JP7256542B2 - ｍＴＯＲ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、mTOR阻害作用を有する組成物に関する。さらに、本発明は、mTOR阻害剤、及び抗老化用、抗疲労用、抗ストレス用、代謝改善用、ダイエット用、保湿用、皮膚のはり若しくはつや改善用、認知機能低下予防用、免疫抑制用、抗アレルギー用、がん予防用、又はがん進行抑制用組成物に関する。
mTOR (mechanistic(mammalian) target of rapamycin)とは、哺乳類などの動物で細胞内シグナル伝達に関与するタンパク質キナーゼの一種であり、タンパク質翻訳、オートファジー、免疫調節、細胞骨格調節、遺伝子転写など重要な働きをもち、細胞成長、分裂及び死といった根本的な生命現象に深く関与している。mTORは、強力な免疫抑制作用及び抗がん作用を示すラパマイシンの細胞内標的として見出されたタンパク質であり、分子量29万の巨大なセリン－スレオニンキナーゼであることが明らかになった。
ラパマイシンとの相互作用の違いから、複数のタンパク質による2種類の複合体mTORC1及びmTORC2を形成することが解明された。mTORC1とmTORC2とはそれぞれ複数の生体内反応を制御しており、特にmTORC1はリボソームにおける生合成系の制御、タンパク質のみならず、核酸及び脂質の生合成など、生命維持において重要な役割を果たしている。このmTORC1を主に制御するラパマイシンは、線虫からげっ歯類に至る多くの生物において、寿命延長の効果が科学的に確認されており、ヒトを含む霊長類においても寿命延長の臨床試験が実施されている。さらに、細胞内器官のリサイクルを行うオートファジー(自食)亢進、代謝を亢進させる脂肪細胞の褐色化、βアミロイドの沈着低減などの認知機能低下抑制、炎症性サイトカインの分泌抑制などの免疫抑制、多種のがん細胞の増殖抑制などの多様な機能性を有している(非特許文献１、２)。
最近、mTORC1の阻害はカテプシンHの発現増加を介して、保湿調節因子であるフィラグリン生成を増加させることが見出された。このことから、mTORを阻害することで抗皮膚老化、保湿等の効果が期待できる(非特許文献３)。
ザクロは、世界で最も古くから栽培が始まった果樹であり、果実内には多数の種子があり、種子の周りにある種衣が食用となる。ザクロは、生食される他、ジュース、シロップなどとして食される。このようなザクロに関する各種の効果について特許文献１～３で報告されている。
特許文献１では、コエンザイムQ10とザクロ化合物を含む老化抑制剤が報告されている。このようにコエンザイムQ10とザクロ化合物とを組み合わせて使用することで、老化抑制の相乗効果が得られると共に、品質劣化を防止することができることが記載されている。
特許文献２では、石榴皮、杏仁、ヨク苡仁、三白草及び紫蘇葉で構成された複方生薬抽出物を有効成分として皮膚外用剤組成物が報告されている。そして、該複方生薬抽出物は、皮膚保湿、皮膚障壁機能の強化、及び皮膚角質形成細胞の分化誘導効果を有することが記載されている。
特許文献３では、紫外線ダメージ抑制剤(ビワエキス等)、及び近赤外線ダメージ抑制剤(ザクロエキス等)を含む、皮膚老化防止用組成物が報告されている。紫外線ダメージ抑制剤と近赤外線ダメージ抑制剤とを組み合わせて使用することで、皮膚老化の防止に大きな貢献をすることができることが記載されている。
日本国特開2015-17081号公報 日本国特表2011-505353号公報 日本国特開2015-86183号公報
Cold Spring Harb Perspect Med. 2016 6(5): Pii 1-19 Cell Metabolism 23, 2016, 990-1003 J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr; 139(4): 1228-1241
本発明は、優れたmTOR阻害作用を有する組成物を提供することを目的とする。さらに、本発明は、mTOR阻害剤、及び抗老化用、抗疲労用、抗ストレス用、代謝改善用、ダイエット用、保湿用、皮膚のはり若しくはつや改善用、認知機能低下予防用、免疫抑制用、抗アレルギー用、がん予防用、又はがん進行抑制用組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ザクロ素材をローヤルゼリー又はプロポリスに加えることで、それぞれの活性を足した(相加平均)活性より少なくとも約3～4倍強いmTOR阻害活性が得られること、すなわち相乗効果が得られるという知見を得た。
本発明は、これら知見に基づき、更に検討を重ねて完成されたものであり、以下の組成物、mTOR阻害剤等を提供するものである。
項１．化粧品、飲食品、医薬品、又は医薬部外品である、
ローヤルゼリー、及びザクロ果皮又はその抽出物を含む組成物。
項２．化粧品、飲食品、医薬品、又は医薬部外品である、
プロポリス、及びザクロ又はその抽出物を含む組成物。
