向)免疫应答的方法中使用。在另一方面,所提供的任何组合物或剂型可以用于在一种治疗或预防以下疾病的方法中使用:癌症、一种感染性疾病、一种代谢病、一种退行性疾病、一种自身免疫病、一种炎性疾病、一种免疫性疾病、一种上瘾,或一种由于暴露至毒素、有害物质、环境毒素、或其他有害因子而导致的病症。在另一方面,所提供的任何组合物或剂型可以用于在一种治疗或预防的方法中使用,该治疗或预防的方法包括经皮下、肌内、皮内、口腔、鼻内、经粘膜、舌下、直肠、经眼、透皮、经皮途径或通过这些途径的组合进行给予。在另一个方面,提供了所提供的任何组合物或剂型用于一种药物的制造的用途,该药物用于在所提供的任何方法中使用。
在一个实施例中,其中基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约2个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。在另一个实施例中,其中基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约3个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。在另一个实施例中,其中基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约4个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。在另一个实施例中,其中基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约5个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。在另一个实施例中,其中基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约6个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。在另一个实施例中,其中基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约7个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。在另一个实施例中,其中基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约8个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。
在一个实施例中,渗透活性剂包括一种分离的核酸、一种聚合物、一种分离的肽、一种分离的糖类、大环,或以上任何项的离子、辅因子、辅酶、配体、疏水配对剂、或氢键供体或受体。在一个实施例中,这种分离的核酸包括免疫刺激核酸、免疫刺激寡核苷酸、小干扰RNA、RNA干扰寡核苷酸、RNA活化寡核苷酸、微RNA寡核苷酸、反义寡核苷酸、适配子、基因治疗寡核苷酸、天然形式质粒、非天然质粒、化学修饰的质粒、含有基于寡核苷酸的序列的嵌合体、以及以上任何项的组合。在另一个实施例中,该聚合物包括树枝状化合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酰胺、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、以及以上任何项的共聚物和/或组合。在另一个实施例中,这种分离的肽包括渗透活性的免疫调节肽、MHC I类或MHC II类结合肽、抗原肽、激素和激素模拟物、配体、抗细菌的和抗微生物的肽、抗凝肽、以及酶抑制剂。在另一个实施例中,这种分离的糖类包括:抗原糖类、脂多糖类、蛋白或肽模拟物糖类、细胞表面靶向糖类、抗凝剂、抗炎糖类、抗增殖糖类,包括它们的天然和修饰形式,单糖、二糖、三糖、寡糖、或多糖。
附图简要说明
图1证明了寡核苷酸损失是由对已经形成并负载的纳米载体的介质摩尔渗透压浓度来驱使的。
图2示出释放百分比对摩尔渗透压浓度。
发明详细说明
在详细说明本发明之前,应当理解本发明并不局限于具体举例说明的材料或工艺参数,因为这些当然可以变化。还应当理解在此使用的术语只是为了说明本发明的具体实施例的目的,并不旨在限制使用可替代的术语来说明本发明。
无论在前或在后,在此引用的所有公开物、专利以及专利申请,出于所有目的通过引用以其全文结合在此。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的,单数形式“一个(种)(a,an)”和“该(the)”包括复数指代物,除非内容另外明确表明。例如,提及的“一种聚合物”包括两种或更多种此类分子的混合物或单一聚合物种类的不同分子量的混合物;提及的“一种合成纳米载体”包括两种或更多种此类合成载体的混合物或多个此类合成纳米载体;提及的“一种DNA分子”包括两种或更多种此类DNA分子的混合物或多个此类DNA分子;提及的“一种佐剂”包括两种或更多种此类材料的混合物或多个佐剂分子;诸如此类。
如在此所使用,术语“包括(comprise)”或其变体,如“包括有(comprises)”或“包含(comprising)”意在表明包括任何列举的整体(例如,一个特点、元件、特征、特性、方法/工艺步骤或限制)或整体的组(例如,多个特点、多个元件、多个特征、多个特性、多个方法/工艺步骤或多个限制),但是不排除任何其他整体或整体的组。因此,如在此所使用,术语“包含”是包含性的但是不排除另外的、未列举的整体或方法/工艺步骤。
在此处提供的任何组合物和方法的多个实施例中,“包含”可用“基本上由......组成(consisting essentially of)”或“由......组成(consistingof)”来替换。短语“基本上由......组成”在此用以要求限定的一个或多个整体或步骤,以及不实质上影响所要求的发明的特征或功能的那些。如在此所使用,术语“组成(consisting)”用以表明仅存在所列举的整体(例如,一个特点、元件、特征、特性、方法/工艺步骤或限制)或整体的组(例如,多个特点、多个元件、多个特征、多个特性、多个方法/工艺步骤或多个限制)。
A.前言
本发明的诸位发明人已经意外地并且令人惊讶地发现,通过实践在此披露的本发明,可以克服以上指出的问题和限制。具体而言,诸位发明人已经意外地发现,有可能提供组合物以及相关的方法,这些组合物包括一些剂型,这些剂型包含:含有封装的渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。本发明还涉及包括以下项的方法:在一种具有从200mOsm/kg-500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中形成包含渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;并且使形成的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg-500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。本发明进一步涉及冻干剂型,这些冻干剂型包含:冻干的、包含封装的渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;以及冻干辅助剂,这些冻干辅助剂在冻干剂型重建时提供了一种具有200mOsm/kg-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的媒介物。本发明进一步涉及包括以下项的方法:在一种具有从200mOsm/kg-500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,提供包含渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;并且将这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体给予至一位受试者。
在此所述的本发明提供了不依赖于正电荷来保持渗透活性剂的合成纳米载体。此类合成纳米载体进一步提供了一种或多种渗透活性剂从在相对高的重量百分比负载下的纳米载体的快速释放。哺乳动物和大多数其他已知的有机体维持在275mOsm/kg-300mOsm/kg左右的生理摩尔渗透压浓度。具有适当体积的略微低渗的介质和高渗的介质以及混悬剂可以通过大多数途径给予,但大约200mOsm/kg-500mOsm/kg的范围作为本发明的部分是优选的,从而避免摩尔渗透压浓度驱使的副作用(例如,疼痛、溶血)。出于此原因,在一个优选实施例中,提供了发明的剂型,本发明的剂型包含在近生理摩尔渗透压浓度下的合成纳米载体混悬剂。一旦给予(通过注射、吸入、局部施用、口服、或其他途径),则合成纳米载体优选被部署在具有生理上正常的摩尔渗透压浓度的环境中。
除了其他方面之外,出人意料地发现的还有:在产生和维持本发明的包含渗透活性剂的合成纳米载体中,由渗透力的平衡所发挥的关键作用。在实施例中,在剂量制备期间以及针对暴露至身体的时期的至少部分,稳定态的、或接近于稳定态的合成纳米载体的条件是优选的。因此,合成纳米载体必须能够充分地平衡跨这些合成纳米载体的生成的渗透压梯度,同时不丢失必要的属性(例如,一种或多种渗透活性剂的完整性或负载)。在渗透不平衡的存在下,如果合成纳米载体不能承受该不平衡,并且封装的渗透活性剂处于比周围介质更大的摩尔渗透压浓度下,则渗透活性剂的不受控制的流出或纳米载体结构完整性的丢失可能发生。此类事件导致具有差的性能的合成纳米载体。
例如,有大量的关于将核酸包入、封装、和吸附在一种微载体或纳米载体形式中的文献。鉴于核酸的显而易见的大小、水溶性、以及净负电荷,不令人吃惊的是这些文献大部分解决了使用电荷吸引(例如,阳离子壳聚糖、聚赖氨酸、或阳离子脂质)以及扩散障碍(例如,完整的聚合物或脂质壁)以用载体保持寡核苷酸。典型的公开数据特征在于具有以下特点的纳米颗粒:具有0.1%至1.0%w/w的寡核苷酸负载,无论何处从初始负载的10%至80%的突释,并且然后经5天至6周,剩余的包入的寡核苷酸的10%-50%的缓释(Malyala(马莱拉)等人,2008;Roman(罗曼)等人,2008;Diwan(迪万)等人2002;Gvili(格微利)等人,2007)。这些结果转化为每1天大约0.002ug-ON/mg-NC至1ug-ON/mg-NC的稳定的释放速率。
相比之下,文献中似乎并没有关于以下内容的任何讨论:在一种合成纳米载体中,在阳离子或障碍结构组分的不存在下,渗透梯度的平衡可以在核酸或其他渗透活性剂的保持和递送中发挥的重要作用。本发明的剂型的一个优点是,它可能实现一种或多种渗透活性剂在所提出的合成纳米载体中的相对高的负载,由此使得一种或多种渗透活性剂能够有从这些合成纳米载体的相对高的释放速率。提供渗透活性剂从合成纳米载体的相对高的释放速率的能力对发挥功能可以是重要的。例如,免疫研究使用模式系统证明,在由一种CpG-纳米载体制品实现的抗体效价与在体外测试中CpG从那个纳米载体释放的速率之间的相关性。在这些研究中,特征在于>10μg-CpG/mg-纳米载体-24h的突释后的合成纳米载体证明了在支持高滴度方面的潜力。还观察到,增加的特定释放速率,高达至少30μg-CpG/mg-纳米载体-24h,这导致增加的抗体滴度。
现在在下文将更详细地说明本发明。
B.定义
“佐剂”意指不构成特定抗原、但是促进对伴随给予的抗原的免疫应答的强度和寿命的药剂。在实施例中,佐剂还可以是渗透活性剂。佐剂可以包括但不局限于:模式识别受体(如Toll样受体、RIG-1和NOD样受体(NLR))的刺激剂、矿物盐(如明矾,与肠道细菌(如大肠杆菌、明尼苏达沙门菌、鼠伤寒沙门菌、或弗氏志贺菌)的单磷酰脂质(monphosphoryl lipid,MPL)A结合的明矾或分别与以上提到的细菌的MPLA特异性结合的明矾)、皂苷(如QS-21、Quil-A、ISCOMs、ISCOMATRIXTM)、乳液(如MF59TM、ISA51以及ISA720)、AS02(QS21+角鲨烯+)、脂质体和脂质体制剂(如AS01)、合成的或特别制备的微粒和微载体(如淋病奈瑟菌(N.gonorrheae)、沙眼衣原体和其他细菌的衍生自细菌的外膜泡(OMV))、或壳聚糖颗粒、贮存形成剂(depot-forming agent)(如嵌段共聚物)、特异性修饰或制备的肽(如胞壁酰二肽)、氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯(如RC529)、或蛋白(如细菌类毒素或毒素片段)。
在实施例中,佐剂包括针对模式识别受体(PRR)(包括但并不局限于Toll样受体(TLR),特别是TLR2、3、4、5、7、8、9和/或其组合)的激动剂。在其他实施例中,佐剂包括针对Toll样受体3的激动剂、针对Toll样受体7和8的激动剂、或针对Toll样受体9的激动剂;优选地这些列举的佐剂包括咪唑喹啉,如R848;腺嘌呤衍生物,例如在美国专利6,329,381(住友制药株式会社(Sumitomo PharmaceuticalCompany)),Biggadike等人的美国公开专利申请2010/0075995,坎伯斯(Campos)等人的WO2010/018134、WO2010/018133、WO2010/018132、WO2010/018131、WO2010/018130和WO2008/101867中披露的那些;免疫刺激DNA;或免疫刺激RNA。在特定实施例中,合成纳米载体合并作为佐剂化合物,它们是针对toll样受体(TLR)7&8的激动剂(“TLR7/8激动剂”)。有效用的是Tomai等人的美国专利6,696,076中披露的TLR7/8激动剂化合物,包括但不局限于咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6,7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、以及1,2-桥接咪唑并喹啉胺。优选的佐剂包括咪喹莫特和瑞喹莫德(也称为R848)。在特定实施例中,佐剂可以是DC表面分子CD40的激动剂。在某些实施例中,为了刺激免疫性而不是耐受性,合成纳米载体合并了促进DC成熟(对于启动初始T细胞而言是需要的)以及细胞因子(如I型干扰素,它促进抗体免疫应答)的产生的佐剂。在实施例中,佐剂还可以包括免疫刺激RNA分子(例如但并不局限于dsRNA、聚I:C或聚I:聚C12U(可获得为聚I:C和聚I:聚C12U两者均称为TLR3刺激剂))、和/或在以下中披露的那些:F.Heil等人,“经由Toll样受体7和8的单链RNA的种特异性识别(Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-likeReceptor7and8)”科学(Science)303(5663),1526-1529(2004);沃尔默(J.Vollmer)等人,“通过化学修饰的核糖核苷以及寡核糖核苷酸进行的免疫调节(Immune modulation by chemically modified ribonucleosidesand oligoribonucleotides)”WO2008033432A2;福斯巴赫(A.Forsbach)等人,“含有特异性序列基元并且靶向Toll样受体8路径的免疫刺激性寡核糖核苷酸(Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specificsequence motif(s)and targeting the Toll-like receptor8pathway)”WO2007062107A2;乌尔曼(E.Uhlmann)等人,“具有增强的免疫刺激活性的修饰的寡核糖核苷酸类似物(Modified oligoribonucleotide analogs withenhanced immunostimulatory activity)”美国专利申请公开号US2006241076;利普福德(G.Lipford)等人,“免疫刺激性病毒RNA寡核苷酸以及用于治疗癌症和感染的用途(Immunostimulatory viral RNAoligonucleotides and use for treating cancer and infections)”WO2005097993A2;利普福德(G.Lipford)等人,“免疫刺激性含G,U寡核糖核苷酸、组合物以及筛选法(Immunostimulatory G,U-containingoligoribonucleotides,compositions,and screening methods)”WO2003086280A2。在一些实施例中,佐剂可以是TLR-4激动剂,如细菌脂多糖(LPS)、VSV-G、和/或HMGB-1。在一些实施例中,佐剂可以包括TLR-5激动剂,如鞭毛蛋白、或其部分或衍生物,包括但不局限于在美国专利6,130,082、6,585,980、以及7,192,725中披露的那些。在特定实施例中,合成纳米载体合并了Toll样受体(TLR)-9的配体,如包含CpG的免疫刺激DNA分子,这些分子诱导类型I干扰素分泌并且刺激T和B细胞活化,从而使抗体产生和细胞毒性T细胞应答增加(科瑞格(Krieg)等人,细菌DNA中的CpG基元触发直接B细胞活化(CpG motifsinbacterial DNA trigger direct B cell activation),自然(Nature),1995.374:546-549;朱(Chu)等人,CpG寡脱氧核苷酸充当接通T辅助细胞1型(Th1)免疫性的佐剂(CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants thatswitch on T helper1(Th1)immunity),实验医学杂志(J.Exp.Med.),1997.186:1623-1631;利普福德(Lipford)等人,包含CpG的合成寡核苷酸促进对蛋白抗原产生的B细胞和细胞毒性T细胞应答:一种新型疫苗佐剂(CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic Tcell responses to protein antigen:a new class of vaccine adj uvants),欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.),1997.27:2340-2344;罗曼(Roman)等人,免疫刺激DNA序列充当促进T辅助细胞1型的佐剂(Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promotingadjuvants),自然医学(Nat.Med.),1997.3:849-854;戴维斯(Davis)等人,CpG DNA是用重组B型肝炎表面抗原免疫的小鼠中特异性免疫的有效增强剂(CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in miceimmunized with recombinant hepatitis B surface antigen),免疫学杂志(J.Immunol.),1998.160:870-876;利普福德(Lipford)等人,作为免疫细胞活化剂的细菌DNA(Bacterial DNA as immune cell activator),微生物学趋势(Trends Microbiol),1998.6:496-500;科瑞格(Krieg)等人的美国专利6,207,646;塔克(Tuck)等人的美国专利7,223,398;凡涅斯特(VanNest)等人的美国专利7,250,403;或科瑞格(Krieg)等人的美国专利7,566,703)。
