TW201932128A - ｍＴＯＲ抑制劑 - Google Patents

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八卷禮訓
奧村暢章
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Abstract

本發明係關於一種組成物，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品(Quasi-drug)，其特徵係含有蜂王漿、及石榴皮或其萃取物；一種組成物，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品，其特徵係含有蜂膠、及石榴或其萃取物；一種mTOR抑制劑，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物；以及一種組成物，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物，作為抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物。

Description

mTOR抑制劑
本發明係關於一種具有mTOR抑制作用之組成物。進一步，本發明係關於一種mTOR抑制劑；以及抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物。
mTOR(mechanistic(mammalian)target of rapamycin)，係哺乳類等動物之參與細胞內訊息傳遞之蛋白激酶的一種，其在蛋白質轉譯、細胞自噬、免疫調節、細胞骨格調節、基因轉錄等發揮重要作用，與細胞成長、分裂及死亡等基本生命現象密切相關。mTOR，已知係作為表現出強效免疫抑制作用及抗癌作用之雷帕黴素的細胞內標靶而被發現之蛋白質，且係分子量29萬之巨大絲胺酸-蘇胺酸激酶。
由與雷帕黴素交互作用之不同，已知藉由複數之蛋白質可形成2種類之複合體mTORC1及mTORC2。mTORC1及mTORC2個別控制複數之生體內反應，特別係mTORC1對於核醣體之生物合成系之控制，不僅限於蛋白質，亦包含核酸及脂質之生物合成等，在生命維持上扮演重要的角色。主要控制此mTORC1之雷帕黴素已經科學證實，對於小至線蟲大至囓齒動物之眾多生物可發揮延長壽命之效果，目前對於包含人類之靈長 類亦展開了壽命延長之臨床試驗。另外，其亦具有進行細胞內器官循環之细胞自噬(自食)亢進、使代謝亢進之脂肪細胞之褐色化、減少β類澱粉蛋白沉積等之認知機能降低抑制、抑制炎性細胞因子分泌等之免疫抑制、多種癌細胞之增殖抑制等豐富的機能性(非專利文獻1、2)。
近年來，已發現mTORC1的抑制介著組織蛋白酶H的表現增加，從而使得作為保濕調節因子之聚角蛋白微絲的生成獲得增加。據此，藉由抑制mTOR，可期待抗皮膚老化、保濕等效果(非專利文獻3)。
石榴，係世界上最早開始栽培之果樹，果實內有複數之種子，種子周圍之種衣可供食用。石榴，除了可生食以外，亦可作為果汁、糖漿等食用。此等關於石榴之各種效果，詳載於專利文獻1~3。
專利文獻1，揭露一種包含輔酶Q10與石榴化合物之老化抑制劑。其中記載：藉由將輔酶Q10與石榴化合物組合使用，除了可得到老化抑制之加乘效果以外，亦可防止品質劣化。
專利文獻2，揭露一種以由石榴皮、杏仁、薏苡仁、三白草及紫蘇葉所構成之複方生藥萃取物作為有效成分之皮膚外用劑組成物。並且，記載了該複方生藥萃取物具有皮膚保濕、皮膚屏障機能之強化、及皮膚角質形成細胞之分化誘導效果。
專利文獻3，揭露一種含有紫外線傷害抑制劑(甘草提取物等)及近紅外線傷害抑制劑(石榴提取物等)之皮膚老化防止用組成物。其中記載：藉由將紫外線傷害抑制劑與近紅外線傷害抑制劑組合使用，可對皮膚老化的防止發揮很大的貢獻。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】日本特開2015-17081號公報
【專利文獻2】日本特表2011-505353號公報
【專利文獻3】日本特開2015-86183號公報
【非專利文獻】
【非專利文獻1】Cold Spring Harb Perspect Med. 2016 6(5): Pii 1-19