項３．ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含むmTOR阻害剤。
項４．ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含む、抗老化用、抗疲労用、抗ストレス用、代謝改善用、ダイエット用、保湿用、皮膚のはり若しくはつや改善用、認知機能低下予防用、免疫抑制用、抗アレルギー用、がん予防用、又はがん進行抑制用組成物。
項５．化粧品、飲食品、医薬品、又は医薬部外品である、項４に記載の組成物。
項６．前記ザクロがザクロ果皮である、項２、４又は５に記載の組成物、項３に記載のmTOR阻害剤。
項７．前記ローヤルゼリーが酵素処理ローヤルゼリーである、項１、４、５又は６に記載の組成物、項３又は６に記載のmTOR阻害剤。
項８．ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含むmTOR阻害用組成物。
項９．ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、mTORを阻害する方法。
項１０．ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、老化抑制方法、疲労改善方法、ストレス改善方法、代謝改善方法、ダイエット方法、保湿方法、皮膚のはり若しくはつや改善方法、認知機能低下予防方法、免疫抑制方法、抗アレルギー方法、がん予防方法、又はがん進行抑制方法。
項１１．mTOR阻害剤の製造におけるローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含む組成物の使用。
項１２．抗老化用、抗疲労用、抗ストレス用、代謝改善用、ダイエット用、保湿用、皮膚のはり若しくはつや改善用、認知機能低下予防用、免疫抑制用、抗アレルギー用、がん予防用、又はがん進行抑制用組成物の製造における、ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含む組成物の使用。
項１３．mTOR阻害剤としてのローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含む組成物の使用。
項１４．抗老化剤、抗疲労剤、抗ストレス剤、代謝改善剤、ダイエット剤、保湿剤、皮膚のはり若しくはつや改善剤、認知機能低下予防剤、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、がん予防剤、又はがん進行抑制剤としての、ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含む組成物の使用。
項１５．前記ザクロがザクロ果皮である、項８に記載の組成物、項９又は１０に記載の方法、項１１～１４のいずれか一項に記載の使用。
項１６．前記ローヤルゼリーが酵素処理ローヤルゼリーである、項８又は１５に記載の組成物、項９、１０又は１５に記載の方法、項１１～１５のいずれか一項に記載の使用。
本発明の組成物は、ローヤルゼリー又はプロポリスとザクロ又はその抽出物との相乗効果により優れたmTOR阻害活性を有している。そのため、ローヤルゼリー又はプロポリスとザクロ又はその抽出物との組み合わせは、mTOR阻害剤、及び抗老化用、抗疲労用、抗ストレス用、代謝改善用、ダイエット用、保湿用、皮膚のはり若しくはつや改善用、認知機能低下予防用、免疫抑制用、抗アレルギー用、がん予防用、又はがん進行抑制用組成物の成分として有用である。
また、ローヤルゼリー、プロポリス、及びザクロの抽出物は、天然由来の成分であるため、安全性が高い。
試験例のウェスタンブロッティングの結果を示す写真である。
以下、本発明について詳細に説明する。
なお、本明細書において「含む、含有する(comprise)」とは、「本質的にからなる(essentially consist of)」という意味と、「のみからなる(consist of)」という意味をも包含する。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤は、ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ又はその抽出物を含むことを特徴とする。
(ローヤルゼリー)
ローヤルゼリーは、蜜蜂のうち日齢3～12日の働き蜂が下咽頭腺及び大腮腺から分泌する分泌物を混合して作る乳白色のゼリー状物質である。ローヤルゼリー中の主な生理活性成分としては、例えば、ローヤルゼリーに特有な10-ハイドロキシデセン酸(以下、「デセン酸」と記載する)等の有機酸類をはじめ、タンパク質、脂質、糖類、ビタミンB類、葉酸、ニコチン酸、パントテン酸等のビタミン類、各種ミネラル類等が挙げられる。本発明におけるローヤルゼリーには、生ローヤルゼリー、乾燥ローヤルゼリー、乾燥ローヤルゼリー粉末、酵素処理ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー発酵物などが含まれる。また、ローヤルゼリーの産地は、ヨーロッパ諸国、オセアニア諸国、アメリカ、ブラジル、日本、中国、その他アジア諸国等いずれであってもよい。
