CN103347542B - 免疫刺激性寡核苷酸 - Google Patents
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Abstract
公开了包含免疫刺激性核酸的组合物,以及所述组合物在诱导免疫反应中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年11月16日提交的美国申请61/414194的优先权。该在先申请的内容通过引用全文并入本文。
背景
免疫系统的刺激包括先天免疫和获得性免疫之一或者两者的刺激,它是一种复杂的现象,可能给宿主带来保护性的或者不利的生理结果。近年来人们对先天免疫的机制日益感兴趣,因为先天免疫被认为启动和支持了获得性免疫。最近发现的一个高度保守的模式识别受体蛋白家族,即据信作为病原相关分子模式(PAMPS)参与先天免疫的Toll样受体(TLRs)更部分地促进了这一兴趣。因此对于可以用来调节先天免疫的组合物和方法有极大的兴趣,因为它们会影响到涉及自身免疫性疾病、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、感染、癌症和免疫缺陷等状况的治疗方法。
最近有一些报告描述了某些核酸酸分子(包括CpG核酸,富含GU的单链RNA和双链RNA)的免疫刺激效应。有名的是据报道,Toll样受体9(TLR9)能够识别胞嘧啶未被甲基化的细菌DNA和含有CpG基序的寡核苷酸。参见例如,Hemmi H et al.(2000)Nature408:740-5;Bauer S.et al.(2001)Proc NatlAcad Sci USA98:9237-42。在美国专利例如6,194,388,6,207,646,6,239,116和6,218,371以及已公布的国际专利申请,比如WO98/37919、WO98/40100、WO98/52581和WO99/56755中描述了含有CpG的寡核苷酸对免疫调节的影响。
然而,希望有更多的具有免疫刺激作用的特异核酸序列以便在各种情境提供免疫刺激。因此,需要的是涵盖这样的新免疫刺激性核酸的组合物和相关方法。
概述
发明人发现可以通过实践本文公开的发明来克服上面提到的问题和局限性。特别是发明人发现有可能提供包含免疫刺激性分离的核酸分子和任选的药学上可接受的赋形剂的组合物以及相关的方法,所述核酸分子含有序列:
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3'[SEQ ID NO:l];
其中至少一个C未被甲基化。
免疫刺激性核酸可以包含一个或多个稳定化修饰,例如,3'OH或5'OH基团的修饰、核苷酸碱基的修饰、糖组分的修饰和/或磷酸基团的修饰,稳定化修饰可以包括使用硫代磷酸骨架。在一些实施方案中,免疫刺激性核酸不包含稳定化修饰。
组合物还可以包含抗原,例如,B细胞抗原或T细胞抗原。T细胞抗原可以包括T辅助细胞抗原。示范性的B细胞抗原包括一或多个蛋白质、肽、小分子和碳水化合物。
组合物还可以包含(例如,共价键或非共价地)偶联在免疫刺激性核酸上的载体(例如,蛋白载体或合成的纳米载体)。纳米载体可以另外(例如,共价键或非共价地)偶联抗原。组合物还可以包含其他的不与免疫刺激性分离核酸偶联的合成纳米载体。其他合成纳米载体可以例如偶联抗原(例如,T辅助细胞抗原)。
本发明还提供了包含SEQ ID NO:1序列的核酸。
本发明还提供了方法,所述方法包括将本文公开的组合物或核酸给予受试者。
本发明还提供了诱导受试者中IL-6产生的方法,所述方法包括将文中公开的组合物或核酸以能够在受试者中诱导IL-6的有效量给予受试者。
本发明还提供了诱导受试者中α-干扰素的方法,所述方法包括将文中公开的组合物或核酸以能够在受试者中诱导α-干扰素的有效量给予受试者。
本发明还提供了诱导受试者中IP-10的方法,所述方法包括将文中公开的组合物或核酸以能够在受试者中诱导IP-10的有效量给予受试者。
本发明还提供了疫苗,所述疫苗包含本文公开的组合物和核酸。
本发明还提供了方法,所述方法包括将本文公开的含有抗原的组合物以能够诱导受试者中抗所述抗原的抗体反应的有效量给予受试者。本发明还提供了本文公开的含有抗原的组合物在受试者中诱导抗所述抗原的抗体反应的用途。本发明还提供了本文公开的含有抗原的组合物,其用于在受试者中诱导抗抗原的抗体反应。
本发明还提供免疫刺激性组合物和用于诱导受试者中抗抗原的抗体反应的组合物,它们包含本文公开的组合物和核酸。
在详细描述本发明之前,应当理解,本发明并不限于特别例举的材料或流程参数,因为它们当然可以变化。也应当理解,本文中使用的术语只是为了描述发明的特定实施方案的目的,不是意图限制用替代的术语来描述本发明。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请,不论上文或下文,为了所有目的,在此均通过引用全部并入。
正如在本说明书和所附权利要求中使用的,单数形式的一/一个(“a”、”an”和”the”)包括复数的指代对象,除非文中另有明确规定。例如,提到“聚合物”包括两个或更多个这样的分子的混合物,或者单一聚合物种类的不同分子量混合物。提到“溶剂”包括两个或两个以上这样的溶剂的混合物。提到“粘接剂”包括两个或两个以上这样的材料的混合物等等。
在附图和以下描述中给出了本发明一或多个实施方案的细节。根据描述和附图,以及权利要求,本发明的其它特征、目的和优点是显而易见的。
附图说明
图1A-1B的条形图描绘了ELISA法所测得的外周血单核细胞中的细胞因子水平(1A,α-干扰素;IB,IL-6),所述单核细胞是在有指定的CpG寡核苷酸或者没有寡核苷酸(NS)的情况下刺激的。
图1C-1D的直线图描绘了ELISA法所测得的外周血单核细胞中的细胞因子(1C,IP-10,ID,IL-6)水平的剂量反应,所述单核细胞是在有指定的CpG寡核苷酸浓度时刺激的。
图2的条形图显示了在有Selecta-7或R848的情况下刺激的外周血单核细胞的细胞因子谱。
图3的条形图描绘了小鼠的抗体滴度,所述小鼠被给予含有尼古丁(nicotine)和Selecta-7(NP-7)的纳米颗粒或者不含佐剂(NP的类似的尼古丁纳米颗粒混合物。
图4的条形图描绘了在指定日期被给予指定剂量纳米颗粒的非人类灵长动物的抗体滴度,所述纳米颗粒含有尼古丁和Selecta-7(NP-7)。
详细描述
本发明提供了包含免疫刺激性的分离的核酸分子和任选的药学上可接受的赋形剂的组合物以及相关方法,所述核酸分子包含序列:
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3'[SEQ ID NO:1],
其中至少一个C未被甲基化。
已经鉴定到不同功能类别的免疫刺激性CpG核酸。类型A(A型)的CpG核酸激活自然杀伤细胞(NK)并刺激树突细胞的成熟和诱导IP-10和I型干扰素(包括干扰素a)的产生。类型B(B型)的CpG核酸强烈刺激人B细胞和单核细胞的成熟,刺激IL-6(但没有I型干扰素)的产生。
这些功能上的差异体现在不同的结构特点:A型多核苷酸在5'和3'端之一或者两端展现一个多聚G的序列,其中的内部回文序列含有GC二核苷酸,而B型多核苷酸包含一个或多个六聚基序:5'-Pu Py C G Py Pu-3'。
最近,描述了一种结合A型和B型特性的类型C(C型)CpG核酸。因此,C型多核苷酸能够激活NK细胞,并刺激IL-6、INF a和IP-10的产生以及树突细胞、B细胞和单核细胞的成熟。
这种对免疫系统的先天免疫和获得性免疫组分的广泛免疫刺激具有深厚的临床意义,目前还需要更多的C型免疫刺激性多核苷酸。
为此,给C型多核苷酸制定了某些规则(并鉴定了特定的结构基序)。例如,WO03/015711中鉴定了刺激性基序(比如CpG基序或者序列TCGTCG)与富含CG(至少三分之二的G和C)的回文基序或者中和基序的组合,并描述了22聚体寡脱氧核苷酸(ODN)2395(现在已被视为一个典型的C型ODN)。ODN2395具有以下硫代磷酸连接的序列:
5'-tcgtcgttttcggcgcgcgccg-3'[SEQ ID NO:8]。
之后为了扩大C型寡核苷酸的范围尝试采用了不同的规则和结构模板。例如,WO05/042018中描述了结构不同的C型CpG寡核苷酸,其在3'末端或附近有一个不完美的回文结构,是被设计用于在体内形成双体或者更高级结构。
然而,掌管C型寡核苷酸的活性的结构与功能的关系尚不清楚,仍然需要对大量序列变异进行经验性测试。
本发明人意外地发现不符合上述各项规则并且包含下述序列的核酸表现出强力的C型免疫刺激活性:
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3'[SEQ ID NO:1];
实施例示出本发明的实施方案的生物活性,以及这里描述的可以用于本发明的几个不同核酸序列和组合物。特别是实施例1给将包含SEQ ID NO:1的核酸分类为C-型免疫刺激性核酸提供了支持。
根据本发明的第一方面,提供了C型免疫刺激性核酸,其包含序列:
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3'[SEQ ID NO:1];
其中至少一个C(例如,一、二、三、四、五、六或全部七个C)未被甲基化。
所述核酸可以是分离的。
替代地,或者另外地,所述核酸能满足文中提出的长度参数。
因此,核酸长度范围在24和100个核苷酸之间。在一些实施方案中,长度的范围为24-30、24-40、24-50、24-60、24-70、24-80或24-90个核苷酸。
如上所定义的核酸可以由或者基本由下述序列组成:
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3'[SEQ ID NO:1].
