FR2935901A1 - Polymersome asymetrique stimulable. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une vésicule polymère à membrane unilamellaire asymétrique, ladite membrane étant constituée de deux couches distinctes, une couche (A) et une couche (B), lesdites couches comprenant respectivement des copolymères à blocs amphiphiles avec la couche (A) comprenant, contrairement à ladite couche (B), une quantité efficace de copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc polymère hydrophobe stimulable, lesdits blocs polymères, pourvus par lesdits copolymères étant aptes à adopter, en réponse à un stimulus exogène, une nouvelle configuration stérique conditionnant la rupture de ladite membrane unilamellaire. Elle vise également un procédé de fabrication de telle vésicule, un procédé d'encapsulation d'actif au sein de telles vésicules et un procédé de libération contrôlé d'actif
Description
La présente invention se rapporte à des vésicules, notamment des polymersomes, destinées à encapsuler, transporter et libérer de façon contrôlée un ou plusieurs actifs hydrophiles. Par polymersome , on entend des vésicules délimitées par une membrane formée de polymères synthétiques amphiphiles. Dans la suite du texte, on utilisera indifféremment les expressions polymersome ou vésicule à membrane unilamellaire pour désigner la même entité. Les polymersomes ressemblent d'un point de vue structural à des liposomes, à la différence près que ces derniers sont réalisés à partir de lipides. Les polymersomes possèdent la plupart des propriétés des liposomes, mais présentent, en outre, une plus grande stabilité et une perméabilité moindre. Les polymersomes présentent, en général, une membrane unilamellaire. Cette membrane unilamellaire est dite symétrique lorsque les deux couches superposées qui la forment, sont constituées de copolymères identiques. Au contraire, une membrane unilamellaire asymétrique présentent deux couches superposées qui se distinguent l'une de l'autre par la nature même des copolymères les constituant. Cette différence entre lesdits deux types de copolymères peut reposer sur la nature du bloc hydrophobe et/ou sur la nature du bloc hydrophile formant les copolymères. Le développement des polymersomes suscite un intérêt particulièrement vif dans les domaines d'encapsulation, de transport et de relargage contrôlé. Par ailleurs, la présence sur la périphérie de ces vésicules d'une couche externe de blocs hydrophiles biocompatibles, pouvant être avantageusement de type polyéthylèneglycol, permet de rendre ces polymersomes furtifs vis-à-vis du système immunitaire. Cette caractéristique, en association avec en outre une certaine forme d'innocuité, les désigne donc comme des transporteurs ou vecteurs idéaux d'actifs, par exemple, chimique, cosmétique, dermatologique et/ou pharmaceutique. La présente invention vise précisément à proposer un nouveau type de polymersomes autorisant un contrôle efficace du relargage de l'actif qu'il contient. A titre illustratif des polymersomes à libération contrôlée déjà proposés, on peut notamment citer les polymersomes unilamellaires symétriques comprenant une bicouche de copolymère(s) à blocs, amphiphile(s) et sensible(s) à l'hydrolyse, par exemple des copolymères à blocs polyéthyléneglycol-polyacide lactique ou poléthyléneglycol- polycaprolactone, mélangé ou non avec des copolymères à blocs polyéthylène glycolpolybutadiène, décrits dans le document US 2005/0003016. Ces polymersomes y sont décrits comme utiles pour contenir des agents actifs tels que des médicaments qui sont libérés de façon contrôlée suite à l'hydrolyse des copolymères dans la membrane. Cette libération est conditionnée par un stimulus environnemental et passe par un stade de perforation de la membrane unilamellaire pour atteindre un stade de désintégration totale de la vésicule s'étendant toutefois sur un laps de temps relativement long qui se compte en heures voire en jour(s) et donc pas toujours compatible avec les applications désirées. Un autre type de polymersomes unilamellaires symétriques dont la bicouche comporte des copolymères à blocs, amphiphiles et thermosensibles, est décrit dans le document WO 2007/075502. Ces polymersomes sont également susceptibles de contenir des principes actifs et de les véhiculer jusqu'à des organes cibles. Les copolymères sont de type po lyéthylèneglycol-b-poly(N-alkylacrylamide) ou polyéthylèneglycol-b-poly(N-alkylaminoacrylate). Au-dessus d'une certaine température de solution critique, les blocs thermosensibles présentent des propriétés hydrophobes qui les conduisent à s'autoassembler de manière à former un polymersome. Inversement, au-dessous de cette température, les blocs thermosensibles retrouvent des propriétés hydrophiles conduisant à la dissociation dudit polymersome. La température de solution critique de copolymères à blocs thermosensibles de type poly-N-isopropyl-acrylamide est d'environ 32 °C.
Cependant, la mise en oeuvre de ce type de système à libération contrôlée pose un certain nombre de difficultés, en particulier in vivo, dans la mesure où la température des polymersomes doit être portée en dessous de 32 °C, c'est-à-dire bien en dessous de la température corporelle qui est de 37,2 °C, par l'intermédiaire d'un patch refroidissant pour que la libération du principe actif qu'ils renferment puisse s'opérer.
Il subsiste donc un besoin de polymersomes qui, en réponse à un stimulus externe aisément applicable de façon topique et/ou in vivo, sont susceptibles de donner lieu à une libération contrôlée, ciblée, quasi instantanée et complète du contenu qu'ils renferment. Les inventeurs ont maintenant découvert qu'il est possible de disposer de 30 polymersomes ou vésicules à membrane unilamellaire synthétique, donnant satisfaction en ces termes sous réserve d'une sélection de copolymères spécifiques.
Selon un premier aspect, l'invention vise une vésicule à membrane unilamellaire asymétrique, ladite membrane étant constituée de deux couches distinctes, une couche (A) et une couche (B), lesdites couches étant superposées et comprenant respectivement au moins un copolymère à blocs amphiphile, caractérisée en ce que la couche (A) comprend une quantité efficace de copolymère(s) à blocs amphiphile(s) comprenant au moins un bloc stimulable par un stimulus exogène, lesdits blocs stimulables pourvus par lesdits copolymères étant aptes à adopter, en réponse audit stimulus exogène, une nouvelle configuration stérique conditionnant la rupture de ladite membrane unilamellaire et en ce que ladite couche (B) est dénuée d'une quantité efficace de copolymère(s) à blocs amphiphile(s) comprenant au moins un bloc stimulable par ledit stimulus exogène. Plus précisément, les couches (A) et (B), formées de copolymères à blocs amphiphiles constituant ladite membrane unilamellaire sont superposées de façon tête-à-tête c'est-à-dire de manière à ce que les blocs hydrophobes dans lesdits copolymères constituent le coeur de ladite membrane et les blocs hydrophiles dans lesdits copolymères constituent la coque de ladite membrane. Selon un mode de réalisation préféré, la vésicule conforme à l'invention comprend, en outre, au moins un actif. Selon un second aspect, l'invention vise une composition, notamment, chimique, cosmétique, dermatologique et/ou pharmaceutique, comprenant, éventuellement dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins une vésicule selon l'invention. Par milieu physiologiquement acceptable , on entend un milieu non toxique et compatible avec une application ex vivo, par exemple sur les matières kératiniques, ou in vivo, par exemple par ingestion par un organisme vivant, notamment humain ou animal.