乾燥ローヤルゼリー粉末は、生ローヤルゼリーを乾燥させて粉末化したものである。
酵素処理ローヤルゼリーは、ローヤルゼリーをタンパク質分解酵素(プロテアーゼ)で処理したものである。好ましくは、プロテアーゼ処理によってローヤルゼリーに含まれるタンパク質に起因するアレルギー反応が抑制されてなる、低アレルゲン化酵素処理ローヤルゼリーである。したがって、酵素処理ローヤルゼリーには、ローヤルゼリー中に含まれるタンパク質のプロテアーゼ分解物の他に、前述するデセン酸等の有機酸類、脂質、糖類、ビタミン類、及び各種ミネラル類が含まれ得る。
酵素処理ローヤルゼリーの製造に用いられるローヤルゼリーとしては、制限されず、例えば、生ローヤルゼリー、生ローヤルゼリーを乾燥させて粉末化したローヤルゼリー粉末、又は生ローヤルゼリーを水若しくは含水エタノール等により抽出したものが挙げられる。
酵素分解ローヤルゼリーの製造は、ローヤルゼリー原料を少なくともエンドペプチダーゼ作用を有する酵素、少なくともエキソペプチダーゼ作用を有する酵素、及び／又はエンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用とを有する酵素で処理することにより行うことができる。
少なくともエンドペプチダーゼ活性を有するタンパク質分解酵素としては、動物由来（例えば、トリプシン、キモトリプシン等）、植物由来(例えば、パパイン等）、微生物由来(例えば、乳酸菌、酵母、カビ、枯草菌、放線菌等)のエンドペプチダーゼなどが挙げられる。
少なくともエキソペプチダーゼ活性を有するタンパク質分解酵素としては、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、微生物由来(例えば、乳酸菌、アスペルギルス属菌、リゾープス属菌等)のエキソペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ活性も併せて有するパンクレアチン、ペプシン等が挙げられる。
このような各種酵素の内、エキソペプチダーゼ活性とエンドペプチダーゼ活性の両方を有する酵素の好ましい例としては、ストレプトマイセス・グリセウス(Streptomyces griseus)産生ペプチダーゼ(商品名：アクチナーゼAS)、アスペルギルス・オリゼー(Aspergillus oryzae)産生ペプチダーゼ(商品名：プロテアーゼA、フレーバーザイム)、アスペルギルス・メレウス(Aspergillus melleus)産生ペプチダーゼ(商品名：プロテアーゼP)が、またエキソペプチダーゼ活性を有する酵素の好ましい例としては、アスペルギルス・オリゼー(Aspergillus oryzae)産生ペプチダーゼ(商品名：ウマミザイムG、Promod 192P、Promod 194P、スミチームFLAP)、アスペルギルス・ソーエ(Aspergillus sojae)産生ペプチダーゼ(商品名：Sternzyme B15024)、アスペルギルス属産生ペプチダーゼ（商品名：コクラーゼP）、リゾプス・オリゼー(Rhizopus oryzae)産生ペプチダーゼ(商品名：ペプチダーゼR)を挙げることができる。更にエンドペプチダーゼ活性を有する酵素の好ましい例としては、バチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)産生ペプチダーゼ(商品名：オリエンターゼ22BF、ヌクレイシン)、バチルス・リシェニフォルミス(Bacillus licheniformis)産生ペプチダーゼ(商品名：アルカラーゼ)、バチルス・ステアロサーモフィラス(Bacillus stearothermophilus)産生ペプチダーゼ(商品名：プロテアーゼS)、バチルス・アミロリケファシエンス(Bacillus amyloliquefaciens)産生ペプチダーゼ(商品名：ニュートラーゼ)、バチルス属産生ペプチダーゼ(商品名：プロタメックス)を挙げることができる。
ローヤルゼリーのアレルギー性を低減するための酵素処理は、例えば、特開2007-295919号公報及び特開2007-295920号公報の記載に従い行うことができる。
ローヤルゼリー抽出物は、ローヤルゼリー(生、乾燥物及び粉砕物を含む)を水又は含水エタノール等により抽出したものである。
ローヤルゼリー発酵物は、酵母、乳酸菌等の微生物を使用して常法により製造することができる。
(プロポリス)
プロポリスとは、ミツバチの巣の巣壁を構成する樹脂状又は蝋状の物質である。本発明においてプロポリスは、例えば、ブラジル、中国、ヨーロッパ諸国、オセアニア、アメリカなど、いずれの産地及び植物由来のものであってもよい。したがって、アレクリン、スーパーグリーン、ユーカリ、ウルトラグリーンなどいずれのプロポリスも使用できる。
本発明におけるプロポリスには、例えば、プロポリス原塊、その粉砕物、超臨界抽出物、水又は親水性有機溶媒による抽出物、該抽出物を粉末化した粉末、該粉末を造粒した顆粒形態などが含まれる。中でも親水性有機溶媒抽出液は、プロポリスの有効成分が短時間で効率的に、バランスよく抽出されたものであり、またスケールアップをする場合に大規模な設備が不要であるので好ましい。