【非專利文獻2】Cell Metabolism 23，2016，990-1003
【非專利文獻3】J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr; 139(4): 1228-1241
本發明，目的在於提供一種具有優異mTOR抑制作用之組成物。進一步，本發明目的在於提供一種mTOR抑制劑；以及抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物。
本發明者為達上述目的而反覆鑽研的結果，係發現了將石榴材料加入蜂王漿或蜂膠，相較個別之活性相加(相加平均)活性，可得到至少增強約3~4倍之mTOR抑制活性，亦即可得到加乘效果之知識。
本發明，係基於此等知識，進一步反覆探討而完成者，其提供下述組成物、mTOR抑制劑等。
項1. 一種組成物，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品(Quasi-drug)，其特徵係含有蜂王漿、及石榴皮或其萃取物。
項2. 一種組成物，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品，其特徵係含有蜂膠、及石榴或其萃取物。
項3. 一種mTOR抑制劑，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物。
項4. 一種組成物，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物，作為抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物。
項5. 如項4所記載之組成物，其中，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品。
項6. 如項2、4或5所記載之組成物；項3所記載之mTOR抑制劑，其中，前述石榴係石榴皮。
項7. 如項1、4、5或6所記載之組成物；項3或6所記載之mTOR抑制劑，其中，前述蜂王漿係酵素處理蜂王漿。
項8. 一種mTOR抑制用組成物，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物。
項9. 一種抑制mTOR之方法，其特徵係包含將蜂王漿及/或蜂膠、以 及石榴或其萃取物之有效量對哺乳動物投藥之步驟。
項10. 一種老化抑制方法、疲勞改善方法、壓力改善方法、代謝改善方法、減重方法、保濕方法、皮膚彈性或光澤改善方法、認知功能減退預防方法、免疫抑制方法、抗過敏方法、預防癌症方法或癌症擴散抑制方法，其特徵係包含將蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物之有效量對哺乳動物投藥之步驟。
項11. 一種組成物之使用，其特徵係該組成物係在mTOR抑制劑之製造中使用含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物之組成物。
項12. 一種組成物之使用，其特徵係該組成物係在抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物之製造中，使用含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物之組成物。
項13. 一種組成物之使用，其特徵係該組成物係使用含有作為mTOR抑制劑之蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物之組成物。
項14. 一種組成物之使用，其特徵係該組成物係使用含有作為抗老化劑、抗疲勞劑、抗壓劑、代謝改善劑、減重劑、保濕劑、皮膚彈性或光澤改善劑、認知功能減退預防劑、免疫抑制劑、抗過敏劑、預防癌症劑或癌症擴散抑制劑之蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物之組成物。
項15. 如項8所記載之組成物；項9或10所記載之方法；項11~14中任一項所記載之使用，其中，前述石榴係石榴皮。
項16. 如項8或15所記載之組成物；項9、10或15所記載之方法； 項11~15中任一項所記載之使用，其中，前述蜂王漿係酵素處理蜂王漿。