在一些实施例中,佐剂可以是从坏死细胞释放的促炎刺激物(例如尿酸盐晶体)。在一些实施例中,佐剂可以是补体级联的活化组分(例如CD21、CD35,等)。在一些实施例中,佐剂可以是免疫复合物的活化组分。这些佐剂还包括补体受体激动剂,如结合至CD21或CD35的分子。在一些实施例中,该补体受体激动剂诱导了合成纳米载体的内源补体调理作用。在一些实施例中,佐剂是细胞因子,它们是由细胞释放的小的蛋白或生物因子(在5kD-20kD的范围内),并且对细胞-细胞相互作用、通讯以及其他细胞的行为具有特定作用。在一些实施例中,该细胞因子受体激动剂是小分子、抗体、融合蛋白、或适配体。
“给予了(Administering)”或“给予(administration)”意指将一种材料以药理学上有用的方式提供给受试者。
“有效量”是产生一种或多种所希望的免疫应答的组合物的任何量。此量可以出于体外或体内目的。对于体内目的,该量可以是健康开业医师会认为对于对其有需要的受试者可以具有临床益处的量。因此,在实施例中,有效量是健康开业医师会认为可以针对在此提供的本发明的组合物的任何一种或多种抗原产生抗体应答的量。可以通过例行方法监测有效量。有效产生一种或多种所希望的免疫应答的量还可以是在此提供的组合物产生一种所希望的治疗终点或所希望的治疗结果的量。因此,在其他实施例中,有效量是临床医师会认为将为在此提供的受试者提供治疗益处(包括预防益处)的量。此类受试者包括患有癌症、感染或感染性疾病或处于患癌症、感染或感染性疾病风险的那些。此类受试者包括患有在此提供的任何疾病、病症和/或失调或处于患在此提供的任何疾病、病症和/或失调风险的任何受试者。
有效量当然将取决于所治疗的具体受试者;病症、疾病或失调的严重程度;个别患者的参数,包括年龄、身体状况、体型以及体重;治疗持续时间;同步治疗(如果有)的性质;特定给予途径以及健康开业医师的知识和专业技能内的类似因素。这些因素为本领域普通技术人员所熟知,并且可以仅用常规实验方法解决。总体上优选的是使用“最大剂量”,即根据正确医学判断的最高安全剂量。然而,本领域普通技术人员应了解,出于医学原因、心理原因或几乎任何其他原因,患者可以坚持较低剂量或耐受剂量。在此提供的任何本发明的组合物的一种或多种抗原在实施例中可以处于一个有效量。
“抗原”意指B细胞抗原或T细胞抗原。在实施例中,抗原结合至合成纳米载体。在其他实施例中,抗原未结合至合成纳米载体。在实施例中,将抗原与合成纳米载体共同给予。在其他实施例中,抗原不与合成纳米载体共给予。“抗原的一种或多种类型”意指共享相同的、或基本上相同的抗原特征的分子。
“B细胞抗原”意指由B细胞识别并且触发B细胞中的免疫应答的任何抗原(例如被B细胞上的B细胞受体特异性识别的抗原)。在一些实施例中,是T细胞抗原的抗原也是B细胞抗原。在其他实施例中,T细胞抗原并不也是B细胞抗原。B细胞抗原包括但不局限于:蛋白、肽、小分子、以及碳水化合物。在一些实施例中,B细胞抗原包括非蛋白抗原(即不是蛋白或肽抗原)。在一些实施例中,B细胞抗原包括与感染因子关联的碳水化合物。在一些实施例中,B细胞抗原包括与感染因子关联的糖蛋白或糖肽。该传染因子可以是细菌、病毒、真菌、原生动物、或寄生虫。在一些实施例中,B细胞抗原包括免疫原性差的抗原。在一些实施例中,B细胞抗原包括滥用的物质或其一部分。在一些实施例中,B细胞抗原包括上瘾的物质或其一部分。上瘾的物质包括但不局限于:尼古丁、麻醉剂、镇咳剂、镇静剂、以及安神剂。在一些实施例中,B细胞抗原包括毒素,例如来自化学武器或天然来源的毒素。B细胞抗原还可以包括危险的环境因素。在一些实施例中,B细胞抗原包括一种自身抗原。在其他实施例中,B细胞抗原包括异体抗原、变应原、接触性致敏原、退行性疾病抗原、半抗原、感染性疾病抗原、癌抗原、特应性疾病抗原、自身免疫病抗原、上瘾的物质、异种抗原、或代谢病酶或其酶产物。
“无障碍”意指这样的合成纳米载体:缺乏控制释放速率的、位于合成纳米载体的表面之上或之内的障碍,该障碍控制封装的渗透活性剂从合成纳米载体释放进纳米载体周围环境中的速率。在一个实施例中,无障碍合成纳米载体缺乏一种结构元件,该结构元件的存在将导致渗透活性剂的受限的扩散,使得在合成纳米载体的内部与合成纳米载体的外部环境之间的渗透压差(例如允许渗透压差的产生,渗透压差的产生将导致合成纳米载体的结构破裂)。
“连接(Couple)”或“被连接(Coupled)”或“连接了(Couples)”(诸如此类)意指使一个实体(例如一个部分)与另一个实体化学上关联。在一些实施例中,连接是共价的,这意味着该连接是在两个实体之间存在共价键的环境下发生的。在非共价的实施例中,通过非共价相互作用介导非共价连接,这些非共价相互作用包括但不局限于:电荷相互作用、亲和相互作用、金属配位、物理吸附、主-客体相互作用、疏水相互作用、TT堆积相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用、和/或它们的组合。在实施例中,封装是连接的一种形式。
“剂型”意指在一种适合用于给予至受试者的介质、媒介物、载体、或装置中的一种药理学上和/或免疫学上有活性的材料。
“封装”或“封装的”(诸如此类)意指:通过完全或部分地用一个第二实体或多种第二实体包围一个第一实体或多种第一实体的一些或全部,而将该第一实体或这些第一实体连接至该第二实体或这些第二实体。在实施例中,封装意指封闭在合成纳米载体之内,优选完全封闭在合成纳米载体之内。多数或所有被封装的物质并不暴露于合成纳米载体外的局部环境。在其他实施例中,不超过50%、40%、30%、20%、10%或5%(重量/重量)暴露于该局部环境。封装不同于吸收,吸收是将物质的大部分或全部安置在合成纳米载体的表面上,并且使得该物质暴露于该合成纳米载体外的局部环境。
“分离的核酸”意指可以具有不同的分子量的核酸(包括寡核苷酸、和多核苷酸),该核酸是从其原生环境中分离,并且以足够的量存在,以允许它的鉴定或使用。分离的核酸可以是(i)在体外通过例如聚合酶链式反应(PCR)扩增的;(ii)通过克隆而重组产生的;(iii)如通过切割和凝胶分离进行纯化的;或(iv)通过例如化学合成的核酸。分离的核酸是通过本领域熟知的重组DNA技术可容易地操作的核酸。因此,包含在其中5′和3′限制性位点已知的载体中的或者针对它的聚合酶链式反应(PCR)引物序列已经被披露的核苷酸序列被认为是分离的,但是以其原生状态存在于它的天然宿主中的核酸序列不被认为是分离的。分离的核酸可以被实质性地纯化,但是不必要被纯化。例如,在克隆或表达载体中分离的核酸是不纯的,这在于在它所在的细胞中,可能只包括很小百分比的这种物质。然而,在此使用该术语时,这样的核酸是分离的,因为通过本领域的那些普通技术人员已知的标准技术,它是容易地可操作的。在此提供的任何核酸都可以是分离的。
在实施例中,分离的核酸包括:免疫刺激核酸(例如,免疫刺激寡核苷酸(包括但不局限于DNA和RNA两者))、小干扰RNA(siRNA)、RNA干扰(RNAi)寡核苷酸、RNA活化(RNAa)寡核苷酸、微RNA(miRNA)寡核苷酸、反义寡核苷酸、适配子、基因治疗寡核苷酸、质粒(包括它们的天然和非天然形式或修饰化学的形式)、连同含有基于寡核苷酸的序列的嵌合体。
尽管寡核苷酸是大分子,但是它们引入摩尔渗透压浓度的潜力是显著的。寡核苷酸的单链是具有高度水溶性(典型地约30%w/v)的分子量相对高的实体(典型地在约300D/核苷酸时是≥2.4kD)。寡核苷酸对溶液的渗透贡献主要是由于抗衡离子。天然核酸以及大多数非天然类似物的主链结构在碱基残基之间的每个连接处贡献一个负电荷,所以“n”个单体单元的核苷酸将具有(n-1)个关联的单价抗衡离子。例如,具有钠抗衡离子的20个碱基的寡核苷酸的15mM溶液具有经计算约300mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。寡核苷酸的钠盐在它接近于在水中的溶解限度时可以贡献1000mOsm/kg左右。
在一个优选实施例中,分离的核酸可以包括一种或多种免疫刺激寡核苷酸,例如包含5’-CG-3”基序的免疫刺激DNA寡核苷酸,或免疫刺激RNA寡核苷酸。在一个实施例中,存在于免疫刺激寡核苷酸中的5’-CG-3”基序中的任何胞嘧啶核苷酸(“C”)是未甲基化的。存在于免疫刺激寡核苷酸的部分中而不是5’-CG-3”基序中的C可以是甲基化的,或可以是未甲基化的。在实施例中,所列举的免疫刺激寡核苷酸拥有未被修饰为掺入硫代磷酸酯键的磷酸二酯主链,优选地该磷酸二酯主链不含硫代磷酸酯键。在其他实施例中,免疫刺激寡核苷酸的磷酸二酯主链不包含在生理条件下起着稳定化磷酸二酯主链的功能的稳定化的化学修饰。
“分离的肽”意指可以具有不同的分子量的肽(包括肽、寡肽、多肽、和蛋白),该肽是从其原生环境中分离,并且以足够的量存在以允许它的鉴定或使用。这表示例如该肽可以被(i)通过表达克隆而选择性地产生或(ii)如通过色谱法或电泳进行纯化。分离的肽可以是基本上纯的,但是不需要如此。因为一种分离的肽可以与一种药物制品中的药学上可接受的载体混合,所以按重量计这种肽可以仅占该制品的小的百分比。虽然如此,这种肽是分离的,因为它已经从在活系统中可能与其关联的物质中分离出来,即从其他肽中分离出来。在此提供的任何肽可以是分离的。在实施例中,分离的肽包括渗透活性的:免疫调节肽(例如MHC I类或MHC II类结合肽)、抗原肽、激素和激素模拟物、配体、抗细菌的和抗微生物的肽、抗凝肽、以及酶抑制剂。
“分离的糖类”意指可以具有不同的分子量的糖类(包括单糖、二糖、三糖、寡糖、多糖、等),这种糖类是从其原生环境中分离,并且以足够的量存在以允许它的鉴定或使用。这意味着,例如这种糖类可以被(i)通过合成方法而选择性地产生或(ii)如通过色谱法或电泳进行纯化。分离的糖类可以是基本上纯的,但是不需要如此。因为在药物制品中分离的糖类可以与药学上可接受的载体混合,所以按重量计该糖类可能仅包括该制品的小的百分比。虽然如此,这种糖类是分离的,其中它已经从在活系统中可能与其关联的物质中分离出来,即从其他糖类或肽中分离出来。在此提供的任何糖类可以是分离的。在实施例中,分离的糖类包括渗透活性的:包括它们的天然和修饰形式的抗原糖类(例如,病原有机体或外来有机体的糖类特征)、脂多糖类、蛋白或肽模拟物糖类、细胞表面靶向糖类、抗凝剂、抗炎糖类、抗增殖糖类。
“冻干剂型”意指已经历冻干的剂型。
“冻干渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体”意指已经历冻干的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。
“冻干辅助剂(lyophilizing agent)”意指被添加至剂型以促进剂型的冻干的、或一旦冻干时促进剂型的重建的物质。在实施例中,冻干辅助剂还可以是渗透活性剂,并且可以被选择以便在冻干剂型的重建时提供一种具有200mOsm/kg-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的媒介物。在实施例中,冻干辅助剂包括盐和缓冲剂(例如NaCl、NaPO4、或Tris)、单一碳水化合物或复合碳水化合物(例如蔗糖、右旋糖、葡聚糖、或羧甲基纤维素)、多元醇(例如甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙烯醇)、pH调节剂(例如HCl、NaOH、或柠檬酸钠)、螯合剂和抗氧化剂(例如EDTA、抗坏血酸、α-生育酚)、稳定剂和防腐剂(例如明胶、甘氨酸、组氨酸、或苯甲醇)、表面活性剂(例如聚山梨酯80、脱氧胆酸钠、或Triton X-100)。
“合成纳米载体的最大尺寸”意指沿着该合成纳米载体的任何轴测量的纳米载体的最大尺寸。“合成纳米载体的最小尺寸”意指沿着该合成纳米载体的任何轴测量的合成纳米载体的最小尺寸。例如,对于球形合成纳米载体,合成纳米载体的最大和最小尺寸将会是基本相同的,并且将会是它的直径的大小。类似地,对于立方形合成纳米载体,合成纳米载体的最小尺寸将会是它的高、宽或长中最小的,而合成纳米载体的最大尺寸会是它的高、宽或长中最大的。在一个实施例中,基于样品中合成纳米载体的总数而言,样品中至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的合成纳米载体的最小尺寸是大于100nm。在一个实施例中,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的合成纳米载体的最大尺寸是等于或小于5μm。优选地,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的合成纳米载体的最小尺寸是大于110nm,更优选大于120nm,更优选大于130nm,并且再更优选大于150nm。本发明的合成纳米载体的最大尺寸与最小尺寸的纵横比可以取决于实施例而变化。例如,合成纳米载体的最大与最小尺寸的长径比可从1:1至1,000,000:1、优选从1:1至100,000:1、更优选从1:1至1000:1、仍更优选从1:1至100:1、并且再更优选从1:1至10:1而改变。优选地,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的合成纳米载体的最大尺寸是等于或小于3μm,更优选等于或小于2μm,更优选等于或小于1μm,更优选等于或小于800nm,更优选等于或小于600nm,并且仍更优选等于或小于500nm。在优选的实施例中,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的合成纳米载体的最小尺寸是等于或大于100nm、更优选等于或大于120nm、更优选等于或大于130nm、更优选等于或大于140nm、并且仍更优选等于或大于150nm。通过将这些合成纳米载体悬浮在一种液体(通常是水性)介质中,并且使用动态光散射(DLS)(例如使用一台Brookhaven ZetaPALS仪器)获得合成纳米载体大小的测量值。例如,可将合成纳米载体的悬浮液从水性缓冲剂中稀释到纯化水中以达到约0.01至0.1mg/mL的最终的合成纳米载体悬浮液浓度。可将该稀释的悬浮液在一个合适的比色皿中直接制备,或转移至该比色皿中以用于DLS分析。然后可将该比色皿放置在DLS中,使之平衡至受控的温度,并且然后扫描充分的时间以在介质的粘度以及样品的折射率的适当输入的基础上获得稳定且可再现的分布。然后报告有效直径,或分布的平均值。
“渗透性介导释放(Osmotic mediated release)”意指一种或多种渗透活性剂以一种满足以下体外测试的方式而从合成纳米载体的释放:
在25℃,将有待测试的剂型重建或稀释到近中性pH的水性介质(例如,pH7.4)中,产生具有在270mOsm/kg-330mOsm/kg之间的摩尔渗透压浓度的组合物,称为近生理摩尔渗透压浓度的介质(Near-PhysiologicOsmolality Media)。然后,将近生理摩尔渗透压浓度的介质的样品以9×稀释于纯化水或磷酸盐缓冲的盐水介质中(例如,达到大致25mOsm/kg-35mOsm/kg的最终摩尔渗透压浓度),从而产生低摩尔渗透压浓度介质。接着,对渗透活性剂在近生理摩尔渗透压浓度的介质中的浓度进行测量(例如,针对核酸通过OD260),并且然后对其在低摩尔渗透压浓度介质中在25℃下轻轻搅拌2小时之后的浓度进行测量。如果在低摩尔渗透压浓度介质中的释放(例如,经2小时释放到溶液中的总渗透活性剂)显著高于在近生理摩尔渗透压浓度的介质中的释放(优选地,释放低 摩尔渗透压浓度介质>1.5×释放近生理摩尔渗透压浓度的介质,更优选地,释放低摩尔渗透压浓度介质>5×释放近生理摩尔渗透压浓度的介质,甚至更优选地,释放低摩尔渗透压浓度介质>10×释放近生理摩尔 渗透压浓度的介质),则该测试对于渗透性介导的释放是阳性的。