如前述段落中任一项所定义的核酸还可以包含5'序列延伸。在这样的实施方案中,核酸可以保留TCGTCG六聚体作为5'末端。
前述段落中任一项所定义的核酸还可以包括3'序列延伸。
因此,前述段落中任一项所定义的核酸还可以包括5'和3'两个序列延伸。
根据本发明的第二方面,提供了组合物,所述组合物包含前述段落中任一项所定义的本发明第一方面的核酸。
第二方面的组合物可以是还包括一或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
第二方面的组合物可以进一步包括一或多种抗原,例如,如本文所定义的抗原。
第二方面的组合物可以进一步包括与免疫刺激性核酸偶联的一或多种载体(例如,如本文所定义的载体)。
根据本发明的第三方面,提供了包含本文描述的核酸的疫苗。所述疫苗还可以包含一或多种抗原。
根据本发明的第四方面,提供了用于治疗或预防的如本文和前述段落中任一项所定义的核酸。
在发明的第四方面,如本文和任何前述段落所定义的核酸被用于:(a)疫苗接种(例如预防性或治疗性疫苗接种);(b)诱导受试者中IL-6的产生;(c)诱导受试者中I型干扰素(如IFNa)的产生;(d)诱导受试者中II型干扰素(如IFNγ)的产生;(e)诱导受试者中IP-10的产生;(f)激活受试者的内源性NK细胞;(g)刺激受试者的内源性树突细胞;(h)刺激受试者的内源性B细胞;(i)刺激受试者的内源性单核细胞;(j)感染的治疗或预防,例如细菌、病毒、真菌或后生动物感染等;(k)过敏状况(如哮喘)的治疗或预防;(l)癌症的治疗或预防;(m)诱导、加强、调制、定向或重定向免疫应答;(n)代谢性疾病的治疗或预防;(o)退化性疾病的治疗或预防;(p)自身免疫性疾病的治疗或预防;(q)炎症性疾病的治疗或预防;(r)免疫疾病、紊乱和/或状况的治疗或预防;(s)成瘾症的治疗或预防(例如尼古丁或麻醉剂成瘾);或者(t)由于接触毒素、有害物质、环境毒素或其他有害试剂导致的状况的治疗或预防。
以下更详细地描述了本文所述核酸的其他预防性和治疗性用途。
在前述段落定义的以上各方面中,核酸可以包含修饰,例如,稳定化修饰。这种稳定化修饰可以包括3'OH或5'OH基团的修饰、核苷酸碱基的修饰、糖组分或磷酸基团的修饰。在一些实施方案中,稳定的修饰包括硫代磷酸骨架。
发明的再一些其他方面如所附权利要求书所定义。
以下将更详细地描述发明。
定义
“佐剂”是指这样的试剂,所述试剂并不构成特定的抗原,但能够强化对共同给予的抗原的免疫反应的强度和寿命。这样的佐剂可以包括,但不限于模式识别受体(例如Toll样受体、RIG-1和NOD样受体(NLR))的刺激剂;矿物盐,如明矾、与肠道菌(如大肠杆菌、明尼苏达沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌或福氏志贺菌)单磷酰脂质(MPL)A结合的明矾,或者特别与(AS04)、上述细菌分别的MPLA结合的明矾;皂甙,比如QS-21-A、ISCOMS、ISCOMATRIXTM;乳剂,比如MF59TM、ISA51和ISA720、AS02脂质体和脂质体制剂,比如AS01;合成的或特别制备的微粒和微载体,例如淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体和其他的来自细菌的外膜囊泡(OMV)或壳聚糖颗粒;库形成剂,比如嵌段共聚物;特别修饰或制备的肽,比如胞壁酰二肽;氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸盐,比如RC529;或者蛋白质,比如细菌类毒素或毒素片段。
在实施方案中,佐剂包括模式识别受体(PRR)的激动剂,所述受体包括但不限于Toll样受体(TLRs),特别是TLRs2、3、4、5、7、8、9和/或它们的组合。在其他实施方案中,佐剂包括Toll样受体3的激动剂、Toll样受体7和8的激动剂、或者Toll样受体9的激动剂。优选提到的佐剂包括咪唑并喹啉,比如R848;腺嘌呤衍生物,例如美国专利6329381(Sumitomo PharmaceuticalCompany)中公开的那些;免疫刺激性DNA;或免疫刺激性RNA。在具体实施方案中,包含在本发明的组合物中作为佐剂的是Toll样受体(Toll样受体)7&8的激动剂(“TLR7/8激动剂”)。有用的是授予Tomai等的美国专利6696076中公开的TLR7/8激动剂化合物,包括但不限于,咪唑喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6,7-稠合的(fused)环烷基咪唑并吡啶胺、和1,2桥连咪唑并喹啉胺。有用的佐剂包括咪喹莫特(imiquimod)和雷西莫特(resiquimod,也称R848)。在具体实施方案中,佐剂可以是表面分子CD40的激动剂。在某些实施方案中,为了刺激免疫力而不是耐受性,本发明的组合物引入的佐剂能够促进DC成熟(激活幼稚T细胞所需的)和细胞因子(例如I型干扰素)的产生,这些将促进抗体免疫反应。在实施方案中,佐剂也可以包括免疫刺激性RNA分子,比如但不限于,ds RNA或poly I:C(TLR3刺激剂),和/或在F.Heil et al.,“Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor7and8”Science303(5663),1526-1529(2004);J.Vollmer et al.,“Immunemodulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides”WO2008033432A2;A.Forsbach et al.,“Immunostimulatoryoligoribonucleotides containing specific sequence motif(s)and targeting theToll-like receptor8pathway”WO2007062107A2;E.Uhlmann et al.,“Modifiedoligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity”美国专利申请公开US2006/0241076;G.Lipford et al.,“Immunostimulatory viral RNAoligonucleotides and use for treating cancer and infections”WO2005097993A2;G.Lipford et al.,“Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides,compositions,and screening methods”WO2003086280A2中公开的那些。在一些实施方案中,佐剂可以是TLR-4激动剂,比如细菌脂多糖(LPS)、VSV-G,和/或HMGB-1。在一些实施方案中,佐剂包括TLR-5激动剂,比如鞭毛蛋白,或者它们的部分或衍生物,包括但不限于对美国专利6130082、6585980和7192725中公开的那些。
在具体实施方案中,本发明的组合物引入了Toll样受体(TLR)-9的配体,比如包含CpG的免疫刺激性DNA分子,从而诱发I型干扰素的分泌,刺激T细胞和B细胞的激活,导致抗体产生和细胞毒性T细胞反应的提高(Krieg et al.,CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation.Nature.1995.374:546-549;Chu et al.CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switchon T helper1(Th1)immunity.J.Exp.Med.1997.186:1623-1631;Lipford et al.CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cellresponses to protein antigen:a new class of vaccine adjuvants.Eur.J.Immunol.1997.27:2340-2344;Roman et al.“Immunostimulatory DNA sequences functionas T helper-1-promoting adjuvants,”Nat.Med.1997.3:849-854;Davis et al.CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized withrecombinant hepatitis B surface antigen.J.Immunol.1998.160:870-876;Lipfordet al.,“Bacterial DNA as immune cell activator,”Trends Microbiol.1998.6:496-500;授予Krieg等的美国专利6,207,646;授予Tuck等的美国专利7,223,398;授予Van Nest等的美国专利7,250,403;或者授予Krieg等的美国专利7,566,703)。在优选实施方案中,其中佐剂包括Toll样受体(TLP)-9的配体的情况(比如包含CpG的免疫刺激性DNA分子),所述免疫刺激性DNA分子不包含含有SEQ ID NO:1的核酸。
在一些实施方案中,佐剂可以是坏死细胞释放的促炎刺激物(例如,尿酸盐结晶)。在一些实施方案中,佐剂可以是补体级联的被激活成分(例如,CD21、CD35等)。在一些实施方案中,佐剂可以是免疫复合物的被激活成分。佐剂也可以包括补体受体激动剂,比如与CD21或CD35结合的分子。在一些实施方案中,补体受体激动剂诱导合成纳米载体的内源性补体的调理作用。在一些实现方式中,佐剂是细胞因子,是由细胞释放,并对细胞间相互作用、交流和其他细胞的行为有特定影响的小蛋白或生物因子(在5kD-20kD的范围内)。在一些实施方案中,细胞因子受体激动剂是小分子、抗体、融合蛋白或适配体。
在各种实施方案中,佐剂剂量的至少一部分可以被偶联到合成的纳米载体,例如,所有的佐剂剂量可偶联到合成纳米载体。在其他实施方案中,至少一部分的佐剂剂量并不偶联合成的纳米载体。在某些实施方案中,佐剂剂量包含两种或多种类型的佐剂。例如,但不限于将作用于不同TLR受体的佐剂组合起来。作为一个例子,在一个实施方案中,可以将TLR7/8激动剂与TLR9激动剂结合起来。在另一个实施方案中,TLR7/8激动剂可以结合TLR4受体激动剂。在又一实施方案中,TLR9激动剂可以结合TLR3激动剂。
“给药”(administering或administration)意味着以药理学有用的方式将药物给予受试者。
“抗原”是指B细胞抗原或T细胞抗原。在某些实施方案中,抗原与合成的纳米载体偶联。在其他实施方案中,抗原不偶联合成的纳米载体。在实施方案中,将抗原与合成的纳米载体共同给药。在其他实施方案中,抗原不与合成的纳米载体同时给药。“抗原类型”是指共享相同或基本相同的抗原特性的分子。
“B细胞抗原”是指B细胞中任何被识别并能引发免疫反应的抗原(例如,被B细胞上的B细胞受体特异识别的抗原)。在一些实施方案中,是T细胞抗原的抗原也是B细胞抗原。在其他实施方案中,T细胞抗原不是B细胞抗原。B细胞抗原包括,但不限于蛋白、肽、小分子(意味着分子的平均分子量小于10,000)和碳水化合物。在一些实施方案中,B细胞抗原是非蛋白抗原(即不是蛋白质或肽的抗原)。在一些实施方案中,B细胞抗原是与感染性病原相关联的碳水化合物。在一些实施方案中,B细胞抗原是与感染性病原相关联的糖蛋白或糖肽。所述感染性病原是细菌、病毒、真菌、原生动物或寄生虫。在一些实施方案中,B细胞抗原是弱免疫原性抗原。在一些实施方案中,B细胞抗原是被滥用物质或它的一部分。在一些实施方案中,B细胞抗原是一种成瘾物质或它的一部分。成瘾物质包括但不限于尼古丁、麻醉剂、止咳剂、安神剂和镇静剂。在一些实施方案中,B细胞抗原是一种毒素,例如来自化学武器或天然来源的毒素。B细胞抗原也可以是一个有害的环境剂。在一些实施方案中,B细胞抗原是自体抗原。在其他实施方案中,B细胞抗原包括同种抗原、变应原、接触致敏剂、退行性疾病抗原、半抗原、传染性疾病抗原、癌抗原、特应性疾病抗原、自身免疫性疾病抗原、成瘾物质、异种抗原、或者代谢疾病酶或酶促产物。
“载体”是指这样的物质,所述物质可与本发明的免疫刺激性分离的核酸联合给药,并且可以改变所述免疫刺激性分离的核酸在体内的特性,比如药代动力学、稳定性和转运。载体与药学上可接受的赋形剂的不同在于药学上可接受的赋形剂包括没有药理活性的材料,而载体包括的材料可以改变免疫刺激性分离的核酸在体内的特性。在各种实施方案中,载体可以包括包含PLG、PLGA或二氧化硅的纳米载体;全氟化碳;脂质;明胶;壳聚糖或环糊精。在其他实施方案中,载体还可以包括蛋白质,比如白蛋白、胶原蛋白或白喉CRM197蛋白。
“联合用药”是指将两种或物质以时间上相关的方式给予受试者。在实施方案中,联合用药可以通过将两种或更多种物质以相同的剂型给药来实现。在其他实施方案中,联合用药可以包括以不同的剂型给予两种或更多种物质,但在指定期间内,例如,1个月内、1星期内、1天之内或在1小时内。
“偶联”(couple或coupled或couples等)意味着将一个实体与另一个实体化学地关联。在一些实施方案中,偶联是共价的,意味着偶联发生在两个实体之间存在一个共价键的情况。在非共价键的实施方案中,非共价偶联是通过非共价相互作用介导的,包括但不限于电荷相互作用、亲和相互作用、金属配位、物理吸附、宿主-客体相互作用、疏水相互作用、TT堆积相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用和/或它们的组合。在实施方案中,封装(encapsulation)是一种形式的偶联。