本發明之組成物，藉由蜂王漿或蜂膠與石榴或其萃取物之加乘效果而具有優異之mTOR抑制活性。因此，蜂王漿或蜂膠與石榴或其萃取物之組合，作為mTOR抑制劑；以及抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物之成分有其效用。
此外，由於蜂王漿、蜂膠、及石榴之萃取物係來源天然之成分，其安全性高。
【圖1】表示試驗例之西方墨點法之結果之相片。
以下詳細說明本發明。
另外，本說明書中之「包含、含有(comprise)」，亦包含「本質上由……組成(essentially consist of)」及「由……組成(consist of)」之意義。
本發明之組成物及mTOR抑制劑，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物。
(蜂王漿)
蜂王漿，係將蜜蜂中日齢3~12天之工蜂之下嚥腺及大腮腺所分泌之分泌物混合製作而成之乳白色果凍狀物質。蜂王漿中主要的生理活性成分，可列舉例如：蜂王漿所特有之10-羥基癸烯酸(以下記載為「癸烯酸」)等之有機酸類、蛋白質、脂質、醣類、維他命B類、葉酸、尼古丁酸、泛酸等維他命類、各種礦物類等。本發明之蜂王漿，係包含生蜂王漿、乾燥蜂王漿、乾燥蜂王漿粉末、酵素處理蜂王漿、蜂王漿萃取物、蜂王漿發酵物等。此外，蜂王漿之產地，可為歐洲諸國、大洋洲諸國、美國、巴西、日本、中國、其他亞洲諸國等任一者。
乾燥蜂王漿粉末，係將生蜂王漿乾燥而粉末化者。
酵素處理蜂王漿，係以蛋白質分解酵素(蛋白酶)處理蜂王漿者。較佳者為低過敏原化酵素處理蜂王漿，其特徵係藉由蛋白酶處理以抑制蜂王漿所含蛋白質所引起之過敏反應。據此，酵素處理蜂王漿，除了蜂王漿中所含蛋白質之蛋白酶分解物以外，亦可含有前述之癸烯酸等有機酸類、脂質、醣類、維他命類、及各種礦物類。
酵素處理蜂王漿之製造所使用之蜂王漿，其並無限制，可列舉例如：生蜂王漿、將生蜂王漿乾燥並粉末化之蜂王漿粉末，或藉由水或含水乙醇等自生蜂王漿萃取而得者。
酵素分解蜂王漿之製造，可藉由將蜂王漿原料以至少具有內肽酶作用之酵素、至少具有外肽酶作用之酵素、及/或具有內肽酶作用與外肽酶作用之酵素處理而進行。
至少具有內肽酶活性之蛋白質分解酵素，可列舉例如：源自動物(例如：胰蛋白酶、凝乳蛋白酶等)；源自植物(例如：木瓜蛋白酶等)； 源自微生物(例如：乳酸菌、酵母、霉菌、枯草菌、放線菌等)之內肽酶等。
至少具有外肽酶活性之蛋白質分解酵素，可列舉例如：羧肽酶、胺肽酶；源自微生物(例如：乳酸菌、曲霉屬菌、根黴屬菌等)之外肽酶；併具內肽酶活性之胰酶、胃蛋白酶等。
如此之各種酵素中，兼具外肽酶活性及內肽酶活性之酵素之較佳例，可列舉例如：鏈黴菌屬．灰色鏈黴菌(Streptomyces griseus)產生肽酶(商品名：肌動蛋白酶AS)；麴黴屬．米曲霉(Aspergillus oryzae)產生肽酶(商品名：蛋白酶A、風味蛋白酶)；麴黴屬．蜂蜜麴黴(Aspergillus melleus)產生肽酶(商品名：蛋白酶P)；此外，具有外切蛋白酶活性之酵素之較佳例，可列舉例如：麴黴屬．米曲霉(Aspergillus oryzae)產生肽酶(商品名：鮮味酶G(Umamizyme G)、Promod 192P、Promod 194P、Sumizyme FLAP)；麴黴屬．醬油麴黴(Aspergillus sojae)產生肽酶(商品名：Sternzyme B15024)；麴黴屬產生肽酶(商品名：Kokuraze P)；根黴屬．米曲霉(Rhizopus oryzae)產生肽酶(商品名：肽酶R)。進一步，具有內切蛋白酶活性之酵素之較佳例，可列舉例如：芽孢桿菌屬．枯草桿菌(Bacillus subtilis)產生肽酶(商品名：Orientase 22BF、Nukureishin)；芽孢桿菌屬．地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis)產生肽酶(商品名：鹼性蛋白酶)；芽孢桿菌屬．嗜熱脂肪芽孢桿菌(Bacillus stearothermophilus)產生肽酶(商品名：蛋白酶S)；芽孢桿菌屬．液化澱粉芽孢桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)產生肽酶(商品名：中性蛋白酶)；芽孢桿菌屬產生肽酶(商品名：Professional data-Mex)。