親水性有機溶媒抽出液としては、エタノール、メタノール、プロパノールなどの低級アルコールが挙げられ、エタノールが特に好ましい。抽出には、プロポリス原塊、アルコール洗浄したプロポリス原塊などを使用することができ、適当な大きさに切断又は粉砕したプロポリス原塊を使用することで抽出効率を向上させることができる。
(ザクロ又はその抽出物)
ザクロ(石榴)は、学名プニカ・グラナタム(Punica granatum L.)であり、ザクロ科に属する落葉高木である。使用するザクロの部位としては、特に制限されず、例えば、果皮部、種子部、果肉部、葉部、枝部、樹皮部、幹部、茎部、花部、根部、根皮部などが挙げられる。中でも特にザクロの果皮を使用することが望ましい。ザクロ果皮に含まれる成分としては、エラグ酸などが挙げられる。
ザクロとしては、例えば、乾燥されていない生の状態のもの、(天日干し等により)乾燥された状態のもの、加熱乾燥された状態のものなどを使用することができる。また、ザクロは、切断又は粉砕されていない原形のままの状態で原料として使用することができ、スライス又は粉砕されたものも原料として使用することができる。
本発明においてザクロの抽出物を使用することができ、当該抽出物は何れの方法によりザクロから抽出されたものであってもよい。ザクロの抽出物を得る方法は特に制限されず、極性溶媒を用いて抽出する方法、二酸化炭素等による超臨界抽出法を用いて抽出する方法などが挙げられる。ザクロ(特にザクロ果皮)の抽出物は、エラグ酸を含み得る。
極性溶媒で抽出する場合、使用する抽出溶媒としては、例えば、水、低級アルコール(メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノールなど)、ケトン類(アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンなど)、エステル類(酢酸メチル、酢酸エチルなど)、グリコール類(エチレングリコール、プロピレングリコールなど)、グリセリン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸、プロピオン酸、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。
これらの抽出溶媒は1種で使用しても、また2種以上を任意に組み合わせて混合液として用いることもできる。好ましくは、水、低級アルコール(好ましくはエタノール)又はこれらの混合液(含水アルコール、好ましくは含水エタノール)である。抽出溶媒として含水アルコール(好ましくは含水エタノール)を使用する場合、アルコール濃度としては、制限されないものの、20～90容量%、特に40～80容量%を好適に挙げることができる。
抽出は、溶媒にザクロの一部又は全部を加え、0℃～溶媒が沸騰する温度、通常100℃以下の温度で、30分から3日程度、浸漬静置又は浸漬振盪抽出し、次いで不溶物を除去することなどにより、容易に行うことができる。斯くして得られた溶媒抽出物は、そのままでも使用でき、必要に応じて、限外濾過、分子篩クロマトグラフィー(ゲル濾過)、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、透析法、これらの組合せなどにより精製を更に行い得る。また、溶媒抽出物は、濃縮、及び凍結乾燥、スプレードライ等による乾燥処理を行うこともできる。ここで、濃縮、凍結乾燥及びスプレードライは、常法に従って行うことができる。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤中に含まれるザクロ又はその抽出物の割合は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限されず、最終形態等に応じて適宜調整することができ、好ましくは1～80質量%、より好ましくは2～50質量%の範囲から適宜選択することが可能である。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤中には、ザクロ又はその抽出物1質量部に対して、ローヤルゼリーが、好ましくは0.01～100質量部、より好ましくは0.1～70質量部、更に好ましくは1～50質量部が含まれる。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤中には、ザクロ又はその抽出物1質量部に対して、プロポリスが、好ましくは0.01～100質量部、より好ましくは0.1～70質量部、更に好ましくは1～50質量部が含まれる。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤中には、本発明の効果を妨げない範囲で、上記以外の公知の成分を適宜配合することができる。