Selon un troisième aspect, l'invention vise un procédé de fabrication de vésicules à membrane unilamellaire asymétrique conformes à l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes consistant à : a) Disperser une phase aqueuse dans une phase huileuse en présence d'au moins un copolymère à blocs amphiphile (X) dans des conditions propices à la formation autour des 30 gouttes aqueuses d'une couche dudit copolymère à blocs amphiphile (X); b) Mettre en présence lesdites gouttes enrobées obtenues à l'issu de l'étape précédente, avec au moins un copolymère à blocs amphiphile (Y), différent du copolymère à blocs amphiphile (X), dans des conditions propices à la formation en superposition de la couche formée en étape a), d'une couche comprenant ledit copolymère à blocs amphiphile (Y) ; et c) Récupérer lesdites vésicules à membrane unilamellaire asymétrique dans une phase aqueuse; caractérisé en ce que l'une des étapes a) et b), met en oeuvre à titre de copolymère à blocs amphiphile au moins un copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc stimulable par un stimulus exogène et en ce que l'autre étape est dénuée de copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc stimulable par ledit stimulus exogène. Selon une variante de réalisation, seule l'une de ses deux étapes met en oeuvre à titre de copolymère à blocs amphiphile au moins un copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc stimulable. Selon un mode de réalisation du procédé de fabrication, la formation de la couche de l'étape b) a lieu à l'interface d'une phase huileuse et d'une phase aqueuse. Selon un quatrième aspect, l'invention vise un procédé d'encapsulation d'au moins un actif hydrophile, notamment, une molécule cosmétique, dermatologique, pharmaceutique, un polymère, et/ou un réactif chimique, dans des vésicules conformes à l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes consistant à : a) Disperser une phase aqueuse comprenant au moins un actif, dans une phase huileuse en présence d'au moins un copolymère à blocs amphiphile (X) dans des conditions propices à la formation autour des gouttes aqueuses contenant ledit ou lesdits actif(s) d'une couche dudit copolymère à blocs amphiphile (X); b) Mettre en présence lesdites gouttes enrobées obtenues à l'issu de l'étape précédente, avec au moins un copolymère à blocs amphiphile (Y), différent du copolymère à blocs amphiphile (X), dans des conditions propices à la formation en superposition de la couche formée en étape a), d'une couche comprenant ledit copolymère à blocs amphiphile (Y) ; et c) Récupérer lesdites vésicules à membrane unilamellaire asymétrique contenant ledit ou lesdits actif(s) dans une phase aqueuse; les deux étapes a) et b) étant telles que définies précédemment.
Ainsi, seule l'une des deux étapes a) ou b), met avantageusement en oeuvre à titre de copolymère à blocs amphiphile au moins un copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc stimulable.
Selon un cinquième aspect, l'invention vise un procédé de libération contrôlée d'au moins un actif contenu dans une vésicule à membrane unilamellaire asymétrique conforme à l'invention, consistant à exposer ladite vésicule à un stimulus exogène, apte à induire une modification de la configuration stérique des copolymères à blocs amphiphiles comprenant au moins un bloc stimulable par ledit stimulus exogène, dans des conditions suffisantes pour provoquer la rupture de ladite membrane unilamellaire de ladite vésicule. Enfin, selon un dernier aspect, l'invention vise l'utilisation d'une vésicule conforme à l'invention à des fins d'encapsulation, de transport, de vectorisation et/ou de libération d'au moins un actif ex vivo, in vivo ou in vitro.
POLYMERSOME Une vésicule à membrane polymérique unilamellaire ou polymersome selon l'invention peut avoir un diamètre moyen compris entre 100 m et 100 nm, voir entre 100 m et 20 nm Et, de préférence, entre 50 m et 20 nm.
Une vésicule selon l'invention comprend une membrane unilamellaire constituant la coque de ladite vésicule et un coeur formant une phase liquide, notamment une phase liquide aqueuse, avantageusement formée en tout ou partie d'eau. On parle de structure de type coeur/coque. Pour ce qui est du coeur, la phase liquide peut être constituée uniquement d'eau 20 ou alors elle peut comprendre une solution aqueuse, c'est à dire un mélange d'eau avec un ou plusieurs solvant(s) hydrosoluble(s). Par solvant hydrosoluble , on désigne dans la présente invention un composé liquide à température ambiante et miscible à l'eau (miscibilité dans l'eau supérieure à 50 % en poids à 25 °C et pression atmosphérique). 25 Parmi les solvants hydrosolubles pouvant être utilisés comme phase liquide formant le coeur de la vésicule conforme à l'invention, on peut citer notamment les monoalcools inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone tels que l'éthanol et l'isopropanol, les glycols ayant de 2 à 8 atomes de carbone tels que l'éthylène glycol, le propylène glycol, le 1,3-butylène glycol et le dipropylène glycol, les cétones en C3 et C4 et 30 les aldéhydes en C2-C4. En ce qui concerne la membrane unilamellaire, elle est constituée de deux couches : une première couche dite couche interne en contact direct avec le coeur de ladite vésicule et une seconde couche dite couche externe , superposée à ladite première couche et qui est en contact direct avec le milieu dans lequel se trouve ladite vésicule de façon à former une structure du type Milieu externe/Couche Externe/Couche Interne/Coeur . Les blocs hydrophiles sont orientés de façon à entrer en contact avec les milieux pour lesquels ils ont le plus d'affinité. Ils sont ainsi orientés, au sein de la couche interne, vers le coeur à phase liquide aqueuse de ladite vésicule et ils sont orientés, au sein de la couche externe, vers le milieu externe dans lequel baigne ladite vésicule tandis que les blocs hydrophobes se positionnent à l'intérieur de la coque de ladite vésicule de façon a former notamment une structure du type Milieu externe/blocs hydrophiles/blocs hydrophobes/blocs hydrophobes/blocs hydrophiles/ coeur . Comme précisé précédemment, la membrane unilamellaire de la vésicule selon l'invention est en outre asymétrique, c'est-à-dire qu'elle est constituée d'une couche (A) et d'une couche (B) superposées, différentes l'une de l'autre. Dans le texte, on utilise indifféremment les expressions vésicule à membrane unilamellaire asymétrique et polymersome asymétrique .