為降低蜂王漿之過敏性所進行之酵素處理，例如，可根據日本特開2007-295919號公報及日本特開2007-295920號公報之記載進行。
蜂王漿萃取物，係藉由水或含水乙醇等自蜂王漿(包含生、乾燥物及粉碎物)萃取而得者。
蜂王漿發酵物，可使用酵母、乳酸菌等微生物，根據傳統方法製造。
(蜂膠)
蜂膠，係構成蜂巢巢壁之樹脂狀或蠟狀之物質。本發明之蜂膠，例如，可使用巴西、中國、歐洲諸國、大洋洲、美國等任一產地及源自植物者。據此，亦可使用迷迭香(Arlequin)、綠蜂膠(Super Green)、桉樹、超綠蜂膠(Ultra Green)等任一蜂膠。
本發明之蜂膠，例如，包含：蜂膠原塊、其粉碎物、超臨界萃取物、水或親水性有機溶劑之萃取物、粉末化該萃取物之粉末、將該粉末製粒之顆粒形態等。其中較佳係親水性有機溶劑萃取液，其可短時間、有效率地將蜂膠之有效成分均衡萃取，此外，由於擴大規模時無需大規模之設備，因而較佳。
親水性有機溶劑萃取液，可列舉例如：乙醇、甲醇、丙醇等低級醇，乙醇特佳。萃取時，可使用蜂膠原塊、酒精洗淨之蜂膠原塊等，使用切斷或粉碎成適當大小之蜂膠原塊可提升萃取效率。
(石榴或其萃取物)
石榴，學名為石榴屬．石榴(Punica granatum L.)，屬於石榴科之落葉喬木。石榴使用之部位並無特別限制，可列舉例如：果皮部、種子部、果 肉部、葉部、枝部、樹皮部、幹部、莖部、花部、根部、根皮部等。其中，特別係使用石榴之果皮為佳。石榴皮所含成分，可列舉例如：鞣花酸等。
石榴，例如，可使用未乾燥之原始狀態者、(藉由日曬等)乾燥之狀態者、加熱乾燥之狀態者等。此外，石榴可使用未切斷或粉碎而保有原形狀態者作為原料，亦可使用切片或粉碎者作為原料。
本發明可使用石榴之萃取物，該萃取物得以任何方法自石榴萃取而得。取得石榴萃取物之方法並無特別限制，可列舉例如：使用極性溶劑進行萃取之方法、藉由二氧化碳等使用超臨界萃取法進行萃取之方法等。石榴(特別係石榴皮)之萃取物，可包含鞣花酸。
以極性溶劑進行萃取時，使用之萃取溶劑，可列舉例如：水、低级醇(甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮等)、酯類(乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、二元醇類(乙二醇、丙二醇等)、丙三醇、四氫呋喃、乙腈、醋酸、丙酸、乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。
此等萃取溶劑可僅使用1種，亦可將2種以上任意組合作為混合液使用。較佳係水、低级醇(乙醇為佳)或此等之混合液(含水醇，含水乙醇為佳)。使用含水醇(含水乙醇為佳)作為萃取溶劑時，儘管醇之濃度並無限制，仍可列舉例如：20~90容量%，特別係40~80容量%為佳。
萃取，係將石榴之一部或全部加入溶劑，以0℃~溶劑沸騰之溫度，通常為100℃以下之溫度，進行約30分至3天的浸漬靜置或浸漬振盪萃取，接著藉由去除不溶物等，從而可易於進行。據此所得之溶劑萃取物，可直接使用，亦可因應需要，藉由超過濾、分子篩層析(凝膠過濾)、 吸附層析、離子交換層析、親和力層析、高速液體層析(HPLC)、透析法等組合等進一步進行精製。此外，溶劑萃取物亦可藉由濃縮、及凍結乾燥、噴霧乾燥等進行乾燥處理。在此，濃縮、凍結乾燥及噴霧乾燥可根據傳統方法進行。
本發明之組成物及mTOR抑制劑中所含石榴或其萃取物之比例，只要在可得本發明效果之範圍內，即無特別之限制，可因應最終形態等進行適當之調整，可在較佳1~80質量%，進一步較佳2~50質量%之範圍內進行適當之選擇。
本發明之組成物及mTOR抑制劑中，相對於石榴或其萃取物1質量份，所含蜂王漿，較佳係0.01~100質量份，進一步較佳係0.1~70質量份，更佳係1~50質量份。
本發明之組成物及mTOR抑制劑中，相對於石榴或其萃取物1質量份，所含蜂膠，較佳係0.01~100質量份，進一步較佳係0.1~70質量份，更佳係1~50質量份。
本發明之組成物及mTOR抑制劑，在不損及本發明效果之範圍內，可適當地搭配上述以外習知的成分。