“C型免疫刺激性核酸”是含有至少一个未甲基化的CpG的核酸,并且能刺激特别是IL-6、IP-10和IFNa的体内产生,以及刺激浆细胞样树突细胞。
“封装”是指被围在合成纳米载体内,优选完全围在合成纳米载体内。被封装物质的大部分或全部不暴露于合成纳米载体之外的局部环境。封装有别于吸收,吸收是将大部分或全部物质放置在合成纳米载体的表面,使物质暴露在合成纳米载体之外的局部环境中。
“免疫刺激性”是指物质具有对免疫系统的刺激作用。使用能够指示免疫反应各个方面(比如细胞因子的分泌、抗体的产生、NK细胞的激活和T细胞的增殖)的标准检测,可以很容易地确定这类物质。参见例如,WO97/28259、WO98/16247、WO99/11275、Krieg et al.(1995)Nature374:546-549、Yamamoto et al.(1992)J.Immunol.148:4072-76、Ballas et al.(1996)J.Immunol.157:1840-45、Klinman et al.(1997)J.Immunol.158:3635-39、Sato et al.(1996)Science273:352-354、Pisetsky(1996)J.Immunol.156:421-423、Shimada et al.(1986)Jpn.J.Cancer Res.77:808-816、Cowdery etal.(1996)J.Immunol.156:4570-75、Roman et al.(1997)Nat.Med.3:849-854、Lipford et al.(1997a)Eur.J.Immunol.27:2340-44、WO98/55495和WO00/61151。相应地,可以利用这些和其他方法来鉴定、检测和/或确认免疫刺激性物质,比如免疫刺激性核苷酸,优选免疫刺激性分离的核酸。
“分离的核酸”意味着这样的核酸,所述核酸是合成的或者从其天然环境分离的,并且存在的量使它能够有效地被识别或使用。分离的核酸可以是(i)通过例如聚合酶链式反应(PCR)体外扩增的;(ⅱ)通过克隆重组产生的,(ⅲ)通过切割和凝胶分离纯化的;或者(iv)通过例如化学合成合成的。分离的核酸易于通过本领域公知的重组DNA技术进行操作。因此,包含在载体中,其5'和3'限制性位点是已知的或者它的聚合酶链式反应(PCR)引物序列已有公开的核苷酸序列被认为是分离的,而在天然宿主中处于天然状态的核酸序列不是。分离的核酸可以使用常规的多核苷酸分离步骤来分离。这类过程包括,但不限于将探针与基因组或cDNA文库杂交来检测共有核苷酸序列;用抗体筛选表达文库以检测共有的结构特征;以及通过聚合酶链式反应合成特定的天然序列。
分离的核酸可以基本上是纯化的,但不必须是。例如,克隆或表达载体内的分离的核酸不是纯的,因为它在它所处细胞内的物质中只占很小部分。但是这样的核酸按照本文对该名词的使用是分离的,因为它可以容易地通过本领域普通技术人员公知的标准技术进行操作。本文中提供的任何核酸都可以是分离的。在本发明的语境中,核酸与名词多核酸可以互换使用,意在涵盖包括多个核酸残基的化合物。
“合成纳米载体的最大尺寸”是指沿合成载体的任意轴测量的纳米载体的最大尺寸。“合成纳米载体的最小尺寸”是指沿合成载体的任意轴测量的纳米载体的最小尺寸。例如,对于一个球形的合成纳米载体,合成纳米载体的最大与最小尺寸基本相同,应当是其直径的大小。同样,对于一个立方体的合成纳米载体,合成纳米载体的最小尺寸是它的高度、宽度或长度中的最小值,而合成纳米载体的最大尺寸是它的高度、宽度或长度中的最大值。在实施方案中,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中的合成纳米载体有至少75%、优选80%、更优选90%的最小尺寸大于100nm。在实施方案中,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中的合成纳米载体有至少75%、优选80%、更优选90%的最大尺寸等于或小于5μm。优选地,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中的合成纳米载体有至少75%、优选80%、更优选90%的最小尺寸大于110nm,更优选大于120nm,更优选为大于130nm,更优选大于150nm。本发明的合成纳米载体的最大和最小尺寸长宽比可以根据实施方案而变化。比如,合成纳米载体的最大和最小尺寸的长宽比可以从1:1-1,000,000:1,优选为1:1-100,000:1,更优选为1:1-1000:1,更优选从1:1-100:1,并且还更优选为1:1-10:1之间变化。优选地,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中的合成纳米载体有至少75%、优选80%、更优选90%的最大尺寸等于或小于3μm,更优选等于或小于2μm,更优选等于或小于1μm,更优选等于或小于800nm,更优选等于或小于600nm,更优选的是等于或小于500nm。在优选的实施方案中,基于样品中合成纳米载体的总数,样品中的合成纳米载体有至少75%、优选80%、更优选90%的最大尺寸等于或大于l00nm,更优选等于或大于120nm,更优选大于130nm,更优选大于140nm,更优选大于150nm。合成纳米载体大小的测量是通过将合成纳米载体悬浮在液体(通常是水)介质中,利用动态光散射法(例如,使用Brookhaven ZetaPALS仪器)获得的。
“核酸”在本发明所述免疫刺激性核酸的上下文中意味着一串连接在一起的核苷酸或修饰的核苷酸。糖部分可以是核糖、脱氧核糖、或者如本文描述的任何经过各种修饰的糖(包括它们的组合)。碱基部分可以是任何嘌呤或嘧啶碱基,包括A、T、G、C、U和本文描述的任何经过修饰的碱基(包括它们的组合)。核酸可以是通过天然磷酸二酯键连接的,或者通过本文描述的任何其他连接键(包括例如硫代磷酸连接,所以表现为修饰的骨架),包括它们的组合。核酸可以是单链或者双链的,并且可以是任何拓扑/构象(包括支链的、圆形和发夹)。正如文中所述,用这些修饰过的糖、碱基和/或骨架对本发明的核酸进行的修饰优选是稳定化修饰。
“药学上可接受的赋形剂”意味着用于配制本发明的组合物的药理活性物质。药学上可接受的赋形剂包括多种本领域已知的材料,包括但不限于重建助剂、着色剂、盐水、无机或有机缓冲液(例如,磷酸、碳酸盐、醋酸或柠檬酸的钠或钾盐,包括磷酸盐缓冲液)、pH调节剂(例如,盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或醋酸盐、氨基酸及它们的盐)、抗氧化剂(抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、去氧胆酸钠)、溶液和/或冷冻/冻干稳定剂(例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、海藻糖)、渗透压调节剂(例如,盐或糖)、抗菌剂(例如安息香酸、苯酚、庆大霉素)、防沫剂(例如聚二甲基硅氧烷)、防腐剂(例如乙汞硫代水杨酸钠、2-苯氧基乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和共溶剂(例如甘油、聚乙二醇、乙醇)。
“受试者”是指人和动物,包括恒温哺乳动物,比如灵长动物;鸟类;家庭或农场动物,比如猫、犬、羊、山羊、牛、马和猪;实验动物,比如小鼠、大鼠和豚鼠;鱼类;爬行动物;动物园动物和野生动物等。
“合成纳米载体”是指不能在自然界中找到的离散的物体,并且具有至少一个尺寸小于或等于5微米。白蛋白纳米颗粒通常被包含作为合成纳米载体,但在某些实施方案中合成纳米载体不含有白蛋白纳米颗粒。在实施方案中,本发明的合成纳米载体不包含壳聚糖。
合成纳米载体可以是,但不限于一个或复数个基于脂类的纳米颗粒、高分子纳米颗粒、金属纳米颗粒、基于表面活性剂的乳剂、树枝状聚合物、巴克球(buckyball)、纳米线、病毒样颗粒、基于肽或蛋白的颗粒(比如白蛋白纳米颗粒)和/或利用纳米材料组合开发的纳米颗粒,比如脂类-聚合物纳米颗粒。合成纳米载体可以是各种不同形状的,包括但不限于球状、立方体、锥体、长椭圆形,圆筒形、环形等。根据本发明的合成纳米载体包括一个或多个表面。适用于实施本发明的示范性合成纳米载体包括:(1)授予Gref等的美国专利5543158中公开的生物降解性纳米颗粒,(2)Saltzman等的已公开的美国专利申请2006/0002852中的聚合物纳米颗粒,(3)DeSimone等的已公开的美国专利申请2009/0028910中的光刻构建的纳米颗粒,(4)von Andrian等的WO2009/051837中公开的,或者(5)Penades等的已公开的美国专利申请2008/0145441中公开的纳米颗粒。在实施方案中,合成纳米载体可以具有大于1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7,或者大于1:10的长宽比。
根据本发明的合成纳米载体,所述合成纳米载体具有等于或小于100nm的最小尺寸,优选等于或小于约100nm的最小尺寸,这些纳米载体不包含带有能够激活补体的羟基的表面,或者替代地包含的表面由不是能够激活补体的羟基的部分组成。在某些实施方案中,文中描述的具有等于或小于100nm的最小尺寸(例如,等于或小于约100nm)的合成纳米载体,不包含能够显著激活补体的表面,或者替代地包含的表面是由不能显著激活补体的部分构成的。在更优选的实施方案中,根据本发明的具有等于或小于100nm的最小尺寸,优选等于或小于约100nm的最小尺寸的合成纳米载体不包含能够激活补体的表面,或者替代地包含的表面是由不能激活补体的部分构成的。在实施方案中,合成纳米载体不包括病毒样颗粒(VLPs)。在实施方案中,当合成纳米载体包括病毒样颗粒时,所述病毒样颗粒包含非天然的佐剂(意味着VLPs包含了除VLPs产生过程中自然产生的RNA以外的佐剂)。在实施方案中,合成纳米载体可以具有大于1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7,或大于1:10的长宽比。
“T细胞抗原”意味着T细胞中任何能够被识别并触发免疫反应的抗原(例如,抗原或其部分经由结合在I类或者II类主要组织相容性复合体分子(MHC),或者结合在CD1复合体上的呈递,而被T细胞或NKT细胞上的T细胞受体特异识别)。在一些实施方案中,是T细胞抗原的抗原也是B细胞抗原。在其他实施方案中,T细胞抗原不是B细胞抗原。T细胞抗原一般是蛋白质或肽。T细胞抗原可以是刺激CD8+T细胞应答的、CD4+T细胞应答,或这两者的抗原。因此纳米载体在一些实施方案中,可以有效地刺激这两种类型的应答。在实施方案中,T细胞抗原可包括以下中的一个或多个:破伤风:TT830-843、TT947;白喉DT331-350、腺病毒H910-924;CMV pp65抗原、麻疹F288-302、F421-435、F256-270、NP335-345;HCV A1248-1261、C1781-1800、D2571-2590;流感HA91-108、HA307-319、HA354-372。
在一些实施方案中,T细胞抗原是T辅助细胞抗原(即,通过刺激T辅助细胞产生对无关B细胞抗原的增强的应答的抗原)。在实施方案中,T辅助细胞抗原可以包括一个或多个肽是从破伤风类毒素、Epstein-Barr病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、白喉类毒素或者PADRE肽(从Sette等人的美国专利7,202,351中的工作得知的)获得或者衍生的。在其他实施方案中,T辅助细胞抗原可以包含一种或多种脂类或糖脂,包括但不限于:α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)、α连接的鞘糖脂(来自鞘氨醇单胞菌属)、半乳糖基甘油二酯(来自莱姆病螺旋体)、脂磷酸聚糖(来自杜氏利什曼原虫)和磷脂酰肌醇四甘露糖苷(PIM4)(来自麻风分枝杆菌)。其他可以作为T辅助细胞抗原的脂类和/或糖脂参见V.Cerundolo et al.,“Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies.”Nature Rev Immun,9:28-38(2009)。在实施方案中,CD4+T细胞抗原可以是从某个来源(比如天然来源)获得的CD4+T-细胞抗原的衍生物。在这类实施方案中,CD4+T细胞抗原序列,比如那些可以结合MHC II类分子的肽,可以与从来源获得的抗原有至少70%、80%、90%或95%的同一性。在实施方案中,T细胞抗原,优选T辅助细胞抗原,可与合成纳米载体偶联或者解离。
“疫苗”意味着能够提高对特定病原体或疾病的免疫反应的物质组合物。疫苗通常含有一些因子,所述因子刺激受试者的免疫系统能够将特异抗原识别为外来物,并从受试者的身体中清除。疫苗还建立免疫“记忆”,因此如果一个人被再次攻击,抗原将被快速识别和应答。疫苗可以是预防性的(例如,用于防止未来被任何病原体感染)或治疗性的(例如用于治疗癌症的抗肿瘤特异性抗原的疫苗)。在实施方案中,疫苗可以包含符合本发明的剂型。
核酸
在实施方案中,本发明包括组合物,所述组合物包含的免疫刺激性分离的核酸含有:
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3'[SEQ ID NO:1]。