“渗透活性剂”意指一种在水性溶剂中具有溶解度的物质。该/这些渗透活性剂可以按不同量存在于合成纳米载体中。在实施例中,基于合成纳米载体的总理论重量,渗透活性剂是以约2、或3、或4、或5、或6、或7、或8个重量百分比的量存在于合成纳米载体中。渗透活性剂可以包含一种以上的分子实体,包括确切地关联的可溶性材料(例如抗衡离子)。在实施例中,渗透活性剂包括一种分离的核酸、一种聚合物、一种分离的肽、一种分离的糖类、大环;或以上任何项的离子、辅因子、辅酶、配体、疏水配对剂、或氢键供体或受体,它们特异性地但非共价地与任何前述项关联。渗透活性剂可以在本发明的合成纳米载体中具有多种功能。因此,渗透活性剂可以包括抗原、佐剂、或具有其他免疫刺激或免疫调节功能的物质。渗透活性剂对一种水性溶液的渗透贡献可以通过任何的若干接受的技术来测量,这些技术不局限于但包括蒸汽压降低、冰点下降、或膜的渗透压计。常规可获得的渗透压计的特定类型包括Wescor Vapro II蒸汽压渗透压计型号系列、先进仪器(Advanced Instruments)3250冰点渗透压计型号系列、以及UIC型号231膜渗透压计。
“pH触发的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体”意指与释放到pH7.4的等渗介质中的渗透活性剂的量相比,在引入pH4.5或pH10.5的等渗介质中的1小时之内,释放显著更大的量的渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。如果释放满足以下体外测试,则该释放称为pH触发的:
在25℃,将有待测试的剂型重建或稀释到近中性pH的水性介质(例如,pH7.4)中,产生具有在270mOsm/kg-330mOsm/kg之间的摩尔渗透压浓度的组合物,称为近生理摩尔渗透压浓度和近中性pH的介质,并且在稀释时和在37℃下2小时的轻轻搅拌之后对渗透活性剂的浓度进行测量。对经2小时所释放的渗透活性剂的总量进行计算,并且将每2小时释放的净量定义为近生理摩尔渗透压浓度和近中性pH的释放速率。接着,在具有270mOsm/kg-330mOsm/kg之间的摩尔渗透压浓度的pH4.5(或pH10.5)水性介质中重复进行相同的过程,称为酸性(或碱性)的近生理摩尔渗透压浓度的介质。对经2小时所释放的渗透活性剂的总量进行计算,并且将每2小时释放的净量定义为酸性(或碱性)近生理摩尔渗透压浓度的释放速率。如果在酸性(或碱性)的近生理摩尔渗透压浓度的介质中的释放速率(例如,经2小时释放到溶液中的总渗透活性剂)显著高于在近生理摩尔渗透压浓度和近中性pH的介质中的释放速率(优选地,释放酸性(或碱性)介质>1.2×释放近中性的介质,更优选地,释放酸性(或碱性)介质>1.5×释放近中性的介质,甚至更优选地,释放酸性(或碱性)介质>3×释放近中性的介质),则该测试对于pH触发的渗透性介导的释放是阳性的。
“药学上可接受的赋形剂”意指与所列举的合成纳米载体一起使用以配制本发明的组合物的药理学上非活性的材料。药物学上可接受的赋形剂包括本领域中已知的多种材料,包括但不局限于糖类(如葡萄糖、乳糖,等)、防腐剂(如抗微生物剂)、重建助剂(reconstitution aid)、着色剂、盐水(如磷酸盐缓冲的盐水)、以及缓冲剂。
“聚合物”意指一种合成化合物,包括由共价连接的一系列重复样品(共)单体组成的大分子。在实施例中,聚合物包括渗透活性的:树枝状化合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酰胺、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、以及以上任何项的共聚物和/或组合。
“释放”或“释放速率”意指包入的物质从合成纳米载体转移到局部环境(例如,释放介质周围)中的速率。首先,通过放置于适当的释放介质中制备用于释放测试的合成纳米载体。这通常是通过在离心以使合成纳米载体沉淀并且在温和条件下重建合成纳米载体之后交换缓冲剂而完成的。通过将样品放置在适当温度控制器材中的37℃下,开始测定。在不同时间点移出样品。
通过离心以使合成纳米载体沉淀而从释放介质分离合成纳米载体。针对已经从合成纳米载体释放的物质而对释放介质进行测定。使用HPLC来测量该物质,以确定该物质的含量和品质。将含有剩余包入物质的沉淀溶解于溶剂中或通过碱进行水解,从而使得包入的物质从合成纳米载体游离出。然后在沉淀的溶解或破坏后,也通过HPLC对沉淀所包含的物质进行测量,从而确定在给定时间点还未释放的物质的含量和品质。
物料平衡被封闭在已经释放进释放介质中的物质与保留在合成纳米载体中的物质之间。数据呈现为释放的部分或净释放(呈现为随着时间释放的微克)。
“受试者”意指动物,包括温血哺乳动物,如人类和灵长类;鸟类;家养家庭或农场动物,如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马以及猪;实验动物、如小鼠、大鼠、以及豚鼠;鱼;爬行动物;动物园和野生动物;等。
“一种或多种合成纳米载体”意指在自然中未发现的、并且在大小上具有小于或等于5微米的至少一个尺寸的离散物体。白蛋白纳米颗粒通常被包括为合成纳米载体,然而在某些实施例中,合成纳米载体并不包括白蛋白纳米颗粒。在实施例中,本发明的合成纳米载体不包含壳聚糖。
合成纳米载体可以是,但并不局限于:一种或多种基于脂质的纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、树枝状聚合物、病毒样颗粒、基于肽或蛋白的颗粒(如白蛋白纳米颗粒)、基于陶瓷的纳米颗粒(例如半多孔硅纳米颗粒)、水凝胶纳米颗粒、基于多糖类的纳米颗粒、和/或使用纳米材料的组合来开发的纳米颗粒(例如脂质-聚合物纳米颗粒)。合成纳米载体可以具有许多不同的形状,包括但不局限于:球形、立方形、锥形、长方形、圆柱形、螺旋管形,等。根据本发明的合成纳米载体包括一个或多个表面。可以适合用于实践本发明的示例性的合成纳米载体包括:(1)披露在Gref(格列夫)等人的美国专利5,543,158中的可生物降解的纳米颗粒,(2)Saltzman(萨尔兹曼)等人的公开美国专利申请20060002852的聚合物纳米颗粒,(3)DeSimone(德西蒙)等人的公开美国专利申请20090028910的光刻构建(lithographically constructed)的纳米颗粒,(4)von Andrian(冯安德里亚)等人的WO2009/051837的披露内容,(5)披露在de los Rios(德洛斯里奥斯)等人的公开美国专利申请20090226525中的蛋白纳米颗粒,(6)披露在Sebbel(索贝尔)等人的公开美国专利申请20060222652中的病毒样颗粒,(7)披露在Bachmann(巴赫曼)等人的公开美国专利申请20060251677中的连接核酸的病毒样颗粒、(8)披露在WO2010047839A1或WO2009106999A2中的病毒样颗粒、或(9)披露在P.Paolicelli(保利切利)等人的“可以有效缔合并递送病毒样颗粒的表面修饰的基于PLGA的纳米颗粒(Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that canEfficiently Associate and Deliver Virus-like Particles)”纳米医学(Nanomedicine),5(6):843-853(2010)中的纳米沉淀的纳米颗粒。在实施例中,合成的纳米载体可以具有大于1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7、或大于1:10的长径比。
具有等于或小于约100nm、优选等于或小于100nm的最小尺寸的根据本发明的合成纳米载体不包含具有使补体活化的羟基的表面,或者可替代地包含主要由不是使补体活化的羟基的部分组成的表面。在一个优选的实施例中,具有等于或小于约100nm、优选地等于或小于100nm的最小尺寸的根据本发明的合成纳米载体不包含实质上使补体活化的表面,或者可替代地包含主要由不实质上活化补体的部分组成的表面。在更优选的实施例中,具有等于或小于约100nm、优选地等于或小于100nm的最小尺寸的根据本发明的合成纳米载体不包含使补体活化的表面,或者可替代地包含主要由不使补体活化的部分组成的表面。在实施例中,合成纳米载体排除病毒样颗粒。在实施例中,当合成纳米载体包括病毒样颗粒时,病毒样颗粒包含非天然佐剂(意为VLP包含除VLP制造期间所产生的天然存在的RNA以外的佐剂)。
“T细胞抗原”意指由T细胞识别并且触发T细胞中的免疫应答的任何抗原,例如这样一种抗原:该抗原经由结合至I类或II类主要组织相容性复合体分子(MHC)或CD1复合体上的抗原或其一部分的呈递而被T细胞或NKT细胞上的T细胞受体特异性地识别。在一些实施例中,是T细胞抗原的抗原也是B细胞抗原。在其他实施例中,T细胞抗原并不也是B细胞抗原。T细胞抗原通常是蛋白或肽。T细胞抗原可以是刺激CD8+T细胞应答、CD4+T细胞应答或两者的抗原。因此,在一些实施例中,纳米载体可以有效地刺激两种类型的应答。
在一些实施例中,T细胞抗原是T辅助细胞抗原(即通过刺激辅助性T细胞,可以产生对B细胞抗原(优选一种无关的B细胞抗原)的增强的应答的抗原)。在实施例中,T辅助细胞抗原可以包括一种或多种获自或衍生自以下物质的肽:破伤风类毒素、埃-巴二氏病毒、流感病毒、呼吸道合胞体病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、白喉类毒素或PADRE肽(从赛特(Sette)等人的美国专利7,202,351的工作中知晓)。在其他实施例中,T辅助细胞抗原可以包含一种或多种脂质、或糖脂,包括但不局限于:α-半乳糖苷神经酰胺(α-GalCer)、α-连接的鞘糖脂(来自鞘氨醇单胞菌属)、半乳糖苷二酰基甘油(来自伯氏疏螺旋体)、脂磷酸聚糖(来自杜氏利什曼虫)以及磷脂酰肌醇四甘露糖苷(PIM4)(来自麻风分枝杆菌)。对于用作T辅助细胞抗原的另外的脂质和/或糖脂,参看V.Cerundolo(塞昂多罗)等人,“在疫苗接种策略中利用不变NKT细胞”(“Harnessing invariant NKT cells in vaccinationstrategies.”)自然综述免疫学(Nature Rev Immun),9:28-38(2009)。在实施例中,CD4+T细胞抗原可以是从一个来源(如天然来源)获得的CD4+T细胞抗原的衍生物。在此类实施例中,CD4+T细胞抗原序列(如结合至MHC II的那些肽)可以与从该来源获得的抗原具有至少70%、80%、90%或95%的一致性。在实施例中,T细胞抗原、优选T辅助细胞抗原可以连接至合成纳米载体或与合成纳米载体解除连接。
“疫苗”意指改进了对具体病原体或疾病的免疫应答的物质的组合物。疫苗典型地含有刺激受试者的免疫系统以将特异性抗原识别为外来物质并且将它从受试者身体消除的因子(例如,抗原、佐剂、等)。疫苗还建立免疫“记忆”,因此如果一个人再次受到激发,抗原将会被快速识别并且被应答。疫苗可以是预防性的(例如阻止由任何病原体引起的以后的感染)、或治疗性的(例如用于治疗癌症的针对肿瘤特异性抗原的疫苗)。在实施例中,疫苗可以包含根据本发明的剂型。
“媒介物”意指具有很小的或没有治疗价值的、用于运送合成纳米载体以用于给予的材料。在优选实施例中,根据本发明的媒介物包括具有200mOsm/kg-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的那些。
C.发明组合物
根据本发明,可以使用各种各样的合成纳米载体。在一些实施例中,合成纳米载体是球体或扁球体。在一些实施例中,合成纳米载体是扁平的或盘状的。在一些实施例中,合成纳米载体是立方体或立方形的。在一些实施例中,合成纳米载体是卵形或椭圆形的。在一些实施例中,合成纳米载体是圆柱体、锥体、或锥形。
在一些实施例中,希望使用在大小、形状、和/或构成方面较一致的合成纳米载体的一个群体,这样使得每一合成纳米载体具有类似特性。例如,基于合成纳米载体的总数而言,至少80%、至少90%、或至少95%的合成纳米载体可以具有归属在合成纳米载体的平均直径或平均尺寸的5%、10%或20%之内的最小尺寸或最大尺寸。在一些实施例中,合成纳米载体的一个群体在大小、形状、和/或构成方面可以是不均匀的。
合成纳米载体可以是实心的或中空的,并且可以包含一个或多个层-只要这些层不起着控制释放速率的障碍的作用,这种障碍位于合成纳米载体的表面之上或之内并控制了封装的渗透活性剂从合成纳米载体释放进纳米载体周围的环境中的速率。在一些实施例中,每一层相对于其他一层或多层具有独特的构成和独特的特性。为了作为实例给出,合成纳米载体可以具有一个核/壳结构,其中核是一层(例如一个聚合物核)并且壳是一个第二层(例如一个脂质双层或单层)。合成纳米载体可以包括多个不同的层。
在一些实施例中,合成纳米载体可以可任选地包含一种或多种脂质,只要这些脂质不起着控制释放速率的障碍的作用,这种障碍位于合成纳米载体的表面之上或之内并控制了封装的渗透活性剂从合成纳米载体释放进纳米载体周围的环境中的速率。在一些实施例中,合成纳米载体可以包括一种脂质体。在一些实施例中,合成纳米载体可以包括一个脂质双层。在一些实施例中,合成纳米载体可以包括一个脂质单层。在一些实施例中,合成纳米载体可以包括一种微团。在一些实施例中,合成纳米载体可以包括一个核,该核包括被一个脂质层(例如脂质双层、脂质单层等)围绕的聚合物基质。在一些实施例中,合成纳米载体可以包括被一个脂质层(例如脂质双层、脂质单层、等)围绕的非聚合物核(例如病毒颗粒、蛋白、核酸、碳水化合物、等)。
在一些实施例中,合成纳米载体可以包括一种或多种聚合物。在一些实施例中,这样一种聚合物可以被包衣层(例如,脂质体、脂质单层、微团、等)围绕,只要该包衣层不起着控制释放速率的障碍的作用,这种障碍位于合成纳米载体的表面之上或之内并控制了封装的渗透活性剂从合成纳米载体释放进纳米载体周围的环境中的速率。在一些实施例中,合成纳米载体的不同元件可以与该聚合物连接。
在一些实施例中,一种元件(例如一个免疫特征表面、靶向部分、和/或寡核苷酸)可以与聚合物基质共价缔合。在一些实施例中,共价缔合是由一个连接物介导的。在一些实施例中,一种元件(例如一个免疫特征表面、靶向部分、和/或寡核苷酸)可以与聚合物基质非共价地缔合。例如,在一些实施例中,元件(例如,一个免疫特征表面、靶向部分、和/或寡核苷酸)可以被封装在聚合物基质内、被聚合物基质围绕、和/或被分散遍及聚合物基质。可替代地或额外地,一种元件(例如,一个免疫特征表面、靶向部分、和/或核苷酸)可以通过疏水性相互作用、电荷相互作用、范德华力、等与聚合物基质缔合。
各种各样的聚合物以及用于从此形成聚合物基质的方法是常规已知的。通常,聚合物基质包括一种或多种聚合物。聚合物可以是天然的或非天然的(合成的)聚合物。聚合物可以是均聚物或包括两种或更多种单体的共聚物。在序列方面,共聚物可以是随机的、嵌段的,或者包括随机序列与嵌段序列的组合。典型地,根据本发明的聚合物是有机聚合物。
适合用于本发明的聚合物的实例包括但不局限于:聚乙烯、聚碳酸酯(例如,聚(1,3-二噁烷-2-酮))、聚酐(如聚(癸二酸酐))、聚丙基富马酸酯(polypropylfumerates)、聚酰胺(如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己酸内酯、多羟基酸(例如,聚(β-羟基链烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚丙烯酸氰基酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯、以及多胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物、以及聚(亚乙基亚胺)、聚(亚乙基亚胺)-PEG共聚物。
在一些实施例中,根据本发明的聚合物包括已由美国食品和药物管理局(FDA)按照21C.F.R.§177.2600批准在人体中使用的聚合物,这些聚合物包括但不局限于聚酯(例如,聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己酸内酯、聚戊酸内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮));聚酐(例如,聚(癸二酸酐));聚醚(例如,聚乙二醇);聚氨酯;聚甲基丙烯酸酯;聚丙烯酸酯;以及聚氰基丙烯酸酯。
在一些实施例中,聚合物可以是亲水性的。例如,聚合物可以包括阴离子基团(例如磷酸根、硫酸根、羧酸根);阳离子基团(例如季胺基团);或极性基团(例如羟基基团、硫醇基团、胺基团)。在一些实施例中,包括亲水性聚合物基质的合成纳米载体在该合成纳米载体内产生亲水环境。在一些实施例中,聚合物可以是疏水性的。在一些实施例中,包括疏水性聚合物基质的合成纳米载体在该合成纳米载体内产生疏水环境。聚合物亲水性或疏水性的选择可以影响掺入(例如连接的)合成纳米载体内的材料的性质。
在一些实施例中,聚合物可以用一个或多个部分和/或官能团修饰。根据本发明,可以使用多个部分或官能团。在一些实施例中,可以用聚乙二醇(PEG)、用碳水化合物、和/或用衍生自多糖类的非环状聚缩醛来修饰聚合物(Papisov,2001,ACS研讨会丛刊,786:301)。可以使用Gref等人的美国专利号5543158、或Von Andrian(冯安德里亚)等人的WO公开案WO2009/051837中的一般传授内容进行某些实施例。