本發明之組成物及mTOR抑制劑，可作為化妝品、飲食品(特別係保健、健康維持、增進等目的之飲食品(例如：健康食品、機能性食品、營養組成物(nutritional composition)、營養補助食品、營養補充品、保健用食品、特定保健用食品、營養機能食品或機能性表示食品))、醫藥部外品、醫藥品等使用。此外，本發明之組成物及mTOR抑制劑，亦包含賦予mTOR抑制作用、抗老化作用、抗疲勞作用、抗壓作用、代謝改善作 用、減重作用、保濕作用、皮膚彈性或光澤改善作用、認知功能減退預防作用、免疫抑制作用、抗過敏作用、預防癌症作用、及癌症擴散抑制作用之添加劑之意義。
前述之化妝品，除了前述蜂主漿、蜂膠及石榴或其萃取物以外，可因應需要適當地搭配通常用於化妝品之成分，例如：美白劑、保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、界面活性劑、增黏劑、醇類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚營養劑等。
化妝品，係包含適用於動物(包含人類)之皮膚、黏膜、體毛、頭髮、頭皮、爪、齒、臉部皮膚、唇等之任何化妝品。
化妝品之劑型，可採用水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、凝膠系、軟膏系、氣霧系、水-油2層系、水-油-粉末3層系等廣泛之劑型。
化妝品之用途亦可任意，例如，若係基礎化妝品，可列舉例如：臉部清潔劑、化妝水、乳液、面霜、凝露、香精、精華液、泥面膜、面膜等；若係彩妝化妝品，可列舉例如：粉底、口紅、胭脂、眼影、眼線液、睫毛膏等；若係指甲化妝劑，可列舉例如：指甲油、指甲底漆、面漆、除光液等；其他可列舉例如：臉部清潔劑、(膏狀或液體)潔牙劑、漱口水、按摩劑、卸妝劑、鬚後水、預剃鬚乳液、剃鬚膏、身體乳、肥皂、洗髮精、潤髮乳、護髮乳、整髮劑、髮根營養劑、生髮劑、止汗劑、入浴劑等。
前述飲食品，可直接使用前述蜂王漿、蜂膠及石榴或其萃取物，亦可因應需要，搭配礦物類、維他命類、黃酮類化合物、醌類、多酚類、胺基酸、核酸、必須脂肪酸、清涼劑、結合劑、增甜劑、崩解劑、滑 潤劑、染料、香料、安定化劑、防腐劑、徐放調整劑、界面活性劑、溶解劑、濕潤劑等。
飲食品，包含動物(包含人類)可攝取之任何飲食品。飲食品之種類並無特別限定，可列舉例如：乳製品；發酵食品(優格、蜂王漿等)；飲料類(如咖啡、果汁、茶飲料之類的清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、含乳酸菌飲料、優格飲料、碳酸飲料、如日本酒、洋酒、水果酒之類的酒等)；抹醬類(卡士達奶油等)；糊醬類(果糊等)；西點類(巧克力、甜甜圈、派、泡芙、口香糖、果凍、糖果、餅乾、蛋糕、布丁等)；和菓子類(大福、麻糬、饅頭、蜂蜜蛋糕、蜜豆餡、羊羹等)；冷凍甜點類(冰淇淋、冰棒、雪寶等)；食品類(咖哩、牛丼、雜燴粥、味增湯、湯、肉醬、義大利麵、醬菜、果醬等)；調味料類(沙拉醬、香鬆、鮮味調味料、湯塊等)等。
本發明之飲食品之製法亦無特別限定，可遵循適當之習知方法。
作為營養補充品使用時之劑量單位形態並無特別限定，可適當地選擇，可列舉例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、液劑、散劑等。
本發明之飲食品之攝取量，可因應攝取者之體重、年齡、性別、症狀等種種條件進行適當之設定。
前述之醫藥品，可僅使用前述蜂王漿、蜂膠及石榴或其萃取物，亦可與維他命、生藥等日本藥典所記載之其他醫藥成分混合使用。
本發明之組成物及mTOR抑制劑，作為醫藥品調製時，可將前述蜂王漿、蜂膠及石榴或其萃取物與醫藥品中可接受之無毒性載體、 稀釋劑或賦形劑，一同調製為片劑(包含素錠、糖衣錠、發泡錠、薄膜包衣錠、咀嚼錠、含片等)、膠囊、丸劑、粉末劑(散劑)、細粒劑、顆粒劑、液劑、懸濁液、乳濁液、糖漿、膏等形態之(例如，口服之)醫藥用製劑。
醫藥品之劑量，可因應患者之體重、年齡、性別、症狀等種種條件為適當之決定。
又，本發明之醫藥品及化妝品，亦包含醫藥部外品。
以上說明之本發明之組成物及mTOR抑制劑，係適用於包含人類之哺乳動物(人類為佳)。
本發明之組成物及mTOR抑制劑，藉由蜂王漿或蜂膠與石榴或其萃取物之加乘效果而具有優異之mTOR抑制作用。
mTOR抑制之結果，據報告顯示，可導向壽命延長作用、自噬亢進、白色脂肪細胞之褐色化、皮膚之保濕作用、認知機能改善作用、免疫抑制作用、抗癌作用等。基於自噬亢進之作用有抗疲勞作用、抗壓作用等；基於白色脂肪細胞之褐色化之作用有代謝改善作用、減重作用等；保濕作用可列舉例如：皮膚之水嫩程度、彈性或光澤改善作用等。