在实施方案中,本发明的组合物包含0.001微克-10微克提到的寡核苷酸;0.01微克-10,000微克提到的寡核苷酸;0.1微克-1000微克提到的寡核苷酸;1微克-500微克提到的寡核苷酸;或者1微克-200微克提到的寡核苷酸。在某些实施方案中,合成纳米载体的表面上没有吸附任何提到的寡核苷酸。
在实施方案中,本发明的免疫刺激性分离核酸产生含“C型”CpG的核酸特有的细胞因子应答模式。这种细胞因子模式可以与含“B型”CpG的核酸的模式区分开来,因为B型和C型都能诱导IL-6的表达,但只有C型还能诱导干扰素-α和IP-10的表达。因此,正如在实施例中可以看到的,在各种实施方案中,将本发明所述任何组合物以足够诱导受试者中的IL-6的量给予受试者时,所述核酸能够诱导受试者中IL-6的产生。在某些实施方案中,将本发明所述任何组合物以足够诱导受试者中的干扰素-α的量给予受试者时,所述核酸能够诱导受试者中干扰素-α的产生。在一些实施方案中,将本发明所述任何组合物以足够诱导受试者中的IP-10的量给予受试者时,所述核酸能够诱导受试者中IP-10的产生。
在某些实施方案中,提到的核酸不包含稳定化修饰,优选这样的核酸包含磷酸二酯骨架。
在实施方案中,提到的核酸可以含有稳定化修饰。核酸的稳定化修饰包括任何本领域已知的,但并不限于对3'OH或5'OH基团的修饰、核苷酸碱基的修饰、糖部分的修饰、磷酸基团的修饰。各种这类稳定化修饰在本文有描述,也可以在Fearon等人的已公开的美国专利申请2008/0207550,或授予Krieg等人的美国专利6239116中找到。
列举的核酸可以是单链或双链DNA,和/或可以包括额外的侧翼序列。列举的核酸可以包含天然存在的或修饰的、非天然存在的碱基,并且可以包含修饰的糖、磷酸盐,和/或末端。例如,磷酸修饰包括,但不限于如上所述的甲基膦酸酯、硫代磷酸酯、烷基硫代磷酸酯,例如,-O-P=0(-S-CH2C02-)、氨基磷酸酯(桥接或非桥接)、磷酸三酯、二硫代磷酸酯和烷基二硫代磷酸酯,并且可以以任何组合使用。也可以使用其他非磷酸盐连接。在有用的实施方案中,本发明的经过修饰的核酸包括硫代磷酸骨架。也可以制备本领域已知的糖修饰,比如2'-烷氧基-RNA类似物、2'-氨基-RNA类似物、2'-烷氧基或氨基-RNA/DNA嵌合体和其他本文描述的修饰,并与任何磷酸酯修饰组合。碱基修饰的例子(在下面进一步讨论)包括,但不限于给核酸中胞嘧啶的C-5和/或C-6(例如5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-碘胞嘧啶),以及核酸中尿嘧啶的C-5和/或C-6(例如5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-碘尿嘧啶)添加吸电子组分。参见,例如国际专利申请WO99/62923。
含有经过修饰的磷酸键或者非连接键的核酸的合成是本领域已知的。综述见Matteucci(1997)"Oligonucleotide Analogs:an Overview"inOligonucleotides as Therapeutic Agents,(D.J.Chadwick and G.Cardew,ed.)John Wiley and Sons,New York,N.Y.。可以附着到本发明的核酸中糖或糖类似物部分的磷衍生物(或修饰的磷酸基团)可以是一磷酸、二磷酸、三磷酸、烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯等。上面提到的磷酸类似物的制备,和它们掺入到核酸本身也是已知的,不需要在这里详细描述。Peyrottes et al.(1996)Nucleic Acids Res.24:1841-1848;Chaturvedi et al.(1996)Nucleic Acids Res.24:2318-2323;and Schultz et al.(1996)Nucleic Acids Res.24:2966-2973。例如,硫代磷酸酯核酸的合成与以上描述的天然核酸的合成是是类似的,除了氧化步骤被硫化步骤代替(Zon(1993)"OligonucleosidePhosphorothioates"in Protocols for Oligonucleotides and Analogs,Synthesis andProperties(Agrawal,ed.)Humana Press,pp.165-190)。
同样地,其他磷酸类似物的合成,比如磷酸三酯(Miller et al.(1971)JACS93:6657-6665)、非桥接氨基磷酸酯(Jager et al.(1988)Biochem.27:7247-7246)、N3‘到P5‘氨基磷酸酯(Nelson et al.(1997)JOC62:7278-7287)和二硫代磷酸酯(美国专利5,453,496)也已经有描述。也可以使用其他基于非磷修饰的核酸(Stirchak et al.(1989)Nucleic Acids Res.17:6129-6141)。含有硫代磷酸骨架的核酸在某些情况下,在被注射到宿主后对降解有更高的抗性。Braun et al.(1988)J.Immunol.141:2084-2089;and Latimer et al.(1995)Mol.Immunol.32:1057-1064。
本文描述的可以用于发明的核酸可以包含一个或多个核糖核苷酸(含有核糖作为唯一或主要的糖成分),或者象本技术领域中已知的,可以将修饰的糖或糖类似物引入核酸。因此,除了核糖,糖部分可以是比如戊糖、脱氧戊糖、己糖或脱氧己糖中的一类糖;比如葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖中的特定的糖;或者糖类似物,比如糖“类似物”环戊基。糖可以是吡喃或呋喃形式的。在列举的核酸中,糖部分优选是核糖、阿拉伯糖或者2'-0-烷基核糖的呋喃糖苷,并且糖可以以α-或β-端基异构连接到各自的杂环碱基。这些糖或糖类似物以及相应“核苷”(在其中,这些糖或类似物连接到杂环碱基(核酸碱基)上)的制备本身是已知的,无须在这里描述,除非所述制备涉及任何特殊实例。在制备列举的核酸时可以制备糖修饰并与任何磷酸酯修饰组合。
列举的核酸中引入的杂环碱基,或核酸碱基可以是天然存在的主要嘌呤和嘧啶碱基(尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤,如上文所述),以及所述主要碱基的自然存在的和合成的修饰。
本领域技术人员可以认识到,现有技术中有大量“合成的”非天然核苷酸可供使用,所述非天然核苷酸包含各种杂环碱基和各种糖部分(和糖类似物),而且,只要满足本发明的其他标准,列举的核酸可以包含除了天然核酸的五种碱基成分之外的一个或几个杂环碱基。在某些实施方案中,所述核酸中的杂环碱基包括,但不限于尿嘧啶-5-基、胞嘧啶-5-基、腺嘌呤-7-基、腺嘌呤-8-基、鸟嘌呤-7-基、鸟嘌呤-8-基、4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基、2-氨基-4–oxopyrolo[2,3-d]嘧啶-5-基,2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3-d〕嘧啶-3-基,其中嘌呤通过9-位、嘧啶通过1-位、吡咯并嘧啶通过7-位、吡唑并嘧啶通过1-位连接核酸的糖部分。
列举的核酸可以包含至少一个修饰的碱基。用于本文,名词“修饰的碱基”与“碱基类似物”是同义的,例如,“修饰的胞嘧啶”与“胞嘧啶类似物”是同义的。同样,这里定义的“修饰的”核苷或核苷酸与核苷或核苷酸类似物同义。碱基修饰的例子包括,但不限于给核酸中胞嘧啶的C-5和/或C-6添加吸电子部分。优选地,吸电子部分是卤素。这种修饰的胞嘧啶可以包括,但不限于氮胞嘧啶、5-溴胞嘧啶、溴尿嘧啶、5–氯胞嘧啶、氯化胞嘧啶、环胞嘧啶、阿糖胞苷、5-氟胞嘧啶、氟嘧啶、氟尿嘧啶、5,6–二氢胞嘧啶、5–碘胞嘧啶、羟基脲、碘尿嘧啶、5–硝基胞嘧啶、尿嘧啶,和任何其它嘧啶类似物或修饰的嘧啶。碱基修饰的其他例子包括,但不限于给核酸中尿嘧啶的C-5和/或C-6添加吸电子部分。优选地,吸电子部分是卤素,这种修饰的尿嘧啶可以包括,但不限于5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-碘尿嘧啶。
碱基修饰的其他例子包括给碱基添加一或多个硫醇基,包括,但不限于6–硫代鸟嘌呤、4-硫代胸腺嘧啶和4-硫代尿嘧啶。
列举的核酸可以利用本领域熟知的技术和核酸合成仪器来合成,包括但不限于酶法、化学方法、和较大核酸序列的降解。参见,例如Ausubel et al.(1987);and Sambrook et al.(1989)。当通过酶法组装时,可以利用例如连接酶(比如美国专利5,124,246中的T4DNA或RNA连接酶)来连接各个单元。核酸降解可以通过将核酸与核酸酶接触来实现,比如美国专利4,650,675中示范的。
可用于本发明的环形核酸可以是分离的、通过重组方法合成的或者化学合成的。环形核酸是通过分离或者重组方法获得的情况,核酸优选是质粒。较小环形核酸的化学合成可以利用文献中描述的任何方法来进行。参见例如,Gao et al.(1995)Nucleic Acids Res.23:2025-2029;and Wang et al.(1994)Nucleic Acids Res.22:2326-2333。
制备列举的核酸的技术是本领域已知的。天然存在的含有磷酸二酯键的DNA,一般是通过将合适的核苷亚磷酰胺顺序偶联到附着在固体支持物上的逐渐加长的核酸的5’羟基上,然后将中间物亚磷酸三酯氧化为磷酸三酯。一旦所需的核酸序列被合成,从支持删除的核酸,磷酸三酯基脱保护成为磷酸二酯,核苷碱基使用氨水或其它碱脱保护。参见例如:Beaucage(1993)"Oligodeoxyribonucleotide Synthesis"in Protocols for Oligonucleotides andAnalogs,Synthesis and Properties(Agrawal,ed.)Humana Press,Totowa,N.J.;Warner et al.(1984)DNA3:401和美国专利4,458,066。
优选列举核酸中存在的CG基序中的胞嘧啶未被甲基化,虽然考虑了其他修饰和/或添加。但是,在某些实施方案中,引用的核酸可以包含不是CG基序一部分的一个或多个甲基化的胞嘧啶。
碱基修饰的核苷的制备,以及利用所述碱基修饰的核苷作为前体合成修饰的核酸在例如美国专利4910300、4948882和5093232中已有描述。这些碱基修饰的核苷经过设计能够通过化学合成并入核酸的末端或者内部位点。这种位于核酸末端或者内部位点的碱基修饰的核苷可以作为肽或者其他抗原的附着位点。糖部分被修饰的核苷也已有描述(包括,但不限于例如美国专利4849513、5015733、5118800、5118802),可以类似地使用。
核酸长度参数
在一些实施方案中,列举的核酸小于任何以下长度(以碱基或碱基对表示的):10,000、5000、2500、2000、1500、1250、1000、750、500、300、250、200、175、150、125、100、75、50、25。在一些实施方案中,免疫调节性多核苷酸大于任何以下长度(以碱基或碱基对表示的):24、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、750、1000、2000、5000、7500、10000、20000、50000。替代地,免疫调节性多核苷酸可以是具有下述上限的任何大小范围:10,000、5000、2500、2000、1500、1250、1000、750、500、300、250、200、175、150、125、100、75、50或25;和独立选择的下限24、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、750、1000、2000、5000、7500,其中所述下限值小于上限。
组合物
除了列举的核酸,本发明的组合物可以包含各种不同的材料和物质。正如本文其它地方提到的,这些材料和物质可以包括佐剂、抗原、载体、药学上可接受的赋形剂等。
在某些实施方案中,可以用实施本发明的载体包括蛋白载体或合成纳米载体。在实施方案中,包含合成纳米载体的本发明的组合物可以偶联抗原。在其他实施方案中,这样的合成纳米载体可以进一步包含额外的不偶联免疫刺激性分离核酸的合成纳米载体,在优选实施方案中,额外的合成纳米载体偶联抗原。
在某些实施方案中,本发明的组合物可以与结合或非结合型疫苗一起给药。在实施方案中,本发明的组合物可以包含载体肽或蛋白,或者另一种类型的载体。有用的载体包括已知可用于结合疫苗的载体蛋白,包括但不限于破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素(DT)、白喉毒素的无毒突变体、CRM197、来自B组脑膜炎奈瑟氏球菌的外膜蛋白复合物,以及匙孔血蓝蛋白(KLH)。其他载体可以包括文中其他地方描述的合成纳米载体,和其他已知的常规载体。