Couche (A) Au sens de la présente invention, est qualifiée de couche (A), la couche contenant le ou les copolymères à blocs amphiphile(s) comprenant au moins un bloc polymère apte à adopter, en réponse à un stimulus exogène, une nouvelle configuration stérique. Un tel bloc est appelé bloc stimulable . A des fins de simplification, un tel copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc stimulable est également appelé ci-après copolymère à blocs amphiphile stimulable ou copolymère à blocs stimulable ou copolymère amphiphile stimulable voire copolymère stimulable , toutes ces expressions étant équivalentes. Une quantité efficace de copolymère stimulable signifie une quantité suffisante en ce ou ces copolymères pour permettre la rupture de la membrane de ladite vésicule consécutive à un changement de configuration stérique dudit copolymère stimulable en réponse à une exposition dudit copolymère à un stimulus exogène.
Comme il ressort de ce qui précède, ledit bloc stimulable contient au moins un motif, appelé motif stimulable , par un stimulus exogène.
Selon une variante préférée de l'invention, un copolymère stimulable comprend au moins un bloc stimulable, avantageusement à caractère cristal liquide, appelé bloc cristal liquide . Les motifs stimulables à caractère cristal liquide sont aptes à modifier leur organisation structurelle (orientation, phase mésomorphe) en réponse à un stimulus externe, notamment un rayonnement lumineux, un champ magnétique, un champ électrique ou la température. Plus particulièrement, il s'agit d'un bloc cristal liquide photo-stimulable composé d'au moins un motif contenant le groupement azobenzene.
Par photo-stimulable , on entend susceptible de subir des modifications en réponse à une exposition à un rayonnement lumineux. Ainsi, un motif contenant au moins un groupement azobenzene est apte à effectuer, en réponse à une exposition à un rayonnement lumineux, un changement de configuration passant d'une configuration trans à une configuration cis. Ce changement de configuration au niveau du motif a pour conséquence d'induire une nouvelle configuration stérique (conformation) dans ledit bloc stimulable. L'ensemble de ces modifications structurelles a pour effet final de provoquer, au niveau de l'architecture unilamellaire, formée notamment par les copolymères correspondants, une augmentation de la surface d'une seule des deux couches, et donc un changement de la courbure spontanée de la membrane, qui s'avère précisément efficace pour induire un éclatement rapide de la vésicule conforme à l'invention.
Selon un mode de réalisation préféré, le copolymère stimulable est choisi parmi les copolymères comprenant au moins un bloc hydrophile et au moins un bloc hydrophobe cristal liquide. Selon ce mode de réalisation particulièrement avantageux, le bloc hydrophobe cristal liquide est figuré par un bloc hydrophobe cristal liquide photostimulable comprenant au moins un groupement azobenzene. A titre illustratif et non limitatif de ce type de bloc, peuvent notamment être cités les blocs polymériques poly(4-butyloxy-2'-(4"-(méthacryloyloxy)butyloxy)-4'-(4- butyloxybenzoyloxy)azobenzène), po ly(4-butyl-2 ' -(4 " -(méthacryloyloxy)butylo xy)-4 ' -(4-butylo xy-benzoylo xy)azobenzène, po ly(4-butylo xy-2 ' -(4 " -(acryloylo xy)butylo xy)-4 ' -(4-butylo xy-benzoylo xy)azobenzène, po ly(4-butyl-2 ' -(4 " -(acryloylo xy)butylo xy)-4 ' -(4- butyloxy-benzoyloxy)azobenzéne, poly(4-alkyloxy-2'-(méthacryloyloxyalkyloxy)-4'-(4- alkyloxy-benzoyloxy)azobenzéne, poly(4-alkyloxy-2'-(acryloyloxyalkyloxy)-4'-(4- alkyloxy-benzoyloxy)azobenzéne, poly(4-alkyl-2'-(méthacryloyloxyalkyloxy)-4'-(4- alkyloxy-benzoyloxy)azobenzéne, po ly(4- alkyl- 2 ' -(acryloylo xyalkylo xy) -4 ' -(4- alkyloxy- benzoyloxy)azobenzène, poly(4-alkyl-2'-(méthacryloyloxyalkyloxy)-4'-(4-alkyl- benzoyloxy)azobenzéne, poly(4-alkyl-2'-(acryloyloxyalkyloxy)-4'-(4-alkyl- benzoyloxy)azobenzéne, poly(6-[4-(4-méthoxyphenylazo)phenoxy]hexylméthacrylate, poly(6-[4-(4-méthoxyphenylazo)phenoxy]hexylacroylate. Dans cette variante de réalisation, le copolymère considéré dans la couche (A) peut 10 comprendre, outre ce ou ces blocs photo-stimulables, au moins un autre bloc de polymère cristal liquide non stimulable. A titre illustratif et non limitatif de ce type de bloc polymère cristal liquide non photo-stimulable peuvent notamment être cités les blocs polymériques poly((4"-méthacryloxybutyl) 2,5-di(4'-butyloxybenzoyloxy) benzoate), 15 poly((6"-méthacryloxyhexyl) 2,5-di(4'-butyloxybenzoyloxy) benzoate), poly((méthacryloxyalkyl) 2,5-di(4'-alkyloxybenzoyloxy) benzoate), poly((acryloxyalkyl) 2,5-di(4'-alkyloxybenzoyloxy) benzoate), poly(4"-acryloyloxybutyl) 2,5-Di(4'-pentylcyclohexylcarboxyloxy) benzoate. Dans cette variante de réalisation, il est tiré profit du fait que l'organisation de ces 20 blocs polymères cristaux liquides non photo-stimulable change en même temps et de la même façon que les blocs cristaux liquides photo-stimulables quand ces derniers réagissent en réponse à une exposition à un rayonnement lumineux. La configuration stérique (conformation) de tous les blocs de polymères cristaux liquides change, en induisant un changement de courbure spontanée dans la membrane tel qu'il provoque la rupture de 25 ladite membrane et l'éclatement ultra-rapide de la vésicule. Pour rendre la réponse photo-stimulable particulièrement efficace, le copolymère dans la couche (A) peut comprendre entre 10 % à 100 % en poids en polymère(s) cristaux liquides photo-stimulable(s). Le copolymère considéré dans la couche (A) peut également comprendre au 30 moins un autre bloc non stimulable par un stimulus externe et en particulier choisi parmi ceux proposés ci-après en couche (B). Quoiqu'il en soit, la nature chimique des différents types de blocs polymériques formant le copolymère stimulable est ajustée pour conférer à celui-ci le caractère amphiphile requis selon l'invention. Selon une variante avantageuse, le copolymère amphiphile stimulable comprend au moins un bloc polymérique hydrophile choisi parmi le polyéthylène glycol, le polyacide acrylique, le polyacide méthacrylique, le poly(N-alkylacrylamide), le poly(N-alkylaminoacrylate), le poly(acide acrylique-co-oligo(éthylène glycol) acrylate), le poly(acide méthacrylique-co-oligo(éthylène glycol)méthacrylate), le poly(oligo(éthyléne glycol)méthacrylate), le poly(oligo(éthyléne glycol)acrylate), et le poly(2-(2'-méthoxyéthoxy)éthylméthacrylate-co-oligo(éthylène glycol)méthacrylate).