在一些实施例中,可以用脂质或脂肪酸基团修饰聚合物。在一些实施例中,脂肪酸基团可以是丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、或廿四烷酸中的一种或多种。在一些实施例中,脂肪酸基团可以是棕榈烯酸、油酸、异油酸、亚麻酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、或芥酸中的一种或多种。
在一些实施例中,聚合物可以是聚酯,包括共聚物,这些共聚物包括乳酸和乙醇酸单元(如乳酸-乙醇酸共聚物)和丙交酯-乙交酯共聚物,在此统称为“PLGA”;以及均聚物,这些均聚物包括乙醇酸单元,在此称为“PGA”,以及乳酸单元(如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚-L-丙交酯,聚-D-丙交酯、以及聚-D,L-丙交酯),在此统称为“PLA”。在一些实施例中,示例性的聚酯包括,例如多羟基酸;PEG共聚物和丙交酯与乙交酯的共聚物(例如PLA-PEG共聚物、PGA-PEG共聚物、PLGA-PEG共聚物),以及它们的衍生物。在一些实施例中,聚酯包括例如聚(己内酯)、聚(己内酯)-PEG共聚物、L-丙交酯-L-赖氨酸共聚物、聚(丝氨酸酯)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚[α-(4-氨基丁基)-L-乙醇酸],以及它们的衍生物。
在一些实施例中,聚合物可以是PLGA。PLGA是一种生物相容的并且生物可降解的乳酸和乙醇酸的共聚物,并且多种形式的PLGA特征在于乳酸:乙醇酸的比率。乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸、或D,L-乳酸。可以通过改变乳酸:乙醇酸的比率调整PLGA的降解速率。在一些实施例中,根据本发明有待使用的PLGA特征在于约85:15、约75:25、约60:40、约50:50、约40:60、约25:75、或者约15:85的乳酸:乙醇酸比率。
在一些实施例中,聚合物可以是一种或多种丙烯酸聚合物。在某些实施例中,丙烯酸聚合物包括,例如丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯、以及包括一种或多种以上聚合物的组合。该丙烯酸聚合物可以包括具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
这些和其他聚合物的特性以及用于制备它们的方法在本领域中是熟知的(参见,例如美国专利6,123,727;5,804,178;5,770,417;5,736,372;5,716,404;6,095,148;5,837,752;5,902,599;5,696,175;5,514,378;5,512,600;5,399,665;5,019,379;5,010,167;4,806,621;4,638,045;以及4,946,929;Wang(王)等人,2001,美国化学会志,123:9480;Lim(利姆)等人,2001,美国化学会志,123:2460;Langer(兰格),2000,化学研究评述(Acc.Chem.Res.),33:94;Langer(兰格),1999,控释杂志(J.Control.Release),62:7;以及Uhrich(于里克)等人,1999,化学评论(Chem.Rev.),99:3181)。更一般地,多种用于合成某些合适的聚合物的方法描述在聚合物科学与聚合胺和铵盐简明百科全书(Concise Encyclopedia of Polymer Science andPolymeric Amines and Ammonium Salts),Goethals(高达斯)编辑,培格曼出版社,1980;Odian(奥帝安)的聚合原理(Principles ofPolymerization),约翰威利父子公司,第四版,2004;Allcock(奥科克)等人的当代聚合物化学(Contemporary Polymer Chemistry),Prentice-Hall(普伦提斯-霍尔),1981;Deming(戴明)等人,1997,自然(Nature),390:386;以及在美国专利6,506,577、6,632,922、6,686,446、以及6,818,732中。
在一些实施例中,聚合物可以是线型聚合物或分支聚合物。在一些实施例中,聚合物可以是树枝状聚合物。在一些实施例中,聚合物可以是基本上彼此交联的。在一些实施例中,聚合物可以基本上不交联。在一些实施例中,聚合物可以根据本发明进行使用而不经历交联步骤。进一步理解的是,本发明的合成纳米载体可以包括嵌段共聚物、接枝共聚物、共混物、混合物、和/或任何以上及其他聚合物的加合物。本领域的那些技术人员将认识到,在此列出的聚合物代表根据本发明可以使用的聚合物的示例性的、而不是全面的清单。
在一些实施例中,合成纳米载体可以可任选地包含一种或多种两亲实体。在一些实施例中,两亲实体可以促进具有增加的稳定性、改进的均匀性、或增加的粘度的合成纳米载体的产生。在本领域中已知的许多两亲实体可以适合用于制造根据本发明的合成纳米载体。这类两亲实体包括但不局限于,磷酸甘油酯;磷脂酰胆碱;二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC);二油烯基磷脂酰基乙醇胺(DOPE);二油烯基氧丙基三乙基铵(DOTMA);二油酰基磷脂酰胆碱;胆固醇;胆固醇酯;二酰基甘油;二酰基甘油琥珀酸酯;二磷脂酰基甘油(DPPG);十六烷醇;脂肪醇(例如聚乙二醇(PEG));聚氧乙烯-9-月桂基醚;表面活性脂肪酸(例如棕榈酸或油酸);脂肪酸;脂肪酸甘油单酯;脂肪酸甘油二酯;脂肪酸酰胺;脱水山梨糖醇三油酸酯甘氨胆酸酯;脱水山梨糖醇单月桂酸酯聚山梨醇酯20聚山梨醇酯60聚山梨醇酯聚山梨醇酯聚山梨醇酯聚氧乙烯单硬脂酸酯;表面活性素;泊洛沙姆;脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脱水山梨糖醇三油酸酯);卵磷脂;溶血卵磷脂;磷脂酰丝氨酸;磷脂酰肌醇;鞘磷脂;磷脂酰乙醇胺(脑磷脂);心磷脂;磷脂酸;脑苷脂;双十六烷基磷酸酯;二棕榈酰磷脂酰甘油;硬脂酰胺;十二烷胺;十六烷胺;乙酰基棕榈酸酯;蓖麻油酸甘油酯;十八酸十六烷基酯;肉豆蔻酸异丙酯;四丁酚醛(tyloxapol);聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺;聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯;磷脂;具有高表面活性剂特性的合成的和/或天然的洗涤剂;脱氧胆酸酯;环糊精;离液序列高的盐;离子对试剂;以及它们的组合。两亲实体组分可以是不同两亲实体的混合物。本领域的那些技术人员将认识到,这是具有表面活性剂活性的物质的示例性的、而不是全面的清单。在有待根据本发明使用的合成纳米载体的产生中,可以使用任何两亲实体。
在一些实施例中,合成纳米载体可以可任选地包括一种或多种碳水化合物。碳水化合物可以是天然的或合成的。碳水化合物可以是衍生的天然碳水化合物。在某些实施例中,碳水化合物包括单糖或二糖,包括但不局限于:葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖(cellbiose)、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺、以及神经氨酸。在某些实施例中,碳水化合物是一种多糖,包括但不局限于:支链淀粉、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、葡聚糖、环葡聚糖、糖原、羟乙基淀粉、卡拉胶、多聚糖(glycon)、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、藻胶和海藻酸、淀粉、甲壳质、菊糖、魔芋、葡萄甘露聚糖(glucommannan)、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖、以及黄原胶。在实施例中,本发明的合成纳米载体并不包括(或特异性排除)碳水化合物,如多糖。在某些实施例中,该碳水化合物可以包括一种碳水化合物衍生物,如一种糖醇,包括但不局限于:甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、以及乳糖醇。
根据本发明的组合物包含本发明的合成纳米载体以及药物学上可接受的赋形剂,如防腐剂、缓冲剂、生理盐水或磷酸盐缓冲的生理盐水。可以使用常规药学制造和配制技术制造该组合物,以实现有用的剂型。在一个实施例中,将发明合成纳米载体悬浮在无菌盐水中,以用于与防腐剂一起注射。
在实施例中,在制备作为载体的合成纳米载体用于疫苗中使用的抗原和/或佐剂时,用于将抗原和/或佐剂连接至合成纳米载体的方法可以是有用的。如果佐剂是小分子,那么在组装合成纳米载体之前将抗原和/或佐剂附接至聚合物上可以具有优势。在实施例中,制备具有表面基团的合成纳米载体也可以是一个优势,这些表面基团用于将抗原和/或佐剂连接至合成纳米载体上,该制备通过使用这些表面基团、而不是将抗原和/或佐剂附接至聚合物上并然后在构建合成纳米载体时使用聚合物结合物来进行。
在某些实施例中,连接可以是共价接头。在实施例中,抗原和/或佐剂可以经由1,2,3-三唑接头共价连接至合成纳米载体外表面上,该接头是通过纳米载体表面上的叠氮基与包含炔基的抗原和/或佐剂发生1,3-偶极环加成反应或通过纳米载体表面上的炔与包含叠氮基的抗原或佐剂发生1,3-偶极环加成反应而形成的。此类环加成反应优选是在铜(I)催化剂以及适合的Cu(I)-配体和将Cu(II)化合物还原成催化活性的Cu(I)化合物的还原剂存在下进行的。此类Cu(I)催化的叠氮-炔环加成反应(CuAAC)也可以称为点击反应。另外,共价连接可以包含共价接头,它包含酰胺接头、二硫基接头、硫醚接头、腙接头、酰肼接头、亚胺或肟接头、脲或硫脲接头、脒接头、胺接头以及磺酰胺接头。
本发明的合成纳米载体的元件(如包含一个免疫特征表面的部分、靶向部分、聚合物基质、抗原,等)可以例如通过一个或多个共价键连接至全部的合成纳米载体上或可以借助一个或多个接头来连接。使合成纳米载体官能化的另外的方法可以由以下文献改编而来:Saltzman(萨尔茨曼)等人的公布的美国专利申请2006/0002852、DeSimone(德西蒙)等人的公布的美国专利申请2009/0028910、或Murthy(默蒂)等人的公布的国际专利申请WO/2008/127532A1。
可替代地或另外地,可以将合成纳米载体可以连接至免疫特征表面、靶向部分、佐剂、不同抗原、和/或其他直接或间接经由非共价相互作用的元件。在非共价的实施例中,通过非共价相互作用介导非共价连接,这些非共价相互作用包括但不局限于:电荷相互作用、亲和相互作用、金属配位、物理吸附、主-客体相互作用、疏水相互作用、TT堆积相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用、和/或它们的组合。此类连接可以安排在本发明合成纳米载体的一个外表面或一个内表面上。在实施例中,封装和/或吸附是连接的形式。
对于另外可利用的结合方法的详细说明,参见Hermanson G T(赫曼森)“生物结合技术(Bioconjugate Techniques)”第二版,由学术出版社出版(Academic Press,Inc.),2008年。
D.制造和使用本发明的组合物的方法和相关方法
在一个实施例中,创造并维持本发明的合成纳米载体中的一个新颖因素是加工和储存期间在近生理摩尔渗透压浓度下渗透平衡的使用。在一个实施例中,在本发明的包含一种或多种渗透活性剂的合成纳米载体的组装和剂量制备期间,摩尔渗透压浓度起着重要的作用。
摩尔渗透压浓度的平衡(例如,在内水相与外水相之间)对于本发明的合成纳米载体制剂的制备期间的有效负载可以是重要的。本发明的诸位发明人已经认识到:本发明的纳米载体制品作为将渗透活性剂给予至生物系统中的一种手段,其最佳效力隐含了大致相应于生理靶标的渗透压浓度的最优制备摩尔渗透压浓度。在一个实施例中,贯穿加工和配制,将渗透平衡维持在接近生理水平提供了就封装效率、储存和剂量给予期间的负载稳定性、以及有效递送方面而言最佳化的本发明的合成纳米载体。
在根据本发明的实施例中,渗透性介导释放型无障碍纳米载体是在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中形成的。具有在此范围内的摩尔渗透压浓度的环境模拟了在可以给予本发明的剂型的受试者中发现的局部渗透环境。
根据本发明的环境可以使用多种技术在指定摩尔渗透压浓度制备。例如,可以通过滴定将具有渗透活性的离子的浓度增加或降低,从而实现所希望的摩尔渗透压浓度。可以用于增加或降低环境摩尔渗透压浓度的材料包括盐类和缓冲剂(例如,NaCl、CaCl2、或NaPO4)、单一碳水化合物或复合碳水化合物(例如,蔗糖、右旋糖、葡聚糖、或羧甲基纤维素钠)、多元醇(例如,山梨醇、甘油、或聚乙烯醇)、pH调节剂(例如,HCl、NaOH、或乙酸)、氨基酸和肽(例如,甘氨酸、组氨酸,以及)、螯合剂或抗氧化剂(例如,EDTA、抗坏血酸)、维生素、溶气、水溶性聚合物(例如,聚乙烯吡咯酮、泊洛沙姆、或聚乙二醇)、以及防腐剂和抗微生物剂(例如,苯甲酸)。贡献于加工介质或环境的摩尔渗透压浓度的试剂除了调节摩尔渗透压浓度之外还可以具有额外的功能性作用。为了降低摩尔渗透压浓度,稀释是传统的方法,例如,用水或用具有更低摩尔渗透压浓度的另一种水性介质来稀释一种环境。此外,可以通过将渗透剂从纳米载体介质移除(例如,通过沉淀或通过液液萃取)而在纳米载体(或其加工中的形式)的环境中诱导更低的摩尔渗透压浓度。例如,在一个实施例中,可以将缩合剂(例如,壳聚糖)添加至水性介质中,这可以引起可溶离子沉淀。还可以将螯合剂和树脂引入环境中以降低净溶质浓度。液液萃取的一个实例将包括有机相(例如二氯甲烷)与水性环境的接触,使得水溶性试剂(例如,苯甲酸)将至少部分地分配在二氯甲烷相中。水性溶液的摩尔渗透压浓度可以通过任何若干接受的技术来测量,这些技术不局限于但包括蒸汽压降低、冰点下降、或膜的渗透压计。如在本文别处指出的,有用类型的渗透压计包括Wescor Vapro II蒸汽压渗透压计型号系列、先进仪器3250冰点渗透压计型号系列、以及UIC型号231膜渗透压计。
在实施例中,一旦形成了渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体,可以将它们维持在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。这可以有助于保留合成纳米载体的完整性,并且还减少或防止了在渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的制造过程中渗透活性剂的不希望的或未成熟的释放。在实施例中,可以使用像透析或离心随后为重悬浮的方法来改变特定环境。在其他实施例中,其中形成这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的环境与维持这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的环境是相同的。其中环境被改变或被保持相同的情形可以由(除其他因素之外)所涉及的制造过程的性质、被制造的合成纳米载体的类型、以及一种或多种渗透活性剂的性质来驱动。可以使用在本文别处所述的不同的测量技术来监测环境的摩尔渗透压浓度,并且可以再使用如在本文别处所述的不同试剂的滴定来维持摩尔渗透压浓度。
在实施例中,在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,可以对形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体进行加工。在实施例中,加工可以包括多个不同的单元操作,这些单元操作可以包括:将这些合成纳米载体进行洗涤,将这些合成纳米载体进行离心,将这些合成纳米载体进行过滤,将这些合成纳米载体进行浓缩或稀释,将这些合成纳米载体进行冷冻,将这些合成纳米载体进行干燥,将这些合成纳米载体与其他合成纳米载体或与添加剂或赋形剂进行合并,对这些合成纳米载体的pH或缓冲环境进行调节,将这些合成纳米载体捕获在一种凝胶或高粘度介质中,将这些合成纳米载体进行再悬浮,对这些合成纳米载体共价地或通过物理过程(例如包被或退火)进行表面修饰,将这些合成纳米载体浸渗或掺入活性剂或赋形剂,将这些合成纳米载体进行灭菌,重建这些合成纳米载体以用于给予,或者以上任何项的组合。额外地,在实施例中,可以将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体储存在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。再者,在这样一种环境中的加工可以有助于保留合成纳米载体的完整性,并且还减少或防止了在渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的制造过程中渗透活性剂的不希望的或未成熟的释放。可以将组成加工或储存环境的特定材料进行改变或保持相同,只要将该环境维持在从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度下。