抗原或列举的核酸与载体的偶联可以使用常规的共价或非共价偶联技术来进行。开发组合疫苗的有用技术包括,但并不限于下述文献概括描述的那些技术:MD Lairmore et al.,“Human T-lymphotropic virus type1peptides inchimeric and multivalent constructs with promiscuous T-cell epitopes enhanceimmunogenicity and overcome genetic restriction.”J.Virol.Oct;69(10):6077-89(1995);CW Rittershause et al.,“Vaccine-induced antibodies inhibit CETPactivity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis.”Arterioscler Thromb Vasc Biol.Sep;20(9):2106-12(2000);MV Chengalvala etal.,“Enhanced immunogenicity of hepatitis B surface antigen by insertion of ahelper T cell epitope from tetanus toxoid.”Vaccine.Mar5;17(9-10):1035-41(1999);NK Dakappagari et al.,“A chimeric multi-human epidermal growthfactor receptor-2B cell epitope peptide vaccine mediates superior antitumorresponses.”J Immunol.Apr15;170(8):4242-53(2003);JT Garrett et al.“Novelengineered trastuzumab conformational epitopes demonstrate in vitro and in vivoantitumor properties against HER-2/neu.”J.Immunol.Jun1;178(11):7120-31(2007)。
在其他实施方案中,本发明的组合物可以与抗原、或常规疫苗组合在介质中,以形成可注射的混合物。所述混合物可使用常规的药物制造和复合技术以形成有用的剂型。适合用于实施本发明的技术可以在多种来源中找到,包括但不限于M.F.Powell et al.,Vaccine Design,1995Springer-Verlag publ.;orL.C.Paoletti et al.eds.,Vaccines:from Concept to Clinic.A Guide to theDevelopment and Clinical Testing of Vaccines for Human Use1999CRC Presspubl。
在实施方案中,合成纳米载体可以用作为载体。根据本发明,可以使用各种各样的合成纳米载体。在一些实施方案中,合成纳米载体是球形或类球形的。在一些实施方案中,合成纳米载体是平的或板状。在一些实施方案中,合成纳米载体是立方体或立方。在一些实施方案中,合成纳米载体是蛋形或椭圆形。在一些实施方案中,合成纳米载体是圆柱、圆锥或金字塔形。
在一些实施方案中,理想的是使用一群大小、形状和/或组成相对均一,因此每个具有类似属性的的合成纳米载体。例如,基于合成纳米载体的总数,至少80%、至少90%或至少99%的合成纳米载体的最小或者最大尺寸落在合成纳米载体的平均直径或者平均尺寸的5%、10%或20%的范围内。在一些实施方案中,合成纳米载体群就大小、形状,和/或组成而言可以是异质的。
合成纳米载体可以是实心或空心的,并可以包含一或多个层。在一些实施方案中,每一层相对于其他层都有独特的组成和独特的性能。作为一个例子,合成纳米载体可以具有核心/外壳结构,其中,所述核心(例如,聚合物核心)是一层,外壳是第二层(例如,脂双层或单层)。合成纳米载体可以包括复数个不同的层。
在一些实施方案中,合成纳米载体可以任选包含一或多种脂质。在一些实施方案中,合成纳米载体可以包含脂质体。在一些实施方案中,合成纳米载体可以包含脂质双层。在一些实施方案中,合成纳米载体可以包含脂质单层。在一些实施方案中,合成纳米载体可以包括胶束。在一些实施方案中,合成纳米载体可以包括一个核心,例如,所述核心含有被脂质层(例如脂质双层,脂质单层等)包围的聚合物基质。在一些实施方案中,合成纳米载体可包括被脂质层(例如脂质双层,脂质单层等)包围的非聚合的核心(例如,金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒、骨颗粒、病毒颗粒、蛋白、核酸、碳水化合物等)。
在一些实施方案中,合成纳米载体可以包括一种或多种聚合物。在一些实施方案中,这类聚合物可以被涂覆层(例如脂质体、脂质单层、胶束等)包围。在一些实施方案中,合成纳米载体的各种成分可以与聚合物偶联。
在一些实施方案中,免疫特征表面、靶向部分和/或核酸可以与聚合物基质共价结合。在一些实施方案中,共价结合是通过接头介导的。在一些实施方案中,免疫特征表面、靶向部分和/或寡核苷酸可以非共价地与聚合物基质相关联。例如,在一些实施方案中,免疫特征表面、靶向部分和/或核酸可以被聚合物基质封装、所包围,和/或分散在整个聚合物基质中。作为另外一种选择或除此之外,免疫特征表面、靶向部分和/或核苷酸可以通过疏水相互作用、电荷相互作用、范德华力等与聚合物基质关联。
各种各样的用于形成聚合物基质的聚合物和方法是公知的。通常,聚合物基质包含一种或多种聚合物。聚合物可以是天然或非天然(合成的)聚合物。聚合物可以是包含两种或多种单体的均聚物或共聚物。就序列来说,共聚物可以是随机、嵌段或者包含随机和嵌段序列的组合。一般来说,根据本发明的聚合物是有机聚合物。
适合本发明使用的聚合物的例子包括,但不限于聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二噁烷-2-酮))、聚酐(例如聚癸二酸酐)、聚丙烯富马酸酯、聚酰胺(例如,聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如,聚交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己酸内酯、多羟基酸(例如,聚(β-羟基链烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-聚乙二醇共聚物和聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物。
在一些实施方案中,根据本发明的聚合物包括已被U.S. Food and DrugAdministration(FDA)按照21C.F.R.§177.2600批准用于人的聚合物,包括但不局限于聚酯(例如聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)、聚己内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮));聚戊内酯;聚酐(例如聚(癸二酸酸酐))、聚醚(例如聚乙二醇);聚氨酯;聚甲基丙烯酸酯;聚丙烯酸酯和聚氰基丙烯酸酯。
在一些实施方案中,聚合物可以是亲水性的。例如,聚合物可以包含阴离子基团(例如磷酸基、硫酸酯基团、羧酸酯基);阳离子基团(例如,季胺基团);或极性基团(如羟基、巯基、胺基)。在一些实施方案中,包含亲水聚合物基质的合成纳米载体在纳米载体中生成内亲水性环境。在一些实施方案中,聚合物可以是疏水性的。在一些实施方案中,包含疏水聚合物基质的合成纳米载体在合成纳米载体中生成疏水性环境。选择亲水性或疏水性聚合物可能对合成纳米载体中引入(例如偶联)的物质属性有影响。
在一些实施方案中,聚合物可以被一个或多个部分和/或官能团修饰。根据本发明,可以使用多种部分或官能团。在一些实施方案中,聚合物可以用聚乙二醇(PEG)、碳水化合物,和/或来自多糖的无环聚缩醛进行修饰(Papisov,2001,ACS Symposium Series,786:301)。某些实施方案可以利用授予Gref等人的美国专利第5543158或者Von Andrian等的WO公开WO2009/051837中的一般教导来实现。
在一些实施方案中,聚合物可以被脂质或脂肪酸基团修饰。在一些实施方案中,脂肪酸基团可以是丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸中的一个或多个。在一些实施方案中,脂肪酸基团可以是棕榈油酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、花生四烯酸、鳕油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥子酸中的一个或多个。
在一些实施方案中,聚合物可以是聚酯,包括含有乳酸和乙醇酸单元的共聚物,如聚(乳酸-乙醇酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯),在这里统称为“PLGA”;包括乙醇酸单元(本文中称为“PGA”)和乳酸单元(比如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯和聚-D,L-丙交酯,本文中称为“PLA”)的均聚物。在一些实施方案中,示范性的聚酯包括,例如多羟基酸;聚乙二醇共聚物,丙交酯和乙交酯的共聚物(例如,PLA-PEG共聚物、PGA-PEG共聚物、PLGA-PEG共聚物,以及它们的衍生物,在一些实施方案中,聚酯包括例如,聚(己内酯)、聚(己内酯)-聚乙二醇共聚物、聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)、聚(丝氨酸酯)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚[α-(4-氨基丁基)-L羟基酸],以及它们的衍生物。
在一些实施方案中,聚合物可以是PLGA。PLGA是生物相容和生物可降解的乳酸和乙醇酸共聚合物。各种形式的PLGA是通过乳酸:乙醇酸比率表征的。乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸或者D,L-乳酸。PLGA的降解率可以通过改变乳酸:乙醇酸比率来调整。在一些实施方案中,根据本发明使用的PLGA特征在于乳酸:乙醇酸比率约85:15、约75:25、约60:40、约50:50、约40:60、约25:75或约15:85。
在一些实施方案中,聚合物可以是一种或多种丙烯酸类聚合物。在某些实施方案中,丙烯酸聚合物包括,例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氰乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(异丁烯酸)、异丁烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯和包含一或多种上述聚合物的组合。所述丙烯酸聚合物可以包含丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物,以及少量的季铵基团。
在一些实施方案中,聚合物可以是阳离子型聚合物。通常,阳离子聚合物能够以凝聚和/或保护带负电荷的核酸链(例如,DNA或其衍生物)。含胺聚合物,比如聚(赖氨酸)(Zauner et al.,1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97;andKabanov et al.,1995,Bioconjugate Chem.,6:7),poly(ethylene imine)(PEI;Boussif et al.,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297),andpoly(amidoamine)dendrimers(Kukowska-Latallo et al.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897;Tang et al.,1996,Bioconjugate Chem.,7:703;and Haensleret al.,1993,Bioconjugate Chem.,4:372)在生理pH条件下是带正电荷的,与核酸形成离子对,并在各种细胞系中介导转染。在实施方案中,本发明的合成纳米载体不能包含(或者可以排除)阳离子聚合物。
在一些实施方案中,聚合物可以是带有阳离子侧链的可降解聚酯(Putnam et al.,1999,Macromolecules,32:3658;Barrera et al.,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010;Kwon et al.,1989,Macromolecules,22:3250;Lim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633;和Zhou et al.,1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的例子包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera et al.,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou et al.,1990,Macromolecules,23:3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam et al.,1999,Macromolecules,32:3658;and Lim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam et al.,1999,Macromolecules,32:3658;andLim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)。