因此，蜂王漿或蜂膠與石榴或其萃取物之組合，作為mTOR抑制劑；以及抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物之成分有其效用。
此外，由於本發明之組成物及mTOR抑制劑係將來源天然之成分作為有效成分，故其安全性高。
癌症之種類，可列舉例如：胃癌、大腸癌(直腸癌、結腸癌)、 小腸癌、肝臓癌、胰臓癌、肺癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、膽囊及膽管癌、頭頸部癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌)、卵巢癌、腦瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。
【實施例】
以下藉由實施例進一步詳細說明本發明。惟，本發明並不受此等實施例之限定。
試驗例
<材料>
以DMSO將生蜂王漿(未經酵素處理)、酵素處理蜂王漿及蜂膠乙醇萃取物之冷凍乾燥粉末溶解並用於試驗中。酵素處理蜂王漿係根據日本專利第3994120號公報之實施例1所記載之方法而得，蜂膠之乙醇萃取物粉末係將迷迭香蜂膠原塊(巴西米納斯吉拉斯州州產)之乙醇萃取物進行冷凍乾燥並粉碎而得。
石榴(A)：使用購自巴西東北伯塞爾希培州阿拉卡茹市中央市場之石榴。將石榴之果皮放入研磨機中細磨，對於5g石榴之果皮加入25ml之80%EtOH(使用特定Alcohol Traceable(95%EtOH))，並以震盪器震盪一晚(室溫)。之後，以3,000rpm、25℃離心15分鐘，過濾上清液，回收至100ml之茄子燒瓶。接著，以蒸發儀去除乙醇，加入少量milli-Q後於-20℃冷凍，使用凍結乾燥者。
石榴(B)：使用購自薩賓莎(Sabinsa)股份有限公司之石榴鞣花酸(石榴皮萃取物)。
又，由於石榴(A)及石榴(B)得到了相同的試驗結果，使用石榴(B)時之結果於以下示明。
<試藥>
‧mTOR：eurofins #14-770
‧ULightTM-4E-BP1(Thr37/46)Peptide：PerkinElmer #TRF0128-D,#TRF0128-M
‧Europium-anti-phospho-4E-BP1(Thr37/46)Antibody：PerkinElmer #TRF0216-D,#TRF0216-M
‧PI-103：Cayman Chemical(CAS 371935-74-9)
‧10X LANCE Detection Buffer：PerkinElmer #CR97-100
‧Kinase buffer(KB)：50mM HEPES(pH 7.5),1mM EGTA,3mM MnCl2,10mM MgCl2,0.01% Tween-20,2mM DTT
‧一級抗體…4E-BP1(T37/46)RABBIT-AB：Cell Signaling TECHNOLOGY #9459S
‧二級抗體…Anti-rabbit Ig6,HRP-linked Antibody：Cell Signaling TECHNOLOGY #7074S
‧b-Block-w(Blocking solution)：Beacle,Inc.#BCL-BKBW-01
<實驗方法>
以DMSO將生蜂王漿(生RJ)、酵素處理蜂王漿(RJ)、蜂膠(PP)之乙醇萃取物、及石榴之萃取粉末溶解後，對於單獨材料者及生RJ、RJ或PP與石榴之等量混合物之mTOR抑制活性進行評估。mTOR抑制活性之評估，係藉由TR-FRET法及西方墨點(點圖)法對於mTOR之Kinase抑制活性進行評估。
〔試驗步驟〕
‧共通操作
使用KB調製mTOR 40nM、ATP 5mM、PI-103(Inhibitor)40μM、ULightTM-4E-BP1(Thr37/46)Peptide 200nM。使用10X LANCE Detection Buffer調製Europium-anti-phospho-4E-BP1(Thr37/46)Antibody 80μM(4X Detection buffer)。將PI-10340μM以5倍、8階段進行稀釋，作為陽性對照使用(DMSO濃度係統一為4%)。以DMSO將蜂王漿、蜂膠、石榴(B)各3mg/mL溶解。調製石榴(B)與DMSO、石榴(B)與蜂王漿、石榴(B)與蜂膠之個別等量之混合物，使用DMSO進行5倍、蜂膠、石榴(B)與蜂膠混合物為4階段(15，3，0.6，0.12μg/mL)；蜂王漿、石榴(B)、石榴(B)與蜂王漿混合物為6階段(15，3，0.6，0.12，0.024，0.0048μg/mL)之稀釋，以作為試驗樣品使用。