A titre de copolymère amphiphile stimulable convenant à l'invention peuvent notamment être cités les copolymères à blocs polyéthylène glycol-b-poly(4-butyloxy-2'-(4 " -(méthacryloyloxy)butyloxy)-4 ' -(4-butyloxy-benzoylo xy)azob enzene. Le poids moléculaire moyen en nombre du ou des copolymère(s) stimulable(s) peut être compris entre 2 000 et 30 000, avantageusement entre 3 000.et 10 000.
Il est entendu que la couche (A) renfermant le ou les copolymères stimulables peut également contenir, en outre, au moins un autre copolymère dit non-stimulable, choisi parmi notamment ceux décrits ci-après pour la couche (B), sous réserve que la présence dudit ou desdits copolymère(s) non-stimulable(s) ne fasse pas obstacle à la manifestation du changement stérique du ou desdits copolymère(s) stimulable(s).
La couche (A) peut comprendre plus de 10 % en poids, notamment entre 5 % et 95 % en poids, de préférence entre 30 % et 70 % en poids de copolymère(s) à blocs amphiphile(s) stimulable(s) par rapport au poids total de copolymères dans ladite membrane unilamellaire asymétrique.
Couche (B) Contrairement à la couche (A), la couche (B), ne contient pas une quantité efficace de copolymère(s) stimulable(s) capable(s) de provoquer la rupture de la membrane de la vésicule sous l'effet du stimulus exogène efficace pour stimuler la couche (A). En d'autres termes, la couche (B) est formée pour l'essentiel de copolymères inertes vis-à-vis du stimulus exogène à l'égard duquel le ou les copolymère(s) formant la couche (A) est ou sont actifs.
En particulier, la couche (B) peut comprendre moins de 50 % en poids, en particulier moins de 30 % en poids de copolymère(s) à blocs amphiphile(s) stimulable(s), voire est dénuée de copolymère à blocs amphiphile stimulable, par rapport au poids total de copolymères dans ladite membrane unilamellaire.
En conséquence, la couche (B) comprend au moins un copolymère à blocs amphiphile insensible au stimulus exogène choisi pour stimuler la couche (A). A des fins de simplifications, le copolymère à blocs amphiphile insensible à un stimulus exogène choisi pour stimuler la couche (A) est également appelé ci-après copolymère à blocs amphiphile non-stimulable ou copolymère à blocs non- stimulable ou copolymère amphiphile non-stimulable voire copolymère nonstimulable , toutes ces expressions étant équivalentes. Un tel copolymère peut, notamment et sans limitation de composition, être formé à partir de blocs polymériques choisis parmi les polymères hydrophiles et hydrophobes suivants: - homopolymères et copolymères statistiques solubles du type polyoxyalkylène comme le po lyoxypropyléne, polyoxybutylène, polyoxyéthylène (équivalent polyéthylène glycol), les polyoxyéthyléne/po lyoxypropyléne et polyoxyéthylène/polyoxybutylène, - dérivés polyacryliques hydrosolubles dérivant de l'homopolymérisation ou copolymérisation de monomères choisis parmi les acides acryliques et méthacryliques, les acrylates et méthacrylates d'alkyle comme les acrylates comme les acrylates et méthacrylates de méthyle, de propyle, de n-butyle ou de tert-butyle d'hydroxypropyle et d'hydroxyéthyle, les acrylates et méthacrylates de oligo(ethylene glycol), les N-alkylacrylamides ou ùméthacrylamides comme les N-éthylacrylamide, N-isopropylacrylamide, les N'N- dialkylacrylamides ou N'Nù dialkylacrylamides méthacylamides, - polyéthers, - polyesters comme l'acide polyglycolique, - dérivés cellulosiques tels que les hydroxyalkylcelluloses comme l'hydroxyéthylcellulose et la méthylcellulose, - polysaccharides, - alcool polyvinylique, - polyvinylpyrrolidone, - polystyrènesulfonate, - polysulfoxydes, - homo- et co-polymères alkylènes tels que butylène-propylène, éthylène- propylène, éthylène-butylène, poly(éthyléthylène), poly(butadiène), polyvinylalkyléther comme le polyvinylméthyléther, - poly(styrène), - poly(acide lactique), - poly(caprolactone) - polyuréthanes, - polyamides, - dérivés polysiloxanes comme le polydiméthylsiloxane
La nature chimique des différents types de blocs polymériques formant le copolymère non stimulable est ajustée pour conférer à celui-ci le caractère amphiphile requis selon l'invention. Cet ajustement relève des compétences de l'homme de l'art. Un copolymère non-stimulable peut notamment comprendre à titre de bloc hydrophile au moins un bloc choisi parmi le polyéthylène glycol, le polyacide acrylique, le polyacide méthacrylique, le polyacrylate d'hydroxyéthyle, le homopolymère d'acrylate ou méthacrylate d'oligo(éthylène glycol) ou leur copolymère avec l'acide acrylique ou méthacrylique. Il peut par ailleurs comprendre à titre de bloc hydrophobe au moins un bloc choisi parmi le poly(styrene), poly(éthyléthylène), poly(butadiène), poly(L-acide lactique), poly(caprolactone) et leurs mélanges.