这些和其他聚合物的性能以及它们的制备方法是本领域众所周知的(参见,例如美国专利6123727、5804178、5770417、5736372、5716404、6095148、5837752、5902599、5696175、5514378、5512600、5399665、5019379、5010167、4806621、4638045和4946929;Wang et al.,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480;Lim et al.,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460;Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94;Langer,1999,J.Control.Release,62:7和Uhrich et al.,1999,Chem.Rev.,99:3181)。更一般地,某些合适的聚合物的多种合成方法在ConciseEncyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts,Ed.by Goethals,Pergamon Press,1980;Principles of Polymerization by Odian,John Wiley&Sons,Fourth Edition,2004;Contemporary Polymer Chemistry byAllcock et al.,Prentice-Hall,1981;Deming et al.,1997,Nature,390:386和美国专利6,506,577、6,632,922、6,686,446和6,818,732中已有描述。
在一些实施方案中,聚合物可以是直链或支链聚合物。在一些实施方案中,聚合物可以是树枝状聚合物。在一些实施方案中,聚合物可以基本上彼此交联。在一些实施方案中,聚合物可以是基本上不含交联。在一些实施方案中,聚合物可以根据本发明使用,而不进行交联步骤。还应当理解的是,本发明的合成纳米载体可以包含嵌段共聚物、接枝共聚物、共混物、混合物和/或任何上述和其它聚合物的加合物。本领域技术人员可以认识到,本文中列出的聚合物代表可以用于本发明的聚合物的一个示范性,而不是全面的列表。
在一些实施方案中,合成纳米载体可以不包括聚合物组分。在一些实施方案中,合成纳米载体可以包含金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒等。在一些实施方案中,非聚合物合成纳米载体是非聚合物组分的凝聚物,比如金属原子(例如,金原子)的凝聚物。
在一些实施方案中,合成纳米载体可以任选包含一个或多个两亲性实体。在一些实施方案中,两亲性实体可以促进合成纳米载体的生产,并且有增强的稳定性、改进的均匀性,或粘度增加。在一些实施方案中,两亲性实体可以与脂膜的内表面(例如,脂质双层、脂质单层等)相关联。许多本领域中已知的两亲性实体适合用于制备本发明的合成纳米载体。这类两亲性实体包括,但不限于磷酸甘油酯;磷脂酰胆碱;二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC);二油酰二磷酰乙醇胺(DOPE);二油氧基丙基三甲基铵(DOTMA);二油酰磷脂酰胆碱;胆固醇;胆固醇酯;甘油二酯;二酰甘油琥珀酸;二磷脂酰甘油(DPPG);己基癸醇;脂肪醇,比如聚乙二醇(PEG);聚氧乙烯-9-月桂基醚;表面活性的脂肪酸,比如棕榈酸或油酸;脂肪酸;脂肪酸甘油单酯;脂肪酸甘油二酯;脂肪酸酰胺;脱水山梨糖醇三油酸酯甘氨胆;山梨糖醇酐单月桂酸酯聚山梨醇酯20聚山梨醇酯60聚山梨酯65聚山梨醇酯80聚山梨醇酯85聚氧乙烯单硬脂酸酯;表面活性素;泊洛沙姆;酸酯,脱水山梨糖醇脂肪酸,比如脱水山梨糖醇三油酸酯;卵磷脂;溶血卵磷脂;磷脂酰丝氨酸;磷脂酰肌醇;鞘磷脂;磷脂酰乙醇胺(脑磷脂);心磷脂;磷脂酸;脑苷脂;三十二烷磷酸酯;二棕榈酰磷脂酰甘油;硬脂酸胺;十二烷胺;十六烷胺;乙酰棕榈酸酯;甘油蓖麻醇酸酯;十六烷基硬脂酸酯;肉豆蔻酸异丙酯;泰洛沙泊;聚乙二醇5000-磷脂酰乙醇胺;聚乙二醇400-单硬脂酸酯;磷脂;具有高表面活性剂性能的合成和/或天然去污剂;去氧胆酸盐;环糊精类;离液盐;离子对剂;以及它们的组合。两亲性实体组件可以是不同的两亲性实体的混合物。本领域技术人员可以认识到,这是示例性的,而不是全面的,列表中的物质与表面活性剂活性。不限两亲性实体可被用于在根据本发明使用的合成纳米载体的生产。
在一些实施方案中,合成纳米载体可以任选包含一种或更多种碳水化合物。碳水化合物可以是天然的或合成的。碳水化合物可以是衍生的天然碳水化合物。在某些实施方案中,碳水化合物包括单糖或二糖,包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸。在某些实施方案中,碳水化合物是多糖,包括但不限于支链淀粉、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、葡聚糖、环状糊精、糖原、羟乙基淀粉、角叉菜胶、糖原、直链淀粉、壳聚糖、N,0-羧甲基壳聚糖、褐藻胶、藻酸、淀粉、壳多糖、菊糖、魔芋、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、可得然胶(curdlan)和黄原胶。在实施方案中,本发明的合成纳米载体不包含(或特别排除)碳水化合物,比如多糖。在某些实施方案中,碳水化合物可以包括诸如糖醇等的糖衍生物,包括但不限于甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、乳糖醇。
在实施方案中,当制备载体与本发明的组合物使用时,将列举的核酸或本发明的组合物的其他元件与载体偶联的方法是有用的。在实施方案中,列举的核酸或本发明的组合物的其他元件可以与载体非共价偶联。如果要被偶联的元件包含小分子,在组装合成纳米载体之前将所述元件附着到聚合物载体上是有利的。在实施方案中,用制备带有表面基团的载体,特别是合成纳米载体是(就制造或其他原因而言)有利的,其中所述表面基团被用于将佐剂与载体经由这些表面基团偶联起来。
在某些实施方案中,非共价键偶联可以利用吸附来实现。核酸吸附到纳米颗粒表面可以通过盐形成来实现。当使用该方法时,纳米颗粒的制备方式使得它包含的材料能够给纳米颗粒引入电荷。通常在纳米颗粒的制备过程中使用带电荷的表面活性剂(例如用于吸附带负电荷的核酸的阳离子表面活性剂)就足够给纳米颗粒提供表面电荷。将荷电的纳米颗粒与核酸溶液接触导致核酸被吸附。O'Hagen等的国际专利申请公开WO00/06123中描述了这种方法。可以通过将核酸溶解在缓冲水溶液中,然后用该溶液在单或双乳化过程中通过自组装形成纳米颗粒来实现核酸的封装。这个过程在Tse,et alInternational Journal of Pharmaceutics,370(1-2),33(2009)中有描述。本文其它地方描述了更多的封装方法。
共价偶联可以通过多种方法来实现。这些方法在Hermanson的Bioconjugate Techniques,2nd edition,Elsevier(2008)中有详细介绍。一种特别适合将核酸与带有胺官能基团的聚合物或纳米颗粒偶联的方法是用1–(3-二甲基氨基)丙基-3-乙基碳化二亚胺甲碘化物(EDC)和咪唑激活核酸的5'磷酸,然后使活化的核酸与胺取代的聚合物或纳米颗粒反应[Shabarova et al,FEBS Letters,154288,(1983)]。下图显示了表面胺功能化纳米颗粒的这个过程。
在某些实施方案中,共价偶联可通过一个共价连接完成。在实施方案中,共价连接可以包括酰胺接头、二硫键接头、硫醚接头、腙接头、酰肼接头、亚胺或酮肟接头、脲或硫脲接头、脒接头、胺接头和磺胺类接头。
酰胺接头是经由一个元件上的胺与第二元件,比如纳米载体上的羧酸基团之间的酰胺键形成。连接中的酰胺键可以利用任何常规酰胺键形成反应,被保护的氨基酸或抗原或佐剂和活化的羧酸(比如N-羟基琥珀酰亚胺活化酯)制备的。
二硫键接头是经由诸如R1-S-S-R2形式中的两个硫原子之间形成二硫(S-S)键制备的。通过含有巯基/硫醇基(-SH)的抗原或佐剂与含有巯基/硫醇基的元件上的活化巯基基团发生巯基交换,可以形成二硫键。
三唑接头,特别是1,2,3-三唑形式
其中R1和R2可以是任何化学实体,是由第一元件上附着的叠氮与第二元件上附着的末端炔之间的1,3-偶极环加成反应生成的。所述1,3-偶极环加成反应的进行使用或者不使用催化剂,优选铜(Ⅰ)催化剂,其通过1,2,3-三唑功能基团将两个元件连接起来。这个化学反应在Sharpless et al.,Angew.Chem.Int.Ed.41(14),2596,(2002)和Meldal,et al,Chem.Rev.,2008,108(8),2952-3015中有详细描述,经常被称为“点击反应”或CuAAC。
硫醚接头是通过形成形式为例如R1-S-R2的硫-碳(硫醚)键产生的。硫醚可以通过一个成分(比如元件)上的巯基/硫醇(-SH)基团,与第二元件上的烷基化基团,比如卤化物或环氧化物的烷基化产生。硫醚接头也可以通过第一元件上的巯基/硫醇基团Michael加成到第二元件上的缺电子烯烃基团形成的,比如含有马来酰亚胺基团的聚合物作为Michael受体。另一种方式,硫醚接头可以通过一个元件上的巯基/硫醇基团与第二元件(比如聚合物或纳米载体)上的烯烃发生剧烈的硫醇-烯反应来制备。
腙接头是通过一个元件上的酰肼基团与第二元件上的醛/酮基反应形成的。
酰肼接头是通过一个元件上的酰肼基团与第二元件上的羧酸基团反应形成的。这样的反应通常使用与酰胺键形成类似的化学反应来进行,其中羧酸被活化剂所激活。
亚胺或酮肟接头是通过一个元件上的胺或N-烷氧基胺(氨基氧基)基团与第二元件上的醛或酮基反应形成的。
脲或硫脲接头是通过一个元件上的胺基与第二元件上的异氰酸酯或硫代异氰酸酯基反应制备的。
脒接头是通过一个元件上的胺基与第二元件的亚氨酸酯基反应制备的。
胺接头是通过一个元件上的胺基与第二元件上的烷基化基团(比如卤素、环氧化物或者磺酸酯基)通过烷基化反应生成的。替代地,胺基接头也可以利用合适的还原剂(比如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠),通过一个元件上的胺基与第二元件上的醛或酮基的还原性胺化形成。
磺胺接头是通过一个元件上的胺基与第二元件上的磺酰卤(比如磺酰氯)反应形成的。
各元件也可以经由非共价偶联方法来偶联。例如,带负电的抗原或佐剂可以通过静电吸引偶联到带正电荷的载体上。含有金属配体的抗原或佐剂也可以经由金属-配体配合体偶联到含有金属配合物的载体上。
在某些实施方案中,在组装合成纳米载体之前,诸如列举的核酸、抗原或佐剂的元件可以附着到聚合物,例如聚乳酸-嵌段-聚乙二醇上,或者可以形成表面上带有反应性或可活化基团的合成纳米载体。在后一种情况下,抗原或佐剂可以由与合成纳米载体表面呈现的链接化学(attachment chemistry)相容的基团制备。在其他实施方案中,可以利用合适的接头将肽抗原连接到VLPs或脂质体上。
接头是能够将两个分子偶联在一起的化合物或试剂。在实施方案中,接头可以是Hermanson2008中描述的同型双功能或异型双功能试剂。例如,表面含有羧酸基团的VLP或脂质体合成纳米载体可以在有EDC的情况下,用同型双功能接头己二酸二酰肼(ADH)处理,以形成相应的带有ADH接头的合成纳米载体。然后将这样得到的经ADH连接的合成纳米载体经由NC上ADH接头另一端与含有酸基的肽抗原偶联,从而产生相应的VLP或脂质体肽偶联物。
组合物的制备和使用方法以及相关方法
利用本领域已知的各种各样的方法可以制备合成纳米载体。例如,形成合成纳米载体的方法可以是比如纳米沉淀、使用流体通道的流聚焦、喷雾干燥、单,双乳化溶剂挥发、溶剂萃取法、相分离、铣切法、微乳液程序、微加工、纳米加工、牺牲层、简单的和复杂的凝聚,以及本领域普通技术人员公知的其他方法。替代地或额外的,单分散半导体、导电、磁性材料、有机和其他纳米材料的水相和有机溶剂合成已有描述(Pellegrino et al.,2005,Small,1:48;Murray et al.,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545和Trindade et al.,2001,Chem.Mat.,13:3843)。其他方法已在文献(参见例如Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,”CRC Press,BocaRaton,1992;Mathiowitz et al.,1987,J.Control.Release,5:13;Mathiowitz et al.,1987,Reactive Polymers,6:275;和Mathiowitz et al.,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755,还有美国专利5,578,325和6,007,845)中描述。