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤は、化粧品、飲食品(特に、保健、健康維持、増進等を目的とする飲食品(例えば、健康食品、機能性食品、栄養組成物(nutritional composition)、栄養補助食品、サプリメント、保健用食品、特定保健用食品、栄養機能食品、又は機能性表示食品))、医薬部外品、医薬品などとして使用することができる。また、本発明の組成物及びmTOR阻害剤は、mTOR阻害作用、抗老化作用、抗疲労作用、抗ストレス作用、代謝改善作用、ダイエット作用、保湿作用、皮膚のはり若しくはつや改善作用、認知機能低下予防作用、免疫抑制作用、抗アレルギー作用、がん予防作用、及びがん進行抑制作用を付与する添加剤についての意味も包含するものである。
上記の化粧品には、上記ローヤルゼリー、プロポリス及びザクロ又はその抽出物以外に、通常化粧品に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
化粧品には、動物(ヒトを含む)の皮膚、粘膜、体毛、頭髪、頭皮、爪、歯、顔皮、口唇等に適用されるあらゆる化粧品が含まれる。
化粧品の剤型は、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水－油２層系、水－油－粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。
化粧品の用途も任意であり、例えば、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス、美容液、パック、マスク等が挙げられ、メークアップ化粧品であれば、ファンデーション、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ等が挙げられ、ネイル化粧料であれば、マニキュア、ベースコート、トップコート、除光液等が挙げられ、その他、洗顔料、(練又は液体)歯磨剤、マウスウォッシュ、マッサージ用剤、クレンジング用剤、アフターシェーブローション、プレシェーブローション、シェービングクリーム、ボディソープ、石けん、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント、整髪料、ヘアートニック剤、育毛剤、制汗剤、入浴剤等が挙げられる。
上記の飲食品には、上記ローヤルゼリー、プロポリス及びザクロ又はその抽出物をそのまま使用することもでき、必要に応じて、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤等を配合することもできる。
飲食品には、動物(ヒトを含む)が摂取できるあらゆる飲食品が含まれる。飲食品の種類は、特に限定されず、例えば、乳製品；発酵食品(ヨーグルト、ローヤルゼリー等)；飲料類(コーヒー、ジュース、茶飲料のような清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、乳酸菌入り飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、日本酒、洋酒、果実酒のような酒等)；スプレッド類(カスタードクリーム等)；ペースト類(フルーツペースト等)；洋菓子類(チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ、プリン等)；和菓子類(大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ、羊羹等)；氷菓類(アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベット等)；食品類(カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム等)；調味料類(ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料、スープの素等)などが挙げられる。
本発明の飲食品の製法も特に限定されず、適宜公知の方法に従うことができる。
サプリメントとして使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択でき、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、散剤等が挙げられる。
本発明の飲食品の摂取量は、摂取者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜設定することができる。
上記の医薬品には、上記ローヤルゼリー、プロポリス及びザクロ又はその抽出物のみを使用することもでき、ビタミン、生薬など日本薬局方に記載の他の医薬成分と混合して使用することもできる。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤を、医薬品として調製する場合、上記ローヤルゼリー、プロポリス及びザクロ又はその抽出物を、医薬品において許容される無毒性の担体、希釈剤若しくは賦形剤とともに、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤などを含む)、カプセル剤、丸剤、粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペーストなどの形態に調製して、(例えば、経口用の)医薬用の製剤にすることが可能である。