A titre illustratif et non limitatif des copolymères non stimulables convenant à l'invention, on peut citer en particulier les copolymères à blocs poly(éthylèneglycol)-poly(butadiène), les copolymères à blocs poly(acide acrylique)-poly(styrène), poly(éthylèneglycol)-poly(styrène), les copolymères à blocs po ly(éthylèneglycol)-poly(éthyléthylène), les copolymères à blocs poly(éthylèneglycol)-poly(butadiène), les copolymères à blocs poly(éthylèneglycol)-poly(L-acide lactique), et les copolymères à blocs poly(éthyléneglycol)-poly(caprolactone) .
Le poids moléculaire moyen en nombre du ou des copolymère(s) non-stimulable(s), peut être compris entre 2 000 et 30 000, avantageusement entre 3 000 et 10 000. Il est entendu que la couche (B) renfermant le ou les copolymères non- stimulables peut également contenir, en outre, au moins un copolymère contenant un bloc polymérique stimulable, choisi parmi notamment ceux décrits précédemment pour la couche (A), sous réserve que la présence dudit ou desdits copolymère(s) stimulable(s) correspondant(s) ne fasse pas obstacle à la rupture de la membrane unilamellaire. Selon un mode de réalisation, la couche (B) comprend moins de 50 % en poids, en particulier moins de 30 % en poids, voire est dénuée de copolymère à blocs, amphiphile sensible au stimulus exogène actif à l'égard de la couche (A) et plus particulièrement à tout stimulus exogène, par rapport au poids total de copolymères dans ladite membrane. La couche (B) peut être formée majoritairement de copolymère(s) insensible(s) à un stimulus exogène choisi pour la couche (A).
La couche (B) peut comprendre entre 10 % et 95 % en poids, de préférence entre 30 % et 70 % en poids de copolymère(s) à blocs, amphiphile(s) et insensible(s) à un stimulus exogène, par rapport au poids totale de copolymères dans ladite membrane.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de vésicules 20 conformes à l'invention: - la couche (A), est formée à raison d'au moins 70 % en poids, par rapport au poids total de copolymère dans la membrane unilamellaire, de copolymère à blocs amphiphile stimulable, celui-ci étant plus particulièrement le bloc copolymère, po ly(éthyléneglycol)-bpoly(4-butyloxy-2'-(4"-(méthacryloyloxy)butyloxy)-4'- (4-butyloxy- 25 benzoyloxy)azobenzene (appelé PEG-b-PMAazo444), dont le bloc PMAazo444 est sensible à la lumière UV; et - la couche (B) est formée à raison d'au moins 70 % en poids, par rapport au poids total de copolymère dans la membrane unilamellaire, d'au moins un copolymère non stimulable, celui-ci étant plus particulièrement le poly(éthylèneglycol)-b-poly(butadiène) 30 (appelé PEG-b-PBD) insensible à la lumière UV. Selon un mode de réalisation, la couche (A) constitue la couche externe à ladite vésicule et la couche (B) la couche interne.
Selon un autre mode de réalisation, la couche (A) constitue la couche interne à la dite vésicule et la couche (B) la couche externe. Avantageusement, les vésicules conformes à l'invention possèdent une architecture privilégiant la présence en couche externe de copolymères à blocs amphiphiles, dotés de blocs hydrophiles biocompatibles, c'est-à-dire compatibles avec une application, qu'elle soit topique ou in vivo, sur le corps humain ou animal. On peut citer comme bloc hydrophile biocompatible de préférence le polyéthylène glycol.
Une vésicule selon l'invention comprenant un coeur renfermant une phase liquide, notamment une phase liquide aqueuse, peut comprendre, en outre, dans ladite phase liquide, au moins un actif, notamment un actif hydrosoluble. On peut parler alors de vésicule à actif(s) encapsulé(s) conforme à l'invention.
Actif Concernant l'actif, il peut s'agir d'un actif hydrophile, qui est par exemple, une molécule cosmétique, une molécule dermatologique, une molécule pharmaceutique, un polymère, et/ou un réactif chimique. L'actif peut, par exemple, être choisi parmi les polymères, les pesticides, les fongicides, les réactifs chimiques comme agent oxydant ou réducteur, les ferrofluides et 20 leurs mélanges. Dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique, il peut être plus particulièrement choisi parmi les agents hydratants, les agents desquamants, les colorants, les nutriments, les sucres, les sels, les électrolytes, les enzymes, les vitamines, les protéines ou fragments de protéines, les gènes ou fragments de gènes, les produits du génie 25 génétique, les stéroïdes, les adjuvants, les agents apaisants et/ou anti-irritants, les agents astringents, les agents cicatrisants, les agents anti-inflammatoires, les agents anti-acné, les antioxydants, les agents dermodécontractants et les antibactériens. La teneur en actif(s) dans la vésicule conforme à l'invention est celle classiquement utilisée dans les domaines concernés. 30 Les vésicules à membrane unilamellaire asymétrique selon l'invention peuvent être fabriquées par tout procédé permettant la fabrication de couches (A) et (B) distinctes, ledit procédé consistant notamment à assembler chaque couche (A) et (B) indépendamment l'une de l'autre, de façon à former une vésicule unilamellaire asymétrique.
Procédé de fabrication Comme précisé précédemment, le procédé de fabrication de vésicules à membrane unilamellaire asymétrique conforme à l'invention met en oeuvre : - la dispersion d'une phase aqueuse dans une phase huileuse en présence d'au moins un copolymère à blocs amphiphile (X) pour former autour des gouttes aqueuses une couche dudit copolymère à blocs amphiphile (X) ; et - la formation subséquente autour de ces gouttes enrobées d'une couche comprenant au moins un copolymère à blocs amphiphile (Y), différent du copolymère à blocs amphiphile (X) ; avec une seule des deux étapes précédentes mettant en oeuvre à titre de copolymère à blocs 15 amphiphile une quantité efficace en copolymère à blocs stimulable par un stimulus exogène.