在MicroPlate(Greiner #784075)中，加入mTOR 2.5μL、Inhibitor或試驗樣品1.25μL、ULight-4E-BP1(Thr37/46)Peptide/ATP mix(ATP 80μM)1.25μL，並貼上Plate Seal，在室溫下靜置1小時。加入2.5μL之Stop Solution(32mM EDTA in 1X Detection Buffer)，在室溫下靜置5分鐘。
‧TR-FRET法
加入2.5μL之Detection Mix(Eu-anti-phospho-4E-BP1(Thr37/46)Antibody最終濃度2nM)並貼上Plate Seal，在室溫下靜置1小時。使用EnVisionTM Multilabel Reader之TR-FRET mode(excitation at 320nm & emission at 665nm)進行測定。
‧西方墨點法
以2μL/spot塗抹硝化纖維膜(Trans-Blot,BIO-RAD #BR9316044)並風乾。浸漬於阻隔溶液中，使其在室溫下反應1小時。浸漬於以阻隔溶液稀釋2000倍之一級抗體，在4℃下靜置一晚。以PBS-T(0.1% Tween-20)20-25mL清洗3次，每次5分鐘。浸漬於以阻隔溶液稀釋2000倍之二級抗體，在室溫下靜置30分鐘。以PBS-T(0.1% Tween-20)20-25mL清洗3次，每次5分鐘。
將2種化學發光試藥(ClarityTM Western ECL Substrate,BIO-RAD #170-5060)等量混合，在保鮮膜上均勻配置並靜置5分鐘，夾入雜交反應袋並使用魯米諾影像分析儀(LAS-3000mini,FujiFilm)進行測定。
<結果>
生及酵素處理蜂王漿在4.8×10-3~75μg/mL之範圍內任一濃度皆未能確認到mTOR抑制活性。蜂膠之50%抑制濃度(IC50)係35.1μg/mL。石榴單獨之IC50係9.7μg/mL。RJ或PP與石榴混合之情形，石榴+RJ之IC50=2.9μg/mL；石榴+PP之IC50=2.0μg/mL，相較於假定有加乘效果時之理論值，顯示出具有3.3倍、3.7倍之強烈抑制活性。此外，石榴+生RJ之IC50=4.05μg/mL，相較於假定有加乘效果時之理論值，顯示出具有3.4倍之強烈抑制活性。
此外，西方墨點法之結果如圖1所示。西方墨點法中mTOR之活性越高則墨點越濃。色框內3個橫向並排之墨點為條件相同之墨點。左端表示作為mTOR Inhibitor之PI-103之結果並進行比較。0.6μg/mL之墨點為例，與蜂王漿、蜂膠、石榴(B)單獨之墨點比較，將蜂王漿或蜂膠加入石榴之試劑，其墨點之濃度較淡，藉由西方墨點法之點圖亦可確認到加 乘且劑量依賴性之mTOR之抑制。

Claims (5)

  1. 一種組成物，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品(Quasi-drug)，其特徵係含有蜂王漿、及石榴皮或其萃取物。
  2. 一種組成物，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品，其特徵係含有蜂膠、及石榴或其萃取物。
  3. 一種mTOR抑制劑，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物。
  4. 一種組成物，其特徵係含有蜂王漿及/或蜂膠、以及石榴或其萃取物，作為抗老化用、抗疲勞用、抗壓用、代謝改善用、減重用、保濕用、皮膚彈性或光澤改善用、認知功能減退預防用、免疫抑制用、抗過敏用、預防癌症用、或抑制癌症擴散用之組成物。
  5. 如申請專利範圍第4項所記載之組成物，其中，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品。
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