各种材料可以封装成希望的合成纳米载体,使用的各种方法包括但不限于C.Astete et al.,“Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles”J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vol.17,No.3,pp.247–289(2006);K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in Drug Delivery”CurrentDrug Delivery1:321-333(2004);C.Reis et al.,“Nanoencapsulation I.Methodsfor preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”Nanomedicine2:8–21(2006)。其他适合将材料,比如核酸封装到合成纳米载体中的方法包括但不限于2003年10月14日授予Unger的美国专利6632671;H.Martimprey et al.,“Polymer nanocarriers for the delivery of small fragments of nucleic acids:Oligonucleotides and siRNA”European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics71:490-504(2009);或者P.Malyala,et al.,“Enhancing thetherapeutic efficacy of CpG oligonucleotides using biodegradable microparticles”Advanced Drug Delivery Reviews61:218-225(2009)中公开的方法。
在某些实施方案中,合成纳米载体是通过纳米沉淀过程或者喷雾干燥制备的。可以改变制备合成纳米载体中使用的条件,以产生所需尺寸或属性(例如,疏水性、亲水性、外部形态、“粘性”、形状等)的颗粒。制备合成纳米载体的方法和使用的条件(例如,溶剂、温度、浓度、空气流速等)取决于要偶联到合成纳米载体的材料和/或聚合物基质的成分。
如果由以上任何方法制备的颗粒的大小落在希望的范围之外,可以使用筛子将颗粒分选。
本发明的组合物的各个元件(比如构成免疫特征表面的部分、靶向部分、聚合物基质、抗原等)可以通过例如一或多个共价键,或者借助一或多个接头与整个载体偶联。合成纳米载体的功能化方法可以根据已公开的Saltzman等人的美国专利申请2006/0002852、已公开的DeSimone等人的美国专利申请2009/0028910,或者已公开的Murthy等人的国际专利申请WO2008/127532A1改进。
替代地或额外的,载体可以直接或间接地通过非共价相互作用偶联到列举的核酸、免疫特征表面、靶向部分,佐剂、各种抗原和/或其他元件。在非共价实施方案中,非共价偶联是通过非共价相互作用介导的,包括但不限于电荷相互作用、亲和相互作用、金属配位、物理吸附、宿主-客体相互作用、疏水相互作用、TT堆积相互作用、氢键相互作用、范德华力相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用和/或它们的组合。这种偶联可以安排在载体的一部分上,比如,本发明的合成纳米载体的外表面或内表面。在某些实施方案中,封装和/或吸附是偶联的一种形式。
在各种实施方案中,除了发明所述的免疫刺激性分离的核酸,通过混合在相同的介质或者递送系统中,文中描述的本发明的组合物可以包含某些佐剂。这样的佐剂可以包括矿物盐,比如明矾、与肠道菌(如大肠杆菌、明尼苏达沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌或福氏志贺菌)单磷酰脂质(MPL)A结合的明矾,或者与(AS04)、上述细菌分别的MPLA结合的明矾;皂甙,比如QS-21-A、ISCOMS、ISCOMATRIXTM;乳剂,比如MF59TM、ISA51和ISA720、AS02脂质体和脂质体制剂,比如AS01;合成的或特别制备的微粒和微载体,比如淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体和其他的来自细菌的外膜囊泡(OMV)或壳聚糖颗粒;库形成剂,比如嵌段共聚物;特别修饰或制备的肽,比如胞壁酰二肽;氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸盐,比如RC529;或者蛋白质,比如细菌类毒素或毒素片段。其他佐剂的剂量可以使用常规剂量范围研究来确定。
在一些实施方案中,文中描述的本发明的组合物可以与抗原结合。这样的抗原可以是和偶联纳米载体的那些抗原不同的、类似的或者相同的,抗原(含有或者不含有佐剂、使用或不使用另一递送介质)在不同的时间点和/或不同的身体部位和/或通过不同的免疫途径分开给药,或者与另一种抗原和/或携带佐剂的组合物在不同的时间点和/或不同的身体部位和/或通过不同的免疫途径给药。
本发明的组合物可以使用常规的药物制造和复合技术来得出有用的剂型。适合用于实施本发明的技术可以在Handbook of Industrial Mixing:Science and Practice,Edited by Edward L.Paul,Victor A.Atiemo-Obeng,and Suzanne M.Kresta,2004John Wiley&Sons,Inc.;and Pharmaceutics:The Science of Dosage Form Design,2nd Ed.Edited by M.E.Auten,2001,ChurchillLivingstone中找到。在一些实施方案中,本发明的组合物与防腐剂一起配制在无菌生理盐水溶液中用于注射。
应当理解,本发明的组合物可以按照任何合适的方式来制备,并且发明不限于可以利用本文描述的方法生产的组合物。选择适当的方法可能需要注意具体使用的材料和物质的性能。
在一些实施方案中,本发明的组合物是在无菌条件下生产的,或者经过最终灭菌。这可以确保得到的组合物是无菌的和非感染性的,从而与非无菌组合物相比安全性得到提高。这提供了一个有价值的安全措施,尤其是接受本发明的组合物的受试者有免疫缺陷、患有感染和/或易受感染的情况下。在一些实施方案中,本发明的组合物可以被冷冻干燥,并且根据不失去活性的长期保存策略,在悬浮液中或者作为冻干粉保存。
文中描述的本发明的组合物可以通过多种给药途径给药,包括但不限于皮下、肌内、皮内、口服,鼻内、跨粘膜、舌下、直肠、眼用、透皮、经皮或通过这些途径的组合。
本发明的剂型中存在的列举的核酸的量可以根据列举的核酸的性质、要达到的治疗效果和其他类似的参数而变化。在一些实施方案中,可以进行剂量范围研究,以建立列举核酸的最佳治疗量,和本发明的组合物中可以含有的各种抗原的量。在各种实施方案中,当给予受试者时,列举核酸在组合物中的量能够有效地产生对所述列举核酸的免疫反应。有可能利用常规剂量范围研究和技术确定列举核酸在受试者中能够产生有效免疫反应的量。本发明的组合物可以按照各自频率给予。在优选实施方案中,至少给予一次本发明的组合物足以产生药理学相关响应。在更优选的实施方案中,至少两次给予、至少三次给予、或至少四次给予本发明的组合物,以确保药理学相关反应。
本文描述的组合物和方法可用于诱导、强化、调制、引导或重定向免疫反应。本文描述的组合物和方法可用于诊断、预防和/或治疗某些状况,比如癌症、传染病、代谢性疾病、退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、免疫性疾病或其它疾病和/或状况。本文描述的组合物和方法也可以用于预防或治疗成瘾症,比如尼古丁或麻醉剂成瘾。本文描述的组合物和方法也可用于预防和/或治疗由于接触毒素、有害物质、环境毒素或其他有害剂造成的状况。
实施例
实施例1:核酸
有三种类型的CpG核酸分子(A、B和C型)。A型CpG核酸强烈诱导IFN-α。B型CpG核酸是B-细胞的强激活剂,并诱导IL-6的表达,但对IFN-α只有弱诱导。C型CpG核酸酸分子具有A型和B型两种CpG核酸的特性。C型CpG核酸能够诱导IL-6和IFN-α的表达。IFN-α激活APC并驱动B细胞活化和分化。C型CpG核酸还能刺激浆细胞样树突细胞,这会增强B细胞和浆细胞的发育。因此,C型CpG核酸分子的这些特性非常有望使得它们成为比A和B型更优良的佐剂。
免疫刺激性核酸Selecta-7含有以下核苷酸序列
5’-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3’[SEQ ID NO:1]
并含有硫代磷酸骨架,其经设计具有C型CpG核酸分子的特性,可用标准寡核苷酸合成技术合成(Beaucage,S.;Iyer,R.(1992).Tetrahedron48:2223.doi:10.1016/S0040-4020(01)88752-4;Brown,D.M.A brief history ofoligonucleotide synthesis.Methods in Molecular Biology(Totowa,NJ,UnitedStates)(1993),20(Protocols for Oligonucleotides and Analogs),1–17;Reese,Colin B.(2005)."Oligo-and poly-nucleotides:50years of chemical synthesis".Organic&Biomolecular Chemistry3:3851.doi:10.1039/b510458k;Iyer,R.P.;Beaucage,S.L.7.05.Oligonucleotide synthesis.In:Comprehensive NaturalProducts Chemistry,Vol.7:DNA and Aspects of Molecular Biology.Kool,EricT.;Editor.Neth.(1999),733pp.Publisher:(Elsevier,Amsterdam,Neth.),105–152)。
通过ELISA比较了Selecta-7和之前已知的硫代磷酸型7909(B型-参见例如,Cooper et al.(2004)J Clinical Immunology24(6):693-701)和2395(C型-见上面的描述)诱导IFN-α、IP-10和IL-6表达的能力(图1A-1D)。分离人外周血单核细胞并在有或没有CpG的情况下培养。24小时后,收集上清液,并通过ELISA进行评估。所有被检测的CpG能够上调IL-6的表达(图1B、1D)。但是B-型CpG7909未能提高IFN-α(图1A)或IP-10(图1C)的表达,而Selecta-7和2395提高了(图1A,1C)。总体而言,这些数据表明Selecta-7是一种新的C型CpG。
CpG核酸分子通过TLR9刺激细胞,而小分子激动剂R848通过TLR7和8进行信号转导。由于TLR7和9在浆细胞样树突状细胞上表达,而TLR8在髓系树突状细胞上表达,R848(Resiquimod)和Selecta-7的响应应该是不同的。为了测试这一点,分离人外周血单核细胞并在有或没有R848或Selecta-7的情况下培养。24小时后,收集上清液,通过细胞因子和趋化因子的多重分析进行评估。分析物有,细胞因子:IL-6、TNF-α、IL-Ιβ、IL-10、IL-2、IL-13、IFN-γ、IL-12p40、IL23、IL-5、IP-10、RANKL、IL-4;和趋化因子:MDC、RANTES、IP-10和Mip-1α。数据显示R848和Selecta-7之间的响应差异。R848是促炎细胞因子比如IL-6、MIP-1α、RANTES、ΙFΝ-γ、IL-Ιβ、IL-12p40、TNF-α和IL-23的强效诱导剂,而Selecta-7是IFN-α、IP-10和IL-5的强效诱导剂(图2)。数据显示R848和Selecta-7对被刺激的PBMC有相当不同的细胞应答,细胞因子特征谱也不同。
实施例2:偶联有核酸的合成纳米载体
如下制备本发明的组合物,所述组合物包含的合成纳米载体含有提到的Selecta-7免疫刺激性的分离的核酸:
Selecta-7是一种新的免疫刺激性的分离的单链核酸,其含有下述脱氧核糖核苷酸序列:
5*-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3*[SEQ ID NO:1]
并带有钠反离子,购买自Oligo Factory(Holliston,MA)。
含有76%丙交酯和24%乙交酯含量且固有粘度为0.49dL/g的PLGA购自SurModics Pharmaceuticals(Birmingham,AL;Product Code7525DLG5A)。具有约5000Da的PEG嵌段和约20,000Da的PLA嵌段的PLA-PEG嵌段共聚物从Selecta Biosciences(Watertown,MA)获得。聚乙烯醇(MW=11,000-31,000,87-89%水解的)购自J.T.Baker(编号U232-08)。
溶液制备如下:
溶液1:100mg/ml的免疫刺激性的分离的核酸[SEQ ID NO:1]在纯化水中制备。
溶液2:溶于二氯甲烷的75mg/ml0.49-IV7525PLGA和25mg/mlPLA-PEG。该溶液的配制首先是在室温下制备两种单独的溶液:溶于纯二氯甲烷的100mg/ml0.49-IV7525PLGA,和溶于纯二氯甲烷的100mg/mlPLA-PEG。最终溶液的制备是对每份PLA-PEG溶液,加入3份PLGA溶液。
溶液3:溶于100mM pH8的磷酸盐缓冲液中的50mg/ml聚乙烯醇。
溶液4:70mM磷酸盐缓冲液,pH8。
使用溶液1与溶液2生成初级(W1/O)乳液。将溶液1(0.1ml)和溶液2(1.0ml)合并在一个小玻璃压力管中,并用Branson Digital Sonifier250以50%振幅超声处理40秒。
然后向初级乳液中加入溶液3(3.0ml)形成次级(W1/0/W2)乳液,用Branson Digital Sonifier250在30%振幅超声处理60秒。