Plus particulièrement, les polymersomes conformes à l'invention peuvent être obtenus selon la technologie suivante, s'inspirant du procédé de synthèse de vésicule 20 lipidique à membrane asymétrique décrit dans le document engineering asymmetric vesicles , PNAS, 16 septembre 2003, vol.100, N° 19, pages 10718-10721. Elle repose sur l'utilisation d'un système triphasique impliquant les phases suivantes : d'une part, 25 - une phase grasse liquide supérieure (Hl), de préférence du toluène, comprenant au moins un copolymère à blocs amphiphile (Y), destiné à constituer majoritairement la coque ou encore couche externe d'un polymersome conforme à l'invention. - une phase aqueuse inférieure (Wl), contiguë à la phase grasse liquide supérieure (HI), cette phase aqueuse inférieure (Wl) étant plus dense que la phase grasse (Hl), 30 avec à l'intersection de la phase grasse supérieure (Hl) et de la phase aqueuse inférieure (Wl), une couche interphasique formée du copolymère à blocs amphiphile (Y), provenant de la phase grasse supérieure (Hl), et d'autre part, - une troisième phase, formée par la dispersion d'une phase aqueuse (W2) dans une phase grasse liquide (H2), de préférence du toluène, en présence d'au moins un copolymère à blocs amphiphile (X), distinct du précédent copolymère à bloc amphiphile (Y) avec seulement l'un de ces copolymères (X) ou (Y) étant stimulable par un stimulus exogène. Plus précisément, cette troisième phase contient des gouttes aqueuses enrobées par une couche de copolymères à blocs amphiphiles (X), dédiées à former pour l'essentiel le coeur du polymersome conforme à l'invention. Si nécessaire, cette troisième phase peut comprendre un système tensioactif pour stabiliser la dispersion des gouttes aqueuses dans la phase grasse (H2). Le procédé implique la mise en contact de cette troisième phase avec la face supérieure ou encore externe de l'édifice formé par la superposition des deux phases précédentes et les vésicules conformes à l'invention sont alors obtenues par contact immédiat desdites gouttes aqueuses enrobées présentes dans la troisième phase avec ladite couche interphasique de copolymères (Y). Les molécules de copolymères (Y) s'organisent autour de ces gouttes aqueuses enrobées de façon à former la couche externe de la membrane unilamellaire, la couche interne étant formée par les copolymères (X) enrobant lesdites gouttes aqueuses. Les vésicules ainsi doublement enrobées sont recueillies dans la phase aqueuse inférieure (Wl).
En fonction de l'application recherchée, différents actifs peuvent être encapsulées dans les vésicules selon l'invention. Généralement, les actifs sont hydrosolubles et présents dans la phase aqueuse (W2) de l'émulsion inverse initiale.
Comme précisé précédemment, les vésicules selon l'invention contenant au moins un actif ou les compositions comprenant de telles vésicules sont particulièrement utiles à des fins d'encapsulation, transport, vectorisation et/ou libération d'actif(s), notamment d'actif(s) hydrosoluble(s) telles que des molécules pharmacologiques, des molécules dermatologiques, des molécules cosmétiques, des polymères synthétiques ou naturels, des bactéricides, des pesticides, des fongicides, et/ou des réactifs chimiques. Ces encapsulation, transport, vectorisation et/ou libération d'actif(s) sont de préférence réalisées in vivo, ex vivo, en particulier sur les matières kératiniques comme par exemple la peau, les fibres kératiniques, ou in vitro, pour des applications de chimie contrôlé (réaction en temps et lieu bien définie) et dans le domaine microfluidique.
Libération contrôlée La libération contrôlée d'actif(s) encapsulé(s) dans un ou des polymersome(s) conforme(s) à l'invention consiste à exposer ledit ou lesdits polymersome(s) à un stimulus exogène réactif à l'égard d'au moins un copolymère stimulable formant une des couches (A) et (B).
Par stimulus exogène , on entend dans le cadre de l'invention, un agent externe, physique ou chimique, de préférence physique, capable de provoquer une réponse dans une membrane unilamellaire asymétrique excitable. Il est entendu que la nature de ce stimulus est directement liée au type de copolymère(s) stimulable(s) mis en oeuvre au niveau de la vésicule conforme à l'invention.
L'homme de l'art veillera à choisir le stimulus adéquat. En effet, le stimulus sera choisi en fonction de la nature du copolymère à blocs amphiphiles stimulables, certains copolymères ayant une sensibilité plus prononcée pour certains stimuli que pour d'autres et/ou du type d'application envisagée pour les microsomes conformes à l'invention.
Le stimulus exogène peut être par exemple choisi parmi la lumière UV, la lumière Infra Rouge, un champ électrique et un champ magnétique, et la température, avec notamment la température de déclenchement qui se trouve entre 20 et 100 °C et de préférence entre 30 et 80 °C qui peut être modulée par la structure chimique du copolymère stimulable.
De préférence, le stimulus exogène est la lumière UV. Ce stimulus exogène doit être exercé sur les vésicules conformes à l'invention selon une intensité et une durée, suffisantes et dépendantes de la nature des copolymères à blocs amphiphiles stimulables de manière à provoquer l'éclatement desdites vésicules via une modification de la configuration stérique du copolymère stimulable induite, par exemple, par le changement du motif azobenzene d'une configuration Trans à une configuration Cis. Sans vouloir être lié à une théorie, il semble que cette modification de la configuration d'une quantité efficace de copolymères stimulables génère un excès de surface dans une seule des deux couches (A) et (B) et donc un changement de courbure suffisamment important au niveau de la membrane unilamellaire de la vésicule, pour provoquer la rupture de cette dernière, avec pour conséquence l'éclatement de ladite vésicule et la libération dudit ou desdits actif(s) encapsulé(s).
Il est à noter que ce phénomène se manifeste quelque soit la localisation du copolymère stimulable, à savoir au niveau de la couche interne ou au niveau de la couche externe. Cette méthode de libération contrôlée peut être réalisée (i) in vitro, dans un environnement macroscopique, ou micro fluidique, voire nanofluidique, (ii) dans un organisme vivant (in vivo) au niveau d'organes cibles ou (iii) sur un organisme vivant (ex vivo). Dans ce dernier mode de réalisation, les vésicules peuvent être par exemple appliquées par voie topique via une composition les contenant.
Les exemples et figures qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention. Les abréviations PEG-b-PMAazo444, PEG-b-PA444 et PEG-b-PBD signifient respectivement le copolymère à blocs polyéthylène glycol-b-poly((4-butyloxy-2 ' -(4 " -(méthacryloyloxy)butylo xy)-4 ' -(4-butyloxy-benzoylo xy) azob enzene, le copolymère à blocs polyéthylène glycol-b-poly(4"-acryloxybutyl 2,5-di(4'-butyloxynbenzoylox)benzoate et le copolymère à blocs polyéthyléneglycol-b- polybutadiène. La figure 1 représente l'isomérisation réversible d'un motif azobenzene. La figure 2 représente les structures chimiques du PEG-b-PMAazo444 et du PEG-b-PBD. La figure 3 schématise le changement de conformation du bloc cristal liquide photo-stimulable, les cylindres droits représentant les motifs contenant les groupements azobenzene à caractère cristal liquide avant irradiation UV et les cylindres coudés représentant les motifs contenant les groupements azobenzene après irradiations UV, ayant perdu leur caractère cristal liquide.