在实施例中,可以将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体配制成一种剂型,该剂型使形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。在实施例中,该环境可以包括被配制为具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的媒介物。可以使用在本文别处披露的用于创造和/或维持环境摩尔渗透压浓度的技术和材料来建立媒介物的质量摩尔浓度,具有以下例外:所选择的这些材料和技术必须适用于所讨论的剂型类型。例如,在一种可注射剂型中,用于增加媒介物的摩尔渗透压浓度的材料应当适合用于肠胃外剂型。可以用摩尔渗透压浓度调节剂的包含而将混悬剂、凝胶、或冷冻的混悬剂剂型制备为适当的摩尔渗透压浓度。这些的实例包括但不局限于水溶性缓冲剂、盐类、碳水化合物、多元醇、氨基酸、离子、以及共溶剂,它们连同其他在本文别处所指出的此类试剂贡献于剂型的渗透压。如果剂型有待被冻干,可以将常规的在常规设置下的冻干设备运行用于本发明的实践中。
在实施例中,有待被给予至受试者的剂型包含渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体,这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体仅在具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中才被加工,由此防止渗透活性剂的不希望释放(例如,未成熟的或在不适当的环境中)。这种加工包括:将这些合成纳米载体进行洗涤,将这些合成纳米载体进行离心,将这些合成纳米载体进行过滤,将这些合成纳米载体进行浓缩或稀释,将这些合成纳米载体进行冷冻,将这些合成纳米载体进行干燥,将这些合成纳米载体与其他合成纳米载体或与添加剂或赋形剂进行合并,对这些合成纳米载体的pH或缓冲环境进行调节,将这些合成纳米载体捕获在一种凝胶或高粘度介质中,将这些合成纳米载体进行再悬浮,对这些合成纳米载体共价地或通过物理过程例如包被或退火进行表面修饰,将这些合成纳米载体浸渗或掺入活性剂或赋形剂,将这些合成纳米载体进行灭菌,重建这些合成纳米载体以用于给予,或者以上任何项的组合。
可以使用本领域已知的各种各样的方法来制备合成纳米载体。例如,可以通过以下方法形成合成纳米载体:纳米沉淀、使用流体通道的流动聚焦、喷雾干燥、单和双乳液溶剂挥发、溶剂萃取、相分离、研磨、微乳液工序、微加工、纳米加工、牺牲层、简单的和复杂的凝聚、以及本领域的普通技术人员熟知的其他方法。可替代地或另外地,已经描述了用于单分散的半导体、导电性的、磁性的、有机的、以及其他纳米材料的水性和有机溶剂合成(佩莱格里诺(Pellegrino)等人,2005,Small,1:48;默里(Murray)等人,2000,材料科学年评(Ann.Rev.Mat.Sci.),30:545;以及特林达德(Trindade)等人,2001,化学材料(Chem.Mat.),13:3843)。在文献中已经说明了另外的方法(参见,例如,多布罗夫(Doubrow)编辑,“医药中的微胶囊和纳米颗粒(Microcapsules and Nanoparticles inMedicine and Pharmacy)”,CRC出版社,博卡拉顿(Boca Raton),1992;马西威兹(Mathiowitz)等人,1987,控释杂志(J.Control.Release),5:13;马西威兹(Mathiowitz)等人,1987,反应性聚合物(ReactivePolymers),6:275;以及马西威兹(Mathiowitz)等人,1988,应用聚合物科学杂志(J.Appl.Polymer Sci.),35:755;美国专利5578325和6007845;保利切利(P.Paolicelli)等人“可以有效缔合并递送病毒样颗粒的表面修饰的基于PLGA的纳米颗粒(Surface-modified PLGA-basedNanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles)”,纳米医学(Nanomedicine),5(6):843-853(2010))。
可以使用多种方法如按希望的将各种材料封装到合成纳米载体中,这些方法包括但不局限于:阿斯泰特(C.Astete)等人,“PLGA纳米载体的合成和表征(Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles)”生物材料科学杂志,聚合物版(J.Biomaten Sci.Polymer Edn),第17卷,第3期,247-289页(2006);K.Avgoustakis“聚乙二醇化的聚(丙交酯)和乳酸-乙醇酸共聚物纳米颗粒:制备、特性以及在药物递送中的可能应用(Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in Drug Delivery)”近期药物递送(Current Drug Delivery)1:321-333(2004);里斯(C.Reis)等人,“纳米封装I.载药的聚合物纳米颗粒的制备方法(NanoencapsulationI.Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles)”纳米医学(Nanomedicine)2:8-21(2006);P.保利切利(Paolicelli)等人“可以有效缔合并递送病毒样颗粒的表面修饰的基于PLGA的纳米颗粒(Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can EfficientlyAssociate and Deliver Virus-like Particles)”,纳米医学(Nanomedicine),5(6):843-853(2010))。可以使用其他适合于将例如核酸的材料封装到合成纳米载体中的方法,包括但不局限于披露在昂格尔(Unger)的美国专利6,632,671(2003年10月14日)中的方法。
在某些实施例中,通过纳米沉淀工艺或喷雾干燥来制备合成纳米载体。可以改变在制备合成纳米载体中使用的条件以产生具有希望的大小和特性(例如疏水性、亲水性、外部形态学、“粘性”、形状等)。制备合成纳米载体的方法和使用的条件(例如溶剂、温度、浓度、空气流速等)可以取决于有待连接至合成纳米载体上的材料和/或该聚合物基质的组成。
如果通过以上任何方法制备的颗粒具有在希望的范围之外的大小范围,则可以例如使用一个筛子进行大小分类。
在实施例中,本发明的合成纳米载体可以与其他佐剂通过在同一媒介物或递送系统中混合而组合。这些佐剂可以包括但不局限于矿物盐(如明矾,与肠道细菌(如大肠杆菌、明尼苏达沙门菌、鼠伤寒沙门菌、或弗氏志贺菌)的单磷酰脂质(MPL)A结合的明矾或分别与以上提到的细菌的MPLA特异性结合的明矾)、皂甙(如QS-21、Quil-A、ISCOM、ISCOMATRIXTM)、乳液(如M F59TM、以及ISA720)、AS02(QS21+角鲨烯+脂质体和脂质体制剂(如AS01)、合成的或特别制备的微粒和微载体(如淋病奈瑟菌、沙眼衣原体和其他细菌的衍生自细菌的外障碍泡(OMV))、或壳聚糖颗粒、贮存形成剂(如嵌段共聚物)、特异性修饰或制备的肽(如胞壁酰二肽)、氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯(如RC529)、或蛋白(如细菌类毒素或毒素片段)。可以使用常规的剂量范围研究来确定此类其他佐剂的剂量。
在实施例中,本发明的合成纳米载体可以与和连接至纳米载体上的那些不同的、相似的或相同的抗原(该抗原是单独地在不同时间点和/或在不同身体部位和/或通过不同的免疫路径被给予的)组合(有或无佐剂,利用或不利用另一种递送媒介物),或可以与另一种携带抗原和/或佐剂的合成纳米载体(这种携带抗原和/或佐剂的合成纳米载体是单独地在不同时间点和/或在不同身体部位和/或通过不同的免疫路径被给予的)组合。
可以将不同的合成纳米载体进行组合,从而使用传统的药物混合方法形成根据本发明的本发明的剂型。这些方法包括液体-液体混合,其中两种或更多种各自包含一个或多个纳米载体子组的悬浮液被直接组合或经由一个或多个包含稀释剂的容器被集合在一起。因为合成纳米载体还可以用粉末形式生产或储存,所以可以进行干燥的粉末-粉末混合,因为可以将两种或更多种粉末再悬浮于共同的介质中。取决于纳米载体的特性和它们的相互作用潜力,一种或另一种混合途径可能也有优势。
在实施例中,根据本发明的剂型包括与药学上可接受的赋形剂组合的本发明的合成纳米载体。可以使用常规药物制造和配制技术制造这些组合物,以实现有用的剂型。适合用于实践本发明的技术可以在工业混合手 册:科学与实践(Handbook of Industrial Mixing:Science and Practice),Edward L.Paul,Victor A.Atiemo-Obeng以及Suzanne M.Kresta编辑,2004年约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.);以及制药学:剂型 设计科学(Pharmaceutics:The Science of Dosage Form Design),第二版,奥丁(M.E.Auten)编辑,2001年,丘吉尔利文斯顿出版社(ChurchillLivingstone)中找到。在一个实施例中,将本发明的合成纳米载体悬浮在无菌盐溶液中,以用于与防腐剂一起注射。在实施例中,本发明的剂型可以包括赋形剂,这些赋形剂例如但不局限于:无机或有机缓冲剂(例如,磷酸、碳酸、乙酸、或柠檬酸的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如,盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸或乙酸的盐、氨基酸和它们的盐)、抗氧化剂(例如,抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如,聚山梨醇20、聚山梨酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、去氧胆酸钠)、溶液和/或低温/冻干稳定剂(例如,蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、抗细菌剂(例如,苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、防沫剂(例如,聚二甲基硅酮)、防腐剂(例如,硫柳汞、2-苯氧乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如,聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)、以及共溶剂(例如,甘油、聚乙二醇、乙醇)。在具体实施例中,这些剂型还可以包含渗透调节剂(例如,盐或糖),这些渗透调节剂用于将剂型的摩尔渗透压浓度改变为处于所希望的范围之内(例如,200mOsm/kg-500mOsm/kg)。
本发明的合成纳米载体以及包含此类合成纳米载体的本发明的剂型可以用于各种各样的应用中,包括将渗透活性剂递送至受试者中所希望的区室中。在某些实施例中,本发明的合成纳米载体可以用于按照比常规会实现的负载远远更高的负载来递送渗透活性剂(例如,分离的核酸)。这个特征可以是有价值的,例如,在其中渗透活性剂包含一种佐剂的实施例中,在合成纳米载体中增加佐剂负载方面可以是有价值的。本发明的合成纳米载体的使用提供了在以下方面中的额外的益处:与用于将渗透活性剂负载在纳米载体、脂质体、等中的常规技术(分散障碍、缩合剂,等)相比,提供了对渗透活性剂的释放速率的更多的控制。
应当理解可以按任何合适的方式制造本发明的这些组合物,并且本发明绝不局限于可以使用在此所述的方法所产生的组合物。适当的方法的选择可能需要注意渗透活性剂、合成纳米载体、以及本发明剂型的其他元件的特性。
在一些实施例中,本发明的合成纳米载体是在无菌条件下制造或最后进行灭菌。这可以确保所得组合物是无菌的并且是非感染性的,因此当与非无菌的组合物相比时改进了安全性。这提供了有价值的安全措施,特别是当接受合成纳米载体的受试者具有免疫缺陷、正在遭受感染,和/或易受感染时。在一些实施例中,取决于配制策略,可以将本发明的合成纳米载体冻干并且储存在悬浮液中或呈冻干粉末形式,持续较长时间而无活性损失。
本发明的组合物可以通过多种给予途径来给予,这些给予途径包括但不局限于皮下、肌内、皮内、经口、鼻内、经粘膜、舌下、经直肠,经眼、透皮、经皮或通过这些途径的组合。
根据本发明,剂型的剂量包含不同量的合成纳米载体。存在于本发明的剂型中的合成纳米载体的量可以根据欲实现的治疗益处以及其他此类参数而变化。在实施例中,可以进行剂量范围研究以确立将存在于剂型中的合成纳米载体的最佳治疗量。可以在多种频率下给予本发明的剂型。在优选实施例中,该剂型的至少一次给予足以产生药理学上相关的应答。在更优选的实施例中,利用该剂型的至少两次给予、至少三次给予、或至少四次给予来确保药理学上相关的应答。
在此所述的组合物和方法可以用于诱导、增强、抑制、调节、引导、或再引导免疫应答。在此所述的组合物和方法可以用于诊断、预防和/或治疗多种病症中,例如癌症、感染性疾病、代谢病、退行性疾病、自身免疫病、炎性疾病、免疫性疾病、或其他失调和/或病症。在此所述的组合物和方法还可以用于上瘾(例如对尼古丁或麻醉剂的上瘾)的预防或治疗。在此所述的组合物和方法还可以用于预防和/或治疗由于暴露于毒素、有害物质、环境毒素、或其他有害因子而导致的病症。
还在本发明范围内的是药盒,这些药盒包含本发明的组合物或剂型,其中具有或不具有用于使用和/或混合的说明书。这些药盒可以进一步包括至少一种额外的药剂(例如一种重建剂或药学上可接受的载体)、或本发明的一种或多种额外的组合物或剂型。包含本发明的组合物或剂型的药盒可以被制备用于以上所述的治疗应用。可以将药盒的组分包装在水性介质中或包装为冻干的形式。药盒可以包含一种载体,该载体经区室化以便在其中封闭的界限内接受一个或多个容器工具或一系列容器工具,如试管、小瓶、烧瓶、瓶子、注射器、或类似物。第一所述容器工具或一系列容器工具可以含有本发明的一种或多种组合物或剂型。第二容器工具或一系列容器工具可以含有一种额外的药剂,例如重建剂或药学上可接受的载体。
E.实例
通过参考以下实例,本发明将更易于理解,包括这些实例仅为了说明本发明的某些方面和实施例,而不是作为限制。
本领域的技术人员将理解的是,可以配置刚描述的实施例的不同改编和修改,而不偏离本发明的范围和精神。可以由本领域的技术人员以众多特定模式并且根据在此所述的本发明的说明书来应用在本领域已知的其他适合的技术和方法。
因此,应当理解的是,可以不同于如在此确切说明的来实践本发明。以上描述旨在是说明性的,而不是限制性的。在回顾以上描述时,许多其他实施例对于本领域的技术人员而言将是清楚的。因此,应当参考所附权利要求、连同赋予这样的权利要求的等效物的全范围来确定本发明的范围。
实例1:使用在W1/O/W2乳液中的外水相的摩尔渗透压浓度效应来产生负载了免疫刺激寡核苷酸的合成纳米载体。
制备了包含渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的剂型,这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包含一种封装的渗透活性剂。在此实例中,合成纳米载体包括PLGA、PLA-PEG-Nic、以及PS-1826CpG。合成纳米载体是经由复乳方法制备的,其中PS-1826寡核苷酸(渗透活性剂)被封装在纳米载体中。
配制要素:
W1=在水中的100mg/mL的PO-1826寡核苷酸,计算的摩尔渗透压浓度=330mOsm/kg
W2=a.在100mM磷酸盐缓冲液(pH8)中的5%PVA,计算的摩尔渗透压浓度=296mOsm/kg或
b.在无内毒素的RO水中的5%PVA,计算的摩尔渗透压浓度=3mOsm/kg
或
c.在含0.5M NaCl的100mM磷酸盐缓冲液(pH8)中的5%PVA,
计算的摩尔渗透压浓度=1300mOsm/kg
从JT Baker公司购买聚乙烯醇(Mw=11KD-31KD,87%-89%部分地水解)。从Oligos Etc.(9775SW Commerce Circle C-6,威尔逊维尔(Wilsonville),OR97070)获得PS-1826CpG。从SurModicsPharmaceuticals(756Tom Martin Drive,伯明翰(Birmingham),AL35211)购买PLGA7525DLG7A。将具有22kD的合适分子量的PLA-PEG-Nic进行合成并纯化。
以上材料用于制备以下溶液:
1.在水中的PS-1826CpG100mg/mL
2.在二氯甲烷中的PLGA7525DLG7A100mg/mL
3.在二氯甲烷中的PLA-PEG-Nic100mg/mL
4.在水性介质中的聚乙烯醇50mg/mL
溶液1:在水性溶液中的PS-1826CpG,是通过首先将PS-1826溶解在无菌的、去离子的、不含RNA酶/DNA酶的水中至100mg/mL的终浓度来进行制备。
溶液2:在二氯甲烷中的PLGA7525DLG7A100mg/mL,是在室温下进行制备并且用0.2微米PTFE针筒式滤器进行过滤。
溶液3:在二氯甲烷中的PLA-PEG-Nic100mg/mL,是在室温下进行制备并且用0.2微米PTFE针筒式滤器进行过滤。
溶液4:聚乙烯醇50mg/mL,是在不同的水性介质中制备。取决于特定纳米载体,该水性介质是(a)100mM磷酸盐缓冲液(pH8),(b)纯化水,亦或(c)含0.5M NaCl的100mM磷酸盐缓冲液(pH8)。
使用溶液1、2、和3产生初级(W1/O)乳液。将溶液1(0.1mL)添加至在小玻璃压力管中的、包含3:1(v:v)比率的溶液2(0.75mL)与溶液3(0.25mL)的1mL溶液中。通过使用Branson数字超声波仪250在50%振幅下进行声处理40秒,从而形成初级乳液。