医薬品の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができる。
なお、本発明の医薬品及び化粧品には、医薬部外品も包含される。
以上説明した本発明の組成物及びmTOR阻害剤は、ヒトを含む哺乳動物(好ましくはヒト)に対して適用されるものである。
本発明の組成物及びmTOR阻害剤は、ローヤルゼリー又はプロポリスとザクロ又はその抽出物との相乗効果により優れたmTOR阻害作用を有する。
mTOR阻害の結果として、寿命延長作用、オートファジー亢進、白色脂肪細胞の褐色化、皮膚の保湿作用、認知機能改善作用、免疫抑制作用、抗がん作用などが導かれることが報告されている。オートファジー亢進に基づく作用としては抗疲労作用、抗ストレス作用などが、白色脂肪細胞の褐色化に基づく作用としては代謝改善作用、ダイエット作用などが、保湿作用としては皮膚のみずみずしさ、はり若しくはつや改善作用などが挙げられる。
そのため、ローヤルゼリー又はプロポリスとザクロ又はその抽出物との組み合わせは、mTOR阻害剤、及び抗老化用、抗疲労用、抗ストレス用、代謝改善用、ダイエット用、保湿用、皮膚のはり若しくはつや改善用、認知機能低下予防用、免疫抑制用、抗アレルギー用、がん予防用、又はがん進行抑制用組成物の成分として有用である。
また、本発明の組成物及びmTOR阻害剤は、天然由来の成分を有効成分とするため安全性が高い。
がんの種類としては、胃癌、大腸癌(直腸癌、結腸癌)、小腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、胆のう及び胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮体癌)、卵巣癌、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれら実施例等になんら限定されるものではない。
試験例
＜材料＞
生ローヤルゼリー(未酵素処理)、酵素処理ローヤルゼリー及びプロポリスエタノール抽出物の凍結乾燥粉末をDMSOに溶解し試験に用いた。酵素処理ローヤルゼリーは特許第3994120号公報の実施例１に記載の方法で、プロポリスのエタノール抽出物粉末はアレクリンプロポリス原塊(ブラジル ミナスジェライス州産)のエタノール抽出物を凍結乾燥し粉砕することで得た。
ザクロ(A)：ブラジル東北伯セルジッペ州アラカジュ市中央市場にて購入したザクロを使用した。ザクロの果皮をミルに入れ細かく砕き、ザクロの果皮5 gに対して25 mlの80%EtOH (特定アルコールトレーサブル(95%EtOH)を使用)を加えシェーカーで一晩震盪した(室温)。その後、3,000rpm、25℃で15分遠心し、上澄みをろ過し、100 mlのナスフラスコに回収した。次に、エバポレータでエタノールを飛ばし、milli-Qを少量加えてから-20℃に凍結し、凍結乾燥したもの用いた。
ザクロ(B)：(株)サビンサ ジャパン コーポレーションより購入したザクロエラグ酸(ザクロ果皮抽出物)を用いた。
なお、ザクロ(A)及びザクロ(B)については同等の試験結果が得られたためザクロ(B)を用いた際の結果を以下に示す。
＜試薬＞
・mTOR：eurofins #14-770
・ULightTM -4E-BP1 (Thr37/46) Peptide：PerkinElmer #TRF0128-D, #TRF0128-M
・Europium-anti-phospho-4E-BP1 (Thr37/46) Antibody：PerkinElmer #TRF0216-D, #TRF0216-M
・PI-103：Cayman Chemical (CAS 371935-74-9)
・10X LANCE Detection Buffer：PerkinElmer #CR97-100
・Kinase buffer (KB)：50 mM HEPES(pH 7.5), 1 mM EGTA, 3 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20, 2 mM DTT
・一次抗体・・・4E-BP1(T37/46)RABBIT-AB：Cell Signaling TECHNOLOGY #9459S
・二次抗体・・・Anti-rabbit Ig6, HRP-linked Antibody：Cell Signaling TECHNOLOGY #7074S
・b-Block-w (Blocking solution)：Beacle, Inc. #BCL-BKBW-01
＜実験方法＞