将第二乳液加入到含有70mM磷酸盐缓冲溶液(30mL)的烧杯中,在室温下搅拌2小时以允许二氯甲烷挥发,并允许在悬浮液中形成纳米载体。将悬浮的纳米载体的一部分进行洗涤,洗涤是将纳米载体悬浮液转移到离心管中,21,000rcf旋转45分钟,除去上清液,将沉淀重新悬浮在磷酸盐缓冲液中。重复进行该洗涤过程,然后将沉淀重新悬浮在磷酸盐缓冲液中,得到最终的纳米载体悬浮液,其具有基于聚合物的10mg/mL的标称浓度。
通过RP-HPLC分析确定纳米载体中的寡核苷酸的量。每毫升悬浮液中总的纳米载体干重通过称重法(gravimetric method)来确定。通过加入磷酸盐缓冲液稀释到5mg/ml达到最终的纳米载体浓度。
实施例3:带有共价偶联的核酸的蛋白载体
通过固相合成制备硫代磷酸化的巯基修饰的SEQ ID NO:1核酸。用20倍摩尔过量的溶于5mM EDTA-PBS缓冲液(pH值7.0)的间-马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯(sulfo-MBS,Pierce)在室温下将卵清蛋白(OVA,鸡卵清蛋白,VI级,来自Sigma公司(圣路易斯,密苏里州))激活2.5小时。OVA上的L-赖氨酸残基的氨基基团被修饰了马来酰亚胺基团。未结合的磺基-MBS在Bio-Econo P6凝胶柱(Bio-Rad,Munich,Germany)上经层析除去。然后将巯基修饰的SEQ ID NO:1核酸在50mM1,4-二硫苏糖醇-PBS溶液中,于室温下还原2小时,并在Bio-Econo P6凝胶柱上经层析去除残余的试剂。
然后将得到的核酸与经过修饰的OVA以5:1的摩尔比在室温下温育3小时,然后加入L-半胱氨酸来淬灭反应性马来酰亚胺基团。通过对PBS透析(MWCO10000,Pierce)除去游离的核酸。透析产物通过在PD-10脱盐柱上层析脱盐,然后冷冻干燥。这样得到的核酸-OVA偶联物在6-20%梯度的SDS-PAGE(银染色)和4-15%梯度的非变性非还原性PAGE(溴化乙锭)上分析。用Lowry法(Pierce)确定蛋白浓度。
实施例4:核酸
利用常规的固相合成技术合成了其他含有以下序列的免疫刺激性的分离的核酸。这些序列的骨架是磷酸二酯骨架。
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCGAACGTT-3'[SEQ ID NO:2]
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCGAACGTTAACGTT-3'[SEQID NO:3]
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCGTCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3'[SEQ ID NO:4]
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCGTTCGAA-3'[SEQ ID NO:5]
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCGGACGTC-3'[SEQ ID NO:6]
5'-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCGATCGAT-3'[SEQ ID NO:7]
还用硫代磷酸化骨架合成了以上序列以便稳定所述DNA。任一种上述序列都与合适的赋形剂合并以形成本发明的组合物。
实施例5带有核酸的纳米载体的制备
如下制备包含合成纳米载体的组合物,所述纳米载体含有本文公开的免疫刺激性的分离的核酸:
Selecta-7是一种新的免疫刺激性的分离的单链核酸,其含有脱氧核糖核苷酸序列:
5*-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3*[SEQ ID NO:1]
购自Oligo Factory(Holliston,MA)。
溶液制备如下:
溶液1:免疫刺激性的分离的核酸SEQ ID NO:1溶于150mM的氯化钾,浓度40mg/ml。
溶液2:溶于二氯甲烷的0.50ml100mg/ml的7525PLGA(LakeshoreBiomaterials)、0.25ml100mg/ml的5050PLGA(Lakeshore Biomaterials)、0.25ml100mg/ml的PLA-PEG尼古丁(Selecta Biosciences)。
溶液3:溶于100mM pH8的磷酸盐缓冲液中的5%聚乙烯醇(LakeshoreBiomaterials)。
溶液4:70mM磷酸盐缓冲液,pH8。
使用溶液1与溶液2生成初级(W1/O)乳液。将溶液1(0.25ml)和溶液2(1.0ml)合并在一个小玻璃压力管中,并用Branson Digital Sonifier250以50%振幅超声处理40秒。
然后向初级乳液中加入溶液3(3.0mL)形成次级(W1/0/W2)乳液,用Branson Digital Sonifier250在30%振幅超声处理60秒。
将第二乳液加入到含有70mM磷酸盐缓冲溶液(30mL)的烧杯中,在室温下搅拌2小时以允许二氯甲烷挥发,并允许在悬浮液中形成纳米载体。将悬浮的纳米载体的一部分进行洗涤,洗涤是将纳米载体悬浮液转移到离心管中,21,000rcf旋转45分钟,除去上清液,将沉淀重新悬浮在磷酸盐缓冲液中。重复进行该洗涤过程,然后将沉淀重新悬浮在磷酸盐缓冲液中得到最终的纳米载体悬浮液,其具有基于聚合物的8.1mg/mL的标称浓度。
将含有核酸的纳米颗粒与含有T辅助细胞肽(TCHP;SEQ ID NO:13,US2011/0110965)的纳米颗粒混合,后者制备如下:
溶液制备如下:
溶液1:在60%v/v乳酸中制备30mg/ml的TCHP(Bachem)。
溶液2:溶于二氯甲烷的0.75ml100mg/ml的PLA(LakeshoreBiomaterials)、0.25ml100mg/ml的PLA-PEG-尼古丁(Selecta Biosciences)。
溶液3:溶于100mM pH8的磷酸盐缓冲液中的5%聚乙烯醇(JT Baker)。
溶液4:70mM磷酸盐缓冲液,pH8。
首先使用溶液1与溶液2生成初级(W1/O)乳液。将溶液1(0.25ml)和溶液2(1.0ml)合并在一个小玻璃压力管中,并用Branson Digital Sonifier250以50%振幅超声处理40秒。
然后向初级乳液中加入溶液3(3.0mL)形成次级(W1/0/W2)乳液,用Branson Digital Sonifier250在30%振幅超声处理60秒。
将第二乳液加入到含有70mM磷酸盐缓冲溶液(30mL)的烧杯中,在室温下搅拌2小时以允许二氯甲烷挥发,并允许在悬浮液中形成纳米载体。将悬浮的纳米载体的一部分进行洗涤,洗涤是将纳米载体悬浮液转移到离心管中,21,000rcf旋转45分钟,除去上清液,将沉淀重新悬浮在磷酸盐缓冲液中。重复进行该洗涤过程,然后将沉淀重新悬浮在磷酸盐缓冲液中得到最终的纳米载体悬浮液,其具有基于聚合物的8.1mg/mL的标称浓度。
将两种分别为8.1mg/ml的纳米颗粒悬浮液1:1混合,形成合成纳米载体的混合物(NP-7)用于进一步的研究。
实施例6核酸增强体内的抗体反应
将用含有被包埋的Selecta-7(SEQ ID NO:1)的尼古丁NP混合物(即,如实施例5制备的合成纳米载体混合物NP-7)进行的免疫接种,与用不含佐剂的类似尼古丁NP混合物进行的免疫接种做比较。小鼠在第0、14和28天用100μg NP-7或对照 经皮下免疫。对于每个免疫剂量,NP-7含有7.4μg Selecta-7。第26天通过ELISA测量血清抗尼古丁抗体滴度(图3)。加入的含有被包埋Selecta-7的尼古丁NP使对尼古丁的抗体反应增加了25倍。因此本文公开的这些核酸在体内有活性,包含Selecta-7的NP-7在小鼠中诱导了对尼古丁的强抗体反应。
实施例7含核酸的纳米颗粒在非人灵长动物中诱导了抗体反应
将如实施例5中制备的含有被包埋Selecta-7(SEQ ID NO:1,NP-7)的尼古丁NP混合物给予非人类灵长动物以便研究对抗体反应的诱导。动物们共接受三次疫苗接种,各次NP-7注射之间间隔4周(见以下详细的时间表)。在每个程序时间点,肌内注射10mg/kg盐酸氯胺酮使动物镇静。通过皮下途径给予1ml所述测试物质。简单地说,将股四头肌的皮肤剃毛,用酒精擦拭,干燥。然后用23号的1英寸针头给予免疫物质。监测动物,待其清醒时放回饲养笼。这些动物在每个程序被镇静时称重。按照以下时间安排,以大约两周的间隔采集多份血样和5ml血清(用于抗体分析):
出血前:第-14天
第一次接种:第0天
放血:第14天
第二次接种:第28天
放血:第42天
第三次接种:第56天
放血:第70天
放血:第84天
将血清样品分装,在-20℃储存,并用ELISA法测定抗尼古丁和抗载体抗体。为了测量抗尼古丁抗体,将96孔ELISA板用聚赖氨酸-尼古丁包被,并于4℃温育过夜。为了测量抗载体抗体,将96孔ELISA板用1:100稀释的多聚赖氨酸-PEG或者1:1000稀释的基础纳米颗粒(与用于注射的配方相同,但基础纳米颗粒不含尼古丁)包被,并于4℃培养过夜。这些板清洗后,用溶于PBS的10%FBS在室温下封闭2小时。板洗涤后,将血清样品加入ELISA板的顶端一行,并沿着板逐行在溶于PBS的10%FBS中3倍稀释。对于包被多聚赖氨酸-尼古丁的板,每个板上有两列用单克隆小鼠抗尼古丁抗体作为标准阳性对照。对于包被多聚赖氨酸-PEG和基础纳米颗粒的板,用单克隆兔抗PEG抗体作为阳性对照。对于阴性对照,使用同种型对照抗体或者来自未接种过疫苗的动物的血清。加入血清样品后,板在室温下进行2小时温育。将板洗涤,加入生物素化的抗猴IgG。对于小鼠抗体标准,向板中加入生物素化的山羊抗小鼠Ig(总)。平板在室温下温育1小时,洗涤,向板中加入链霉亲和素-辣根过氧化物酶(SA-HRP)。在室温下温育30分钟后,将板洗涤并加入TMB底物。板在暗处室温温育15分钟,向板中加入终止溶液(2N H2SO4),用读板仪读取450和570nm的OD值。根据制成的四参数logistic曲线拟合图,给每个样品计算抗尼古丁抗体的半数最大有效浓度(EC50)。
使用3H标记的尼古丁通过平衡透析实验测定血清抗体对尼古丁的亲和力。根据游离相比于(vs.)结合配体饱和曲线,确定Kd(抗体亲和力)和Bmax(抗体浓度)。猴中的亲和力测量是在第二个强化剂量后14天,即第70天进行的。
NP-7(0.9-8.1mg)以剂量依赖的方式诱导抗尼古丁抗体。用三个最高NP-7剂量免疫的动物,在最后一个强化剂量后的至少两个月保持了相当高的滴度(50,000-150,000)。NP-7抗体反应在整个实验过程中是剂量依赖性的(图4)。数据显示,含有作为佐剂的Selecta-7的NP-7能够在非人类灵长动物中诱导强劲的剂量依赖性抗体反应。
其他实施方案
已经描述了本发明的多个实施方案。尽管如此,应当理解在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以进行各种改造。因此,其他实施方案也包含在以下权利要求的范围之内。
Claims (24)
1.组合物,其包含:
免疫刺激性的分离的核酸,其由5’-TCGTCGAACGTTCGCGAACGTTCG-3’[SEQ ID NO.1]的序列组成;和
药学上可接受的赋形剂;
其中C未被甲基化。
2.如权利要求1所述的组合物,其中免疫刺激性的分离的核酸还包含稳定化修饰。
3.如权利要求2所述的组合物,其中稳定化修饰包括对3'OH或5'OH基团的修饰、核苷酸碱基的修饰、糖组分的修饰、或者磷酸基团的修饰。
4.如权利要求2所述的组合物,其中稳定化修饰包括硫代磷酸骨架。
5.如权利要求1所述的组合物,还包含抗原。
6.如权利要求5所述的组合物,其中所述抗原包括B细胞抗原。
7.如权利要求5所述的组合物,其中所述抗原包括T细胞抗原。
8.如权利要求7所述的组合物,其中T细胞抗原包括T辅助细胞抗原。
9.如权利要求6所述的组合物,其中B细胞抗原包括蛋白、肽、小分子和碳水化合物中的一个或更多个。
10.如权利要求1所述的组合物,还包含与免疫刺激性的分离的核酸偶联的载体。
11.如权利要求10所述的组合物,其中所述载体包括蛋白载体。
12.如权利要求10所述的组合物,其中所述载体包括合成纳米载体。
13.如权利要求12所述的组合物,其中所述合成纳米载体还偶联了抗原。
14.如权利要求12所述的组合物,还包含额外的不与免疫刺激性的分离的核酸偶联的合成纳米载体。
15.如权利要求14所述的组合物,其中所述额外的合成纳米载体偶联了抗原。
16.如权利要求15所述的组合物,其中所述抗原包括T辅助细胞抗原。
17.如权利要求1所述的组合物,其中免疫刺激性的分离的核酸不包含稳定化修饰。
18.权利要求1-17中任一项所述的组合物在制备用于诱导有其需要的受试者中IL-6产生的药物组合物中的用途。
19.权利要求1-17中任一项所述的组合物在制备用于诱导有其需要的受试者中α-干扰素产生的药物组合物中的用途。
20.权利要求1-17中任一项所述的组合物在制备用于诱导有其需要的受试者中IP-10产生的药物组合物中的用途。
21.权利要求1-17中任一项所述的组合物在制备用于刺激有其需要的受试者中免疫应答的药物组合物中的用途。
22.组合物,其包含
含有权利要求1-17中任一项所述的组合物的疫苗。
23.权利要求5所述组合物在制备用于诱导有其需要的受试者中抗所述抗原的抗体反应的药物组合物中的用途。
24.免疫刺激性组合物,其包含权利要求1-17中任一项所述的组合物。
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