然后通过将溶液4(3.0mL)添加至初级乳液中,并且使用Branson数字超声波仪250在30%振幅下进行声处理60秒,从而形成二级(W1/O/W2)乳液。
将二级乳液添加至包含30mL水性溶剂挥发(SE)介质的搅拌的烧杯中。取决于特定纳米载体,该介质是(a和b)70mM磷酸盐缓冲液(pH8),或(c)含0.5M NaCl的70mM磷酸盐缓冲液(pH8)。将该悬浮液在室温下搅拌2小时,从而允许二氯甲烷挥发并且允许纳米载体形成。通过以下方式来洗涤一部分纳米载体:将纳米载体悬浮液转移至一个离心管中,并且以18,000rcf旋转60分钟,去除上清液,并且将沉淀再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中。重复此洗涤程序,并且然后将沉淀分散并最后一次再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中,获得具有以聚合物计10mg/mL的标称浓度的纳米载体分散体。
通过重量法来确定每mL悬浮液的总的干燥纳米载体质量。在洗涤之前通过HPLC(高效液相色谱)来确定纳米载体包入的PS-1826CpG负载(%w/w)和游离的PS-1826含量,并且在加工完成之后再次进行确定。通过DLS来确定平均有效粒度。
纳米载体是以类似的产率(91%-98%)以及类似的平均有效直径大小(230-260nm)产生的。
表1
X和Z批次纳米载体是通过一种过程形成,该过程维持了平衡的近生理摩尔渗透压浓度(X批次)或瞬时升高的外相摩尔渗透压浓度(Z批次)直到最终剂型。与已经与低摩尔渗透压浓度W2相形成的第三纳米载体批次(Y批次)相比,这些纳米载体具有更高的渗透剂PS-1826的中间负载和最终负载。Z批次纳米载体额外地表征为在最终剂型中显著的游离渗透活性剂PS-1826的存在。使乳液形成于低渗的外部介质中导致更低的封装。在加工期间临时创造高渗的外部介质导致颗粒中瞬时更高的负载。然而,一旦高渗介质被等渗介质替换,高渗性的明显的优势则消除,因为渗透压梯度不能被有效地持续。
实例2:突释研究(burst study)
进一步针对在冻融循环时包入的PS-1826CpG的突发损失来对实例1的纳米载体进行评估。
冻融循环的方法:
将来自实例1的在大致7mg纳米载体/mL下的0.5mL等分部分的纳米载体悬浮液放在1.7mL聚丙烯离心管中置于架子上冷冻于-20C。在-20C储存过夜之后,将等分部分快速转移至再循环的室温水浴中。将封闭的管部分地浸入搅拌的水浴中,使得管中的冷冻部分完全处于水平面之下。将在几分钟内解冻的所有的样品(除了等分部分)保留在浴中持续20分钟,之后移除以用于对颗粒和上清液分析的快速分析。如在实例1中,进行基于HPLC的含量测定以确定纳米载体负载的和游离的PS-1826含量。
表2
加工并在等渗系统中完成的纳米载体导致更高的包入水平,并且导致在冻融时含量的损失减少。一些纳米载体证明了被包入介质中的PS-1826的23%的损失,而其他展现出0%的损失。然而,随后将后者纳米载体进行沉淀并且转移至新鲜PBS缓冲液中时,观察到寡核苷酸的25%的突发损失。这些数据示出,因为与高渗剂型的给予关联的潜在副作用,高渗介质在外部相中的作用仅具有瞬时的益处,并且不会有助于本发明的实践。
实例3:低摩尔渗透压浓度悬浮介质可以驱动免疫刺激寡核苷酸从合成纳米载体的损失
将在不同的介质中的本发明的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体制品进行转移(沉淀、再悬浮),从而通过冻融事件来检查负载稳定性。
为了研究不同的离子介质对包含PS-1826CpG的纳米载体的冻融稳定性的影响,进行了以下研究。
根据实例1的方法来制造本发明的纳米载体,除了是将溶液2和3用在二氯甲烷中包含100mg/mL的PLGA-PEG-尼古丁的单一溶液替换。将PLGA-PEG-尼古丁进行合成并纯化,并且具有80kD的大致分子量。
为了将纳米载体转移至新的介质中,通过离心(14,000rcf,4C)将纳米载体的等分部分进行沉淀,将上清液去除,用等体积的新介质替换,并且将纳米载体进行重悬浮。对每一个等分部分将该过程进行两次。
通过将等分部分放在聚丙烯离心管中置于架子上冷冻在-20C、并且然后通过部分地浸入搅拌的室温水浴中来解冻而对在冻融循环过程中的PS-1826CpG的保留进行测试。然后通过HPLC对解冻的材料针对游离的和沉淀负载的PS-1826含量进行分析。游离的PS-1826表示包入的渗透活性剂从纳米载体的损失。缓冲液的经计算的摩尔渗透压浓度、以及PS-1826含量和损失列于下表。
表3
*使用之前用抗衡离子将pH调节至7-8。
结果并未随着离子种类而有所趋向,但对于具有更低摩尔渗透压浓度的介质而言损失更大。
实例4:可以通过悬浮介质的摩尔渗透压浓度来调节免疫刺激寡核苷酸的释放速率。
将在近生理摩尔渗透压浓度下制造的本发明的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体转移至不同的近中性pH的介质中。通过介质的摩尔渗透压浓度来控制生成的释放曲线。在等渗条件下的介质不会导致释放。
材料
从Oligo Factory(120Jeffrey大街,霍利斯顿(Holliston),马萨诸塞州(MA)01746)购买具有钠抗衡离子的PO-1826DNA寡核苷酸,该寡核苷酸具有含核苷酸序列5′-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3′(SEQ ID NO:1)的磷酸二酯主链。
从塞莫迪克斯药物公司(SurModics Pharmaceuticals)(汤姆马丁路756号(756Tom Martin Drive),伯明翰(Birmingham),阿拉巴马州(AL)35211,产品代码100DL2A)购买具有0.21dL/g的固有粘度的PLA。
使用常规方法来合成具有大致22,000Da的分子量的PLA-PEG-尼古丁。
从杰帝贝柯公司(J.T.Baker)(件号U232-08)购买聚乙烯醇(Mw=11,000-31,000,87%-89%水解的)。
溶液1:在水性溶液中的PO-1826CpG,是通过首先将PO-1826溶解在无菌的、去离子的、不含RNA酶/DNA酶的水中至40mg/mL的浓度来制备。
溶液2:在二氯甲烷中的PLA75mg/mL和PLA-PEG-尼古丁25mg/ml。在室温下通过将两种单独的溶液合并来制备该溶液。在二氯甲烷中的PLA和在二氯甲烷中的PLA-PEG-尼古丁,各自用0.2微米PTFE针筒式滤器进行过滤。通过对每份PLA-PEG-尼古丁溶液添加3份的PLA溶液来制备最终的溶液。
溶液3:在100mM的pH8的磷酸盐缓冲液中的聚乙烯醇50mg/mL。
溶液4:70mM磷酸盐缓冲液(pH8)
使用溶液1和溶液2产生初级(W1/O)乳液。将溶液1(0.25mL)和溶液2(1.0mL)合并于一个小玻璃压力管中,并且使用一个Branson数字式超声波仪250在50%振幅下进行声处理40秒。
然后通过将溶液3(3.0mL)添加至初级乳液中,并且使用Branson数字超声波仪250在30%振幅下进行声处理60秒,从而形成二级(W1/O/W2)乳液。
将第二乳液添加至容纳溶液4(30mL)的烧杯中,并且在室温下搅拌2小时,从而允许二氯甲烷挥发并且允许纳米载体形成。通过以下方式来洗涤一部分纳米载体:将纳米载体悬浮液转移至一个离心管中,并且以21,000rcf旋转45分钟,去除上清液,并且将沉淀再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中。重复此洗涤程序,并且然后将沉淀再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中,以获得具有以聚合物计10mg/mL的标称浓度的最终的纳米载体分散体。
通过重量法来确定每mL悬浮液的总的干燥纳米载体质量。通过HPLC来确定纳米载体中的PO-1826CpG含量。
通过以下方式来确定在不同介质中的体外释放(IVR)速率:使纳米载体的一个等分部分进行离心沉淀并且将上清液回收,将纳米载体重悬浮于新介质中,并且伴随搅拌下在37C孵育24小时。在重悬浮的以下时间:(t=0小时)、2小时、6小时、以及在24小时处通过HPLC来确定在释放介质中的PO-1826CpG释放。将释放计算为百分比。释放介质、在时间0的突释以及经24小时后的释放列于以下表和图中。
表4
在生理pH(pH7-8)观察到释放的渗透性控制。如在图中和以上表中所示,悬浮在低摩尔渗透压浓度(例如,28mOsm/kg)介质中的颗粒快速地以显著的量释放了包入的活性渗透剂。因为使用了具有越来越高的摩尔渗透压浓度的介质(其中使用了NaCl、磷酸钠、和/或EDTA以建立摩尔渗透压浓度),在T=0h和24h时的释放百分比相应地降低。渗透剂到具有生理摩尔渗透压浓度和生理pH的介质的接近零的释放指示了在适合于给予的制品中的纳米载体的稳定性。
实例5:尼古丁疫苗接种实验
可以将渗透性介导释放型合成纳米载体配制为具有对近生理摩尔渗透压浓度下的pH的敏感性。作为pH的函数的活性渗透剂的释放速率可以与药理学作用的效能相关。以下详述的两个实验的目的是双重的:(1)为了证实:当介质的选择被设计为不将纳米载体暴露至与大致140mOsm/kg(计算为纳米载体相摩尔渗透压浓度减去包含悬浮介质的平均系统摩尔渗透压浓度)相比更大的延长的渗透梯度时,用相同的纳米载体材料和形成方法实现更有力的纳米载体,以及(2)为了评估从纳米载体中CpG佐剂的酸性介质中的体外释放速率与它们的效能之间的关系。在两种情况下的效能是就抗体的水平方面来进行测量,这些抗体是由负载佐剂的呈递抗原的纳米载体来诱导的。
纳米颗粒配制和IVR确定
材料
从Oligo Factory(120Jeffrey Ave.,霍利斯顿(Holliston),马萨诸塞州(MA)01746)购买具有钠抗衡离子的PO-1826DNA寡核苷酸,该寡核苷酸具有含核苷酸序列5′-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3′(SEQ ID NO:1)的磷酸二酯主链。
从巴亨美洲公司(Bachem Americas Inc.,柏市街(Kashiwa Street)3132号,托伦斯(Torrance)加利福尼亚州(CA)90505,区域#4065609)购买卵白蛋白肽323-339,一种已知为卵白蛋白的T和B细胞表位的17氨基酸肽。从塞莫迪克斯药物公司(SurModics Pharmaceuticals)(汤姆马丁路756号(756Tom Martin Drive),伯明翰(Birmingham),阿拉巴马州(AL)35211,产品代码100DL2A)购买具有0.21dL/g的固有粘度的PLA。
从塞莫迪克斯药物公司(SurModics Pharmaceuticals)(汤姆马丁路756号(756Tom Martin Drive),伯明翰(Birmingham),阿拉巴马州(AL)35211)或Boehringer Ingelheim(莱茵河畔因格尔海姆(Ingelheimam Rhein)55216号,德国)购买具有不同的固有粘度(IV)以及丙交酯:乙交酯(L:G)比的PLGA。产品代码、制造商、IV、以及L:G比如下表所列。
表5
使用常规方法来合成具有大致22,000Da的分子量的PLA-PEG-尼古丁。从杰帝贝柯公司(J.T.Baker)(件号U232-08)购买聚乙烯醇(Mw=11,000-31,000,87%-89%水解的)。
用于A批次合成纳米载体(MHCII类肽纳米载体)的方法
溶液1:在0.13N盐酸(HCl)中的卵白蛋白肽323—33940mg/mL。通过以下方式来制备该溶液:在室温下,将卵白蛋白肽直接溶解在0.13N HCl溶液中,并且然后用0.2微米PES针筒式滤器进行过滤。
溶液2:在二氯甲烷中的0.21-IV PLA75mg/mL和PLA-PEG-尼古丁25mg/ml。首先,在室温下通过制造两种单独的溶液来制备该溶液:在纯的二氯甲烷中的0.21-IV PLA100mg/mL和在纯的二氯甲烷中的PLA-PEG-尼古丁100mg/mL,各自用0.2微米PTFE针筒式滤器进行过滤。通过对每份PLA-PEG-尼古丁溶液添加3份的PLA溶液来制备最终的溶液。
溶液3:在100mM的pH8的磷酸盐缓冲液中的聚乙烯醇50mg/mL。
溶液4:70mM磷酸盐缓冲液(pH8)
使用溶液1和溶液2产生初级(W1/O)乳液。将溶液1(0.2mL)和溶液2(1.0mL)合并于一个小玻璃压力管中,并且使用一个Branson数字式超声波仪250在50%振幅下进行声处理40秒。
然后通过将溶液3(3.0mL)添加至初级乳液中,并且使用Branson数字超声波仪250在30%振幅下进行声处理60秒,从而形成二级(W1/O/W2)乳液。
将第二乳液添加至容纳70mM磷酸盐缓冲溶液(30mL)的烧杯中,并且在室温下搅拌2小时,从而允许二氯甲烷挥发并且允许纳米载体形成。通过以下方式来洗涤一部分纳米载体:将纳米载体悬浮液转移至一个离心管中,并且以21,000rcf旋转45分钟,去除上清液,并且将沉淀再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中。重复此洗涤程序,并且然后将沉淀再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中,以获得具有以聚合物计10mg/mL的标称浓度的最终的纳米载体分散体。
通过重量法来确定每mL悬浮液的总的干燥纳米载体质量。通过HPLC将纳米载体的肽含量确定为4.1%w/w。在使用之前,通过添加磷酸盐缓冲盐水而将纳米载体浓缩物稀释至5mg/mL。
用于B、C、D、E、F、和G批次纳米载体(包含CpG的纳米载体)的方法
溶液1:在水性溶液中的PO-1826CpG,是通过首先将PO-1826溶解在无菌的、去离子的、不含RNA酶/DNA酶的水中以制造浓缩的贮备液(例如200mg/mL)来制备的。将该溶液用额外的水亦或用KCl水溶液稀释至40mg/mL。用于制造各个合成纳米载体批次的最终溶液1介质列于下表。
表6
溶液2:在二氯甲烷中的PLGA75mg/mL和PLA-PEG-尼古丁25mg/ml。在室温下通过将两个单独的溶液合并来制备该溶液:在二氯甲烷中的PLGA和在二氯甲烷中的PLA-PEG-尼古丁,各自用0.2微米PTFE针筒式滤器进行过滤。通过对每份PLA-PEG-尼古丁溶液添加3份的PLA溶液来制备最终的溶液。用于制备各个纳米载体的PLGA组合物列于下表。在E批次的情况下,二氯甲烷额外地包含5%v/v苄醇,发现PO-1826包入效率降低但仍然维持PO-1826释放的中间速率。
表7
溶液3:在100mM的pH8的磷酸盐缓冲液中的聚乙烯醇50mg/mL(计算的溶液摩尔渗透压浓度298mOsm/kg)。在D批次的情况下,将磷酸盐缓冲液用150mM KCl替换(计算的溶液摩尔渗透压浓度304mOsm/kg)。
溶液4:70mM磷酸盐缓冲液(pH8)(计算的溶液摩尔渗透压浓度206mOsm/kg)。在S0890-09-7的情况下,溶液4是纯化水(实际上为零摩尔渗透压浓度)。
使用溶液1和溶液2产生初级(W1/O)乳液。将溶液1(0.25mL)和溶液2(1.0mL)合并于一个小玻璃压力管中,并且使用一个Branson数字式超声波仪250在50%振幅下进行声处理40秒。
然后通过将溶液3(3.0mL)添加至初级乳液中,并且使用Branson数字超声波仪250在30%振幅下进行声处理60秒,从而形成二级(W1/O/W2)乳液。
将第二乳液添加至容纳溶液4(30mL)的烧杯中,并且在室温下搅拌2小时,从而允许二氯甲烷的挥发并且允许合成纳米载体的形成。通过以下方式来洗涤一部分这些合成纳米载体:将合成纳米载体悬浮液转移至一个离心管中,并且以21,000rcf旋转45分钟,去除上清液,并且将沉淀重新再悬浮
溶液4。重复此洗涤程序,并且然后将沉淀再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中,以获得具有以聚合物计10mg/mL的标称浓度的最终的合成纳米载体分散体。
通过重量法来确定每mL悬浮液的总的干燥合成纳米载体质量。通过HPLC来确定合成纳米载体中的PO-1826CpG含量。在使用之前,通过添加磷酸盐缓冲盐水而将该合成纳米载体浓缩物稀释至5mg/mL。
通过以下方式来确定体外释放(IVR)速率:将合成纳米载体的一个等分部分进行离心沉淀,将合成纳米载体重悬浮于100mM的pH4.5的柠檬酸盐缓冲液中,并且在伴随搅拌下在37C孵育24小时。在重悬浮的以下时间:(t=0小时)、6小时、以及在24小时通过HPLC来确定在释放介质中的PO-1826CpG释放。IVR是通过以下方式计算的:从24小时释放减去t0释放,再除以合成纳米载体质量来归一化。对于合成纳米载体的PO-1826CpG负载和IVR(24h-0h)列于下表。
表8
纳米载体D证明了用高外向渗透梯度的加工造成了减少负载的影响,这种高外向渗透梯度是由于具有显著低于200mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的纯化水被用作溶剂挥发介质。特别是与纳米载体B和G相比,在纳米载体D(它们具有相同的聚合物组成)中CpG的负载减少了4.6%。纳米载体D的减少的负载还与在酸性介质中所测量的降低的IVR关联。
疫苗接种
将首次接受试验的C57BL/6雌性小鼠(每个纳米颗粒组5只动物)用尼古丁疫苗纳米颗粒接种。随后根据这样的计划表:在第0天初免、随后在第14和28天加强,皮下接种至首次接受试验的C57BL/6雌鼠(每组5只动物)的后垫之中。对于每个接种,注射总共100μg纳米载体(NC),在后肢之间均等地分开。在第26天和40天,进行计划的血清收集以及针对抗-尼古丁抗体滴度的分析。通过ELISA(酶联免疫吸附测定)来测量抗-尼古丁IgG抗体,并且报告为EC50值。