生ローヤルゼリー(生RJ)、酵素処理ローヤルゼリー(RJ)、プロポリス(PP)のエタノール抽出物、及びザクロの抽出粉末をDMSOに溶解した後、素材単独及び生RJ、RJ又はPPとザクロの等量混合物におけるmTOR阻害活性の評価を行った。mTOR阻害活性の評価は、mTORのKinase阻害活性をTR-FRET法及びウェスタンブロッティング(ドットプロット)法により行った。
[試験手順]
・共通操作
KBを用いてmTOR 40 nM, ATP 5 mM, PI-103 (Inhibitor) 40μM, ULightTM -4E-BP1 (Thr37/46) Peptide 200 nMを調製した。10X LANCE Detection Bufferを用いてEuropium-anti-phospho-4E-BP1 (Thr37/46) Antibody 80μM (4X Detection buffer)を調製した。PI-103 40μMを5倍, 8段階希釈しポジティブコントロールとして使用した(DMSO濃度は4%に統一)。ローヤルゼリー、プロポリス、ザクロ(B)をそれぞれ3 mg/mLとなるようDMSOに溶解した。ザクロ(B)とDMSO、ザクロ(B)とローヤルゼリー、ザクロ(B)とプロポリスそれぞれの等量混合物を調製し、DMSOを用いて5倍、プロポリス、ザクロ(B)とプロポリス混合物は4段階(15, 3, 0.6, 0.12μg/mL)、ローヤルゼリー、ザクロ(B)、ザクロ(B)とローヤルゼリー混合物は6段階(15, 3, 0.6, 0.12,0.024, 0.0048μg/mL)希釈し試験サンプルとして使用した。
MicroPlate (Greiner #784075)にmTOR 2.5μL、Inhibitor又は試験サンプル1.25μL、ULight-4E-BP1 (Thr37/46) Peptide/ATP mix (ATP 80μM) 1.25μLを加えPlate Sealを貼り室温で1時間静置した。2.5μLのStop Solution (32 mM EDTA in 1X Detection Buffer)を加え、室温で5分静置した。
・TR-FRET法
2.5μLのDetection Mix (Eu-anti-phospho-4E-BP1 (Thr37/46) Antibody 終濃度 2 nM)を加えPlate Sealを貼り室温で1時間静置した。EnVisionTM Multilabel ReaderのTR-FRET mode (excitation at 320 nm & emission at 665 nm)を用いて測定を行った。
・ウェスタンブロッティング法
ニトロセルロース膜(Trans-Blot, BIO-RAD #BR9316044)に2μL/spotでアプライし風乾した。ブロッキング溶液に浸し室温、1時間反応させた。ブロッキング溶液にて2000倍希釈した一次抗体に浸し4℃、一晩静置した。PBS-T (0.1% Tween-20) 20-25 mLにて5分、3回洗浄した。ブロッキング溶液にて2000倍希釈した二次抗体に浸し室温、30分静置した。PBS-T (0.1% Tween-20) 20-25 mLにて5分、3回洗浄した。
化学発光試薬2種(ClarityTM Western ECL Substrate, BIO-RAD #170-5060)を等量混合し、ラップ上でなじませて5分静置し、ハイブリバックに挟んでルミノイメージアナライザー(LAS-3000 mini, FujiFilm)を用いて測定した。
＜結果＞
生及び酵素処理ローヤルゼリーは4.8×10-3～75μg/mLの範囲において濃度に関わらずmTOR阻害活性は確認されなかった。プロポリスの50%阻害濃度(IC50)は35.1μg/mLであった。ザクロ単独のIC50については9.7μg/mLであった。RJ又はPPとザクロを混合した場合については、ザクロ＋RJのIC50＝2.9μg/mL、ザクロ＋PPのIC50＝2.0μg/mLと、相加効果であると仮定した際の理論値に対して3.3倍、3.7倍強い阻害活性を示した。また、ザクロ＋生RJのIC50＝4.05μg/mLであり、相加効果であると仮定した際の理論値に対して3.4倍強い阻害活性を示した。
また、ウェスタンブロッティングの結果を図１に示す。ウェスタンブロッティングにおいてはmTORの活性が高いほどスポットが濃く表れる。色枠内3つ横並びのスポットはすべて同一条件のスポットである。左端にはmTOR InhibitorであるPI-103の結果を示し比較を行った。0.6μg/mLでのスポットを例に見るとローヤルゼリー、プロポリス、ザクロ(B)単独でのスポットと比較し、ザクロにローヤルゼリー又はプロポリスを加えた試料においてスポットの濃さが薄くなっており、ウェスタンブロッティングのドットプロットによっても相乗的且つ用量依存的なmTORの阻害が確認された。

Claims (1)

  1. ローヤルゼリー及び／又はプロポリス、並びにザクロ果皮又はその抽出物を含むmTOR阻害剤。
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