Exemple 1 Procédé de synthèse d'une vésicule à membrane unilamellaire asymétrique selon l'invention Dans ce qui suit le copolymère (X) est un PEG-b-PMAazo-444 et le composé (Y) est un PEG-b-PA444 dont la synthèse est décrite dans Chem. Commun., 2005, 4345-4347, ainsi que Macromolecules 2001, 34,5868 et Liq. Cryst., 2000, 27, 1497. Le procédé de synthèse des polymersomes des exemples 1 à 5 dérive d'une adaptation de la méthode décrite dans Langmuir, 2003, 19, 2870.
Plus précisément, dans le cas de la préparation des polymersomes conformes à l'invention, c'est-à-dire telles que ceux mis en oeuvre en exemple 2, il est comme suit : a) Une première phase huileuse est préparée par sonification et dissolution d'un copolymère (X) à une concentration de 3 mg/ml dans du toluène à 50 °C pendant 2 heures. Parallèlement, une solution aqueuse est également préparée à partir d'une solution tampon contenant du sucrose à 380 mOsm, supplémentée avec du Dextran (origine commerciale SIGMA, MW = 40 mg/mol) à 100 000 g par ml. 5 ml de cette solution aqueuse sont ensuite ajoutés à 500 l de la phase huileuse précédente dans un tube de centrifugation (EPPENDORF), l'émulsification inverse est réalisée dans des conditions douces par pipetages répétés en utilisant une seringue. b) Parallèlement, 30 g d'une solution de glucose à 380 mOsm est placée dans un tube de centrifugation et 30 g d'une phase huileuse contenant le copolymère (Y) sont ajoutés de manière douce en surface de cette phase aqueuse. En raison de leur nature amphiphile, les copolymères (Y) sont enclins à un phénomène de diffusion de la phase huileuse vers l'interface. La couverture en totalité de l'interface entre la phase huileuse et la phase aqueuse est réalisée au terme de 5 minutes par le copolymère (Y). c) Enfin, 50 l de l'émulsion préparée en a) sont transférés en surface du tube de centrifugation préparé selon b) et l'ensemble est ensuite centrifugé à 100 g pendant 12 minutes (54 17R, EPPENDORF). La centrifugation a pour avantage d'accélérer la sédimentation des gouttes de l'émulsion inverse à travers l'interface qui est couverte par la monocouche du polymère amphiphile et donc à la formation des polymersomes attendus à savoir des polymersomes à membrane unilamellaire asymétrique comprenant une couche (A) externe de PEG-b-PMAzo, une couche (B) interne de PEG-b-PBD et du sucrose comme actif encapsulé.
Exemple 2 Mise en évidence du Procédé de libération contrôlée de sucrose La méthode d'observation de ce procédé est la suivante : Une solution (externe aqueuse de glucose d'osmolarité identique à la solution aqueuse de sucrose composant le milieu interne des vésicules ; osmolarité comprise entre 20 et 500mOsm et de préférence aux alentours de 350mOsm,) comprenant des polymersomes à membrane unilamellaire asymétrique comprenant une couche (A) externe de PEG-b-PMAzo, une couche (B) interne de PEG-b-PBD et du sucrose comme actif encapsulé préparés selon l'exemple 1 ainsi qu'une solution comprenant des polymersomes comprenant une couche (A) interne de PEG-b-PMAzo, une couche (B) externe de PEG-b-PBD et du sucrose comme actif encapsulé, lesdits polymersomes étant synthétisés selon un procédé tel que décrit précédemment, sont introduites chacune dans une cellule scellée composée de deux lamelles de verre espacées par un espaceur. Puis les cellules sont éclairées à travers l'objectif d'un microscope avec une lampe UV classique munie d'un filtre à 360 nm (ou aux alentours de 360 nm). Au bout de 30 secondes à 4 minutes d'éclairement, on constate une explosion/défragmentation totale des polymersomes exposés avec libération du sucrose, sachant que la durée d'exposition qui précède l'explosion des vésicules est inversement proportionnelle à la puissance de la lampe.
Exemples comparatifs 4 et 5 Une solution (externe aqueuse de glucose, d'osmolarité identique à la solution aqueuse de sucrose composant le milieu interne des vésicules ; osmolarité comprise entre 20 et 500mOsm et de préférence aux alentours de 350mOsm,) comprenant des polymersomes à membrane unilamellaire symétrique comprenant une couche externe et interne de PEG-b-PMAzo444 et du sucrose comme actif encapsulé (exemple-comparatif 4) ainsi qu'une solution comprenant des polymersomes à membrane unilamellaire symétrique comprenant une couche externe et interne de PEG-b-PBD et du sucrose comme actif encapsulé (exemple-comparatif 5), lesdits polymersomes étant synthétisés selon un procédé tel que décrit précédemment, sont introduites chacune dans une cellule scellée composée de deux lamelles de verre espacées par un espaceur. Puis les cellules sont éclairées à travers l'objectif d'un microscope avec une lampe UV classique munie d'un filtre à 360 nm (ou aux alentours de 360 nm).
Concernant la solution de polymersomes symétriques à base de PEG-b-PMAazo444 (exemple-comparatif 4), on constate une réduction de leur volume au bout de 1 minute à 4 minutes d'éclairement mais sans jamais arriver à un stade ultime d'explosion/défragmentation. De plus, après avoir atteint un certain volume minimum, les vésicules n'évoluent même malgré un éclairement maintenu pendant 10 minutes supplémentaires. Concernant la solution de polymersomes symétriques à base de PEG-b-PBD (exemple-comparatif 5), on ne constate aucune modification des polymersomes au bout de 15 minutes quelque soit la puissance de la lampe lors d'un éclairement avec une lampe UV classique munie d'un filtre à 360nm en tout point identique à celui des exemples.15
Claims (5)
- REVENDICATIONS1. Vésicule à membrane unilamellaire asymétrique, ladite membrane étant constituée de deux couches distinctes, une couche (A) et une couche (B), lesdites couches étant superposées et comprenant respectivement au moins un copolymère à blocs amphiphile, caractérisée en ce que la couche (A) comprend une quantité efficace de copolymère(s) à blocs amphiphile(s) comprenant au moins un bloc stimulable par un stimulus exogène, lesdits blocs stimulables pourvus par lesdits copolymères étant aptes à adopter, en réponse audit stimulus exogène, une nouvelle configuration stérique conditionnant la rupture de ladite membrane unilamellaire et en ce que ladite couche (B) est dénuée d'une quantité efficace de copolymère(s) à blocs amphiphile(s) comprenant au moins un bloc stimulable par ledit stimulus exogène.