每个动物接受包含两种不同纳米载体的1:1混合物的接种;一种提供MHC II肽(A批次),第二种提供CpG佐剂(B-G批次)。两种颗粒均呈递尼古丁。包含MHC II肽的纳米载体的相同批次A批次用于所有的组中。对于每个组而言,包含CpG的纳米载体是不同的(即使用不同的批次)。包含CpG的纳米载体在它们的PLGA组成和CpG负载方面不同,导致CpG到酸性介质中的不同的体外释放(IVR)速率。在纳米载体E的情况下,释放速率还受到在纳米载体形成过程中苄醇的使用的影响。
对于每个组呈现出了CpG纳米载体和IVR连同在第40天时导致的抗-尼古丁抗体滴度(平均EC50和标准偏差)(表9&2=10)。
研究1直接地将包含CpG的纳米载体批次B、C、D、和E的效能进行了比较。如以下列表,在酸性介质中的释放速率与导致的峰值(第40天)滴度之间存在一种直接关系。
表9
通过对渗透梯度的控制(以限制在加工和储存期间的CpG损失)来制备以上实例的四种纳米载体中的三种。纳米载体D组由于在加工步骤期间引入的显著的梯度而具有减少的负载和IVR,并且该影响可以从抗-尼古丁抗体产生的效能中看到。尽管B和D组的纳米载体是由相同的材料制成,但是用D组纳米载体的免疫接种导致大致1/3的滴度产生。
在本研究中的进一步明显的是可以通过以下方式创造的价值:调节渗透性无障碍合成纳米载体的组成,使得pH对释放的影响被调节。pH触发的具有更大酸性敏感度(CpG佐剂的更高的酸性IVR)的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体产生了对靶标抗原更高的抗体滴度。
伴随增加的酸性介质IVR而增加的滴度的关系(按照以上的IVR方案)重复于后续研究(研究2)中。在头对头抗-尼古丁疫苗接种研究中,对pH触发的渗透性介导释放型无障碍合成的包含CpG的纳米载体F、H、C、和G批次进行了评估。如研究1中,以下列出的结果证明了体内效能随着在酸性介质中IVR的增加而增加。
表10
在所有的例子中,将渗透性无障碍纳米载体进行加工,并且进行处理,从而避免外向梯度,这些外向梯度将显著减少包入的渗透活性剂CpG的负载。这个过程和配制途径再次使得酸性IVR速率能够通过聚合物组成而被调节。如前述实例,在评估的IVR的范围内,如通过抗原-特异性抗体滴度所证明,CpG释放的更高速率导致更大的效能。
Claims (80)
1.一种剂型,包含:
渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体,这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包含一种封装的渗透活性剂。
2.如权利要求1所述的剂型,进一步包含一种具有200-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的媒介物。
3.如权利要求1或2所述的剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约2个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
4.如权利要求3所述的剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约3个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
5.如权利要求4所述的剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约4个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
6.如权利要求5所述的剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约5个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
7.如权利要求6所述的剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约6个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
8.如权利要求7所述的剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约7个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
9.如权利要求8所述的剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约8个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
10.如权利要求1-9所述的剂型,其中该渗透活性剂包括一种分离的核酸、一种聚合物、一种分离的肽、一种分离的糖类、大环,或它们的离子、辅因子、辅酶、配体、疏水配对剂、或氢键供体或受体。
11.如权利要求10所述的剂型,其中这种分离的核酸包括:一种免疫刺激核酸、免疫刺激寡核苷酸、小干扰RNA、RNA干扰寡核苷酸、RNA活化寡核苷酸、微RNA寡核苷酸、反义寡核苷酸、适配子、基因治疗寡核苷酸、天然形式质粒、非天然质粒、化学修饰的质粒、含有基于寡核苷酸的序列的嵌合体、以及以上任何项的组合。
12.如权利要求10所述的剂型,其中该聚合物包括渗透活性的:树枝状化合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酰胺、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、以及以上任何项的共聚物和/或组合。
13.如权利要求10所述的剂型,其中这种分离的肽包括渗透活性的:免疫调节肽、MHC I类或MHC II类结合肽、抗原肽、激素和激素模拟物、配体、抗细菌的和抗微生物的肽、抗凝肽、以及酶抑制剂。
14.如权利要求10所述的剂型,其中这种分离的糖类包括渗透活性的:抗原糖类、脂多糖类、蛋白或肽模拟物糖类、细胞表面靶向糖类、抗凝剂、抗炎糖类、抗增殖糖类,包括它们的天然和修饰形式,单糖、二糖、三糖、寡糖、或多糖。
15.如权利要求1-14中任一项所述的剂型,其中这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包括pH触发的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。
16.一种方法,包括:
在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,形成包含了一种渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;并且
将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。
17.如权利要求16所述的方法,其中形成这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的环境与维持这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体的环境是相同的。
18.如权利要求16或17所述的方法,进一步包括:
在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,对形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体进行加工。
19.如权利要求18所述的方法,其中加工包括:将这些合成纳米载体进行洗涤,将这些合成纳米载体进行离心,将这些合成纳米载体进行过滤,将这些合成纳米载体进行浓缩或稀释,将这些合成纳米载体进行冷冻,将这些合成纳米载体进行干燥,将这些合成纳米载体与其他合成纳米载体或与添加剂或赋形剂进行合并,对这些合成纳米载体的pH或缓冲环境进行调节,将这些合成纳米载体捕获在一种凝胶或高粘度介质中,将这些合成纳米载体进行再悬浮,对这些合成纳米载体共价地或通过物理过程例如包被或退火进行表面修饰,将这些合成纳米载体浸渗或掺入活性剂或赋形剂,将这些合成纳米载体进行灭菌,重建这些合成纳米载体以用于给予,或者以上任何项的组合。
20.如权利要求16-19中任一项所述的方法,进一步包括将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体储存在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。
21.如权利要求16-20中任一项所述的方法,进一步包括将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体配制成一种剂型,该剂型使形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。
22.如权利要求16-21中任一项所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约2个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
23.如权利要求22所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约3个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
24.如权利要求23所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约4个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
25.如权利要求24所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约5个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
26.如权利要求25所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约6个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
27.如权利要求26所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约7个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
28.如权利要求27所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约8个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
29.如权利要求16-28中任一项所述的方法,其中该渗透活性剂包括一种分离的核酸、一种聚合物、一种分离的肽、一种分离的糖类、大环,或以上任何项的离子、辅因子、辅酶、配体、疏水配对剂、或氢键供体或受体。
30.如权利要求29所述的方法,其中这种分离的核酸包括:免疫刺激核酸、免疫刺激寡核苷酸、小干扰RNA、RNA干扰寡核苷酸、RNA活化寡核苷酸、微RNA寡核苷酸、反义寡核苷酸、适配子、基因治疗寡核苷酸、天然形式质粒、非天然质粒、化学修饰的质粒、含有基于寡核苷酸的序列的嵌合体、以及以上任何项的组合。
31.如权利要求29所述的方法,其中该聚合物包括渗透活性的:树枝状化合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酰胺、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、以及以上任何项的共聚物和/或组合。
32.如权利要求29所述的方法,其中这种分离的肽包括渗透活性的:免疫调节肽、MHC I类或MHC II类结合肽、抗原肽、激素和激素模拟物、配体、抗细菌的和抗微生物的肽、抗凝肽、以及酶抑制剂。
33.如权利要求29所述的方法,其中这种分离的糖类包括渗透活性的:抗原糖类、脂多糖类、蛋白或肽模拟物糖类、细胞表面靶向糖类、抗凝剂、抗炎糖类、抗增殖糖类,包括它们的天然和修饰形式,单糖、二糖、三糖、寡糖、或多糖。
34.一种用于产生剂型的过程,该剂型包含渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体,该过程包括如在权利要求16-33中任一项所定义的这些方法步骤。
35.一种剂型,该剂型包含根据权利要求16-33所述的方法中的任一项所制造的、或通过权利要求34所述的过程产生的或可获得的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。
36.一种冻干剂型,包含:
冻干的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体,这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包含一种封装的渗透活性剂;以及
冻干辅助剂,这些冻干辅助剂在该冻干剂型的重建时提供了一种具有200mOsm/kg-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度的媒介物。
37.如权利要求36所述的冻干剂型,其中这些冻干辅助剂包括盐类和缓冲剂、单一碳水化合物或复合碳水化合物、多元醇、pH调节剂、螯合剂和抗氧化剂、稳定剂和防腐剂、或表面活性剂。
38.如权利要求37所述的冻干剂型,其中这些盐和缓冲剂包括NaCl、NaPO4、或Tris,这些单一碳水化合物或复合碳水化合物包括蔗糖、右旋糖、葡聚糖、或羧甲基纤维素,这些多元醇包括甘露醇、山梨醇、甘油、或聚乙烯醇,这些pH调节剂包括HCl、NaOH、或柠檬酸钠,这些螯合剂和抗氧化剂包括EDTA、抗坏血酸、或α-生育酚,这些稳定剂和防腐剂包括明胶、甘氨酸、组氨酸、或苯甲醇,和/或这些表面活性剂包括聚山梨酯80、脱氧胆酸钠、或Triton X-100。
39.如权利要求36-38中任一项所述的冻干剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约2个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
40.如权利要求39所述的冻干剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约3个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
41.如权利要求40所述的冻干剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约4个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
42.如权利要求41所述的冻干剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约5个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
43.如权利要求42所述的冻干剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约6个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
44.如权利要求43所述的冻干剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约7个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
45.如权利要求44所述的冻干剂型,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约8个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
46.如权利要求36-45中任一项所述的冻干剂型,其中该渗透活性剂包括一种分离的核酸、一种聚合物、一种分离的肽、一种分离的糖类、大环,或以上任何项的离子、辅因子、辅酶、配体、疏水配对剂、或氢键供体或受体。
47.如权利要求46所述的冻干剂型,其中这种分离的核酸包括:一种免疫刺激核酸、免疫刺激寡核苷酸、小干扰RNA、RNA干扰寡核苷酸、RNA活化寡核苷酸、微RNA寡核苷酸、反义寡核苷酸、适配子、基因治疗寡核苷酸、天然形式质粒、非天然质粒、化学修饰的质粒、含有基于寡核苷酸的序列的嵌合体、以及以上任何项的组合。
48.如权利要求46所述的冻干剂型,其中该聚合物包括渗透活性的:树枝状化合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酰胺、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、以及以上任何项的共聚物和/或组合。
49.如权利要求46所述的冻干剂型,其中这种分离的肽包括渗透活性的:免疫调节肽、MHC I类或MHC II类结合肽、抗原肽、激素和激素模拟物、配体、抗细菌的和抗微生物的肽、抗凝肽、以及酶抑制剂。
50.如权利要求46所述的冻干剂型,其中这种分离的糖类包括渗透活性的:抗原糖类、脂多糖类、蛋白或肽模拟物糖类、细胞表面靶向糖类、抗凝剂、抗炎糖类、抗增殖糖类,包括它们的天然和修饰形式,单糖、二糖、三糖、寡糖、或多糖。
51.如权利要求36-50中任一项所述的冻干剂型,其中这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体包括pH触发的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体。
52.一种方法,包括:
在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,提供包含了一种渗透活性剂的渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体;并且
将这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体给予至一位受试者。
53.如权利要求52所述的方法,进一步包括:
只有处于一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中,才对形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体进行加工。
54.如权利要求53所述的方法,其中加工包括:将这些合成纳米载体进行洗涤,将这些合成纳米载体进行离心,将这些合成纳米载体进行过滤,将这些合成纳米载体进行浓缩或稀释,将这些合成纳米载体进行冷冻,将这些合成纳米载体进行干燥,将这些合成纳米载体与其他合成纳米载体或与添加剂或赋形剂进行合并,对这些合成纳米载体的pH或缓冲环境进行调节,将这些合成纳米载体捕获在一种凝胶或高粘度介质中,将这些合成纳米载体进行再悬浮,对这些合成纳米载体共价地或通过物理过程例如包被或退火进行表面修饰,将这些合成纳米载体浸渗或掺入活性剂或赋形剂,将这些合成纳米载体进行灭菌,重建这些合成纳米载体以用于给予,或者以上任何项的组合。
55.如权利要求52-54中任一项所述的方法,进一步包括将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体储存在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。
56.如权利要求52-55中任一项所述的方法,进一步包括将形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体配制成一种剂型,该剂型使形成的这些渗透性介导释放型无障碍合成纳米载体维持在一种具有从200mOsm/kg至500mOsm/kg范围的摩尔渗透压浓度的环境中。
57.如权利要求52-56中任一项所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约2个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
58.如权利要求57所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约3个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
59.如权利要求58所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约4个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
60.如权利要求59所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约5个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
61.如权利要求60所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约6个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
62.如权利要求61所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约7个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
63.如权利要求62所述的方法,其中基于这些合成纳米载体的总理论重量,该渗透活性剂是以约8个重量百分比的量存在于这些合成纳米载体中。
64.如权利要求52-63中任一项所述的方法,其中该渗透活性剂包括一种分离的核酸、一种聚合物、一种分离的肽、一种分离的糖类、大环,或以上任何项的离子、辅因子、辅酶、配体、疏水配对剂、或氢键供体或受体。
65.如权利要求64所述的方法,其中这种分离的核酸包括:一种免疫刺激核酸、免疫刺激寡核苷酸、小干扰RNA、RNA干扰寡核苷酸、RNA活化寡核苷酸、微RNA寡核苷酸、反义寡核苷酸、适配子、基因治疗寡核苷酸、天然形式质粒、非天然质粒、化学修饰的质粒、含有基于寡核苷酸的序列的嵌合体、以及以上任何项的组合。
66.如权利要求64所述的方法,其中该聚合物包括渗透活性的:树枝状化合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酰胺、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、以及以上任何项的共聚物和/或组合。
67.如权利要求64所述的方法,其中这种分离的肽包括渗透活性的:免疫调节肽、MHC I类或MHC II类结合肽、抗原肽、激素和激素模拟物、配体、抗细菌的和抗微生物的肽、抗凝肽、以及酶抑制剂。
68.如权利要求64所述的方法,其中这种分离的糖类包括渗透活性的:抗原糖类、脂多糖类、蛋白或肽模拟物糖类、细胞表面靶向糖类、抗凝剂、抗炎糖类、抗增殖糖类,包括它们的天然和修饰形式,单糖、二糖、三糖、寡糖、或多糖。
69.一种将如权利要求1-15和35中任一项所述的剂型给予至一位对其有需要的受试者的方法。
70.如权利要求52-69中任一项所述的方法,其中这些合成纳米载体或该剂型是处于对于调节例如诱导、增强、抑制、定向、或重定向一种免疫应答有效的量。
71.如权利要求52-70中任一项所述的方法,其中这位受试者患有癌症、一种感染性疾病、一种代谢病、一种退行性疾病、一种自身免疫病、一种炎性疾病、一种免疫性疾病、一种上瘾、或一种由于暴露至毒素、有害物质、环境毒素、或其他有害因子而导致的病症。
72.一种药盒,包括如权利要求1-15和35中任一项所述的剂型或如权利要求36-51中任一项所述的冻干剂型。
73.如权利要求72所述的药盒,进一步包括用于使用和/或混合的说明书。
74.如权利要求72或73所述的药盒,进一步包括一种用于重建的药剂或一种药学上可接受的载体。
75.一种用于在治疗或预防中使用的、如权利要求1-15和35-51中任一项所定义的剂型。
76.一种用于在如权利要求52-71中任一项所定义的方法中使用的、如权利要求1-15和35-51中任一项所定义的剂型或合成纳米载体。
77.如权利要求1-15和35-51中任一项所定义的剂型,用于在一种调节例如诱导、增强、抑制、定向、或重定向免疫应答的方法中使用。
78.如权利要求1-15和35-51中任一项所定义的剂型,用于在一种治疗或预防以下疾病的方法中使用:癌症、一种感染性疾病、一种代谢病、一种退行性疾病、一种自身免疫病、一种炎性疾病、一种免疫性疾病、一种上瘾、或一种由于暴露至毒素、有害物质、环境毒素、或其他有害因子而导致的病症。
79.如权利要求1-15和35-51中任一项所定义的剂型,用于在一种治疗或预防的方法中使用,该治疗或预防的方法包括经皮下、肌内、皮内、口腔、鼻内、经粘膜、舌下、直肠、经眼、透皮、经皮途径或通过这些途径的组合进行给予。
80.如在权利要求1-15和35-51中任一项所定义的剂型或合成纳米载体用于一种药物的制造的用途,该药物用于在如权利要求52-71或77-79中任一项所定义的方法中使用。
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US20200268679A1 (en) * | 2017-11-03 | 2020-08-27 | The Trustees Of Princeton University | Hydrophobic ion pairing and flash nanoprecipitation for formation of controlled-release nanocarrier formulations |
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EP4118207A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression |
GB2603454A (en) | 2020-12-09 | 2022-08-10 | Ucl Business Ltd | Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
US20240175033A1 (en) | 2021-03-26 | 2024-05-30 | Mina Therapeutics Limited | TMEM173 saRNA Compositions and Methods of Use |
WO2023283359A2 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression |
CA3171750A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Tim SONNTAG | Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases |
WO2023099884A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mina Therapeutics Limited | Pax6 sarna compositions and methods of use |
GB202117758D0 (en) | 2021-12-09 | 2022-01-26 | Ucl Business Ltd | Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2023144193A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | CureVac SE | Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i |
WO2023161350A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Nucleotide delivery of cancer therapy |
WO2023170435A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mina Therapeutics Limited | Il10 sarna compositions and methods of use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008051245A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-05-02 | Novartis Ag | Nanoparticles for use in immunogenic compositions |
WO2010138193A2 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Selecta Biosciences, Inc. | Targeted synthetic nanocarriers with ph sensitive release of immunomodulatory agents |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5186941A (en) * | 1983-05-06 | 1993-02-16 | Vestar, Inc. | Vesicle formulation for the controlled release of therapeutic agents |
US4855132A (en) * | 1986-02-25 | 1989-08-08 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
US5993850A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
US6106858A (en) * | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
CA2348871C (en) * | 1998-11-02 | 2009-04-14 | John G. Devane | Multiparticulate modified release composition |
GB0009735D0 (en) * | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Zeneca Ltd | Formulation |
CA2313659A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-06 | Barry J. Barclay | B complex vitamin compositions that protect against cellular damage caused by ultraviolet light |
WO2002026209A2 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-04 | Chiron Corporation | Microparticles for delivery of the heterologous nucleic acids |
US20030215394A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream |
JP4038585B2 (ja) * | 2002-06-03 | 2008-01-30 | 宮崎県 | 固体脂マイクロカプセルおよびその製造方法 |
US7060299B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-06-13 | Battelle Memorial Institute | Biodegradable microparticles that stabilize and control the release of proteins |
US7713550B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-05-11 | Andrx Corporation | Controlled release sodium valproate formulation |
EP1679065A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
US8765181B2 (en) * | 2005-09-09 | 2014-07-01 | Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd | Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids |
DE102006013531A1 (de) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Polylactid-Nanopartikel |
BRPI0820959A2 (pt) * | 2007-12-05 | 2017-05-09 | Eyegate Pharma S A S | métodos de dispensação de uma quantidade eficaz de sirna via iontoforese transescleral no olho de um paciente e de tratamento de doenças oculares em um mamífero, formulação de sirna, e, dispositivo para dispensação de sirna para o olho de um paciente |
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WO2010138193A2 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Selecta Biosciences, Inc. | Targeted synthetic nanocarriers with ph sensitive release of immunomodulatory agents |
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