- 2. Vésicule selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le copolymère à blocs amphiphile stimulable est choisi parmi les copolymères comprenant au moins un bloc hydrophile et au moins un bloc hydrophobe cristal liquide photostimulable.
- 3. Vésicule selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le copolymère à blocs amphiphiles stimulable comprend, à titre de bloc hydrophobe cristal liquide stimulable, au moins un bloc polymérique comprenant un groupe azobenzene choisi parmi les po ly(4-butylo xy-2 ' -(4 " -(methacryloyloxy)butylo xy) -4 ' -(4- butylo xybenzo ylo xy) azob enzène), po ly(4-butyl-2 ' -(4 " -(méthacryloyloxy)butylo xy) -4 ' - (4- butyloxy-benzoyloxy)azobenzène, po ly(4-butylo xy-2 ' -(4 " -(acryloylo xy)butylo xy)-4 ' -(4- butylo xy-benzoylo xy)azobenzène, po ly(4-butyl-2 ' -(4 " -(acryloylo xy)butylo xy)-4 ' -(4- butylo xy-benzoylo xy) azob enzeène, poly(4-alkyloxy-2'-(méthacryloyloxyalkyloxy)-4'-(4- alkyloxy-benzoyloxy)azobenzène, poly(4-alkyloxy-2'-(acryloyloxyalkyloxy)-4'-(4- alkyloxy-benzoyloxy)azobenzène, po ly(4- alkyl-2 ' -(méthacryloylo xyalkylo xy)-4 ' -(4- alkyloxy-benzoyloxy)azobenzène, po ly(4- alkyl-2 ' -(acryloylo xyalkylo xy)-4 ' -(4- alkyloxy- b enzo ylo xy) azob enzène, po ly(4- alkyl-2 ' -(méthacryloyloxyalkyloxy) -4 ' -(4- alkyl- b enzo ylo xy) azob enzène, poly(4-alkyl-2'-(acryloyloxyalkyloxy)-4'-(4-alkylbenzoyloxy)azobenzène, poly(6-[4-(4-méthoxyphenylazo)phenoxy]hexylméthacrylate, et poly(6-[4-(4-méthoxyphénylazo)phenoxy]hexylacroylate, et à titre de bloc hydrophile au moins un bloc polymérique choisi parmi le polyéthylène glycol, le polyacide acrylique, le polyacide méthacrylique, le poly(N-alkylacrylamide), le poly(N-alkylaminoacrylate), le poly(acide acrylique-co-oligo(éthylène glycol) acrylate), le poly(acide méthacrylique-co-oligo(éthylène glycol)méthacrylate), le poly(oligo(éthylène glycol)méthacrylate), le poly(oligo(éthylène glycol)acrylate), le po ly(2-(2'-méthoxyéthoxy)ethylmethacrylate-cooligo(éthylène glycol)méthacrylate).
- 4. Vésicule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche (B) est formée majoritairement de copolymère(s) insensible(s) à un stimulus exogène, notamment choisi(s) parmi les copolymères à blocs poly(éthyléneglycol)-poly(butadiène), les copolymères à blocs poly(acide acrylique)-poly(styrene), poly(éthylèneglycol)-poly(styrene), les copolymères à blocs poly(éthyléneglycol)-poly(éthyléthylène), les copolymères à blocs poly(éthylèneglycol)- poly(butadiène), les copolymères à blocs poly(éthylèneglycol)-poly(L-acide lactique), les copolymères à blocs poly(éthyléneglycol)-poly(caprolactone).
- 5. Vésicule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que : - la couche (A), comprend au moins à titre de copolymère à blocs amphiphile 15 stimulable, le poly(éthyléneglycol)-b-poly(4-butyloxy-2'-(4"-(methacryloyloxy)butyloxy) - 4'-(4-butyloxybenzoyloxy)azobenzene), sensible à la lumière UV; et - la couche (B), est formée pour l'essentiel de poly(éthylèneglycol)-bpoly(butadiène) insensible à la lumière UV. 9. Vésicule selon l'une quelconque des revendications précédentes, 20 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un actif hydrophile, avantageusement notamment choisi parmi les polymères, les réactifs chimiques et les actifs pharmacologiques, phytosanitaires, dermatologiques et/ou cosmétiques. 10. Procédé de fabrication de vésicules à membrane unilamellaire asymétrique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend au moins 25 les étapes consistant à : a) Disperser une phase aqueuse dans une phase huileuse en présence d'au moins un copolymère à blocs amphiphile (X) dans des conditions propices à la formation autour des gouttes aqueuses d'une couche dudit copolymère à blocs amphiphile (X); b) Mettre en présence lesdites gouttes enrobées obtenues à l'issu de l'étape 30 précédente, avec au moins un copolymère à blocs amphiphile (Y), différent du copolymère à blocs amphiphile (X), dans des conditions propices à la formation en superposition de lacouche formée en étape a), d'une couche comprenant ledit copolymère à blocs amphiphile (Y) ; et c) Récupérer lesdites vésicules à membrane unilamellaire asymétrique dans une phase aqueuse; caractérisé en ce que l'une des étapes a) et b), met en oeuvre à titre de copolymère à blocs amphiphile au moins un copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc stimulable par un stimulus exogène et en ce que l'autre étape est dénuée de copolymère à blocs amphiphile comprenant au moins un bloc stimulable par ledit stimulus exogène. 8. Procédé de fabrication selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la formation de la couche de l'étape b) a lieu à l'interface d'une phase huileuse et d'une phase aqueuse. 9. Procédé de libération contrôlée d'au moins un actif contenu dans une vésicule à membrane unilamellaire asymétrique selon la revendication 6, consistant à exposer ladite vésicule à un stimulus exogène, apte à induire une modification de la configuration stérique des copolymères à blocs amphiphiles comprenant au moins un bloc stimulable par ledit stimulus exogène, dans des conditions suffisantes pour provoquer la rupture de ladite membrane unilamellaire de ladite vésicule. 10. Utilisation d'une vésicule telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 à des fins d'encapsulation, de transport, de vectorisation et/ou de libération d'au moins un actif in vitro, ex vivo ou in vivo.
Priority Applications (7)
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